Цитокины лимфы и сыворотки крови при химически индуцированном раке молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Райтер Татьяна Владимировна

• Райтер Татьяна Владимировна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Райтер Татьяна Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика, классификация цитокинов

1.1.1. Общая характеристика

1.1.2. Номенклатура цитокинов

1.1.2.1. Классификация цитокинов

1.1.3. Функции цитокинов

1.1.4. Рецепторы цитокинов

1.2. Роль цитокинов в развитии заболеваний

1.2.1. Диагностическое значение цитокинов

1.3. Диагностическое и прогностическое значение цитокинов

при раке молочной железы

1.3.1. Адипокины и рак молочной железы

1.3.2. Цитокины и ангиогенез при раке молочной железы

1.3.3. Цитокины и метастазирование при раке молочной железы

1.3.4. Цитокины и хемокины диагностические и прогностические факторы

онкогенеза

1.4. Кинетические основы цитостатической терапии

1.4.1.Полихимиотерапия при раке молочной железы

1.5. Панаген как препарат противоопухолевой терапии

Заключение к обзору литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Лабораторные животные

2.1.1.Эксперимент

2.2. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Цитокины сыворотки крови как маркеры онкогенеза и эффективности терапии при экспериментальной опухоли молочной железы крыс Wistar

3.2. Цитокины лимфы как маркеры онкогенеза и эффективности терапии при экспериментальной опухоли молочной железы крыс Wistar

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

кДа - кило Дальтон, мера молекулярного веса белков

М1 и М2 - макрофаги про- и противовоспалительного фенотипа

МСК - мезенхимные стволовые клетки

ПХТ - полихимиотерапия

РМЖ - рак молочной железы

РНК - рибонуклеиновая кислота

ХТ - химиотерапия

ЦТЛ - цитотоксические Т-лимфоциты

CAF / FAC - схемы лечения при опухолях, включающие в себя циклофосфан, доксорубицин и 5-фторурацила

CD - кластер дифференцировки

CMF - схема лечения при опухолях, включающая в себя циклофосфан, метотрексат и 5-фторурацил

DC - дендритные клетки Epo - эритропоэтин ER - рецептор к эстрогену IL - интерлейкин INF - интерферон

G-CSF - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

GM-CSF - гранулоцитарный-моноцитарный колониестимулирующий фактор

GRO/KC - хемокин, принадлежащий семейству CXC

CSF1 - колониестимулирующий фактор

CXC, СС, и XC - семейства хемокинов

HER2 - рецептор к эпидермальному фактору роста

Ki-67 - ядерный антиген

LAK - клетки, активированные лимфокином

MCP - моноцитарный хемоатрактантный протеин

M-CSF - моноцитарный колониестимулирующий фактор

MHC - главный комплекс гистосовместимости

MIP - макрофагальный воспалительный белок, хемокин

NF-kB - нуклеолярный фактор каппа В

NK - натуральные киллеры

RANTES - хемокин, выделяемый Т-клетками при активации

SCF - фактор стволовых клеток

TGF - трансформирующий ростовой фактор

Th - Т-хелпер

TLR - толл-подобный рецептор

TNF - фактор некроза опухоли

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитокины лимфы и сыворотки крови при химически индуцированном раке молочной железы»

Актуальность

Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующие позиции по уровню заболеваемости среди онкологических заболеваний у женщин (Мерабишвили, 2011; Allgood et al., 2017; Escarela et al., 2017; Skoog et al., 2017).

Согласно данным Европейского отдела Всемирной организации здравоохранения, среди женщин заболеваемость РМЖ составила в среднем 66,5 случаев на 100 000, а смертность от РМЖ достигла 16 случаев на 100 000 женского населения. В то же время, среди женщин 28 стран, входящих в ЕС, РМЖ был выявлен с частотой 80,3 случая на 100 000 женщин (Altobelli et al., 2017).

Цитокины - регуляторы межклеточных взаимодействий на аутокринном и паракринном уровнях. Цитокины, хемокины и факторы роста являются важными участниками патогенетических механизмов возникновения и прогрессирования рака молочной железы, продуцируются не только клетками иммунной системы, но и клетками опухоли (Wilson and Balkwill, 2002; Boon and Van den Eynde, 2003; Стахеева и др., 2010; Соснина и др., 2013; Esquivel-Velazquez et al., 2015). С одной стороны, продуцированные опухолевыми клетками цитокины оказывают влияние в опухолевой ткани, способствуя активации ангиогенеза, прогрессированию и метастазированию опухоли, уклонению опухолевых клеток от иммуннoгo нaдзoрa (Purohit et al., 2002). С другой стороны, цитокины являются медиаторами противоопухолевого иммунитета. Концентрация и баланс уровней цитокинов и их антагонистов способствуют усилению или ингибированию роста рака молочной железы (Бережная и Чехун, 2000; Belardelli and Ferrantini, 2002; Nicolini et al., 2006).

Интерлейкины, ростовые факторы и хемокины, с одной стороны, обеспечивают противоопухолевую защиту, а с другой стороны, способствуют прогрессии и метастазированию опухолевых клеток (Purohit et al., 2002; Nicolini et al., 2006).

Существенная роль в инициации опухолевого роста, прогрессировании и метастазировании опухолевых клеток отводится микроокружению опухоли (Espinoza, et al., 2016). В частности, важная роль в этих процессах принадлежит опухоль-ассоциированным макрофагам, которые создают провоспалительный фон вокруг очага и, тем самым, благоприятствуют дальнейшему росту опухоли и ускользанию от клеток иммунной системы (Mohameda et al., 2014).

Сывороточные и тканевые уровни интерлейкинов, ростовых факторов и хемокинов могут быть предикторами исхода опухолевого процесса и показателями чувствительности к химиотерапии (Holen et al., 2015; Kitamura et al., 2015). В то же время, уровни в сыворотке

крови интерлейкинов, ростовых факторов и хемокинов существенно изменяются при проведении химиотерапии, что вносит дополнительный дисбаланс в поддержание противоопухолевого иммунитета (Кап§ й а1., 2009). Экспериментальный подход в патофизиологии и экспериментальной онкологии обладает существенным преимуществом, поскольку конкретный выбор модели исследования учитывает ее особенности, адекватность поставленных целей и задач, учитывает достоинства и недостатки. Для изучения патофизиологических механизмов возникновения, прогрессирования, метастазирования злокачественных опухолей разной локализации, в том числе и РМЖ, используют различные экспериментальные подходы. Например, такие как, трансплантация животным перевиваемых опухолевых клеточных линий, трансфекция генов и получение трансгенных животных, которые имеют важное значение для изучения злокачественной трансформации клеток, вирусная или химическая индукция возникновения и прогрессирования злокачественных опухолей различной локализации. Оценить вклад цитокинов в патогенезе РМЖ, выяснить механизмы их участия в прогрессировании заболевания или в процессе лечения с использованием оперативного лечения, химиотерапии, а также с использованием новых методов лечения, позволяет экспериментальный метод. Подавляющее большинство клинических и экспериментальных методов исследования уровней интерлейкинов, ростовых факторов и хемокинов при опухолях, в том числе и при РМЖ, касаются в основном уровней данных биологически активных молекул в сыворотке крови, крайне редко - в тканях опухоли. И нет исследований, посвященных изучению уровней цитокинов, ростовых факторов и хемокинов в лимфе. Хотя основной путь метастазирования опухолевых клеток -лимфогенный, связан с их проникновением в лимфатические сосуды, попаданием в регионарные лимфатические узлы и дальнейшей диссеминацией опухолевых клеток в другие органы и ткани.

В большинстве исследований роли цитокинов в процессе прогрессирования и метастазирования опухолевых клеток одномоментно исследуют незначительно малое количество данных биологически активных молекул. Комплексное изучение уровней различных семейств цитокинов может дать ценную информацию о роли их в патогенезе заболевания, прогрессировании и метастазировании, а также чувствительности к различным способам лечения.

Степень разработанности темы исследования

При опухолевом росте в сыворотке крови отмечается повышение содержания провоспалительных цитокинов и хемокинов. Таким образом, концентрация этих молекул в

сыворотке крови и лимфе мoжет oблaдaть прoгнocтичecкoй знaчимocтью, чтo oбуcлaвливaeт вaжнocть их изучeния при oнкoгeнeзe. Цитoкины оказывают влияние нa эффeктивнocть, а также на степень проявления побочных эффектов противоопухолевой терапии. Изучение концентрации цитoкинoв в сывoрoткe крoви при РМЖ имeeт знaчeниe для прoгнoзирoвaния выживaeмocти, oценки р^га метастазирования, рaзвития рeцидивoв и cмeртнocти.

Не вызывает сомнений факт, что цитокины играют важную роль в патогенезе социально значимых патологий, к которым относится рак. Если работы по изучению цитокинового профиля сыворотки крови при онкологических заболеваниях существуют, то особую актуальность приобретает изучение цитокинового профиля лимфы, поскольку распространение опухолевого процесса и метастазирование происходит преимущественно лимфогенно, и цитокиновый профиль лимфы остается практически неизученным.

Несмотря на очевидную взаимосвязь цитокинов с патогенезом роста и метастазирования опухолей и их очевидное диагностическое и прогностическое значение, комплексные исследования разных функциональных групп цитокинов, сравнительная оценка цитокинов в сыворотке крови и лимфе при применении различных методов лечения до сих пор не проводилась и требует изучения.

Цель исследования

Изучить уровни цитокинов в сыворотке крови и лимфе грудного протока в норме и при химически индуцированном раке молочной железы у крыс-самок Wistar и в процессе проведения различных видов лечения.

Задачи иследования

1. Изучить уровни цитокинов лимфы и сыворотки крови крыс-самок Wistar при химически индуцированном раке молочной железы (РМЖ);

2. Провести сравнительное исследование уровней цитокинов лимфы и сыворотки крови крыс-самок Wistar после оперативного удаления химически индуцированного РМЖ;

3. Сравнить уровни цитокинов лимфы и сыворотки крови крыс-самок Wistar с химически индуцированным РМЖ после проведения полихимиотерапии;

4. Сравнить уровни цитокинов лимфы и сыворотки крови крыс-самок Wistar с химически индуцированным РМЖ после проведения полихимиотерапии в сочетании с курсом терапии препарата двуцепочечной ДНК человека.

Научная новизна

Впервые проведено одномоментное комплексное исследование уровней 24 цитокинов в лимфе и в сыворотке крови в процессе онкогенеза.

В работе впервые одномоментно в рандомизированном контролируемом проспективном исследовании изучено влияние способов лечения на уровни цитокинов в сыворотке крови и лимфе грудного протока при химически индуцированном РМЖ.

Впервые показано, что уровни ГЬ-1р, ГЬ-2, ГЬ-4, ГЬ-6, ГЬ-7, ГЬ-12, ГЬ-13, ГЬ-17А, ГЬК-у, М1Р-1а, М1Р-3а, ЯЛЫТЕБ, ТЫБ-а, МСР-1 в сыворотке крови и лимфе грудного протока повышены при РМЖ, а уровень ГЬ-10 снижен.

Впервые показано, что после оперативного вмешательства уровни ГЬ-1р, ГЬ-2, ГЬ-4, ГЬ-12, ГЬ-13, ГЬ-18, Т№-а, МГР-1а, МГР-3а и ЯЛЫТЕБ в сыворотке крови и лимфе грудного протока снижены.

Доказано, что химиотерапия ведет к снижению уровней ГЬ-1р, ГЬ-4, ГЬ-6, ГЬ-7, ГЬ-12, МГР-1а, МГР-За, RANTES в сыворотке крови и лимфе грудного протока.

Впервые установлено, что введение экзогенной ДНК (препарата «Панаген») в стандартную схему лечения, повышает уровни ГКЫ-у, ГЬ-2, ГЬ-4, ГЬ-5, ГЬ-6, ГЬ-7, ГЬ-10, ГЬ-12, ГЬ-17, ГЬ-18, О-СБЬ, ОМ-СБЬ, ОЯО/КС, МГР-1а и МГР-3а в сыворотке крови, а уровни ШЫ-у, ГЬ-5, ГЬ-6, ГЬ-7, ГЬ-10, ГЬ-13, ГЬ-17, ГЬ-18, ОЯО/КС и МГР-3а - в лимфе грудного протока.

