Ассоциация клинико-морфологических параметров с характеристиками костномозговых клеток-предшественников при раке молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Бузенкова Ангелина Владиславовна

• Бузенкова Ангелина Владиславовна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Бузенкова Ангелина Владиславовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Концепция опухолевой и преметастатической ниши

1.2.Воспаление как событие, определяющее локализацию преметастатических ниш. Концепция прениши

1.3. Эндотелиальные клетки-предшественники

1.4. Гемопоэтические клетки-предшественники

1.5. Мезенхимальные стволовые клетки

1.6. Предшественники макрофагов

1.7. Внутриопухолевая гетерогенность инвазивной карциномы молочной железы неспецифического типа

1.8. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Морфологическое исследования ткани первичной опухоли

2.2.2. Проточная цитометрия

2.2.3. TSA-модифицированное иммуногистохимическое исследование

2.2.4. Мультиплексный анализ

2.2.5. Лазерная микродиссекция Palm

2.2.6. NGS - секвенирование

2.2.7. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1.1. Частота встречаемости и количество костномозговых клеток-предшественников в цельной крови больных инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа

3.1.2. Частота встречаемости и количество костномозговых клеток-предшественников в первичной опухоли больных инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа

3.1.3. Распределение костномозговых клеток-предшественников в первичной опухоли в зависимости от морфологической гетерогенности

3.1.4. Связь количества и частоты встречаемости костномозговых клеток-предшественников в крови и первичной опухоли больных инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа

3.1.5. Взаимосвязь частоты встречаемости и количества костномозговых клеток-предшественников с различными клинико-морфологическими параметрами

3.1.6. Суммарное количество изучаемых популяций костномозговых клеток-предшественников, а также их различных комбинаций в зависимости от параметров, ассоциированных с распространенностью опухолевого процесса

3.1.6.1. Суммарное количество изучаемых популяций костномозговых клеток-предшественников, а также их различных комбинаций в зависимости от статуса лимфогенного метастазирования

3.1.6.2. Суммарное количество изучаемых популяций костномозговых клеток-предшественников, а также их различных комбинаций в зависимости от размера опухоли

3.2. Уровень цитокинов у больных инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа

3.2.1. Корреляция уровня цитокинов в сыворотке крови пациенток с количеством костномозговых клеток-предшественников в ткани больных инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа

3.2.2. Связь уровня цитокинов в сыворотке крови пациенток с различными клинико-морфологическими параметрами пациенток

3.3. Связь количества и частоты встречаемости костномозговых клеток-предшественников в цельной крови и первичной опухоли больных ИКНТ со степенью выраженности фиброза вне зависимости от типа структур ИКНТ, а также со степенью выраженности фиброза вблизи различных опухолевых структур

3.3.1. Связь количества костномозговых клеток-предшественников в цельной крови и первичной опухоли больных ИКНТ со степенью выраженности фиброза вне зависимости от типа структур ИКНТ

3.3.2. Связь количества костномозговых клеток-предшественников в цельной крови и первичной опухоли больных ИКНТ со степенью выраженности фиброза вблизи различных опухолевых структур

3.4. Профиль экспрессии генов, ассоциированных с костномозговыми клетками-предшественниками у больных инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа

3.4.1. Экспрессионные особенности клеток стромы, связанные с функционированием опухолевой ниши у больных инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа

3.4.2. Уровни экспрессии генов-хемоаттрактантов, провоспалительных цитокинов и генов фактора роста в строме опухоли молочной железы

3.5. Прогностическая значимость компонентов опухолевой ниши и клинико-патологических параметров опухоли в отношении распространенности опухолевого процесса у больных инвазивной карциномой молочной железы

неспецифического типа

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ассоциация клинико-морфологических параметров с характеристиками костномозговых клеток-предшественников при раке молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

На сегодняшний день онкологические заболевания занимают второе место в общей структуре смертности после сердечно-сосудистых заболеваний. Рак молочной железы (РМЖ) занимает 21,7% в структуре онкологической заболеваемости и 15,9% в структуре женской смертности. [5]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) смертность от РМЖ в период с 1980-х по 2020 г. снизилась на 40%, при этом для стран с высоким уровнем дохода, которым удалось эффективно бороться с РМЖ, ежегодное снижение смертности составляет 2-4% [16]. Основополагающими задачами в таких реалиях являются поиск новых подходов к ограничению прогрессии заболевания и профилактике метастазирования.

Инвазивная карцинома неспецифического типа (ИКНТ) является наиболее распространенным вариантом РМЖ и может занимать от 50 до 80% в структуре опухоли [116]. Кроме того, известно, что ИКНТ гетерогенна по морфологическим и молекулярно-генетическим параметрам, а также характеру клинического течения [2, 10, 192].

Основной причиной летальных исходов при раке молочной железы является метастазирование [15]. В соответствии с гипотезой S. Paget метастазирование возможно при выполнении двух условий: появлении опухолевых клеток - «семян» и формировании благоприятных условий в месте будущего метастаза - «почвы» [135]. Известно достаточно фактов, позволяющих считать данную гипотезу наиболее продуктивной. Так, развитие гематогенных метастазов происходит не у всех пациенток и чаще протекает метахронно основному заболеванию (у 20% женщин прогрессирование выявляется в сроки от 7 до 25 лет после радикальной мастэктомии) [64]. Наряду с этим, наличие циркулирующих опухолевых

клеток в крови или их миграция в органы-мишени не всегда ассоциированы с развитием микро- и макрометастазов [143].

Характеризует ключевые параметры «почвы» концепция преметастатических ниш, предложенная Д. Лайденом [148]. Полагают, что в основе возникновения условий для развития гематогенных метастазов («почвы») лежит формирование кластера костномозговых клеток-предшественников (рекрутированных под влиянием синтезируемых опухолевыми клетками хемокинов) фибробластами, эндотелиальными клетками, клетками иммунной системы, а также компонентами внеклеточного матрикса и сосудистой сетью [148]. Условия, создаваемые в преметастатической нише, способствуют хомингу циркулирующих опухолевых клеток, поддержанию их пролиферативной активности, а также запускают процессы неоангиогенеза во вторичном опухолевом очаге [145]. Позднее было показано, что преметастатическая ниша, единовременно формируемая с собственно опухолевой нишей, является сложной системой, создающей оптимальное стромальное микроокружение для опухолевых клеток [29].

Однако данная концепция не в полной мере объясняет избирательность локализации преметастатических ниш. Ключевым событием для формирования преметастатической ниши является наличие прениши, представляющей собой совокупность клеточных и молекулярных событий, развивающихся в месте будущего метастаза до поступления в него костномозговых клеток-предшественников. Основой прениши является активация эндотелия микроциркуляторного русла органов мишеней в очаге будущего метастаза в условиях хронического персистирующего продуктивного воспаления, которое может быть индуцировано поступающими из первичной опухоли цитокинами и независимо от нее. Активация эндотелия обеспечивает адгезию и образование кластера рекрутированных миелоидных клеток-предшественников, а также задержку клеток злокачественных опухолей. Прениша особенно легко возникает в

органах, богатых органоспецифическими макрофагами (легкие, печень, мозг и т.п.), где эндотелий имеет врожденную способность к интенсивному рекрутированию миелоидных клеток-предшественников макрофагов, особенно в условиях хронического воспаления [11].

В норме содержание гемопоэтических клеток-предшественников и стволовых клеток в крови очень низкое (0,0001-0,01%) [84]. Мобилизация костномозговых клеток-предшественников может быть вызвана гипоксией, повреждением ткани, различными цитокинами и хемокинами (IL-1, IL-6, TGF-beta, TNF-alpha, GM-CSF, G-CSF, CSF, VEGF и т.д), факторами, нарушающими соотношение CXCR4/SDF-1a и др. Некоторые костномозговые клетки-предшественники обнаруживаются в микроокружении опухоли, являясь его неотъемлемой составляющей. Однако, нужно отметить, что подавляющее большинство данных относительно участия костномозговых клеток-предшественников в прогрессии опухоли получено в экспериментальных условиях на моделях in vitro и in vivo. Взаимодействие опухолевых клеток и костномозговых клеток-предшественников является частью паренхиматозно-стромальных отношений в опухоли, которые могут протекать по различным сценариям. Свой вклад в это вносит морфологическая гетерогенность рака молочной железы. Показано, что гетерогенность микроокружения обусловлена разной способностью опухолевых структур продуцировать цитокины, в том числе хемотаксические факторы. Так, было показано, что в альвеолярных и солидных структурах опухоли преобладает экспрессия генов TGFß и VEGFA [170]. Это дает основания предполагать разную степень участия морфологических структур опухоли в формировании опухолевой ниши.

Характеризуя процессы, наблюдаемые в строме, опухоль часто представляют, как «незаживающую рану» [51]. Такой подход правомерен, поскольку в основе репаративной регенерации, как и ремоделирования стромы опухоли, лежит воспаление. Опухоль использует физиологические механизмы рекрутирования костномозговых клеток-предшественников

сопровождающего регенерацию. В условиях воспаления эндотелий микроциркуляторного русла дополнительно экспрессирует УСЛМ1. Данная молекула способна связывать УЬЛ4 (интегрин костномозговых клеток-предшественников), что, в свою очередь препятствует их дифференцировке в органоспецифичные макрофаги, в результате чего они накапливаются в очаге с образованием собственного кластера [58]. Указанные события являются прототипом физиологического процесса регенерации поврежденной ткани, однако образовавшийся кластер клеток-предшественников секретирует ряд хемокинов ^100Л8, S100A9, SDF1 и др.), обуславливающих рекрутирование в пренишу также и опухолевых клеток. Совокупность данных процессов является отправной точкой для прогрессии опухоли. Показано, что пик рецидивирования заболевания приходится на восемнадцатый месяц после первичного хирургического вмешательства и ассоциирован с системной реакцией организма, направленной на регенерацию послеоперационной раны [60, 151].

