Клеточные механизмы иммунитета и их роль в течении и прогнозе рака яичников при комбинированном лечении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Сулейменова Асем Толеугазиновна

• Сулейменова Асем Толеугазиновна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Сулейменова Асем Толеугазиновна

Содержание

Сокращения, обозначения

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ И 10 КЛИНИЧЕСКОМ ТЕЧЕНИИ РАКА ЯИЧНИКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных и методов исследования

2.2 Клиническая характеристика обследованных больных

2.3 Методы лечения

2.4 Методы исследования

2.4.1 Общеклинические и специальные онкологические методы 31 исследования

2.4.2 Иммунологические методы

2.4.3 Статистические методы 36 ГЛАВА 3. СОСТОЯНИЕ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА И ЦИТОКИНОВОЙ РЕГУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ

И ИХ ДИНАМИКА В ХОДЕ ЛЕЧЕНИЯ

3.1 Исходные показатели системы иммунитета у больных раком 38 яичников

3.2 Динамика показателей клеточного иммунитета и содержания 44 цитокинов в ходе комбинированного лечения рака яичников

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ В ОТНОШЕНИИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО

ИММУНИТЕТА

4.1 Клинические результаты лечения в сравниваемых группах

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованных источников

Сокращения, обозначения

ИТМЛ - индекс торможения миграции лейкоцитов МНС - главный комплекс гистосовместимости ПХТ - полихимиотерапия РЯ - рак яичников

СИТ - специфическая иммунотерапия ФК - функциональный класс ФНО - фактор некроза опухоли IL - интерлейкин NK - натуральный киллер

TCR - антигенраспознающие рецепторы T-лимфоцитов ЦТЛ - Т-цитотоксические лифмоциты

ЛАК - лимфокинактивированные клетки-киллеры, ЛАК-клетки

АТЗ КОЦ - антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность

КОЦ - клеточно-опосредованная цитотоксичность

КСФ - колониестимулирующий фактор

ИФН - интерферон

HLA - Human Leukocyte Antigens, человеческий лейкоцитарный антиген

СХС - подкласс цитокинов - альфа - хемокины.

NKG2 - киллер лектин-подобного рецептора

Treg - регуляторные Т-клетки

KIR - рецептор подавления токсичности

MICA - major histocompatibility complex class, ген А, кодирующий фрагмент главного комплекса гистосовместимости HLA.

MICB - ген B, кодирующий фрагмент главного комплекса гистосовместимости HLA.

ULBP2 - Рецепторы, распознающие стрессорные молекулы CNTO328 - моноклональные антитела к интерлейкину-6

IL-6R - Рецептор интерлейкина 6 в канцерогенезе

ИБС - ишемическая болезнь сердца II ФК - второй функциональный класс МРТ - магнитно-резонансная томография ФИТЦ - флюоресцеина изотиоционат

PBS - hosphate-buffered saline, забуференный фосфатом физиологический раствор

РТМЛ - реакция торможения миграции лейкоцитов ТМБ - тетраметилбензидин

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клеточные механизмы иммунитета и их роль в течении и прогнозе рака яичников при комбинированном лечении»

Актуальность темы

По данным Международного Агентства по изучению рака оценка бремени злокачественных опухолей является ценным для установки приоритетов и борьбы с ними. Злокачественные опухоли женской половой сферы широко распространены в мире и занимают 25-40% в структуре общей онкологической заболеваемости (Чиссов В.И., 2006; Давыдов М.И. 2009; Sankaranarayanan R., 2006). Безусловно, среди опухолей половых органов первое место принадлежит раку шейки матки (более 500 тысяч случаев в год) (Сафронникова Н.Р., 2004; Korir A., 2015). Далее идут рак яичников (220 тысяч) и тела матки (210 тысяч) (Siegel R., 2013). В среднем, за последние 20 лет заболеваемость опухолями женских половых органов выросла с 38,6 до 60,2 на 100 тысяч популяции (Мерабишвили В.М., 2015; Nikolova Z.,2009; Tadesse S.K., 2015).

Известно, что течение злокачественной опухоли, проведение комплексной противоопухолевой терапии сопровождается различными патологическими изменениями со стороны многих органов и систем, в том числе и иммунной (Урманчеева А.Ф., 2000; Ermolaeva M ., et al. 2013; McArthur H.L., Page D.B., 2016).

Клеточное звено системы иммунитета, в отличие от филогенетически более ранних механизмов гуморального звена и фагоцитоза, как полагают, выполняет важнейшие функции в системе противоопухолевой защиты организма (Хашукоева А.З., 1981; Nowarski R., 2013; Kreamer K.M., 2014; Andersen M.H., 2015)

Существует ряд теорий, утверждающих, что именно нарушения не только эффекторных - киллерных, но и регуляторных механизмов клеточного иммунитета определяет возможность развития злокачественных новообразований, в частности - солидных опухолей (Денисов А.Г., 2009; Issazadeh-Navikas S., 2013; Wilkie K.P., 2013; Kepp O., et al. 2014).

Развитие иммунодефицитного или дисрегуляторного состояния в системе иммунитета усугубляется в процессе опухолевого роста и, зачастую, при проведении лечения онкологических больных. Данные процессы показаны при ряде нозологических форм новообразований, в частности - органов женской репродуктивной системы (рак молочной железы) (Зинченко М.В., 2007; Chang L.S., et al. 2015).

Проведение различных вариантов иммунотерапии значительно улучшило результаты лечения злокачественных новообразований таких органов, как легкие, почки, предстательная и молочные железы (Халтурина Е.О., 2004; Титов В.Е., 2004; Дубровина Е.С., 2007; Vacchelli E., et al. 2015).

Имеются данные, свидетельствующие о возможности воздействия на течение злокачественных новообразований яичников путем проведения специфической иммунотерапии (Гачкайло А. И, 2004; Емельянцева Н.Ф.. 2009; Garg A.D. et al, 2015; Malecki M., 2016; Sui M, et al. 2016).

Большой интерес представляют также возможности прогнозирования течения рака яичников путем оценки состояния клеточного звена иммунной системы и влияния на него с помощью иммунотерапии (Гамзатова З. Х., 2007). Данные положения послужили основой для выбора направления работы и определения ее актуальности.

Работа выполнена в инициативном порядке.

Цель работы: Улучшение результатов лечения больных раком яичников путём совершенствования методики иммунотерапии.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности содержания регуляторных и эффекторных лимфоцитов и цитокинов у больных раком яичников II и III клинических стадий.

2. Определить динамику содержания лимфоцитов и цитокинов в крови у больных раком яичников при лечении.

3. Определить результаты стимуляции клеточных механизмов иммунитета у больных раком яичников, подвергаемых комбинированному лечению.

4. Осуществить оценку клинических результатов применения специфической иммунотерапии (СИТ) в лечении больных раком яичников.

Научная новизна

1. Впервые с использованием современных подходов и методов исследования получены данные о влиянии стадии новообразования яичников на состояние клеточного звена иммунитета и иммунорегуляторных механизмов (содержание цитокинов).

2. Выявлено снижение числа иммуноцитов, непосредственно обладающих противоопухолевой активностью.

3. Определены показатели дисфункции регуляторных механизмов, заключающиеся в повышении содержания провоспалительных и снижении - противовоспалительных цитокинов, с тенденцией к уменьшению противоопухолевой активности регуляторных систем у больных с негативным прогнозом.

4. Определена степень и направленность влияния проводимого комбинированного лечения рака яичников на состояние клеточного звена иммунной системы в различные сроки. Выявлен иммуносупрессивный эффект комбинированного лечения, требующий соответствующей коррекции для повышения эффективности лечения.