Теоретическая значимость и практическая ценность работы

Результаты, полученные в ходе выполнения диссертационной работы, имеют теоретическую и практическую значимость. Так, в ходе исследования было показано, что уровни цитокинов в сыворотке крови и лимфе грудного протока можно использовать как маркер наличия опухолевого процесса в организме, а изменение уровней цитокинов после различных способов лечения могут служить прогностическим критерием эффективности проведенного лечения.

Полученные нами результаты имеют также значение и для фундаментальной науки. Исследование уровней цитокинов в сыворотке крови и лимфе грудного протока у опухоленосителей, в частности опухолей молочной железы, внесут существенный вклад в изучение механизмов, лежащих в основе опухолевой трансформации клеток, прогрессии и метастазирования, а также послужат разработке новых методов диагностики и терапии при опухолевой патологии. Практическое значение диссертации заключается в том, что результаты исследования могут служить основой для разработки новых лабораторных методов контроля эффективности оперативного и консервативного методов лечения РМЖ. . Результаты диссертационной работы Райтер Т.В. «Цитокины лимфы и сыворотки крови при

химически индуцированном раке молочной железы», внедрены в практику научно-исследовательской работы лаборатории ультраструктурных исследований НИИКЭЛ- филиал ИЦиГ СО РАН (акт внедрения от 07.10.2019 г. )

Методология и методы исследования

Диссертационная работа носит экспериментальный характер. Объектом исследования были крысы-самки Wistar. С целью выполнения поставленных задач проведены индукция РМЖ, терапия, клеточно-биологические исследования (световая микроскопия) на полученных срезах ткани опухоли, лимфатических узлах. А также было определено количество цитокинов в биологических образцах (сыворотке крови и лимфе). Кoнцентрaции 24 цитокинoв в сыворотке крови и лимфe oценивaли методом проточной флюориметрии на 2-лучевом лaзeрном aвтоматизировaннoм aнaлизaтoрe Bio-Plex Assay System (Bio-Rad, США) c использованием коммерческой тecт-сиcтeмы (определяемый динамический диапазон 2-32000 пкг/мл) в соответствии с инструкцией фирмы производителя Bio-Plex Pro Rat Cytokine 24-Plex Assay (Bio-Rad, США).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Уровни цитокинов в сыворотке крови и лимфе грудного протока повышены при химически индуцированной опухоли молочной железы.

2. Уровни цитокинов в сыворотке крови и лимфе грудного протока могут служить прогностическим критерием эффективности противоопухолевой терапии, наличия метастазов в лимфатических узлах.

Степень достоверности и апробация результатов

Полученные результаты имеют высокую степень достоверности, которая подтверждается достаточным объемом экспериментального материала, использованием современных методических приемов и высокоинформативных методов исследования клеточной биологии, гистологии, патофизиологии, высокотехнологичного оборудования и адекватных критериев для статистической обработки полученных результатов.

Материалы диссертации обсуждены на XI международной конференции «Фундаментальные проблемы лимфологии и клеточной биологии» (Новосибирск, 2013); V Российской (итоговой) научно-практической конкурс-конференции студентов и молодых ученых (Новосибирск, 2014); VI Российской (итоговой) научно-практической конкурс-конференции студентов и молодых ученых (Новосибирск, 2015); Международной научно-практической конференции «Репродуктивные технологии в онкологии» (Обнинск, 2015); Международной конференции «Клеточные и молекулярные механизмы взаимоотношения

опухоли и микроокружения» (Томск, 2015); XII Международной конференции «Лимфология: от фундаментальных исследований к медицинским технологиям» (Новосибирск, 2016); Медико-биологическом форуме «Биомедицина-2016» (Новосибирск, 2016); Международной научной конференции STEMCELLBЮ-2016 «Фундаментальная наука как основа клеточных технологий» (Санкт-Петербург, 2016); Научно-практической конференции Санкт-Петербургского лимфологического форума (Санкт-Петербург, 2017).

Личный вклад автора

Автором проанализированы современные данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, принято непосредственное участие в планировании и проведении эксперимента - создании экспериментальной модели химически индуцированного рака молочной железы и проведения различных способов лечения опытных групп. Осуществлен забор образцов сыворотки крови и лимфы для исследования. Самостоятельно проведен сравнительный анализ и статистическая обработка полученных результатов.

Объем и структура диссертации

Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения и выводов. Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста, включающего 3 таблицы, 19 рисунков. Библиография содержит ссылки на 264 литературных источника, в том числе 249 зарубежных.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 26 статей, из них 14 статей - в журналах, рекомендованных ВАК. Работа выполнена на базе лаборатории физиологии протективной системы НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН, г. Новосибирск (руководитель лаборатории -д.м.н., Повещенко А.Ф.).

Благодарность

Автор выражает особую признательность своим научным руководителям д.м.н., профессору, академику РАН Коненкову В.И. и д.м.н. Повещенко А.Ф за научное руководство и всестороннюю поддержку в подготовке диссертации. Автор выражает признательность ведущему научному сотруднику лаборатории клеточных технологий НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН к.м.н., в.н.с. Лыкову А.П., ведущему научному сотруднику лаборатории физиологии протективной системы НИИКЭЛ - филиал ИЦиГ СО РАН к.б.н., в.н.с. Казакову О.В., к.м.н., в.н.с. Орлову Н.Б., м.н.с. Кабакову А.В. за помощь в выполнении настоящей работы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Цитокины являются молекулярными мессенджерами, которые обеспечивают быстрое распространение сигнала между клетками иммунной системы для генерации скоординированного ответа на целевой антиген. Помимо эндогенных структур, попавших в организм, антигеном могут являться и опухолевые клетки. Многочисленные исследования на животных продемонстрировали, что цитокины обладают широкой противоопухолевой активностью, поэтому в последние десятилетия растёт интерес к использованию цитокинов в терапии рака и прогнозирования течения заболевания.

1.1 Общая характеристика, классификация цитокинов 1.1.1 Общая характеристика

Цитокины (греч. Cyto-, клетка и -kinos, движение) представляют собой широкую категорию небольших белков (~ 5-20 кДа), участвующих в межклеточной передаче сигналов (Weaver et al., 2007). Среди цитокинов можно выделить хемокины, интерфероны, интерлейкины, фактор некроза опухоли (Watford et al., 2003).

Клетками активно продуцирующими цитокины являются макрофаги, NK-клетки, а также T- и B-лимфоциты, кроме того, цитокины секретируются тучными клетками, фибробластами, эндoтeлиaльными клeткaми и р&зличными cтрoмaльными клeткaми (Lackie, 2010). Цитокины модулируют баланс между иммунными ответами гуморального и клеточного типов. Каждый цитокин связывается со своим специфическим рецептором на клеточной поверхности, последующая активация рецептора запускает каскады внутриклеточной сигнализации, что приводит к изменению экспрессии генов, кодирующих другие цитокины или поверхностные рецепторы, тем самым усиливая или подавляя иммунный ответ. Некоторые цитокины представляют собой химические переключатели, которые «включают» и «выключают» определенные типы иммунных клеток. Например, интерлейкин 2 (IL-2) приводит к повышению дифференцировки и пролиферации Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, стимулирует синтез и секрецию ряда цитокинов. Некоторые цитокины, называемые хемокинами, химически привлекают определенные типы клеток, то есть способны вызвать их хемотаксис (Graves and Jiang, 1995). Хемокины высвобождаются клетками в месте повреждения или инфекции и привлекают другие иммунные клетки к этой области, инициируя локальное воспаление (Stow and Murray, 2013). Такие цитокины играют ключевую роль в процессе воспаления, и создание новых лекарств на основе хемокинов является перспективным направлением в медицине (Van der Meide and Schellekens, 1996).

1.1.2 Номенклатура цитокинов

Термин «цитокин» был предложен Cohen и др. в 1974 г., чтобы заменить используемый тогда термин «лимфокин», введенный в конце 1960-х годов для обозначения растворимых белков, секретируемых лимфоцитами. Поскольку не только лимфоциты оказались источником этих белков, термин «цитокин» стал предпочтительнее. После введения этого термина в 1979 году была предложена система номенклатуры интерлейкинов для упрощения растущего списка идентифицированных цитокинов. Термин «интерлейкин» был первоначально использован исследователями для тех цитокинов, чьи предполагаемые мишени являются главным образом лейкоцитами. В настоящее время он используется в основном для обозначения новых молекул цитокинов и мало связан с их предполагаемой функцией. При открытии нового цитокина и согласовании его характеристик ему присваивается номер (например, IL-6). Иногда используются описательные названия, например: интерфероны (IFN-a, -ß и -у), фактор некроза опухоли (TNF и TNF-ß), колониестимулирующие факторы (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF] и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [GM-CSF]) и некоторые факторы роста (TGF-ß и PDGF) (Holdsworth and Gan, 2015).

1.1.2.1 Классификация цитокинов

Цитокины могут быть разделены на группы на основе характера иммунного ответа, в регуляции которого они задействованы (Turner et al., 2014):

- провоспалительные (IL-1, -6, -11, -18, -33, IFN-y, -a, -ß, TNF и др.);

- противовоспалительные (IL-10, -12, -24 и др.);

- регуляторы клеточного и гуморального адаптивного иммунитета (IL-2, -4, -5, -7, -9, -15, -21, GM-CSF и др.).

Другая классификация основана на характере действия цитокинов, который определяется их клетками-мишенями и основной функцией (табл. 1).

Таблица 1.

Классификация цитокинов, основанная на их клетках-мишенях и функциях

Группа цитокинов Прим еры Основ ной источник Клетка-мишень Основная функция

Интерле йкины IL-2 Т- клетки Активирова нные T- и B- Пролиферац ия и активация

клетки, КК-клетки

ГЬ-4 Т- и В- Пролиферац

ТЪ- клетки, макрофаги ия В- и

клетки цитотоксичес-ких

Т-клеток, усиление

экспрессии МНС II,

стимуляция

продукции IgG и

1§Е

IL-12 КК-клетки Активация

КК-клеток

Т-

клетки

Факторы TNF Макро Макрофаги Активация

некроза фаги фагоцитов

опухоли

Опухолевы Индукция

Моно е клетки цитотоксичности

циты

Колониес G-CSF Фибро Стволовые Продукция

ти-мулирующие блас-ты, клетки костного гранулоцитов

факторы эндоте- мозга

лиальные

клетки

Хeмoкин МСР- Фибрo Мoнoциты Миграция

ы 1/CCL2 блaс-ты, мoнoцитoв в ткaни,

мoнoциты, их

мaкрoфaги диффeрeнцирoвкa в

мaкрoфaги

Интерфе ^-а Лейко Различные Противовир

роны циты усные реакции

IFN-Y Различные Противовир

Т- усные реакции,

клетки активация

макрофагов,

активация

нейтрофилов и

моноцитов

Фaктoры TGF-ß Т- и Активирoвa Ингибировa

рoстa В-клетки нные Т- и В- нте прoлифирaции

клeтки Т- и В-клeток,

ингибирoвaниe

гeмaтoпoэзa

Существуют и другие способы классификации цитокинов, например, на основе связываемого ими рецептора, но данные две классификации применяются наиболее широко.

1.1.3 Функции цитокинов

Эффекты цитокинов (которые могут быть как супрессирующими, так и активирующими) связаны с клеточной пролиферацией, дифференцировкой, подвижностью. Кроме этого, цитокины могут оказывать цитодеструктивное действие на инфекционные агенты или опухолевые клетки либо непосредственно, либо путем активации цитотоксических клеток (Apostolaki et al., 2010). Цитокины играют решающую роль в поддержании тканевого гомеостаза, что требует тонкого баланса между анаболическими и катаболическими процессами.

Цитокины могут действовать как:

- посредники врожденного иммунитета (воспаление, хемотаксис, активация макрофагов, NK-клеток) и адаптивного иммунитета (гуморальный и клеточный) (Abrahamsohn, 1998).

- реуляторы активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов (Gery et al.,

1972).