Однако до сих пор нет четких представлений о том, какие события, происходящие в преметастатической нише, определяют будут ли диссеминированные опухолевые клетки длительный период находиться в состоянии «покоя» или в результате пролиферации станут клинически проявляющимся метастазом. Поскольку на сегодняшний день не существует методики, позволяющей осуществлять прямую идентификацию преметастатических ниш, а описанные выше события аналогичны тем, что происходят в нише первичной опухоли, изучение клеточного состава опухолевой ниши, может являться отражением событий, происходящих во вторичных органах. Все представленные факты свидетельствуют о важности изучения роли преметастатических и опухолевых ниш в прогрессии ИКНТ.

Степень разработанности темы

Метастазирование является основной причиной смертности при раке молочной железы. Согласно гипотезе S. Paget метастазирование возможно при выполнении двух условий: появлении опухолевых клеток - «семян» и формировании благоприятных условий в месте будущего метастаза -«почвы» (Paget S., 1889). Ключевые параметры «почвы» характеризует концепция преметастатических ниш, предложенная Д. Лайденом (Lyden D. et al., 2005). Избирательность локализации преметастатических ниш объясняет гипотеза «прениш» (совокупности клеточных и молекулярных событий, развивающихся в месте будущего метастаза до поступления в него костномозговых клеток-предшественников) (Перельмутер В.М., Манских В.Н., 2012). Однако до сих пор нет четких представлений о том, какие события, происходящие в преметастатической нише, определяют будут ли диссеминированные опухолевые клетки длительный период находиться в состоянии «покоя» или в результате пролиферации станут клинически проявляющимся метастазом. Кроме того, на сегодняшний день не существует методики, позволяющей осуществлять прямую идентификацию преметастатических ниш, поэтому изучение состава опухолевой ниши как аналога преметастатической ниши и связи её функционирования с прогрессией ИКНТ и развитием гематогенного метастазирования остаётся актуальным.

Цель исследования

Изучение ассоциации клинико-морфологических параметров с характеристиками костномозговых клеток-предшественников в крови и ткани первичной опухоли у больных инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа

Задачи исследования

1. Изучить частоту встречаемости и количество костномозговых клеток-предшественников (эндотелиальных клеток-предшественников, мезенхимальных стволовых клеток, клеток-предшественников макрофагов, гемопоэтических клеток-предшественников) в первичной опухоли больных инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа.

2. Оценить частоту встречаемости и количество костномозговых клеток-предшественников в крови больных инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа, а также связь с наличием аналогичных популяций в первичной опухоли.

3. Определить особенности распределения костномозговых клеток-предшественников в первичной опухоли в зависимости от её морфологической гетерогенности и состояния стромы первичной опухоли.

4. Изучить связь частоты встречаемости и количества костномозговых клеток-предшественников в первичной опухоли и в периферической крови с клинико-морфологическими параметрами больных инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа.

5. Определить уровень экспрессии генов хемоаттрактантов, провоспалительных цитокинов в строме опухоли молочной железы и концентрации цитокинов в сыворотке крови пациенток с инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа в предоперационный период и взаимосвязь данных показателей с клинико-морфологическими параметрами.

Научная новизна

Впервые показано, что в крови больных инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа (ИКНТ) гемопоэтические клетки-

предшественники встречаются в 97,1% случаев, клетки-предшественники эндотелиоцитов - в 98,1%, мезенхимальные стволовые клетки - в 66,99% и клетки-предшественники макрофагов - в 84,5% случаев; при этом в ткани первичной опухоли изучаемые популяции клеток присутствуют в 100% случаев.

Впервые установлено, что популяция MSCs является самой представительной среди костномозговых клеток-предшественников в первичной опухоли, далее по численности, в порядке убывания располагаются HSPCs, EPCs и MPs. Самыми представительными клеточными популяциями в крови являются HSPCs и EPCs, а количество MSCs и MPs является значимо меньшим. Количество костномозговых клеток-предшественников в первичной опухоли и крови не коррелируют. Впервые обнаружено, что распределение костномозговых клеток-предшественников в опухоли связано с типом морфологических структур ИКНТ. Впервые установлено, что выраженный фиброз стромы опухоли ассоциирован с большим количеством HSPCs, EPCs и MPs.

Впервые определены характеристики опухолевых ниш, ассоциированных с развитием лимфогенных метастазов, а также размером первичной опухоли у больных ИКНТ. Впервые показано, что не количество отдельных клеток-предшественников, а их суммарное количество ассоциировано с поражением лимфатических узлов у менопаузальных больных люминальными формами РМЖ.

Впервые обнаружено, что экспрессия в опухолевом микроокружении генов CXCL10, VEGFA и PDGFB, сопряженных с формированием опухолевой ниши, зависит от типа морфологических структур и повышена в группе пациенток с наличием гематогенных метастазов по сравнению с пациентками, у которых метастазы отсутствовали.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в ходе исследования результаты позволяют расширить представления о частоте встречаемости и количестве гемопоэтических и эндотелиальных клеток-предшественников, клеток-предшественников макрофагов и мезенхимальных стволовых клеток в крови и первичной опухоли больных инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа, а также о распределении данных клеточных популяций вблизи различных структур опухоли и ассоциации с важнейшими клинико-морфологическими параметрами.

Фундаментальную значимость работы составляют данные о роли количества нишеобразующих костномозговых клеток-предшественников для роста первичной опухоли и риска развития лимфогенных метастазов, а также экспрессии генов, связанных с формированием опухолевой ниши с гематогенным метастазированием.

Практическую значимость работы обусловливают данные о параметрах опухолевой ниши, ассоциированной с лимфогенным метастазированием у больных инвазивной карциномой молочной железы неспецифического типа. Полученные данные могут быть использованы для создания новых эффективных подходов к прогнозированию течения ИКНТ.

Методология и методы исследования

Методология диссертационной работы основана на современных представлениях о роли опухолевых и преметастатических ниш в метастазировании и механизмах их формирования. В работе использованы высокотехнологичные молекулярные и генетические методы: проточная цитометрия, мультиплексный иммуноферментный анализ,

иммуногистохимическое и TSA-модифицированное иммуногистохимическое

исследование, NGS - секвенирование и биоинформатический анализ с использованием современных баз данных. Для формирования базы данных, включенных в исследование пациенток, автор работал с медицинской документацией. Исследование включало несколько этапов: морфологический анализ срезов опухолевой ткани (оценка выраженности фиброза), оценка содержания цитокинов (^-2,4,6,8,10,12,17^,33, VEGF, ЮТа, ШБ^ МСР1, МРО, SDF1 и др.) в сыворотке крови методом мультиплексного анализа, оценка искомых популяций клеток-предшественников в цельной крови и ткани первичной опухоли методом проточной цитометрии, оценка распределения костномозговых клеток-предшественников вблизи различных структур инвазивной карциномы молочной железы неспецифического типа методом TSA-модифицированного иммуногистохимического исследования, оценка дифференциальной экспрессии генов-хемоаттрактантов, провоспалительных цитокинов и генов фактора роста вблизи различных структур инвазивной карциномы молочной железы неспецифического типа методом NGS - секвенирования, биоинформатический анализ с помощью базы данных Епгюкт. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием стандартных непараметрических методов, а также методами корреляционного и регрессионного анализа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Количество клеток-предшественников в ткани опухоли ассоциировано с морфологической гетерогенностью инвазивной карциномы молочной железы неспецифического типа и состоянием ее стромы.

2. Количественные параметры опухолевой ниши ассоциированы с величиной опухоли и лимфогенным метастазированием.

3. Экспрессия генов, ассоциированных с формированием опухолевой ниши, связана с морфологической гетерогенностью опухоли и связана с гематогенным метастазированием.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным объемом клинического материала, применением современного оборудования и высокотехнологичных методов исследования (морфологических, иммунологических, молекулярно-генетических и биоинформатических), корректной статистической обработкой полученных данных.

Апробация материалов диссертации

Результаты диссертационного исследования изложены и обсуждены на конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (MAP 2020 Virtual Congress, ESMO; Амстердам 2020 год), VII Молодёжной школе-конференции по молекулярной и клеточной биологии Института цитологии РАН (Санкт-Петербург, 2020 год), VI Петербургском международном онкологическом форуме «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2020 год), Российской научно-практической конференции, посвященной 40-летию НИИ Онкологии Томского НИМЦ «Фундаментальная и клиническая онкология: достижения и перспективы развития» (Томск, 2019 год), Международной конференции «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 2018 год).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, работ в рецензируемых научных изданиях - 3.

Внедрение результатов исследования

Основные положения работы внедрены в учебный процесс кафедры патологической анатомии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в поиске и изучении имеющейся по теме диссертационного исследования литературы, самостоятельном выполнении всех экспериментальных исследований, проведении статистической обработки и анализа данных, написания текста диссертации. Дизайн и методология исследования, а также подготовка научных публикаций проводилась совместно с научными руководителями.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 191 странице машинописного текста и состоит из трех глав: обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение. Работа содержит 83 таблицы и 12 рисунков. Список литературы включает 200 источников, из них: 13 - отечественных и 187 - зарубежных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Концепция опухолевой и преметастатической ниш

Метастазирование является сложным, динамическим процессом, в основе которого лежат такие принципиально важные события, как: эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), инвазивный рост опухоли (реализующийся за счёт процессов интра- и экстравазации), формирование преметастатической ниши в очаге потенциального метастазирования, окончательное формирование и рост вторичной опухоли [23].