5. Проведена оценка влияния методики иммунокоррекции на показатели клеточного звена иммунитета и клинические параметры, включая кратковременные показатели выживаемости больных.

Практическая значимость исследования:

В результате работы выявлено, что ряд параметров клеточного звена иммунной системы можно использовать в качестве прогностических факторов, в плане оценки риска развития ранних послеоперационных и отдаленных осложнений. Повышение риска ранних послеоперационных осложнений наблюдается при снижении общего количества лейкоцитов и лимфоцитов,

преимущественно за счет Т-лимфоцитов. Развитие рецидивов и метастазов чаще определяется при резком снижении содержания в периферической крови и тканях опухоли цитотоксических клеток и других лимфоцитов, обладающих киллерной активностью.

Применение метода специфической иммунотерапии будет способствовать улучшению клинических результатов лечения больных раком яичников.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Имеются нарушения содержания регуляторных и эффекторных лимфоцитов и цитокинов в крови больных раком яичников, выражающиеся в снижении абсолютного и относительного числа противоопухолевых (цитотоксических) клеток и наличии цитокинового дисбаланса на фоне снижения общей цитокинпродуцирующей способности.

2. При проведении противоопухолевой терапии происходит снижение численных показателей клеточного противоопухолевого иммунитета и усугубление цитокинового дисбаланса, что может быть причиной ухудшения клинических результатов лечения.

3. Применение методики стимуляции клеточного иммунитета, заключающегося в цитокиновой активации лимфоцитов in vitro в присутствии опухолевого антигена, позволяет повысить отдельные численные показатели иммунной системы, непосредственно ассоциированные с кластерами дифференцировки лимфоцитов, обладающих противоопухолевой активностью и снизить степень регуляторного дисбаланса, проявляющегося в изменениях содержания цитокинов.

4. Проведение специфической иммунотерапии в определенной степени улучшает клинические результаты лечения в раннем периоде, способствует снижению частоты рецидивов и поздних метастазов, повышению выживаемости, определяемой по методу Каплана-Майера.

Личный вклад автора

Набор научного и экспериментального материала, проведение патентного поиска, статистическая обработка проведены лично автором. Полученные данные о механизмах взаимодействий иммунной системы и специфической иммуностимуляции при раке яичников, помогут в дальнейшем совершенствовать методы лечения.

Апробация результатов работы

Основные положения и результаты исследования доложены на I Национальном конгрессе «Онкология репродуктивных органов: от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению», 19-21 мая, 2016, г. Москва, на Российской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные подходы в онкологии», 18-19 июня 2015 г., г. Барнаул.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 научных статей, из них 2 в рецензируемых журналах.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 99 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 6 рисунками. Библиография представлена 154 источниками: 39 - на русском и 115 - на английском языках.

ГЛАВА 1

РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ И КЛИНИЧЕСКОМ ТЕЧЕНИИ РАКА ЯИЧНИКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Одним из ключевых направлений в лечении злокачественных новообразований в конце ХХ века стала иммунотерапия [1, 114,146]. Применение специфических и неспецифических методов воздействия на иммунную систему позволило значительно улучшить результаты у пациентов с рядом опухолей наиболее частых локализаций: рака легких, почек, предстательной железы и др. [5, 130].

В то же время, при многих новообразованиях попытки осуществления иммунотерапии по схемам, принятым в международной онкологической практике, оказались недоказательными в плане клинической эффективности или вовсе безрезультатными [34, 51, 119, 133].

Это связывают с минимальной иммуногенностью некоторых новообразований, отсутствием эффективных подходов к ее повышению, а также со снижением функциональных показателей иммунной системы, вызванных как наличием опухоли, так и проводимым лечением [3, 78]. Последнее, особенно лучевая и химиотерапия, как известно, вызывают развитие системных нарушений, в том числе и состояния иммунитета [84].

Системные изменения, связанные с воздействием внешних факторов, имеют наиболее существенный отклик в компонентах, наиболее ранних в филогенетическом плане [2, 87]. Для иммунной системы таковой является клеточное звено, обеспечивающее ключевые механизмы противоопухолевой защиты [4, 124].

Среди различных типов взаимодействия организма и опухоли одним из основных является взаимодействие между различными иммунными механизмами. Главная задача иммунной системы - контроль за генетическим

постоянством внутренней среды организма. Любые генетически, а следовательно антигенно чужеродные клетки, попадающие в организм или возникающие в нем вследствие мутаций или других процессов, изменяющих геном, стимулируют иммунный ответ, направленный на элиминацию этих клеток [6, 8]. Иммунный ответ на опухолевые клетки возможен в том случае, если они содержат антигены, отсутствующие в нормальных клетках данного индивидуума [10]. Доказано, что независимость опухолевых клеток относительна. Между ними и организмом хозяина складываются сложные взаимоотношения [70]. Они начинаются с момента трансформации нормальных клеток в опухолевые и продолжаются в течение всего развития основного заболевания, от характера этого взаимодействия зависит, каким будет прогноз злокачественного процесса [23, 28].

В большинстве случаев для эффективного лечения онкологических заболеваний необходим комплексный подход, подразумевающий оперативное вмешательство, различные варианты лучевой терапии, химиотерапию и биотерапию [11, 17-19, 49, 92]. Для лечения больных с гормонозависимыми опухолями используют блокаторы рецепторов андрогенов, эстрогенов, а также глюкокортикоиды [20, 79, 123, 149].

Все составляющие современного комплексного лечения онкологических заболеваний оказываются факторами, индуцирующими иммуносупрессию по клеточному типу, что крайне опасно, так как опухоль, в свою очередь, также использует механизмы супрессии для уменьшения отвечаемости организма на ее наличие. В этих условиях резко возрастает риск развития вторичных инфекций, реактивации существующих очагов воспаления. Для вторичного иммунодефицита, возникающего при злокачественных опухолях, характерно, главным образом, снижение количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета, затрагивающих Т-лимфоциты, МК клетки, моноциты/макрофаги, а также другие клетки, значимые для обеспечения эффективной противоопухолевой защиты [22].

Выделяется три степени иммуносупрессии, ассоциированной с опухолевым ростом [26].

• Угнетение систем иммунореактивности на тканевом (локальном) уровне при превращении единичной опухолевой клетки в опухолевый зачаток (carcinoma in situ).

• Иммуносупрессия на системном уровне под действием факторов опухолевых клеток.

• Общая иммунодепрессия, возникающая вследствие нарушения процессов регуляции.

К этому можно добавить, как уже сказано выше, системное иммуносупрессивное действие противоопухолевого лечения.

Вторичный иммунодефицит при злокачественных опухолях выражается в снижении количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета, в то время как показатели гуморального иммунитета практически соответствуют норме даже на поздних стадиях развития опухоли. Давно известно о наличии в сыворотке опухоленосителей блокирующих факторов, затрудняющих реализацию цитотоксического потенциала эффекторными клетками разного типа [25].

Считают, что этими факторами могут быть антитела к опухолевым клеткам. Экранирование опухолевых клеток такими антителами от повреждения цитотоксическими лимфоцитами названо феноменом усиления опухолевого роста. При этом сами антитела также неспособны индуцировать комплемент-зависимый цитолиз, так как на опухолевых клетках кроме того экспрессируются факторы контроля комплемента, препятствующие реализации цитолиза. Связывание антител с мембранными опухолевыми антигенами приводит к экранированию последних от цитотоксических лимфоцитов. Кроме того, в крови опухоленосителей присутствуют растворимые опухолевые антигены, которые активно секретируются опухолевой клеткой или «слущиваются» (shedding) с поверхности мембраны и связываются с

рецепторами соответствующих цитотоксических лимфоцитов, препятствуя реализации их функций [27, 51, 80, 101, 151].