- стимуляторы роста гемопоэтических стволовых клеток (Andrews et al., 1994). Синтез и секреция цитокинов клетками иммунной системы являются реакциями на

антигенные стимулы, воспаление, инфекции (Iwasaki and Medzhitov, 2010; Lacy and Stow, 2011). Выделение клетками цитокинов может быть опосредовано специфическими

рецепторами иммуноглобулинов, белков системы комплемента или патогенов, которые могут связываться, например, с образ-распознающими рецепторами, такими как толл-подобные рецепторы (TLR) (McGettrick and O'Neill, 2007; De Matteis and Luini, 2008). Цитокины секретируются клетками в кровоток или непосредственно в ткани. Взаимодействуя с рецепторами на поверхности других клеток, они вызывают дальнейшее прогрессирование иммунного ответа (McInnes et al., 1997). Например, цитокины стимулируют прoлифeрaцию и диффeрeнцирoвку клeтoк иммунной cиcтeмы: интерлейкин-1 aктивирует T-^eTOM (Pober et al., 1986), интерлейкин-2 стимулируeт прoлифeрaцию aктивирoвaнныx B- и T-клeтoк (Howard et al., 1982), интерлейкины-4,-5,-6 cтимулируют прoлифeрaцию и диффeрeнцирoвку В-клеток (Randall et al., 1993), IFN-y aктивируeт мaкрoфaги (Nathan et al., 1983), интерлейкины-3,-7 и GM-CSF стимулируют гeмoпoэз (Muench et al., 2000). Интерфероны IFN-a и -ß ингибируют репликацию вируса в инфицированных клетках (Karupiah et al., 1993), IFN-y также стимулирует экспрессию MHC-I и -II на поверхности антигенпредставляющих клеток (Paquette et al., 1998). Хемокины привлекают лейкоциты к участкам инфекции, поддерживая воспалительную реакцию. Ряд цитокинов контролирует действие провоспалительных цитокинов. Так, интерлейкины IL-10 и IL-13 ингибируют образование провоспалительных цитокинов макрофагами (Opal and DePalo, 2000).

Тучные клетки, роль которых наиболее подробно изучена в аллергических и воспалительных реакциях, выделяют многочисленные цитокины и хемокины, многие из которых хранятся в виде предварительно сформированных медиаторов в их секреторных гранулах (Marshall, 2004). Цитокины высвобождаются во время классической дегрануляции, которая может быть обусловлена связыванием аллергена с IgE, рецепторы к которому покрывают поверхность тучных клеток, связыванием фрагментов клеток или патогенов со специфическими рецепторами тучных клеток (Olszewski et al., 2006, 2007). Выделяемые цитокины вызывают хемотаксис как нейтрофилов, так и эозинофилов, что способствует привлечению этих клеток в очаг воспаления. Однако при прогрессировании рака тучные клетки способствуют росту опухоли и метастазированию (Conti et al., 2007). Опухолевые клетки продуцируют воспалительные медиаторы и проангиогенные факторы, в том числе фактор стволовых клеток (SCF). SCF является лигандом для рецептора KIT, представленного в большом количестве на поверхности тучных клеток (Maurer et al., 2003). Выделение опухолевыми клетками SCF способствует привлечению и созреванию тучных клеток, которые секретируют в окружение опухоли ангиогенные медиаторы и факторы роста, например фактор роста эндотелия сосудов VEGF (Huang B., et al., 2008).

Для эозинофилов, как и для тучных клеток, хорошо изучена их роль в аллергических реакциях, но они также способны секретировать до 35 различных провоспалительных

цитокинов, хемокинов и факторов роста, вызывая и поддерживая воспалительную реакцию (Hogan et al., 2008). Выделяемые эозинофилами различные цитокины и факторы также могут оказывать противоопухолевое действие либо стимулировать рост опухоли в зависимости от типа заболевания. Считается, что при раке молочной железы инфильтрация эозинофилами ингибирует прогрессирование опухоли (Sakkal et al., 2016).

Клетки иммунной системы, такие как макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, NK-клетки, также способны секретировать различные цитокины (Calafat et al., 1997; Blanco et al., 2008; Fauriat et al., 2010). Однако наиболее активно цитокины синтезируются макрофагами и Т-хелперными клетками (Th).

Т-хелперы имеют две важные функции: стимулировать клеточный иммунитет и воспаление, а также стимулировать В-клетки для продуцирования антител. Реализация этих функций осуществляется различными подмножествами Т-хелперных клеток (Alberts et al., 2002). Т-хелперные клетки 1 типа (Thl-^eTO^) aктивируют цитoтoкcичecкиe T-^eTOM и мaкрoфaги посредством продукции IFN-y, TNF-P и IL-2 (Frostegard et al., 1999). Кроме того, ТЫ-клетки продуцируют IL-3 и GM-CSF, шторью дeйcтвуют та cтвoлoвыe клeтки кocтнoгo мoзгa, что привoдит к cинтeзу нoвых лeйкoцитoв (Banchereau and Steinman, 1998). Таким образом, Th1-клетки участвуют в стимуляции клеточного иммунитета и воспаления. В свою очередь Th2-клeтки стимулируют прoдукцию arnrn^ B-клeткaми посредством ceкрeции IL-4, IL-5, IL-6 и IL-10 (Deo et al., 2010). Свои функции Т-клетки способны выполнять и в трансформированных тканях при распознавании опухолевых антигенов, но, как правило, по мере прогрессирования рака происходит ингибирование дифференцировки Т-клеток (Molon et al., 2016).

Цитокины оказывают влияние та диффeрeнцирoвку незрелых Th0-клeток в направлениях Th1- или Th2-^eTO^ Например, эозинофилы и тучные клетки продуцируют IL-4, который направляет дифференцировку наивных Th0-клeток в Th2-клeтки и пoдaвляeт их диффeрeнцирoвку в Th1-клeтки, тoгдa кaк IL-12, кoтoрый cинтeзируeтcя преимущественно aктивирoвaнными мaкрoфaгaми, cпoсoбcтвуeт диффeрeнцирoвкe Th0-клeтoк в Th1-клeтки. Это один из многих примеров антагонистичной направленности действия цитокинов (Pennington, 1990). Результатом этого противостояния функций является смещение соотношения Т-хелперных клеток в сторону Th1 и Th2, что будет определять путь иммунного ответа - клеточный или гуморальный (Dhiman et al., 2005).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Райтер Татьяна Владимировна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бережная, Н.М. Система интерлейкинов и рак / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун // Киев: ДИА. - 2000. - 224 с.

2. Беседнова, Н.Н. Противоопухолевое действие экзогенной дезоксирибонуклеиновой кислоты / Н.Н. Беседнова, Л.Н. Федянина // Тихоокеанск мед журнал. - 2009. - Т. 3. - с. 1218.

3. Волкова, М.С. Лимфатический регион молочной железы в норме, при индуцированной опухоли, химиотерапии и фитокоррекции: дис. кандидата мед.наук: 14.03.01 / М.С. Волкова // Новосибирск. - 2014. - 241 с.

4. Джиоев, Ф.К. Исследование факторов, влияющих на процесс канцерогенеза, и поиск антиканцерогенных соединений: автореферат дис. д-ра мед. наук / Ф.К. Джиоев // Ленинград. - 1984. - 42 с.

5. Кабаков, А.В. Фенотипическая характеристика химически индуцированной опухоли молочной железы / А.В. Кабаков, А.П. Лыков, О.В. Морозов и др. // Бюл эксперим биол и мед. - 2017. - Т. 163. - с. 490-493.

7. Кузнецов, А.В. Новый способ забора лимфы у животных / А.В. Кузнецов // Бюл эксперим биол и мед. - 1993. - Т. 9. - с. 329-331.

8. Кoвaлeвa, Л.Г. Oстрыe лeйкoзы / Л.Г. Кoвaлeвa // М.: Мeдицинa. - 1978. - 208 с.

9. Масычева, В.И. Изучение гемостимулирующей активности нуклеопротеидного комплекса, выделенного из плаценты человека / В.И. Масычева, Е.Д. Даниленко, Г.Г. Шимина и др. // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2012. - Т. 10. - с. 35-40.

10. Мерабишвили, В.М. Рак молочной железы: заболеваемость, смертность, выживаемость (популяционное исследование) / В.М. Мерабишвили // Вопросы онкологии. -2011. - Т. 57. - с. 609-615.

11. Павлова, И.Н. Иммунологические показатели у больных раком молочной железы при включении в схему комбинированного лечения нуклеината натрия / И.Н. Павлова, О.М. Конопацкова, Е.И. Пшеничная // Печатный Медицинский альманах. - 2009. - Т. 3. - с. 96-99.

12. Проскурина, А.С. Характеристика лейкостимулирующего и противоракового действия препарата "панаген" на основе фрагментированной двуцепочечной ДНК человека в эксперименте и при клиническом применении. I. лейкостимулирующее и противораковое действие препарата в экспериментальных условиях / А.С. Проскурина, Е.А. Алямкина, Е.В. Долгова и др. // Вестник НГУ: серия Биология, клиническая медицина. - 2013. - Т. 11, № 4. -с. 67-82.

13. Соснина, А.В. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований / А.В. Соснина, Н.В. Великая, А.И. Аутеншлюс // Новосибирск: Вектор-Бест. - 2013. - 80 с.

14. Стахеева, М.Н. Взаимосвязь уровня продукции IL-1ß клетками крови у больных раком молочной железы с различным исходом / М.Н. Стахеева, Е.М. Слонимская, Я.В. Кухарев и др. // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т. 9. - с. 72-73.

15. Чердынцева, Н.В. Цитокины в патогенезе злокачественных новообразований / Н.В. Чердынцева, М.Н. Стахеева, Н.В. Литвяков и др. // Цитокины и воспаление. - 2005. - с. 103.

16. Abrahamsohn, I.A. Cytokines in innate and acquired immunity to Trypanosoma cruzi infection / I.A. Abrahamsohn // Braz J Med Biol Res. - 1998. - V. 31. - p. 117-121.

17. Aguiar, M.A.N. Interleukin-18 (IL-18) is equally expressed in inflammatory breast cancer and noninflammatory locally advanced breast cancer: A possible association with chemotherapy response / M.A.N. Aguiar, C.W.S. Wanderley, Nobre et al. // Asia Pac J Clin Oncol. -2018. - V. 14, № 2. - p. 138-144.

18. Aharinejad, S. Elevated CSF1 serum concentration predicts poor overall survival in women with early breast cancer / S. Aharinejad, M. Salama, P. Paulus et al. // Endocr Relat Cancer.

- 2013. - V. 20, № 6. - p. 777-783.

19. Alberts, B. Molecular Biology of the Cell, 4th edition / B. Alberts, A. Johnson, J. Lewis et al. // New York: Garland Science. - 2002. - 712 p.

20. Allan, C.P. The immune response to breast cancer, and the case for DC immunotherapy / C.P. Allan, C.J. Turtle, P.N. Mainwaring et al. // Cytotherapy. - 2004. - V. 6, № 2. - p. 154-163.

21. Allavena, P. The inflammatory micro-environment in tumor progression: the role of tumor-associated macrophages / P. Allavena, A. Sica, G. Solinas et al. // Crit Rev Oncol Hematol. -2008. - V. 66, № 1. - p. 1-9

22. Allgood, P.C. Effect of second timed appointments for non-attenders of breast cancer screening in England: a randomized controlled trial / P.C. Allgood, R. Maroni, S. Hudson et al. // Lancet Oncol. - 2017. - V. 18, № 7. - p. 972-980.

23. Altobelli, E. Breast cancer screening programmes across the WHO European region: differences among countries based on national income level / E. Altobelli, L. Rapacchietta, P.M. Angeletti et al. // Int J Environ Res Public Health. - 2017. - V. 14, № 4. - p. 452-475.

24. Alyamkina, E.A. Effect of double-stranded DNA on maturation of dendritic cells in vitro / E.A. Alyamkina, O.Y. Leplina, L.V. Sakhno et al. // Cellular Immunology. - 2010. - V. 266, № 1.

- p. 46-51.

25. Anampa, J. Progress in adjuvant chemotherapy for breast cancer: an overview / J. Anampa, D. Makower, J.A. Sparano // BMC Med. - 2015. - V. 13. - p. 195.

