Биохимические и генетические особенности сферообразования опухолевых клеток под влиянием индуцированных цитохалазином B мембранных везикул тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гилазиева Зарема Евгеньевна

• Гилазиева Зарема Евгеньевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Гилазиева Зарема Евгеньевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Микроокружение опухоли: роль молекулярных и клеточных факторов в канцерогенезе

1.2 Мезенхимные стволовые клетки в микроокружении опухоли

1.3 Внеклеточные везикулы в микроокружении опухоли

1.3.1 Характеристика внеклеточных везикул

1.3.2 Внеклеточные везикулы опухолевых клеток

1.3.3 Внеклеточные везикулы мезенхимных стволовых клеток

1.4 Трехмерные опухолевые модели

1.4.1 Опухолевые сфероиды и органоиды

1.4.2 Методы получения сфероидов и органоидов

1.4.3 Сфероиды и органоиды в персонализированной медицине

1.5 Модуляция стволовости при формировании трехмерных моделей опухоли

1.6 Заключение

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Выделение, культивирование и характеристика первичных и перевиваемых культур клеток человека

2.1.1 Выделение, иммунофенотипирование и направленная дифференцировка мезенхимных стволовых клеток человека

2.1.2 Культивирование опухолевых сфероидов

2.1.3 Окрашивание клеток мембранными красителями

2.2 Методы работы с везикулами

2.2.1 Получение индуцированных цитохалазином В мембранных везикул стволовых и опухолевых клеток человека

2.2.2 Получение естественных везикул стволовых и опухолевых клеток человека

2.2.3 Определение концентрации общего белка в везикулах

2.2.4 Сканирующая электронная микроскопия везикул

2.2.5 Иммунофенотипирование везикул

2.2.6 Оценка содержания ядерного и митохондриального компонентов в везикулах

2.2.7 Анализ цитокинового профиля везикул

2.3 Оценка влияния индуцированных цитохалазином В мембранных везикул на характеристики опухолевых сфероидов

2.3.1 Инкубация опухолевых сфероидов с индуцированными цитохалазином В мембранными везикулами

2.3.2 Фазово-контрастная микроскопия сфероидов

2.3.3 Просвечивающая электронная микроскопия сфероидов

2.3.4 Оценка жизнеспособности клеток

2.3.5 Анализ цитокинового профиля опухолевых сфероидов

2.3.6 Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией и детекцией в режиме реального времени

2.3.7 Анализ пролиферативной активности клеток

2.3.8 Анализ взаимодействия опухолевых клеток с везикулами

2.4 Оценка действия химиотерапевтических препаратов на опухолевые сфероиды, обработанные индуцированными цитохалазином В мембранными везикулами

2.5 Статистический анализ данных

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Характеристика естественных и индуцированных цитохалазином В мембранных везикул из МСК и клеток глиобластомы

3.1.1 Анализ морфологии и размера везикул, выделенных из МСК и клеток глиобластомы

3.1.2 Иммунофенотипирование везикул, выделенных из МСК и клеток глиобластомы

3.1.3 Анализ ядерного и митохондриального компонентов в составе везикул, выделенных из МСК и клеток глиобластомы

3.1.4 Анализ цитокинового профиля везикул, выделенных из МСК и клеток глиобластомы

3.2 Сравнительный анализ эффекта индуцированных цитохалазином В мембранных везикул из МСК и клеток глиобластомы на формирование и качество сфероидов

3.2.1 Анализ жизнеспособности и пролиферативной активности сфероидов после добавления индуцированных цитохалазином В мембранных везикул

3.2.2 Анализ относительного уровня мРНК генов OCT4, SOX2, NANOG, E-CAD, N-CAD, SNAIL и SLUG

3.2.3 Анализ цитокинового профиля клеток сфероидов после воздействия индуцированных цитохалазином В мембранных везикул

3.3 Исследование влияния цитотоксичности химиотерапевтических препаратов на сфероиды после добавления индуцированных цитохалазином B мембранных везикул

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТ апоптотические тельца

ВВ внеклеточные везикулы

вкДНК внеклеточная ДНК

ВКМ внеклеточный матрикс

ЕВ естественные везикулы

иМВ индуцированные цитохалазином В мембранные везикулы

МВ микровезикулы

ММ множественная миелома

МО микроокружение опухоли

мРНК матричная РНК

МСК мезенхимная стволовая клетка

МЭП мезенхимно-эпителиальный переход

НАДФ никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ОАФ опухоль-ассоциированный фибробласт

оРНК общая РНК

ПЦР-РВ полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

ПЭГ полиэтиленгликоль

РОК репопулирующая опухоль клетка

С.О. стандартное отклонение

СОК стволовая опухолевая клетка

СЭМ сканирующая электронная микроскопия

ТБС трис-буферный солевой раствор

Трег регуляторная Т-клетка

ФСБ фосфатно-солевой буфер

ЦОК циркулирующая опухолевая клетка

ЦПМ цитоплазматическая мембрана

ЭДТА этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭК эндотелиальная клетка

ЭМП эпителиально-мезенхимный переход

2Б двумерная культура клеток

3D трехмерная кульутра клеток

S-FU 5-фторурацил

AKT протеинкиназа B

ALDH альдегиддегидрогеназа

ALIX ALG-взаимодействующий белок X

AR андрогеновый рецептор

BMI-1 поликомбовый комплексный белок

BMP костный морфогенетический белок

CANX калнексин

CASP каспаза

CCL хемокиновый лиганд с мотивом С-С

CDDP цисплатин

Col-I коллаген I типа

CX3CL хемокиновый лиганд с мотивом C-X3-C

CXCR4 фузин

DAPI 4',б-диамидино-2-фенилиндол

DOX доксорубицин

E-CAD E-кадгерин

EGF эпидермальный фактор роста

ERK киназа, регулируемая внеклеточными сигналами

FBS фетальная бычья сыворотка

FGF фактор роста фибробластов

FLT3 FMS-подобная тирозинкиназа-3

GAL-1 галектин-1

GM-CSF гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

GMP надлежащая производственная практика

HCC гепатоклеточная карцинома

hCG ß-субъединица хорионического гонадотропина человека

HGF фактор роста гепатоцитов

HIF фактор, индуцируемый гипоксией

ШР белок теплового шока

интерферон

юр-1 инсулиноподобный фактор роста

1Ь интерлейкин

хлк Янус киназа

кср фактор роста кератиноцитов

ЬЛМР2Б ассоциированный с лизосомами мембранный белок 2В

ЬБИ лактатдегидрогеназа

МЛРК митоген-активируемая протеинкиназа

МСР-1 моноцитарный хемотаксический белок

МБС макрофагальный хемокин

МИС главный комплекс гистосовместимости

М1Р фактор ингибирования миграции макрофагов

М1Р-1а макрофагальный белок воспаления 1а

ММР матриксная металлопротеиназа

шТОЯ серин-треонин-протеинкиназа

N-CЛD ^кадгерин

NP-кB ядерный фактор кВ

NP-40 этоксилированный нонилфенол

NPM1 нуклеофозмин

PD-1 рецептор программируемой клеточной гибели

PDGP фактор роста тромбоцитов

РСЕ2 простагландин Е2

Р1 иодид пропидия

Р13К фосфоинозитид-3-киназа

РМ8 феназинметасульфата

РМ8Р фенилметилсульфонилфторид

РТХ паклитаксел

SDP фактор стромальных клеток

8ТЛТ преобразователь сигнала и активатор транскрипции

TGF-P трансформирующий фактор роста в

TIMP тканевой ингибитор металлопротеиназы

TNF фактор некроза опухоли

TRAIL связанный с фактором некроза опухоли апоптоз-

индуцирующий лиганд

TSG101 белок гена 101 чувствительности к опухоли

Tx Т-хелпер

VEGF сосудистый эндотелиальный фактор роста

a-SMA a-гладкомышечный актин

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Количество пациентов со злокачественными новообразованиями увеличивается с каждым годом. В 2021 году в Российской Федерации было выявлено более 580 тыс. новых случаев злокачественных новообразований. Рост данного показателя по сравнению с 2020 г. составил 4,4% [Каприн и др., 2022]. Таким образом, остается актуальной задачей разработка новых методов диагностики, терапии онкологических заболеваний и создание реалистичных in vitro моделей для скрининга противоопухолевых препаратов.

Известно, что микроокружение опухоли (МО) играет важную роль в канцерогенезе, поддержании роста опухоли и устойчивости к противоопухолевым препаратам. Помимо опухолевых клеток, МО содержит различные стромальные и иммунные клетки, внеклеточный матрикс (ВКМ), биологически активные молекулы и внеклеточные везикулы (ВВ), которые обеспечивают межклеточную коммуникацию в МО [Xiao et al., 2021]. Везикулы представляют собой мембранные сферические микро- и наноструктуры, выделяющиеся клетками, которые переносят заключенные внутри них биологически активные молекулы и факторы роста в другие клетки [Пантелеев и др., 2017; Whiteside 2018]. Данные факторы влияют на реализацию генетической информации, которая в дальнейшем может способствовать изменению свойств и функционирования клеток. Например, было показано, что ВВ как опухолевых клеток, так и клеток МО могут быть вовлечены в инициацию и прогрессирование опухоли, а также участвовать в придании клеткам резистентности к терапевтическим препаратам [Zhu et al., 2012; Anderson et al, 2020].

Исследование фундаментальных аспектов взаимодействия ВВ и опухолевых клеток представляет интерес, поскольку выявление молекулярно-генетических и биохимических изменений в клетках может способствовать пониманию процесса развития и распространения злокачественных

новообразований. Однако существуют ограничения в использовании ВВ, обусловленные выбором оптимальных методов их выделения и очистки [Thery et al., 2018]. Используя различные протоколы выделения, можно получить разные по характеристикам ВВ, которые по-разному обогащены определенными группами биологически активных молекул и влияют на различные типы клеток противоположным образом [Anderson et al., 2020; Thery et al., 2018]. Поэтому важно сравнивать методы получения ВВ и оптимизировать протоколы для их производства в препаративных количествах.

В настоящей работе для получения везикул использован метод обработки клеток цитохалазином B. Добавление данного вещества к клеткам приводит к образованию трубчатых выпячиваний на плазматической мембране, от которых при встряхивании можно отделить мембранные везикулы различного размера [Gomzikova et al., 2019]. Было показано, что данные везикулы способны стимулировать ангиогенез и участвовать в доставке биологически активных молекул in vitro [Gomzikova et al., 2019; Chulpanova et al., 2021].

Для моделирования МО используют различные in vitro тест-системы, из которых наиболее приближенными к естественной опухоли являются трехмерные (3D) клеточные культуры (в частности, опухолевые сфероиды) [Мингалеева и др., 2013; Guan et al., 2022]. Сфероиды могут быть получены из большинства типов опухолей, что позволяет проводить подбор наиболее эффективного препарата и необходимой дозы для конкретного пациента с учетом всех его особенностей [Данилова и др., 2021; Yan et al, 2018].

Однако существуют ограничения, которые не позволяют полноценно использовать опухолевые сфероиды в персонализированной медицине [Kondo et al., 2019]. Одно из таких ограничений обусловлено недостаточным количеством клеточного материала, полученного из опухолевой ткани. Разработка, увеличение выхода или усовершенствование данных 3D-моделей опухоли могут существенно повысить эффективность скрининга

противоопухолевых препаратов и оптимизировать технологию скрининга под конкретного пациента.

Для усиления пролиферации опухолевых клеток и стимуляции сферообразования могут быть использованы различные факторы роста, цитокины, гормоны и другие биомолекулы, которые добавляются в культуральную среду [Kondo et al., 2019]. Оптимизация культивирования 3D-моделей и подбор необходимых добавок является трудоемким процессом, который требует значительных финансовых затрат [Kondo et al., 2019], что делает актуальной разработку новых методов для усиления сферообразования опухолевыми клетками. Благодаря способности переносить биологически активные вещества (белки, липиды и нуклеиновые кислоты) ВВ могут стать перспективным вектором для стимуляции пролиферации и сферообразования клеток.

В настоящей работе для стимуляции сферообразования предложено использовать индуцированные цитохалазином B мембранные везикулы (иМВ) стволовых и опухолевых клеток. Добавление иМВ к опухолевым клеткам, предположительно, будет приводить к временному перепрограммированию клеток, увеличивая пролиферацию опухолевых сфероидов in vitro. Однако неизвестно, как меняются биохимические и генетические характеристики сфероидов при взаимодействии с иМВ. Характеристика сфероидов, образующихся под влиянием иМВ, представляет большой интерес, как для фундаментальной науки, так и для разработки платформы на основе сфероидов для тестирования и индивидуального подбора противоопухолевых препаратов.

Цель работы: установить эффект индуцированных цитохалазином B мембранных везикул на биохимические и генетические характеристики сферообразования клеток на примере аденокарциномы молочной железы и колоректальной аденокарциномы in vitro.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ морфологии, размера, иммунофенотипа, содержания ядерного, мембранного и митохондриального компонентов, цитокинового профиля индуцированных цитохалазином B мембранных везикул и естественных везикул мезенхимных стволовых клеток и клеток глиобластомы.

2. Оценить влияние индуцированных цитохалазином B мембранных везикул мезенхимных стволовых клеток и клеток глиобластомы на жизнеспособность сфероидов колоректальной аденокарциномы и на количество, размер, жизнеспособность и пролиферативную активность сфероидов аденокарциномы молочной железы.

3. Определить эффект индуцированных цитохалазином B мембранных везикул мезенхимных стволовых клеток и клеток глиобластомы на уровень транскрипции мРНК генов OCT4, SOX2, NANOG, участвующих в поддержании стволовости клеток, и генов E-CAD, N-CAD, SNAIL, SLUG, участвующих в эпителиально-мезенхимном переходе, в сфероидах аденокарциномы молочной железы и колоректальной аденокарциномы.

4. Провести сравнительный анализ цитокинового профиля сфероидов аденокарциномы молочной железы и колоректальной аденокарциномы после взаимодействия с индуцированными цитохалазином B мембранными везикулами мезенхимных стволовых клеток и клеток глиобластомы.

5. Проанализировать воздействие индуцированных цитохалазином B мембранных везикул мезенхимных стволовых клеток и клеток глиобластомы на устойчивость к цисплатину и паклитакселу сфероидов аденокарциномы молочной железы и колоректальной аденокарциномы.

Научная новизна полученных результатов

Впервые проведено сравнение индуцированных цитохалазином В мембранных везикул (иМВ) и естественных везикул (ЕВ) мезенхимных стволовых клеток (МСК) и клеток глиобластомы человека. Охарактеризованы размер везикул МСК и клеток глиобластомы, содержание митохондриального и ядерного компонентов, представленность поверхностных маркеров. Было обнаружено, что иМВ и ЕВ не отличаются размерами и содержат митохондриальный, ядерный и мембранный компоненты. Показано, что существуют различия в представленности поверхностных маркеров как для иМВ и ЕВ МСК, так и для иМВ и ЕВ клеток глиобластомы. Большинство везикул содержали CD63 и CD81 на своей поверхности. Кроме того, был проведен сравнительный анализ цитокинового профиля везикул. Установлено, что размер, содержание митохондриального и ядерного компонентов и цитокиновый профиль индуцированных цитохалазином В мембранных везикул были сходны с везикулами естественного происхождения.

Впервые проанализировано влияние иМВ МСК и клеток глиобластомы на жизнеспособность одиночных сфероидов колоректальной аденокарциномы и на количество, размер, жизнеспособность и пролиферативную активность сфероидов аденокарциномы молочной железы, полученных в суспензии. Подтверждено взаимодействие везикул с опухолевыми клетками. Проведен анализ влияния везикул на жизнеспособность опухолевых клеток, который показал, что везикулы МСК могут снижать жизнеспособность клеток опухолевых сфероидов, а везикулы клеток глиобластомы увеличивали количество жизнеспособных клеток в опухолевых сфероидах. Кроме того, было обнаружено, что везикулы как МСК, так и клеток глиобластомы увеличивают количество сфероидов аденокарциномы молочной железы.

