Особенности взаимодействия и устойчивости к цисплатину клеток нейробластомы человека при ко-культивировании с иммунными и стромальными клетками in vitro тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Китаева Кристина Викторовна

• Китаева Кристина Викторовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Китаева Кристина Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

.1 Разнообразие онкологических заболеваний

.1.1 Нейробластома

. 1.2 Цисплатин и проблема химиорезистентности

.2 Микроокружение опухоли

.3 Роль мезенхимных стволовых/стромальных клеток в микроокружении

опухоли

.3.1 Влияние гипоксии на рекрутинг мезенхимных стволовых/стромальных

клеток опухолью

.3.2 Миграция мезенхимных стволовых/стромальных клеток к облученным

опухолям

.3.3 Факторы, опосредующие хемотаксис мезенхимных

стволовых/стромальных клеток

.3.4 Про-опухолевые свойства мезенхимных стволовых/стромальных клеток

.3.5 Противоопухолевые свойства мезенхимных стволовых/стромальных

клеток

.4 Клетки иммунной системы и микроокружение опухоли

.5 Концепция опухолевой ниши

.6 Участие внеклеточных везикул в межклеточной коммуникации клеток

микроокружения опухоли

.7 Моделирование микроокружения опухоли in vitro

.7.1 Двумерные культуры

.7.2 Камера Бойдена

.7.3 Трехмерные культуры

.7.4 Микрофлуидные системы

.7.5 3D-биопечать

1.8 Заключение по обзору литературы

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Выделение, культивирование и анализ первичных культур клеток человека

2.1.1 Мезенхимные стволовые/стромальные клетки костного мозга человека

2.1.2 Мононуклеарные клетки периферической крови человека

2.1.3 Процедура пересева клеток и криоконсервация

2.1.4 Определение иммунофенотипа первичных клеток

2.1.5 Дифференцировка мезенхимных стволовых/стромальных клеток в остеогенном, хондрогенном и адипогенном направлениях

2.2 Коммерческие культуры клеток

2.3 Получение стабильной культуры клеток нейробластомы SH-SY5Y, синтезирующих зеленый флуоресцентный белок gfp

2.3.1 Получение рекомбинантного лентивируса, кодирующего кДНК гена зеленого флуоресцентного белка

2.3.2 Вирусная трансдукция и отбор генетически модифицированных клеток

2.4 Получение ко-культуры мезенхимных стволовых/стромальных клеток,

мононуклеарных клеток периферической крови и опухолевых клеток

2.4.1 Флуоресцентное окрашивание цитоплазматических мембран клеток витальными красителями

2.5 Обработка клеток цисплатином

2.6 Анализ пролиферативной активности клеток

2.7 Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

2.8 Анализ цитокинового профиля кондиционированной среды

2.9 Получение индуцированных цитохалазином B мембранных везикул клеток нейробластомы SH-SY5Y

2.10 Микроскопия

2.10.1 Фазово-контрастная и флуоресцентная микроскопия

2.10.2 Лазерная конфокальная микроскопия

2.11 Цитофлуориметрический анализ

2.11.1 Подготовка образцов для цитофлуориметрического анализа

2.11.2 Проточная цитофлуориметрия и сортировка клеток

2.11.3 Проточная цитофлуориметрия с визуализацией изображения

2.12 Статистический анализ

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Мезенхимные стволовые/стромальные клетки, опухолевые клетки и мононуклеарные клетки периферической крови взаимодействуют в ко-культуре с помощью везикулярного транспорта и обмениваются мембранными и цитоплазматическими компонентами

3.1.1 Иммунофенотипирование и направленная дифференцировка мезенхимных стволовых/стромальных клеток

3.1.2 Иммунофенотипирование мононуклеарных клеток периферической крови

3.1.3 Анализ взаимодействия мезенхимных стволовых/стромальных клеток, опухолевых клеток и мононуклеарных клеток периферической крови в ко-культуре

3.2 Ко-культивирование приводит к изменению цитокинового профиля мезенхимных стромальных/стволовых клеток, опухолевых клеток и мононуклеарных клеток периферической крови

3.2.1 Культивирование клеток на пластике в течение 24 часов

3.2.2 Культивирование клеток на Матригеле в течение 24 часов

3.2.3 Культивирование клеток на пластике в течение 48 часов

3.2.4 Культивирование клеток на Матригеле в течение 48 часов

3.2.5 Культивирование клеток на пластике в течение 72 часов

3.2.6 Культивирование клеток на Матригеле в течение 72 часов

3.3 Совместная культура мезенхимных стромальных/стволовых клеток, опухолевых и иммунных клеток обладает более высокой устойчивостью к

цитотоксическому действию цисплатина, чем ко-культура мезенхимных

стромальных/стволовых и опухолевых клеток

3.3.1 Анализ пролиферативной активности/жизнеспособности клеток ко-культуры

3.3.2 Анализ относительного уровня мРНК генов BCL2, BCL2L1, BAX, CASP3, CAVIA, CAV1B и RAC1 в клетках двойной ко-культуры

3.3.3 Анализ относительного уровня мРНК генов BCL2, BCL2L1, BAX,

CASP3, CAVIA, CAV1B и RAC1 в клетках тройной ко-культуры

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВКМ внеклеточный матрикс

ДМСО диметилсульфоксид

КС концентрированная среда

миРНК малые интерферирующие РНК

МКПК мононуклеарные клетки периферической крови

ММ множественная миелома

МСК мезенхимные стволовые/стромальные клетки

ОАФ опухоль-ассоциированные фибробласты

СКГ стволовые клетки глиомы

СКМП супрессорные клетки миелоидного происхождения

Трег регуляторные Т-лимфоциты

ЭМП эпителиально-мезенхимный переход

ANGPT2 ангиопоэтин

ARG1 аргиназа

BCA-1/CXCL13 хемокин 1, аттрактирующий В-клетки

CASP3 каспаза

CD138 трансмембранный гепарансульфатпротеогликан

CDDP цисплатин

CTACK/CCL27 кожный хемокин, аттрактирующий Т-клетки

CTLA-4 цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген-4

DLL4 дельта-подобный лиганд

DMEM среда Игла, модифицированная по методу Дульбекко

DPBS раствор Дульбекко

EGF эпидермальный фактор роста

EGFP улучшенный зеленый флуоресцентный белок

ENA-78/CXCL5 эпителиальный нейтрофил-активирующий белок

ERK1/2 киназа, регулируемая внеклеточными сигналами

FBS сыворотка крови плодов коровы

FGF FSP-1 G-CSF GAMs

GCP-2/CXCL6

GFP

GM-CSF

Gro-a/CXCL1 hCG

НЕК293Т

HGF HIF-1a

I-TAC/CXCL11 IFN-Y

1Р-10/СХ^10

LDH

LPS

M-CSF

МАРК

MDC/CCL22

МНС

MIF

MIG/CXCL9

М1Р-18

MMPs

MPIF-1/CCL23 mTOR

фактор роста фибробластов фибробласт-специфический белок 1 гранулоцитарный колониестимулирующий фактор глиобластома-ассоциированные макрофаги хемотаксический белок гранулоцитов 2 зеленый флуоресцентный белок гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор онкоген а, регулирующий рост

в-субъединица хорионического гонадотропина человека иммортализированная линия первичных человеческих эмбриональных клеток почки фактор роста гепатоцитов индуцируемый гипоксией фактор 1 а хемоаттрактант альфа Т-клеток, индуцируемый интерфероном у интерферон у

белок, индуцируемый интерфероном у

лактатдегидогеназа

липополисахариды

макрофагальный колониестимулирующий митоген-активируемая протеинкиназа макрофагальный хемокин главный комплекс гистосовместимости фактор ингибирования миграции макрофагов монокин, индуцируемый ГРК-у макрофагальный белок воспаления 15 матричные металлопротеиназы

фактор ингибирования миелоидных предшественников мишень рапамицина у млекопитающих

ОТ-кВ ядерный фактор кВ

NG2 нейрональный-глиальный антиген-2

NK-клетки натуральные киллеры

PARP поли-(АДФ-рибоза)-полимеразы

PD-1 белок программируемой клеточной гибели

PDGF фактор роста тромбоцитов

PGE2 простагландин Е2

Р13К фосфоинозитид-3 -киназа

PLC-Y1 фосфолипаза С Y1

RELM-a резистин-подобная молекула а

RSK 1/2/3 рибосомная S6 киназа 1/2/3

SCYB16/CXCL16 малоиндуцируемый цитокин

SDF-1 / СХ^12 фактор стромальных клеток

TARC/CCL17 тимус-ассоциированный регуляторный хемокин

TECK/CCL25 хемокин, экспрессируемый тимусом

TGF-P трансформирующий фактор роста в

TLRs То11-подобные рецепторы

TNF-a фактор некроза опухоли а

uPAR рецептор урокиназы

VEGF сосудистый эндотелиальный фактор роста

WNK1 лизин дефицитная протеинкиназа

a-SMA а-гладкомышечный актин

aFAP белок активации фибробластов а

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Онкологические заболевания являются одной из самых распространенных причин смерти в мире. Нейробластома - самая распространенная экстракраниальная солидная опухоль, обычно она проявляется у детей младше 2 лет, 90 % онкологических больных данной группы младше 5 лет (Matthay, et al., 2016). Заболевание характеризуется высокой вариативностью клинического течения, начиная от спонтанной регрессии или дифференцировки в доброкачественные опухоли до быстрого и прогрессирующего смертельного заболевания. Приблизительно у 50 % пациентов наблюдаются метастазы — в костях, костном мозге, лимфатических узлах и других мягких тканях (Joshi, 2020). В зависимости от типа и стадии рака применяются различные стратегии лечения, одной из самых распространенных и часто применяемых стратегий является химиотерапия. Известно, что пациенты с нейробластомой находятся в группе высокого риска приобретения лекарственной устойчивости к химиотерапевтическим препаратам. Ключевую роль в прогрессировании онкологического заболевания, метастазировании и формировании терапевтической резистентности играют процессы, происходящие в опухолевом микроокружении. Опухолевая строма состоит из клеточного компонента, включающего иммунные, эндотелиальные клетки, опухоль-ассоциированные фибробласты (ОАФ) и миофибробласты, шванновские клетки и мезенхимные стволовые/стромальные клетки (МСК), а также из внеклеточного матрикса (ВКМ), обеспечивающего структурную поддержку клеточного компонента во внеклеточном пространстве тканей и органов (Chulpanova, et al., 2018). Рекрутинг МСК в опухолевую строму опосредуется воспалительными факторами, присутствующими в микроокружении опухоли (Ganguly, et al., 2020). Секреция ряда ростовых факторов, хемокинов, интерлейкинов (англ. interleukins, ILs) и матричных металлопротеиназ

(англ. matrix metalloproteinases, MMPs) МСК - предшественниками ОАФ -способствуют прогрессированию опухоли (Neophytou, et al., 2021). Было показано, что воспалительные факторы, синтезируемые опухолью, такие как макрофагальный белок воспаления 15 (англ. macrophage inflammatory protein 15, MIP-15) и MIP-3a, содержащиеся в кондиционированной среде (КС) клеток гепатомы человека усиливали миграцию МСК (Lejmi, et al., 2015). Факторы микроокружения опухоли прямо и косвенно нарушает нормальное функционирование иммунных клеток (Zhu, et al., 2020). В частности, опухолевые клетки и ассоциированные с опухолью стромальные клетки экспрессируют ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, которые подавляют функцию Т-клеток, в том числе, с помощью белка программируемой клеточной гибели (англ. programmed death 1, PD-1) и его лиганда PD-L1, моноклональных антител, блокирующих цитотоксический T-лимфоцитарный антиген-4 (англ. cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4), что способствует уклонению от иммунного надзора солидных и гематологических опухолей (Beckermann, et al., 2017). В дополнение к прямому подавлению иммунитета с помощью регуляторных лигандов опухолевые клетки также создают токсичное для эффекторных Т-клеток микроокружение с высоким содержанием лактата или кинуренина, которые непосредственно ингибируют Т-клетки (Brand, et al., 2016). Кроме того, известно, что некоторые популяции иммунных клеток, в частности, регуляторные Т-лимфоциты (Трег), способны оказывать иммуносупрессивное воздействие на Т-эффекторные клетки (Roychoudhuri, et al., 2015). Взаимодействие ВКМ с окружающими клетками может способствовать устойчивости к химиотерапевтическим препаратам благодаря связыванию рецептора и лиганда опухолевой клетки с микроокружением. Когда опухолевые клетки вступают в контакт с ВКМ или стромальными клетками, интегрин-опосредованные сигнальные пути могут способствовать секреции антиапоптотических молекул, что увеличивает устойчивость к химиотерапевтическим препаратам (Chen, et al., 2019).

Одним из наиболее известных и широко применяемых химиотерапевтических препаратов является цисплатин, также известный как цис-диамминедихлорплатин (англ. cis-diamminedichloroplatmum, CDDP), соединение на основе металлов, используемое для лечения широкого спектра солидных опухолей — яичников, мочевого пузыря, легких, шейки матки, головы и шеи, рака желудка и других (Melissaridou, et al., 2019). Наиболее изученный механизм воздействия цисплатина на опухолевые клетки заключается в его связывании с геномной ДНК или митохондриальной ДНК, что приводит к некрозу или апоптозу клетки (Qin, et al., 2017). Устойчивость к цисплатину может опосредоваться рядом факторов, в числе которых снижение накопления препарата, его инактивация путем связывания с различными белками, увеличение темпов репарации ДНК (Guan, et al., 2017). Учитывая высокий риск приобретения устойчивости к этому химиопрепарату у пациентов с нейробластомой, необходимы исследования, направленные на изучение факторов микроокружения опухоли, в том числе, для разработки новых тест-систем, способных воспроизводить гетерогенность естественной опухоли in vitro (Мингалеева, и др., 2013; Timaner, et al., 2016). Известно, что стандартные двумерные модели опухолей не в полной мере отражают физиологию опухолевых клеток и действительный уровень устойчивости к радиотерапии или химиопрепаратам в опухолевой нише в системе in vivo, что является серьезной проблемой при испытании противоопухолевых агентов (Riedl, et al., 2017). Стратегия использования нескольких основных элементов, участвующих в процессах опухолеобразования способно значительно улучшить прогностическую ценность таких тест-систем по сравнению с обычными моноклеточными моделями опухолей (Santo, et al., 2017). Таким образом, для исследования процессов, влияющих на формирование лекарственной устойчивости опухоли нейробластомы человека к цисплатину, требуется разработка модельных систем in vitro, содержащих несколько клеточных компонентов

опухолевого микроокружения, способных воспроизвести многообразие биохимических взаимодействий в естественной опухоли.

Цель работы: оценка устойчивости к цисплатину опухолевых, иммунных и мезенхимных стволовых/стромальных клеток человека и их взаимодействия при совместном культивировании in vitro.

Задачи исследования:

1. Продемонстрировать самоорганизацию клеток нейробластомы или аденокарциномы шейки матки, мононуклеарных клеток периферической крови и мезенхимных стволовых/стромальных клеток в ко-культуре при различных условиях культивирования in vitro.

2. Получить индуцированные мембранные везикулы клеток нейробластомы и определить их влияние на мезенхимные стволовые/стромальные клетки.

3. Определить цитокиновый профиль клеток нейробластомы, мононуклеарных клеток периферической крови и мезенхимных стволовых/стромальных клеток в ко-культуре при культивировании на Матригеле и пластике in vitro.

4. Оценить влияние совместного культивирования и цисплатина на пролиферативную активность клеток нейробластомы, мононуклеарных клеток периферической крови и мезенхимных стволовых/стромальных клеток в ко-культуре при культивировании на Матригеле и пластике in vitro.

5. Определить уровень транскрипции генов BCL2, BCL2L1, BAX, CASP3, CAVIA, CAV1B и RAC1 клеток нейробластомы, мононуклеарных клеток периферической крови и мезенхимных стволовых/стромальных клеток при ко-культивировании и в присутствии цисплатина.