Способность опухоли к метастазированию является ключевой характеристикой при оценке её злокачественного потенциала. Ранее считалось, что такие факторы как способность опухолевых клеток к экстравазации и анатомия кровеносного русла полностью определяют процесс формирования вторичных опухолевых очагов, а также место их локализации [179]. Однако согласно современным представлениям, прогрессия опухоли зависит не только от злокачественного потенциала опухолевых клеток, но и обусловлена комплексом динамических взаимодействий между стромой и паренхимой опухоли, которые не могут рассматриваться как отдельные функциональные единицы. Компоненты стромы формируют оптимальное для опухоли микроокружение, названное впоследствии опухолевой нишей. Опухолевая ниша - это сложная система, представленная совокупностью различных клеточных элементов (клетки иммунной системы, эндотелиальные клетки, фибробласты и клетки-предшественники костномозгового происхождения, а также сосудистой сетью и компонентами внеклеточного матрикса [29]. События, происходящие в опухолевой нише, способствуют пролиферации злокачественных клеток и неоангиогенезу опухоли, что является обязательным условием дальнейшего онкогенеза и прогрессирования [145]. Например, активация экспрессии генов цитокинов может инициировать рост и метастазирование опухоли [75, 142], а

их атипичная экспрессия - ремоделирование опухолевого микроокружения, влекущее за собой снижение способности клеток иммунной системы к уничтожению опухолевых клеток [166, 169]. При этом эффекты самих цитокинов многообразны и неоднозначны. Так, трансформирующий фактор роста (TGF)-pi известен своей способностью ингибировать развитие опухоли на ранних стадиях, а на более поздних - функционирует как промотор опухолевой прогрессии, способствуя её инвазии и развитию метастатических поражений [68]. Наряду с этим, матричные металлопротеиназы (MMPs), основными функциями которых являются деградация внеклеточного матрикса и ремоделирование тканей [93], в процессе роста опухоли способствуют её инвазии и метастазированию, а также контролируют клеточный рост, воспаление и ангиогенез посредством множества сигнальных путей [122].

Одна из возможных концепций метастазирования изложена S. Paget в гипотезе «семян и почвы» [138]. Согласно данной гипотезе, присутствие в кровотоке циркулирующих опухолевых клеток «семян» является недостаточным событием для формирования вторичного опухолевого очага. Обязательной составляющей данного процесса также является наличие оптимальных условий - «благоприятной почвы» в месте, куда опухолевые клетки попадают с током крови. Действительно, с момента интравазации опухолевых клеток направление их распространения полностью определяется топографией сосудов и физическими свойствами крови, однако, экстравазация опухолевых клеток, их выживание и пролиферация находятся в прямой зависимости от свойств самой ткани и наличия в ней «почвы», благоприятствующей развитию вторичной опухоли. Интересно отметить, что избирательность метастазирования опухолей одного происхождения имеет место у различных индивидов (при этом, дальность расположения органов-мишеней от первичного опухолевого очага не имеет никакого значения) [57].

Наиболее продуктивно, на настоящий момент, теория «семян и почвы» раскрывается в сформулированной Д. Лайденом, гипотезе о

«преметастатических нишах» [147]. Преметастатическая ниша, формируемая единовременно с опухолевой нишей, является сложной системой. В большей мере она представлена костномозговыми клетками-предшественниками, фибробластами, клетками эндотелия и иммунной системы, а также компонентами внеклеточного матрикса и сосудистой сетью [148]. Под действием VEGF, плацентарного фактора роста (PlGF) [82], а также провоспалительных цитокинов, продуцируемых первичной опухолью [69], клетки-предшественники миелоидного происхождения, экспрессирующие на своей поверхности рецепторы к фактору роста эндотелия сосудов (VEGFR+) и фибронектину (VLA-4) [82], мобилизуются из костного мозга и устремляются в очаг потенциального формирования метастаза. Здесь они вырабатывают целый спектр веществ, способствующих развитию вторичной опухоли [69]. Не смотря на, казалось бы, очевидную логичность указанной гипотезы, существуют данные в пользу того, что активация рецептора VEGFR1 является не обязательной для реализации процессов инфильтрации преметастатических ниш лёгких костномозговыми клетками-предшественниками, а блокирование данного рецептора не препятствует формированию метастаза и не влияет на скорость спонтанного метастазирования после удаления первичной опухоли [42]. Из этого следует, что клеточные и молекулярные пути, опосредующие формирование преметастатической ниши, требуют дальнейшего изучения.

1.2. Воспаление как событие, определяющее локализацию преметастатических ниш. Концепция прениши

Согласно современным представлениям провоспалительные цитокины принимают активное участие в реализации метастатического потенциала первичной опухоли. Например, фактор некроза опухоли а (TNF-а) способствует повышению пролиферативной активности опухолевых клеток, повышению проницаемости сосудов и рекрутированию из костного мозга

различных популяций клеток-предшественников [27], а TGF-P участвует в подавлении противоопухолевого иммунитета [79]. К сожалению, избирательность локализации преметастатических ниш, а соответственно и самих метастазов до сих пор ясна не в полной мере. Однако факт того, что возникновение очагов хронического воспаления, как правило, предшествует формированию преметастатических ниш, указывает на необходимость введения дополнительной связующей данные события единицы, а именно: «прениши». Прениша - совокупность клеточных и молекулярных событий, ассоциированных с развитием хронического персистирующего воспаления и происходящих задолго до поступления клеток-предшественников в очаг формирования будущего макрометастаза [11, 162].

В данном случае пусковым механизмом является активация эндотелия сосудов микроциркуляторного русла, инициируемая воспалением, и либо протекающая под действием цитокинов первичной опухоли, либо развивающаяся опосредованно. Известно, что под действием цитокинов первичной опухоли в её микроокружении образуются опухоль-ассоциированные макрофаги (TAMs) и опухоль-ассоциированные нейтрофилы (ТА№), которые помимо ТОБ-Р, также секретируют ГЬ-10 и СХСЬ12, способствуя, тем самым, подавлению противоопухолевого иммунитета [79].

Особый интерес представляет цитокин СХСЫ2 (БОБ-!) - белок, хемоаттрактант, кодирующийся одноимённым геном СХСЬ12. Данный белок принимает активное участие в миграции и пролиферации эндотелиальных клеток-предшественников и других стволовых кроветворных клеток за счёт своей способности связывать рецептор CXCR4, экспрессируемый на их поверхности. CXCR4 экспрессируется на поверхности не только стволовых кроветворных клеток, но и стволовых опухолевых клеток. Соответственно, повышенный уровень экспрессии СХСЬ12 клетками стромального микроокружения опухоли приведет к активации процессов ангиогенеза как в первичном, так и вторичном опухолевых очагах (за счёт мобилизации

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бузенкова Ангелина Владиславовна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Геращенко Т.С. Внутриопухолевая гетерогенность: природа и биологическое значение / Т.С. Геращенко, Е.В. Денисов, Н.В. Литвяков [и др.] // Биохимия. - 2013. - Т. 78. - С.1531-1549.

2. Геращенко Т.С. Внутриопухолевая морфологическая гетерогенность рака молочной железы как фактор, отражающий метастатический потенциал и чувствительность опухоли к химиотерапии / Т.С. Геращенко, М.В. Завьялова, Е.В. Денисов [и др.] // ActaNaturae (русскоязычная версия). - 2017. - Т.9. - №.1. - С. 32.

3. Громакова И.А. Супрессорные клетки миелоидного происхождения -новая терапевтическая цель в онкологии / И.А. Громакова, П.П. Сорочан,

H.Э. Прохач [и др.] // Ukrainian Journal of Radiology. - 2016. - Т. 24. - №. 3. -С. 66-75.

4. Калинина Н.И. Мезенхимальные стволовые клетки в процессах роста и репарации тканей / Н.И. Калинина, В.Ю. Сысоева, К.А. Рубина [и др.] // ActaNaturae (русскоязычная версия). - 2011. - Т. 3. - №. 4.

5. Каприн А.Д. Технологии диагностики и скрининга в раннем выявлении злокачественных новообразований / А.Д. Каприн, Л.М. Александрова, В.В. Старинский [и др.] // Онкология. Журнал им. ПА Герцена. - 2018. - Т. 7. - №.

I. - с. 34-40.

6. Крахмаль Н.В. Морфологические и молекулярно-генетические проявления опухолевой инвазии при раке молочной железы / Н.В. Крахмаль [и др.]. - М.: Изд-во Том. ун-та, 2017. - 128 с.

7. Крахмаль Н.В. Связь особенностей экспрессии интегринов р1 и р3 с лимфогенным метастазированием при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы с учетом морфологической гетерогенности опухоли / Н.В. Крахмаль, Н.С. Телегина, М.В. Завьялова [и

др.] // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. -2021. - Т. 36(4). - С. 78-85.

8. Меняйло М.Е. Гетерогенность циркулирующих эпителиальных клеток при раке молочной железы: идентификация опухолевых и гибридных клеток / М.Е. Меняйло, В.Р. Зайнуллина, Л.А. Таширева [и др.] // Высокопроизводительное секвенирование в геномике (HSG-2022). - 2022. -С. 104-104.

9. Монастырская Е.А. М1 и М2 фенотипы активированных макрофагов и их роль в иммунном ответе и патологии / Е.А. Монастырская, С.В. Лямина, И.Ю. Малышев [и др.] // Патогенез. - 2008. - Т. 6. - №. 4. - С. 31-39.

10. Перельмутер В.М. Взаимосвязь морфологической гетерогенности инфильтрирующего протокового рака молочной железы с различными формами опухолевой прогрессии / В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, С.В. Вторушин [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - №. 3. - С. 58-63.