26. Andrews, R.G. Stimulation of hematopoiesis in vivo by stem cell factor / R.G. Andrews, R.A. Briddell, F.R. Appelbaum et al. // Curr Opin Hematol. - 1994. - V. 1, № 3. - p. 187-196.

27. Angelo, L.S. Vascular endothelial growth factor and its relationship to inflammatory mediators / L.S. Angelo, R. Kurzrock // Clin Cancer Res. - 2007. - V. 13, № 10. - p. 2825-2830.

28. Apostolaki, M. Cellular mechanisms of TNF function in models of inflammation and autoimmunity / M. Apostolaki, M. Armaka, P. Victoratos et al. // Curr Dir Autoimmun. - 2010. - V. 11. - p. 1-26.

29. Apte, R.N. Effects of micro-environment- and malignant cell-derived interleukin-1 in carcinogenesis, tumour invasiveness and tumour-host interactions / R.N. Apte, Y. Krelin, X. Song et al. // Eur J Cancer. - 2006. - V. 42, № 6. - p. 751-759.

30. Arduino, S. Reduced IL-2 level concentration in patients with breast cancer as a possible risk factor for relapse / S. Arduino, M. Tessarolo, R. Bellino et al. // Eur J Gynaecol Oncol. - 1996. - V. 17, № 6. - p. 535-537.

31. Bachelot, T. Prognostic value of serum levels of interleukin 6 and of serum and plasma levels of vascular endothelial growth factor in hormone-refractory metastatic breast cancer patients / T. Bachelot, I. Ray-Coquard, C. Menetrier-Caux et al. // Br J Cancer. - 2003. - V. 88, № 11. - p. 1721-1726.

32. Baharlou, R. Reduced levels of T-helper 17-associated cytokines in the serum of patients with breast cancer: indicators for following the course of disease / R. Baharlou, M.R. Atashzar, A.A. Vasmehjani et al. // Cent Eur J Immunol. - 2016. - V. 41, № 1. - p. 78-85.

33. Balkwill, F. Tumour necrosis factor and cancer / F. Balkwill // Nat Rev Cancer. - 2009. -V. 9, № 5. - p. 361-371.

34. Kamel, M. Effect of tumour necrosis factoralpha on estrogen metabolic pathways in breast cancer cells / M. Kamel, S. Shouman, M. El-Merzebany et al. // J Cancer. - 2012. - V. 3. - p. 310-321.

35. Banchereau, J. Dendritic cells and the control of immunity / J. Banchereau, R.M. Steinman // Nature. - 1998. - V. 392. - p. 245-252.

36. Band, A.M. Crosstalk of TGF-ß and estrogen receptor signaling in breast cancer / A.M. Band, M. Laiho // J Mammary Gland Biol Neoplasia. - 2011. - V. 16, № 2. - p. 109-115.

37. Barron, G.A. Circulating levels of angiogenesis-related growth factors in breast cancer: A study to profile proteins responsible for tubule formation / G.A. Barron, M. Goua, K.W.J. Wahle et al. // Oncol Rep. - 2017. - V. 38, № 3. - p. 1886-1894.

38. Baumgarten, S.C. Minireview: inflammation: an instigator of more aggressive estrogen receptor (ER) positive breast cancers / S.C. Baumgarten, J. Frasor // Mol Endocrinol. - 2012. - V. 26, №3. - p. 360-371.

39. Belardelli, F. Cytokines as a link between innate and adaptive antitumor immunity / F. Belardelli, M. Ferrantini // Trends Immunol. - 2002. - V. 23, № 4. - p. 201-208.

40. Ben-Baruch, A. Host microenvironment in breast cancer development: inflammatory cells, cytokines and chemokines in breast cancer progression: reciprocal tumor-microenvironment interactions / A. Ben-Baruch // Breast Cancer Res. - 2003. - V. 5, № 1. - p. 31-36.

41. Ben-Baruch, A. The multifaceted roles of chemokines in malignancy / A. Ben-Baruch // Cancer Metastasis Rev. - 2006. - V. 25, № 3. - p. 357-371.

42. Bendre, M.S. Interleukin-8 stimulation of osteoclastogenesis and bone resorption is a mechanism for the increased osteolysis of metastatic bone disease / M.S. Bendre, D.C. Montague, T. Peery et al. // Bone. - 2003. - V. 33, № 1. - p. 28-37.

43. Benoy, I. Serum interleukin 6, plasma VEGF, serum VEGF, and VEGF platelet load in breast cancer patients / I. Benoy, R. Salgado, C. Colpaert et al. // Clin Breast Cancer. - 2002. - V. 2, № 4. - p. 311-315.

44. Benson, J.R. Role of transforming growth factor beta in breast carcinogenesis / J.R. Benson // Lancet Oncol. - 2004. - V. 5, № 4. - p. 229-239.

45. Berberoglu, U. Serum levels of tumor necrosis factor alpha correlate with response to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer / U. Berberoglu, E. Yildirim, O. Celen // Int J Biol Markers. - 2004. - V. 19, № 2. - p. 130-134.

46. Beutler, B. Innate immunity: an overview / B. Beutler // Mol Immunol. - 2004. - V. 40, № 12. - p. 845-859.

47. Blanco, P. Dendritic cells and cytokines in human inflammatory and autoimmune diseases / P. Blanco, A.K. Palucka, Pascual et al. // Cytokine Growth Factor Rev. - 2008. - V. 19, № 1. - p. 41-52.

48. Bonadonna, G. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer / G. Bonadonna, E. Brusamolino, P. Valagussa et al. // N Engl J Med. - 1976. - V. 294, № 8. - p. 405-410.

49. Boon, T. Tumour immunology / T. Boon, B. Van den Eynde // Curr Opin Immunol. -2003. - V. 15, № 2. - p. 129-130.

50. Bordbar, E. Serum levels of G-CSF and IL-7 in Iranian breast cancer patients / E. Bordbar, M. Malekzadeh, M.T, Ardekani et al. // Asian Pac J Cancer Prev. - 2012. - V. 13, № 10. -p. 5307-5312.

51. Borovikova, L.V. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin / L.V. Borovikova, S. Ivanova, M. Zhang et al. // Nature. - 2000. - V. 405, № 6785. - p. 458-462.

52. Boundless. Types of Cytokines Participating in Immune Response [Electronic resource] // lumenlearning:[site]. URL: https://courses.lumenlearning.com/boundless-ap/chapter/cytokines/ (date: 25.08.2018)

53. Brocker, C. Evolutionary divergence and functions of the human interleukin (IL) gene family / C. Brocker, D. Thompson, A. Matsumoto et al. // Hum. Genomics. - 2010. - V. 5, № 1. -p. 30-55.

54. Calafat, J. Human monocytes and neutrophils store transforming growthfactor-alpha in a subpopulation of cytoplasmic granules / J. Calafat, H. Janssen, M. Stähle-Bäckdahl et al. // Blood.

- 1997. - V. 90, № 3. - p. 1255-1266.

55. Chavey, C. Oestrogen receptor negative breast cancers exhibit high cytokine content / C. Chavey, F. Bibeau, S. Gourgou-Bourgade et al. // Breast Cancer Res. - 2007. - V. 9, № 1. - R15.

56. Chen, Z. Expression of proinflammatory and proangiogenic cytokines in patients with head and neck cancer / Z. Chen, P.S. Malhotra, G.R. Thomas et al. // Clin Cancer Res. - 1999. - V. 5, № 6. - p. 1369-1379.

57. Choi, P. IL-4: role in disease and regulation of production / P. Choi, H. Reiser // Clin Exp Immunol. - 1998. - V. 113, № 3. - p. 317-319.

58. Cohen, S. Similarities of T cell function in cell-mediated immunity and antibody production / S. Cohen, P.E. Bigazzi, T. Yoshida // Cellular Immunology. - 1974. - V. 12, № 1. - p. 150-159.

59. Colleoni, M. Classical cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil chemotherapy is more effective in triple-negative, node-negative breast cancer: results from two randomized trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node-negative breast cancer / M. Colleoni, B.F. Cole, G. Viale et al. // J Clin Oncol. - 2010. - V. 28, № 18. - p. 2966-2973.

60. Comen, E. TNF is a key cytokine mediating neutrophil cytotoxic activity in breast cancer patients / E. Comen, P. Wojnarowicz, V.E. Seshan et al. // NPJ Breast Cancer. - 2016. - V. 2.

- p. 16009.

61. Connelly, L. Inhibition of NF-kappa B activity in mammary epithelium increases tumor latency and decreases tumor burden / L. Connelly, W. Barham, H.M. Onishko et al. // Oncogene. -2011. - V. 30, № 12. - p. 1402-1412.

62. Conti, P. Theoharides T.C. Role of mast cells in tumor growth / P. Conti, M.L. Castellani, D. Kempuraj et al. // Ann Clin Lab Sci. - 2007. - V. 37, № 4. - p. 315-322.

63. Cope, A.P. Chronic tumor necrosis factor alters T cell responses by attenuating T cell receptor signaling / A.P. Cope, R S. Liblau, X.D. Yang et al. // J Exp Med. - 1997. - V. 185, № 9. -p. 1573-1584.

64. Coussens, L.M. Inflammation and cancer / L.M. Coussens, Z. Werb // Nature. - 2002. -

V. 420, № 6917. - p. 860-867.

65. Nicolini, A. Cytokines in breast cancer / A. Nicolini, A. Carpi, G. Rossi // Cytokine Growth Factor Rev. - 2006. - V. 17, № 5. - p. 325-337.

66. Culig, Z. Cytokine disbalance in common human cancers / Z. Culig // Biochim Biophys Acta. - 2011. - V. 1813, № 2. - p. 308-314.

67. Cutler, A. Cytokine therapy / A. Cutler, F. Brombacher // Ann N Y Acad Sci. - 2005. - V. 1056 - p. 16-29.

68. Dave, H. Transforming growth factor beta 2: a predictive marker for breast cancer / H. Dave, S. Trivedi, M. Shah // Indian J Exp Biol. - 2011. - V. 49, № 11. - p. 879-887.

69. de Andrés, P.J. Increased levels of interleukins 8 and 10 as findings of canine inflammatory mammary cancer / P.J. de Andrés, J.C. Illera, S. Câceres et al. // Vet Immunol Immunopathol. - 2013. - V. 152, № 3-4. - p. 245-251.

70. De Luca, A. Role of the EGFR ligand/ receptor system in the secretion of angiogenic factors in mesenchymal stem cells / A. De Luca, M. Gallo, D. Aldinucci et al. // J Cell Physiol. -2011. - V. 226, № 8. - p. 2131-2138.

71. De Luca, A. Mesenchymal stem cell-derived interleukin-6 and vascular endothelial growth factor promote breast cancer cell migration / A. De Luca, L. Lamura, M. Gallo, et al. // J Cell Biochem. - 2012. - V. 113, № 11, - p. 3363-3370.

72. Dehqanzada, Z.A. Correlations between serum monocyte chemotactic protein-1 levels, clinical prognostic factors, and HER-2/neu vaccine-related immunity in breast cancer patients / Z.A. Dehqanzada, C E Storrer., M.T. Hueman et al. // Clin Cancer Res. - 2006. - V. 12, № 2. - p. 478486.

73. Dehqanzada, Z.A. Assessing serum cytokine profiles in breast cancer patients receiving a HER2/neu vaccine using Luminex technology / Z.A. Dehqanzada, C.E. Storrer, M.T. Hueman et al. // Oncol Rep. - 2007. - V. 17, № 3. - p. 687-694.

74. De Matteis, M.A. Exiting the Golgi complex / M.A. De Matteis, A. Luini // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2008. - V. 9, № 4. - p. 273-284.

75. Deo, S.S. Role played by Th2 type cytokines in IgE mediated allergy and asthma / S.S. Deo, K.J. Mistry, A.M. Kakade et al. // Lung India. - 2010. - V. 27, № 2. - p. 66-71.

76. Derin, D. Serum IL-8 and IL-12 levels in breast cancer / D. Derin, H.O. Soydinc, N. Guney et al. // Med Oncol. - 2007. - V. 24, № 2. - p. 163-168.