Научная новизна работы

Впервые показано, что мезенхимные стромальные/стволовые клетки, опухолевые клетки нейробластомы или клетки аденокарциномы шейки матки и мононуклеарные клетки периферической крови самоорганизуются в ко-культуре in vitro и обмениваются мембранными и цитоплазматическими компонентами. В работе получены данные, согласно которым индуцированные цитохалазином B мембранные везикулы опухолевых клеток нейробластомы интернализуются в мезенхимных стволовых/стромальных клетках в результате совместной инкубации, а также снижают представленность поверхностных маркеров CD29, CD44, CD73, CD90 и CD105 в популяции мезенхимных стволовых/стромальных клеток. Получены данные по цитокиновому профилю кондиционированной среды тройной ко-культуры опухолевых клеток нейробластомы, мононуклеарных клеток периферической крови и мезенхимных стволовых/стромальных клеток, который характеризуется высокой концентрацией воспалительных цитокинов/хемокинов в отличие от двойной ко-культуры опухолевых клеток нейробластомы и мезенхимных стволовых/стромальных клеток, а также монокультуры опухолевых клеток нейробластомы. Впервые показано, что тройная ко-культура опухолевых клеток нейробластомы, мононуклеарных клеток периферической крови и мезенхимных стволовых/стромальных клеток обладала более высокой устойчивостью к действию цисплатина, чем двойная ко-культура опухолевых клеток нейробластомы и мезенхимных стволовых/стромальных клеток, а также монокультура опухолевых клеток нейробластомы как при культивировании на пластике, так и на Матригеле. Получены данные по изменению транскрипции генов BCL2, BAX, BCL2L1, CASP3, CAVIA, CAV1B, RAC1, в клетках нейробластомы, мезенхимных стволовых/стромальных клетках, мононуклеарных клетках периферической крови, показано, что совместное культивирование и инкубирование с цисплатином модулирует уровень данных генов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в установлении характера взаимодействия опухолевых клеток нейробластомы, мезенхимных стволовых клеток, а также иммунных клеток при их совместном культивировании in vitro. Клетки не только самоорганизовывались в капилляроподобные и сфероидоподобные структуры, но также активно обменивались друг с другом мембранными и цитоплазматическими компонентами. Кроме того, ко-культивирование приводит к изменению уровня мРНК ряда генов, а также повышает жизнеспособность клеток при воздействии противоопухолевого препарата цисплатин. Полученные данные по взаимодействию и изменению характеристик ко-культивируемых in vitro клеток, являющихся неотъемлемыми компонентами опухолевой стромы, согласуются с более ранними работами по исследованию опухолевых моделей in vitro, формирования и развития злокачественных новообразований, а также приобретения ими лекарственной устойчивости.

Несомненная значимость полученных данных заключается в практической применимости для моделирования in vitro аналога реальной опухоли, подходящей для исследования взаимодействия клеток, а также для моделирования тест-систем для качественного скрининга новых противоопухолевых агентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Мезенхимные стволовые/стромальные клетки, опухолевые клетки нейробластомы или аденокарциномы шейки матки и мононуклеарные клетки периферической крови взаимодействуют в ко-культуре и обмениваются мембранными и цитоплазматическими компонентами.

2. Совместная культура мезенхимных стволовых/стромальных клеток, опухолевых клеток нейробластомы и мононуклеарных клеток периферической крови обладает более высокой устойчивостью к

цитотоксическому действию цисплатина в отличие от монокультуры опухолевых клеток нейробластомы человека, а также совместной культуры, содержащей только мезенхимные стромальные/стволовые клетки и опухолевые клетки нейробластомы человека.

Связь работы с базовыми научными программами

Работа выполнена за счет средств субсидии, выделенной в рамках государственной поддержки Казанскому (Приволжскому) федеральному университету в целях повышения его конкурентоспособности среди ведущих мировых научно-образовательных центров (5-ТОП-100) и гранта Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) №16-34-60201.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности взаимодействия и устойчивости к цисплатину клеток нейробластомы человека при ко-культивировании с иммунными и стромальными клетками in vitro»

Апробация работы

Основные результаты работы представлены на следующих международных и всероссийских конгрессах и конференциях: 21-я международная Пущинская школа-конференция молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2017), международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2017» (Москва, 2017), IX международная научная конференция

«SCIENCE4HEALTH2017» (Москва, 2017), 51-я ежегодная научная конференция Европейского общества клинических исследований (Генуя, 2017), VI международная научно-практическая конференция «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» (Казань, 2017), III национальный конгресс по регенеративной медицине (Москва, 2017), 52-я ежегодная научная конференция Европейского общества клинических исследований (Барселона, 2018), 26-й ежегодный конгресс Европейского общества генной и клеточной терапии (Лозанна, 2018), школа-конференция «Kazan precision medicine workshop» (Казань, 2018), 53-я ежегодная научная конференция Европейского общества клинических исследований (Коимбра, 2019), VII международная научно-

практическая конференция «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» (Казань, 2019), международная конференция «Актуальные проблемы нейробиологии» (Казань, 2019), 27-й ежегодный конгресс Европейского общества генной и клеточной терапии (Барселона, 2019), международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных (дистанционно, 2020), 54-я ежегодная научная конференция Европейского общества клинических исследований (дистанционно, 2020), 29-й ежегодный конгресс Европейского общества генной и клеточной терапии (дистанционно, 2021).

Публикация результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 36 печатных работ, в том числе 5 статей в научных журналах, индексируемых в базе данных Scopus и Web of Science, 1 патент на изобретение РФ и 30 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях и конгрессах.

Место выполнения работы и личный вклад диссертанта

Работа выполнена в НИЛ «OpenLab Генные и клеточные технологии» научно-клинического центра прецизионной и регенеративной медицины Казанского (Приволжского) федерального университета. Автором проведен анализ данных отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Автор принимал ведущее участие в планировании и осуществил экспериментальную и аналитическую часть работы. Все этапы цитологического и генетического исследования автором выполнены лично. Автором проведен анализ полученных результатов, обсуждены результаты и сформулированы выводы.

Структура и объем диссертационной работы

Материалы диссертационной работы изложены на 166 страницах машинописного текста. Работа содержит 21 рисунок и 3 таблицы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка литературы. Библиография включает 252 источника, среди которых 2 отечественных и 250 зарубежных источников.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Разнообразие онкологических заболеваний

Онкологические заболевания являются одними из самых распространенных причин заболеваемости и смертности в мире. Число новых случаев злокачественных новообразований продолжает расти с каждым годом: в 2019 году в Российской Федерации выявлено более 640 тыс. случаев злокачественных новообразований, что на 2.5 % выше по сравнению с показателями 2018 года и на 26.8 % выше уровня 2009 года (Каприн, и др., 2020).

К основным разновидностям злокачественных опухолей относят карциному, саркому, лейкемию и лимфому. Карциномы составляют более 90 % онкологических заболеваний человека и представляют собой злокачественные новообразования, развивающиеся из клеток эпителиальной ткани различных внутренних органов, слизистых оболочек и кожи. Саркомы относятся к более редким разновидностям рака и являются солидными (твердыми) опухолями в соединительных тканях, таких как мышцы, кости, хрящи и фиброзная ткань. Лейкозы и лимфомы, составляют порядка 8 % злокачественных новообразований, которые обусловлены малигнизацией клеток крови и иммунной системы. Кроме того, выделено более 180 подтипов опухолей, характеризующихся различной локализацией в тканях (Carbone, 2020).

Злокачественные опухоли развиваются в сложной и динамично меняющейся микросреде. К основным признакам злокачественного новообразования относят патологическую неконтролируемую пролиферацию клеток, клеточную и тканевую атипию, утрату способности к апоптозу (программируемой клеточной гибели), способность к метастазированию и инвазии и нарастание злокачественности с течением времени в результате приобретенной генетической нестабильности. Вокруг и внутри очагов злокмчественных опухолей присутствуют разнообразные нормальные

клетки — стволовые/стромальные клетки, фибробласты, эндотелиальные и иммунные клетки, которые взаимодействуют друг с другом и с опухолевыми клетками. Сложное микроокружение опухоли регулирует такие ключевые характеристики злокачественных опухолей как рост, инвазию, метастазирование, а также развитие устойчивости к химио- и лучевой терапии (Kitaeva, et al., 2020).

1.1.1 Нейробластома

Нейробластома представляет собой экстракраниальную опухоль у детей, которая развивается из клеток-предшественниц нервного гребня (Matthay, et al., 2016). Нейробластома может появиться в любой части симпатической нервной системы, включая верхние шейные, параспинальные и чревные ганглии; большинство первичных опухолей формируется в надпочечниках (Sperling et al., 2021). Нейробластома характеризуется высокой вариабельностью проявлений — клинические признаки и симптомы при обращении могут варьироваться от доброкачественной пальпируемой массы до серьезного заболевания в результате массивного метастазирования опухоли. Современные протоколы лечения нейробластомы, которые включают в себя индукционную химиотерапию, хирургическую резекцию, высокодозную химиотерапию с сохранением аутологичных стволовых клеток, дистанционную лучевую терапию и иммунотерапию, увеличили продолжительность жизни пациентов с нейробластомой — трехлетняя выживаемость превышает 60 % при применении данных подходов (Park, et al., 2016).

Большинство химиотерапевтических протоколов, используемых для лечения нейробластомы основаны на соединениях, которые влияют на клеточный цикл и синтез ДНК, что приводит к повреждению генетического аппарата с последующей активацией путей запрограммированной гибели клеток (Yang, et al., 2017). Цисплатин (CDDP) относится к наиболее известным противоопухолевым препаратам, поскольку проявляет

противоопухолевую активность на широком спектре типов рака, таких как рак яичников, солидные опухоли головы, шеи и нейробластома (Dilruba, et al., 2016). Пациенты, которые проходят лечение, основанное на применении CDDP, обычно хоршо отвечают на терапию, но развитие химиорезистентности может привести к поздним рецидивам (Dasari, et al., 2014). Несмотря на разнообразие химиотерапевтических препаратов и новые виды терапии, основанные на воздействии на эндокринную систему, а также таргетную противоопухолевую терапию, химиорезистентность по-прежнему является критически важным осложнением, связанным с терапией химическими агентами (Rodrigo, et al., 2019). Элементы опухолевого микроокружения играют ключевую роль в формировании химиорезистентности опухолевых клеток посредством различных сигнальных путей, вызывая изменения в экспрессии генов и активности белков, обеспечивающих устойчивость к противоопухолевым агентам (Yeldag, et al., 2018).

1.1.2 Цисплатин и проблема химиорезистентности

Цисплатин - один из лучших и первых химиотерапевтических препаратов на основе металлов, также известный как цис-диамминедихлорплатин (англ. cis-diamminedichloroplatinum, CDDP) (Melissaridou, et al., 2019). Несмотря на то, что CDDP является высокоэффективным химиотерапевтическим средством для лечения различных типов рака, приобретение лекарственной устойчивости является серьезной проблемой в применении этого препарата. При появлении резистентности опухоли к действию цисплатина, используется стратегия увеличения дозы, однако, большое увеличение дозы может привести к тяжелой полиорганной токсичности (Florea, et al., 2011). Одним из наиболее изученных механизмов воздействия цисплатина на опухолевые клетки заключается в его связывании с геномной ДНК или митохондриальной ДНК, что приводит к некрозу или апоптозу клетки (Qin, et al., 2017). Устойчивость

к цисплатину может опосредоваться рядом факторов, в числе которых снижение накопления препарата, его инактивация путем связывания с различными белками, увеличение темпов репарации ДНК. Появляется все больше данных, свидетельствующих о роли системы репарации поврежденной цисплатином ДНК и запуске гибели клеток через c-Abl- и p73-зависимых каскадов (Guan, et al., 2017). Кроме того, чем меньше CDDP находится в клетке, тем меньше молекул цисплатина свяжется с ДНК и вызовет повреждение генетического аппарата клетки. Снижение накопления цисплатина раковыми клетками, по-видимому, является основной формой приобретенной устойчивости (Florea, et al., 2011). Клеточные механизмы устойчивости к цисплатину многофакторны и приводят к серьезным ограничениям в клиническом использовании (Sedletska, et al., 2005). Изменения в экспрессии онкогенов (таких как c-fos, c-myc, c-jun) и генов-супрессоров опухолей (таких как p53) также формируют устойчивость опухолевых клеток к CDDP (Awuaha, et al., 2017). Одним из таких примеров является c-myc, онкоген, играющий важную роль регулятора клеточной пролиферации, сверхэкспрессия которого коррелировала с агрессивным течением и сниженной чувствительностью к CDDP. Более того, он может способствовать трансформации клеток и стимулировать процессы метастазирования, повышая резистентность к противоопухолевым препаратам (Bonnet, et al., 2018). Хотя адаптивные механизмы в раковых клетках являются основными темами исследований, более поздние эксперименты выявили влияние опухолевого микроокружения на устойчивость к CDDP (Jo, et al., 2018). Часть компонентов опухоли представляет собой физический барьер, который препятствует доставке CDDP, в их число входят высокая плотность клеток, напряжение сдвига жидкости и внеклеточный матрикс (ВКМ). Другие компоненты представляют собой более сложную группу - биохимические факторы (гипоксия, кислотность) и доброкачественные клетки, рекрутируемые опухолью

(стромальные клетки, опухоль-ассоциированные фибробласты, иммунные клетки и др.) (Chen, et al., 2019).

1.2 Микроокружение опухоли

Поведение опухоли в организме определяется как опухолевыми клетками, так и клетками стромального микроокружения опухоли и ВКМ, который обеспечивает структурную поддержку клеток во внеклеточном пространстве. Опухоль по своим биологическим характеристиками аналогична хронически незаживающей ране с постоянным воспалением, которое способствует онкогенезу, прогрессированию и метастазированию опухоли (Gal, et al., 2017). В микроокружении опухоли присутствует большое количество воспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли а (англ. tumor necrosis factor а, TNF-а), интерферон у (англ. interferon у, IFN-y), IL6, IL8, IL1 и TGF-в), ростовых (HGF, фактор роста тромбоцитов (англ. platelet-derived growth factor, PDGF), VEGF и SDF-1) и других факторов, таких как MMPs, поддерживающих рост и метастазирование опухоли (Neophytou, et al., 2021).

Привлекаемые опухолью стромальные и другие типы клеток играют ключевую роль не только в ее прогрессировании и метастазировании, но и в формировании резистентности к терапии. Микроокружение опухоли состоит из множества клеточных компонентов, включающих иммунные клетки (T-лимфоциты, B-лимфоциты, нейтрофилы, натуральные киллеры (NK-клетки), макрофаги) эндотелиальные клетки, ассоциированные с опухолью фибробласты и миофибробласты, адипоциты, перициты и МСК (Chulpanova, et al., 2018).

Стромальные клетки и фибробласты в микроокружении опухоли синтезируют факторы роста и хемокины (например, HGF, FGF-2 и SDF-1), которые не только поддерживают рост и способствуют выживанию злокачественных клеток после терапии, но также функционируют как хемоаттрактанты, стимулирующие миграцию других клеток в опухоль

(Neophytou, et а1., 2021). МСК принимают участие в канцерогенезе на различных этапах: спобоствуют избеганию опухолью иммуннологического надзора, стимулируют неоангиогенез, развитие устойчивости к терапии, инвазию и метастазирование, а также индуцируют переход опухолевых клеток в низкодифференцированное состояние и образование стволовых опухолевых клеток (Hass, 2020).

Не меньший интерес представляет взаимодействие между иммунными и опухолевыми клетками из-за двойственной роли иммунных клеток и секретируемых ими факторов. Несмотря на то, что клетки иммунной системы нацелены на элиминацию опухолевых клеток, последние литературные данные свидетельствуют о том, что иммунные клетки в микроокружении опухоли тесно взаимодействуют со злокачественными клетками, способствуя канцерогенезу (Hiam-Ga1vez, et а1., 2021).

Важным компонентом микроокружения опухоли является ВКМ, состоящий из компонентов с различными физическими и биохимическими свойствами, включая белки, гликопротеины, протеогликаны и полисахариды. ВКМ не только обеспечивает физическую поддержку для клеток микроокружения опухоли, но также является источником ключевых факторов роста. Известно, что на поздних стадиях прогрессирования опухоли происходит его дезорганизация. ВКМ модулирует поведение стромальных клеток в микроокружении опухоли, что приводит к индукции воспалительных реакций и росту новых кровеносных сосудов (Trivanovic, et а1., 2016).

Кровеносные сосуды опухоли отличаются неровным просветом, они имеют меньшую плотность стенок и аномально извилисты. Подобные характеристики обусловлены высокой скоростью пролиферации эндотелиальных клеток, чувствительных к высокому уровню синтеза VEGF опухолевыми клетками (Dewhirst, et a1., 2017). Такая организация сосудистой сетки приводит к неравномерному распределению давления в сосудах, следствием чего являются их разрывы. Неравномерное распределение

питательных веществ и кислорода приводит к формированию бедной гипоксической среды (кислородного голодания) — одной из ключевых характеристик опухолей (LaGory, et al., 2016).