Впервые показано, что при добавлении иМВ МСК и клеток глиобластомы изменяется экспрессия генов эпителиально-мезенхимного перехода и транскрипционных факторов стволовых клеток в опухолевых сфероидах. Установлено, что при добавлении везикул происходит изменение

цитокинового профиля в опухолевых сфероидах. Впервые было показано, что везикулы МСК и клеток глиобластомы влияют на устойчивость опухолевых клеток колоректальной аденокарциномы к цисплатину и паклитакселу.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость диссертации заключается в расширении представлений об индуцированных цитохалазином В и естественных везикулах из МСК и клеток глиобластомы и их роли в сферообразовании. Определены биохимические и генетические особенности сферообразования клеток аденокарциномы молочной железы и колоректальной аденокарциномы при взаимодействии с внеклеточными везикулами МСК и клеток глиобластомы. Полученные данные расширяют знания о межклеточной коммуникации, взаимодействии внеклеточных везикул и опухоли, сферообразовании и устойчивости опухолевых клеток к противоопухолевым препаратам.

Практическая значимость полученных данных состоит в возможности создания новой добавки, содержащей везикулы МСК или опухолевых клеток, для применения ее при культивировании опухолевых сфероидов. Полученные данные могут позволить создать усовершенствованную скрининговую платформу для тестирования противоопухолевых препаратов в персонализированной медицине и расширить знания о влиянии внеклеточных везикул на опухолевые клетки, что может привести к их использованию в противоопухолевой терапии. Кроме того, использование сфероидов, обогащенных опухолевыми стволовыми клетками, может значительно улучшить понимание роли опухолевых стволовых клеток в прогрессировании заболевания и способствовать созданию таргетной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Индуцированные цитохалазином В мембранные везикулы мезенхимных стволовых клеток и клеток глиобластомы имеют сходство с везикулами естественного происхождения тех же родительских клеток по

морфологии, размеру, иммунофенотипу, содержанию ядерного, мембранного и митохондриального компонентов и цитокиновому профилю.

2. Индуцированные цитохалазином В мембранные везикулы мезенхимных стволовых клеток и клеток глиобластомы оказывают воздействие на жизнеспособность, пролиферативный потенциал, экспрессию генов, цитокиновый профиль и устойчивость к цисплатину и паклитакселу клеток сфероидов аденокарциномы молочной железы и колоректальной аденокарциномы.

Связь работы с базовыми научными программами

Диссертация выполнена при поддержке Программы стратегического академического лидерства Казанского федерального университета (ПРИОРИТЕТ-2030) и гранта Российского научного фонда (РНФ) №«21-74-10021.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биохимические и генетические особенности сферообразования опухолевых клеток под влиянием индуцированных цитохалазином B мембранных везикул»

Апробация работы

Основные результаты работы представлены на следующих международных и всероссийских конгрессах и конференциях: Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2020» (дистанционно, 2020), 54-я Ежегодная научная конференция Европейского общества клинических исследований (дистанционно, 2020), Всероссийская научная конференция с международным участием «Регенеративная биология и медицина» (дистанционно, 2021), Международная школа-конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Материалы и технологии XXI века» (дистанционно, 2021), Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2020» (дистанционно, 2021), Международный симпозиум по медицинской науке (дистанционно, 2021), 1-й Центральноазиатский симпозиум по геномике (дистанционно, 2021), 29-й Ежегодный конгресс Европейского общества генной и клеточной терапии (дистанционно, 2021), 56-я Ежегодная научная конференция Европейского общества клинических исследований (Бари, Италия, 2022), V Национальный конгресс по регенеративной медицине (Москва, Россия, 2022).

Публикация результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 4 статьи в научных журналах, индексируемых в базе данных Scopus и Web of Science, 13 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях и конгрессах. Получен 1 патент на изобретение РФ.

Место выполнения работы и личный вклад автора

Работа выполнена в НИЛ «OpenLab Генные и клеточные технологии» Научно-клинического центра прецизионной и регенеративной медицины Казанского (Приволжского) федерального университета (2019-2023). Автором проанализированы данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Автор принимал участие в планировании и осуществил экспериментальную и аналитическую часть работы. Все этапы различных исследований выполнены диссертантом лично. Автором проведен анализ полученных результатов, обсуждены результаты и сформулированы выводы.

Структура и объем диссертационной работы

Материалы диссертационной работы изложены на 149 страницах машинописного текста. Работа содержит 27 рисунков и 4 таблицы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка литературы. Библиография включает 268 источников, среди которых 5 отечественных и 263 зарубежных.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Микроокружение опухоли: роль молекулярных и клеточных факторов в канцерогенезе

Одним из важных компонентов, влияющих на прогрессирование онкологического заболевания, является микроокружение опухоли (МО). МО состоит из различных клеток, включая мезенхимные стволовые клетки (МСК), фибробласты, эндотелиальные клетки, иммунные клетки, а также неклеточные компоненты: сигнальные молекулы и белки внеклеточного матрикса (ВКМ), такие как коллаген, фибронектин, гиалуронан, ламинин и другие [Xiao et al., 2021]. Опухолевые клетки контролируют функцию клеточных и неклеточных компонентов МО посредством модуляции сложных сигнальных путей для индукции роста, метастазирования и лекарственной устойчивости опухоли [Frisch et al., 2019]. Тем не менее, описана двойственная роль МСК и иммунных клеток в МО. С одной стороны, данные клетки поддерживают канцерогенез, с другой способны проявлять противоопухолевые свойства [Baghban et al, 2020].

В МО есть несколько различных популяций Т-клеток, которые влияют на канцерогенез. Цитотоксические CD8+ Т-клетки служат для обнаружения аномальных опухоль-специфичных антигенов. Наличие цитотоксических Т-клеток в МО ассоциируется с положительным прогнозом у пациентов. Помимо уничтожения опухолевых клеток, цитотоксические Т-клетки могут подавлять ангиогенез посредством секреции интерферона (англ. interferon, IFN) g [van der Leun et al., 2020]. CD4+ Т-клетки дифференцируются в различные подтипы и, таким образом, координируют широкий спектр иммунных ответов. Например, Т-хелперы 1 (Тх1) представляют собой провоспалительные CD4+ Т-клетки, которые поддерживают активацию CD8+ Т-клеток за счет секреции интерлейкина (англ. interleukin, IL) 2 и IFN-g. Регуляторные Т-клетки (Трег) обычно необходимы для подавления воспалительных реакций и контроля аутоиммунитета. Однако в МО Трег

способствуют развитию и прогрессированию опухоли, подавляя противоопухолевый иммунный ответ [Oh et al., 2021].

Регуляторные В-клетки продуцируют цитокины (например, IL10 и трансформирующий фактор роста ß (англ. transforming growth factor ß, TGF-ß), которые способствуют поляризации макрофагов, нейтрофилов и цитотоксических Т-клеток с иммуносупрессивным фенотипом [Kim et al., 2021]. Макрофаги, происходящие из моноцитов, можно разделить на воспалительные макрофаги (фенотип М1) и иммуносупрессивные макрофаги (фенотип М2). М1-макрофаги продуцируют много провоспалительных цитокинов, таких как IL12 и фактор некроза опухоли-a (англ. tumor necrosis factor-a, TNF-a) и активных форм кислорода, которые обусловливают их бактерицидную активность. Маркерами М1-макрофагов являются рецептор IL2, CD80 и CD25. М2-макрофаги продуцируют противовоспалительные цитокины, например IL10. Маркерами М2-макрофагов являются маннозный рецептор, CD 163 и CD206 [Martinez et al, 2008].

Клетки и растворимые факторы МО (например, IL4), а также состоянии гипоксии (пониженное содержание кислорода в ткани опухоли) способствуют поляризации макрофагов по фенотипу M2, которые поддерживаю рост и прогрессирование опухоли. Определенные типы опухолей могут быть сильно инфильтрированы макрофагами (до 50 % массы опухоли). Высокая инфильтрация макрофагами связана с неблагоприятным прогнозом для пациентов при многих типах рака, таких как рак молочной железы, легких и желудка. Часто обнаруживается, что макрофаги окружают кровеносные сосуды в МО, где они секретируют сосудистый эндотелиальный фактор роста (англ. vascular endothelial growth factor, VEGF) и индуцируют образование новых кровеносных сосудов [Suwa et al., 2021].

Состав стромальных клеток в МО может различаться в зависимости от типа опухоли и включать: эндотелиальные клетки (ЭК) сосудов, фибробласты, адипоциты и звездчатые клетки. Попав в МО, стромальные клетки секретируют множество факторов, влияющих на ангиогенез, пролиферацию,

инвазию и метастазирование опухолевых клеток [Baghban et al., 2020]. Сосудистый эндотелий представляет собой тонкий монослой ЭК и помогает организовать формирование кровеносных сосудов. На начальных стадиях развития клетки опухоли используют пассивную диффузию для газообмена и транспортировки питательных веществ. Когда опухоль достигает размера 12 мм3, недостаточное количество кислорода и накопление метаболических отходов приводит к тому, что МО становится гипоксическим. Происходит активация фактора, индуцируемого гипоксией 1а (англ. hypoxia-inducible factor 1а, HIF-1a). HIF-1a инициирует прорастание сосудов, стимулируя ЭК секретировать проангиогенные факторы, такие как тромбоцитарный фактор роста (англ. platelet-derived growth factor, PDGF), эпидермальный фактор роста (англ. epidermal growth factor, EGF) и VEGF. Аутокринным и паракринным образом VEGF стимулирует миграцию ЭК с образованием новых просветов кровеносных сосудов [Maishi et al., 2017].

Кроме того, ЭК претерпевают эндотелиально-мезенхимный переход и дифференцируются в опухоль-ассоциированные фибробласты (ОАФ), которые стимулирую миграцию и инвазию опухолевых клеток. Переход от ЭК к ОАФ происходит благодаря влиянию TGF-P и костного морфогенетического белка (англ. bone morphogenetic proteins, BMP). Это приводит к потере межклеточных связей, отслоению и удлинению клеток, усилению миграции и утрате эндотелиальных свойств. ОАФ могут дифференцироваться из фибробластов ткани, адипоцитов, перицитов, звездчатых клеток и МСК [Biffi et al., 2021; Sahai et al., 2020]. ОАФ позволяют формировать уникальную микросреду, играющую ключевую роль в развитии и прогрессии опухоли, выделяя фибронектин и коллаген [Xing et al., 2010]. ОАФ стимулируют пролиферацию опухолевых клеток посредством секреции различных факторов роста, гормонов и цитокинов, в числе которых фактор роста гепатоцитов (англ. hepatocyte growth factor, HGF), фактор роста фибробластов (англ. fibroblast growth factors, FGF), фактор стромальных клеток (англ. stromal cell-derived factor, SDF) 1 и IL6 [Bhowmick et al, 2004].

Адипоциты оказывают влияние на МО посредством секреции метаболитов, ферментов, гормонов, факторов роста и цитокинов. Особая роль адипоцитов отмечена в МО молочной железы, поскольку ткань молочной железы в основном состоит из белой жировой ткани. Клетки рака молочной железы могут стимулировать адипоциты к разрушению липидов, делая свободные жирные кислоты доступными для поглощения опухолевыми клетками. Лептин является важным гормоном, вырабатываемым адипоцитами, и способствует прогрессированию опухоли, непосредственно влияя на пролиферацию клеток рака молочной железы и косвенно, активируя макрофаги. Адипоциты играют важную роль в ремоделировании ВКМ посредством секреции матриксных металлопротеиназ (англ. matrix metalloproteinases, MMP), таких как MMP1, MMP7, MMP10, MMP11 и MMP14 [Quail et al, 2019; Wu et al, 2019].

ВКМ выполняет важные функции в МО: он не только обеспечивает физический каркас для клеток, но и предоставляет МО важные молекулярные компоненты [Walker et al., 2018]. Например, ВКМ может быть источником проангиогенных факторов, таких как VEGF, FGF, PDGF-P, TGF-P [Lu et al., 2012]. Межклеточную коммуникацию между опухолевыми и стромальными клетками обеспечивает сложная сеть цитокинов, хемокинов, факторов роста, медиаторов воспаления и ферментов ремоделирования ВКМ, но в настоящее время появляются и другие интересные механизмы взаимодействия. К ним относятся циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК), внеклеточная ДНК (вкДНК) и ВВ [Baghban et al, 2020].

ЦОК определяются как опухолевые клетки, которые отходят от солидного опухолевого поражения и попадают в кровоток. ЦОК содержат популяцию метастатических клеток-предшественниц, которые имеют первостепенное значение для прогрессирования онкологического заболевания [Castro-Giner et al., 2020]. К вкДНК относятся как ядерная, так и митохондриальная ДНК, высвобождаемая из клетки. Данная ДНК, выделяемая опухолевыми клетками, способна воздействовать на здоровые клетки на

расстоянии от первичной опухоли и приводить к образованию метастаз [Thierry et al., 2016].

ВВ представляют собой гетерогенную группу мембранных структур, которые образуют практически все клетки организма [Wiklander et al., 2015]. Содержимое ВВ отражает исходную клетку и включает белки, РНК, ДНК и липиды. В МО ВВ играют роль в передаче «молекулярной информации» между опухолевыми и стромальными клетками. Было показано, что ВВ способствуют воспалительным процессам в МО, прогрессированию опухоли, индукции ангиогенеза и метастазированию [Anderson et al., 2020].

Таким образом, МО — сложный механизм, который играет ключевую роль в прогрессировании злокачественных новообразований. Понимание основных клеточных и молекулярных механизмов, регулирующих взаимодействия в МО, позволит разработать новые стратегии для диагностики и терапии онкологических заболеваний.

1.2 Мезенхимные стволовые клетки в микроокружении опухоли В настоящее время активно исследуют участие МСК в канцерогенезе и их функции в МО. МСК представляют собой популяцию клеток, способных к самообновлению и дифференцировке в остеобласты, хондроциты, адипоциты, миоциты и нейроны [Chulpanova et al, 2020]. В МО МСК ремоделируют ВКМ, участвуют в эпителиально-мезенхимном переходе (ЭМП), способствуют распространению метастазов и ингибируют противоопухолевые иммунные ответы. МСК секретируют широкий спектр регуляторных молекул, включая IL15, TGF-pi и простагландин Е2 (англ. prostaglandin E2, PGE2), что позволяет им подавлять иммунный ответ путем ингибирования созревания дендритных клеток и подавления функции Т-клеток, В-клеток и натуральных киллеров (NK клеток). МСК могут секретировать TNF-а, ILip, IL6 или IFN-g, которые принимают участие в развитии противоопухолевого иммунного ответа и ангиогенезе [Kansy et al., 2014]. В некоторых видах опухолей, где преобладает воспалительная микросреда, МСК могут напрямую взаимодействовать с

иммунными клетками, что приводит к ослаблению противоопухолевых иммунных ответов [O'Malley et al., 2016].

МСК могут стимулировать неоангиогенез опухоли за счет секреции множества факторов, стимулирующих ангиогенез: EGF, галектин-1 (англ. galectin-1, GAL-1), инсулиноподобный фактор роста 1 (англ. insulin-like growth factor 1, IGF-1), фактор роста кератиноцитов (англ. keratinocyte growth factor, KGF), VEGF, TGF-P и IL6. МСК принимают непосредственное участие в рекрутировании ЭК, тем самым способствуя образованию новых кровеносных сосудов опухоли [Lin et al., 2015; Zhang et al., 2013].

МСК могут индуцировать ЭМП в клетках рака толстой кишки посредством прямого межклеточного контакта и играют важную роль в метастазировании рака толстой кишки [Takigawa et al., 2017]. Было установлено, что МСК костного мозга человека при совместном подкожном введении с клетками рака молочной железы линии MCF-7 увеличивали метастатический потенциал опухолевых клеток in vivo [Karnoub et al., 2007]. Было обнаружено, что МСК человека могут способствовать росту гепатоцеллюлярной карциномы, активируя сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (англ. mitogen-activated protein kinase, MAPK) и способствуя метастазированию посредством индукции ЭМП in vivo [Chen et al, 2019].