77. D'Esposito, V. Adipocyte-released insulin-like growth factor-1 is regulated by glucose and fatty acids and controls breast cancer cell growth in vitro / V. D'Esposito, F. Passaretti, A. Hammarstedt et al. // Diabetologia. - 2012. - V. 55, № 10. - p. 2811-2822.

78. Dhiman, N. Correlations among measles virus-specific antibody, lymphoproliferation and Th1/Th2 cytokine responses following measles-mumps-rubella-II (MMR-II) vaccination / N, Dhiman, I.G. Ovsyannikova, J.E. Ryan et al. // Clin Exp Immunol. - 2005. - V. 142, № 3. - p. 498504.

79. Di, G.H. IL-6 secreted from senescent mesenchymal stem cells promotes proliferation and migration of breast cancer cells / G.H. Di, Y. Liu, Y. Lu et al. // PLoS One. - 2014. - V. 9, № 11. - e113572.

80. Dinarello, C.A. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family / C.A. Dinarello // Annu Rev Immunol. - 2009. - V. 27. - p. 519-550.

81. Dranoff, G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy / G. Dranoff // Nat Rev Cancer. - 2004. - V. 4, № 1. - p. 11-22.

82. Eissa, S.A. Importance of serum IL-18 and RANTES as markers for breast carcinoma progression / S.A. Eissa, S.A. Zaki, S.M. El-Maghraby et al. // J Egypt Natl Canc Inst. - 2005. - V. 17, № 1. - p. 51-55.

83. Elgueta, R. Molecular mechanism and function of CD40/CD40L engagement in the immune system / R. Elgueta, M.J. Benson, V.C. de Vries et al. // Immunol Rev. - 2009. - V. 229, №

I. - p. 152-172.

84. Ernst, M. 2012. Stat3: linking inflammation to (gastrointestinal) tumourigenesis / M. Ernst, T.L. Putoczki // Clin Exp Pharmacol Physiol. - V. 39, № 8. - p. 711-718.

85. Eroglu, A. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-C, VEGF-D, VEGFR-3 and D2-40 expressions in primary breast cancer: Association with lymph node metastasis / A. Eroglu, C. Ersoz, D. Karasoy et al. // Adv Clin Exp Med. - 2017. - V. 26, № 2. - p. 245-249.

86. Escarela, G. Long-term cause-specific mortality after surgery for women with breast cancer: a 20-year follow-up study from surveillance epidemiology, and end results cancer registries / G. Escarela, A. Jiménez-Balandra, G. Nunez-Antonio et al. // Breast Cancer (Auckl). - 2017. - V.

II. - 1178223417711429.

87. Espinoza, J.A. Cytokine profiling of tumor interstitial fluid of the breast and its relationship with lymphocyte infiltration and clinicopathological characteristics / J.A. Espinoza, S. Jabeen, R. Batra et al. // Oncoimmunology. - 2016. - V. 5, № 12. - e1248015.

88. Esquivel-Velâzquez, M. The role of cytokines in breast cancer development and progression / M. Esquivel-Velâzquez, P. Ostoa-Saloma, M.I. Palacios-Arreola et al. // J Interferon Cytokine Res. - 2015. - V. 35, № 1. - p. 1-16.

89. Fauriat, C. Regulation of human NK-cell cytokine and chemokine production by target cell recognition / C. Fauriat, E.O. Long, H.G. Ljunggren et al. // Blood. - 2010. - V. 115, № 11. - p. 2167-2176.

90. Fernando, R.I. IL-8 signaling plays a critical role in the epithelial-mesenchymal transition of human carcinoma cells / R.I. Fernando, M.D. Castillo, M. Litzinger et al. // Cancer Res. - 2011. - V. 71, № 15. - p. 5296-5306.

91. Figueiredo, H.F. Estrogen potentiates adrenocortical responses to stress in female rats /

H.F. Figueiredo, Y.M. Ulrich-Lai, D.C. Choi et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2007. - V. 292, № 4. - p. 1173-1182.

92. Foekens, J.A. High tumor levels of vascular endothelial growth factor predict poor response to systemic therapy in advanced breast cancer / J.A. Foekens, H.A. Peters, N. Grebenchtchikov et al. // Cancer Res. - 2001. - V. 61, № 14. - p. 5407-5414.

93. Foster, J.R. The functions of cytokines and their uses in toxicology / J.R. Foster // Int J Exp Pathol. - 2001. - V. 82, № 3. - p. 171-192.

94. Frostegárd, J. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of proinflammatory (Th1) and macrophage-stimulating cytokines / J. Frostegárd, A. Ulfgren, P. Nyberg et al. // Atherosclerosis. - 1999. - V. 145, № 1. - p. 33-43.

95. Frei, E. Treatment of acute leukemia / E. Frei, N. Jaffe, S. Farber // N Engl J Med. -1972. - V. 287, № 26. - p. 1357.

96. Gaffen, S.L. Overview of interleukin-2 function, production and clinical applications / S.L. Gaffen, K D. Liu // Cytokine. - 2004. - V. 28, № 3. - p. 109-123.

97. Gao, D. Chemokines in breast cancer: Regulating metabolism / D. Gao, E.N. Fish // Cytokine. - 2018. - V. 109. - p. 57-64.

98. García-Olmo, D. Horizontal transfer of DNA and the "genometastasis hypothesis" / D. García-Olmo, D.C. García-Olmo, J. Ontañón et al. // Blood. - 2000. - V. 95, № 2. - p. 724-725.

99. Gasparini, G. Clinical relevance of vascular endothelial growth factor and thymidine phosphorylase in patients with node-positive breast cancer treated with either adjuvant chemotherapy or hormone therapy / G. Gasparini, M. Toi, R. Miceli, P.B. Vermeulen et al. // Cancer J Sci Am. - 1999. - V. 5, № 2. - p. 101-111.

100. Gery, I. Potentiation of the T-lymphocyte response to mitogens. I. The responding cell /

I. Gery, R.K. Gershon, B.H. Waksman // J Exp Med. - 1972. - V. 136, № 1. - P. 128-142.

101. Goldberg, J.E. Proinflammatory cytokines in breast cancer: mechanisms of action and potential targets for therapeutics / J.E. Goldberg, K.L Schwertfeger // Curr Drug Targets. - 2010. -V. 11, № 9ro - p. 1133-1146.

102. Goldhirsch, A. Adjuvant chemoendocrine therapy in postmenopausal breast cancer: cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil dose and schedule may make a difference. International Breast Cancer Study Group / A. Goldhirsch, A.S. Coates, M. Colleoni et al. // J Clin Oncol. - 1998. - V. 16, № 4. - p. 1358-1362.

103. Gottesman, M.M. Mechanisms of cancer drug resistance / M.M. Gottesman // Annu Rev Med. - 2002. - V. 53. - p. 615-627.

104. Graves, D.T. Chemokines, a family of chemotactic cytokines / D.T. Graves, Y. Jiang // Crit Rev Oral Biol Med. - 1995. - V. 6, № 2. - p. 109-118.

105. Grivennikov, S.I. Immunity, inflammation, and cancer / S.I. Grivennikov, F.R. Greten, M. Karin // Cell. - 2010. - V. 140, № 6. - p. 883-899.

106. Günel, N. Prognostic value of serum IL-18 and nitric oxide activity in breast cancer patients at operable stage / N. Günel, U. Coskun, B. Sancak et al. // Am J Clin Oncol. - 2003. - V. 26, № 4. - p. 416-421.

107. Gupta, N. Effect of standard anthracycline based neoadjuvant chemotherapy on circulating levels of serum IL-6 in patients of locally advanced carcinoma breast - a prospective study / N. Gupta, B. Goswami, P. Mittal // Int J Surg. - 2012. - V. 10, № 10. - p. 638-640.

108. Haghi, A.R. Correlation of serum intercellular adhesion molecule 1 and vascular endothelial growth factor with tumor grading and staging in breast cancer patients / A.R. Haghi, A. Vahedi, A.A. Shekarchi et al. // J Cancer Res Ther. - 2017. - V. 13, № 2. - p. 257-261.

109. Hamed, E.A. Apoptosis, angiogenesis, inflammation, and oxidative stress: basic interactions in patients with early and metastatic breast cancer / E.A. Hamed, M.M. Zakhary, D.W. Maximous et al. // J Cancer Res Clin Oncol. - 2012. - V. 138, № 6. - p. 999-1009.

110. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: the next generation / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2011. - V. 144, № 5. - p. 646-674.

111. Harper-Wynne, C. Randomized trial to compare the efficacy and toxicity of cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil (CMF) with methotrexate mitoxantrone (MM) in advanced carcinoma of the breast / C. Harper-Wynne, J. English, L. Meyer et al. // Br J Cancer. -1999. - V. 81, № 2. - p. 316-322.

112. Hartmann, M.C. Relationship between CCL5 and transforming growth factor-ß1 (TGFßl) in breast cancer / M.C. Hartmann, R.M. Dwyer, M. Costello et al. // Eur J Cancer. - 2011. - V. 47. - N. 11. - P. 1669 - 1675.

113. He, D. IL-17 promotes tumor development through the induction of tumor promoting microenvironments at tumor sites and myeloidderived suppressor cells / D. He, H. Li, N. Yusuf et al. // J Immunol. - 2010. - V. 184, № 5. - p. 2281-2288.

114. Heinrich, P.C. Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation / P.C. Heinrich, I. Behrmann, S. Haan et al. // Biochem J. - 2003. - V. 374. - p. 1-20.

115. Heldin, C.H. Signaling receptors for TGF-ß family members / C.H. Heldin, A. Moustakas // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2016. - V. 8, № 8. - a022053.

116. Hemmi, H. A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA / H. Hemmi, O. Takeuchi, T. Kawai et al. // Nature. - 2000. - V. 408, № 6813. - p. 740-745.

117. Hogan, S.P. Eosinophils: biological properties and role in health and disease / S.P. Hogan, H.F. Rosenberg, R. Moqbel et al. // Clin Exp Allergy. - 2008. - V. 38, № 5. - p. 709-750.

118. Holdsworth, S.R. Cytokines: names and numbers you should care about / S.R. Holdsworth, P.Y. Gan // Clin J Am Soc Nephrol. - 2015. - V. 10, № 12. - p. 2243-2254.

119. Holen I. IL-1 drives breast cancer growth and bone metastasis in vivo / I. Holen, D.V. Lefley, S.E. Francis et al. //Oncotarget. - 2015. - V. 7, № 46. - p. 75571-75584.

120. Howard, M. Identification of a T cell-derived b cell growth factor distinct from interleukin 2 / M. Howard, J. Farrar, M. Hilfiker et al. // J Exp Med. - 1982. - V. 155, № 3. - p. 914-923.

121. Hsing, C.H. Upregulated IL-19 in breast cancer promotes tumor progression and affects clinical outcome / C.H. Hsing, H.C. Cheng, Y.H. Hsu et al. // Clin Cancer Res. - 2012. - V. 18, №3. - p. 713-725.

122. Huang, B. SCF-mediated mast cell infiltration and activation exacerbate the inflammation and immunosuppression in tumor microenvironment / B. Huang, Z. Lei, G.M. Zhang et al. // Blood. - 2008. - V. 112, № 4. - p. 1269-1279.

123. Hultgren, E.M. SUSD2 promotes tumor-associated macrophage recruitment by increasing levels of MCP-1 in breast cancer / E.M. Hultgren, M.E. Patrick, R.L. Evans et al. // PLoS One. - 2017. V. 12, № 5. - e0177089.

124. Hwang, E.S. IL-2 production in developing Th1 cells is regulated by heterodimerization of RelA and T-bet and requires T-bet serine residue 508 / E.S. Hwang, J.H. Hong, L.H. Glimcher // J Exp Med. - 2005. - V. 202, № 9. - p. 1289-1300.

125. Iliopoulos, D. An epigenetic switch involving NF-kappaB, Lin28, Let-7 MicroRNA, and IL6 links inflammation to cell transformation / D. Iliopoulos, H.A. Hirsch, K. Struhl // Cell. -2009. - V. 139, № 4. - p. 693-706.

126. Ishii, K.J. A Toll-like receptor-independent antiviral response induced by double-stranded B-form DNA / K.J. Ishii, C. Coban, H. Kato et al. // Nat Immunol. - 2006. - V. 7, № 1. -p. 40-48.