В условиях гипоксии опухолевые клетки потребляют глюкозу и выделяют лактат, которые способствует снижению pH в близлежащих участках. В свою очередь, недостаток глюкозы и ацидоз увеличивают стабильность пост-транскрипционной мРНК гена VEGFA в опухолевых клетках, что способствует индукции ангиогенеза (De Palma, et al., 2017).

1.3 Роль мезенхимных стволовых/стромальных клеток в микроокружении опухоли

Мезенхимные стволовые клетки — гетерогенная популяция стволовых клеток, обнаруживаемых в различных тканях и органах, таких как головной мозг, периферическая кровь, жировая ткань, легкие, сердце, пуповина, плацента и костный мозг (Chulpanova, et al., 2020). МСК имеют фибробластоподобную морфологию и способны прикрепляться к культуральному пластику. МСК обладают уникальными свойствами, такими как самообновление, способность дифференцироваться в различные клеточные типы, включая хондроциты, остеобласты, адипоциты, дофаминергические нейроны, астроциты, теноциты и эндотелиальные клетки, а также участвуют в обновлении клеток крови. Более 95 % популяции МСК синтезируют поверхностные антигены/кластеры дифференцировки (англ. cluster of differentiation, CD) CD73, CD90 и CD105, и менее 2 % популяции синтезируют CD-маркеры, характерные для гемопоэтических клеток (CD34, CD45, CD11b, CD14, CD19, CD79a или HLA-DR) (Kitaeva, et al., 2019).

В организме человека МСК способствуют поддержанию нормального гомеостаза тканей, локализуются в очагах воспаления, проявляют иммуносупрессивные свойства и дифференцируются в клетки различных типов. МСК обладают тропизмом к поврежденной ткани, травме или очагу

воспаления, обсуловленным, в том числе, хемотаксическими стимулами (например, синтезируемыми цитокинами/хемокинами). Таким образом, способность МСК к хемотаксису в области воспаления обуславливают их участие в канцерогенезе (Chulpanova, et al., 2018).

МСК мигрируют к карциноме печени (Xie, et al., 2017), груди (Ma, et al., 2015), глиоме (Smith, et al., 2015), а также в преметастатические области (Arvelo, et al., 2016). Однако механизм и факторы, ответственные за таргетный тропизм МСК к воспалительной микросреде, характерной для ран и опухолей, остается не до конца выясненным.

1.3.1 Влияние гипоксии на рекрутинг мезенхимных стволовых/стромальных клеток опухолью

Многим солидным опухолям свойственна гипоксия, которая зачастую усиливает агрессивность опухоли и ее устойчивость к противоопухолевой терапии. Общей чертой между воспалением и гипоксической средой является синтез про-ангиогенных молекул. Условия гипоксии и нормоксии по-разному влияют на миграцию МСК в ответ на определенные факторы.

Увеличение транскрипционной активности индуцируемого гипоксией фактора 1 а (англ. hypoxia-inducible factor 1, HIF-1a) индуцирует экспрессию нескольких про-ангиогенных генов, таких как VEGFA, 2-го рецептора VEGF (VEGFR2), дельта-подобного лиганда (англ. delta-like ligand 4, DLL4), SDF-1 и ангиопоэтина (англ. angiopoietin-2, ANGPT2), как в опухолевых, так и в опухоль-ассоциированных клетках, а также генов фактора ингибирования миграции макрофагов (англ. macrophage migration inhibitory factor, MIF), TNF-a и синтез различных про-воспалительных цитокинов. Воспалительные цитокины, хемокины и факторы роста TNF-а, SDF-1, PDGF и FGF-2 усиливают миграцию МСК в условиях нормоксии, тогда как TNF-а, IFN-y, PDGF и FGF-2 способствуют миграции МСК в условиях гипоксии (Naaldijk, et al., 2015). Показано, что экспрессия гена HIF-1A способствует повышению выживаемости МСК, находящихся в условиях гипоксии, по механизму HIF-

1а-опосредованной супрессии сигнального пути р53. Также сверхэкспрессия гена HIF-1A в МСК приводила к ингибированию апоптоза данных клеток, находящихся в условиях нормоксии. Обратный эффект наблюдался при нокдауне гена HIF-1A (Lv, et al., 2017).

Наличие кислорода также необходимо для регулирования рекрутинга клеток-предшественниц в область ишемизированной ткани. Показано, что гипоксия снижала миграцию МСК посредством модуляции экспрессии генов HIF-1A и RHOA, вызывая изменения в актиновом цитоскелете и индуцируя транскрипцию таких деполимеризующих факторов, как кофилин или LIM-киназы. Активная ГТФ-связанная форма RhoA была снижена при 1 % кислорода, тогда как активация RhoA в условиях гипоксии восстанавливала миграционный потенциал МСК. Таким образом, описана отрицательная роль гипоксии на миграционные свойства МСК, которые регулируются путем активации ГТФаз (Raheja, et al., 2011).

1.3.2 Миграция мезенхимных стволовых/стромальных клеток к облученным опухолям

Описано, что миграция МСК значительно выше к облученным опухолевым клеткам рака молочной железы мышей 4T1 в сравнении с необлученными клетками 4T1. Облученные клетки 4Т1 характеризуются повышением уровня синтеза TGF-^1, VEGF и PDGF-BB. Также отмечена активация С-С хемокинового рецептора 2-го типа (англ. C-C chemokine receptor type 2, CCR2) у МСК, взаимодействущих с облученными клетками 4Т1. В то же время показан высокий уровень синтеза моноцитарного хемотаксического белка 1 (англ. monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1; также известного как С-С хемокиновый лиганд 2 (англ. C-C motif chemokine ligand, CCL2)) в паренхиме опухолей мышей 4T1 in vivo. Данный факт может быть обусловлен рекрутингом МСК к облученным опухолевым клеткам посредством модуляции экспрессии генов MCP-1, CCL2 и CCR2. При этом ингибирование экспрессии генв CCR2 приводило к значительному снижению

миграции МСК in vitro (Klopp, et al., 2007). Также показано, что облученные клетки глиомы в больших количествах синтезируют IL8, что приводит к снижению синтеза рецептора IL8 на МСК и повышения миграционного потенциала и тропизма МСК к клеткам глиомы (Kim, et al., 2010).

1.3.3 Факторы, опосредующие хемотаксис мезенхимных стволовых/стромальных клеток

Показано, что МСК мигрируют в поврежденные ткани при травмах или воспалениях, а также в ответ на синтезируемые воспалительные цитокины. Микроокружение опухоли содержит большое количество иммунных клеток, которые наряду с опухолевыми клетками синтезируют растворимые факторы, такие как VEGF, PDGF, IL8, IL6, FGF-2, SDF-1, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (англ. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (англ. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF), MCP-1, HGF, TGF-^1 и рецептор урокиназы (англ. urokinase-type plasminogen activator receptor, uPAR), привлекающие МСК (Chulpanova, et al., 2018).

Растворимые факторы IL6, IL8, хемокиновые лиганды CCL21 и CXC3L1, MIP-15 и MIP-За непосредственно опосредуют хемотаксис МСК и их рекрутинг в поврежденные ткани и области опухолеобразования (Nagarsheth, et al., 2017). Например, показано, что подкожная инъекция мышам рекомбинантного белка CCL21 усиливала миграцию МСК к ране и ускоряла ее заживление (Sasaki, et al., 2008). Описана дозозависимая хемотакодческая активность МСК, выделенных из костного мозга, в отношении SDF-^ и IL8. ГЬ8-зависимый рекрутинг МСК также обнаружен при исследовании ксенографтной модели глиомы: синтезируемые клетками глиомы различные ангиогенные цитокины, включая IL8, активно привлекали МСК в опухолевую ткань (Ringe, et al., 2007).

На мышах с моделью рака молочной железы человека было обнаружено, что макрофагальные белки воспаления MIP-15 и MIP-За,

регулирующие миграцию иммунных клеток, инициируют также и тропизм МСК (Dwyer, et al., 2007). На культуре клеток гепатомы линии Huh-7 было выявлено, что миграция МСК костного мозга может быть индуцирована хемокинами MIP-15 и MIP-3a (Lejmi, et al., 2015).

SDF-1 и его клеточный рецептор CXCR4, являются основными модуляторами различных клеточных функций, таких как пролиферация и миграция, которые важны при различных патологических процессах, включая воспаление и прогрессию опухоли. Эксперименты, проведенные на МСК из костного мозга мыши со сверхэкспрессией гена CXCR4 показали, что повышение синтеза рецептора CXCR4 также усиливает миграционную способность МСК к клеткам опухоли как in vitro, так и in vivo (Kalimuthu, et al., 2017).

Описано, что SDF-1a вовлечен в рекрутинг МСК к очагам остеокарциномы. МСК в свою очередь стимулируют миграцию клеток остеокарциномы секрецией регулятора активности нормальной экспрессии и секреции Т-лимфоцитов (англ. regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted, RANTES; также известен как CCL5) (Xu, et al., 2009). Таким же образом МСК могут способствовать инвазии опухоли и метастатической колонизации путем обеспечения клеток метастатической остеосаркомы подходящим микроокружением (Tsukamoto, et al., 2012).

Показано, что инсулиноподобный фактор роста 1 (англ. insulin-like growth factor 1, IGF-1) активировал синтез хемокиновых рецепторов CXCR4 на МСК, тем самым усиливая их миграцию (Li, et al., 2007; Spaeth, et al., 2008). Также IGF-1 стимулировал синтез других хемокиновых рецепторов, таких как CCR5 (рецептор CCL5/RANTES), других факторов роста, включая FGF-2 и VEGF (Spaeth, et al., 2008).

На миграцию МСК также могут оказывать влияние Toll-подобные рецепторы (англ. Toll-like receptors, TLRs). Например, взаимодействие TLR6 и TLR-агониста стимулировало миграцию МСК и секрецию иммуномодулирующих молекул: интерферонов I типа и других цитокинов,

что приводило к индукции воспалительных реакций и активации адаптивной иммунной системы (Ridge, et al., 2017). Постоянная секреция воспалительных медиаторов в микроокружении опухоли способствует поддержанию и прогрессированию опухолевой среды, которая в итоге становится мишенью для МСК. Восстанавливающие опухоль и индуцированные опухолью воспалительные хемокины играют важную роль в инфильтрации лейкоцитов/макрофагов в опухоль (Kitaeva, et al., 2019). На основании этих данных можно предположить, что хемокины, индуцированные воспалением, участвуют в направленной миграции МСК к опухоли и поврежденные ткани.

Выделенные из солидных опухолей МСК сходны с нормальными тканевыми МСК в отношении морфологии, фенотипа и способности к дифференцировке в различные типы клеток. Однако рекрутированные опухолью МСК и нормальные тканевые МСК проявляют значительные функциональные различия, опосредующие их про- и противоопухолевые свойства (Chulpanova, et al., 2018). Факторы, обуславливающие тропизм МСК к опухолевым очагам и их про- и противоопухолевую активность, описаны на рисунке 1.

Рисунок 1. Механизмы влияния мезенхимных стволовых/стромальных клеток на канцерогенез.

1.3.4 Про-опухолевые свойства мезенхимных

стволовых/стромальных клеток

1.3.4.1 Дифференцировка мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток в опухоль-ассоциированные фибробласты

В микроокружении опухоли ключевую роль играют ОАФ, клетки мезенхимного происхождения, которые представлены во многих солидных инвазивных опухолях и секретируют большое количество внеклеточных везикул (ВВ). МСК в микроокружении опухоли способны дифференцироваться в ОАФ под действием различных трофических факторов: TGF-ß и EGF, секретируемых опухолевыми клетками в большом количестве. Кроме того, сигнальный путь CXCR6 может стимулировать дифференцировку МСК в ОАФ (Lee, et al., 2017), а TGF-ß — индуцировать дифференцировку фибробластов в миофибробласты путем активации сигнального пути TGF-ß/SMAD3 и синтеза а-гладкомышечного актина (англ. а-smooth muscle actin, а-SMA) и FGF-2 (Webber, et al., 2010).

ОАФ позволяют формировать уникальную микросреду, играющую ключевую роль в развитии и прогрессии опухоли, выделяя фибронектин и коллаген. ОАФ стимулируют пролиферацию опухолевых клеток посредством секреции различных факторов роста, гормонов и цитокинов, в числе которых HGF, FGF-2, SDF-1 и IL6 (Ganguly, et al., 2020).

SDF-1 активирует синтез CXCR4 и стимулирует пролиферацию опухолевых клеток (Sullivan, et al., 2017). ОАФ также секретируют такие хемокины, как IGF-1 и IGF-2, PDGF, интегрин-а11, трансмембранный гепарансульфатпротеогликан (синдекан-1, CD138) и протеазу MMP2. Эти компоненты стимулировали пролиферацию, миграцию и инвазию опухолевых клеток, а также повышали жизнеспособность опухолевых клеток на фоне противоопухолевой терапии и способствовали образованию устойчивых клонов (Peddareddigari, et al., 2010). В экспериментах in vitro

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Китаева Кристина Викторовна, 2022 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Alam, M. Role and regulation of proapoptotic Bax in oral squamous cell carcinoma and drug resistance / M. Alam, T. Kashyap, P. Mishra, A. K. Panda, S. Nagini, R. Mishra // Head Neck. - 2019. - V. 41, № 1 - P. 185-197.

2. Alshareeda, A. T. Exploring the potential of mesenchymal stem cell sheet on the development of hepatocellular carcinoma in vivo / A. T. Alshareeda, B. Alsowayan, A. Almubarak, A. Alghuwainem, Y. Alshawakir, M. Alahmed // J. Vis. Exp. - 2018. - № 139. - P. 57805.

3. Andersen, R. S. Tumor-associated microglia and macrophages in the glioblastoma microenvironment and their implications for therapy / R. S. Andersen, A. Anand, D. S. L. Harwood, B. W. Kristensen, // Cancers. - 2021. - V. 13, № 17. - P. 4255

4. Anguiano, M. Characterization of three-dimensional cancer cell migration in mixed collagen-Matrigel scaffolds using microfluidics and image analysis / M. Anguiano, C. Castilla, M. Maska, C. Ederra, R. Pelaez, X. Morales, G. Munoz-Arrieta, M. Mujika, M. Kozubek, A. Munoz-Barrutia, A. Rouzaut, S. Arana, J.M. Garcia-Aznar, C. Ortiz-de-Solorzano // PLoS One. - 2017. - V. 12, № 2. - P. e0171417.

5. Anton, K. Macrophage-associated mesenchymal stem cells assume an activated, migratory, pro-inflammatory phenotype with increased IL-6 and CXCL10 secretion / K. Anton, D. Banerjee, J. Glod // PLoS One. - 2012. - V. 7, № 4. - P. e35036.

6. Arvelo, F. Tumour progression and metastasis / F. Arvelo, F. Sojo, C. Cotte // Ecancermedicalscience. - 2016. - V. 10. - P. 617.

7. Atasoy, U. Regulation of eotaxin gene expression by TNF-alpha and IL-4 through mRNA stabilization: Involvement of the RNA-binding protein HuR / U. Atasoy, S. L. Curry, I. L. de Silanes, A. B. Shyu, V. Casolaro, M. Gorospe, C. Stellato // J. Immunol. - 2003. - V. 171, № 8. - P. 4369-4378.

8. Atsuta, I. Mesenchymal stem cells inhibit multiple myeloma cells via the Fas/Fas ligand pathway / I. Atsuta, S. Liu, Y. Miura, K. Akiyama, C. Chen, Y. An, S. Shi, F. M. Chen // Stem Cell Res. Ther. - 2013. - V. 4, № 5. - P. 111.

9. Awuaha, S. G. Repair shielding of platinum-DNA lesions in testicular germ cell tumors by high-mobility group box protein 4 imparts cisplatin hypersensitivity / S. G. Awuaha, I. A. Riddella, S. J. Lippard // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - V. 114, № 5. - 2017. - P. 950-955

10. Barsheshet, Y. CCR8(+)FOXp3(+) T-reg cells as master drivers of immune regulation / Y. Barsheshet, G. Wildbaum, E. Levy, A. Vitenshtein, C. Akinseye, J. Griggs, S. A. Lira, N. Karin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2017. - V. 114, № 23. - P. 6086-6091.