Существуют данные и о противоопухолевом влиянии МСК. МСК активируют механизм гибели клеток, модулируя экспрессию белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, рецепторов ангиогенеза и проапоптотических белков. Было показано, что системное введение МСК жировой ткани или пуповинной крови ингибировало метастазирование и уменьшало рост клеток трижды негативного рака молочной железы MDA-MB-231 [Sun et al., 2009]. МСК при взаимодействии с клетками множественной миеломы (ММ) ингибировали их пролиферацию посредством Fas-опосредованного апоптоза (трансмембранный белок типа II, который принадлежит к семейству факторов некроза опухолей (Fas и Fas-L) и ко-синтезируются на МСК, которые при ко-культивировании могут снижать

пролиферацию клеток MM), а также индуцировали апоптоз за счет активации каспазы (англ. caspase, CASP) 3 и CASP8 [Atsuta et al, 2013]. Было выявлено, что МСК пуповинной крови подавляли рост клеток рака легких линии H1299 и меланомы A375 in vitro [Chai et al, 2018; Wang et al, 2018]. МСК пуповинной крови оказывали ингибирующее действие на клетки рака яичников линии CAOV-3 в ко-культуре: было отмечено повышение количества апоптотических клеток CAOV-3 и снижение их пролиферации [Li et al., 2019].

Противоопухолевая активность МСК может зависеть от источника клеточного материала. На ксенографтной модели мышей с гепатокарциномой человека было показано, что при введении МСК костного мозга и пуповинной крови отмечалось уменьшение размера опухолей, при этом МСК пуповинной крови оказывали более выраженный противоопухолевый эффект, чем МСК костного мозга [Alshareeda et al., 2018]. Было обнаружено, что МСК из различных источников (жировая ткань, костный мозг и пуповинная кровь) при ко-культивировании in vitro с клетками рака яичников (линий OVCAR3, CAOV-3, IGROV3 и SKOV3) вызывали значительное снижение уровня синтеза опухолевых маркеров, таких как опухоль-ассоциированный антиген CA-125, лактатдегидрогеназа (англ. lactate dehydrogenase, LDH) и р-субъединица хорионического гонадотропина человека (англ. human chorionic gonadotropin, hCG), в опухолевых клетках, а также подавляли их пролиферацию [Khalil et al, 2019].

На модели саркомы Капоши было обнаружено, что внутривенно введенные МСК мигрировали в места расположения опухолей и эффективно подавляли пролиферацию опухолевых клеток путем ингибирования сигнального пути, центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (англ. phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K), протеинкиназа B (англ. protein kinase B, AKT) (PI3K/AKT) [Khakoo et al, 2006]. МСК ослабляли рост опухоли молочной железы путем усиления противоопухолевого иммунного ответа хозяина. Терапия с применением МСК значительно увеличивала инфильтрацию CD8+ и CD4+ Т-клеток по всей

опухолевой ткани [Kawabata & а/., 2013]. Таким образом, способность МСК влиять на канцерогенез в зависимости от различных факторов представляет интерес для использования данных клеток в противоопухолевой терапии. Поэтому актуальным на сегодняшний день остается понимание механизмов влияния МСК на МО.

1.3 Внеклеточные везикулы в микроокружении опухоли

1.3.1 Характеристика внеклеточных везикул

К ВВ относят экзосомы, микровезикулы (МВ) и апоптотические тельца (АТ) [Chulpanova & а/., 2018] (Таблица 1). Апоптотические тельца, образованные в ходе программируемой клеточной гибели, используются для упаковки содержимого клетки и зачастую включают элементы ядерного материала и органелл. Процесс образования АТ подтверждает гибель клеток путем апоптоза. АТ содержат разные клеточные компоненты: микроядра, остатки хроматина, части цитозоля, деградированные белки, фрагменты ДНК и большое количество РНК. Данное содержимое может оказывать воздействие на окружающие клетки. Однако влияние АТ на клеточное микроокружение все еще требует изучения [Battistelli & а/., 2020].

Экзосомы начинают свой путь внутри клетки — путем образования эндосомы. Если эндосома помечена лизобисфосфатидиловой кислотой (фосфатидилинозитол-3-фосфат) и содержит убиквитинированные белки, то она подвергнется деградации лизосомами. Присутствие церамидов на мембране эндосомы является сигналом выхода экзосом из клетки ['^к^пёег & а/., 2015].

Таблица 1 - Характеристика и методы получения внеклеточных везикул. Адаптировано из [Trappe et al, 2021]__

Тип везикул Размер Функция Методы получения

(нм)

Экзосомы 40-150 Обеспечивают ■ Дифференциальное

межклеточную центрифугирование.

коммуникацию и ■ Очистка по градиенту

Микровезикулы 150-1000 влияют на плотности с использованием

микроокружение. градиентов сахарозы.

Апоптотические 50-2000 Упаковка ■ Фильтрация.

тельца апоптотических ■ Иммунопреципитация.

клеток и участие ■ Хроматография.

в передаче ■ Проточная цитометрия.

информации ■ Обработка клеток

между клетками. цитохалазином В.

Продукция MB происходит за счет дезорганизации цитоскелета и внутренних изменений в клетке. Высвобождение MB индуцируется повышением уровня внутриклеточного Ca2+, который опосредован с изменениями в распределении фосфолипидов в плазматической мембране. Данное повышение способствует переносу фосфатидилсерина из внутренней части мембраны на внешнюю клеточную поверхность [Piccin et al., 2007], причем эта активность обычно связана с рекрутированием и активацией Са2+-зависимого фермента скрамблазы [Dekkers et al., 1998] и модификацией цитоскелета [Fox et al., 1990] через АТФ-зависимые механизмы [Beleznay et al., 1993].

Состав ВВ зависит от типа родительской клетки [Leroyer et al., 2010]. ВВ содержат цитоплазматические белки, белки цитоскелета, поверхностные рецепторы [Choi et al., 2013]. Их мембрана обогащена холестерином, сфингомиелином, гликосфинголипидами и фосфатидилсерином, которые поддерживают стабильность этих структур, защищая содержимое ВВ от деградации внеклеточными ферментами и способствуют их циркуляции в организме человека с током крови и лимфы [Choi et al., 2015]. Интересно, что

некоторые молекулы, составляющие липидную часть везикул, такие как диацилглицерин, сфингомиелин и церамиды, участвуют в сигнальных путях и энергетическом гомеостазе [Vallabhaneni et al., 2015]. Церамиды являются известными опухолевыми супрессорами, которые могут блокировать клеточный цикл и вызывать апоптоз. Кроме того, опухолевые клетки могут активировать ферменты, которые перенаправляют метаболизм церамид в сторону стимуляции митогенности, что свидетельствует о сложной роли переноса церамид с помощью ВВ в канцерогенезе [Morad et al, 2013].

Сфингомиелин это ключевой компонент липидных рафтов [Harder et al., 2004]. Изменения уровня сфингомиелина в клеточной мембране могут модифицировать сигнальные пути. Снижение уровня сфингомиелина может быть связано с агрессивной трансформацией опухолевых клеток, опосредованной активацией онкогенов и модификацией мембранного состава [de Almeida et al., 2003]. Диацилглицерин играет роль в пролиферации, апоптозе, миграции опухолевых клеток [Griner et al., 2007]. Биоактивные липиды, переносимые ВВ из их мембран в клетки-мишени, могут модулировать различные клеточные процессы, играющие роль в прогрессировании опухоли [Lindoso et al., 2017].

ВВ могут транспортировать факторы транскрипции, мРНК, некодирующие регуляторные РНК и белки [Colombo et al., 2019]. Примечательно, что ВВ способны к рецепторному взаимодействию с клетками организма. Механизм слияния и передачи молекул может осуществляться через клатрин-опосредованный и кавеолин-зависимый эндоцитоз, благодаря взаимодействиям лиганд/рецептор. Такое взаимодействие, по-видимому, является клеточно-специфическим механизмом и может приводить к активации различных биологических процессов, таких как сигнальная трансдукция, эндоцитоз и слияние мембран. Макропиноцитоз и фагоцитоз наблюдаются реже [Mulcahy et al., 2014]. Сливание ВВ и клеток может зависеть от липидного состава и от кислотности среды [Mathieu et al., 2019]. Таким образом, ВВ могут передавать «молекулярную информацию» и

участвовать в различных процессах организма, включая канцерогенез [Mohammadi et al., 2019].

1.3.2 Внеклеточные везикулы опухолевых клеток

ВВ опухолевых клеток отличаются от ВВ стромальных клеток и оказывают значительное влияние на клетки МО, вызывая в них различные модификации. ВВ опухолевых клеток могут содержать иммуносупрессивные рецепторы/лиганды, включая рецептор программируемой клеточной гибели (англ. programmed cell death 1, PD-1/PD-L1), Fas/FasL, связанный с фактором некроза опухоли апоптоз-индуцирующий лиганд (англ. tumor necrosis factor ligand superfamily member 10, TRAIL/TRAILR) [Ludwig et al., 2017]. Могут присутствовать и иммуностимулирующие молекулы, такие как CD80, CD70, молекулы главного комплекса гистосовместимости (англ. major histocompatibility complex, MHC) и различные опухоль-ассоциированные антигены, а также тетраспанины (CD9, CD63, CD81). ВВ опухолевых клеток обогащены молекулами адгезии для облегчения их поверхностного взаимодействия с клеткой-реципиентом и последующего проникновения в цитозоль для доставки нуклеиновых кислот [Kumar et al., 2016].

ВВ опухолевых клеток содержат онкогенную ДНК (включая онкогены KRAS, HRAS и химерный ген BCR-ABL); онкогенные микроРНК (miR-125b, miR-130b, miR-155), мРНК, онкогенные белки (например, EGFRVIII) и различные факторы, включая VEGF и TGF-ß1 [Choi et al., 2017]. Было обнаружено, что VEGF и TGF-ß1, которые переносились везикулами опухолевых клеток, способствовали дифференцировке MCK в проангиогенные и проинвазивные миофибробласты [Chowdhury et al., 2015]. Было обнаружено, что экзосомы клеток острого миелоидного лейкоза, меченные красителем PKH26 поглощались стромальными клетками костного мозга. Эти экзосомы несли РНК-транскрипты, участвующие в патогенезе лейкемии, такие как FMS-подобная тирозинкиназа-3 (англ. FMS-like tyrosine kinase-3, FLT3), нуклеофозмин (англ. nucleophosmin, NPM1), фузин (англ. C-X-C chemokine receptor type 4, CXCR4) и MMP9 [Huan et al., 2013].

L. Mezzasoma с соавт. (2019) культивировали клеточную линию предстательной железы PNT2 с везикулами, выделенными из клеток рака предстательной железы линии PC3. Полученные данные свидетельствовали об изменении МО, которое способствовало образованию опухоли [Mezzasoma et al., 2019]. Кроме того, ВВ опухолевых клеток способствовали адгезии эпителиальных клеток молочной железы в культуре и стимулировали миграцию клеток рака молочной железы [Koumangoye et al., 2011].

E. Gonzalez с соавт. (2014) показали, что клетки рака молочной железы линии MCF-7 после взаимодействия с ВВ, полученными из более агрессивных клеток, проявляли повышенную способность к сферообразованию. Анализ обработанных ВВ клеток выявил индукцию генов, кодирующих белки ZEB1 и SNAIL, которые участвуют в ЭМП. Кроме того, инкубация клеток с ВВ увеличивала экспрессию маркеров стволовых клеток NANOG, OCT4 и SOX2. Таким образом, перенос различных факторов из метастатических агрессивных клеток рака молочной железы способен обеспечивает модуляцию фенотипа соседних и отдаленных опухолевых клеток-реципиентов на более агрессивный [Gonzalez et al., 2014].

1.3.3 Внеклеточные везикулы мезенхимных стволовых клеток

С открытием роли ВВ в межклеточной коммуникации понимание механизмов, лежащих в основе взаимодействия МСК с опухолью и наоборот, претерпело радикальные изменения. В настоящее время МСК рассматриваются не только как получатели сигналов, исходящих от опухоли, но и как эффективные продуценты собственных ВВ, которые передают информацию в соседние клетки и превращают клеточную среду в один из факторов, способствующих выживанию опухоли (Рисунок 1).

Рисунок 1 - Влияние внеклеточных везикул мезенхимных стволовых клеток на опухолевые клетки. Адаптировано из [Lucotti et al., 2022; Gilazieva et al., 2022]

Экзосомы МСК имеют мембраны, обогащенные элементами липидных рафтов, такими как GMl-ганглиозиды и рецепторы трансферрина. Они богаты аннексинами, тетраспанинами (CD63, CD81 и CD9), лактадхерином и белками теплового шока (англ. heat shock protein, HSP) 60, 70 и 90, содержат клатрин, кальвеолины, а также специфические для эндосом белки, такой как ALG-взаимодействующий белок X (англ. apoptosis-linked gene-2 (ALG-2) interacting protein X, ALIX), играющий роль в программируемой клеточной гибели и белок гена 101 чувствительности к опухоли (англ. tumor susceptibility 101, TSG101), специфические белки клеточного типа и связанный с лизосомами мембранный гликопротеин 2B (англ. lysosomal-associated membrane protein 2B, LAMP2B). Экзосомы несут характерные липиды и содержат холестерин, церамид, диацилглицерин, сфингомиелин и фосфатидилсерин [Delcayre et al., 2005; Simhadri et al, 2008].

У МВ-МСК отсутствуют белки эндоцитарного пути, но они содержат большое количество фосфатидилсерина. МВ содержат белки, связанные с липидными рафтами, такими как интегрины и флотилины, и обогащены холестерином, сфингомиелином и церамидом [Koniusz et al., 2016]. Кроме того, МВ-МСК несут мембранные белки, включая поверхностные маркеры, которые используются для характеристики МСК, такие как CD13, CD29, CD44, CD73, CD90 и CD105 [Baek et al, 2019; Lindoso et al, 2017].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гилазиева Зарема Евгеньевна, 2023 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Гилазиева, З.Е. Органоиды пищевода: возможность создания и потенциальные последствия для тканевой инженерии [Текст] / З.Е. Гилазиева, С.С. Архипова, М.Н. Журавлева // Гены и клетки. - 2018. - Т. 13, № 3. - C. 14-22.

2. Данилова, А.Н. Разработка и характеристика трехмерных клеточных моделей солидных опухолей для индивидуализации лечения онкологических больных [Текст] / А.Н. Данилова, Т.Л. Нехаева, Н.Т. Ефремова, М.А. Майдин, Е.И. Федорос, И.А. Балдуева // Сибирский онкологический журнал. - 2021. - Т. 20, № 5. - C. 58-74.

3. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2021 году. (заболеваемость и смертность) [Текст] / А.Д. Каприн, В.В. Старинский,

A.О. Шахзадова // М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. - 2022. - C. 4-5.

4. Мингалеева, Р.Н. Применение культур клеток и тканей для скрининга противоопухолевых препаратов in vitro [Текст] / Р.Н. Мингалеева,

B.В. Соловьева, Н.Л. Блатт, А.А. Ризванов // Гены и клетки. - 2013. - Т. 8, № 2. - C. 20-28.

5. Пантелеев, М.А. Физиология и патология внеклеточных везикул [Текст] / М.А. Пантелеев, А.А. Абаева, Д.Ю. Нечипуренко, С.И. Обыденный, А.Н. Свешникова, А.М. Шибеко // ОГ. - 2017. - Т. 1, № 1. - C. 62-70.

6. Alfarouk, K.O. Glycolysis, tumor metabolism, cancer growth and dissemination. A new pH-based etiopathogenic perspective and therapeutic approach to an old cancer question [Текст] / K.O. Alfarouk, D. Verduzco, C. Rauch, A.K. Muddathir, H.H. Adil, G.O. Elhassan, M.E. Ibrahim, J. David Polo Orozco, R.A. Cardone, S.J. Reshkin, S. Harguindey // Oncoscience. - 2014. - V. 1, № 12. -P. 777-802.