11. Перельмутер В.М. Прениша как отсутствующее звено концепции метастатических ниш, объясняющее избирательное метастазирование злокачественных опухолей и форму метастатической болезни / В.М. Перельмутер, В.Н. Манских // Биохимия. - 2012. - Т. 77. - №. 1. - С. 130-139.

12. Таширева Л.А. Роль лимфоидных клеток врожденного иммунитета в течении опухолевой болезни / Л.А. Таширева, К.О. Завгородская, В.М. Перельмутер // Цитология. - 2015. - Т. 58. - С. 901-907.

13. Таширева Л.А. Типы иммуновоспалительных реакций как алгоритмы взаимодействия клеток в условиях репаративной регенерации и опухолевого роста / Л.А. Таширева, В.М. Перельмутер, В.Н. Манских [и др.] // Биохимия. - 2017. - Т. 82. - С.732-748.

14. AbuSamra D.B. Not just a marker: CD34 on human hematopoietic stem/progenitor cells dominates vascular selectin binding along with CD44 / D.B. AbuSamra, F.A. Aleisa, A.S. Al-Amoodi [и др.] // Blood advances. - 2017. - Vol. 1(27). - P. 2799-2816.

15. Afifi A.M. Causes of death after breast cancer diagnosis: A US population-based analysis / A.M. Afifi, A.M. Saad, M.J. Al-Husseini [и др.] // Cancer. - 2020. - Vol. 126(7). - P. 1559-1567.

16. Agarwal I., Blanco L. WHO classification //PathologyOutlines. com website. Режим доступа: http://www. pathologyoutlines. com/topic/breastmalignantwhoclassification. html.

17. Alix-Panabieres C. Circulating tumor cells and bone marrow micrometastasis / C. Alix-Panabieres, S. Riethdorf, K. Pantel // Clinical Cancer Research. - 2008. - Vol. 14(16). - P. 5013-5021.

18. Alix-Panabieres C. Circulating tumor cells and circulating tumor DNA / C. Alix-Panabieres, H. Schwarzenbach, K. Pantel [и др.] // Annual review of medicine. - 2012. - Vol. 63. - P. 199-215.

19. Allakhverdi Z. CD34+ hemopoietic progenitor cells are potent effectors of allergic inflammation / Z. Allakhverdi, M.R. Comeau, D.E. Smith [и др.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2009. - Vol. 123(2). - P. 472-478.

20. Amano K. Enhancement of ischemia-induced angiogenesis by eNOS overexpression / K. Amano, H. Matsubara, O. Iba [и др.] // Hypertension. - 2003. - Vol. 41(1). - P. 156-162.

21. Arai F. Tie2/angiopoietin-1 signaling regulates hematopoietic stem cell quiescence in the bone marrow niche / F. Arai, A. Hirao, M. Ohmura [и др.] // Cell. - 2004. - Vol. 118(2). - P. 149-161.

22. Arenberg D.A. Interferon-gamma-inducible protein 10 (IP-10) is an angiostatic factor that inhibits human non-small cell lung cancer (NSCLC) tumorigenesis and spontaneous metastases / D.A. Arenberg, S.L. Kunkel, P.J. Polverini [и др.] // The Journal of experimental medicine. - 1996. - Vol. 184(3). -P. 981-992.

23. Arvelo F. Cancer and the metastatic substrate / F. Arvelo, F. Sojo, C. Cotte [и др.] // ecancermedicalscience. - 2016. - Vol. 10.

24. Arvelo F. Tumour progression and metastasis / F. Arvelo, F. Sojo, C. Cotte [и др.] // ecancermedicalscience. - 2016. - Vol. 10.

25. Asahara T. Tie2 receptor ligands, angiopoietin-1 and angiopoietin-2, modulate VEGF-induced postnatal neovascularization / T. Asahara, D. Chen, T. Takahashi [h gp.] // Circulation research. - 1998. - Vol. 83(3). - P. 233-240.

26. Asosingh K. Th1-and Th2-dependent endothelial progenitor cell recruitment and angiogenic switch in asthma / K. Asosingh, S. Swaidani, M. Aronica [h gp.] // The Journal of Immunology. - 2007. - Vol. 178(10). - P. 6482-6494.

27. Balkwill F. TNF-a in promotion and progression of cancer // Cancer and Metastasis Reviews. - 2006. - Vol. 25(3). - P. 409.

28. Balsam L.B. Haematopoietic stem cells adopt mature haematopoietic fates in ischaemic myocardium / L.B. Balsam, A.J. Wagers, J.L. Christensen [h gp.] // Nature. - 2004. - Vol. 428(6983). - P. 668-673.

29. Barcellos-Hoff M.H. The evolution of the cancer niche during multistage carcinogenesis / M.H. Barcellos-Hoff, D. Lyden, T.C. Wang [h gp.] // Nature Reviews Cancer. - 2013. - Vol. 13(7). - P. 511-518.

30. Bluff J.E. Bone marrow-derived endothelial progenitor cells do not contribute significantly to new vessels during incisional wound healing / J.E. Bluff, M.W. Ferguson, S. O'Kane [h gp.] // Experimental hematology. - 2007. - Vol. 35(3). - P. 500-506.

31. Bo W. Impact of the 2018 ASCO/CAP guidelines on HER2 fuorescence in situ hybridization interpretation in invasive breast cancers with immunohistochemically equivocal results / W. Bo, W. Ding, K. Sun [h gp.] // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9. - P. 16726.

32. Botelho M.C. Endothelial progenitor cells in breast cancer / M.C. Botelho, H. Alves // International journal of immunotherapy and cancer research. - 2016. -P. 1-3.

33. Brierley J. D., Gospodarowicz M. K., Wittekind C. (ed.). TNM classification of malignant tumours. - John Wiley & Sons, 2017.

34. Butler J.M. Endothelial cells are essential for the self-renewal and repopulation of Notch-dependent hematopoietic stem cells / J.M. Butler, D.J. Nolan, E.L. Vertes [h gp.] // Cell stem cell. - 2010. - Vol. 6(3). - P. 251-264.

35. Cabarcas S.M. The cancer stem cell niche—there goes the neighborhood? / S.M. Cabarcas, L.A. Mathews, W.L. Farrar et al. // International Journal of Cancer. - 2011. - Vol. 129(10). - P. 2315-2327.

36. Castro-Manrreza M.E. Participation of mesenchymal stem cells in the regulation of immune response and cancer development / M.E. Castro-Manrreza // Boletín Médico Del Hospital Infantil de México (English Edition). - 2016. - Vol. 73(6). - P. 380-387.

37. Chen Q. Macrophage binding to receptor VCAM-1 transmits survival signals in breast cancer cells that invade the lungs / Q. Chen, X.H.F. Zhang, J. Massagué [h gp.] // Cancer cell. - 2011. - Vol. 20(4). - P. 538-549.

38. Chen Z. Inflamm-aging of hematopoietic stem cells / Z. Chen, Z. Ju // Blood Science. - 2019. - Vol. 1(2). - P. 141-143.

39. Cho D.I. Mesenchymal stem cells reciprocally regulate the M1/M2 balance in mouse bone marrow-derived macrophages / D.I. Cho, M.R. Kim, H.Y. Jeong [h gp.] // Experimental & molecular medicine. - 2014. - Vol. 46(1). - P. e70-e70.

40. Cuiffo B.G. Mesenchymal stem cells in tumor development: emerging roles and concepts / B.G. Cuiffo, A.E. Karnoub // Cell adhesion & migration. - 2012. -Vol. 6(3). - P. 220-230.

41. Davies L.C. Mesenchymal stromal cell secretion of programmed death-1 ligands regulates T cell mediated immunosuppression / L.C. Davies, N. Heldring, N. Kadri [h gp.] // Stem Cells. - 2017. - Vol. 35(3). - P. 766-776.

42. Dawson M.R. VEGFR1-activity-independent metastasis formation / M.R. Dawson, D.G. Duda, D. Fukumura [h gp.] // Nature. - 2009. - Vol. 461(7262). -P. E4-E4.

43. de Witte S.F. Immunomodulation by therapeutic mesenchymal stromal cells (MSC) is triggered through phagocytosis of MSC by monocytic cells / S.F. de Witte, F. Luk, J.M. Sierra Parraga [h gp.] // Stem Cells. - 2018. - Vol. 36(4). - P. 602-615.

44. Denisov E.V. Intratumoral morphological heterogeneity of breast cancer: neoadjuvant chemotherapy efficiency and multidrug resistance gene expression /

E.V. Denisov, N.V. Litviakov, M.V. Zavyalova [h gp.] // Sci Rep. - 2014. - Vol. 4. - P. 4709.

45. Denisov E.V. Invasive and drug resistant expression profile of different morphological structures of breast tumors / E.V. Denisov, T.S. Gerashchenko, M.V. Zavyalova [h gp.] // Neoplasma. - 2015. - Vol. 62. - P. 405-411.

46. Diaz-Montero C.M. Myeloid-derived suppressor cells in cancer: therapeutic, predictive, and prognostic implications / C.M. Diaz-Montero, J. Finke, A.J. Montero [h gp.] // Seminars in oncology. - WB Saunders, 2014. - Vol. 41(2).

- p. 174-184.

47. DiMarino A.M. Mesenchymal stem cells in tissue repair / A.M. DiMarino, A.I. Caplan, T.L. Bonfield [h gp.] // Frontiers in immunology. - 2013. - Vol. 4. -P. 201.

48. Doak G.R. Distant relations: macrophage functions in the metastatic niche / G.R. Doak, K.L. Schwertfeger, D.K. Wood [h gp.] // Trends in cancer. - 2018. -Vol. 4(6). - P. 445-459.

49. Dort J. Macrophages are key regulators of stem cells during skeletal muscle regeneration and diseases / J. Dort, P. Fabre, T. Molina [h gp.] // Stem cells international. - 2019. - Vol. 2019.