11. Batlle, R. Regulation of tumor angiogenesis and mesenchymal-endothelial transition by p38 alpha through TGF-beta and JNK signaling / R. Batlle, E. Andres, L. Gonzalez, E. Llonch, A. Igea, N. Gutierrez-Prat, A. Berenguer-Llergo, A. R. Nebreda, // Nat. Commun. - 2019. - V. 10, № 1. - P. 3071

12. Beckermann, K. E. Dysfunctional T-cell metabolism in the tumor microenvironment / K. E. Beckermann, S. O. Dudzinski, J. C. Rathmell // Cytokine Growth Factor Rev. - 2017. - V. 35. - P. 7-14.

13. Bellagamba, B. C. Human mesenchymal stem cells are resistant to cytotoxic and genotoxic effects of cisplatin in vitro / B. C. Bellagamba, B. R. Abreu, I. Grivicich, C. F. Markarian, E. Chem, M. Camassola, N. B. Nardi, R. R. Dihl // Genet. Mol. Biol. - 2016. - V. 39, № 1. - P. 129-134.

14. Berghauser Pont, L. M. The Bcl-2 inhibitor Obatoclax overcomes resistance to histone deacetylase inhibitors SAHA and LBH589 as radiosensitizers in patient-derived glioblastoma stem-like cells / L. M. Berghauser Pont, J. K. Spoor, S. Venkatesan, S. Swagemakers, J. J. Kloezeman, C. M. Dirven, P. J. van der Spek, M. L. Lamfers, S. Leenstra // Genes Cancer. - 2014. - V. 5, № 11-12. -P. 445-459.

15. Bernard, A. Cleaved caspase-3 transcriptionally regulates angiogenesis-promoting chemotherapy resistance / A. Bernard, S. Chevrier, F. C. C. Beltjens, M.

Dosset, E. Viltard, A. Lagrange, V. Derangere, A. Oudot, F. Ghiringhelli, B. Collin, L. Apetoh, O. Feron, S. Chen, L. Arnould, F. Vegran, R. Boidot // Cancer Res. - 2019. - V. 79, № 23. - P. 5958-5970.

16. Blatt, N. L. Application of cell and tissue culture systems for anticancer drug screening / N. L. Blatt, R. N. Mingaleeva, S. F. Khaiboullina, V. C. Lombardi // World Appl. Sci. J. - 2013. - V. 23, № 3. - P. 315-325.

17. Bonapace, L. Cessation of CCL2 inhibition accelerates breast cancer metastasis by promoting angiogenesis / L. Bonapace, M. M. Coissieux, J. Wyckoff, K. D. Mertz, Z. Varga, T. Junt, M. Bentires-Alj // Nature. - 2014. - V. 515, № 7525. - P. 130-133.

18. Bonnet, S. Why develop photoactivated chemotherapy? / S. Bonnet // Dalton. Trans. - V. 47. - 2018. - P. 10330-10343

19. Borriello, L. Cancer-associated fibroblasts share characteristics and protumorigenic activity with mesenchymal stromal cells / L. Borriello, R. Nakata, M. A. Sheard, G. E. Fernandez, R. Sposto, J. Malvar, L. Blavier, H. Shimada, S. Asgharzadeh, R. C. Seeger, Y. A. DeClerck // Cancer Res. - 2017. - V. 77, № 18. - P. 5142-5157.

20. Bourseau-Guilmain, E. Hypoxia regulates global membrane protein endocytosis through caveolin-1 in cancer cells / E. Bourseau-Guilmain, J. A. Menard, E. Lindqvist, V. Indira Chandran, H. C. Christianson, M. Cerezo Magana, J. Lidfeldt, G. Marko-Varga, C. Welinder, M. Belting // Nat. Commun. - 2016. -V. 7. - P. 11371.

21. Brand, A. LDHA-associated lactic acid production blunts tumor immunosurveillance by T and NK cells / A. Brand, K. Singer, G. E. Koehl, M. Kolitzus, G. Schoenhammer, A. Thiel, C. Matos, C. Bruss, S. Klobuch, K. Peter, M. Kastenberger, C. Bogdan, U. Schleicher, A. Mackensen, E. Ullrich, S. Fichtner-Feigl, R. Kesselring, M. Mack, U. Ritter, M. Schmid, C. Blank, K. Dettmer, P. J. Oefner, P. Hoffmann, S. Walenta, E. K. Geissler, J. Pouyssegur, A. Villunger, A. Steven, B. Seliger, S. Schreml, S. Haferkamp, E. Kohl, S. Karrer, M. Berneburg,

W. Herr, W. Mueller-Klieser, K. Renner, M. Kreutz // Cell. Metab. - 2016. - V. 24, № 5. - P. 657-671.

22. Carbone, A. Cancer classification at the crossroads / A. Carbone // Cancers (Basel). - 2020. - V. 12, № 4. - P. 980.

23. Chai, L. Biological functions of lung cancer cells are suppressed in co-culture with mesenchymal stem cells isolated from umbilical cord / L. Chai, L. Bai, L. Li, F. Chen, J. Zhang // Exp. Ther. Med. - 2018. - V. 15, № 1. - P. 10761080.

24. Cheadle, E. J. Eotaxin-2 and colorectal cancer: a potential target for immune therapy / E.J. Cheadle, K. Riyad, D. Subar, D.G. Rothwell, G. Ashton, H. Batha, D. J. Sherlock, R. E. Hawkins, D. E. Gilham // Clin. Cancer Res. - 2007. -V. 13, № 19. - P. 5719-5728.

25. Chen, G. Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response / G. Chen, A. C. Huang, W. Zhang, G. Zhang, M. Wu, W. Xu, Z. Yu, J. Yang, B. Wang, H. Sun, H. Xia, Q. Man, W. Zhong, L.F. Antelo, B. Wu, X. Xiong, X. Liu, L. Guan, T. Li, S. Liu, R. Yang, Y. Lu, L. Dong, S. McGettigan, R. Somasundaram, R. Radhakrishnan, G. Mills, Y. Lu, J. Kim, Y.H. Chen, H. Dong, Y. Zhao, G.C. Karakousis, T. C. Mitchell, L.M. Schuchter, M. Herlyn, E. J. Wherry, X. Xu, W. Guo // Nature. - 2018. - V. 560, № 7718. - P. 382-386.

26. Chen, K. Effect of drug-loaded microbubbles combined with ultrasound on the apoptosis of cancer cells and the expression of Bax and Bcl-2 in a rabbit VX2 liver tumor model / K. Chen, L. Zhang // Biosci. Rep. - 2019. - V. 39, № 5. - P. BSR20181144.

27. Chen, L. Thymus-expressed chemokine secreted by breast cancer cells promotes metastasis and inhibits apoptosis / L. Chen, S. M. Zhang, Y. Q. Shen, L. Z. Qi, Z. L. Zhang, H. Tian, Z. G. Zou // Oncol. Rep. - 2020. - V. 43, № 6. - P. 1875-1884.

28. Chen, Y. Adiposederived mesenchymal stem cells exhibit tumor tropism and promote tumorsphere formation of breast cancer cells / Y. Chen, Y. He, X. Wang, F. Lu, J. Gao // Oncol. Rep. - 2019. - V. 41, № 4. - P. 2126-2136.

29. Chen S. H. New Insights into Mechanisms of Cisplatin Resistance: From Tumor Cell to Microenvironment / S. H. Chen, J. Y. Chang // Int. J. Mol. Sci. -

2019. - V. 20, № 17. - P. 4136.

30. Chowdhury, R. Cancer exosomes trigger mesenchymal stem cell differentiation into pro-angiogenic and pro-invasive myofibroblasts / R. Chowdhury, J. P. Webber, M. Gurney, M. D. Mason, Z. Tabi, A. Clayton // Oncotarget. - 2015. - V. 6, № 2. - P. 715-731.

31. Christodoulou, I. Mesenchymal stem cells in preclinical cancer cytotherapy: a systematic review / I. Christodoulou, M. Goulielmaki, M. Devetzi, M. Panagiotidis, G. Koliakos, V. Zoumpourlis // Stem Cell Res. Ther. - 2018. - V. 9, № 1. - P. 336.

32. Chulpanova, D. S. Therapeutic prospects of extracellular vesicles in cancer treatment / D. S. Chulpanova, K. V. Kitaeva, V. James, A. A. Rizvanov, V. V. Solovyeva // Front. Immunol. - 2018. - V. 9. - P. 1534.

33. Chulpanova, D. S. Mouse tumor models for advanced cancer immunotherapy / D. S. Chulpanova, K. V. Kitaeva, C. S. Rutland, A. A. Rizvanov, V. V. Solovyeva // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - V. 21, № 2. - P. 4118.

34. Chulpanova, D. S. Application of mesenchymal stem cells for therapeutic agent delivery in anti-tumor treatment / D. S. Chulpanova, K. V. Kitaeva, L. G. Tazetdinova, V. James, A. A. Rizvanov, V. V. Solovyeva // Front. Pharmacol. -2018. - V. 9. - P. 259.

35. Chulpanova, D. S. Human mesenchymal stem cells overexpressing interleukin 2 can suppress proliferation of neuroblastoma cells in co-culture and activate mononuclear cells in vitro / D. S. Chulpanova, V. V. Solovyeva, V. James, S. S. Arkhipova, M. O. Gomzikova, E. E. Garanina, E. R. Akhmetzyanova, L. G. Tazetdinova, S. F. Khaiboullina, A. A. Rizvanov // Bioengineering (Basel). -

2020. -V. 7, № 2. - P. 59.

36. Clemente, N. Paclitaxel-loaded nanosponges inhibit growth and angiogenesis in melanoma cell models / N. Clemente, M. Argenziano, C.L. Gigliotti, B. Ferrara, E. Boggio, A. Chiocchetti, F. Caldera, F. Trotta, E. Benetti, L. Annaratone, S. Ribero, S. Pizzimenti, G. Barrera, U. Dianzani, R. Cavalli, C. Dianzani // Front. Pharmacol. - 2019. - V. 10. - P. 776.

37. Clever, D. Oxygen sensing by T cells establishes an immunologically tolerant metastatic niche / D. Clever, R. Roychoudhuri, M. G. Constantinides, M. H. Askenase, M. Sukumar, C. A. Klebanoff, R.L. Eil, H. D. Hickman, Z. Yu, J. H. Pan, D. C. Palmer, A. T. Phan, J. Goulding, L. Gattinoni, A. W. Goldrath, Y. Belkaid, N. P. Restifo // Cell. - 2016. - V. 166, № 5. - P. 1117-1131.

38. Correia, C. Emerging understanding of Bcl-2 biology: Implications for neoplastic progression and treatment / C. Correia, S. H. Lee, X. W. Meng, N. D. Vincelette, K. L. Knorr, H. Ding, G. S. Nowakowski, H. Dai, S. H. Kaufmann // Biochim. Biophys. Acta. - 2015. - V. 1853, № 7. - P. 1658-1671.

39. Costanza, B. Stromal modulators of TGF-beta in cancer / B. Costanza, I.A. Umelo, J. Bellier, V. Castronovo, A. Turtoi // J. Clin. Med. - 2017. - V. 6, № 3. -P. 7.

40. Dai, X. 3D bioprinted glioma stem cells for brain tumor model and applications of drug susceptibility / X. Dai, C. Ma, Q. Lan, T. Xu // Biofabrication. - 2016. - V. 8, № 4. - P. 045005.

41. Dasari, V. R. Upregulation of PTEN in glioma cells by cord blood mesenchymal stem cells inhibits migration via downregulation of the PI3K/Akt pathway / V. R. Dasari, K. Kaur, K. K. Velpula, M. Gujrati, D. Fassett, J. D. Klopfenstein, D. H. Dinh, J. S. Rao // PLoS One. - 2010. - V. 5, № 4. - P. e10350.

42. Dasari, S. Cisplatin in cancer therapy: Molecular mechanisms of action / S. Dasari, P. B. Tchounwou //. Eur. J. Pharmacol.- 2014. - V.740. - P. 364-378.

43. De Palma, M. Microenvironmental regulation of tumour angiogenesis / M. De Palma, D. Biziato, T. V. Petrova // Nat. Rev. Cancer. - 2017. - V. 17, № 8. - P. 457-474.

44. Dewhirst, M. W. Transport of drugs from blood vessels to tumour tissue / M. W. Dewhirst, T. W. Secomb // Nat. Rev. Cancer. - 2017. - V. 17, № 12. - P. 738-750.

45. Di Nicola, M. Human bone marrow stromal cells suppress T-lymphocyte proliferation induced by cellular or nonspecific mitogenic stimuli / M. Di Nicola, C. Carlo-Stella, M. Magni, M. Milanesi, P. D. Longoni, P. Matteucci, S. Grisanti, A. M. Gianni // Blood. - 2002. - V. 99, № 10. - P. 3838-3843.

46. Diaz-Valdivia, N. I. Anti-neoplastic drugs increase caveolin-1-dependent migration, invasion and metastasis of cancer cells / N. I. Diaz-Valdivia, C. C. Calderon, J. E. Diaz, L. Lobos-Gonzalez, H. Sepulveda, R. J. Ortiz, S. Martinez, V. Silva, H. J. Maldonado, P. Silva, S. Wehinger, V. A. Burzio, V. A. Torres, M. Montecino, L. Leyton, A. F. G. Quest // Oncotarget. - 2017. - V. 8, № 67. - P. 111943-111965.

47. Ding, J. X. Tumor associated macrophage x cancer cell hybrids may acquire cancer stem cell properties in breast cancer / J. X. Ding, W. Jin, C. M. Chen, Z. M. Shao, J. Wu // PLoS One. - 2012. - V. 7, № 7. - P. e41942.

48. Djouad, F. Immunosuppressive effect of mesenchymal stem cells favors tumor growth in allogeneic animals / F. Djouad, P. Plence, C. Bony, P. Tropel, F. Apparailly, J. Sany, D. Noel, C. Jorgensen // Blood. - 2003. - V. 102, № 10. - P. 3837-3844.

49. Dilruba, S. Platinum-based drugs: Past, present and future / S. Dilruba, G. V. Kalayda // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2016. - V. 77. - P. 1103-1124.

50. Donato, A. L. Caspase 3 promotes surviving melanoma tumor cell growth after cytotoxic therapy / A. L. Donato, Q. Huang, X. J. Liu, F. Li, M. A. Zimmerman, C. Y. Lii // J. Invest. Dermatol. - 2014. - V. 134, № 6. - P. 16861692.

51. Dwyer, R. M. Monocyte chemotactic protein-1 secreted by primary breast tumors stimulates migration of mesenchymal stem cells / R. M. Dwyer, S. M. Potter-Beirne, K. A. Harrington, A. J. Lowery, E. Hennessy, J. M. Murphy, F. P.

Barry, T. O'Brien, M. J. Kerin // Clin. Cancer Res. - 2007. - V. 13, № 17. - P. 5020-5027.

52. Ebbing, E. A. Stromal-derived interleukin 6 drives epithelial-to-mesenchymal transition and therapy resistance in esophageal adenocarcinoma / E. A. Ebbing, A. P. van der Zalm, A. Steins, A. Creemers, S. Hermsen, R. Rentenaar, M. Klein, C. Waasdorp, G. K. J. Hooijer, S. L. Meijer, K. K. Krishnadath, C. J. A. Punt, M. I. V. Henegouwen, S. S. Gisbertz, O. M. van Delden, M. C. C. M. Hulshof, J. P. Medema, H. W. M. van Laarhoven, M. F. Bijlsma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2019. - V. 116, № 6. - P. 2237-2242.

53. Fanfone, D. Profiling anti-apoptotic BCL-xL protein expression in glioblastoma tumorspheres / D. Fanfone, A. Idbaih, J. Mammi, M. Gabut, G. Ichim // Cancers. - 2020. - V. 12, № 10. - P. 2853.

54. Fathi, E. Cytokines secreted from bone marrow derived mesenchymal stem cells promote apoptosis and change cell cycle distribution of K562 cell line as clinical agent in cell transplantation / E. Fathi, R. Farahzadi, B. Valipour, Z. Sanaat // PLoS One. - 2019. - V. 14, № 4. - P. e0215678.

55. Fidler, I. J. Metastasis results from preexisting variant cells within a malignant tumor / I. J. Fidler, M. L. Kripke // Science. - 1977. -V. 197, № 4306. -P. 893-895.