7. Almeria, C. Heterogeneity of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles is highly impacted by the tissue/cell source and culture

conditions [Текст] / C. Almeria, S. Kress, V. Weber, D. Egger, C. Kasper // Cell Biosci. - 2022. - V. 12, № 1. - P. 51.

8. Alshareeda, A.T. Exploring the Potential of Mesenchymal Stem Cell Sheet on The Development of Hepatocellular Carcinoma In Vivo [Текст] / A.T. Alshareeda, B. Alsowayan, A. Almubarak, A. Alghuwainem, Y. Alshawakir, M. Alahmed // J Vis Exp. - 2018. - V. 139. - P. 1-6.

9. Anderson, N.M. The tumor microenvironment [Текст] / N.M. Anderson, M.C. Simon // Curr Biol. - 2020. - V. 30, № 16. - P. 1-R9.

10. Aponte, P.M. Sternness in Cancer: Stem Cells, Cancer Stem Cells, and Their Microenvironment [Текст] / P.M. Aponte, A. Caicedo // Stem Cells Int. -2017. - V. 2017. - P. 1-17.

11. Atsuta, I. Mesenchymal stem cells inhibit multiple myeloma cells via the Fas/Fas ligand pathway [Текст] / I. Atsuta, S. Liu, Y. Miura, K. Akiyama, C. Chen, Y. An, S. Shi, F.M. Chen // Stem Cell Res Ther. - 2013. - V. 4, № 5. - P. 111.

12. Baek, G. Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles as Therapeutics and as a Drug Delivery Platform [Текст] / G. Baek, H. Choi, Y. Kim, H.C. Lee, C. Choi // Stem Cells TranslMed. - 2019. - V. 8, № 9. - P. 880-886.

13. Baghban, R. Tumor microenvironment complexity and therapeutic implications at a glance [Текст] / R. Baghban, L. Roshangar, R. Jahanban-Esfahlan, K. Seidi, A. Ebrahimi-Kalan, M. Jaymand, S. Kolahian, T. Javaheri, P. Zare // Cell Commun Signal. - 2020. - V. 18, № 1. - P. 59.

14. Baglio, S.R. Human bone marrow- and adipose-mesenchymal stem cells secrete exosomes enriched in distinctive miRNA and tRNA species [Текст] / S.R. Baglio, K. Rooijers, D. Koppers-Lalic, F.J. Verweij, M. Perez Lanzon, N. Zini, B. Naaijkens, F. Perut, H.W. Niessen, N. Baldini, D.M. Pegtel // Stem Cell Res Ther. - 2015. - V. 6. - P. 127.

15. Bahmad, H.F. Sphere-Formation Assay: Three-Dimensional in vitro Culturing of Prostate Cancer Stem/Progenitor Sphere-Forming Cells [Текст] / H.F. Bahmad, K. Cheaito, R.M. Chalhoub, O. Hadadeh, A. Monzer, F. Ballout, A. El-

Hajj, D. Mukherji, Y.N. Liu, G. Daoud, W. Abou-Kheir // Frontiers in Oncology. -2018. - V. 8. - P. 1-14.

16. Bao, B. The biological kinship of hypoxia with CSC and EMT and their relationship with deregulated expression of miRNAs and tumor aggressiveness [Текст] / B. Bao, A.S. Azmi, S. Ali, A. Ahmad, Y. Li, S. Banerjee, D. Kong, F.H. Sarkar // Biochim Biophys Acta. - 2012. - V. 1826, № 2. - P. 272-96.

17. Barzaman, K. Breast cancer: Biology, biomarkers, and treatments [Текст] / K. Barzaman, J. Karami, Z. Zarei, A. Hosseinzadeh, M.H. Kazemi, S. Moradi-Kalbolandi, E. Safari, L. Farahmand // Int Immunopharmacol. - 2020. - V. 84. - P. 106535.

18. Batlle, E. Cancer stem cells revisited [Текст] / E. Batlle, H. Clevers // Nature Medicine. - 2017. - V. 23, № 10. - P. 1124-1134.

19. Battistelli, M. Apoptotic Bodies: Particular Extracellular Vesicles Involved in Intercellular Communication [Текст] / M. Battistelli, E. Falcieri // Biology (Basel). - 2020. - V. 9, № 1. - P. 1-10.

20. Beck, B. A vascular niche and a VEGF-Nrp 1 loop regulate the initiation and sternness of skin tumours [Текст] / B. Beck, G. Driessens, S. Goossens, K.K. Youssef, A. Kuchnio, A. Caauwe, P.A. Sotiropoulou, S. Loges, G. Lapouge, A. Candi, G. Mascre, B. Drogat, S. Dekoninck, J. Haigh, P. Carmeliet, C. Blanpain // Nature. - 2011. - V. 478, № 7369. - P. 399-403.

21. Beleznay, Z. ATP-dependent aminophospholipid translocation in erythrocyte vesicles: stoichiometry of transport [Текст] / Z. Beleznay, A. Zachowski, P.F. Devaux, M.P. Navazo, P. Ott // Biochemistry. - 1993. - V. 32, № 12. - P. 3146-52.

22. Berumen Sanchez, G. Extracellular vesicles: mediators of intercellular communication in tissue injury and disease [Текст] / G. Berumen Sanchez, K.E. Bunn, H.H. Pua, M. Rafat // Cell Commun Signal. - 2021. - V. 19, № 1. - P. 104.

23. Bhowmick, N.A. Stromal fibroblasts in cancer initiation and progression [Текст] / N.A. Bhowmick, E.G. Neilson, H.L. Moses // Nature. - 2004. - V. 432, № 7015. - P. 332-7.

24. Biffi, G. Diversity and Biology of Cancer-Associated Fibroblasts [Текст] / G. Biffi, D.A. Tuveson // Physiol Rev. - 2021. - V. 101, № 1. - P. 147176.

25. Boj, S.F. Organoid models of human and mouse ductal pancreatic cancer [Текст] / S.F. Boj, C.I. Hwang, L.A. Baker, I.I. Chio, D.D. Engle et al // Cell. - 2015. - V. 160, № 1-2. - P. 324-38.

26. Borovski, T. Cancer Stem Cell Niche: The Place to Be [Текст] / T. Borovski, F.D.E. Melo, L. Vermeulen, J.P. Medema // Cancer Research. - 2011. -V. 71, № 3. - P. 634-639.

27. Broguiere, N. Growth of Epithelial Organoids in a Defined Hydrogel [Текст] / N. Broguiere, L. Isenmann, C. Hirt, T. Ringel, S. Placzek, E. Cavalli, F. Ringnalda, L. Villiger, R. Zullig, R. Lehmann, G. Rogler, M.H. Heim, J. Schuler, M. Zenobi-Wong, G. Schwank // AdvMater. - 2018. - V. 30, № 43. - P. 1-13.

28. Bronisz, A. Extracellular Vesicles Modulate the Glioblastoma Microenvironment via a Tumor Suppression Signaling Network Directed by miR-1 [Текст] / A. Bronisz, Y. Wang, M.O. Nowicki, P. Peruzzi, K.I. Ansari, D. Ogawa, L. Balaj, G. De Rienzo, M. Mineo, I. Nakano, M.C. Ostrowski, F. Hochberg, R. Weissleder, S.E. Lawler, E.A. Chiocca, J. Godlewski // Cancer Research. - 2014. -V. 74, № 3. - P. 738-750.

29. Broutier, L. Human primary liver cancer-derived organoid cultures for disease modeling and drug screening [Текст] / L. Broutier, G. Mastrogiovanni, M.M. Verstegen, H.E. Francies, L.M. Gavarro et al // Nat Med. - 2017. - V. 23, № 12. - P. 1424-1435.

30. Bruno, S. Microvesicles derived from human bone marrow mesenchymal stem cells inhibit tumor growth [Текст] / S. Bruno, F. Collino, M.C. Deregibus, C. Grange, C. Tetta, G. Camussi // Stem Cells Dev. - 2013. - V. 22, № 5. - P. 758-71.

31. Bruno, S. Effects of mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles on tumor growth [Текст] / S. Bruno, F. Collino, A. Iavello, G. Camussi // Front Immunol. - 2014. - V. 5. - P. 382.

32. Burnouf, T. Extracellular Vesicles As Nanomedicine: Hopes And Hurdles In Clinical Translation [Текст] / T. Burnouf, V. Agrahari, V. Agrahari // Int J Nanomedicine. - 2019. - V. 14. - P. 8847-8859.

33. Cabrera, M.C. Cancer stem cell plasticity and tumor hierarchy [Текст] / M.C. Cabrera, R.E. Hollingsworth, E.M. Hurt // World Journal of Stem Cells. -2015. - V. 7, № 1. - P. 27-36.

34. Cai, J. Extracellular vesicle-mediated transfer of donor genomic DNA to recipient cells is a novel mechanism for genetic influence between cells [Текст] / J. Cai, Y. Han, H. Ren, C. Chen, D. He, L. Zhou, G.M. Eisner, L.D. Asico, P.A. Jose, C. Zeng // J Mol Cell Biol. - 2013. - V. 5, № 4. - P. 227-38.

35. Caligiuri, A. Role of Chemokines in the Biology of Cholangiocarcinoma [Текст] / A. Caligiuri, M. Pastore, G. Lori, C. Raggi, G. Di Maira, F. Marra, A. Gentilini // Cancers (Basel). - 2020. - V. 12, № 8. - P. 1-26.

36. Capp, J.P. Cancer Stem Cells: From Historical Roots to a New Perspective [Текст] / J.P. Capp // Journal of Oncology. - 2019. - V. 2019, № 5189232. - P. 1-10.

37. Casson, J. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles may promote breast cancer cell dormancy [Текст] / J. Casson, O.G. Davies, C.A. Smith, M.J. Dalby, C.C. Berry // J Tissue Eng. - 2018. - V. 9. - P. 1-7.

38. Castro-Giner, F. Tracking cancer progression: from circulating tumor cells to metastasis [Текст] / F. Castro-Giner, N. Aceto // Genome Med. - 2020. - V. 12, № 1. - P. 31.

39. Chaffer, C.L. Normal and neoplastic nonstem cells can spontaneously convert to a stem-like state [Текст] / C.L. Chaffer, I. Brueckmann, C. Scheel, A.J. Kaestli, P.A. Wiggins, L.O. Rodrigues, M. Brooks, F. Reinhardt, Y. Su, K. Polyak, L.M. Arendt, C. Kuperwasser, B. Bierie, R.A. Weinberg // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2011. - V. 108, № 19. - P. 7950-7955.

40. Chai, L. Biological functions of lung cancer cells are suppressed in co-culture with mesenchymal stem cells isolated from umbilical cord [Текст] / L. Chai,

L. Bai, L. Li, F. Chen, J. Zhang // Exp Ther Med. - 2018. - V. 15, № 1. - P. 10761080.

41. Chen, A. Small extracellular vesicles from human adipose-derived mesenchymal stromal cells: a potential promoter of fat graft survival [Текст] / A. Chen, S. Tang, J. He, X. Li, G. Peng, H. Zhang, J. Chen, L. Chen, X. Chen // Stem Cell Res Ther. - 2021. - V. 12, № 1. - P. 263.

42. Chen, J. Human mesenchymal stem cells promote tumor growth via MAPK pathway and metastasis by epithelial mesenchymal transition and integrin alpha 5 in hepatocellular carcinoma [Текст] / J. Chen, T. Ji, D. Wu, S. Jiang, J. Zhao, H. Lin, X.J. Cai // Cell Death & Disease. - 2019. - V. 10. - P. 1-12.

43. Chen, S.F. Nonadhesive Culture System as a Model of Rapid Sphere Formation with Cancer Stem Cell Properties [Текст] / S.F. Chen, Y.C. Chang, S. Nieh, C.L. Liu, C.Y. Yang, Y.S. Lin // Plos One. - 2012. - V. 7, № 2. - P. 1-11.

44. Choi, D.S. Proteomics of extracellular vesicles: Exosomes and ectosomes [Текст] / D.S. Choi, D.K. Kim, Y.K. Kim, Y.S. Gho // Mass Spectrom Rev. - 2015. - V. 34, № 4. - P. 474-90.

45. Choi, D.S. Proteomics, transcriptomics and lipidomics of exosomes and ectosomes [Текст] / D.S. Choi, D.K. Kim, Y.K. Kim, Y.S. Gho // Proteomics. - 2013. - V. 13, № 10-11. - P. 1554-71.

46. Choi, D. Extracellular vesicle communication pathways as regulatory targets of oncogenic transformation [Текст] / D. Choi, T.H. Lee, C. Spinelli, S. Chennakrishnaiah, E. D'Asti, J. Rak // Semin CellDev Biol. - 2017. - V. 67. - P. 1122.

47. Choi, D. The Impact of Oncogenic EGFRvIII on the Proteome of Extracellular Vesicles Released from Glioblastoma Cells [Текст] / D. Choi, L. Montermini, D.K. Kim, B. Meehan, F.P. Roth, J. Rak // Mol Cell Proteomics. -2018. - V. 17, № 10. - P. 1948-1964.

48. Chowdhury, R. Cancer exosomes trigger mesenchymal stem cell differentiation into pro-angiogenic and pro-invasive myofibroblasts [Текст] / R.

Chowdhury, J.P. Webber, M. Gurney, M.D. Mason, Z. Tabi, A. Clayton // Oncotarget. - 2015. - V. 6, № 2. - P. 715-31.

49. Chulpanova, D.S. Therapeutic Prospects of extracellular vesicles in Cancer Treatment [Текст] / D.S. Chulpanova, K.V. Kitaeva, V. James, A.A. Rizvanov, V.V. Solovyeva // Frontiers in Immunology. - 2018. - V. 9. - P. 1-10.

50. Chulpanova, D.S. Human Mesenchymal Stem Cells Overexpressing Interleukin 2 Can Suppress Proliferation of Neuroblastoma Cells in Co-Culture and Activate Mononuclear Cells In Vitro [Текст] / D.S. Chulpanova, V.V. Solovyeva, V. James, S.S. Arkhipova, M.O. Gomzikova, E.E. Garanina, E.R. Akhmetzyanova, L.G. Tazetdinova, S.F. Khaiboullina, A.A. Rizvanov // Bioengineering (Basel). -

2020. - V. 7, № 2. - P. 1-27.

51. Chulpanova, D.S. Cytochalasin B-induced membrane vesicles from human mesenchymal stem cells overexpressing TRAIL, PTEN and IFN-ß1 can kill carcinoma cancer cells [Текст] / D.S. Chulpanova, Z.E. Gilazieva, E.R. Akhmetzyanova, S.K. Kletukhina, A.A. Rizvanov, V.V. Solovyeva // Tissue Cell. -

2021. - V. 73. - P. 101664.

52. Cirello, V. Multicellular spheroids from normal and neoplastic thyroid tissues as a suitable model to test the effects of multikinase inhibitors [Текст] / V. Cirello, V. Vaira, E.S. Grassi, V. Vezzoli, D. Ricca, C. Colombo, S. Bosari, L. Vicentini, L. Persani, S. Ferrero, L. Fugazzola // Oncotarget. - 2017. - V. 8, № 6. -P. 9752-9766.

53. Clarke, M.F. Cancer stem cells--perspectives on current status and future directions: AACR Workshop on cancer stem cells [Текст] / M.F. Clarke, J.E. Dick, P.B. Dirks, C.J. Eaves, C.H.M. Jamieson, D.L. Jones, J. Visvader, I.L. Weissman, G.M. Wahl // Cancer research. - 2006. - V. 66, № 19. - P. 9339-44.

54. Collino, F. Microvesicles derived from adult human bone marrow and tissue specific mesenchymal stem cells shuttle selected pattern of miRNAs [Текст] / F. Collino, M.C. Deregibus, S. Bruno, L. Sterpone, G. Aghemo, L. Viltono, C. Tetta, G. Camussi // PLoS One. - 2010. - V. 5, № 7. - P. 1-15.