Иммунный ответ при развитии опухоли нарушается как на этапе презентации антигена, так и на этапе реализации эффекторной функции. Первыми клетками, которые подвергаются атаке со стороны опухоли, являются дендритные. Определенную роль дендритные клетки играют также в индукции и поддержании толерантности к собственным антигенам. В норме для адекватного иммунного ответа необходимо контактное и дистантное взаимодействие дендритной клетки и Т-хелпера. Контактное взаимодействие осуществляется группой молекул на поверхности клеток. В частности, происходит последовательное взаимодействие CD2, МНС II в комплексе с антигеном, CD40, 1САМ-1, CD80/86 на поверхности антигенпрезентирующей клетки с соответствующими им молекулами на поверхности Т-хелпера: CD58, ТСЯ, СБ154, СВ11а/СБ18, СБ28, СБ152 [44, 99, 111].

На поверхности антигенпрезентирующих клеток из опухоли было обнаружено снижение уровня экспрессии МНС I и II классов, CD80, CD86, CD54, а также снижение уровня экспрессии ^-цепи TCR Т-хелперов. Уровень экспрессии рецептора ГЬ-2, ^-цепи TCR, CD54, а также некоторых других показателей составляет примерно 80% для периферических лимфоцитов и 30% (от уровня этих показателей, соответствующих здоровым людям) для лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль.

Согласно современным представлениям, основные эффекторные механизмы, лежащие в основе иммунной деструкции опухолевых клеток и тканей, следующие:

1. Лизис, опосредованный антителами и комплементом;

2. Прямой клеточно-опосредованный лизис;

3. Цитототоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ);

4. Лектинзависимая клеточная цитотоксичность;

5. Натуральные (естественные) киллеры (МК-клетки);

6. Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (АТЗКОЦ);

7. Лимфокинактивированные клетки (ЛАК);

8. Лизис, опосредованный макрофагами;

9. Токсичные медиаторы, выделяемые лимфоцитами, макрофагами и другими иммунными клетками.

Антитела способны осуществлять деструкцию клеток при их связывании с антигенами и комплементом. Кроме того, они играют роль опсонинов, обеспечивая функционирование фагоцитов.

В плане функции эффекторных клеток в большей степени изучены механизмы лизиса, осуществляемого цитотоксическими лимфоцитами. Клетки этой субпопуляции способны взаимодействовать с клеточными поверхностными антигенами посредством Т-клеточного рецептора и молекул главного комплекса гистосовместимости классов I и II. Лизис происходит практически немедленно после непосредственной адгезии лимфоцитов к клеткам-мишеням. Имеются другие механизмы взаимодействия литических клеток. Одним из них является антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (АТЗ КОЦ). При этом антитела связываются с иммуноцитами-эффекторами, несущими Бе-рецепторы, и посредством Бе-части - с клетками-мишенями. Аналогичный механизм лежит в основе феномена лектинзависимой КОЦ. В последнем случае в качестве перекрестно связывающего агента выступают лектины (конканавалин А или фитогемагтлютинин) [107].

Популяция КК-клеток способна избирательно лизировать опухолевые клетки-мишени без предварительной сенсибилизации. Физиологическая роль этой популяции, так же как и механизм противоопухолевого ее действия, изучена недостаточно [82,106].

Третьей группой клеток-эффекторов в противоопухолевой защите являются лимфокин-активированные киллеры (ЛАК) или лимфоциты, способные лизировать разные опухолевые клетки после предварительной обработки интерлейкином-2. Предшественниками ЛАК являются, возможно, нулевые

лимфоциты. Клетки этой субпопуляции не несут на своей поверхности Т - и В-клеточных маркеров. Однако более детальные исследования с помощью различных панелей моноклональных антител показали, что по крайней мере одна из субпопуляций ЛАК является СО-позитивной. Предшественники и зрелые клетки этой субпопуляции несут на своей поверхности маркер Ьеи-19 [54]. Активированные макрофаги также распознают и лизируют опухолевые клетки. В отличие от лимфоцитарного лизиса этот процесс более пролонгирован, и эффект выявляется через 48-72 ч.

Существенную роль в противоопухолевой защите играют не только популяции клеток-эффекторов, но и продуцируемые ими цитокины. Помимо регуляции иммунных реакций, контроля процессов созревания и дифференцировки иммунокомпетентных клеток, некоторые из них оказывают прямое цитотоксическое действие на клетки опухоли (интерферон-у), а также способны изменять условия жизнедеятельности опухоли косвенными механизмами (ФНО). В функции цитокинов, регулирующих хемотаксическую активность, проницаемость сосудистой стенки, также входит создание условий для деструкции опухолей путем активации клеток-эффекторов различных типов [13].

На основании большого числа экспериментальных и клинических исследований был сделан вывод, что практически все медиаторы, входящие в состав номенклатуры интерлейкинов, могут быть использованы для лечения заболеваний различной природы, в том числе и новообразований. Развивается и имеет ряд научных подтверждений концепция, согласно которой в процессе неогенеза происходит нарушение баланса между продукцией пронеопластическихх (!Ъ-6, кислотолабильная фракция ШК-а/р), антинеопластических (^-2, кислотостабильная фракция ШК-а/р, ТЫБ-а), и других регуляторных цитокинов [29, 153, 154].

Помимо охарактеризованных интерлейкинов, в онкологической практике имеют большое значение и другие медиаторы — интерфероны (ИФН), колониестимулирующие факторы (КСФ) и фактор некроза опухоли-а (ФНО-а).

Интерфероны обладают антипролиферативной активностью в отношении некоторых опухолей, усиливают экспрессию поверхностных молекул -рецепторов у-ИФН [47, 85].

Непосредственно в приложении к раку яичников выявлена существенная роль ряда различных факторов иммунной системы в [31]патогенезе и применительно к прогнозированию клинического течения .

Наблюдения, которые проводились в течение нескольких десятилетий, позволили сделать заключение, что имеются естественные иммунные реакции на опухоли яичников, и они могут оказывать существенное влияние на клиническое течение болезни [30]. Хотя инфильтрация опухолей яичников эффекторными клетками была выявлена еще 1982 г. Haskill et al. [76] это наблюдение не считалось важным в течение двух десятилетий. Однако в 2003 г. Zhang L., et al. (2003) показали, что инфильтрация опухолей яичников T-клетками была связана с повышением выживаемости больных [153]. У 74 пациентов с полным клиническим ответом на консервативное лечение, пятилетняя выживаемость составила 73,9% среди тех больных, у которых в тканях новообразования имелись CD3+ лимфоциты по сравнению с 11,9% у пациентов без Т-клеточной инфильтрации. Это исследование также показало, что при опухолях с высокими содержанием инфильтрирующих T-клеток, экспрессия монокинов, индуцированная IFN-y, хемокинов, продуцируемых макрофагами и вторичных хемокинов, связанных с лимфоидной тканью, были значительно увеличены по сравнению с опухолями, не инфильтрированными Т-лимфоцитами, что привело к предположению о том, что эти хемокины могут быть вовлечены в модуляцию местного противоопухолевого ответа.

Цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+), как полагают до настоящего времени, являются основными медиаторами противоопухолевого иммунного ответа. Эти клетки распознают антигены, входящие в состав главного комплекса тканевой совместимости (HLA) молекулы класса I, экспрессированные на клетках опухолей яичника. После распознавания антигена CD8+ клетки с помощью нескольких посредников, активируют

апоптоз клеток-мишеней [42]. В ходе изучения роли цитотоксических лимфоцитов при раке яичника, Sato et al. проанализировали 117 клинических случаев и наблюдали более высокую выживаемость пациентов, у которых было более высокое внутриэпителиальное содержание CD8+ клеток по сравнению с пациентами без такового (медиана выживаемости 55 против 26 месяцев) [137]. Эти результаты были в целом подтверждены Leffers et al. в независимой когорте больных [103, 104]. Хотя выявление наличия регуляторных субпопуляций CD8+ клеток сделала интерпретацию инфильтрирующих опухоль клеток данного кластера дифференцировки менее однозначной, теория, что подавляющее большинство CD8+ клеток являются цитотоксическими, подтверждается результатами недавних исследований, в которых была найдена сильная положительная корреляция между уровнями CD8+ клеток и фрагментином в опухолевых тканях [68, 113]. Серозные яичниковые опухоли с высоким и низким уровнем инфильтрации CD8+ клетками дифференцируются в зависимости от экспрессии двух генов: интерферон регулирующего фактора 1 и C-X-C хемокинового рецептора 6 [50, 104]. Повышение функции интерферон-регулирующего фактора 1 воздействует на оба главных класса комплекса гистосовместимости, таким образом, способствуя высвобождению микроокружения опухоли и активности противоопухолевых иммунных механизмов. Однако получены и парадоксальные результаты, свидетельствующие, что повышение экспрессии C-X-C хемокинового рецептора 6, увеличивающее пролиферацию T-лимфоцитов, которое должно способствовать иммунным реакциям против новообразования, напротив, вызывает рост опухоли и повышает вероятность метастазирования при ряде форм рака [62].

Эти результаты являются очередным свидетельством двоякой роли иммунной системы при злокачественных новообразованиях [32]. В 2012 году был завершен метаанализ, объединяющий результаты 10 предшествующих работ, в которые исследовали связи числа инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и выживаемость больных раком яичников. При анализе

исследований, в которых выявляли все CD3+ (общий маркер Т-лимфоцитов) клетки или CD8+ (цитоцитотоксические T-лимфоциты) выявили, что инфильтрация опухоли лимфоцитами с любым маркерами, повысило выживаемость в общей группе пациентов, которая включала различные гистологические формы и степени рака яичников, хотя преобладали серозные формы и запущенные случаи новообразования [81].

Роль инфильтрации опухоли клетками-хелперами (CD4+) менее ясна. Sato and Milne наблюдали сходные результаты у пациентов с наличием или без CD4+ клеток в тканях опухолей [113], в то время как Le Page заметил, что повышение содержания CD4+ клеток у 199 обследованных с серозным раком было связано с увеличением выживаемости [102]. Kryczek et al. (2009) сообщали, что высокие уровни IL-17 были связаны со значительным улучшением результатов, предполагающим, что у Th17 клеток, подмножества Т-хелперов, которые продуцируют IL-17, может быть прямая функция подавления опухолевого роста [99]. Учитывая большое число продуцентов IL-17 среди врожденных иммунных эффекторов, трудно сделать вывод относительно того, могли бы внутриопухолевые Th17 клетки повлиять на клиническое течение болезни [58], однако, сведения, что у содержания Th17 клеток имеется сильная обратная корреляция с Tregs, говорит в пользу того, что они могли бы быть связаны с эрадикацией опухоли [99].

Другие специфические кластеры цитотоксических клеток были также изучены, но с менее определенными результатами. Один пример - кластер натуральных киллеров (NK), группа цитостатических лимфоцитов, у которых есть два различных фенотипа: CD16+CD56dim NK клетки находятся на периферии, имеют высокая цитолитическую активность и CD16-CD56bright NK, локализующиеся во вторичной лимфатической ткани и не обладающие цитотоксичностью [127]. NK имеют два типа поверхностных рецепторов: активирующие (NKG2) рецепторы и ингибирующие (KIR) рецепторы, и могут лизировать клетки, не обладающие специфическими антигенами [73]. Баланс между ингибирующими и активирующими сигналами через различные

рецепторы определяет процессы клеточной активации NK. NK могут также быть активированы антиген-зависимым способом, что позволяет добиться антиген-зависимой цитотоксичности, которая включает реакцию связанных антител с Fc рецепторами на клетках-киллерах. Активированные NKG2 рецепторы связывают стрессорные лиганды, такие как MICA, MICB и ULBP1-3, в то время как рецепторы KIR связываются с классом I главного комплекса гистосовместимости и лигандами, ассоциированными с классом I [109]. Как другие новообразования, почти все формы рак яичников экспрессируют MICA, MICB и ULBP2 [105]. Повышенная активность NK в периферической крови больных раком яичников во время оперативного вмешательства соответствовала улучшению прогноза безрецидивного выживания [72]. Однако увеличение числа NK в брюшинном и плевральном выпоте при метастазах рака яичников было связаны с худшим прогнозом [63].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сулейменова Асем Толеугазиновна, 2017 год

Список литературы

1. Абакумова Т.В. Функциональное состояние нейтрофильных лейкоцитов периферической крови и асцитической жидкости при раке яичников //Дисс. канд. биол. наук, 2009, Ульяновск, ВАК 03.00.13, 16.00.02, 117 с.

2. Ашрафян Л.А., Новикова Е.Г. Гинекологические аспекты в тенденциях заболеваемости и смертности от рака органов репродуктивной системы //Журнал акушерства и женских болезней. - 2001. - Вып.№1. - T.XLX, - С.27-33.

3. Барышников А.Ю., Шишкин В.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза. М: УРСС, 2002. - С. 18-37.

4. Белушкина Н.Н., Белецкий И.П. Молекулярно-медицинские аспекты клеточной гибели //Введение в молекулярную медицину /Под ред. М.А.Пальцева. - М: Медицина, 2004. - С.414-445.

5. Бережная Н.М, Чехун В.Ф. Система интерлейкинов и рак. Киев: Диа, 2000. - 224 с.

6. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2002. - 542 с.

7. Гамзатова З. Х. Клинико-морфологические и иммуногенетические особенности рака яичников // Автореф. дисс. канд. мед наук, 14.00.01, Санкт-Петербург, 2007, 26 с.

8. Гарбузенко Т.С., Потапнев М.П. Влияние лимфоидных клеток человека на антителозависимую клеточную цитотоксичность нейтрофилов против опухолевых клеток // Иммунология. - 2006. - №1 - С.20-23.

9. Гачкайло А. И. Запущенный рак яичников в Омской области: пути повышения эффективности ранней диагностики и лечения // Автореф. Дисс. канд. мед наук, Москва, 2004, 26 с.

10.Головизин М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии //Иммунология. - 2001. - №6. - С.4-10.

11.Горбунова В.А. Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников. — М: РОНЦ, 2001. - 176 с.

12.Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. - Москва, 2002.- 281 с.

13.Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 г. М., 2004. - 196с.

14.Денисов А.Г. Морфофункциональная характеристика яичников при хемоиндуцированном стрессе //Автореф. Дисс. канд. мед наук, 03.00.25, 2008, Волгоград, 27 с.

15. Дубровина Е.С. Специфическая адаптивная клеточная иммунотерапия онкогематологических заболеваний и инфекций иммунной системы //Автореф. дисс. докт. мед наук, 14.00.29, М., 2007, 36 с.

16.Емельянцева Н.Ф. Оценка использования рекомбинантного интерлейкина-2 в системе реабилитационных мероприятий больных раком яичника. //Автореф. дисс. канд. мед наук, Уфа, 2009, 28 с.