56. Florea, A. M. Cisplatin as an Anti-Tumor Drug: Cellular Mechanisms of Activity, Drug Resistance and Induced Side Effects / A.M. Florea, D. Büsselberg // Cancers. - 2011. - V. 3. - P. 1351-1371

57. Fonseka, M. Human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells (hUCB-MSC) inhibit the proliferation of K562 (human erythromyeloblastoid leukaemic cell line) / M. Fonseka, R. Ramasamy, B.C.Tan, H.F. Seow // Cell Biol. Int. - 2012. - V. 36, № 9. - P. 793-801.

58. Fu, Y. Caveolin-1 plays a critical role in the differentiation of monocytes into macrophages / Y. Fu, X. L. Moore, M. K. Lee, M. A. Fernandez-Rojo, M. O. Parat, R. G. Parton, P. J. Meikle, D. Sviridov, J. P. Chin-Dusting // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2012. - V. 32, № 9. - P. 117-125.

59. Fulda, S. Targeting apoptosis for anticancer therapy / S. Fulda // Semin. Cancer Biol. - 2015. - V. 31. - P. 84-88.

60. Gabellini, C. Involvement of nuclear factor-kappa B in BCL-xL-induced interleukin 8 expression in glioblastoma / C. Gabellini, L. Castellini, D. Trisciuoglio, M. Kracht, G. Zupi, D. Del Bufalo // J. Neurochem. - 2008. - V. 107, № 3. - P. 871-882.

61. Gal, P. How signaling molecules regulate tumor microenvironment: parallels to wound repair / P. Gal, L. Varinska, L. Faber, S. Novak, P. Szabo, P. Mitrengova, A. Mirossay, P. Mucaji, K. Smetana // Molecules. - 2017. - V. 22, № 11. - P. 1818.

62. Galon, J. The continuum of cancer immunosurveillance: prognostic, predictive, and mechanistic signatures / J. Galon, H. K. Angell, D. Bedognetti, F. M. Marincola // Immunity. - 2013. - V. 39, № 1. - P. 11-26.

63. Ganguly, D. Cancer-associated fibroblasts: versatile players in the tumor microenvironment / D. Ganguly, R. Chandra, J. Karalis, M. Teke, T. Aguilera, R. Maddipati, M. B. Wachsmann, D. Ghersi, G. Siravegna, H. J. Zeh, R. Brekken, D. V. T. Ting, M. Ligorio // Cancers. - 2020. - V. 12, № 9. - P. 2652.

64. Gast, C. E. Cell fusion potentiates tumor heterogeneity and reveals circulating hybrid cells that correlate with stage and survival / C. E. Gast, A. D. Silk, L. Zarour, L. Riegler, J. G. Burkhart, K. T. Gustafson, M. S. Parappilly, M. Roh-Johnson, J. R. Goodman, B. Olson, M. Schmidt, J. R. Swain, P. S. Davies, V. Shasthri, S. Iizuka, P. Flynn, S. Watson, J. Korkola, S. A. Courtneidge, J. M. Fischer, J. Jaboin, K. G. Billingsley, C. D. Lopez, J. Burchard, J. Gray, L. M. Coussens, B. C. Sheppard, M. H. Wong // Sci. Adv. - 2018. - V. 4, № 9. - P. 7828.

65. Gilazieva, Z. E. Effect of cisplatin on ultrastructure and viability of adipose-derived mesenchymal stem cells / Z. E. Gilazieva, L. G. Tazetdinova, S. S. Arkhipova, V. V. Solovyeva, A. A. Rizvanov // BioNanoSci. - 2016. - V. 6, № 4. - P. 534-539.

66. Giles, A. J. Activation of hematopoietic stem/progenitor cells promotes immunosuppression within the pre-metastatic niche / A. J. Giles, C. M. Reid, J. D. Evans, M. Murgai, Y. Vicioso, S. L. Highfill, M. Kasai, L. Vahdat, C. L. Mackall, D. Lyden, L. Wexler, R. N. Kaplan // Cancer Res. - 2016. - V. 76, № 6. - P. 13351347.

67. Glennie, S. Bone marrow mesenchymal stem cells induce division arrest anergy of activated T cells / S. Glennie, I. Soeiro, P. J. Dyson, E. W. Lam, F. Dazzi // Blood. - 2005. - V. 105, № 7. - P. 2821-2827.

68. Gomez del Pulgar, T. Differential expression of Rac1 identifies its target genes and its contribution to progression of colorectal cancer / T. Gomez del Pulgar, E. Bandres, C. Espina, F. Valdes-Mora, R. Perez-Palacios, F. Garcia-Amigot, J. Garcia-Foncillas, J. C. Lacal, // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2007. - V. 39, № 12. - P. 2289-2302.

69. Gomzikova, M. Evaluation of cytochalasin B-induced membrane vesicles fusion specificity with target cells / M. Gomzikova, S. Kletukhina, S. Kurbangaleeva, A. Rizvanov // Biomed. Res. Int. - 2018. - V. 2018. - P. 7053623.

70. Gomzikova, M. O. Immunosuppressive properties of cytochalasin B-induced membrane vesicles of mesenchymal stem cells: comparing with extracellular vesicles derived from mesenchymal stem cells / M. O. Gomzikova, A. M. Aimaletdinov, O. V. Bondar, I. G. Starostina, N. V. Gorshkova, O. A. Neustroeva, S. K. Kletukhina, S. V. Kurbangaleeva, V. V. Vorobev, E. E. Garanina, J. L. Persson, J. Jeyapalan, N. P. Mongan, S. F. Khaiboullina, A. A. Rizvanov // Sci. Rep. - 2020. - V. 10, № 1. - P. 10740.

71. Gomzikova, M. O. Cytochalasin B-induced membrane vesicles convey angiogenic activity of parental cells / M. O. Gomzikova, M. N. Zhuravleva, R. R. Miftakhova, S. S Arkhipova, V. G. Evtugin, S. F. Khaiboullina, A. P. Kiyasov, J. L. Persson, N. P. Mongan, R. G. Pestell, A. A. Rizvanov // Oncotarget. - 2017. -V. 8, № 41. - P. 70496-70507.

72. Guan, X. W. Tumor microenvironment interruption: a novel anti-cancer mechanism of Proton-pump inhibitor in gastric cancer by suppressing the release

of microRNA-carrying exosomes / X. W. Guan, F. Zhao, J. Y. Wang, H. Y. Wang, S. H. Ge, X. Wang, L. Zhang, R. Liu, Y. Ba, H. L. Li, T. Deng, L. K. Zhou, M. Bai, T. Ning, H. Y. Zhang, D. Z. Huang // Am. J. Cancer Res. - 2017. - V. 7, № 9. - P. 1913-1925.

73. Gupta, G. P. Cancer metastasis: building a framework / G. P. Gupta, J. Massague // Cell. - 2006. - V. 127, № 4. - P. 679-695.

74. Haga, H. Tumour cell-derived extracellular vesicles interact with mesenchymal stem cells to modulate the microenvironment and enhance cholangiocarcinoma growth / H. Haga, I. K. Yan, K. Takahashi, J. Wood, A. Zubair, T. Patel // J. Extracell. Vesicles. - 2015. - V. 4. - P. 24900.

75. Han, C. Caveolin-1 downregulation promotes the dopaminergic neuron-like differentiation of human adipose-derived mesenchymal stem cells / C. Han, Y. J. Wang, Y. C. Wang, X. Guan, L. Wang, L. M. Shen, W. Zou, J. Liu // Neural Regen. Res. - 2021. - V. 16, № 4. - P. 714-720.

76. Han, C. C. Biomarkers for cancer-associated fibroblasts / C. C. Han, T. Y. Liu, R. Yin // Biomark. Res. - 2020. - V. 8, № 2. - P. 64.

77. Hanahan, D. Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment / D. Hanahan, L. M. Coussens // Cancer Cell. - 2012. -V. 21, № 3. - P. 309-322.

78. Hass, R. Role of MSC in the tumor microenvironment / R. Hass // Cancers (Basel). - 2020. - V. 12, № 8. - P. 2107.

79. Heinrich, M. A. 3D-bioprinted mini-brain: a glioblastoma model to study cellular interactions and therapeutics / M. A. Heinrich, R. Bansal, T. Lammers, Y. S. Zhang, R. Michel Schiffelers, J. Prakash // Adv. Mater. - 2019. - V. 6. - P. e1806590.

80. Hensbergen, P.J. The CXCR3 targeting chemokine CXCL11 has potent antitumor activity in vivo involving attraction of CD8(+) T lymphocytes but not inhibition of angiogenesis / P. J. Hensbergen, P. G. J. T. B. Wijnands, M. W. J. Schreurs, R. J. Scheper, R. Willemze, C. P. Tensen // J. Immunother. - 2005. -V. 28, № 4. - P. 343-351.

81. Hiam-Galvez, K. J. Systemic immunity in cancer / K. J. Hiam-Galvez, B. M. Allen, M. H. Spitzer // Nat. Rev. Cancer. - 2021. - V. 21, № 6. - P. 345-359.

82. Higashino, N. Fibroblast activation protein-positive fibroblasts promote tumor progression through secretion of CCL2 and interleukin-6 in esophageal squamous cell carcinoma / N. Higashino, Y. Korna, M. Hosono, N. Takase, M. Okamoto, H. Kodaira, M. Nishio, M. Shigeoka, Y. Kakeji, H. Yokozaki // Laboratory Investigation. - 2019. - V. 99, № 6. - P. 777-792.

83. Hong, I. S. Mesenchymal stem cells and cancer: friends or enemies? / I. S. Hong, H. Y. Lee, K. S. Kang // Mutat. Res. - 2014. - V. 768. - P. 98-106.

84. Huang, W. H. Mesenchymal stem cells promote growth and angiogenesis of tumors in mice / W. H. Huang, M. C. Chang, K. S. Tsai, M. C. Hung, H. L. Chen, S. C. Hung / Oncogene. - 2013. - V. 32, № 37. - P. 4343-4354.

85. Hughes, C. E. A guide to chemokines and their receptors / C. E. Hughes, R. J. B. Nibbs // FEBS Journal. - 2018. - V. 285, № 16. - P. 2944-2971.

86. Imamura, Y. Comparison of 2D- and 3D-culture models as drug-testing platforms in breast cancer / Y. Imamura, T. Mukohara, , Y. Shimono, , Y. Funakoshi, N. Chayahara, M. Toyoda, N. Kiyota, S. Takao, S. Kono, T. Nakatsura, H. Minami // Oncol. Rep. - 2015. - V. 33, № 4. - P. 1837-1843.

87. Jiang, T. Bioprintable alginate/gelatin hydrogel 3D in vitro model systems induce cell spheroid formation / T. Jiang, J. Munguia-Lopez, Flores-S. Torres, J. Grant, S. Vijayakumar, A. De Leon-Rodriguez, J. M. Kinsella // J. Vis. Exp. -2018. - V. 137. - P. 57826.

88. Jo, Y. Chemoresistance of cancer cells: Requirements of tumor microenvironment-mimicking in vitro models in anti-cancer drug development / Y. Jo, N. Choi, K. Kim, H. J. Koo, J. Choi, H. N. Kim // Theranostics. - 2018. - V. 8. - P. 5259-5275

89. Joshi, S. Targeting the Tumor Microenvironment in Neuroblastoma: Recent Advances and Future Directions / S. Joshi // Cancers.(Basel). - 2020. - V. 12, № 8. - P. 2057.

90. Kalimuthu, S. In vivo tracking of chemokine receptor CXCR4-engineered mesenchymal stem cell migration by optical molecular imaging / S. Kalimuthu, J. M. Oh, P. Gangadaran, L. Zhu, H. W. Lee, R. L. Rajendran, S. H. Baek, Y. H. Jeon, S. Y. Jeong, S. W. Lee, J. Lee, B. C. Ahn // Stem Cells Int. - 2017. - V. 2017. - P. 8085637.

91. Kaneda, M. M. Macrophage PI3Kgamma drives pancreatic ductal adenocarcinoma progression / M. M. Kaneda, P. Cappello, A. V. Nguyen, N. Ralainirina, C. R. Hardamon, P. Foubert, M. C. Schmid, P. Sun, E. Mose, M. Bouvet, A. M. Lowy, M. A. Valasek, R. Sasik, F. Novelli, E. Hirsch, J. A. Varner // Cancer Discov. - 2016. -V. 6, № 8. - P. 870-885.

92. Karnoub, A. E. Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis / A. E. Karnoub, A. B. Dash, A. P. Vo, A. Sullivan, M. W. Brooks, G. W. Bell, A. L. Richardson, K. Polyak, R. Tubo, R. A. Weinberg // Nature. - 2007. -V. 449, № 7162. - P. 557-563.

93. Khaki, M. Mesenchymal stem cells differentiate to endothelial cells using recombinant vascular endothelial growth factor-A / M. Khaki, A. H. Salmanian, H. Abtahi, A. Ganji, G. Mosayebi // Rep. Biochem. Mol. Biol. - 2018. - V. 6, № 2. -P. 144-150.

94. Khakoo, A. Y. Human mesenchymal stem cells exert potent antitumorigenic effects in a model of Kaposi's sarcoma / A. Y. Khakoo, S. Pati, S. A. Anderson, W. Reid, M. F. Elshal, I.I. Rovira, A. T. Nguyen, D. Malide, C. A. Combs, G. Hall, J. Zhang, M. Raffeld, T. B. Rogers, W. Stetler-Stevenson, J. A. Frank, M. Reitz, T. Finkel // J. Exp. Med. - 2006. - V. 203, № 5. - P. 1235-1247.

95. Khalil, C. Anti-proliferative effects of mesenchymal stem cells (MSCs) derived from multiple sources on ovarian cancer cell lines: an in-vitro experimental study / C. Khalil, M. Moussa, A. Azar., J. Tawk, J. Habbouche, R. Salameh, A. Ibrahim, N. Alaaeddine // J. Ovarian. Res. - 2019. - V. 12, № 1. - P. 70.

96. Khodapasand, E. Is Bax/Bcl-2 ratio considered as a prognostic marker with age and tumor location in colorectal cancer? / E. Khodapasand, N. Jafarzadeh, F.

Farrokhi, B. Kamalidehghan, M. Houshmand // Iran Biomed. J. - 2015. - V. 19, № 2. - P. 69-75.

97. Kim, S. M. In vivo near-infrared imaging for the tracking of systemically delivered mesenchymal stem cells: tropism for brain tumors and biodistribution / S. M. Kim, C. H. Jeong, J. S. Woo, C. H. Ryu, J. H. Lee, S. S. Jeun // Int. J. Nanomedicine. - 2016. - V. 11. - P. 13-23.

98. Kim, S. M. Irradiation enhances the tumor tropism and therapeutic potential of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-secreting human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells in glioma therapy / S. M. Kim, J. H. Oh, S. A. Park, C. H. Ryu, J. Y. Lim, D. S. Kim, J. W. Chang, W. Oh, S. S. Jeun // Stem Cells. - 2010. - V. 28, № 12. - P. 2217-2228.

99. Kingsley, D. M. Laser-based 3D bioprinting for spatial and size control of tumor spheroids and embryoid bodies / D. M. Kingsley, C. L. Roberge, A. Rudkouskaya, D. E. Faulkner, M. Barroso, X. Intes, D. T. Corr // Acta. Biomater. -2019. - V. 95. - P. 357-370.

100. Kitaeva, K. V. Analysis of the interaction and proliferative activity of adenocarcinoma, peripheral blood mononuclear and mesenchymal stromal cells after co-cultivation in vitro / K. V. Kitaeva, T. S. Prudnikov, M. O. Gomzikova, S. K. Kletukhina, V. James, A. A. Rizvanov, V. V. Solovyeva // BioNanoSci. - 2019. - V. 9, № 2. - P. 502-509.

101. Kitaeva, K. V. Cell culture based in vitro test systems for anticancer drug screening / K. V. Kitaeva, C. S. Rutland, A. A. Rizvanov, V. V. Solovyeva // Front. Bioeng. Biotechnol. - 2020. - V. 8. - P. 322.

102. Kleiveland, C. R. Peripheral blood mononuclear cells. the impact of food bioactives on health: in vitro and ex vivo models / K. Verhoeckx, P. Cotter, I. Lopez-Exposito, C. Kleiveland, T. Lea, A. Mackie, T. Requena, D. Swiatecka, H. Wichers. - Cham: Springer International Publishing. - 2015. - P. 161-167.