55. Colombo, M. Extracellular Vesicles Enhance Multiple Myeloma Metastatic Dissemination [Текст] / M. Colombo, D. Giannandrea, E. Lesma, A. Basile, R. Chiaramonte // Int JMol Sci. - 2019. - V. 20, № 13. - P. 1-15.

56. Costa, E.C. Optimization of liquid overlay technique to formulate heterogenic 3D co-cultures models [Текст] / E.C. Costa, V.M. Gaspar, P. Coutinho, I.J. Correia // Biotechnol Bioeng. - 2014. - V. 111, № 8. - P. 1672-85.

57. Costa, E.C. 3D tumor spheroids: an overview on the tools and techniques used for their analysis [Текст] / E.C. Costa, A.F. Moreira, D. de Melo-Diogo, V.M. Gaspar, M.P. Carvalho, I.J. Correia // Biotechnol Adv. - 2016. - V. 34, № 8. - P. 1427-1441.

58. Cruz-Acuna, R. Synthetic hydrogels for human intestinal organoid generation and colonic wound repair [Текст] / R. Cruz-Acuna, M. Quiros, A.E. Farkas, P.H. Dedhia, S. Huang, D. Siuda, V. Garcia-Hernandez, A.J. Miller, J.R. Spence, A. Nusrat, A.J. Garcia // Nat Cell Biol. - 2017. - V. 19, № 11. - P. 13261335.

59. Cui, X. Advances in multicellular spheroids formation [Текст] / X. Cui, Y. Hartanto, H. Zhang // JR Soc Interface. - 2017. - V. 14, № 127. - P. 1-15.

60. Dasari, S. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action [Текст] / S. Dasari, P.B. Tchounwou // Eur J Pharmacol. - 2014. - V. 740. - P. 364-78.

61. de Almeida, R.F. Sphingomyelin/phosphatidylcholine/cholesterol phase diagram: boundaries and composition of lipid rafts [Текст] / R.F. de Almeida, A. Fedorov, M. Prieto // Biophys J. - 2003. - V. 85, № 4. - P. 2406-16.

62. Dekkers, D.W. Impaired Ca2+-induced tyrosine phosphorylation and defective lipid scrambling in erythrocytes from a patient with Scott syndrome: a study using an inhibitor for scramblase that mimics the defect in Scott syndrome [Текст] / D.W. Dekkers, P. Comfurius, W.M. Vuist, J.T. Billheimer, I. Dicker, H.J. Weiss, R.F. Zwaal, E.M. Bevers // Blood. - 1998. - V. 91, № 6. - P. 2133-8.

63. Del Fattore, A. Differential effects of extracellular vesicles secreted by mesenchymal stem cells from different sources on glioblastoma cells [Текст] / A.

Del Fattore, R. Luciano, R. Saracino, G. Battafarano, C. Rizzo, L. Pascucci, G. Alessandri, A. Pessina, A. Perrotta, A. Fierabracci, M. Muraca // Expert Opin Biol Ther. - 2015. - V. 15, № 4. - P. 495-504.

64. Delcayre, A. Exosome Display technology: applications to the development of new diagnostics and therapeutics [Текст] / A. Delcayre, A. Estelles, J. Sperinde, T. Roulon, P. Paz, B. Aguilar, J. Villanueva, S. Khine, J.B. Le Pecq // Blood Cells Mol Dis. - 2005. - V. 35, № 2. - P. 158-68.

65. Doyle, L.M. Overview of Extracellular Vesicles, Their Origin, Composition, Purpose, and Methods for Exosome Isolation and Analysis [Текст] / L.M. Doyle, M.Z. Wang // Cells. - 2019. - V. 8, № 7. - P. 1-24.

66. Du, T. Microvesicles derived from human Wharton's jelly mesenchymal stem cells promote human renal cancer cell growth and aggressiveness through induction of hepatocyte growth factor [Текст] / T. Du, G. Ju, S. Wu, Z. Cheng, J. Cheng, X. Zou, G. Zhang, S. Miao, G. Liu, Y. Zhu // PLoS One. - 2014. - V. 9, № 5. - P. 1-11.

67. Durak-Kozica, M. 3D visualization of extracellular vesicle uptake by endothelial cells [Текст] / M. Durak-Kozica, Z. Baster, K. Kubat, E. Stepien // Cell Mol Biol Lett. - 2018. - V. 23. - P. 57.

68. Ekert, J.E. Three-dimensional lung tumor microenvironment modulates therapeutic compound responsiveness in vitro--implication for drug development [Текст] / J.E. Ekert, K. Johnson, B. Strake, J. Pardinas, S. Jarantow, R. Perkinson, D.C. Colter // PLoS One. - 2014. - V. 9, № 3. - P. 1-14.

69. Escrevente, C. Interaction and uptake of exosomes by ovarian cancer cells [Текст] / C. Escrevente, S. Keller, P. Altevogt, J. Costa // BMC Cancer. - 2011. - V. 11. - P. 108.

70. Fabregat, I. New Insights into the Crossroads between EMT and Sternness in the Context of Cancer [Текст] / I. Fabregat, A. Malfettone, J. Soukupova // J Clin Med. - 2016. - V. 5, № 3. - P. 1-14.

71. Fang, Y. Three-Dimensional Cell Cultures in Drug Discovery and Development / Y. Fang, R.M. Eglen // SLAS Discov. - 2017. - V. 22, № 5. - P. 456-472.

72. Farace, C. Deregulation of cancer-stem-cell-associated miRNAs in tissues and sera of colorectal cancer patients [Текст] / C. Farace, A. Pisano, C. Grinan-Lison, G. Solinas, G. Jimenez, M. Serra, E. Carrillo, F. Scognamillo, F. Attene, A. Montella, J.A. Marchal, R. Madeddu // Oncotarget. - 2020. - V. 11, № 2. - P. 116-130.

73. Fitzgerald, W. A System of Cytokines Encapsulated in ExtraCellular Vesicles [Текст] / W. Fitzgerald, M.L. Freeman, M.M. Lederman, E. Vasilieva, R. Romero, L. Margolis // Sci Rep. - 2018. - V. 8, № 1. - P. 8973.

74. Foty, R. A simple hanging drop cell culture protocol for generation of 3D spheroids [Текст] / R. Foty // J Vis Exp. - 2011. - V. 6, № 51. - P. 1-4.

75. Fox, J.E. Role of the membrane skeleton in preventing the shedding of procoagulant-rich microvesicles from the platelet plasma membrane [Текст] / J.E. Fox, C.D. Austin, J.K. Boyles, P.K. Steffen // J Cell Biol. - 1990. - V. 111, № 2. -P. 483-93.

76. Friedrich, J. Spheroid-based drug screen: considerations and practical approach [Текст] / J. Friedrich, C. Seidel, R. Ebner, L.A. Kunz-Schughart // Nat Protoc. - 2009. - V. 4, № 3. - P. 309-24.

77. Frisch, J. STIM-Orai Channels and Reactive Oxygen Species in the Tumor Microenvironment [Текст] / J. Frisch, A. Angenendt, M. Hoth, L. Prates Roma, A. Lis // Cancers (Basel). - 2019. - V. 11, № 4. - P. 1-28.

78. Froehlich, K. Generation of Multicellular Breast Cancer Tumor Spheroids: Comparison of Different Protocols [Текст] / K. Froehlich, J.D. Haeger, J. Heger, J. Pastuschek, S.M. Photini, Y. Yan, A. Lupp, C. Pfarrer, R. Mrowka, E. Schleussner, U.R. Markert, A. Schmidt // J Mammary Gland Biol Neoplasia. - 2016. - V. 21, № 3-4. - P. 89-98.

79. Fujii, M. A Colorectal Tumor Organoid Library Demonstrates Progressive Loss of Niche Factor Requirements during Tumorigenesis [Текст] / M.

Fujii, M. Shimokawa, S. Date, A. Takano, M. Matano, K. Nanki, Y. Ohta, K. Toshimitsu, Y. Nakazato, K. Kawasaki, T. Uraoka, T. Watanabe, T. Kanai, T. Sato // Cell Stem Cell. - 2016. - V. 18, № 6. - P. 827-38.

80. Gao, D. Organoid cultures derived from patients with advanced prostate cancer [Текст] / D. Gao, I. Vela, A. Sboner, P.J. Iaquinta, W.R. Karthaus et al // Cell. - 2014. - V. 159, № 1. - P. 176-187.

81. Gao, W.J. Development of a novel and economical agar-based non-adherent three-dimensional culture method for enrichment of cancer stem-like cells [Текст] / W.J. Gao, D.L. Wu, Y.L. Wang, Z. Wang, C. Zou, Y. Dai, C.F. Ng, J.Y.C. Teoh, F.L. Chan // Stem Cell Research & Therapy. - 2018. - V. 9. - P. 1-13.

82. Garnier, D. The Activation of Mesenchymal Stem Cells by Glioblastoma Microvesicles Alters Their Exosomal Secretion of miR-100-5p, miR-9-5p and let-7d-5p [Текст] / D. Garnier, E. Ratcliffe, J. Briand, P.F. Cartron, L. Oliver, F.M. Vallette // Biomedicines. - 2022. - V. 10, № 1. - P. 1-12.

83. Ghannam, S. Immunosuppression by mesenchymal stem cells: mechanisms and clinical applications [Текст] / S. Ghannam, C. Bouffi, F. Djouad, C. Jorgensen, D. Noel // Stem Cell Res Ther. - 2010. - V. 1, № 1. - P. 2.

84. Gilazieva, Z. Comparative Analysis of Natural and Cytochalasin B-Induced Membrane Vesicles from Tumor Cells and Mesenchymal Stem Cells [Текст] / Z. Gilazieva, D. Chulpanova, A. Ponomarev, I. Filin, E. Garanina, A. Rizvanov, V. Solovyeva // Curr Issues Mol Biol. - 2022. - V. 44, № 11. - P. 53635378.

85. Gilazieva, Z. The Dual Role of Mesenchymal Stromal Cells and Their Extracellular Vesicles in Carcinogenesis [Текст] / Z. Gilazieva, A. Ponomarev, A. Rizvanov, V. Solovyeva // Biology (Basel). - 2022. - V. 11, № 6. - P. 1-24.

86. Gilazieva, Z. Promising Applications of Tumor Spheroids and Organoids for Personalized Medicine [Текст] / Z. Gilazieva, A. Ponomarev, C. Rutland, A. Rizvanov, V. Solovyeva // Cancers (Basel). - 2020. - V. 12, № 10. - P. 1-19.

87. Giusti, I. From glioblastoma to endothelial cells through extracellular vesicles: messages for angiogenesis [Текст] / I. Giusti, S. Delle Monache, M. Di Francesco, P. Sanita, S. D'Ascenzo, G.L. Gravina, C. Festuccia, V. Dolo // Tumour Biol. - 2016. - V. 37, № 9. - P. 12743-12753.

88. Gocher, A.M. Interferon-gamma: teammate or opponent in the tumour microenvironment? [Текст] / A.M. Gocher, C.J. Workman, D.A.A. Vignali // Nat Rev Immunol. - 2022. - V. 22, № 3. - P. 158-172.

89. Gomzikova, M.O. Immunosuppressive properties of cytochalasin B-induced membrane vesicles of mesenchymal stem cells: comparing with extracellular vesicles derived from mesenchymal stem cells [Текст] / M.O. Gomzikova, A.M. Aimaletdinov, O.V. Bondar, I.G. Starostina, N.V. Gorshkova,

0.A. Neustroeva, S.K. Kletukhina, S.V. Kurbangaleeva, V.V. Vorobev, E.E. Garanina, J.L. Persson, J. Jeyapalan, N.P. Mongan, S.F. Khaiboullina, A.A. Rizvanov // Sci Rep. - 2020. - V. 10, № 1. - P. 10740.

90. Gomzikova, M.O. Angiogenic Activity of Cytochalasin B-Induced Membrane Vesicles of Human Mesenchymal Stem Cells [Текст] / M.O. Gomzikova, M.N. Zhuravleva, V.V. Vorobev, I.I. Salafutdinov, A.V. Laikov, S.K. Kletukhina, E.V. Martynova, L.G. Tazetdinova, A.I. Ntekim, S.F. Khaiboullina, A.A. Rizvanov // Cells. - 2019. - V. 9, № 1. - P. 1-16.

91. Gomzikova, M. Evaluation of Cytochalasin B-Induced Membrane Vesicles Fusion Specificity with Target Cells [Текст] / M. Gomzikova, S. Kletukhina, S. Kurbangaleeva, A. Rizvanov // BiomedRes Int. - 2018. - V. 2018. -P. 7053623.

92. Gonzalez, E. Human mammospheres secrete hormone-regulated active extracellular vesicles [Текст] / E. Gonzalez, M. Piva, E. Rodriguez-Suarez, D. Gil, F. Royo, F. Elortza, J.M. Falcon-Perez, M. Vivanco // PLoS One. - 2014. - V. 9, №

1. - P. e83955.

93. Griner, E.M. Protein kinase C and other diacylglycerol effectors in cancer [Текст] / E.M. Griner, M.G. Kazanietz // Nat Rev Cancer. - 2007. - V. 7, № 4. - P. 281-94.

94. Guan, X. Advances in the application of 3D tumor models in precision oncology and drug screening [Текст] / X. Guan, S. Huang // Front Bioeng Biotechnol. - 2022. - V. 10, № 1021966. - P. 1-13.

95. Guillen, M.I. Role of peroxiredoxin 6 in the chondroprotective effects of microvesicles from human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells [Текст] / M.I. Guillen, M. Tofino-Vian, A. Silvestre, M.A. Castejon, M.J. Alcaraz // J Orthop Translat. - 2021. - V. 30. - P. 61-69.

96. Halfter, K. Testing chemotherapy efficacy in HER2 negative breast cancer using patient-derived spheroids [Текст] / K. Halfter, O. Hoffmann, N. Ditsch, M. Ahne, F. Arnold, S. Paepke, D. Grab, I. Bauerfeind, B. Mayer // J TranslMed. -2016. - V. 14, № 1. - P. 112.

97. Ham, S.L. Liquid-based three-dimensional tumor models for cancer research and drug discovery [Текст] / S.L. Ham, R. Joshi, P.S. Thakuri, H. Tavana // Exp Biol Med (Maywood). - 2016. - V. 241, № 9. - P. 939-54.

98. Haraszti, R.A. High-resolution proteomic and lipidomic analysis of exosomes and microvesicles from different cell sources [Текст] / R.A. Haraszti, M.C. Didiot, E. Sapp, J. Leszyk, S.A. Shaffer, H.E. Rockwell, F. Gao, N.R. Narain, M. DiFiglia, M.A. Kiebish, N. Aronin, A. Khvorova // JExtracell Vesicles. - 2016.

- V. 5. - P. 32570.

99. Harder, T. Membrane domains in lymphocytes - from lipid rafts to protein scaffolds [Текст] / T. Harder, K.R Engelhardt // Traffic. - 2004. - V. 5, № 4. - P. 265-75.

100. Harting, M.T. Inflammation-Stimulated Mesenchymal Stromal Cell-Derived Extracellular Vesicles Attenuate Inflammation [Текст] / M.T. Harting, A.K. Srivastava, S. Zhaorigetu, H. Bair, K.S. Prabhakara, N.E. Toledano Furman, J.V. Vykoukal, K.A. Ruppert, C.S. Cox, S.D. Olson // Stem Cells. - 2018. - V. 36, № 1.

- P. 79-90.

101. Hazan-Halevy, I. Cell-specific uptake of mantle cell lymphoma-derived exosomes by malignant and non-malignant B-lymphocytes [Текст] / I.

Hazan-Halevy, D. Rosenblum, S. Weinstein, O. Bairey, P. Raanani, D. Peer // Cancer Lett. - 2015. - V. 364, № 1. - P. 59-69.

102. Herheliuk, T. Investigation of multicellular tumor spheroids enriched for a cancer stem cell phenotype [Текст] / T. Herheliuk, O. Perepelytsina, A. Ugnivenko, L. Ostapchenko, M. Sydorenko // Stem cell investigation. - 2019. - V. 6. - P. 21-21.