50. Dufraine J. Notch signaling regulates tumor angiogenesis by diverse mechanisms / J. Dufraine, Y. Funahashi, J. Kitajewski [h gp.] // Oncogene. - 2008.

- Vol. 27(38). - P. 5132-5137.

51. Dvorak H.F. Tumors: wounds that do not heal—redux / H.F. Dvorak // Cancer immunology research. - 2015. - Vol. 3(1). - P. 1-11.

52. Edwards N. Endothelial progenitor cells: new targets for therapeutics for inflammatory conditions with high cardiovascular risk / N. Edwards, A.W. Langford-Smith, F.L. Wilkinson [h gp.] // Frontiers in medicine. - 2018. - Vol. 5.

- P. 200.

53. El-Haibi C.P. Critical role for lysyl oxidase in mesenchymal stem cell-driven breast cancer malignancy / C.P. El-Haibi, G.W. Bell, J. Zhang [h gp.] //

Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2012. - Vol. 109(43). - P. 17460-17465.

54. English K. Murine mesenchymal stem cells suppress dendritic cell migration, maturation and antigen presentation / K. English, F.P. Barry, B.P. Mahon [h gp.] // Immunology letters. - 2008. - Vol. 115(1). - P. 50-58.

55. Essers M.A. IFNa activates dormant haematopoietic stem cells in vivo / M.A. Essers, S. Offner, W.E. Blanco-Bose [h gp.] // Nature. - 2009. - Vol. 458(7240). - P. 904-908.

56. Farshid G. ASCO/CAP 2018 breast cancer HER2 testing guidelines: summary of pertinent recommendations for practice in Australia / G. Farshid, M. Bilous, A. Morey [h gp.] // Pathology. - Vol. 51(4). - P. 345-348.

57. Fidler I.J. The pathogenesis of cancer metastasis / I.J. Fidler, G. Poste [h gp.] // Lancet Oncol. - 2008. - Vol.283. - P.139-146.

58. Fox J.M. Recent advances into the understanding of mesenchymal stem cell trafficking / J.M. Fox, G. Chamberlain, B.A. Ashton // British journal of haematology. - 2007. - Vol. 137(6). - P. 491-502.

59. Franquesa M. Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells abrogate plasmablast formation and induce regulatory B cells independently of T helper cells / M. Franquesa, F.K. Mensah, R. Huizinga // Stem cells. - 2015. - Vol. 33(3). - P. 880-891.

60. Gao F. Confirmation of double-peaked time distribution of mortality among Asian breast cancer patients in a population-based study / F. Gao, S.B. Tan, D. Machin [h gp.] // Breast Cancer Research. - 2007. - Vol. 9(2). - P. R21.

61. Ge W. Regulatory T-cell generation and kidney allograft tolerance induced by mesenchymal stem cells associated with indoleamine 2, 3-dioxygenase expression / W. Ge, J. Jiang, J. Arp [h gp.] // Transplantation. - 2010. - Vol. 90(12). - P. 1312-1320.

62. Gehling U.M. In vitro differentiation of endothelial cells from AC133-positive progenitor cells / U.M. Gehling, S. Ergün, U. Schumacher [h gp.] // Blood,

The Journal of the American Society of Hematology. - 2000. - Vol. 95(10). - P. 3106-3112.

63. Gill M. Vascular trauma induces rapid but transient mobilization of VEGFR2+ AC133+ endothelial precursor cells / M. Gill, S. Dias, K. Hattori [h gp.] // Circulation research. - 2001. - Vol. 88(2). - P. 167-174.

64. Gomis R.R. Tumor cell dormancy / R.R. Gomis, S. Gawrzak // Molecular oncology. - 2017. - Vol. 11(1). - P. 62-68.

65. Greifenberg V. Myeloid-derived suppressor cell activation by combined LPS and ifn-y treatment impairs DC development / V. Greifenberg, E. Ribechini, S. Robner [h gp.] // European journal of immunology. - 2009. - Vol. 39(10). - P. 2865-2876.

66. Grenier G. Resident endothelial precursors in muscle, adipose, and dermis contribute to postnatal vasculogenesis / G. Grenier, A. Scime, F. Le Grand [h gp.] // Stem Cells. - 2007. - Vol. 25(12). - P. 3101-3110.

67. Hara T. CXCL14 antagonizes the CXCL12-CXCR4 signaling axis / T. Hara, K. Tanegashima // Biomolecular concepts. - 2014. - Vol. 5(2). - P. 167-173.

68. Heldin J. FGD5 sustains vascular endothelial growth factor A (VEGFA) signaling through inhibition of proteasome-mediated VEGF receptor 2 degradation / J. Heldin, P. O'Callaghan, R.H. Vera [h gp.] // Cellular signalling. - 2017. - Vol. 40. - P.125-132.

69. Hiratsuka S. Tumour-mediated upregulation of chemoattractants and recruitment of myeloid cells predetermines lung metastasis / S. Hiratsuka, A. Watanabe, H. Aburatani [h gp.] // Nature cell biology. - 2006. - Vol. 8(12). - P. 1369-1375.

70. Ho A.T. Prostaglandin E2 is essential for efficacious skeletal muscle stem-cell function, augmenting regeneration and strength / A.T. Ho, A.R. Palla, M.R. Blake et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2017. - Vol. 114(26). - P. 6675-6684.

71. Hossain F. Notch signaling in myeloid cells as a regulator of tumor immune responses / F. Hossain, S. Majumder, D.A. Ucar [h gp.] // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9. - P. 1288.

72. Hu Y. Mesenchymal stem cell-educated macrophages ameliorate LPS-induced systemic response / Y. Hu, C. Qin, G. Zheng [h gp.] // Mediators of inflammation. - 2016. - Vol. 2016.

73. Hur J. Characterization of two types of endothelial progenitor cells and their different contributions to neovasculogenesis / J. Hur, C.H. Yoon, H.S. Kim [h gp.] // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2004. - Vol. 24(2). - P. 288-293.

74. Ingangi V. Role of microenvironment on the fate of disseminating cancer stem cells / V. Ingangi, M. Minopoli, C. Ragone [h gp.] // Frontiers in oncology. -2019. - Vol. 9. - P. 82.

75. Itatani Y. The role of chemokines in promoting colorectal cancer invasion/metastasis / Y. Itatani, K. Kawada, S. Inamoto [h gp.] // International journal of molecular sciences. - 2016. - Vol. 17(5). - P. 643.

76. Jansen F. Endothelial microparticle-mediated transfer of microRNA-126 promotes vascular endothelial cell repair via SPRED1 and is abrogated in glucose-damaged endothelial microparticles / F. Jansen, X. Yang, M. Hoelscher [h gp.] // Circulation. - 2013. - Vol. 128(18). - P. 2026-2038.

77. Jayasingam S.D. Evaluating the polarization of tumor-associated macrophages into M1 and M2 phenotypes in human cancer tissue: technicalities and challenges in routine clinical practice / S.D. Jayasingam, M. Citartan, T.H. Thang, A.A. Mat Zin, K.C. Ang, E.S. Ch'ng [h gp.] // Front Oncol. - 2020. -Vol.9. - P.1512.

78. Jothimani G. Wnt signaling regulates the proliferation potential and lineage commitment of human umbilical cord derived mesenchymal stem cells / G. Jothimani, R. Di Liddo, S. Pathak [h gp.] // Molecular biology reports. - 2020. -Vol. 47(2). - P. 1293-1308.

79. Joyce J.A. Microenvironmental regulation of metastasis / J.A. Joyce, J.W. Pollard // Nature Reviews Cancer. - 2009. - Vol. 9(4). - P. 239-252

80. Kamranzadeh H. Association between Ki-67 expression and clinicopathological features in prognosis of breast cancer: A retrospective cohort study / H. Kamranzadeh, R.M. Ardekani, A. Kasaeian [h gp.] // Journal of research in medical sciences: the official journal of Isfahan University of Medical Sciences.

- 2019. - Vol. 24.

81. Kanji S. Advances of stem cell therapeutics in cutaneous wound healing and regeneration / S. Kanji, H. Das // Mediators of inflammation. - 2017. - Vol. 2017.

82. Kaplan R.N. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche / R.N. Kaplan, R.D. Riba, S. Zacharoulis [h gp.] // Nature. - 2005. - Vol. 438(7069). - P. 820-827.

83. Kato J. Mesenchymal stem cells ameliorate impaired wound healing through enhancing keratinocyte functions in diabetic foot ulcerations on the plantar skin of rats / J. Kato, H. Kamiya, T. Himeno [h gp.] // Journal of Diabetes and its Complications. - 2014. - Vol. 28(5). - P. 588-595.

84. Khan S.S. Detection of circulating endothelial cells and endothelial progenitor cells by flow cytometry / S.S. Khan, M.A. Solomon, J.P. McCoy [h gp.] // Cytometry Part B: Clinical Cytometry: The Journal of the International Society for Analytical Cytology. - 2005. - Vol. 64(1). - P. 1-8.

85. Kirstetter P. Activation of the canonical Wnt pathway leads to loss of hematopoietic stem cell repopulation and multilineage differentiation block / P. Kirstetter, K. Anderson, B.T. Porse [h gp.] // Nature immunology. - 2006. - Vol. 7(10). - P. 1048-1056.

86. Kitamura T. Monocytes differentiate to immune suppressive precursors of metastasis-associated macrophages in mouse models of metastatic breast cancer / T. Kitamura, D. Doughty-Shenton, L. Cassetta [h gp.] // Frontiers in immunology.

- 2018. - Vol. 8. - P. 2004.

87. Kletukhina S. Role of Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles in Epithelial-Mesenchymal Transition / S. Kletukhina, O. Neustroeva, V.