103. Klopp, A. H. Tumor irradiation increases the recruitment of circulating mesenchymal stem cells into the tumor microenvironment / A. H. Klopp, E. L.

Spaeth, J. L. Dembinski, W. A. Woodward, A. Munshi, R. E. Meyn, J. D. Cox, M. Andreeff, F. C. Marini // Cancer Res. - 2007. - V. 67, № 24. - P. 11687-11695.

104. Knowlton, S. Bioprinting for cancer research / S. Knowlton, S. Onal, C. H. Yu, J. J. Zhao, S. Tasoglu // Trends Biotechnol. - 2015. - V. 33, № 9. - P. 504513.

105. Koleske, A. J. Reduction of caveolin and caveolae in oncogenically transformed cells / A. J. Koleske, D. Baltimore, M. P. Lisanti // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1995. - V. 92, № 5. - P. 1381-1385.

106. Kong, D. JFCR39, a panel of 39 human cancer cell lines, and its application in the discovery and development of anticancer drugs / D. Kong, T. Yamori // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - V. 20, № 6, - P. 1947-1951.

107. Korbecki, J. CC chemokines in a tumor: a review of pro-cancer and anticancer properties of the ligands of receptors CCR1, CCR2, CCR3, and CCR4 / J. Korbecki, K. Kojder, D. Siminska, R. Bohatyrewicz, I. Gutowska, D. Chlubek, I. Baranowska-Bosiacka // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - V. 21, № 21. - P. 7619.

108. Kuehnemuth, B. CCL1 is a major regulatory T cell attracting factor in human breast cancer / B. Kuehnemuth, I. Piseddu, G. M. Wiedemann, M. Lauseker, C. Kuhn, S. Hofmann, E. Schmoeckel, S. Endres, D. Mayr, U. Jeschke, D. Anz // Bmc. Cancer. - 2018. - V. 18. - P. 1-6.

109. Kuhlbach, C. A microfluidic system for the investigation of tumor cell extravasation / C. Kuhlbach, S. da Luz, F. Baganz, V. C. Hass, M. M. Mueller // Bioengineering (Basel). - 2018. - V. 5, № 2. - P. 40.

110. Lacerda, L. Mesenchymal stem cells mediate the clinical phenotype of inflammatory breast cancer in a preclinical model / L. Lacerda, B. G. Debeb, D. Smith, R. Larson, T. Solley, W. Xu, S. Krishnamurthy, Y. Gong, L. B. Levy, T. Buchholz, N. T. Ueno, A. Klopp, W. A. Woodward // Breast Cancer Res. - 2015. -V. 17. - P. 42.

111. LaGory, E. L. The ever-expanding role of HIF in tumour and stromal biology / E. L. LaGory, A. J. Giaccia // Nat. Cell. Biol. - 2016. - V. 18, № 4. - P. 356-365.

112. Lannigan, J. Imaging flow cytometry for the characterization of extracellular vesicles / J. Lannigan, U. Erdbruegger // Methods. - 2017. - V. 112. -P. 55-67.

113. Lasagni, L. An alternatively spliced variant of CXCR3 mediates the inhibition of endothelial cell growth induced by IP-10, Mig, and I-TAC, and acts as functional receptor for platelet factor 4 / L. Lasagni, M. Francalanci, F. Annunziato, E. Lazzeri, S. Giannini, L. Cosmi, C. Sagrinati, B. Mazzinghi, C. Orlando, E. Maggi, F. Marra, S. Romagnani, M. Serio, P. Romagnani // J. Exp. Med. - 2003. - V. 197, № 11. - P. 1537-1549.

114. Le Blanc, K. Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells / I. Rasmusson, B. Sundberg, C. Gotherstrom, M. Hassan, M. Uzunel, O. Ringden // Lancet. - 2004. - V. 363, № 9419. - P. 1439-1441.

115. Lee, H. Y. Double-edged sword of mesenchymal stem cells: Cancer-promoting versus therapeutic potential / H. Y. Lee, I. S. Hong // Cancer Sci. -2017. - V. 108, № 10. - P. 1939-1946.

116. Lee, V. K. 3D Bio-Printed Model of Glioblastoma-Vascular Niche / V. K. Lee, S. Yoo, H. Zou, R. Friedel, G. Dai // Tissue Engineering Part A. - 2016. -V. 22. - P. 60-61.

117. Leiter, U. Antiapoptotic Bcl-2 and BCL-xL in advanced malignant melanoma / U. Leiter, R. M. Schmid, P. Kaskel, R.U. Peter, G. Krahn // Arch. Dermatol. Res. - 2000. - V. 292, № 5. - P. 225-32.

118. Lejmi, E. Inflammatory chemokines MIP-1delta and MIP-3alpha are involved in the migration of multipotent mesenchymal stromal cells induced by hepatoma cells / E. Lejmi, N. Perriraz, S. Clement, P. Morel, R. Baertschiger, P. Christofilopoulos, R. Meier, D. Bosco, L. H. Buhler, C. Gonelle-Gispert // Stem Cells Dev. - 2015. - V. 24, № 10. - P. 1223-1235.

119. Lesokhin, A. M. Monocytic CCR2(+) myeloid-derived suppressor cells promote immune escape by limiting activated CD8 T-cell infiltration into the tumor microenvironment / A. M. Lesokhin, T. M. Hohl, S. Kitano, C. Cortez, D.

Hirschhorn-Cymerman, F. Avogadri, G. A. Rizzuto, J. J. Lazarus, E.G. Pamer, A.N. Houghton, T. Merghoub, J. D. Wolchok // Cancer Res. - 2012. - V. 72, № 4.

- P. 876-886.

120. Li, B. J. CCR9-CCL25 interaction suppresses apoptosis of lung cancer cells by activating the PI3K/Akt pathway / B. J. Li, Z. W. Wang, Y. L. Zhong, J. Lan, X. W. Li, H. Lin // Med. Oncol. - 2015. - V. 32, № 3. - P. 66.

121. Li, G. C. Mesenchymal stem cells promote tumor angiogenesis via the action of transforming growth factor beta1 / G. C. Li, H. W. Zhang, Q. C. Zhao, L. I. Sun, J. J. Yang, L. Hong, F. Feng, L. Cai // Oncol. Lett. - 2016. - V. 11, № 2. -P. 1089-1094.

122. Li, X. Effects of human umbilical cord mesenchymal stem cells on co-cultured ovarian carcinoma cells / X. Li, Z. Li // Microsc. Res. Tech. - 2019. - V. 82, № 6. - P. 898-902.

123. Li, X. Nano carriers for drug transport across the blood-brain barrier / X. Li, J. Tsibouklis, T. Weng, B. Zhang, G. Yin, G. Feng, Y. Cui, I. N. Savina, L. I. Mikhalovska, S. R. Sandeman, C. A. Howel, S. V. Mikhalovsky // J. Drug Target.

- 2017. - V. 25, № 1. - P. 17-28.

124. Li, Y. Insulin-like growth factor 1 enhances the migratory capacity of mesenchymal stem cells / Y. Li, X. Yu, S. Lin, X. Li, S. Zhang, Y.H. Song // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2007. - V. 356, № 3. - P. 780-784.

125. Liang, W. Q. Mesenchymal stem cells as a double-edged sword in tumor growth: focusing on MSC-derived cytokines / W. Q. Liang, X. Z. Chen, S. O. Zhang, J. Fang, M. K. Chen, Y. F. Xu, X. R. Chen // Cell. Mol. Biol. Lett. - 2021.

- V. 26, № 1. - P. 3.

126. Lin, L. Effects of mesenchymal stem cells on angiogenesis of cervical cancer HeLa cancer cell line HeLa in vivo / L. Lin, W. Sun, L. Wang // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2015. - V. 95, № 15. - P. 1175-1178.

127. Liu, Y. Characteristics and significance of the pre-metastatic niche / Y. Liu, X. Cao // Cancer Cell. - 2016. - V. 30, № 5. - P. 668-681.

128. Liu, Y. Immunosuppressive cells in tumor immune escape and metastasis / Y. Liu, X. Cao // J. Mol. Med. (Berl). - 2016. - V. 94, № 5. - P. 509-522.

129. Lu, Y. R. The growth inhibitory effect of mesenchymal stem cells on tumor cells in vitro and in vivo / Y. R. Lu, Y. Yuan, X. J. Wang, L. L. Wei, Y. N. Chen, C. Cong, S. F. Li, D. Long, W. D. Tan, Y. Q. Mao, J. Zhang, Y. P. Li, J. Q. Cheng // Cancer Biol. Ther. - 2008. - V. 7, № 2. - P. 245-251.

130. Luca, A. C. Impact of the 3D microenvironment on phenotype, gene expression, and EGFR inhibition of colorectal cancer cell lines / A. C. Luca, S. Mersch, R. Deenen, S. Schmidt, I. Messner, K. L. Schafer, S. E. Baldus, W. Huckenbeck, R. P. Piekorz, W. T. Knoefel, A. Krieg, N. H. Stoecklein // PLoS One. - 2013. - V. 8, № 3. - P. e59689.

131. Luciano, A. M. Bcl-xL: a focus on melanoma pathobiology / A. M. Luciano, A. B. Perez-Oliva, V. Mulero, D. Del Bufalo // Int. J. Mol. Sci. - 2021. -V. 22, № 5. - P. 2777.

132. Ludwig, S. Suppression of lymphocyte functions by plasma exosomes correlates with disease activity in patients with head and neck cancer / S. Ludwig, T. Floros, M. N. Theodoraki, C. S. Hong, E. K. Jackson, S. Lang, T. L. Whiteside // Clin. Cancer Res. - 2017. - V. 23, № 16. - P. 4843-4854.

133. Lugano, R. Tumor angiogenesis: causes, consequences, challenges and opportunities / R. Lugano, M. Ramachandran, A. Dimberg // Cell Mol. Life Sci. -2020. - V. 77, № 9 - P. 1745-1770.

134. Lv, B. Hypoxia inducible factor 1alpha promotes survival of mesenchymal stem cells under hypoxia / B. Lv, F. Li, J. Fang, L. Xu, C. Sun, J. Han, T. Hua, Z. Zhang, Z. Feng, X. Jiang // Am. J. Transl. Res. - 2017. - V. 9, № 3. - P. 15211529.

135. Ma, F. Human umbilical cord mesenchymal stem cells promote breast cancer metastasis by interleukin-8- and interleukin-6-dependent induction of CD44(+)/CD24(-) cells / F. Ma, D. Chen, F. Chen, Y. Chi, Z. Han, X. Feng, X. Li, Z. Han // Cell Transplant. - 2015. - V. 24, № 12. - P. 2585-99.

136. Madadi, N. R. Synthesis and evaluation of 2-naphthaleno trans-stilbenes and cyanostilbenes as anticancer agents / N. R. Madadi, N. R. Penthala, A. Ketkar, R. L. Eoff, V. Trujullo-Alonso, M. L. Guzman, P. A. Crooks // Anticancer Agents Med. Chem. - 2018. - V. 18, № 4. - P. 556-564.

137. Mamchur, A. Adipose-derived stem cells of blind mole rat spalax exhibit reduced homing ability: molecular mechanisms and potential role in cancer suppression / A. Mamchur, E. Leman, S. Salah, A. Avivi, I. Shams, I. Manov // Stem Cells. - 2018. - V. 36, № 10. - P. 1630-1642.

138. Mandel, K. Mesenchymal stem cells directly interact with breast cancer cells and promote tumor cell growth in vitro and in vivo / K. Mandel, Y. Yang, A. Schambach, S. Glage, A. Otte, R. Hass // Stem Cells Dev. - 2013. - V. 22, № 23. -P. 3114-3127.

139. Mao, Z. Y. CXCL5 promotes gastric cancer metastasis by inducing epithelial-mesenchymal transition and activating neutrophils / Z. Y. Mao, J. H. Zhang, Y. H. Shi, W. Li, H. Shi, R. B. Ji, F. Mao, H. Qian, W. R. Xu, X. Zhan // Oncogenesis. - 2020. - V. 9, № 7. - P. 63.

140. Mastoridis, S. Multiparametric analysis of circulating exosomes and other small extracellular vesicles by advanced imaging flow cytometry / S. Mastoridis, G. M. Bertolino, G. Whitehouse, F. Dazzi, A. Sanchez-Fueyo, M. Martinez-Llordella // Front. Immunol. - 2018. - V. 9. - P. 1583.

141. Matthay, K. K. Neuroblastoma / K. K. Matthay, J. M. Maris, G. Schleiermacher, A. Nakagawara, C. L. Mackall, L. Diller, W. A.Weiss // Nat. Rev. Dis. Primers. - 2016. - V.10, № 2. - P. 16078.

142. Melissaridou, S. The effect of 2D and 3D cell cultures on treatment response, EMT profile and stem cell features in head and neck cancer / S. Melissaridou, E. Wiechec, M. Magan, M. V. Jain, M. K. Chung, L. Farnebo, K. Roberg, / Cancer Cell Int. - 2019. - V. 19, № 1.- P. 16.

143. Meng, F. 3D bioprinted in vitro metastatic models via reconstruction of tumor microenvironments / F. Meng, C. M. Meyer, D. Joung, D. A. Vallera, M. C.

McAlpine, A. Panoskaltsis-Mortari // Adv. Mater. - 2019. - V. 31, № 10. - P. e1806899.

144. Mi, S. Microfluidic co-culture system for cancer migratory analysis and anti-metastatic drugs screening / S. Mi, Z. Du, Y. Xu, Z. Wu, X. Qian, M. Zhang, W. Sun // Sci. ReP. - 2016. - V. 6. - P. 35544.

145. Mieczkowska, A. Immunophenotyping and transcriptional profiling of in vitro cultured human adipose tissue derived stem cells / A. Mieczkowska, A. Schumacher, N. Filipowicz, A. Wardowska, M. Zielinski, P. Madanecki, E. Nowicka, P. Langa, M. Deptula, J. Zielinski, K. Kondej, A. Renkielska, P. G. Buckley, D. K. Crossman, M. R. Crowley, A. Czupryn, , P. Mucha, P. Sachadyn, L. Janus, P. Skowron, S. Rodziewicz-Motowidlo, M. Cichorek, M. Pikula, A. Piotrowski / Sci. Rep. - 2018. - V. 8. - P. 11339.

146. Miliotou, A. N. CAR T-cell therapy: a new era in cancer immunotherapy / A. N. Miliotou, L. C. Papadopoulou // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2018. - V. 19, № 1. - P. 5-18.

147. Mueller, L. P. Presence of mesenchymal stem cells in human bone marrow after exposure to chemotherapy: evidence of resistance to apoptosis induction / L. P. Mueller, J. Luetzkendorf, T. Mueller, K. Reichelt, H. Simon, H. J. Schmoll // Stem Cells. - 2006. - V. 24, № 12. - P. 2753-2765.

148. Muerkoster, S. S. Acquired chemoresistance in pancreatic carcinoma cells: induced secretion of IL-1 beta and NO lead to inactivation of caspases / S. S. Muerkoster, J. Lust, A. Arlt, R. Hasler, M. Witt, T. Sebens, S. Schreiber, U. R. Folsch, H. Schafer // Oncogene. - 2006. - V. 25, № 33. - P. 4628-4628.

149. Naaldijk, Y. Migrational changes of mesenchymal stem cells in response to cytokines, growth factors, hypoxia, and aging / Y. Naaldijk, A. A. Johnson, S. Ishak, H. J. Meisel, C. Hohaus, A. Stolzing // Exp. Cell Res. - 2015. - V. 338, № 1. - P. 97-104.

150. Nagarsheth, N. Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer immunotherapy / N. Nagarsheth, M. S. Wicha, W. Zou // Nat. Rev. Immunol. - 2017. - V. 17, № 9. - P. 559-572.

151. Nakamizo, A. Human bone marrow-derived mesenchymal stem cells in the treatment of gliomas / A. Nakamizo, F. Marini, T. Amano, A. Khan, M. Studeny, J. Gumin, J. Chen, S. Hentschel, G. Vecil, J. Dembinski, M. Andreeff, F. F. Lang // Cancer Res. - 2005. - V. 65, № 8. - P. 3307-3318.

152. Nakatsu, N. Evaluation of action mechanisms of toxic chemicals using JFCR39, a panel of human cancer cell lines / N. Nakatsu, T. Nakamura, K. Yamazaki, S. Sadahiro, H. Makuuchi, J. Kanno, T. Yamori // Mol. Pharmacol. -2007. - V. 72, № 5. - P. 1171-1180.