103. Hirschhaeuser, F. Multicellular tumor spheroids: an underestimated tool is catching up again [Текст] / F. Hirschhaeuser, H. Menne, C. Dittfeld, J. West, W. Mueller-Klieser, L.A. Kunz-Schughart // J Biotechnol. - 2010. - V. 148, № 1. -P. 3-15.

104. Hu, Y.B. Fibroblast-Derived Exosomes Contribute to Chemoresistance through Priming Cancer Stem Cells in Colorectal Cancer [Текст] / Y.B. Hu, C. Yan, L. Mu, K.Y. Huang, X.L. Li, D.D. Tao, Y.Q. Wu, J.C. Qin // Plos One. - 2015. - V. 10, № 5. - P. 1-17.

105. Huan, J. RNA trafficking by acute myelogenous leukemia exosomes [Текст] / J. Huan, N.I. Hornick, M.J. Shurtleff, A.M. Skinner, N.A. Goloviznina, C.T. Roberts, P. Kurre // Cancer Res. - 2013. - V. 73, № 2. - P. 918-29.

106. Huang, B.W. Application of 3D cultured multicellular spheroid tumor models in tumor-targeted drug delivery system research [Текст] / B.W. Huang, J.Q. Gao // J Control Release. - 2018. - V. 270. - P. 246-259.

107. Hughes, C.S. Matrigel: a complex protein mixture required for optimal growth of cell culture [Текст] / C.S. Hughes, L.M. Postovit, G.A. Lajoie // Proteomics. - 2010. - V. 10, № 9. - P. 1886-90.

108. Hwang, J. Cytochalasin B induces apoptosis through the mitochondrial apoptotic pathway in HeLa human cervical carcinoma cells [Текст] / J. Hwang, M. Yi, X. Zhang, Y. Xu, D.K. Kim // Oncol Rep. - 2013. - V.30, № 4. - P. 1929-35.

109. Hynds, R.E. Concise review: the relevance of human stem cell-derived organoid models for epithelial translational medicine [Текст] / R.E. Hynds, A. Giangreco // Stem Cells. - 2013. - V. 31, № 3. - P. 417-22.

110. Ivascu, A. Rapid generation of single-tumor spheroids for high-throughput cell function and toxicity analysis [Текст] / A. Ivascu, M. Kubbies // J Biomol Screen. - 2006. - V. 11, № 8. - P. 922-32.

111. Jarvelainen, H. Extracellular matrix molecules: potential targets in pharmacotherapy [Текст] / H. Jarvelainen, A. Sainio, M. Koulu, T.N. Wight, R. Penttinen // Pharmacol Rev. - 2009. - V. 61, № 2. - P. 198-223.

112. Jeppesen, M. Short-term spheroid culture of primary colorectal cancer cells as an in vitro model for personalizing cancer medicine [Текст] / M. Jeppesen, G. Hagel, A. Glenthoj, B. Vainer, P. Ibsen, H. Harling, O. Thastrup, L.N. Jorgensen, J. Thastrup // PLoS One. - 2017. - V. 12, № 9. - P. 1-19.

113. Joseph, J.V. Hypoxia enhances migration and invasion in glioblastoma by promoting a mesenchymal shift mediated by the HIF1alpha-ZEB1 axis [Текст] / J.V. Joseph, S. Conroy, K. Pavlov, P. Sontakke, T. Tomar, E. Eggens-Meijer, V. Balasubramaniyan, M. Wagemakers, W.F. den Dunnen, F.A. Kruyt // Cancer Lett.

- 2015. - V. 359, № 1. - P. 107-16.

114. Jung, H.H. Cytokine profiling in serum-derived exosomes isolated by different methods [Текст] / H.H. Jung, J.Y. Kim, J.E. Lim, Y.H. Im // Sci Rep. -2020. - V. 10, № 1. - P. 14069.

115. Kabakov, A.E. Cell Death and Survival Assays [Текст] / A.E. Kabakov, V.L. Gabai // Methods Mol Biol. - 2018. - V. 1709. - P. 107-127.

116. Kalimuthu, S. In Vivo therapeutic potential of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles with optical imaging reporter in tumor mice model [Текст] / S. Kalimuthu, P. Gangadaran, X.J. Li, J.M. Oh, H.W. Lee, S.Y. Jeong, S.W. Lee, J. Lee, B.C. Ahn // Sci Rep. - 2016. - V. 6. - P. 30418.

117. Kansy, B.A. The bidirectional tumor--mesenchymal stromal cell interaction promotes the progression of head and neck cancer [Текст] / B.A. Kansy, P.A. Dissmann, H. Hemeda, K. Bruderek, A.M. Westerkamp, V. Jagalski, P. Schuler, K. Kansy, S. Lang, C.A. Dumitru, S. Brandau // Stem Cell Res Ther. - 2014.

- V. 5, № 4. - P. 95.

118. Karnoub, A.E. Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis [Текст] / A.E. Karnoub, A.B. Dash, A.P. Vo, A. Sullivan, M.W. Brooks, G.W. Bell, A.L. Richardson, K. Polyak, R. Tubo, R.A. Weinberg // Nature. - 2007. - V. 449, № 7162. - P. 557-63.

119. Kaseb, H.O. Identification, expansion and characterization of cancer cells with stem cell properties from head and neck squamous cell carcinomas [Текст] / H.O. Kaseb, H. Fohrer-Ting, D.W. Lewis, E. Lagasse, S.M. Gollin // Exp Cell Res. - 2016. - V. 348, № 1. - P. 75-86.

120. Katoh, M. Networking of WNT, FGF, Notch, BMP, and Hedgehog signaling pathways during carcinogenesis [Текст] / M. Katoh // Stem Cell Rev. -2007. - V. 3, № 1. - P. 30-8.

121. Kawabata, A. Naive rat umbilical cord matrix stem cells significantly attenuate mammary tumor growth through modulation of endogenous immune responses [Текст] / A. Kawabata, N. Ohta, G. Seiler, M.M. Pyle, S. Ishiguro, Y.Q. Zhang, K.G. Becker, D. Troyer, M. Tamura // Cytotherapy. - 2013. - V. 15, № 5. -P. 586-597.

122. Khakoo, A.Y. Human mesenchymal stem cells exert potent antitumorigenic effects in a model of Kaposi's sarcoma [Текст] / A.Y. Khakoo, S. Pati, S.A. Anderson, W. Reid, M.F. Elshal, I.I. Rovira, A.T. Nguyen, D. Malide, C.A. Combs, G. Hall, J. Zhang, M. Raffeld, T.B. Rogers, W. Stetler-Stevenson, J.A. Frank, M. Reitz, T. Finkel // J Exp Med. - 2006. - V. 203, № 5. - P. 1235-47.

123. Khalil, C. Anti-proliferative effects of mesenchymal stem cells (MSCs) derived from multiple sources on ovarian cancer cell lines: an in-vitro experimental study [Текст] / C. Khalil, M. Moussa, A. Azar, J. Tawk, J. Habbouche, R. Salameh, A. Ibrahim, N. Alaaeddine // J Ovarian Res. - 2019. - V. 12, № 1. - P. 70.

124. Kim, S.S. Role of B Cells in Responses to Checkpoint Blockade Immunotherapy and Overall Survival of Cancer Patients [Текст] / S.S. Kim, W.A. Sumner, S. Miyauchi, E.E.W. Cohen, J.A. Califano, A.B. Sharabi // Clin Cancer Res. - 2021. - V. 27, № 22. - P. 6075-6082.

125. Ko, S.F. Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cell Exosomes Suppress Hepatocellular Carcinoma Growth in a Rat Model: Apparent Diffusion Coefficient, Natural Killer T-Cell Responses, and Histopathological Features [Текст] / S.F. Ko, H.K. Yip, Y.Y. Zhen, C.C. Lee, C.C. Huang, S.H. Ng, J.W. Lin // Stem Cells Int. - 2015. - V. 2015. - P. 853506.

126. Kobayashi, H. Acquired multicellular-mediated resistance to alkylating agents in cancer [Текст] / H. Kobayashi, S. Man, C.H. Graham, S.J. Kapitain, B.A. Teicher, R.S. Kerbel // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1993. - V. 90, № 8. - P. 3294-8.

127. Koch, J. Three dimensional cultivation increases chemo- and radioresistance of colorectal cancer cell lines [Текст] / J. Koch, D. Monch, A. Maass,

C. Gromoll, T. Hehr, T. Leibold, H.J. Schlitt, M.H. Dahlke, P. Renner // PLoS One. - 2021. - V. 16, № 1. - P. 1-13.

128. Kondo, J. High-throughput screening in colorectal cancer tissue-originated spheroids [Текст] / J. Kondo, T. Ekawa, H. Endo, K. Yamazaki, N. Tanaka, Y. Kukita, H. Okuyama, J. Okami, F. Imamura, M. Ohue, K. Kato, T. Nomura, A. Kohara, S. Mori, S. Dan, M. Inoue // Cancer Sci. - 2019. - V. 110, № 1. - P. 345-355.

129. Koniusz, S. Extracellular Vesicles in Physiology, Pathology, and Therapy of the Immune and Central Nervous System, with Focus on Extracellular Vesicles Derived from Mesenchymal Stem Cells as Therapeutic Tools [Текст] / S. Koniusz, A. Andrzejewska, M. Muraca, A.K. Srivastava, M. Janowski, B. Lukomska // Front Cell Neurosci. - 2016. - V. 10. - P. 109.

130. Korbecki, J. The Role of CXCL16 in the Pathogenesis of Cancer and Other Diseases [Текст] / J. Korbecki, K. Bajdak-Rusinek, P. Kupnicka, P. Kapczuk,

D. Siminska, D. Chlubek, I. Baranowska-Bosiacka // Int J Mol Sci. - 2021. - V. 22, № 7. - P. 1-27.

131. Koumangoye, R.B. Detachment of breast tumor cells induces rapid secretion of exosomes which subsequently mediate cellular adhesion and spreading

[Текст] / R.B. Koumangoye, A.M. Sakwe, J.S. Goodwin, T. Patel, J. Ochieng // PLoS One. - 2011. - V. 6, № 9. - P. 1-16.

132. Kuang, Y. Adipose-derived mesenchymal stem cells reduce autophagy in stroke mice by extracellular vesicle transfer of miR-25 [Текст] / Y. Kuang, X. Zheng, L. Zhang, X. Ai, V. Venkataramani, E. Kilic, D.M. Hermann, A. Majid, M. Bahr, T.R. Doeppner // JExtracell Vesicles. - 2020. - V. 10, № 1. - P. 1-20.

133. Kumar, B. Exosome-mediated microenvironment dysregulation in leukemia [Текст] / B. Kumar, M. Garcia, J.L. Murakami, C.C. Chen // Biochim Biophys Acta. - 2016. - V. 1863, № 3. - P. 464-470.

134. Kurbangaleeva, S.V. Increased Yield of Extracellular Vesicles after Cytochalasin B Treatment and Vortexing [Текст] / S.V. Kurbangaleeva, V.Y. Syromiatnikova, A.E. Prokopeva, A.M. Rogov, A.A. Khannanov, A.A. Rizvanov, M.O. Gomzikova // Curr Issues Mol Biol. - 2023. - V. 45, № 3. - P. 2431-2443.

135. Lamouille, S. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition [Текст] / S. Lamouille, J. Xu, R. Derynck // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2014. - V. 15, № 3. - P. 178-96.

136. Lane, R. Cell-derived extracellular vesicles can be used as a biomarker reservoir for glioblastoma tumor subtyping [Текст] / R. Lane, T. Simon, M. Vintu, B. Solkin, B. Koch, N. Stewart, G. Benstead-Hume, F.M.G. Pearl, G. Critchley, J. Stebbing, G. Giamas // Commun Biol. - 2019. - V. 2. - P. 315.

137. Laplane, L. Towards a classification of stem cells [Текст] / L. Laplane, E. Solary // Elife. - 2019. - T. 8. - P. 1-5.

138. Lee, J.K. Exosomes derived from mesenchymal stem cells suppress angiogenesis by down-regulating VEGF expression in breast cancer cells [Текст] / J.K. Lee, S.R. Park, B.K. Jung, Y.K. Jeon, Y.S. Lee, M.K. Kim, Y.G. Kim, J.Y. Jang, C.W. Kim // PLoS One. - 2013. - V. 8, № 12. - P. 1-11.

139. Lemmo, S. Optimization of Aqueous Biphasic Tumor Spheroid Microtechnology for Anti-Cancer Drug Testing in 3D Culture [Текст] / S. Lemmo, E. Atefi, G.D. Luker, H. Tavana // Cell Mol Bioeng. - 2014. - V. 7, № 3. - P. 344354.

140. Leroyer, A.S. Endothelial-derived microparticles: Biological conveyors at the crossroad of inflammation, thrombosis and angiogenesis [Текст] / A.S. Leroyer, F. Anfosso, R. Lacroix, F. Sabatier, S. Simoncini, S.M. Njock, N. Jourde, P. Brunet, L. Camoin-Jau, J. Sampol, F. Dignat-George // Thromb Haemost.

- 2010. - V. 104, № 3. - P. 456-63.

141. Li, L. Human primary liver cancer organoids reveal intratumor and interpatient drug response heterogeneity [Текст] / L. Li, H. Knutsdottir, K. Hui, M.J. Weiss, J. He, B. Philosophe, A.M. Cameron, C.L. Wolfgang, T.M. Pawlik, G. Ghiaur, A.J. Ewald, E. Mezey, J.S. Bader, F.M. Selaru // JCIInsight. - 2019. - V. 4, № 2. - P. 1-16.

142. Li, X. Organoid cultures recapitulate esophageal adenocarcinoma heterogeneity providing a model for clonality studies and precision therapeutics [Текст] / X. Li, H.E. Francies, M. Secrier, J. Perner, A. Miremadi et al // Nat Commun. - 2018. - V. 9, № 1. - P. 2983.

143. Li, X. Effects of human umbilical cord mesenchymal stem cells on co-cultured ovarian carcinoma cells [Текст] / X. Li, Z. Li // Microsc Res Tech. - 2019.

- V. 82, № 6. - P. 898-902.

144. Li, Y. IL-1beta promotes sternness and invasiveness of colon cancer cells through Zeb1 activation [Текст] / Y. Li, L. Wang, L. Pappan, A. Galliher-Beckley, Shi // Mol Cancer. - 2012. - V. 11. - P. 87.

145. Lin, L. Effects of mesenchymal stem cells on angiogenesis of cervical cancer HeLa cancer cell line HeLa in vivo [Текст] / L. Lin, W. Sun, L. Wang // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2015. - V. 95, № 15. - P. 1175-8.

146. Lin, R. Exosomes from human adipose-derived mesenchymal stem cells promote migration through Wnt signaling pathway in a breast cancer cell model [Текст] / R. Lin, S. Wang, R.C. Zhao // Mol Cell Biochem. - 2013. - V. 383, № 12. - P. 13-20.

147. Lindoso, R.S. Extracellular vesicles as regulators of tumor fate: crosstalk among cancer stem cells, tumor cells and mesenchymal stem cells [Текст] / R.S. Lindoso, F. Collino, A. Vieyra // Stem CellInvestig. - 2017. - V. 4. - P. 75.

148. Liu, M. Exosomes Derived From Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Radiation-Induced Brain Injury by Activating the SIRT1 Pathway [Текст] / M. Liu, Y. Yang, B. Zhao, Y. Yang, J. Wang, K. Shen, X. Yang, D. Hu, G. Zheng, J. Han // Front Cell Dev Biol. - 2021. - V. 9. - P. 693782.

149. Lu, P. The extracellular matrix: a dynamic niche in cancer progression [Текст] / P. Lu, V.M. Weaver, Z. Werb // J Cell Biol. - 2012. - V. 196, № 4. - P. 395-406.

150. Lucotti, S. Extracellular vesicles and particles impact the systemic landscape of cancer [Текст] / S. Lucotti, C.M. Kenific, H. Zhang, D. Lyden // EMBO J. - 2022. - V. 41, № 18. - P. 109288.