James [h gp.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20(19). - P. 4813.

88. Kloc M. Macrophage functions in wound healing //Journal of tissue engineering and regenerative medicine / M. Kloc, R.M. Ghobrial, J. Wosik [h gp.] // Journal of tissue engineering and regenerative medicine. - 2019. - Vol. 13(1). -P. 99-109.

89. Kumar V. The nature of myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment / V. Kumar, S. Patel, E. Tcyganov [h gp.] // Trends in immunology. - 2016. - Vol. 37(3). - P. 208-220.

90. Kwon S.M. Pivotal role of lnk adaptor protein in endothelial progenitor cell biology for vascular regeneration / S.M. Kwon, T. Suzuki, A. Kawamoto [h gp.] // Circulation research. - 2009. - Vol. 104(8). - P. 969-97.

91. Lee D.E. Mesenchymal stem cells and cutaneous wound healing: novel methods to increase cell delivery and therapeutic efficacy / D.E. Lee, N. Ayoub, D.K. Agrawal // Stem cell research & therapy. - 2016. - Vol. 7(1). - P. 37.

92. Lee J.H. Pathogenic roles of CXCL10 signaling through CXCR3 and TLR4 in macrophages and T cells: relevance for arthritis / J.H. Lee, B. Kim, W.J. Jin [h gp.] // Arthritis research & therapy. - 2017. - Vol. 19(1). - P. 1-14.

93. Lee S. Upregulation of EphB3 in gastric cancer with acquired resistance to a FGFR inhibitor / S. Lee, Y.J. Na, Y.A. Jeong [h gp.] // The international journal of biochemistry & cell biology. - 2018. - Vol. 102. - P. 128-137.

94. Lewis C.E. Distinct role of macrophages in different tumor microenvironments / C.E. Lewis, J.W. Pollard // Cancer research. - 2006. - Vol. 66(2). - P. 605-612.

95. Li L. VEGF promotes endothelial progenitor cell differentiation and vascular repair through connexin 43 / L. Li, H. Liu, C. Xu [h gp.] // Stem cell research & therapy. - 2017. - Vol. 8(1). - P. 1-11.

96. Li Z. Mesenchymal stem cells promote endothelial progenitor cell migration, vascularization, and bone repair in tissue-engineered constructs via

activating CXCR2-Src-PKL/Vav2-Rac1 / Z. Li, A. Yang, X. Yin [h gp.] // The FASEB Journal. - 2018. - Vol. 32(4). - P. 2197-2211.

97. Liang T. Coculture of endothelial progenitor cells and mesenchymal stem cells enhanced their proliferation and angiogenesis through PDGF and Notch signaling / T. Liang, L. Zhu, W. Gao [h gp.] // FEBS open bio. - 2017. - Vol. 7(11). - P. 1722-1736.

98. Lin W. Mesenchymal stem cells and cancer: clinical challenges and opportunities / W. Lin, L. Huang, Y. Li [h gp.] // BioMed research international. -2019. - Vol. 2019.

99. Ling C.C. Post-transplant endothelial progenitor cell mobilization via CXCL10/CXCR3 signaling promotes liver tumor growth / C.C. Ling, K.T. Ng, Y. Shao [h gp.] // Journal of hepatology. - 2014. - Vol. 60(1). - P. 103-109.

100. Litton J.K. Molecular testing in breast cancer / J.K. Litton, H.J. Burstein, N.C. Turner // American Society of Clinical Oncology Educational Book. - 2019. - Vol. 39. - P. e1-e7.

101. Liu L. Human umbilical cord mesenchymal stem cells transplantation promotes cutaneous wound healing of severe burned rats / L. Liu, Y. Yu, Y. Hou [h gp.] // PloS one. - 2014. - Vol. 9(2).

102. Liu T. Mesenchymal stem cells inhibited development of lung cancer induced by chemical carcinogens in a rat model / T. Liu, Y. Yu, Y. Hou et al. // American journal of translational research. - 2017. - Vol. 9(6). - P. 2891.

103. Liu X. Angiopoietin-1 protects mesenchymal stem cells against serum deprivation and hypoxia-induced apoptosis through the PI3K/Akt pathway 1 / X. Liu, J. Jiang, C. Gui [h gp.] // Acta pharmacologica Sinica. - 2008. - Vol. 29(7). -P. 815-822.

104. Lobov I.B. Angiopoietin-2 displays VEGF-dependent modulation of capillary structure and endothelial cell survival in vivo / I.B. Lobov, P.C. Brooks, R.A. Lang [h gp.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2002. -Vol. 99(17). - P. 11205-11210.

105. Lu J. CXCL14 as an emerging immune and inflammatory modulator / J. Lu, M. Chatterjee, H. Schmid [h gp.] // Journal of Inflammation. - 2016. - Vol. 13(1). - P. 1-8.

106. Lu L. Bone marrow mesenchymal stem cells suppress growth and promote the apoptosis of glioma U251 cells through downregulation of the PI3K/AKT signaling pathway / L. Lu, G. Chen, J. Yang [h gp.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2019. - Vol. 112. - P. 108625.

107. Lu Y. The growth inhibitory effect of mesenchymal stem cells on tumor cells in vitro and in vivo / Y. Lu, Y. Yuan, X.J. Wang [h gp.] // Cancer biology & therapy. - 2008. - Vol. 7(2). - P. 245-251

108. Luis T.C. Wnt signaling strength regulates normal hematopoiesis and its deregulation is involved in leukemia development / T.C. Luis, M. Ichii, M. H. Brugman [h gp.] // Leukemia. - 2012. - Vol. 26(3). - P. 414-421.

109. Luk F. Inflammatory conditions dictate the effect of mesenchymal stem or stromal cells on B cell function / F. Luk, L. Carreras-Planella, S.S. Korevaar [h gp.] // Frontiers in immunology. - 2017. - Vol. 8. - P. 1042.

110. Luo Y. Enhanced proliferation and osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells on graphene oxide-incorporated electrospun poly (lactic-co-glycolic acid) nanofibrous mats / Y. Luo, H. Shen, Y. Fang [h gp.] // ACS applied materials & interfaces. - 2015. - Vol. 7(11). - P. 6331-6339.

111. Luz-Crawford P. Mesenchymal stem cell-derived interleukin 1 receptor antagonist promotes macrophage polarization and inhibits B cell differentiation / P. Luz-Crawford, F. Djouad, K. Toupet [h gp.] // Stem Cells. - 2016. - Vol. 34(2). -P. 483-492.

112. Malsin E.S. Macrophages as a source and recipient of Wnt signals / E.S. Malsin, S. Kim, A.P. Lam [h gp.] // Frontiers in immunology. - 2019. - Vol. 10. -P. 1813.

113. Martin F.T. Potential role of mesenchymal stem cells (MSCs) in the breast tumour microenvironment: stimulation of epithelial to mesenchymal transition

(EMT) / F.T. Martin, R.M. Dwyer, J. Kelly [h gp.] // Breast cancer research and treatment. - 2010. - Vol. 124(2). - P. 317-326.

114. Martin V. Tie2, a journey from normal angiogenesis to cancer and beyond / V. Martin, D. Liu, J. Fueyo [h gp.] // Histology and histopathology. - 2008.

115. Marusyk A. Intra-tumour heterogeneity: a looking glass for cancer? / A. Marusyk, V. Almendro, K. Polyak // Nature reviews cancer. - 2012. - Vol. 12(5). - P. 323-334.

116. Masood S. Breast cancer subtypes: morphologic and biologic characterization / S. Masood // Women's Health. - 2016. - Vol. 12(1). - P. 103119.

117. Matatall K.A. Type II interferon promotes differentiation of myeloid-biased hematopoietic stem cells / K.A. Matatall, C.C. Shen, G.A. Challen [h gp.] // Stem Cells. - 2014. - Vol. 32(11). - P. 3023-3030.

118. Matatall, K.A. Chronic infection depletes hematopoietic stem cells through stress-induced terminal differentiation / K.A. Matatall, M. Jeong, S. Chen [h gp.] // Cell reports. - 2016. - Vol. 17(10). - P. 2584-2595.

119. Mazzoni A. Myeloid suppressor lines inhibit T cell responses by an NO-dependent mechanism / A. Mazzoni, V. Bronte, A. Visintin [h gp.] // The Journal of Immunology. - 2002. - Vol. 168(2). - P. 689-695.

120. McGranahan N. Clonal heterogeneity and tumor evolution: past, present, and the future / N. McGranahan, C. Swanton // Cell. - 2017. - Vol. 168(4). - P. 613628.

121. Melief S.M. Multipotent stromal cells induce human regulatory T cells through a novel pathway involving skewing of monocytes toward anti-inflammatory macrophages / S.M. Melief, E. Schrama, M.H. Brugman [h gp.] // Stem Cells. - 2013. - Vol. 31(9). - P. 1980-1991.

122. Meng D. Effects of VEGFR1+ hematopoietic progenitor cells on pre-metastatic niche formation and in vivo metastasis of breast cancer cells / D. Meng, M. Meng, A. Luo [h gp.] // Journal of cancer research and clinical oncology. -2019. - Vol. 145(2). - P. 411-427.

123. Miles L.A. New insights into the role of Plg-RKT in macrophage recruitment / L.A. Miles, S. Lighvani, N. Baik et al. // International review of cell and molecular biology. - Academic Press, 2014. - Vol. 309. - P. 259-302.

124. Mills S.C. Cell migration towards CXCL12 in leukemic cells compared to breast cancer cells / S.C. Mills, P.H. Goh, J. Kudatsih [h gp.] // Cellular signalling.

- 2016. - Vol. 28(4). - P. 316-324.