127. IvanoviC, V. Elevated plasma levels of transforming growth factor-beta 1 (TGF-ßeta 1) in patients with advanced breast cancer: association with disease progression / V. Ivanovic, N. Todorovic-Rakovic, M. Demajo et al. // Eur J Cancer. - 2003. - V. 39, № 4. - p. 454-461.

128. Iwasaki, A. Regulation of adaptive immunity by the innate immune system / A. Iwasaki, R. Medzhitov // Science. - 2010. - V. 327. - p. 291-295.

129. Jablonska, E. Serum levels of tumor necrosis factor alpha and production of this cytokine by polymorphonuclear cells in breast cancer patients / E. Jablonska // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). - 1998. - V. 46, № 2. - p. 93-96.

130. Jafarzadeh, A. Evaluation of the circulating levels of IL-12 and IL-33 in patients with breast cancer: influences of the tumor stages and cytokine gene polymorphisms / A. Jafarzadeh, K. Minaee, A.R. Farsinejad et al. // Iran J Basic Med Sci. - 2015. - V. 18, № 12. - p. 1189-1198.

131. Janelsins, M.C. Differential expression of cytokines in breast cancer patients receiving different chemotherapies: implications for cognitive impairment research / M.C. Janelsins, K.M. Mustian, O.G. Palesh et al. // Support Care Cancer. - 2012. - V. 20, № 4. - p. 831-839.

132. Ji, X. Neutralization of TNFa in tumor with a novel nanobody potentiates paclitaxel-therapy and inhibits metastasis in breast cancer / X. Ji, Z. Peng, X. Li et al. // Cancer Lett. - 2017. -V. 386. - p. 24-34.

133. Jin, K. Simultaneous blockade of IL-6 and CCL5 signaling for synergistic inhibition of triple-negative breast cancer growth and metastasis / K. Jin, N.B. Pandey, A.S. Pope // Breast Cancer Research. - 2018. - V. 20. - p. 54.

134. Joshi, A. TGF-ßeta signaling, tumor microenvironment and tumor progression: the butterfly effect / A. Joshi, D. Cao // Front Biosci. - 2010. - V. 15. - p. 180-194.

135. Kadakia, A. CMF-regimen preferred as first-course chemotherapy for older and sicker women with breast cancer: Findings from a SEER-Medicare-based population study / A. Kadakia, S.S. Rajan, S. Abughosh et al. // Am J Clin Oncol. - 2015. - V. 38, № 2. - p. 165-173.

136. Kaewkangsadan, V. Crucial contributions by T lymphocytes (effector, regulatory, and checkpoint inhibitor) and cytokines (TH1, TH2, and TH17) to a pathological complete response induced by neoadjuvant chemotherapy in women with breast cancer / V. Kaewkangsadan, C. Verma, J.M. Eremin et al. // J Immunol Res. - 2016. - p. 4757405.

137. Kalluri, R. The basics of epithelialmesenchymal transition / R. Kalluri, R.A. Weinberg // J Clin Invest. - 2009. - V. 119, № 6. - p. 1420-1428

138. Kang, D.H. Significant impairment in immune recovery after cancer treatment / D.H. Kang, M.T. Weaver, N.J. Park et al. // Nurs Res. - 2009. - V. 58, № 2. - p. 105-114.

139. Kamel, M. Effect of tumour necrosis factoralpha on estrogen metabolic pathways in breast cancer cells / M. Kamel, S. Shouman, M. El-Merzebany et al. // J Cancer. - 2012. - V. 3. - p. 310-321.

140. Kang, J.H. Adiponectin induces growth arrest and apoptosis of MDA-MB-231 breast cancer cell / J.H. Kang, Y.Y. Lee, B Y. Yu et al. // Arch Pharm Res. - 2005. - V. 28, № 11. - p. 1263-1269.

141. Karin, M. NF-kappaB: linking inflammation and immunity to cancer development and

progression / M. Karin, F.R. Greten // Nat Rev Immunol. - 2005. - V. 5, № 10. - p. 749-759.

142. Karupiah, G. Inhibition of viral replication by interferon-gamma-induced nitric oxide synthase / G. Karupiah, Q.W. Xie, R.M. Buller et al. // Science. - 1993. - V. 261. - p. 1445-1448.

143. Kitamura, T. CCL2-induced chemokine cascade promotes breast cancer metastasis by enhancing retention of metastasis-associated macrophages / T. Kitamura, B.Z. Qian, D. Soong et al. // J Exp Med. - 2015. - V. 212, № 7. - p. 1043-1059.

144. Kluger, H.M. 2004. Macrophage colony-stimulating factor1 receptor expression is associated with poor outcome in breast cancer by large cohort tissue microarray analysis / H.M. Kluger, M. Dolled-Filhart, S. Rodov et al. // Clin Cancer Res. - 2004. - V. 10. - p. 173-177.

145. Knupfer, H. 2007. Significance of interleukin-6 (IL-6) in breast cancer (review) / H. Knupfer, R. Preiss // Breast Cancer Res Treat. - 2007. - V. 102, № 2. - p. 129-135.

146. Kobie, J.J. Transforming growth factor beta inhibits the antigen-presenting functions and antitumor activity of dendritic cell vaccines / J.J. Kobie, R.S. Wu, R.A. Kurt et al. // Cancer Res. - 2003. - V. 63, № 8. - p. 1860-1864.

147. Kokkonen, H. Up-regulation of cytokines and chemokines predates the onset of rheumatoid arthritis / H. Kokkonen, I. Söderström, J. Rocklöv et al. // Arthritis Rheum. - 2010. - V. 62, № 2. - p. 383-391.

148. Konig, A. Determination of interleukin-4, -5, -6, -8 and -13 in serum of patients with breast cancer before treatment and its correlation to circulating tumor cells / A. Konig, T. Vilsmaier, B. Rack et al. // Anticancer Res. - 2016. - V. 36, № 6. - p. 3123-3130.

149. Kouro, T. IL-5- and eosinophil-mediated inflammation: from discovery to therapy / T. Kouro, K. Takatsu // Int Immunol. - 2009. - V. 21, № 12. - p. 1303-1309.

150. Koz1owski, L. Concentration of interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) and interleukin-10 (IL-10) in blood serum of breast cancer patients / L. Koz1owski, I. Zakrzewska, P. Tokajuk et al. // Rocz Akad Med Bia1ymst. - 2003. - V. 48. - p. 82-84.

151. Krueger, A. The role of CD95 in the regulation of peripheral T-cell apoptosis / A. Krueger, S C. Fas, S. Baumann et al. // Immunol Rev. - 2003. - V. 193. - p. 58-69.

152. Krumm, B. Structural biology of the IL-1 superfamily: key cytokines in the regulation of immune and inflammatory responses / B. Krumm, Y. Xiang, J. Deng // Protein Sci. - 2014. - V. 23, № 5. - p. 526-538.

153. Kundu, N. Interleukin-10 inhibits tumor metastasis, downregulates MHC class I, and enhances NK lysis / N. Kundu, A.M. Fulton // Cell Immunol. - 1997. - V. 180, № 1. - p. 55-61.

154. Lackie, J. A dictionary of biomedicine / J. Lackie // UK: Oxford University Press. -2010. - 608 p.

155. Lacy, P. Cytokine release from innate immune cells: association with diverse membrane trafficking pathways / P. Lacy, J.L. Stow // Blood. - 2011. - V. 118, № 1. - p. 9-18.

156. Lamouille, S. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition / S. Lamouille, J. Xu, R. Derynck // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2014. - V. 15, № 3. - p. 178-196.

157. Lebel-Binay, S. Interleukin-18: biological properties and clinical implications / S. Lebel-Binay, A. Berger, F. Zinzindohoue et al. // Eur Cytokine Netw. - 2000. - V. 11, № 1. - p. 1526.

158. Leek, R.D. Association of tumour necrosis factor alpha and its receptors with thymidine phosphorylase expression in invasive breast carcinoma / R.D. Leek, R. Landers, S.B. Fox et al. // Br J Cancer. - 1998. - V. 77, № 12. - p. 2246-2251.

159. Lemmon, M.A. Kit receptor dimerization is driven by bivalent binding of stem cell factor / M.A. Lemmon, D. Pinchasi, M. Zhou et al. // J Biol Chem. - 1997. - V. 272, № 10. - p. 6311-6317.

160. Lewis, A.M. Interleukin1 and cancer progression: the emerging role of interleukin-1 receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment / A.M. Lewis, S. Varghese, H. Xu et al. // J Transl Med. - 2006. - V. 4. - p. 48.

161. Li, Y. Relationship between IL-10 expression and prognosis in patients with primary breast cancer / Y. Li, P. Gao, J. Yang et al. // Tumour Biol. - 2014. - V. 35, № 11. - p. 11533-11540.

162. Lin, E.Y. Colonystimulating factor 1 promotes progression of mammary tumors to malignancy / E.Y. Lin, A.V. Nguyen, R.G. Russell et al. // J Exp Med. - 2001. - V. 193, № 6. - p. 727-740.

163. Lin, Y. Identification of interleukin-8 as estrogen receptor-regulated factor involved in breast cancer invasion and angiogenesis by protein arrays / Y. Lin, R. Huang, L. Chen et al. // Int J Cancer. - 2004. - V. 109, №. 4. - p. 507-515.

164. Lowery, A.J. The effect of menopause and hysterectomy on systemic vascular endothelial growth factor in women undergoing surgery for breast cancer / A.J. Lowery, K.J. Sweeney, A.P. Molloy et al. // BMC Cancer. - 2008. - V. 8. - p. 279.

165. Lv, M. Cytokines as prognstic tool in breast carcinoma / M. Lv, X. Xiaoping, H. Cai et al. // Front Biosci (Landmark Ed). - 2011. - V. 16. - p. 2515-2526.

166. Lyon, D.E. Relationship of systemic cytokine concentrations to cognitive function over two years in women with early stage breast cancer / D.E. Lyon, R. Cohen, H. Chen et al. // J Neuroimmunol. - 2016. - V. 301. - p. 74-82.

167. Ma, Y. IL-6, IL-8 and TNF-a levels correlate with disease stage in breast cancer patients / Y. Ma, Y. Ren, Z.J. Dai et al. // Adv Clin Exp Med. - 2017. - V. 26, № 3. - p. 421-426.

168. Machado, V.S. Oxidative stress and inflammatory response biomarkers in dogs with mammary carcinoma / V.S. Machado, L.Z. Crivellenti, N.B. Bottari et al. // Pathol Res Pract. -2015. - V. 211, № 9. - p. 677-681.

169. Mannello, F. Increased levels of erythropoietin in nipple aspirate fluid and in ductal cells from breast cancer patients / F. Mannello, L. Fabbri, E. Ciandrini et al. // Cell Oncol. - 2008. -V. 30, № 1. - p. 51-61.

170. Marshall, J.S. Mast-cell responses to pathogens / J.S. Marshall // Nat Rev Immunol. -2004. - V. 4, № 10. - p. 787-799.

171. Martins, G.R. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines mediated by NF-kB factor as prognostic markers in mammary tumors / G.R. Martins, G.B. Gelaleti, M.G. Moschetta et al. // Mediators Inflamm. - 2016. - p. 9512743.

172. Masihi, K.N. Fighting infection using immunomodulatory agents / K.N. Masihi // Expert Opin Biol Ther. - 2001. - V. 1, № 4. - p. 641-653.

173. Maurer, M. What is the physiological function of mast cells? / M. Maurer, T. Theoharides, R.D. Granstein et al. // Exp Dermatol. - 2003. - V. 12, № 6. - p. 886-910.

174. McGettrick, A.F. Toll-like receptors: key activators of leucocytes and regulator of haematopoiesis / A.F. McGettrick, L.A. O'Neill // Br J Haematol. - 2007. - V. 139. - p. 185-193.

175. McInnes, I.B. Interleukin-15 mediates T cell-dependent regulation of tumor necrosisfactor-alpha production in rheumatoid arthritis / I.B. McInnes, B.P. Leung, R.D. Sturrock et al. // Nat Med. - 1997. - V. 3, № 2. - p. 189-195.