151. Ludwig, S. Suppression of Lymphocyte Functions by Plasma Exosomes Correlates with Disease Activity in Patients with Head and Neck Cancer [Текст] / S. Ludwig, T. Floros, M.N. Theodoraki, C.S. Hong, E.K. Jackson, S. Lang, T.L. Whiteside // Clin Cancer Res. - 2017. - V. 23, № 16. - P. 4843-4854.

152. Maishi, N. Tumor endothelial cells accelerate tumor metastasis [Текст] / N. Maishi, K. Hida // Cancer Sci. - 2017. - V. 108, № 10. - P. 1921-1926.

153. Maliszewska-Olejniczak, K. Development of extracellular matrix supported 3D culture of renal cancer cells and renal cancer stem cells [Текст] / K. Maliszewska-Olejniczak, K.K. Brodaczewska, Z.F. Bielecka, W. Solarek, A. Kornakiewicz, C. Szczylik, C. Porta, A.M. Czarnecka // Cytotechnology. - 2019. -V. 71, № 1. - P. 149-163.

154. Martin, A.R. Hypoxia inducible factor down-regulation, cancer and cancer stem cells (CSCs): ongoing success stories [Текст] / A.R. Martin, C. Ronco, L. Demange, R. Benhida // Medchemcomm. - 2017. - V. 8, № 1. - P. 21-52.

155. Martinez, F.O. Macrophage activation and polarization [Текст] / F.O. Martinez, A. Sica, A. Mantovani, M. Locati // Front Biosci. - 2008. - V. 13. - P. 453-61.

156. Maru, Y. Establishment and characterization of patient-derived organoids from a young patient with cervical clear cell carcinoma [Текст] / Y. Maru,

N. Tanaka, K. Ebisawa, A. Odaka, T. Sugiyama, M. Itami, Y. Hippo // Cancer Sci.

- 2019. - V. 110, № 9. - P. 2992-3005.

157. Mathieu, M. Specificities of secretion and uptake of exosomes and other extracellular vesicles for cell-to-cell communication [Текст] / M. Mathieu, L. Martin-Jaular, G. Lavieu, C. Thery // Nat Cell Biol. - 2019. - V. 21, № 1. - P. 9-17.

158. Mazzucchelli, S. Establishment and Morphological Characterization of Patient-Derived Organoids from Breast Cancer [Текст] / S. Mazzucchelli, F. Piccotti, R. Allevi, M. Truffi, L. Sorrentino, L. Russo, M. Agozzino, L. Signati, A. Bonizzi, L. Villani, F. Corsi // Biol Proced Online. - 2019. - V. 21. - P. 12.

159. Medema, J.P. Cancer stem cells: The challenges ahead [Текст] / J.P. Medema // Nature Cell Biology. - 2013. - V. 15, № 4. - P. 338-344.

160. Metzger, W. The liquid overlay technique is the key to formation of co-culture spheroids consisting of primary osteoblasts, fibroblasts and endothelial cells [Текст] / W. Metzger, D. Sossong, A. Bachle, N. Putz, G. Wennemuth, T. Pohlemann, M. Oberringer // Cytotherapy. - 2011. - V. 13, № 8. - P. 1000-12.

161. Mezzasoma, L. Extracellular Vesicles from Human Advanced-Stage Prostate Cancer Cells Modify the Inflammatory Response of Microenvironment-Residing Cells [Текст] / L. Mezzasoma, E. Costanzi, P. Scarpelli, V.N. Talesa, I. Bellezza // Cancers (Basel). - 2019. - V. 11, № 9. - P. 1-16.

162. Mohammadi, M.R. Isolation and characterization of microvesicles from mesenchymal stem cells [Текст] / M.R. Mohammadi, M. Riazifar, E.J. Pone, A. Yeri, K. Van Keuren-Jensen, C. Lasser, J. Lotvall, W. Zhao // Methods. - 2020.

- V. 177. - P. 50-57.

163. Mokarizadeh, A. Microvesicles derived from mesenchymal stem cells: potent organelles for induction of tolerogenic signaling [Текст] / A. Mokarizadeh, N. Delirezh, A. Morshedi, G. Mosayebi, A.A. Farshid, K. Mardani // Immunol Lett.

- 2012. - V. 147, № 1-2. - P. 47-54.

164. Momen-Heravi, F. Current methods for the isolation of extracellular vesicles [Текст] / F. Momen-Heravi, L. Balaj, S. Alian, P.Y. Mantel, A.E. Halleck,

A.J. Trachtenberg, C.E. Soria, S. Oquin, C.M. Bonebreak, E. Saracoglu, J. Skog, W.P. Kuo // Biol Chem. - 2013. - V. 394, № 10. - P. 1253-62.

165. Morad, S.A. Ceramide-orchestrated signalling in cancer cells [Текст] / S.A. Morad, M.C. Cabot // Nat Rev Cancer. - 2013. - V. 13, № 1. - P. 51-65.

166. Morrison, T. J. Mesenchymal Stromal Cells Modulate Macrophages in Clinically Relevant Lung Injury Models by Extracellular Vesicle Mitochondrial Transfer [Текст] / T.J. Morrison, M.V. Jackson, E.K. Cunningham, A. Kissenpfennig, D.F. McAuley, C.M. O'Kane, A.D. Krasnodembskaya // Am JRespir Crit Care Med. - 2017. - V. 196, № 10. - P. 1275-1286.

167. Mulcahy, L.A. Routes and mechanisms of extracellular vesicle uptake [Текст] / L.A. Mulcahy, R.C. Pink, D.R. Carter // JExtracell Vesicles. - 2014. - V. 3. P. 1-14.

168. Mullenders, J. Mouse and human urothelial cancer organoids: A tool for bladder cancer research [Текст] / J. Mullenders, E. de Jongh, A. Brousali, M. Roosen, J.P.A. Blom, H. Begthel, J. Korving, T. Jonges, O. Kranenburg, R. Meijer, H.C. Clevers // Proc Natl Acad Sci US A. - 2019. - V. 116, № 10. - P. 4567-4574.

169. Mussano, F. Cytokine, Chemokine, and Growth Factor Profile Characterization of Undifferentiated and Osteoinduced Human Adipose-Derived Stem Cells [Текст] / F. Mussano, T. Genova, M. Corsalini, G. Schierano, F. Pettini, D. Di Venere, S. Carossa // Stem Cells Int. - 2017. - V. 2017. - P. 6202783.

170. Nadkarni, R.R. Organoids as a model system for studying human lung development and disease [Текст] / R.R. Nadkarni, S. Abed, J.S. Draper // Biochem Biophys Res Commun. - 2016. - V. 473, № 3. - P. 675-82.

171. Nagelkerke, A. Generation of multicellular tumor spheroids of breast cancer cells: how to go three-dimensional [Текст] / A. Nagelkerke, J. Bussink, F.C. Sweep, P.N. Span // Anal Biochem. - 2013. - V. 437, № 1. - P. 17-9.

172. Nanki, K. Divergent Routes toward Wnt and R-spondin Niche Independency during Human Gastric Carcinogenesis [Текст] / K. Nanki, K. Toshimitsu, A. Takano, M. Fujii, M. Shimokawa // Cell. - 2018. - V. 174, № 4. -P. 856-869.

173. Naryzhny, S. Proteome of Glioblastoma-Derived Exosomes as a Source of Biomarkers [Текст] / S. Naryzhny, A. Volnitskiy, A. Kopylov, E. Zorina, R. Kamyshinsky, V. Bairamukov, L. Garaeva, A. Shlikht, T. Shtam // Biomedicines. - 2020. - V. 8, № 7. - P. 216.

174. Nath, S. Three-dimensional culture systems in cancer research: Focus on tumor spheroid model [Текст] / S. Nath, G.R. Devi // Pharmacology & Therapeutics. - 2016. - V. 163. - P. 94-108.

175. O'Malley, G. Mesenchymal stromal cells (MSCs) and colorectal cancer: a troublesome twosome for the anti-tumour immune response? [Текст] / G. O'Malley, M. Heijltjes, A.M. Houston, S. Rani, T. Ritter, L.J. Egan, A.E. Ryan // Oncotarget. - 2016. - V. 7, № 37. - P. 60752-60774.

176. Oh, D.Y. Cytotoxic CD4(+) T cells in cancer: Expanding the immune effector toolbox [Текст] / D.Y. Oh, L. Fong // Immunity. - 2021. - V. 54, № 12. -P. 2701-2711.

177. Okada, S. Application of Highly Immunocompromised Mice for the Establishment of Patient-Derived Xenograft (PDX) Models [Текст] / S. Okada, K. Vaeteewoottacharn, R. Kariya // Cells. - 2019. - V. 8, № 8. - P. 889.

178. Ong, S.M. Engineering a scaffold-free 3D tumor model for in vitro drug penetration studies [Текст] / S.M. Ong, Z. Zhao, T. Arooz, D. Zhao, S. Zhang, T. Du, M. Wasser, D. van Noort, H. Yu // Biomaterials. - 2010. - V. 31, № 6. - P. 1180-90.

179. Oshchepkova, A. Tropism of Extracellular Vesicles and Cell-Derived Nanovesicles to Normal and Cancer Cells: New Perspectives in Tumor-Targeted Nucleic Acid Delivery [Текст] / A. Oshchepkova, O. Markov, E. Evtushenko, A. Chernonosov, E. Kiseleva, K. Morozova, V. Matveeva, L. Artemyeva, V. Vlassov, M. Zenkova // Pharmaceutics. - 2021. - V. 13, № 11. - P. 1911.

180. Pampaloni, F. The third dimension bridges the gap between cell culture and live tissue [Текст] / F. Pampaloni, E.G. Reynaud, E.H. Stelzer // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2007. - V. 8, № 10. - P. 839-45.

181. Pan, J. Extracellular vesicles derived from glioblastoma promote proliferation and migration of neural progenitor cells via PI3K-Akt pathway [Текст] / J. Pan, S. Sheng, L. Ye, X. Xu, Y. Ma, X. Feng, L. Qiu, Z. Fan, Y. Wang, X. Xia, J.C. Zheng // Cell Commun Signal. - 2022. - V. 20, № 1. - P. 7.

182. Pattni, B.S. Targeting of Micelles and Liposomes Loaded with the Pro-Apoptotic Drug, NCL-240, into NCI/ADR-RES Cells in a 3D Spheroid Model [Текст] / B.S. Pattni, S.G. Nagelli, B. Aryasomayajula, P.P. Deshpande, A. Kulkarni, W.C. Hartner, G. Thakur, A. Degterev, V.P. Torchilin // Pharm Res. -2016. - V. 33, № 10. - P. 2540-51.

183. Pauli, C. Personalized In Vitro and In Vivo Cancer Models to Guide Precision Medicine [Текст] / C. Pauli, B.D. Hopkins, D. Prandi, R. Shaw, T. Fedrizzi et al // Cancer Discov. - 2017. - V. 7, № 5. - P. 462-477.

184. Perusina Lanfranca, M. Interleukin 22 Signaling Regulates Acinar Cell Plasticity to Promote Pancreatic Tumor Development in Mice [Текст] / M. Perusina Lanfranca, Y. Zhang, A. Girgis, S. Kasselman, J. Lazarus, I. Kryczek, L. Delrosario, A. Rhim, L. Koneva, M. Sartor, L. Sun, C. Halbrook, H. Nathan, J. Shi, H.C. Crawford, M. Pasca di Magliano, W. Zou, T.L. Frankel // Gastroenterology. -2020. - V. 158, № 5. - P. 1417-1432 e11.

185. Piccin, A. Circulating microparticles: pathophysiology and clinical implications [Текст] / A. Piccin, W.G. Murphy, O.P. Smith // Blood Rev. - 2007. -V. 21, № 3. - P. 157-71.

186. Pick, H. Investigating cellular signaling reactions in single attoliter vesicles [Текст] / H. Pick, E.L. Schmid, A. P. Tairi, E. Ilegems, R. Hovius, H. Vogel // J Am Chem Soc - 2005. - V.127 - №9 - P.2908-2912.

187. Plaks, V. The Cancer Stem Cell Niche: How Essential Is the Niche in Regulating Sternness of Tumor Cells? [Текст] / V. Plaks, N.W. Kong, Z. Werb // Cell Stem Cell. - 2015. - V. 16, № 3. - P. 225-238.

188. Ponomarev, A. Intrinsic and Extrinsic Factors Impacting Cancer Sternness and Tumor Progression [Текст] / A. Ponomarev, Z. Gilazieva, V.

Solovyeva, C. Allegrucci, A. Rizvanov // Cancers (Basel). - 2022. - V. 14, № 4. -P. 1-17.

189. Puca, L. Patient derived organoids to model rare prostate cancer phenotypes [Текст] / L. Puca, R. Bareja, D. Prandi, R. Shaw, M. Benelli // Nat Commun. - 2018. - V. 9, № 1. - P. 2404.

190. Qi, J. Exosomes Derived from Human Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Promote Tumor Growth Through Hedgehog Signaling Pathway [Текст] / J. Qi, Y. Zhou, Z. Jiao, X. Wang, Y. Zhao, Y. Li, H. Chen, L. Yang, H. Zhu, Y. Li // Cell Physiol Biochem. - 2017. - V. 42, № 6. - P. 2242-2254.

191. Qin, B. Advances in Patient Derived Tumor Xenograft (PDTX) Model from Lung Cancer [Текст] / B. Qin, X. Jiao, L. Yuan, K. Liu, Y. Zang // Zhongguo Fei Ai Za Zhi. - 2017. - V. 20, № 10. - P. 715-719.

192. Quail, D.F. The obese adipose tissue microenvironment in cancer development and progression [Текст] / D.F. Quail, A.J. Dannenberg // Nat Rev Endocrinol. - 2019. - V. 15, № 3. - P. 139-154.

193. Rajcevic, U. Colorectal cancer derived organotypic spheroids maintain essential tissue characteristics but adapt their metabolism in culture [Текст] / U. Rajcevic, J.C. Knol, S. Piersma, S. Bougnaud, F. Fack, E. Sundlisaeter, K. Sondenaa, R. Myklebust, T.V. Pham, S.P. Niclou, C.R. Jimenez // Proteome Sci. -2014. - V. 12. - P. 39.

194. Rana, S. Toward tailored exosomes: the exosomal tetraspanin web contributes to target cell selection [Текст] / S. Rana, S. Yue, D. Stadel, M. Zoller // Int J Biochem Cell Biol. - 2012. - V. 44, № 9. - P. 1574-84.

195. Relier, S. Antibiotics inhibit sphere-forming ability in suspension culture [Текст] / S. Relier, L. Yazdani, O. Ayad, A. Choquet, J.F. Bourgaux, M. Prudhomme, J. Pannequin, F. Macari, A. David // Cancer Cell Int. - 2016. - V. 16. - P. 6.

196. Ren, W. Extracellular vesicles secreted by hypoxia pre-challenged mesenchymal stem cells promote non-small cell lung cancer cell growth and mobility as well as macrophage M2 polarization via miR-21-5p delivery [Текст] /

W. Ren, J. Hou, C. Yang, H. Wang, S. Wu, Y. Wu, X. Zhao, C. Lu // J Exp Clin Cancer Res. - 2019. - V. 38, № 1. - P. 62.

197. Rezaie, Z. Antitumoral potential of microvesicles extracted from human adipose-derived mesenchymal stem cells on human breast cancer cells [Текст] / Z. Rezaie, A. Ardeshirylajimi, M.D. Ashkezari, S.M. Seifati // J Cancer Res Ther. - 2019. - V. 15, № 5. - P. 1114-1119.

198. Rolver, M.G. Assessing Cell Viability and Death in 3D Spheroid Cultures of Cancer Cells [Текст] / M.G. Rolver, L.O. Elingaard-Larsen, S.F. Pedersen // J Vis Exp. - 2019. - V. 15, № 148. - P. 1-5.