125. Mirzaei H. The therapeutic potential of human adipose-derived mesenchymal stem cells producing CXCL10 in a mouse melanoma lung metastasis model / H. Mirzaei, Z. Shojaei, F. Amiri [h gp.] // Cancer letters. - 2018. - T. 419.

- C. 30-39.

126. Molnarfi N. Hepatocyte growth factor: a regulator of inflammation and autoimmunity / N. Molnarfi, M. Benkhoucha, H. Funakoshi // Autoimmunity reviews. - 2015. - Vol. 14(4). - P. 293-303.

127. Montero A.J. Myeloid-derived suppressor cells in cancer patients: a clinical perspective / A.J. Montero, C.M. Diaz-Montero, C.E. Kyriakopoulos et al. // Journal of immunotherapy. - 2012. - Vol. 35(2). - P. 107-115.

128. Mukai N. A comparison of the tube forming potentials of early and late endothelial progenitor cells / N. Mukai, T. Akahori, M. Komaki [h gp.] // Experimental cell research. - 2008. - Vol. 314(3). - P. 430-440.

129. Murdoch C. Mechanisms regulating the recruitment of macrophages into hypoxic areas of tumors and other ischemic tissues / C. Murdoch, A. Giannoudis, C.E. Lewis // Blood. - 2004. - Vol. 104(8). -P. 2224-2234.

130. Ng F. PDGF, TGF-P, and FGF signaling is important for differentiation and growth of mesenchymal stem cells (MSCs): transcriptional profiling can identify markers and signaling pathways important in differentiation of MSCs into adipogenic, chondrogenic, and osteogenic lineages / F. Ng, S. Boucher, S. Koh [h gp.] // Blood. - 2008. - Vol. 112(2). - P. 295-307.

131. Nielsen T.O. Assessment of Ki67 in breast cancer: updated recommendations from the international Ki67 in breast cancer working group /

T.O. Nielsen, S.C. Leung, D.L. Rimm [h gp.] // Journal of the National Cancer Institute. - 2021. - Vol. 113(7). - P. 808-819.

132. Nishimura K. Mesenchymal stem cells provide an advantageous tumor microenvironment for the restoration of cancer stem cells / K. Nishimura, S. Semba, K. Aoyagi [h gp.] // Pathobiology. - 2012. - Vol. 79(6). - P. 290-306.

133. Noy R. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy / R. Noy, J.W. Pollard // Immunity. - 2014. - Vol. 41(1). - P. 49-61.

134. Oberoi P. Directed Differentiation of Mobilized Hematopoietic Stem and Progenitor Cells into Functional NK cells with Enhanced Antitumor Activity / P. Oberoi, K. Kamenjarin, J.F. Villena Ossa [h gp.] // Cells. - 2020. - Vol. 9(4). - P. 811.

135. Oki N. The role of vascular endothelial growth factor and mesenchymal stem cells during angiogenesis / N. Oki, T. Abe, R. Kunimatsu [h gp.] // Biomedical Research (0970-938X). - 2018. - Vol. 29(15).

136. Orlic D. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium / D. Orlic, J.M. Hill, A.E. Arai // Nature. - 2001. - Vol. 410(6829). - P. 701

137. Ostrand-Rosenberg S. Myeloid-derived suppressor cells: more mechanisms for inhibiting antitumor immunity / S. Ostrand-Rosenberg // Cancer immunology, immunotherapy. - 2010. - Vol. 59(10). - P. 1593-1600.

138. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast / S. Paget // The Lancet. - 1889. - Vol. 133(3421). - P. 571-573.

139. Passegue, E. Global analysis of proliferation and cell cycle gene expression in the regulation of hematopoietic stem and progenitor cell fates / E. Passegue, A.J. Wagers, S. Giuriato // The Journal of experimental medicine. - 2005. - Vol. 202(11). - P. 1599-1611.

140. Patel S.A. et al. Mesenchymal stem cells protect breast cancer cells through regulatory T cells: role of mesenchymal stem cell-derived TGF-P / S.A. Patel, J.R. Meyer, S.J. Greco //The Journal of Immunology. - 2010. - Vol. 184(10). - P. 5885-5894.

141. Peichev M. Expression of VEGFR-2 and AC133 by circulating human CD34+ cells identifies a population of functional endothelial precursors / M. Peichev, A.J. Naiyer, D. Pereira // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2000. - Vol. 95(3). - P. 952-958.

142. Peinado H. Pre-metastatic niches: organ-specific homes for metastases / H. Peinado, H. Zhang, I.R. Matei [h gp.] // Nature Reviews Cancer. - 2017. - Vol. 17(5). - P. 302-317.

143. Pierga J.Y. Circulating tumor cell detection predicts early metastatic relapse after neoadjuvant chemotherapy in large operable and locally advanced breast cancer in a phase II randomized trial / J.Y. Pierga, F.C. Bidard, C. Mathiot [h gp.] // Clinical Cancer Research. - 2008. - Vol. 14(21). - P. 7004-7010.

144. Pietras E.M. Re-entry into quiescence protects hematopoietic stem cells from the killing effect of chronic exposure to type I interferons / E.M. Pietras, R. Lakshminarasimhan, J.M. Techner // Journal of Experimental Medicine. - 2014. -Vol. 211(2). - P. 245-262.

145. Plaks V. The cancer stem cell niche: how essential is the niche in regulating sternness of tumor cells? / V. Plaks, N. Kong, Z. Werb // Cell stem cell. - 2015. -Vol. 16(3). - P. 225-238.

146. Porada C.D. The hematopoietic system in the context of regenerative medicine / C.D. Porada, A.J. Atala, G. Almeida-Porada // Methods. - 2016. - Vol. 99. - p. 44-61.

147. Psaila B. Priming the 'soil' for breast cancer metastasis: the pre-metastatic niche / B. Psaila, R.N. Kaplan, E.R. Port [h gp.] // Breast disease. - 2007. - Vol. 26(1). - P. 65-74.

148. Psaila B. The metastatic niche: adapting the foreign soil / B. Psaila, D. Lyden // Nature Reviews Cancer. - 2009. - Vol. 9(4). - P. 285-293.

149. Qian B.Z. CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis / B.Z. Qian, J. Li, H. Zhang [h gp.] // Nature. - 2011. - Vol. 475(7355). - P. 222-225.

150. Qin Y. Endothelial progenitor cell-derived extracellular vesicle-meditated cell-to-cell communication regulates the proliferation and osteoblastic differentiation of bone mesenchymal stromal cells / Y. Qin, C. Zhang // Molecular medicine reports. - 2017. - Vol. 16(5). - P. 7018-7024.

151. Retsky M.W. Dormancy and surgery-driven escape from dormancy help explain some clinical features of breast cancer / M.W. Retsky, R. Demicheli, W.J.M. Hrushesky [h gp.] // Apmis. - 2008. - Vol. 116(7-8). - P. 730-741.

152. Rodriguez-Carrio J. IFNa serum levels are associated with endothelial progenitor cells imbalance and disease features in rheumatoid arthritis patients / J. Rodriguez-Carrio, B. de Paz, P. Lopez [h gp.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9(1).

153. Rodriguez-Menocal L. Role of whole bone marrow, whole bone marrow cultured cells, and mesenchymal stem cells in chronic wound healing / L. Rodriguez-Menocal, S. Shareef, M. Salgado [h gp.] // Stem cell research & therapy. - 2015. - Vol. 6(1). - P. 24.

154. Rusten L.S. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha directly inhibits human erythropoiesis in vitro: role of p55 and p75 TNF receptors / L.S. Rusten, S.E. Jacobsen // 1995. - P. 989-996.

155. Sahoo M. Hematopoietic stem cell specific V-ATPase controls breast cancer progression and metastasis via cytotoxic T cells / M. Sahoo, G. Katara, K., M.Y. Bilal [h gp.] // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9(69). - P. 33215.

156. Salha S. PDGF regulated migration of mesenchymal stem cells towards malignancy acts via the PI3K signaling pathway / S. Salha, S. Gehmert, V. Brebant [h gp.] // Clinical hemorheology and microcirculation. - 2018. - Vol. 70(4). - P. 543-551.

157. Sato T. Interferon regulatory factor-2 protects quiescent hematopoietic stem cells from type I interferon-dependent exhaustion / T. Sato, N. Onai, H. Yoshihara [h gp.] // Nature medicine. - 2009. - Vol. 15(6). - P. 696.

158. Scheller K. Circulating endothelial cells (CECs) and circulating endothelial progenitor cells (CEPCs) in selected diseases / K. Scheller, J. Wronski, M. Feldo // Acta Angiologica. - 2014. - Vol. 20(1). - P. 1-18.

159. Schmidt A. Human macrophages induce CD4+ Foxp3+ regulatory T cells via binding and re-release of TGF-P / A. Schmidt, X.M. Zhang, R.N. Joshi [h gp.] // Immunology and cell biology. - 2016. - Vol. 94(8). - P. 747-762.

160. Schwarting S. Hematopoietic stem cells reduce postischemic inflammation and ameliorate ischemic brain injury / S. Schwarting, S. Litwak, W. Hao [h gp.] // Stroke. - 2008. - Vol. 39(10). - P. 2867-2875.

161. Selleri C. Interferon-Y and tumor necrosis factor-a suppress both early and late stages of hematopoiesis and induce programmed cell death / C. Selleri, T. Sato, S. Anderson [h gp.] // Journal of cellular physiology. - 1995. - Vol. 165(3). -P. 538-546.

162. Shahriyari L.A. A new hypothesis: some metastases are the result of inflammatory processes by adapted cells, especially adapted immune cells at sites of inflammation / L.A. Shahriyari // F1000Research. - 2016. - Vol. 5.