153. Namkoong, H. Enhancement of antigen-specific CD8 T cell responses by co-delivery of Fc-fused CXCL11 / H. Namkoong, M. Y. Song, Y. B. Seo, D. H. Choi, S. W. Kim, S. J. Im, Y. C. Sung, Y. Park // Vaccine. - 2014. - V. 32, № 10. - P. 1205-1212.

154. Naour, A. L. Mesenchymal stromal cells release CXCL1/2/8 and induce chemoresistance and macrophage polarization / A. L. Naour, M. Prat, B. Thibault, R. Mevel, L. Lemaitre, H. Leray, M. Golzio, L. Lefevre, E. Mery, A. Martinez, G. Ferron, J.-P. Delord, A. Coste, B. Couderc // bioRxiv. - 2018. - P. 482513.

155. Nasef, A. Selected Stro-1-enriched bone marrow stromal cells display a major suppressive effect on lymphocyte proliferation / A. Nasef, Y. Z. Zhang, C. Mazurier, S. Bouchet, M. Bensidhoum, S. Francois, N. C. Gorin, M. Lopez, D. Thierry, L. Fouillard, A. Chapel // Int. J. Lab. Hematol. - 2009. - V. 31, № 1. - P. 9-19.

156. Neophytou, C. M. The role of tumor microenvironment in cancer metastasis: molecular mechanisms and therapeutic opportunities / C. M. Neophytou, M. Panagi, T. Stylianopoulos, P. Papageorgis // Cancers (Basel). -2021. - V. 13, № 9. - P. 2053.

157. Ngambenjawong, C. Progress in tumor-associated macrophage (TAM)-targeted therapeutics / C. Ngambenjawong, H. H. Gustafson, S. H. Pun // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2017. - V. 114. - P. 206-221.

158. Ning, H. The correlation between cotransplantation of mesenchymal stem cells and higher recurrence rate in hematologic malignancy patients: outcome of a

pilot clinical study / H. Ning, F. Yang, M. Jiang, L. Hu, K. Feng, J. Zhang, Z. Yu, B. Li, C. Xu, Y. Li, J. Wang, J. Hu, X. Lou, H. Chen // Leukemia. - 2008. - V. 22, № 3. - P. 593-599.

159. Niu, Y. X. CCL25 promotes the migration and invasion of non-small cell lung cancer cells by regulating VEGF and MMPs in a CCR9-dependent manner / Y. X. Niu, D. F. Tang, L. W. Fan, W. Gao, H. Lin // Exp. Ther. Med. - 2020. - V. 19, № 6. - P. 3571-3580.

160. Nwabo Kamdje, A. H. Mesenchymal stromal cells' role in tumor microenvironment: involvement of signaling pathways / A. H. Nwabo Kamdje, P. T. Kamga, R. T. Simo, L. Vecchio, P. F. Seke Etet, J. M. Muller, G. Bassi, E. Lukong, R. K. Goel, J. M. Amvene, M. Krampera // Cancer Biol. Med. - 2017. -V.14, № 2. - P. 129-141.

161. Nywening, T.M. Targeting tumour-associated macrophages with CCR2 inhibition in combination with FOLFIRINOX in patients with borderline resectable and locally advanced pancreatic cancer: a single-centre, open-label, dose-finding, non-randomised, phase 1b trial / T.M. Nywening, A. Wang-Gillam, D. E. Sanford, B. A. Belt, R. Z. Panni, B. M. Cusworth, A. T. Toriola, R. K. Nieman, L. A. Worley, M. Yano, K. J. Fowler, A. C. Lockhart, R. Suresh, B. R. Tan, K. H. Lim, R. C. Fields, S. M. Strasberg, W. G. Hawkins, D. G. DeNardo, S. P. Goedegebuure, D. C. Linehan // Lancet Oncol. - 2016. - V. 17, № 5. - P. 651662.

162. O'Malley, G. Mesenchymal stromal cells (MSCs) and colorectal cancer: a troublesome twosome for the anti-tumour immune response? / G. O'Malley, M. Heijltjes, A. M. Houston, S. Rani, T. Ritter, L. J. Egan, A. E. Ryan, / Oncotarget. -2016. - V. 7, № 37. - P. 60752-60774.

163. Ohlsson, L. B. Mesenchymal progenitor cell-mediated inhibition of tumor growth in vivo and in vitro in gelatin matrix / L. B. Ohlsson, L. Varas, C. Kjellman, K. Edvardsen, M. Lindvall // Exp. Mol. Pathol. - 2003. - V. 75, № 3. -P. 248-255.

164. Ohue, Y. Regulatory T (Treg) cells in cancer: can Treg cells be a new therapeutic target? / Y. Ohue, H. Nishikawa // Cancer Science. - 2019. - V. 110, № 7. - P. 2080-2089.

165. Paget, S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast / S. Paget // Cancer Metastasis Rev. - 1989. -V. 8, № 2. - P. 98-101.

166. Pajcini, K. V. Myoblasts and macrophages share molecular components that contribute to cell-cell fusion / K. V. Pajcini, J. H. Pomerantz, O. Alkan, R. Doyonnas, H. M. Blau // J Cell Biol. - 2008. - V. 180, № 5. - P. 1005-1019.

167. Pan, Y. Y. Tumor-associated macrophages in tumor immunity / Y. Y. Pan, Y. D. Yu, X. J. Wang, T. Zhang // Front. Immol. - 2020. - V.11. - P. 583084.

168. Paolino, M. The role of TAM family receptors in immune cell function: implications for cancer therapy / M. Paolino, J. M. Penninger // Cancers (Basel). -2016. - V. 8, № 10. - P. 97.

169. Park, J. R. A phase III randomized clinical trial (RCT) of tandem myeloablative autologous stem cell transplant (ASCT) using peripheral blood stem cell (PBSC) as consolidation therapy for high-risk neuroblastoma (HR-NB): A Children's Oncology Group (COG) study / J. R. Park, S. G. Kreissman, W. B. London, A. Naranjo, S. L. Cohn, M. D. Hogarty, S. C. Tenney, D. Haas-Kogan, P. J. Shaw, J. D. Geiger, J. J. Doski, S. W. Gorges, G. Khanna, S. D. Voss, J. M. Maris, S. A. Grupp, L. Diller // J. Clin. Oncol. - 2016. - V. 34, №18.

170. Pathria, P. Targeting tumor-associated macrophages in cancer / P. Pathria, T. L. Louis, J. A. Varner // Trends Immunol. - 2019. - V. 40, № 4. - P. 310-327.

171. Peddareddigari, V. G. The tumor microenvironment in colorectal carcinogenesis / V. G. Peddareddigari, D. Wang, R. N. Dubois // Cancer Microenviron. - 2010. - V. 3, № 1. - P. 149-166.

172. Pick, H. Investigating cellular signaling reactions in single attoliter vesicles / H. Pick, E. L. Schmid, A. P. Tairi, E. Ilegems, R. Hovius, H. Vogel // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - V. 127, № 9. - P. 2908-2912.

173. Plebanek, M. P. Pre-metastatic cancer exosomes induce immune surveillance by patrolling monocytes at the metastatic niche / M. P. Plebanek, N.

L. Angeloni, E. Vinokour, J. Li, A. Henkin, D. Martinez-Marin, S. Filleur, R. Bhowmick, J. Henkin, S. D. Miller, I. Ifergan, Y. Lee, I. Osman, C. S. Thaxton, O. V. Volpert // Nat. Commun. - 2017. - V. 8, № 1. - P. 1319.

174. Plitas, G. Regulatory T cells exhibit distinct features in human breast cancer / G. Plitas, C. Konopacki, K. M. Wu, P. D. Bos, M. Morrow, E. V. Putintseva, D. M. Chudakov, A. Y. Rudensky // Immunity. - 2016. - V. 45, № 5. - P. 1122-1134.

175. Plumas, J. Mesenchymal stem cells induce apoptosis of activated T cells / J. Plumas, L. Chaperot, M.J. Richard, J. P. Molens, J. C. Bensa, M. C. Favrot // Leukemia. - 2005. - V. 19, № 9. - P. 1597-1604.

176. Prada, I. Binding and fusion of extracellular vesicles to the plasma membrane of their cell targets / I. Prada, J. Meldolesi // Int. J. Mol. Sci. - 2016. -V. 17, № 8. - P. 1296.

177. Prantl, L. Adipose tissue-derived stem cells promote prostate tumor growth / L. Prantl, F. Muehlberg, N. M. Navone, Y. H. Song, J. Vykoukal, C. J. Logothetis, E. U. Alt // Prostate. - 2010. - V. 70, № 15. - P. 1709-1715.

178. Probert, C. Communication of prostate cancer cells with bone cells via extracellular vesicle RNA; a potential mechanism of metastasis / C. Probert, T. Dottorini, A. Speakman, S. Hunt, T. Nafee, A. Fazeli, S. Wood, J. E. Brown, V. James // Oncogene. - 2018. - V. 38, №10. - P. 1751-1763.

179. Puissant, B. Immunomodulatory effect of human adipose tissue-derived adult stem cells: comparison with bone marrow mesenchymal stem cells / B. Puissant, C. Barreau, P. Bourin, C. Clavel, J. Corre, C. Bousquet, C. Taureau, B. Cousin, M. Abbal, P. Laharrague, L. Penicaud, L. Casteilla, A. Blancher // Br. J. Haematol. - 2005. - V. 129, № 1. - P. 118-129.

180. Qiao, L. Suppression of tumorigenesis by human mesenchymal stem cells in a hepatoma model / L. Qiao, Z. Xu, T. Zhao, Z. Zhao, M. Shi, R.C. Zhao, L. Ye, X. Zhang // Cell Res. - 2008. - V. 18, № 4. - P. 500-507.

181. Qiao, L. Dkk-1 secreted by mesenchymal stem cells inhibits growth of breast cancer cells via depression of Wnt signalling / L. Qiao, Z. L. Xu, T. J. Zhao, L. H. Ye, X.D. Zhang // Cancer Lett. - 2008. - V. 269, № 1. - P. 67-77.

182. Qin, X. Cisplatin-resistant lung cancer cell-derived exosomes increase cisplatin resistance of recipient cells in exosomal miR-100-5p-dependent manner / X. Qin, S. Yu, L. Zhou, M. Shi, Y. Hu, X. Xu, B. Shen, S. Liu, D. Yan, J. Feng // Int. J. Nanomedicine. - 2017. - V. 12. - P. 3721-3733.

183. Raheja, L. F. Hypoxic regulation of mesenchymal stem cell migration: the role of RhoA and HIF-1alpha / L. F. Raheja, D. C. Genetos, A. Wong, C. E. Yellowley // Cell Biol. Int. - 2011. - V. 35, № 10. - P. 981-989.

184. Raiha, M. R. Tumor-associated macrophages (TAMs) as biomarkers for gastric cancer: a review / M. R. Raiha, P. A. Puolakkainen // Chronic Dis. Transl. Med. - 2018. - V. 4, № 3. - P. 156-163.

185. Ramasamy, R. Mesenchymal stem cells inhibit proliferation and apoptosis of tumor cells: impact on in vivo tumor growth / R. Ramasamy, E. W. Lam, I. Soeiro, V. Tisato, D. Bonnet, F. Dazzi // Leukemia. - 2007. - V. 21, № 2. - P. 304-310.

186. Ramdasi, S. Potential of mesenchymal stem cell based application in cancer / S. Ramdasi, S. Sarang, C. Viswanathan // Int. J. Hematol. Oncol. Stem Cell Res. - 2015. - V. 9, № 2. - P. 95-103.

187. Rasanen, K. Paracrine signaling between carcinoma cells and mesenchymal stem cells generates cancer stem cell niche via epithelial-mesenchymal transition / K. Rasanen, M. Herlyn // Cancer Discov. - 2012. - V. 2, № 9. - P. 775-777.

188. Rathinam, R. Role of Rho GTPases and their regulators in cancer progression / R. Rathinam, A. Berrier, S. K. Alahari // Front Biosci. (Landmark Ed). - 2011. - V.16. - P. 2561-2571.

189. Ravi, M. Contributions of 3D cell cultures for cancer research / M. Ravi, A. Ramesh, A. Pattabhi // J. Cell Physiol. - 2017. - V. 232, № 10. - P. 2679-2697.

190. Renner, N. A. MCP-3/CCL7 production by astrocytes: implications for SIV neuroinvasion and AIDS encephalitis / N. A. Renner, N. S. Ivey, R. K. Redmann, A. A. Lackner, A. G. MacLean // J. Neurovirol. - 2011. - V. 17, № 2. - P. 146152.

191. Rhee, K. J. Mesenchymal Stem Cell-Mediated Effects of Tumor Support or Suppression / K. J. Rhee, J. I. Lee, Y. W. Eom // Int. J. Mol. Sci. - 2015. - V. 16, № 12. - P. 30015-30033.

192. Ricciardi, M. Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) induced by inflammatory priming elicits mesenchymal stromal cell-like immune-modulatory properties in cancer cells / M. Ricciardi, M. Zanotto, G. Malpeli, G. Bassi, O. Perbellini, M. Chilosi, F. Bifari, M. Krampera // Br. J. Cancer. - 2015. - V. 112, № 6. - P. 1067-1075.

193. Ridge, S. M. Mesenchymal stem cells: key players in cancer progression / S. M. Ridge, F. J. Sullivan, S. A. Glynn // Mol. Cancer. - 2017. - V. 16, № 1. - P. 31.

194. Riedl, A. Comparison of cancer cells in 2D vs 3D culture reveals differences in AKT-mTOR-S6K signaling and drug responses / A. Riedl, M. Schlederer, K. Pudelko, M. Stadler, S. Walter, D. Unterleuthner, C. Unger, N. Kramer, M. Hengstschlager, L. Kenner, D. Pfeiffer, G. Krupitza, H. Dolznig // J. Cell Sci. -2017. - V. 130, № 1. - P. 203-218.

195. Ringe, J. Towards in situ tissue repair: human mesenchymal stem cells express chemokine receptors CXCR1, CXCR2 and CCR2, and migrate upon stimulation with CXCL8 but not CCL2 / J. Ringe, S. Strassburg, K. Neumann, M. Endres, M. Notter, G.R. Burmester, C. Kaps, M. Sittinger // J. Cell Biochem. -2007. - V. 101, № 1. - P. 135-146.

196. Rizvanov, A. A. Interaction and self-organization of human mesenchymal stem cells and neuro-blastoma SH-SY5Y cells under co-culture conditions: A novel system for modeling cancer cell micro-environment / A. A. Rizvanov, M. E. Yalvac, A. K. Shafigullina, I. I. Salafutdinov, N. L. Blatt, F. Sahin, A. P. Kiyasov, A. Palotas // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2010. - V. 76, № 2. - P. 253-259.

197. Rodini, C. O. Mesenchymal stem cells enhance tumorigenic properties of human glioblastoma through independent cell-cell communication mechanisms / C. O. Rodini, P. B. Goncalves da Silva, A. F. Assoni, V. M. Carvalho, O. K. Okamoto, // Oncotarget. - 2018. - V. 9, № 37. - P. 24766-24777.

198. Rodrigo, M. Transcriptomic Landscape of Cisplatin-Resistant Neuroblastoma Cells / M. Rodrigo, H. Buchtelova, A. Jimenez, P. Adam, P. Babula, Z. Heger, V. Adam // Cells. - 2019. - V. 8, № 3. - P. 235.

199. Roychoudhuri, R. The interplay of effector and regulatory T cells in cancer / R. Roychoudhuri, R. L. Eil, N. P. Restifo // Curr. Opin. Immunol. - 2015. - V. 33. - P. 101-111.

200. Rupertus, K. Interaction of the chemokines I-TAC (CXCL11) and SDF-1 (CXCL12) in the regulation of tumor angiogenesis of colorectal cancer / K. Rupertus, J. Sinistra, C. Scheuer, R. M. Nickels, M. K. Schilling, M. D. Menger, O. Kollmar // Clin. Exp. Metastasis. - 2014. - V. 31, № 4. - P. 447-459.

201. Ruzycka, M. Microfluidics for studying metastatic patterns of lung cancer / M. Ruzycka, M. R. Cimpan, I. Rios-Mondragon, I. P. Grudzinski // J. Nanobiotechnology. - 2019. - V. 17, № 1. - P. 71.