176. Miller, L.D. An expression signature for p53 status in human breast cancer predicts mutation status, transcriptional effects, and patient survival / L.D. Miller, J. Smeds, J. George et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - V. 102, № 38. - p. 13550-13555.

177. Mohameda, M.M. Cytokines secreted by macrophages isolated from tumor microenvironment of inflammatory breast cancer patients possess chemotactic properties / M.M. Mohameda, E.A. El-Ghonaimya, M.A. Nouhb et al. // Int J Biochem Cell Biol. - 2014. - V. 46. - p. 138-147.

178. Mojardin, L. New insights into the RNA-based mechanism of action of the anticancer drug 5'-fluorouracil in eukaryotic cells / L. Mojardin, J. Botet, L. Quintales et al. // PLoS One. -2013. - V. 8, № 11. - e78172.

179. Molloy, A.P. Mesenchymal stem cell secretion of chemokines during differentiation into osteoblasts, and their potential role in mediating interactions with breast cancer cells / A.P. Molloy, F T. Martin, R.M. Dwyer et al. // Int J Cancer. - 2009. - V. 124, № 2. - p. 326-332.

180. Molon, B. T Cells and Cancer: How Metabolism Shapes Immunity / B. Molon, B. Cali, A. Viola // Front Immunol. - 2016. - V. 7. - p. 20.

181. Moore, K.W. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor / K.W. Moore, R. de Waal Malefyt, R.L. Coffman et al. // Annu Rev Immunol. - 2001. - V. 19. - p. 683-765.

182. Muench, M.O. Differential effects of interleukin-3, interleukin-7, interleukin 15, and granulocytemacrophage colony-stimulating factor in the generation of natural killer and B cellsfrom primitive human fetal liver progenitors / M.O. Muench, L. Humeau, B. Paek et al. // Exp Hematol. -

2000. - V. 28, № 8. - p. 961-973.

183. Murdoch, C. Chemokine receptors and their role in inflammation and infectious diseases / C. Murdoch, A. Finn // Blood. - 2000. - V. 95, № 10. - p. 3032-3043.

184. Napolitano, L.A. Increased production of IL-7 accompanies HIV-1-mediated T-cell depletion: implications for T-cell homeostasis / L.A. Napolitano, R.M. Grant, S.G. Deeks et al. // Nat Med. - 2001. - V. 7, № 1. - p. 73-79.

185. Nathan, C.F. Identification of interferon-gamma as the lymphokine that activates human macrophage oxidative metabolism and antimicrobial activity / C.F. Nathan, H.W. Murray, M.E. Wiebe et al. // J Exp Med. - 1983. - V. 158, № 3. - p. 670-689.

186. Nicolini, A. Cytokines in breast cancer / A. Nicolini, A. Carpi, G. Rossi // Cytokine Growth Factor Rev. - 2006. - V. 17, № 5. - p. 325-337.

187. Niwa, Y. Correlation of tissue and plasma RANTES levels with disease course in patients with breast or cervical cancer / Y. Niwa, H. Akamatsu, H. Niwa et al. // Clin Cancer Res. -

2001. - V. 7, № 2. - P. 285-289.

188. Olszewski, M.B. Efficient sorting of TNFalpha to rodent mast cell granules is dependent on N-linked glycosylation / M.B. Olszewski, D. Trzaska, E.F. Knol et al. // Eur J Immunol. - 2006. - V. 36, № 4. - p. 997-1008.

189. Olszewski, M.B. TNF trafficking to human mast cell granules: mature chain-dependent endocytosis / M.B. Olszewski, A.J. Groot, J. Dastych et al. // J Immunol. - 2007. - V. 178, № 9. - p. 5701-5709.

190. Opal, S.M. Anti-inflammatory cytokines / S.M. Opal, V.A. DePalo // Chest. - 2000. -V. 117, № 4. - p. 1162-1172.

191. Ouchi, N. Adipokines in inflammation and metabolic disease / N. Ouchi, J.L. Parker, J.J. Lugus et al. // Nat Rev Immunol. - 2011. - V. 11, № 2. - p. 85-97.

192. Paludan, S.R. Immune sensing of DNA / S.R. Paludan, A.G. Bowie // Immunity. -2013. - V. 38, № 5. - p. 870-880.

193. Paquette, R.L. Interferon-alpha and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor differentiate peripheral blood monocytes into potent antigen-presenting cells / R.L. Paquette, N.C. Hsu, S.M. Kiertscher et al. // Journal of Leukocyte Biology. - 1998. - V. 64, № 3. - p. 358-367.

194. Park, I.H. Tumor-derived IL-18 induces PD-1 expression on immunosuppressive NK cells in triple-negative breast cancer / I.H. Park, H.N. Yang, K.J. Lee et al. // Oncotarget. - 2017. -V. 8, № 20. - p. 32722-32730.

195. Pennington, J.E. Immunotherapy for infectious diseases / J.E. Pennington // West J Med. - 1990. - V. 152, № 4. - p. 401-405.

196. Pestka, S. Interleukin-10 and related cytokines and receptors / S. Pestka, C.D. Krause, D. Sarkar et al. // Annu Rev Immunol. - 2004. - V. 22. - p. 929-979.

197. Peto, R. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials / R. Peto, C. Davies, J. Godwin et al. // Lancet. - 2012. - V. 379. - p. 432-444.

198. Phillips, R E. Immunology taught by Darwin / R E. Phillips // Nat Immunol. - 2002. -V. 3, № 11. - p. 987-989.

199. Pober, J.S. Overlapping patterns of activation of human endothelial cells by interleukin, tumor necrosis factor, and immune interferon / J.S. Pober, M.A. Gimbrone, L.A. Lapierre et al. // J Immunol. - 1986. - V. 137, № 6. - p. 1893-1896.

200. Proskurina, A.S. Five-year disease-free survival among stage II-IV breast cancer patients receiving FAC and AC chemotherapy in phase II clinical trials of Panagen / A.S. Proskurina, T S. Gvozdeva, E.A. Potter et al. // BMC Cancer. - 2016. - V. 16. - p. 651.

201. Proskurina, A.S. Results of multicenter double-blind placebo-controlled phase II clinical trial of Panagen preparation to evaluate its leukostimulatory activity and formation of the adaptive immune response in patients with stage II-IV breast cancer / A.S. Proskurina, T.S. Gvozdeva, E.A. Alyamkina et al. // BMC Cancer. - 2015. - V. 15. - p. 122.

202. Pula, B. Immunohistochemical characterization of N-methyl-N-nitrosourea-induced mammary tumours of Sprague-Dawley rats / B. Pula, I. Malicka, K. Pawlowska et al. // In vivo. -2013. - V. 27. - p. 793-802.

203. Purohit, A. The role of cytokines in regulating estrogen synthesis: implications for the etiology of breast cancer / A. Purohit, S.P. Newman, M.J. Reed // Breast Cancer Res. - 2002. - V. 4, № 2. - p. 65-69.

204. Randall, T.D. Interleukin-5 (IL-5) and IL-6 define two molecularly distinct pathways of B-cell differentiation / T.D. Randall, F.E. Lund, J.W. Brewer et al. // Mol Cell Biol. - 1993. - V. 13, № 7. - p. 3929-3936.

205. Rankin, J.A. Biological mediators of acute inflammation / J.A. Rankin // AACN Clin Issues. - 2004. - V. 15, № 1. - p. 3-17.

206. Raudonis, B.M. A pilot study of proinflammatory cytokines and fatigue in women with breast cancer during chemotherapy / B.M. Raudonis, I.H. Kelley, N. Rowe et al. // Cancer Nurs. -2017. - V. 40, № 4. - p. 323-331.

207. Renauld, J.C. Class II cytokine receptors and their ligands: key antiviral and inflammatory modulators / J.C. Renauld // Nat Rev Immunol. - 2003. - V. 3, № 8. - p. 667-676.

208. Rhodus, N.L. The feasibility of monitoring NF-kappaB associated cytokines: TNFalpha, IL-1alpha, IL-6, and IL-8 in whole saliva for the malignant transformation of oral lichen planus / N.L. Rhodus, B. Cheng, S. Myers et al. // Mol Carcinog. - 2005. - V. 44, № 2. - p. 77-82.

209. Richardsen, E. Macrophage-colony stimulating factor (CSF1) predicts breast cancer progression and mortality / E. Richardsen, R.D. Uglehus, S.H. Johnsen et al. // Anticancer Res. -2015. - V. 35, № 2. - p. 865-874.

210. Saglam, S. Serum tumor necrosis factor-alpha and interleukin-2 concentrations in newly diagnosed ERBB2 (HER2/neu) positive breast cancer patients / S. Saglam, R. Suzme, F. Gurdol // Int J Biol Markers. - 2009. - V. 24, № 3. - p. 142-146.

211. Saigusa, S. Low serum interleukin-13 levels correlate with poorer prognoses for colorectal cancer patients / S. Saigusa, K. Tanaka, Y. Inoue et al. // Int Surg. - 2014. - V. 99, № 3. -p. 223-229.

212. Sakkal, S. Eosinophils in cancer: favourable or unfavourable? / S. Sakkal, S. Miller, V. Apostolopoulos et al. // Curr Med Chem. - 2016. - V. 23, № 7. - p. 650-666.

213. Salmon, M. Interleukin-2 production and response by helper T-cell subsets in man / M. Salmon, G.D. Kitas, J.S. Gaston et al. // Immunology. - 1988. - V. 65, № 1. - p. 81-85.

214. Sansone, P. IL-6 triggers malignant features in mammospheres from human ductal breast carcinoma and normal mammary gland / P. Sansone, G. Storci, S. Tavolari et al. // J Clin Invest. - 2007. - V. 117. - p. 3988-4002.

215. Schroder, K. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions / K. Schroder, P.J. Hertzog, T. Ravasi et al. // J Leukoc Biol. - 2004. - V. 75, № 2. - p. 163-189.

216. Sen, G.C. Viruses and interferons / G.C. Sen // Annu Rev Microbiol. - 2001. - V. 55. -p. 255-281.

217. Sheen-Chen, S.M. Serum concentration of tumor necrosis factor in patients with breast cancer / S.M. Sheen-Chen, W.J. Chen, HL. Eng et al. // Breast Cancer Res Treat. - 1997. - V. 43, № 3. - p. 211-215.

218. Shichkin, VP. TNF receptor p55 and IL-8(72) and IL-8(77) isoforms: blood and urine levels in breast cancer patients / V.P. Shichkin, A.D. Lon, L.G. Yugrinova et al. // J Immunotoxicol. - 2009. - V. 6, № 4. - p. 235-242.

219. Shiota, T. The clinical significance of CD169-positive lymph node macrophage in patients with breast cancer / T. Shiota, Y. Miyasato, K. Ohnishi et al. // PLoS One. - 2016. - V. 11, № 11. - e0166680.

220. Simeone, A.M. Cyclooxygenase-2 uses the protein kinase C/interleukin-8/urokinase-type plasminogen activator pathway to increase the invasiveness of breast cancer cells / A.M. Simeone, R. Nieves-Alicea, V.C. McMurtry et al. // Int J Oncol. - 2007. - V. 30, № 4. - p. 785-792.

221. Singh, G. Sequential activation of NFAT and cMyc transcription factors mediates the TGF-ßeta switch from a suppressor to a promoter of cancer cell proliferation / G. Singh, S.K. Singh, A. Konig et al. // J Biol Chem. - 2010. - V. 285, № 35. - p. 27241-27250.

222. Skerenova, M. Circulating tumor cells and serum levels of MMP-2, MMP-9 and VEGF as markers of the metastatic process in patients with high risk of metastatic progression / M. Skerenova, V. Mikulova, O. Capoun et al. // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. - 2017. - V. 161, № 3. - p. 272-280.

223. Skoog, P. Tumor tissue protein signatures reflect histological grade of breast cancer / P. Skoog, M. Ohlsson, M. Ferno et al. // PLoS ONE. - 2017. - V. 12, № 6. - e0179775.

224. Snoussi, K. Genetic variation in IL-8 associated with increased risk and poor prognosis of breast carcinoma / K. Snoussi, W. Mahfoudh, N. Bouaouina et al. // Hum Immunol. - 2006. - V. 67. - p. 13-21.