17.Жорданиа К.И. Злокачественные новообразования яичников. Энциклопедия клинической онкологии. М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2004. - 225 с.

18.Жорданиа К.И. Злокачественные эпителиальные опухоли яичников //Современная онкология. - 2000. - Т.2. - №2. - С.51-55.

19.Жорданиа К.И. Некоторые аспекты диагностики и лечения рака яичников //Русский медицинский журнал. - Т.10. - №24. - 2002. - С. 109-112.

20.Загуменный В.В. Иммуномодулирующая терапия ронколейкином вторичных иммунодефицитных состояний при злокачественных

опухолях яичников // Дисс. канд. мед наук, 14.00.05, Санкт-Петербург, 2005, 124 с.

21. Зинченко М.В. Иммуномодуляторы в комплексном лечении рака эндометрия // Автореф. дисс. канд. мед наук ,14.00.01, 2007, М., 28 с.

22.Кротенко А.А. Послеоперационная специфическая иммунотерапия в комплексном лечении больных раком яичников //Автореф. дисс. канд. мед. наук. - М, 2001., 25 с.

23.Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз). М: Медицина, 2001.-192с.

24.Мерабишвили В.М., Сафронникова Н.Р. Оценка эффективности организации специализированной помощи онкогинекологическим больным Санкт Петербурга на основе новых информационных технологий. // Злокачественные новообразования в России в 2001 году (заболеваемость и смертность) Ред. В.И.Чиссов, В.В.Старинский, Г.В.Петрова. М. 2003, С. 228-236

25.Моисеева Н.Б. Активность естественных киллеров и другие показатели клеточного иммунитета у больных опухолями яичников //Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М., Д986.

26.Молчанов О.Е., Попова И.А., Козлов В.К., Карелин М.И. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей. //Изд-во СпбГУ. 2001. - 88 с.

27.Молчанов О.Е. Цитокинотерапия злокачественных опухолей интерлейкином-2 // С-Пб: Ясный Свет, 2002.-38с.

28.Нежинская Г.И., Торкунов П.Г., Сапронов Н.С. Биохимические и биофизические механизмы физиологических функций. - СПб., 1995. -С.182.

29.Новиков В.И., Карандашов В.И. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях.- М: Медицина,1999. - С.135.

30.Новикова Е.Г., Батталова Г.Ю., Андреева Ю.Ю. Рецидивы опухолей яичников пограничной степени злокачественности. //Российский онкологический журнал. - 2005. -№ 1. - С 24-29.

31.Новикова Е.Г., Ронина Е.А. Злокачественные опухоли яичников I стадии: особенности современного подхода к лечению и реабилитации.// Российский онкологический журнал. - 1998. -№3.-С.52-56.

32.Новикова Е.Г., Ронина Е.А. Некоторые эпидемиологические показатели и диагностика злокачественных опухолей яичников. //Матер. Пленума проблемной комиссии 01.04. «Диагностика и лечение гинекологических заболеваний» Межведомственного Научного Совета РАМН и Российского представительства фирмы «Organon».-Иркутск,1998. - C. 111-116.

33.Сафронникова Н.Р. Профилактика и ранняя диагностика гинекологического рака// В матер. III съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 2004.-С.215-216.

34.Сорокин А.А. Профилактика послеоперационных осложнений при помощи иммуномоделирующей терапии у больных с опухолями яичников // Автореф. дисс. канд. мед наук, 2005, Москва, 28 с.

35. Титов К.С. Адаптивная иммунотерапия у радикально оперированных больных раком желудка // Автореф. дисс. к.м.н., М., 14.00.14., 2004. -30 с.

36.Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е. Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников // Практическая онкология. - 2000. - №4. -С.7-13.

37.Халтурина Е.О. Экспериментальное обоснование комплексного метода адаптивной иммунотерапии злокачественных новообразований //Автореф. Дисс. канд. мед. наук, Москва, 2004, 28 с.

38.Хашукоева А.З., Головистиков И.Н., Макаров О.В. Некоторые параметры клеточного иммунитета больных с опухолями яичников

// Иммунологические проблемы в акушерстве и гинекологии. - М., 1981. - Т.165. - С.101-105.

39.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2004 году (заболеваемость и смертность). М.; ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росздрава, 2006. 248с.

40.Allavena P., Mantovani A. Immunology in the clinic review series; focus on cancer: tumour-associated macrophages: undisputed stars of the inflammatory tumour microenvironment. // Clin Exp Immunol. - 2012. -V.167. - P.195-205.

41.Andersen M.H. Novel understanding of self-reactive T cells. //Oncoimmunology. - 2015. - V.31. - P.5-13.

42.Ashton-Rickardt P.G. The granule pathway of programmed cell death. // Crit Rev Immunol. - 2005. - V.25. - P.161-182.

43.Balkwill F. Tumor necrosis factor or tumor promoting factor? // Cytokine Growth Factor Rev. - 2002. - V.13. - P.135-141.

44.Banerjee D.K., Dhodapkar M.V., Matayeva E., et al. Expansion of FOXP3 high regulatory T cells by human dendritic cells (DCs) in vitro and after injection of cytokine-matured DCs in myeloma patients. //Blood. - 2006. V.108. - P.2655-61.

45.Barbieri F., Bajetto A., Florio T. Role of chemokine network in the development and progression of ovarian cancer: a potential novel pharmacological target. //J Oncol. - 2014. - 2010. - V.15.

46.Barnett J.C., Bean S.M., Whitaker R.S., et al. Ovarian cancer tumor infiltrating T-regulatory (T(reg)) cells are associated with a metastatic phenotype. // Gynecol Oncol. - 2010. - V. 116. - P.556-562.

47.Bellati F., Napoletano C., Ruscito I. et al. Complete remission of ovarian cancer induced intractable malignant ascites with intraperitoneal bevacizumab. Immunological observations and a literature review // Invest New Drugs. - 2010. - V.28(6). - P.887-94.

48.Belluco C., Nitti D., Frantz M., et al. Interleukin-6 Blood Level Is Associated With Circulating Carcinoembryonic Antigen and Prognosis in Patients With Colorectal Cancer. // Ann of Surg Oncol. - 2000. - V.7. -P.133-138.

49.Bergmann L., Mitron P.S. (eds.). Cytokines in cancer therapy. Contrib. Oncol. Basel, Karger, 2004. - Vol. 46. - P. 1-10.

50.Callahan M.J., Nagymanyoki Z., Bonome T., et al. Increased HLA-DMB expression in the tumor epithelium is associated with increased CTL infiltration and improved prognosis in advanced-stage serous ovarian cancer. // Clin Cancer Res. - 2008. - V.14. - P.7667-7673.

51.Cannon M.J. O'Brien T.J. Cellular immunotherapy for ovarian cancer //Expert Opin Biol Ther. - 2009. - V.9(6). - P. 677-688.

52.Chang L.S., Yan W.L., Chang Y.W. Gemcitabine enhances antitumor efficacy of recombinant lipoimmunogen-based immunotherapy. //Oncoimmunology. - 2015. - V. 29. - P.53.

53.Charbonneau B., Goode E.L., Kalli K.R., et al. The immune system in the pathogenesis of ovarian cancer.//Crit Rev Immunol. - 2015. - V.33 (2). -P.137-64.

54.Chen H.C., Chou A.S., Liu Y.C., et al. Induction of metastatic cancer stem cells from the NK/LAK-resistant floating, but not adherent, subset of the UP-LN1 carcinoma cell line by IFN-y // Lab Invest. - 2011. - V.45. - P.56-60.