163. Shao Y. Canonical Wnt signaling promotes neovascularization through determination of endothelial progenitor cell fate via metabolic profile regulation / Y. Shao, J. Chen, W. Freeman [h gp.] // Stem cells. - 2019. - Vol. 37(10). - P. 1331-1343.

164. Siavashi V. Angiogenic activity of endothelial progenitor cells through angiopoietin-1 and angiopoietin-2 / V. Siavashi, R. Sariri, S.M. Nassiri [h gp.] // Animal Cells and Systems. - 2016. - Vol. 20(3). - P. 118-129.

165. Sica A. Macrophage polarization in tumour progression //Seminars in cancer biology / A. Sica, P. Larghi, A. Mancino [h gp.] // Seminars in cancer biology. -Academic Press, 2008. - Vol. 18(5). - P. 349-355.

166. Sivaraman S.S. Vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling in tumour vascularization: potential and challenges / S.S. Sivaraman, K. Prabhu, R. Krishnankutty [h gp.] // Current vascular pharmacology. - 2017. - Vol. 15(4). - P. 339-351.

167. Takam Kamga P. The Role of Notch and Wnt Signaling in MSC Communication in Normal and Leukemic Bone Marrow Niche / P. Takam Kamga,

R. Bazzoni, G. Dal Collo [h gp.] // Frontiers in Cell and Developmental Biology. -2021. - Vol. 8. - P. 1653.

168. Takizawa H. Pathogen-induced TLR4-TRIF innate immune signaling in hematopoietic stem cells promotes proliferation but reduces competitive fitness / H. Takizawa, K. Fritsch, L.V. Kovtonyuk [h gp.] // nCell Stem Cell. - 2017. - Vol. 21(2). - P. 225-240. e5.

169. Tan Y. USF2 inhibits the transcriptional activity of Smurf1 and Smurf2 to promote breast cancer tumorigenesis / Y. Tan, Y. Chen, M. Du [h gp.] // Cellular signalling. - 2019. - Vol. 53. - P. 49-58.

170. Tashireva L.A. Heterogeneity of premetastatic niche gene expression in breast cancer cells / L.A. Tashireva, E.V. Denisov, O.E. Savelieva [h gp.] // Biopolymers & Cell. - 2015. - Vol. 31. - P. 429-435.

171. Tashireva L.A. Intratumoral heterogeneity of macrophages and fibroblasts in breast cancer is associated with the morphological diversity of tumor cells and contributes to lymph node metastasis / L.A. Tashireva, E.V. Denisov, T.S. Gerashchenko [h gp.] // Immunobiology. - 2017. - Vol. 222. - P. 631-640.

172. Theret M. The origins and non-canonical functions of macrophages in development and regeneration / M. Theret, R. Mounier, F. Rossi // Development. -2019. - Vol. 146(9). - P. dev156000.

173. Tidball J.G. Regulation of muscle growth and regeneration by the immune system / J.G. Tidball // Nature Reviews Immunology. - 2017. - Vol. 17(3). - P. 165.

174. Tousoulis D. Beneficial effects of statin treatment after myocardial infarction: Is progenitor cell mobilization the missing link? / D. Tousoulis, J. C. Kaski, C. Antoniades [h gp.] // International journal of cardiology. - 2008. - Vol. 130(3). - P. 301-303.

175. Undi R.B. Wnt signaling: role in regulation of haematopoiesis / R.B. Undi, U. Gutti, I. Sahu, // Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion. - 2016. - Vol. 32(2). - P. 123-134.

176. van Dooijeweert, C., van Diest, P.J. & Ellis, I.O. Grading of invasive breast carcinoma: the way forward. Virchows Arch 480, 33-43 (2022). https://doi.org/10.1007/s00428-021-03141-2.

177. Vara J.A.F. PI3K/Akt signalling pathway and cancer / J.A.F. Vara, M.A.D. Caceres, A. Silva [h gp.] // Cancer treatment reviews. - 2004. - Vol. 30(2). - V. 193-204.

178. Varn F.S. Adaptive immunity programmes in breast cancer / F.S. Varn, D.W. Mullins, H. Arias-Pulido [h gp.] // Immunology. - 2017. - Vol. 150(1). - P. 25-34.

179. Virchow R.L.K. Cellular pathology / R.L.K. Virchow. - London: John Churchill, 1978.

180. Walter M.N.M. Mesenchymal stem cell-conditioned medium accelerates skin wound healing: an in vitro study of fibroblast and keratinocyte scratch assays / M.N.M. Walter, K.T. Wright, H.R. Fuller [h gp.] // Experimental cell research. -2010. - Vol. 316(7). - P. 1271-1281.

181. Wang T. Endothelial progenitor cell-conditioned medium promotes angiogenesis and is neuroprotective after spinal cord injury / T. Wang, X. Fang, Z.S. Yin // Neural regeneration research. - 2018. - Vol. 13(5). - P. 887.

182. Wang W.B. Interleukin-25 mediates transcriptional control of PD-L1 via STAT3 in multipotent human mesenchymal stromal cells (hMSCs) to suppress Th17 responses / W.B. Wang, M.L. Yen, K.J. Liu [h gp.] // Stem Cell Reports. -2015. - Vol. 5(3). - P. 392-404.

183. Weiss A.R.R. Immunomodulation by mesenchymal stem cells (MSCs): mechanisms of action of living, apoptotic, and dead MSCs / A.R.R. Weiss, M.H. Dahlke // Frontiers in Immunology. - 2019. - Vol. 10. - P. 1191.

184. Williams J.W. Macrophage biology, classification, and phenotype in cardiovascular disease: JACC macrophage in CVD series (part 1) / J.W. Williams, C. Giannarelli, A. Rahman [h gp.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2018. - Vol. 72(18). - P. 2166-2180.

185. Witte A. Platelets as a novel source of pro-inflammatory chemokine CXCL14 / A. Witte, M. Chatterjee, F. Lang [h gp.] // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2017. - Vol. 41(4). - P. 1684-1696.

186. Wong R.S.Y. Mesenchymal stem cells: angels or demons? / R.S.Y. Wong // BioMed Research International. - 2011. - Vol. 2011.

187. Wynn T.A. Macrophages in tissue repair, regeneration, and fibrosis / T.A. Wynn, K.M. Vannella // Immunity. - 2016. - Vol. 44(3). - P. 450-462.

188. Yin X. PDGFB-expressing mesenchymal stem cells improve human hematopoietic stem cell engraftment in immunodeficient mice / X. Yin, L. Hu, Y. Zhang [h gp.] // Bone marrow transplantation. - 2020. - Vol. 55(6). - P. 10291040.

189. Yoder M.C. Redefining endothelial progenitor cells via clonal analysis and hematopoietic stem/progenitor cell principals / M.C. Yoder, L.E. Mead, D. Prater [h gp.] // Blood. - 2007. - Vol. 109(5). - P. 1801-1809.

190. Yu D.C. Hypoxic and highly angiogenic non-tumor tissues surrounding hepatocellular carcinoma: the 'niche' of endothelial progenitor cells / D.C. Yu, J. Chen, Y.T. Ding [h gp.] // International journal of molecular sciences. - 2010. -Vol. 11(8). - P. 2901-2909.

191. Yulyana Y. Paracrine factors of human fetal MSCs inhibit liver cancer growth through reduced activation of IGF-1R/PI3K/Akt signaling / Y. Yulyana, I.A. Ho, K.C. Sia [h gp.] // Molecular Therapy. - 2015. - Vol. 23(4). - P. 746-756.

192. Zavyalova M.V. Clinicopathological features of nonspecific invasive breast cancer according to its molecular subtypes / M.V. Zavyalova, S.V. Vtorushin, N.C. Telegina [h gp.] // Exp Oncol. - 2016. - Vol. 38. - P. 122-127.

193. Zavyalova M.V. Phenotypic drift as a cause for intratumoral morphological heterogeneity of invasive ductal breast carcinoma not otherwise specified / M.V. Zavyalova, E.V. Denisov, L.A. Tashireva [h gp.] // BioResearch Open Access. -2013. - Vol.2. - P. 148-154.

194. Zavyalova M.V. The presence of alveolar structures in invasive ductal NOS breast carcinoma is associated with lymph node metastasis / M.V. Zavyalova,

V.M. Perelmuter, S.V. Vtorushin [h gp.] // Diagn Cytopathol. - 2013. - Vol. 41. -P. 279-282.

195. Zhang H. Endothelial progenitor cells as a possible component of stem cell niche to promote self-renewal of mesenchymal stem cells / H. Zhang, L. Xian, Z. Lin et al. // Molecular and cellular biochemistry. - 2014. - Vol. 397(1-2). - P. 235243.

196. Zhang M. Endothelial progenitor cells and vascular repair / M. Zhang, J. Rehman, A.B. Malik // Current opinion in hematology. - 2014. - Vol. 21(3). - P. 224.

197. Zhang T. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells promote growth and angiogenesis of breast and prostate tumors / T. Zhang, Y.W. Lee, Y. F. Rui [h gp.] // Stem cell research & therapy. - 2013. - Vol. 4(3). - P. 70.

198. Zhang Y. Angiopoietin-Tie signaling pathway in endothelial cells: a computational model / Y. Zhang, C.D. Kontos, B.H. Annex [h gp.] // IScience. -2019. - Vol. 20. - P. 497-511.

199. Zhao J.L. Conversion of danger signals into cytokine signals by hematopoietic stem and progenitor cells for regulation of stress-induced hematopoiesis / J.L. Zhao, C. Ma, R.M. O'Connell [h gp.] // Cell stem cell. - 2014. - Vol. 14(4). - P. 445-459.

200. Zhao Y. Phenotype, development, and biological function of myeloid-derived suppressor cells / Y. Zhao, T. Wu, S. Shao [h gp.] // Oncoimmunology. -2016. - Vol. 5(2). - P. e1004983.