225. Son, D.S. Keratinocyte chemoattractant (KC)/human growth-regulated oncogene (GRO) chemokines and pro-inflammatory chemokine networks in mouse and human ovarian epithelial cancer cells / D.S. Son, A.K. Parl, V.M. Rice et al. // Cancer Biol Ther. - 2007. - V. 6, № 8. - p. 1302-1312.

226. Sprague, A.H. Inflammatory cytokines in vascular dysfunction and vascular disease / AH. Sprague, R.A. Khalil // Biochem Pharmacol. - 2009. - V. 78. - p. 539-552.

227. Srabovic, N. Interleukin 13 expression in the primary breast cancer tumor tissue / N. Srabovic, Z. Mujagic, J. Mujanovic-mustedanagic et al. // Biochem Medica. - 2011. - V. 21, № 2. -p. 131-138.

228. St John, M.A. Interleukin 6 and interleukin 8 as potential biomarkers for oral cavity and oropharyngeal squamous cell carcinoma / M.A. St John, Y. Li, X. Zhou et al. // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 2004. - V. 130, № 8. - p. 929-935.

229. Stewart, T.H. Evidence for immune facilitation of breast cancer growth and for the immune promotion of oncogenesis in breast cancer / T.H. Stewart // Medicina (B Aires). - 1996. -V. 56, № 1. - p. 13-24.

230. Stow, J.L. Intracellular trafficking and secretion of inflammatory cytokines / J.L. Stow, R.Z. Murray // Cytokine Growth Factor Rev. - 2013. - V. 24, № 3. - p. 227-239.

231. Sullivan, N.J. Interleukin-6 induces an epithelialmesenchymal transition phenotype in human breast cancer cells / N.J. Sullivan, A.K. Sasser, A.E. Axel et al. // Oncogene. - 2009. - V. 28, № 33. - p. 2940-2947.

232. Sutherland, H.J. Differential regulation of primitive human hematopoietic cellsin long-term cultures maintained on genetically engineered murine stromal cells / H.J. Sutherland, C.J. Eaves, P.M. Lansdorp et al. // Blood. - 1991. - V. 78, № 3. - p. 666-672.

233. Tashireva, L.A. Intratumoral heterogeneity of macrophages and fibroblasts in breast cancer is associated with the morphological diversity of tumor cells and contributes to lymph node metastasis / L.A. Tashireva, E.V. Denisov, T.S. Gerashchenko et al. // Immunobiology. - 2017. - V. 222, № 4. - p. 631-640.

234. Thorpe, M.P. Breast tumors induced by N-methyl-N-nitrosourea are damaging to bone strength, structure, and mineralization in the absence of metastasis in rats / M.P. Thorpe, R.J. Valentine, C.J. Moulton et al. // J Bone Miner Res. - 2011. - V. 26, № 4. - p. 769-776.

235. Tilg, H. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity / H. Tilg, AR. Moschen // Nat Rev Immunol. - 2006. - V. 6, № 10. - p. 772-783.

236. Torti, F.M. Cardiotoxicity of epirubicin and doxorubicin: assessment by endomyocardial biopsy / F.M. Torti, M.M. Bristow, B.L. Lum et al. // Cancer Res. - 1986. - V. 46, № 7. - p. 3722-3727.

237. Trinchieri, G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity / G. Trinchieri // Nat Rev Immunol. - 2003. - V. 3, № 2. - p. 133-146.

238. Tsavaris, N. Immune changes in patients with advanced breast cancer undergoing chemotherapy with taxanes / N. Tsavaris, C. Kosmas, M. Vadiaka et al. // Br J Cancer. - 2002. - V. 87, № 1. - p. 21-27.

239. Turner, M.D. Cytokines and chemokines: At the crossroads of cell signalling and inflammatory disease / M.D. Turner, B. Nedjai, T. Hurst et al. // Biochim Biophys Acta. - 2014. - V. 1843, № 11. - p. 2563-2582.

240. Van der Meide, P.H. Cytokines and the immune response / P.H. Van der Meide, H. Schellekens // Biotherapy. - 1996. - V. 8. - p. 243-249.

241. Vazquez-Martin, A. Protein array technology to detect HER2 (erbB-2)-induced ''cytokine signature'' in breast cancer / A. Vazquez-Martin, R. Colomer, J.A. Menendez // Eur J Cancer. - 2007. - V. 43, № 7. - p. 1117-1124.

242. Venetsanakos, E. High incidence of interleukin 10 mRNA but not interleukin 2 mRNA detected in human breast tumours / E. Venetsanakos, I. Beckman, J. Bradley et al. // Br J Cancer. -1997. - V. 75, № 12. - p. 1826-1830.

243. Wallach, D. Soluble and cell surface receptors for tumor necrosis factor / D. Wallach, H. Engelmann, Y. Nophar et al. // Agents Actions Suppl. - 1991. - V. 35. - p. 51-57.

244. Wan, Y.Y. 'Yin-Yang' functions of transforming growth factor-beta and T regulatory cells in immune regulation / Y.Y. Wan, R.A. Flavell // Immunol Rev. - 2007. - V. 220. - p. 199-213.

245. Wan, H. Criteria derived from serum markers can precisely evaluate axillary status in breast cancer patients / H. Wan, Z. Du, Q. Long et al. // J Surg Res. - 2017. - V. 208. - p. 211-218.

246. Wang, F. SHP-2 promoting migration and metastasis of MCF-7 with loss of Ecadherin, dephosphorylation of FAK and secretion of MMP-9 induced by IL-1beta in vivo and in vitro / F. Wang, H. Liu, S. Liu et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2005. - V. 89, № 1. - p. 5-14.

247. Wang, T.B. Association of serum vascular endothelial growth factor-C and lymphatic vessel density with lymph node metastasis and prognosis of patients with gastric cancer / T.B. Wang, M.H. Deng, W S. Qiu et al. // World J Gastroenterol. - 2007. - V. 13. - p. 1794-1797.

248. Wang, X. Structural biology of shared cytokine receptors / X. Wang, P. Lupardus, S.L. Laporte et al. // Annu Rev Immunol. - 2009. - V. 27. - p. 29-60.

249. Watford, W.T. The biology of IL-12: coordinating innate and adaptive immune responses / W.T. Watford, M. Moriguchi, A. Morinobu et al. // Cytokine Growth Factor Rev. - 2003. - V. 14. - p. 361-368.

250. Waugh, D.J. The interleukin-8 pathway in cancer / D.J. Waugh, C. Wilson // Clin Cancer Res. - 2008. - V. 14. - p. 6735-6741.

251. Weaver, C.T. IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages / C.T. Weaver, R.D. Hatton, PR. Mangan et al. // Annu Rev Immunol. - 2007. - V. 25. - p. 821-852.

252. Willett-Brozick, J.E. Germ line insertion of mtDNA at the breakpoint junction of a reciprocal constitutional translocation / J.E. Willett-Brozick, S.A. Savul, L.E. Richey et al. // Hum Genet. - 2001. - V. 109, № 2. - p. 216-223.

253. Wills-Karp, M. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma / M. Wills-Karp, J. Luyimbazi, X. Xu et al. // Science. - 1998. - V. 282, № 5397. - p. 2258-2261.

254. Wilson J. The role of cytokines in the epithelial cancer microenvironment / J. Wilson, F. Balkwill // Semin Cancer Biol. - 2002. - V. 12, № 2. - p. 113-120.

255. Wolf, J.S. IL (interleukin)-1alpha promotes nuclear factor-kappaB and AP-1-induced IL-8 expression, cell survival, and proliferation in head and neck squamous cell carcinomas / J.S. Wolf, Z. Chen, G. Dong et al. // Clin Cancer Res. - 2001. - V. 7, № 6. - p. 1812-1820.

256. Wu, Y. Plasma vascular endothelial growth factor is useful in assessing progression of breast cancer post surgery and during adjuvant treatment / Y. Wu, L. Saldana, R. Chillar et al. // Int J Oncol. - 2002. - V. 20, № 3. - p. 509-516.

257. Xia, Q. Cyclophosphamide enhances anti-tumor effects of a fibroblast activation protein a-based DNA vaccine in tumor-bearing mice with murine breast carcinoma / Q. Xia, F. Geng, F.F. Zhang et al. // Immunopharmacol Immunotoxicol. - 2017. - V. 39, № 1. - p. 37-44.

258. Xie, K. Interleukin-8 and human cancer biology / K. Xie // Cytokine Growth Factor Rev. - 2001. - V. 12, № 4. - p. 375-391.

259. Yang, Y. Interleukin-18 enhances breast cancer cell migration via down-regulation of claudin-12 and induction of the p38 MAPK pathway / Y. Yang, S. Cheon, M.K. Jung et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2015. - V. 459, № 3. - p. 379-386.

260. Yokoe, T. Trends of IL-6 and IL-8 levels in patients with recurrent breast cancer: preliminary report / T. Yokoe, Y. Iino, Y. Morishita // Breast Cancer. - 2000. - V. 7, № 3. - p. 187190.

261. Yoshimura, T. Monocyte chemoattractant protein-1/CCL2 produced by stromal cells promotes lung metastasis of 4T1 murine breast cancer cells / T. Yoshimura, O.M. Howard, T. Ito et al. // PLoS One. - 2013. - V. 8, № 3. - e58791.

262. Yoshimura, T. Crosstalk between tumor cells and macrophages in stroma renders tumor cells as the primary source of MCP-1/CCL2 in Lewis lung carcinoma / T. Yoshimura, M. Liu, X. Chen et al. // Front Immunol. - 2015. - V. 6. - p. 332.

263. Youssef, S.S. Clinical significance of serum IL-12 level in patients with early breast carcinoma and its correlation with other tumor markers / S.S. Youssef, M.M. Mohammad, L.R. Ezz-El-Arab // Open Access Maced J Med Sci. - 2015. - V. 3, № 4. - p. 640-644.

264. Yuan, C.H. Interleukin-7 enhances the in vivo anti-tumor activity of tumor-reactive CD8+ T cells with induction of IFN-gamma in a murine breast cancer model / C.H. Yuan, X.Q. Yang, C.L. Zhu et al. // Asian Pac J Cancer Prev. - 2014. - V. 15, № 1. - p. 265-271.

265. Zajkowska, M. Plasma levels of VEGF-A, VEGF B, and VEGFR-1 and applicability of these parameters as tumor markers in diagnosis of breast cancer / M. Zajkowska, E. Lubowicka, P. Malinowski et al. // Acta Biochim Pol. - 2018. - V. 65, № 4. - p. 621-628.

266. Zielinski, C.C. Defect of tumour necrosis factor-alpha (TNFalpha) production and TNFalpha-induced ICAM-1-expression in BRCA1 mutations carriers / C.C. Zielinski, A.C. Budinsky, T.M. Wagner et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2003. - V. 81, № 2. - p. 99-105.

267. Zhang, Z. Yin-yang effect of tumor infiltrating B cells in breast cancer: From mechanism to immunotherapy / Z. Zhang, Y. Zhu, Z. Wang et al. // Cancer Lett. - 2017. - V. 393. -p. 1-7.

268. Zhou, L. Propranolol attenuates surgical stress-induced elevation of the regulatory T cell response in patients undergoing radical mastectomy / L. Zhou, Y. Li, X. Li et al. // J Immunol. -2016. - V. 196, № 8. - p. 3460-3469.

269. Zhu, X. Clinicopathological and prognostic significance of serum cytokine levels in breast cancer / X. Zhu, L. Du, J. Feng et al. // Clin Lab. - 2014. - V. 60, № 7. - p. 1145-1151.

270. Zu, X. Transforming growth factor-b signaling in tumor initiation, progression and therapy in breast cancer: an update / X. Zu, Q. Zhang, R. Cao et al. // Cell Tissue Res. - 2012. - V. 347, № 1. - p. 73-84.

271. Zuccari D. An immunohistochemical study of interleukin-8 (IL-8) in breast cancer / D. Zuccari, C. Leonel, R. Castro et al. // Acta Histochem. - 2012. - V. 114,№ 6. - p.571-576.