55.Claudia C. Preston, Ellen L. Goode, Lynn C. Hartmann. Immunity and immune suppression in human ovarian cancer // Immunotherapy. - 2011. -V.3 (4). - P. 539-556.

56.Colombo N., Parma G., Bocciolone L. Medical therapy of advanced malignant epithelial tumours of the ovary. //Forum (Genova). - 2000. - V.10 (4). - P.323-32.

57.Coward J., Kulbe H., Chakravarty P., et al. Interleukin-6 as a Therapeutic Target in Human Ovarian Cancer. // Clin Cancer Res. - 2011. - V.17. -P.6083-6096.

58.Cua D.J., Tato C.M. Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune system. // Nat Rev Immunol. - 2010. - V.10. - P.479-489.

59.Culig Z., Steiner H., Bartsch G., Hobisch A. Interleukin-6 regulation of prostate cancer cell growth. // J Cell Biochem. - 2005. - V.95. - P.497-505.

60.Curiel T.J., Coukos G., Zou L., et al. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. // Nat Med. - 2004. - V.10. - P.942-949.

61.Curotto de Lafaille M.A., Lafaille J.J. Natural and adaptive foxp3+ regulatory T cells: more of the same or a division of labor? // Immunity. -2009. - V.30. - P.626-635.

62.Darash-Yahana M., Gillespie J.W., Hewitt S.M., et al. The chemokine CXCL16 and its receptor, CXCR6, as markers and promoters of inflammation-associated cancers. // PLoS One. - 2009. - V.4. - P.6695.

63.Dong H.P., Elstrand M.B., Holth A., et al. NK- and B-cell infiltration correlates with worse outcome in metastatic ovarian carcinoma. // Am J Clin Pathol. - 2006. - V.125. - P.451-458.

64.Dorff T.B., Goldman B., Pinski J.K., et al. Clinical and Correlative Results of SWOG S0354: A Phase II Trial of CNTO328 (Siltuximab), a Monoclonal Antibody against Interleukin-6, in Chemotherapy-Pretreated Patients with Castration-Resistant Prostate Cancer. // Clin Cancer Res. - 2010. - V.16. -P.3028-3034.

65.Duan Z., Foster R., Bell D.A., et al. Signal Transducers and Activators of Transcription 3 Pathway Activation in Drug-Resistant Ovarian Cancer. //Clin Cancer Res. - 2006. - V.12. - P.5055-5063.

66.Ermolaeva M., Schumacher B. The innate immune system as mediator of systemic DNA damage responses. //Commun Integr Biol. - 2013. - V.13. -P.6-16.

67.Facciabene A., Santoro S., Coukos G. Know thy enemy: Why are tumor-infiltrating regulatory T cells so deleterious? //Oncoimmunology. - 2012. V. 1. - P.575-577.

68.Filaci G., Fenoglio D., Fravega M., et al. CD8+ CD28- T regulatory lymphocytes inhibiting T cell proliferative and cytotoxic functions infiltrate human cancers. // J Immunol. - 2007. - V.179. - P.4323-4334.

69.Fizazi K., De Bono J.S., Flechon A., et al. Randomised phase II study of siltuximab (CNTO 328), an anti-IL-6 monoclonal antibody, in combination with mitoxantrone/prednisone versus mitoxantrone/prednisone alone in metastatic castration-resistant prostate cancer. // Eur J Cancer. - 2012. -V.48. - P.85-93.

70.Freitas A.A., Rocha B. The complex analysis of immune interaction between cancer cells and macroorganism // Annu.Reviuve Immunology. - 2000. -Vol.18. - P.83-111.

71.Garg A.D., De Ruysscher D., Agostinis P. Immunological metagene signatures derived from immunogenic cancer cell death associate with improved survival of patients with lung, breast or ovarian malignancies: A large-scale meta-analysis. //Oncoimmunology. - 2015. - V.12. - P.5-12.

72.Garzetti G.G., Cignitti M., Ciavattini A., et al. Natural killer cell activity and progression-free survival in ovarian cancer. //Gynecol Obstet Invest. - 1993.

- V.35. - P.118-120.

73.Gonzalez S., Lopez-Soto A., Suarez-Alvarez B., et al. NKG2D ligands: key targets of the immune response. // Trends Immunol. - 2008. - V.29. -P.397-403.

74.Goodell V., Salazar L.G., Urban N., et al. Antibody immunity to the p53 oncogenic protein is a prognostic indicator in ovarian cancer // J Clin Oncol.

- 2006. - V.24. - P.762-768.

75.Guo Y., Xu F., Lu T., et al. Interleukin-6 signaling pathway in targeted therapy for cancer.// Cancer Treat Rev. - 2012. - V.8. - P.904-910.

76.Haskill S., Becker S., Fowler W., Walton L. Mononuclear-cell infiltration in ovarian cancer. I. Inflammatory-cell infiltrates from tumour and ascites material // Br J Cancer. - 1982. - V.45. - P.728-736.

77.Hata H., Xiao H., Petrucci M., et al. Interleukin-6 gene expression in multiple myeloma: a characteristic of immature tumor cells. //Blood. - 1993. - V.81. - P.3357-3364.

78.Heslop H.E. Combining drugs and biologics to treat nasopharyngeal cancer // Mol Ther. - 2014. - V.22(1). - P.8-9.

79.Hickey M., Peate M., Saunders C.M., Friedlander M. Breast cancer in young women and its impact on reproductive function // Breast Cancer Res Treat. -2009. - V.116 (2). - P.215-223.

80.Hunder N.N., Wallen H., Cao J., et al. Treatment of metastatic melanoma with autologous CD4+ T cells against NY-ESO-1. //N Engl J Med. - 2008. -V.358. - P.2698-703.

81.Hwang W.T., Adams S.F., Tahirovic E., et al. Prognostic significance of tumor-infiltrating T cells in ovarian cancer: a meta-analysis. // Gynecol Oncol. - 2012. - V.124. - P.192-198.

82.Introna M., Franceschetti M., Ciocca A, et al. Rapid and massive expansion of cord blood-derived cytokine-induced killer cells: an innovative proposal for the treatment of leukemia relapse after cord blood transplantation. //Bone Marrow Transplantation. - 2006. - V.38 (9). - P.621-627.

83.Issazadeh-Navikas S. Alerting the immune system via stromal cells is central to the prevention of tumor growth. // Oncoimmunology. - 2013. -V.1. - P.2-12.

84.Jiang X. Harnessing the immune system for the treatment of breast cancer //J Zhejiang Univ Sci B. - 2014. - V.15(1). - P.1-15.

85.Johnston S.R. Ovarian cancer: review of the National Institute for Clinical Excellence (NICE) guidance recommendations // Cancer Invest. - 2004. -V.22(5). - P.34-8.

86.Kajiyama H., Shibata K., Terauchi M., et al. Involvement of SDF-1a/CXCR4 axis in the enhanced peritoneal metastasis of epithelial ovarian carcinoma. //Int J Cancer. - 2013. - V.122. - P.91-99.

87.Kandalaft L.E., Powell D.J. Jr, Chiang C.L., et al. Autologous lysate-pulsed dendritic cell vaccination followed by adoptive transfer of vaccine-primed ex vivo co-stimulated T cells in recurrent ovarian cancer //Oncoimmunology. - 2013. - V.1. - N.2(1). - P.22664.

88.Karkera J., Steiner H., Li W., et al. The anti-interleukin-6 antibody siltuximab down-regulates genes implicated in tumorigenesis in prostate cancer patients from a phase I study. // The Prostate. - 2011. - V.71. -P.1455-1465.