202. Ryu, H. Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells cultured at high density express IFN-beta and suppress the growth of MCF-7 human breast cancer cells / H. Ryu, J. E. Oh, K. J. Rhee, S. K. Baik, J. Kim, S. J. Kang, J. H. Sohn, E. Choi, H. C. Shin, Y. M. Kim, H. S. Kim, K. S. Bae, Y. W. Eom // Cancer Lett. -2014. - V. 352, № 2. - P. 220-227.

203. Santo, V. E. Drug screening in 3D in vitro tumor models: overcoming current pitfalls of efficacy read-outs / V. E. Santo, S. P. Rebelo, M. F. Estrada, P. M. Alves, E. Boghaert, C. Brito // Biotechnol. J. - 2017. - V. 12, № 1. - doi: 10.1002/biot.201600505.

204. Sasaki, M. Mesenchymal stem cells are recruited into wounded skin and contribute to wound repair by transdifferentiation into multiple skin cell type / M. Sasaki, R. Abe, Y. Fujita, S. Ando, D. Inokuma, H. Shimizu // J. Immunol. - 2008. - V. 180, № 4. - P. 2581-2587.

205. Sedletska, Y. Cisplatin is a DNA-damaging antitumour compound triggering multifactorial biochemical responses in cancer cells: importance of apoptotic pathways / Y. Sedletska, M. J. Giraud-Panis, J. M. Malinge // Curr. Med. Chem. Anticancer Agents. - 2005. - V. 5. - P. 251-265

206. Shen, X. M. CC chemokine receptor 9 enhances proliferation in pancreatic intraepithelial neoplasia and pancreatic cancer cells / X. M. Shen, B. Mailey, J. D. I. Ellenhorn, P. G. Chu, A. M. Lowy, J. Kim // J. Gastrointest. Surg. - 2009. - V. 13, № 11. - P. 1955-1962.

207. Sheng, H. A critical role of IFNgamma in priming MSC-mediated suppression of T cell proliferation through up-regulation of B7-H1 / H. Sheng, Y. Wang, Y. Jin, Q. Zhang, Y. Zhang, L. Wang, B. Shen, S. Yin, W. Liu, L. Cui, N. Li // Cell Res. - 2008. - V. 18, № 8. - P. 846-857.

208. Skolekova, S. Cisplatin-induced mesenchymal stromal cells-mediated mechanism contributing to decreased antitumor effect in breast cancer cells / S. Skolekova, M. Matuskova, M. Bohac, L. Toro, E. Durinikova, S. Tyciakova, L. Demkova, J. Gursky, L. Kucerova // Cell Commun. Signal. - 2016. - V. 14. - P.

4.

209. Smith, C. L. Pre-exposure of human adipose mesenchymal stem cells to soluble factors enhances their homing to brain cancer / C. L. Smith, K. L. Chaichana, Y. M. Lee, B. Lin, K. M. Stanko, T. O'Donnell, S. Gupta, S. R. Shah, J. Wang, O. Wijesekera, M. Delannoy, A. Levchenko, A. Quinones-Hinojosa // Stem Cells Transl. Med. - 2015. - V. 4, № 3. - P. 239-251.

210. Spaeth, E. Inflammation and tumor microenvironments: defining the migratory itinerary of mesenchymal stem cells / E. Spaeth, A. Klopp, J. Dembinski, M. Andreeff, F. Marini // Gene Ther. - 2008. - V. 15, № 10. - P. 730738.

211. Sperling, J. Adrenal neuroblastoma / Sperling J. Sperling J. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2021. - V. 225, №

5. - P. B5-B6.

212. Sullivan, R. The emerging roles of extracellular vesicles as communication vehicles within the tumor microenvironment and beyond / R. Sullivan, G. Maresh, X. Zhang, C. Salomon, J. Hooper, D. Margolin, L. Li // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2017. - V. 8. - P. 194.

213. Sun, B. Therapeutic potential of mesenchymal stromal cells in a mouse breast cancer metastasis model / B. Sun, K. H. Roh, J. R. Park, S. R. Lee, S. B. Park, J. W. Jung, S. K. Kang, Y. S. Lee, K. S. Kang // Cytotherapy. - 2009. - V. 11, № 3. - P. 289-298.

214. Szatanek, R. Isolation of extracellular vesicles: determining the correct approach (Review) / R. Szatanek, J. Baran, M. Siedlar, M. Baj-Krzyworzeka // Int. J. Mol. Med. - 2015. - V. 36, № 1. - P. 11-17.

215. Taschner-Mandl, S. Metronomic topotecan impedes tumor growth of MYCN-amplified neuroblastoma cells in vitro and in vivo by therapy induced senescence / S. Taschner-Mandl, M. Schwarz, J. Blaha, M. Kauer, F. Kromp, N. Frank, F. Rifatbegovic, T. Weiss, R. Ladenstein, M. Hohenegger, I. M. Ambros, P. F Ambros. // Oncotarget. - 2016. - V. 7, № 3. - P. 3571-3586.

216. Timaner, M. Analysis of the stromal cellular components of the solid tumor microenvironment using flow cytometry / M. Timaner, O. Beyar-Katz, Y. Shaked // Curr. Protoc. Cell Biol. - 2016. - V. 70. - P. 19181-191812.

217. Tovari, J. Boyden chamber-based method for characterizing the distribution of adhesions and cytoskeletal structure in HT1080 fibrosarcoma cells / J. Tovari, K. Futosi, A. Bartal, E. Tatrai, A. Gacs, I. Kenessey, S. Paku // Cell Adh. Migr. -2014. - V. 8, № 5. - P. 509-516.

218. Trivanovic, D. The roles of mesenchymal stromal/stem cells in tumor microenvironment associated with inflammation / D. Trivanovic, J. Krstic, I. O. Djordjevic, S. Mojsilovic, J. F. Santibanez, D. Bugarski, A. Jaukovic // Mediators Inflamm. - 2016. - V. 2016. - P. 7314016.

219. Truong, D. A three-dimensional (3D) organotypic microfluidic model for glioma stem cells - vascular interactions / D. Truong, R. Fiorelli, E. S. Barrientos, E. L. Melendez, N. Sanai, S. Mehta, M. Nikkhah // Biomaterials. - 2018. - № 198. - P. 63-77.

220. Tsukamoto, S. Mesenchymal stem cells promote tumor engraftment and metastatic colonization in rat osteosarcoma model / S. Tsukamoto, K. Honoki, H.

Fujii, Y. Tohma, A. Kido, T. Mori, T. Tsujiuchi, Y. Tanaka // Int. J. Oncol. - 2012. - V. 40, № 1. - P. 163-169.

221. Uchida, Y. Analogy between sphere forming ability and stemness of human hepatoma cells / Y. Uchida, S. Tanaka, A. Aihara, R. Adikrisna, K. Yoshitake, S. Matsumura, Y. Mitsunori, A. Murakata, N. Noguchi, T. Irie, A. Kudo, N. Nakamura, P. B. Lai, S. Arii // Oncol. Rep. - 2010. - V. 24, № 5. - P. 1147-1151.

222. Vaksman, O. Exosome-derived miRNAs and ovarian carcinoma progression / O. Vaksman, C. Trope, B. Davidson, R. Reich // Carcinogenesis. -2014. - V. 35, № 9. - P. 2113-2120.

223. Van Dyken, S. J. Interleukin-4- and interleukin-13-mediated alternatively activated macrophages: roles in homeostasis and disease / S. J. Van Dyken, R. M. Locksley // Annu. Rev. Immunol. - 2013. - V. 31. - P. 317-343.

224. Velinovic, M. Tumor characteristics, expressions of ERCC1, Bax, p53, IGF1R, Bcl2, Bcl2/Bax and prognostic factors for overall survival in patients with lung carcinoid / M. Velinovic, R. Jankovic, D. Jovanovic, V. S. Trifunovic, D. Gavrilovic, J. Stojsic, M. Cavic // J. BUON. - 2019. - V. 24, № 1. - P. 256-266.

225. Wang, S. Study on invadopodia formation for lung carcinoma invasion with a microfluidic 3D culture device / S. Wang, E. Li, Y. Gao, Y. Wang, Z. Guo, J. He, J. Zhang, Z. Gao, Q. Wang // PLoS One. - 2013. - V. 8, № 2. - P. e56448.

226. Wang, W. Umbilical cord derived mesenchymal stem cells can inhibit the biological functions of melanoma A375 cells / W. Wang, L. Li, F. Chen, Y. Yang // Oncol. Rep. - 2018. - V. 40, № 1. - P. 511-517.

227. Wang, Y. 3D bioprinting of breast cancer models for drug resistance study / Y. Wang, W. Shi, M. Kuss, S. Mirza, D. J. Qi, A. Krasnoslobodtsev, J. P. Zeng, H. Band, V. Band, B. Duan // ACS Biomater. Sci. Eng. - 2018. - V. 4, № 12. - P. 4401-4411.

228. Wang, Y. B. GSDME mediates caspase-3-dependent pyroptosis in gastric cancer / Y. B. Wang, B. Yin, D. N. Li, G. J. Wang, X. D. Han, X. J. Sun // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2018. - V. 495, № 1. - P. 1418-1425.

229. Waud, W. R. Murine L1210 and P388 Leukemias / W. R. Waud // Tumor models in cancer research, second edition. - 2011. - P. 23-40.

230. Webber, J. Cancer exosomes trigger fibroblast to myofibroblast differentiation / J. Webber, R. Steadman, M. D. Mason, Z. Tabi, A. Clayton // Cancer Res. - 2010. - V. 70, № 23. - P. 9621-9630.

231. Wei, Z. Y. Co-cultures of glioma stem cells and primary neurons, astrocytes, microglia, and endothelial cells for investigation of intercellular communication in the brain / Z. Y. Wei, S. Kale, R. El Fatimy, R. Rabinovsky, A. M. Krichevsky // Front. Neurosci. - 2019. - V.13. - P. 361.

232. Wessely, A. Induction of ALP and MMP9 activity facilitates invasive behavior in heterogeneous human BMSC and HNSCC 3D spheroids / A. Wessely, A. Waltera, T. E. Reichert, S. Stockl, S. Grassel, R. J. Bauer // FASEB J. - 2019. -V. 33, № 11. - P. 11884-11893.

233. Wu, K. Extracellular vesicles as emerging targets in cancer: recent development from bench to bedside / K. Wu, F. Xing, S.Y. Wu, K. Watabe // Biochim. Biophys. Acta. Rev. Cancer. - 2017. - V. 1868, № 2. - P. 538-563.

234. Wu, S. Human adipose-derived mesenchymal stem cells promote breast cancer MCF7 cell epithelialmesenchymal transition by cross interacting with the TGFbeta/Smad and PI3K/AKT signaling pathways / S. Wu, Y. Wang, Z. Yuan, S. Wang, H. Du, X. Liu, Q. Wang, X. Zhu // Mol. Med. Rep. - 2019. - V. 19, № 1. -P. 177-186.

235. Xiao, H. Effect of the cytokine levels in serum on osteosarcoma / H. Xiao, L. Chen, G. Luo, H. H. Son, J. H. Prectoni, W. J. Zheng // Tumor Biol. - 2014. -V. 35, № 2. - P. 1023-1028.

236. Xie, C. Systemically infused mesenchymal stem cells show different homing profiles in healthy and tumor mouse models / C. Xie, Z. Yang, Y. Suo, Q. Chen, D. Wei, X. Weng, Z. Gu, X. Wei // Stem Cells Transl. Med. - 2017. - V. 6, № 4. - P. 1120-1131.

237. Xu, L. Bcl-2 overexpression reduces cisplatin cytotoxicity by decreasing ER-mitochondrial Ca2+ signaling in SKOV3 cells / L. Xu, Q. Xie, L. Qi, C. Wang,

N. Xu, W. Liu, Y. Yu, S. Li, Y. Xu // Oncol. Rep. - 2018. - V. 39, № 3. - P. 985992.

238. Xu, W.T. Human mesenchymal stem cells (hMSCs) target osteosarcoma and promote its growth and pulmonary metastasis / W.T. Xu, Z.Y. Bian, Q.M. Fan, G. Li, T.T. Tang // Cancer Lett. - 2009. - V. 281, № 1. - P. 32-41.

239. Yang, C. Yap promotes tumorigenesis and cisplatin resistance in neuroblastoma / C. Yang, W. Shan // Pediatr. Blood Cancer. - 2017. - V.64. -P.S240-S241.

240. Ye, H. Human bone marrow-derived mesenchymal stem cells produced TGFbeta contributes to progression and metastasis of prostate cancer / H. Ye, J. Cheng, Y. Tang, Z. Liu, C. Xu, Y. Liu, Y. Sun // Cancer Invest. - 2012. - V. 30, № 7. - P. 513-518.

241. Yeldag, G. Chemoresistance and the Self-Maintaining Tumor Microenvironment / G. Yeldag, A. Rice, A. Del Río Hernández // Cancers (Basel). - 2018. - V. 10, № 12. - P. 471.

242. Yoon, C. Role of Rac1 pathway in epithelial-to-mesenchymal transition and cancer stem-like cell phenotypes in gastric adenocarcinoma / C. Yoon, S.J. Cho, K.K. Chang, D.J. Park, S.W. Ryeom, S.S. Yoon // Mol. Cancer Res. - 2017. - V. 15, № 8. - P. 1106-1116.

243. Yu, P.F. Downregulation of CXCL12 in mesenchymal stromal cells by TGF beta promotes breast cancer metastasis / P.F. Yu, Y. Huang, C.L. Xu, L.Y. Lin, Y.Y. Han, W.H. Sun, G.H. Hu, A.B. Rabson, Y. Wang, Y.F. Shi // Oncogene. -2017. - V. 36, № 6. - P. 840-849.

244. Zhai, J. Cancer-associated fibroblasts-derived IL-8 mediates resistance to cisplatin in human gastric cancer / J. Zhai, J. J. Shen, G. P. Xie, J. Q. Wu, M. F. He, L. L. Gao, Y. F. Zhang, X. Q. Yao, L. Z. Shen // Cancer Lett. - 2019. - V. 454. - P. 37-43.

245. Zhang, T. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells promote growth and angiogenesis of breast and prostate tumors / T. Zhang, Y. W. Lee, Y. F. Rui,

T. Y. Cheng, X. H. Jiang, G. Li // Stem Cell Res. Ther. - 2013. - V. 4, № 3 - P. 70.

246. Zhou, C. Immunomodulatory effect of human umbilical cord Wharton's jelly-derived mesenchymal stem cells on lymphocytes / C. Zhou, B. Yang, Y. Tian, H. Jiao, W. Zheng, J. Wang, F. Guan // Cell Immunol. - 2011. - V. 272, № 1. - P. 33-38.

247. Zhou, M. Caspase-3 regulates the migration, invasion and metastasis of colon cancer cells / M. Zhou, X. J. Liu, Z. H. Li, Q. Huang, F. Li, C. Y. Li // Int. J. Cancer. - 2018. - V. 143, № 4. - P. 921-930.

248. Zhu, L. Isolation and characterization of exosomes for cancer research / L. Zhu, H. T. Sun, S. Wang, S. L. Huang, Y. Zheng, C. Q. Wang, B. Y. Hu, W. Qin, T. T. Zou, Y. Fu, X. T. Shen, W. W. Zhu, Y. Geng, L. Lu, H. L. Jia, L. X. Qin, Q. Z. Dong // J. Hematol. Oncol. - 2020. - V. 13, № 1. - P. 152.

249. Zhu, Y. Human mesenchymal stem cells inhibit cancer cell proliferation by secreting DKK-1 / Y. Zhu, Z. Sun, Q. Han, L. Liao, J. Wang, C. Bian, J. Li, X. Yan, Y. Liu, C. Shao, R. C. Zhao // Leukemia. - 2009. - V. 23, № 5. - P. 925-933.

250. Zoetemelk, M. Short-term 3D culture systems of various complexity for treatment optimization of colorectal carcinoma / M. Zoetemelk, M. Rausch, D.J. Colin, O. Dormond, P. Nowak-Sliwinska // Sci. Rep. - 2019. - V. 9, № 1. - P. 7103.

251. Мингалеева, Р. Н. Применение культур клеток и тканей для скрининга противоопухолевых препаратов in vitro / Р. Н. Мингалеева, В. В. Соловьева, Н. Л. Блатт, A. A. Ризванов // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2013. - Т. 8, № 2. - С. 20-28.

252. Каприн, А. Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году [Книга] / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, А.О. Шахзадова // МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. - 2020. - С. 239.