89.Karyampudi L., Lamichhane P., Scheid A.D. Accumulation of memory precursor CD8 T cells in regressing tumors following combination therapy with vaccine and anti-PD-1 antibody //Cancer Res. - 2014. - V.1. -N.74(11). - P.2974-85.

90.Kepp O., Senovilla L., Vitale I, et al. Consensus guidelines for the detection of immunogenic cell death.// Oncoimmunology. - 2014. - V.13. - P.3-9.

91.Kilic Sakarya D., Yetimalar M.H. Is there a current change of maintenance treatment in ovarian cancer?// BUON. - 2016. - V.21(2). - P.290-300.

92.Kluwer Academic Publishers. Franks C.R., Palmer P.A. Future prospects for Interleukin-2 therapy. The Role of Interleukin-2 in the treatment of cancer patients. Wagstaff J. (ed.). 1995. - P. 169-185.

93.Knupfer H., Preiss R. Serum interleukin-6 levels in colorectal cancer patients—a summary of published results. // Int J Colorectal Dis. - 2010. V.25. - P.135-140.

94.Knupfer H., PreiB R. Significance of interleukin-6 (IL-6) in breast cancer (review) // Breast Cancer Res Treat. - 2007. - V.102. - P.129-135.

95.Knutson K.L., Krco C.J., Erskine C.L., et al. T-cell immunity to the folate receptor alpha is prevalent in women with breast or ovarian cancer // J Clin Oncol. - 2006. - V.24. - P.4254-4261.

96.Knutson K.L., Karyampudi L., Lamichhane P., Preston C. Targeted immune therapy of ovarian cancer.//Cancer Metastasis Rev. - 2015. - V.34 (1). -P.53-74.

97.Korir A., Okerosi N., Ronoh V., Mutuma G., Parkin M. Incidence of cancer in Nairobi, Kenya (2004-2008). //Int J Cancer. - 2015. - V.1. - P.137(9)

98.Kreamer K.M. Immune Checkpoint Blockade: A New Paradigm in Treating Advanced Cancer. //J Adv Pract Oncol. - 2014. - V.5(6). - P.418-31.

99.Kryczek I., Banerjee M., Cheng P., et al. Phenotype, distribution, generation, and functional and clinical relevance of Th17 cells in the human tumor environments. // Blood. - 2009. - V.114. - P.1141-1149.

100. Kryczek I., Wei S., Zhu G., et al. Relationship between B7-H4, regulatory T cells, and patient outcome in human ovarian carcinoma. //Cancer Res. - 2007. - V.67. - P. 8900-8905.

101. Lavakumar K., Purushottam L., Adam D.S. Accumulation of Memory Precursor CD8 T Cells in Regressing Tumors Following Combination Therapy with Vaccine and Anti-PD-1 Antibody//Cancer Res. 2014 Jun 1; 74(11): 2974-2985.

102. Le Page C., Marineau A., Bonza P.K., et al. BTN3A2 Expression in Epithelial Ovarian Cancer Is Associated with Higher Tumor Infiltrating T Cells and a Better Prognosis. // PLoS ONE. - 2012. - V.7. - e 38541.

103. Leffers N., Fehrmann R.S., Gooden M.J., et al. Identification of genes and pathways associated with cytotoxic T lymphocyte infiltration of serous ovarian cancer. // Br J Cancer. - 2010. - V.103. - P.685-692.

104. Leffers N., Gooden M.J., de Jong R.A., et al. Prognostic significance of tumor-infiltrating T-lymphocytes in primary and metastatic lesions of advanced stage ovarian cancer. //Cancer Immunol Immunother. - 2009. -V.58. - P.449-459.

105. Li K., Mandai M., Hamanishi J., et al. Clinical significance of the NKG2D ligands, MICA/B and ULBP2 in ovarian cancer: high expression of

ULBP2 is an indicator of poor prognosis. // Cancer Immunol Immunother. -2009. - V.58. - P.641-652.

106. Linn Y.C., Hui K.M. Nishimura R., et al. In vivo trafficking and survival of cytokine-induced killer cells resulting in minimal GVHD with retention of antitumor activity. //Blood. - 2008. - V.112 (6). - P.2563-2574.

107. Liu B., Nash J., Runowicz C. et al. Ovarian cancer immunotherapy: opportunities, progresses and challenges // J Hematol Oncol. - 2010. - V.10.

- P.3-7.

108. Lo C-W., Chen M-W., Hsiao M., et al. IL-6 Trans-Signaling in Formation and Progression of Malignant Ascites in Ovarian Cancer. //Cancer Res. - 2011. - V.71. - P.424-434.

109. Lopez-Larrea C., Suarez-Alvarez B., Lopez-Soto A., et al The NKG2D receptor: sensing stressed cells. // Trends Mol Med. - 2008. - V.14.

- P.179-189.

110. Malecki M., Putzer E., Quach C., et al. Novel paradigm for immunotherapy of ovarian cancer by engaging prophylactic immunity against hepatitis B virus. //Clin Transl Med. - 2016. - V.5(1). - P.44-49.

111. Matsuzaki J., Qian F., Luescher I., et al. Recognition of naturally processed and ovarian cancer reactive CD8+ T cell epitopes within a promiscuous HLA class II T-helper region of NY-ESO-1. //Cancer Immunol Immunother. - 2008. - V.57. - P.1185-95.

112. McArthur H.L., Page D.B. Immunotherapy for the treatment of breast cancer: checkpoint blockade, cancer vaccines, and future directions in combination immunotherapy. // Clin Adv Hematol Oncol. - 2016. - V.14 (11). - P.922-933.

113. Milne K., Kobel M., Kalloger S.E., et al. Systematic analysis of immune infiltrates in high-grade serous ovarian cancer reveals CD20, FoxP3 and TIA-1 as positive prognostic factors. // PLoS ONE. - 2009. - V.4. - e 6412.

114. Mohit E., Hashemi A., Allahyari M. Breast cancer immunotherapy: monoclonal antibodies and peptide-based vaccines //Expert Rev Clin Immunol. - 2014. - V.10 (7). - P.927-61.

115. Nielsen J.S., Sahota R.A., Milne K., et al. CD20+ Tumor-Infiltrating Lymphocytes Have an Atypical CD27- Memory Phenotype and Together with CD8+ T Cells Promote Favorable Prognosis in Ovarian Cancer //Clin Cancer Res. - 2012. - V.18. - P.3281-3292.

116. Nikolova Z., Ananoshtev N., Karnolski I. Female sex organs malignancies incidence in Plovdiv district for the period 1986-1996. //Folia Med (Plovdiv). - 1998. - V.40 (3B Suppl 3). - P.61-5.

117. Nowarski R., Gagliani N., Huber S., Flavell R.A. Innate immune cells in inflammation and cancer. // Cancer Immunol Res. - 2013. - V.1(2). -P.77-84.

118. Ojalvo L.S., Nichols P.E., Jelovac D., Emens L.A. Emerging immunotherapies in ovarian cancer.//Discov Med. - 2015. - V.20 (109). -P.97-109.

119. Olsen L.R., Campos B., Barnkob M.S., et al. Bioinformatics for cancer immunotherapy target discovery // Cancer Immunol Immunother. 2014. - V. 63(12). - P.1235-49.

120. Openshaw M.R., Fotopoulou C., Blagden S., Gabra H. The next steps in improving the outcomes of advanced ovarian cancer.// Womens Health (Lond). - 2015. - V. 11(3). - P.355-67.

121. Ophir E., Bobisse S., Coukos G. Personalized approaches to active immunotherapy in cancer.//Biochim Biophys Acta. - 2016. - V.1865 (1). -P.72-82.

122. Page D.B. Naidoo J., Li B.T., Schindler K. What does the future hold for immunotherapy in cancer? //Ann Transl Med. - 2016. - V.4(9). - P.177.

123. Peate M., Meiser B., Hickey M., Friedlander M. The fertility-related concerns, needs and preferences of younger women with breast cancer: a systematic review // J Clin Oncol. - 2009. - V. 27(5). - P. 812-826.

124. Pedroza-Gonzalez A., Kwekkeboom J., Sprengers D. T-cell suppression mediated by regulatory T cells infiltrating hepatic tumors can be overcome by GITRL treatment //Oncoimmunology. - 2013. - V.1. - V.2 (1). - P.22450.

125. Peng D.J., Liu R., Zou W. Regulatory T cells in human ovarian cancer. // J Oncol. - 2012. - V.12. - P.345164.

126. Penson R.T., Kronish K., Duan Z., et al. Cytokines IL-1ß, IL-2, IL-6, IL-8, MCP-1, GM-CSF and TNF a in patients with epithelial ovarian cancer and their relationship to treatment with paclitaxel. // Int J Gynecol Cancer. 2000. - V.10. - P.33-41.

127. Perussia B., Chen Y., Loza M.J. Peripheral NK cell phenotypes: multiple changing of faces of an adapting, developing cell. // Mol Immunol. 2005. - V.42. - P.385-395.

128. Pittet M.J. Behavior of immune players in the tumor microenvironment. // Curr Opin Oncol. - 2009. - V.21. - P.53-59.

129. Porcile C., Bajetto A., Barbieri F., et al. Stromal cell-derived factor-1a (SDF-1a/CXCL12) stimulates ovarian cancer cell growth through the EGF receptor transactivation. // Exp Cell Res. - 2012. - V.308. - P.241-253.

130. Raval R.R., Sharabi A.B., Walker A.J., et al. Tumor immunology and cancer immunotherapy: summary of the 2013 SITC primer // J Immunother Cancer. - 2014. - V.14. - P.2-14.

131. Righi E., Kashiwagi S., Yuan J., et al. CXCL12/CXCR4 Blockade Induces Multimodal Antitumor Effects That Prolong Survival in an Immunocompetent Mouse Model of Ovarian Cancer. // Cancer Res. 2011. -V.71. - P.5522-5534.

132. Rodriguez G.C., Haisley C., Hurteau J., et al. Regulation of invasion of epithelial ovarian cancer by transforming growth factor-beta. // Gynecol Oncol. - 2001. - V.80. - P.245-253.

133. Rosenberg S.A. Decade in review-cancer immunotherapy: entering the mainstream of cancer treatment //Nat Rev Clin Oncol. - 2014. - V.11 (11). -P.630-2.

134. Rossi J.F., Negrier S., James N.D., et al. A phase I/II study of siltuximab (CNTO 328), an anti-interleukin-6 monoclonal antibody, in metastatic renal cell cancer. // Br J Cancer. - 2010. - V.103. - P.1154-1162.

135. Salgado R., Junius S., Benoy I., et al. Circulating interleukin-6 predicts survival in patients with metastatic breast cancer. //Int J Cancer. -2003. - V.103. - P.642-646.

136. Sankaranarayanan R., Ferlay J. Worldwide burden of gynaecological cancer: the size of the problem. //Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2006. - V.20(2). - P.207-25.

137. Sato E., Olson S.H., Ahn J., et al. Intraepithelial CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes and a high CD8+/regulatory T cell ratio are associated with favorable prognosis in ovarian cancer. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - V.102. - P.18538-18543.

138. Shi Y., Frost P.J., Hoang B.Q., et al. IL-6-Induced Stimulation of c-Myc Translation in Multiple Myeloma Cells Is Mediated by Myc Internal Ribosome Entry Site Function and the RNA-Binding Protein, hnRNP A1. //Cancer Res. - 2008. - V.68. - P.10215-10222.

139. Shinriki S., Jono H., Ota K., et al. Humanized Anti-Interleukin-6 Receptor Antibody Suppresses Tumor Angiogenesis and In vivo Growth of Human Oral Squamous Cell Carcinoma. // Clin Cancer Res. - 2009. - V.15. - P.5426-5434.

140. Songur N., Kuru B., Kalkan F., et al. Serum interleukin-6 levels correlate with malnutrition and survival in patients with advanced non-small cell lung cancer. // Tumori. - 2004. - V.90. - P.196-200.

141. Stojanovic A., Cerwenka A. Natural killer cells and solid tumors. // J Innate Immun. - 2011. - V.3. - P.355-364.

142. Sui M., Si L., Xu T., Cui M. Establishment of specific cytotoxic T lymphocyte culture system and its inhibitory effect on ovarian cancer. //Oncol Lett. - 2016. - V.12 (5). - P.4087-4093.

143. Tadesse S.K. Socio-economic and cultural vulnerabilities to cervical cancer and challenges faced by patients attending care at Tikur Anbessa Hospital: a cross sectional and qualitative study. //BMC Womens Health. -2015. - V.16. - P.15-25.

144. Tchabo N.E., Mhawech-Fauceglia P., Caballero O.L., et al. Expression and serum immunoreactivity of developmentally restricted differentiation antigens in epithelial ovarian cancer // Cancer Immun. -2009. - V.9. - P.6.

145. Vacchelli E., Aranda F., Bloy N., et al. Trial Watch-Immunostimulation with cytokines in cancer therapy. // Oncoimmunology. -2015. - V. 8. - P. 5-12.

146. Wang Z.X., Cao J.X., Wang M., Li D., et al. Adoptive cellular immunotherapy for the treatment of patients with breast cancer: a meta-analysis // Cytotherapy. - 2014. - V.16 (7). - P.934-45.

147. Wilkie K.P., Hahnfeldt P. Mathematical models of immune-induced cancer dormancy and the emergence of immuneevasion. //Interface Focus. -2013. - P.6. - P.3 - 4.

148. William A.D., Lee A.C.H., Blanchard Sp., et al. Discovery of the Macrocycle 11-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo [19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1 (25),2(26),3,5,8, 10,12(27),16, 21, 23-decaene (SB1518), a Potent Janus Kinase 2/Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (JAK2/FLT3) Inhibitor for the Treatment of Myelofibrosis and Lymphoma. // J Med Chem. - 2011. - V.54. - P.4638-4658.

149. Winer E., Gralow J., Diller L. Major Research Advances in Cancer Treatment, Prevention, and Screening — A Report From the American Society of Clinical Oncology.

150. Wolf D., Wolf A.M., Rumpold H., et al. The expression of the regulatory T cell-specific forkhead box transcription factor FoxP3 is associated with poor prognosis in ovarian cancer. // Clin Cancer Res. 2005. - V.11. - V.8326-8331.

151. Yap T.A., Carden C.P., Kaye S.B. Beyond chemotherapy: targeted therapies in ovarian cancer. //Nature Rev Cancer. - 2009. - V.9. - P.167-81.

152. Yigit R., Massuger L.F., Figdor C.G., Torensma R. Ovarian cancer creates a suppressive microenvironment to escape immune elimination. //Gynecol Oncol. - 2010. - V.117. - P.366-372.

153. Zhang L., Conejo-Garcia J.R., Katsaros D., et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. //N Engl J Med. -2003. - V.348. - P.203-213.

154. Zou W. Immunosuppressive networks in the tumour environment and their therapeutic relevance // Nat Rev Cancer. - 2005. - V.5. - P.263-274.