199. Rybak, A.P. Characterization of sphere-propagating cells with stemlike properties from DU145 prostate cancer cells [Текст] / A.P. Rybak, L.Z. He, A. Kapoor, J.C. Cutz, D. Tang // Biochimica Et Biophysica Acta-Molecular Cell Research. - 2011. - V. 1813, № 5. - P. 683-694.

200. Ryu, N.E. Spheroid Culture System Methods and Applications for Mesenchymal Stem Cells [Текст] / N.E. Ryu, S.H. Lee, H. Park // Cells. - 2019. -V. 8, № 12. - P. 1-13.

201. Sachs, N. A Living Biobank of Breast Cancer Organoids Captures Disease Heterogeneity [Текст] / N. Sachs, J. de Ligt, O. Kopper, E. Gogola, G. Bounova et al // Cell. - 2018. - V. 172, № 1-2. - P. 373-386.

202. Sachs, N. Long-term expanding human airway organoids for disease modeling [Текст] / N. Sachs, A. Papaspyropoulos, D.D. Zomer-van Ommen, I. Heo, L. Bottinger et al // EMBO J. - 2019. - V. 38, № 4. - P. 1-20.

203. Sahai, E. A framework for advancing our understanding of cancer-associated fibroblasts [Текст] / E. Sahai, I. Astsaturov, E. Cukierman, D.G. DeNardo, M. Egeblad et al // Nat Rev Cancer. - 2020. - V. 20, № 3. - P. 174-186.

204. Saheli, M. Three-dimensional liver-derived extracellular matrix hydrogel promotes liver organoids function [Текст] / M. Saheli, M. Sepantafar, B. Pournasr, Z. Farzaneh, M. Vosough, A. Piryaei, H. Baharvand // J Cell Biochem. -2018. - V. 119, № 6. - P. 4320-4333.

205. Sanmartin, M.C. Mesenchymal Stromal Cell-Derived Extracellular Vesicles as Biological Carriers for Drug Delivery in Cancer Therapy [Текст] / M.C. Sanmartin, F.R. Borzone, M.B. Giorello, G. Yannarelli, N.A. Chasseing // Front Bioeng Biotechnol. - 2022. - V. 10. - P. 882545.

206. Sarah Adelaide Crawford, A.B. Microvesicles Secreted by Glioblastoma Multiforme DBTRG-05MG Tumor Cell Line Contain Proteins Involved in Tumor Invasion, Stemness and Immunosuppression [Текст] / A.B. Sarah Adelaide Crawford // J. Cancer Research and Cellular Therapeutics. - 2020. - V. 4, № 1. - P. 1-8.

207. Sato, T. Long-term expansion of epithelial organoids from human colon, adenoma, adenocarcinoma, and Barrett's epithelium [Текст] / T. Sato, D.E. Stange, M. Ferrante, R.G. Vries, J.H. Van Es, S. Van den Brink, W.J. Van Houdt, A. Pronk, J. Van Gorp, P.D. Siersema, H. Clevers // Gastroenterology. - 2011. - V. 141, № 5. - P. 1762-72.

208. Schutgens, F. Tubuloids derived from human adult kidney and urine for personalized disease modeling [Текст] / F. Schutgens, M.B. Rookmaaker, T. Margaritis, A. Rios, C. Ammerlaan, J. Jansen, L. Gijzen, M. Vormann, A. Vonk, M. Viveen, F.Y. Yengej, S. Derakhshan, K.M. de Winter-de Groot, B. Artegiani, R. van Boxtel, E. Cuppen, A.P.A. Hendrickx, M.M .van den Heuvel-Eibrink, E. Heitzer, H. Lanz, J. Beekman, J.L. Murk, R. Masereeuw, F. Holstege, J. Drost, M.C. Verhaar, H. Clevers // Nat Biotechnol. - 2019. - V. 37, № 3. - P. 303-313.

209. Seidlitz, T. Human gastric cancer modelling using organoids [Текст] / T. Seidlitz, S.R. Merker, A. Rothe, F. Zakrzewski, C. von Neubeck, K. Grutzmann, U. Sommer, C. Schweitzer, S. Scholch, H. Uhlemann, A.M. Gaebler, K. Werner, M. Krause, G.B. Baretton, T. Welsch, B.K. Koo, D.E. Aust, B. Klink, J. Weitz, D.E. Stange // Gut. - 2019. - V. 68, № 2. - P. 207-217.

210. Simhadri, V.R. Dendritic cells release HLA-B-associated transcript-3 positive exosomes to regulate natural killer function [Текст] / V.R. Simhadri, K.S. Reiners, H.P. Hansen, D. Topolar, V.L. Simhadri, K. Nohroudi, T.A. Kufer, A. Engert, E. Pogge von Strandmann // PLoS One. - 2008. - V. 3, № 10. - P. 1-8.

211. Solovyeva, V.V. Analysis of the Interaction of Human Neuroblastoma Cell-Derived Cytochalasin B Induced Membrane Vesicles with Mesenchymal Stem Cells Using Imaging Flow Cytometry [Текст] / V.V. Solovyeva, K.V. Kitaeva, D.S. Chulpanova, S.S. Arkhipova, I.Y. Filin, A.A. Rizvanov // Bionanoscience. - 2022.

- V. 12, № 2. - P. 293-301.

212. Stewart, M. Firing relations of medial septal neurons to the hippocampal theta-rhythm in urethane anesthetized rats [Текст] / M. Stewart, S.E. Fox // Experimental Brain Research. - 1989. - V. 77, № 3. - P. 507-516.

213. Sun, B. Therapeutic potential of mesenchymal stromal cells in a mouse breast cancer metastasis model [Текст] / B. Sun, K.H. Roh, J.R. Park, S.R. Lee, S.B. Park, J.W. Jung, S.K. Kang, Y.S. Lee, K.S. Kang // Cytotherapy. - 2009. - V. 11, № 3. - P. 289-98.

214. Suwa, T. Tumor microenvironment and radioresistance [Текст] / T. Suwa, M. Kobayashi, J.M. Nam, H. Harada // Exp Mol Med. - 2021. - V. 53, № 6.

- P. 1029-1035.

215. Takigawa, H. Mesenchymal Stem Cells Induce Epithelial to Mesenchymal Transition in Colon Cancer Cells through Direct Cell-to-Cell Contact [Текст] / H. Takigawa, Y. Kitadai, K. Shinagawa, R. Yuge, Y. Higashi, S. Tanaka, W. Yasui, K. Chayama // Neoplasia. - 2017. - V. 19, № 5. - P. 429-438.

216. Thakur, B.K. Double-stranded DNA in exosomes: a novel biomarker in cancer detection [Текст] / B.K. Thakur, H. Zhang, A. Becker, I. Matei, Y. Huang, B. Costa-Silva, Y. Zheng, A. Hoshino, H. Brazier, J. Xiang, C. Williams, R. Rodriguez-Barrueco, J.M. Silva, W. Zhang, S. Hearn, O. Elemento, N. Paknejad, K. Manova-Todorova, K. Welte, J. Bromberg, H. Peinado, D. Lyden // Cell Res. - 2014.

- V. 24, № 6. - P. 766-9.

217. Thery, C. Minimal information for studies of extracellular vesicles 2018 (MISEV2018): a position statement of the International Society for Extracellular Vesicles and update of the MISEV2014 guidelines [Текст] / C. Thery, K.W. Witwer, E. Aikawa, M.J. Alcaraz, J.D. Anderson // J Extracell Vesicles. -2018. - V. 7, № 1. - P. 1-43.

218. Thierry, A.R. Origins, structures, and functions of circulating DNA in oncology [Текст] / A.R. Thierry, S. El Messaoudi, P.B. Gahan, P. Anker, M. Stroun // Cancer Metastasis Rev. - 2016. - V. 35, № 3. - P. 347-76.

219. Thomas, M.A. Human mesenchymal stromal cells release functional mitochondria in extracellular vesicles [Текст] / M.A. Thomas, M.J. Fahey, B.R. Pugliese, R.M. Irwin, M.A. Antonyak, M.L. Delco // Front Bioeng Biotechnol. -2022. - V. 10. - P. 1-12.

220. Tian, T. Dynamics of exosome internalization and trafficking [Текст] / T. Tian, Y.L. Zhu, F.H. Hu, Y.Y. Wang, N.P. Huang, Z.D. Xiao // J Cell Physiol. - 2013. - V. 228, № 7. - P. 1487-95.

221. Tiriac, H. Organoid Profiling Identifies Common Responders to Chemotherapy in Pancreatic Cancer [Текст] / H. Tiriac, P. Belleau, D.D. Engle, D. Plenker, A. Deschenes // Cancer Discov. - 2018. - V. 8, № 9. - P. 1112-1129.

222. Toda, Y. Effective internalization of U251 -MG-secreted exosomes into cancer cells and characterization of their lipid components [Текст] / Y. Toda, K. Takata, Y. Nakagawa, H. Kawakami, S. Fujioka, K. Kobayashi, Y. Hattori, Y. Kitamura, K. Akaji, E. Ashihara // Biochem BiophysRes Commun. - 2015. - V. 456, № 3. - P. 768-73.

223. Trappe, A. Donnelly SC, McNally P, Coppinger JA. Role of extracellular vesicles in chronic lung disease [Текст] / A. Trappe, S.C. Donnelly, P. McNally, J.A. Coppinger // Thorax. - 2021. - V. 76, № 10. - P. 1047-1056.

224. Tsujimaru, K. Extracellular microvesicles that originated adipose tissue derived mesenchymal stem cells have the potential ability to improve rheumatoid arthritis on mice [Текст] / K. Tsujimaru, M. Takanashi, K. Sudo, A. Ishikawa, S. Mineo, S. Ueda, K. Kumagai, M. Kuroda // Regen Ther. - 2020. - V. 15. - P. 305-311.

225. Ural, E.E. Visualizing Extracellular Vesicles and Their Function in 3D Tumor Microenvironment Models [Текст] / E.E. Ural, V. Toomajian, E. Hoque Apu, M. Veletic, I. Balasingham, N. Ashammakhi, M. Kanada, C.H. Contag // Int J Mol Sci. - 2021. - V. 22, № 9. - P. 1-30.

226. Usui, T. Establishment of a Novel Model for Anticancer Drug Resistance in Three-Dimensional Primary Culture of Tumor Microenvironment [Текст] / T. Usui, M. Sakurai, S. Enjoji, H. Kawasaki, K. Umata, T. Ohama, N. Fujiwara, R. Yabe, S. Tsuji, H. Yamawaki, S. Hazama, H. Takenouchi, M. Nakajima, R. Tsunedomi, N. Suzuki, H. Nagano, K. Sato // Stem Cells Int. - 2016. - V. 2016. - P. 1-10.

227. Valadao, I.C. High type I collagen density fails to increase breast cancer stem cell phenotype [Текст] / I.C. Valadao, A.C.L. Ralph, F. Bordeleau, L.M. Dzik, K.S.C. Borbely, M.V. Geraldo, C.A. Reinhart-King, V.M. Freitas // PeerJ. -2020. - V. 8. - P. 1-28.

228. Vallabhaneni, K.C. Extracellular vesicles from bone marrow mesenchymal stem/stromal cells transport tumor regulatory microRNA, proteins, and metabolites [Текст] / K.C. Vallabhaneni, P. Penfornis, S. Dhule, F. Guillonneau, K.V. Adams, Y.Y. Mo, R. Xu, Y. Liu, K. Watabe, M.C. Vemuri, R. Pochampally // Oncotarget. - 2015. - V. 6, № 7. - P. 4953-67.

229. van de Wetering, M. Prospective derivation of a living organoid biobank of colorectal cancer patients [Текст] / M. van de Wetering, H.E. Francies, J.M. Francis, G. Bounova, F. Iorio // Cell. - 2015. - V. 161, № 4. - P. 933-45.

230. van der Leun, A. M. CD8(+) T cell states in human cancer: insights from single-cell analysis [Текст] / A.M. van der Leun, D.S. Thommen, T.N. Schumacher // Nat Rev Cancer. - 2020. - V. 20, № 4. - P. 218-232.

231. van Niel, G. Shedding light on the cell biology of extracellular vesicles [Текст] / G. van Niel, G. D'Angelo, G. Raposo // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2018. -V. 19, № 4. - P. 213-228.

232. Varderidou-Minasian, S. Mesenchymal stromal/stem cell-derived extracellular vesicles in tissue repair: challenges and opportunities [Текст] / S. Varderidou-Minasian, M.J. Lorenowicz // Theranostics. - 2020. - V. 10, № 13. - P. 5979-5997.

233. Verissimo, C.S. Targeting mutant RAS in patient-derived colorectal cancer organoids by combinatorial drug screening [Текст] / C.S. Verissimo, R.M.

Overmeer, B. Ponsioen, J. Drost, S. Mertens, I. Verlaan-Klink, B.V. Gerwen, M. van der Ven, M.V. Wetering, D.A. Egan, R. Bernards, H. Clevers, J.L. Bos, H.J. Snippert // Elife. - 2016. - V. 5. - P. 1-26.

234. Vinci, M. Advances in establishment and analysis of three-dimensional tumor spheroid-based functional assays for target validation and drug evaluation [Текст] / M. Vinci, S. Gowan, F. Boxall, L. Patterson, M. Zimmermann, W. Court, C. Lomas, M. Mendiola, D. Hardisson, S.A. Eccles // BMC Biol. - 2012. - V. 10. -P. 29.

235. Visvader, J.E. Tissue-specific designs of stem cell hierarchies [Текст] / J.E. Visvader, H. Clevers // Nat Cell Biol. - 2016. - V. 18, № 4. - P. 349-55.

236. Visvader, J.E. Cancer stem cells: current status and evolving complexities [Текст] / J.E. Visvader, G.J. Lindeman // Cell Stem Cell. - 2012. - V. 10, № 6. - P. 717-728.

237. Vlachogiannis, G. Patient-derived organoids model treatment response of metastatic gastrointestinal cancers [Текст] / G. Vlachogiannis, S. Hedayat, A. Vatsiou, Y. Jamin, J. Fernandez-Mateos // Science. - 2018. - V. 359, № 6378. - P. 920-926.

238. Vazirzadeh, M. Natural Scaffolds Used for Liver Regeneration: A Narrative Update [Текст] / M. Vazirzadeh, N. Azarpira, P. Davoodi, M. Vosough, K. Ghaedi // Stem Cell Rev Rep. - 2022. - V. 18, №. - P.72262-2278.

239. Wahlster, L. Progress towards generation of human haematopoietic stem cells [Текст] / L. Wahlster, G.Q. Daley // Nat Cell Biol. - 2016. - V. 18, № 11.

- P. 1111-1117.

240. Walker, C. Role of Extracellular Matrix in Development and Cancer Progression [Текст] / C. Walker, E. Mojares, A. Del Rio Hernandez // Int J Mol Sci.

- 2018. - V. 19, № 10. - P. 1-31.

241. Wang, W. Umbilical cordderived mesenchymal stem cells can inhibit the biological functions of melanoma A375 cells [Текст] / W. Wang, L. Li, F. Chen, Y. Yang // Oncol Rep. - 2018. - V. 40, № 1. - P. 511-517.

242. Weeber, F. Preserved genetic diversity in organoids cultured from biopsies of human colorectal cancer metastases [Текст] / F. Weeber, M. van de Wetering, M. Hoogstraat, K.K. Dijkstra, O. Krijgsman, T. Kuilman, C.G. Gadellaa-van Hooijdonk, D.L. van der Velden, D.S. Peeper, E.P. Cuppen, R.G. Vries, H. Clevers, E.E. Voest // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2015. - V. 112, № 43. - P. 1330811.

243. Whiteside, T.L. Exosome and mesenchymal stem cell cross-talk in the tumor microenvironment [Текст] / T.L. Whiteside // Semin Immunol. - 2018. - V. 35. - P. 69-79.

244. Wiklander, O.P. Extracellular vesicle in vivo biodistribution is determined by cell source, route of administration and targeting [Текст] / O.P. Wiklander, J.Z. Nordin, A. O'Loughlin, Y. Gustafsson, G. Corso, I. Mager, P. Vader, Y. Lee, H. Sork, Y. Seow, N. Heldring, L. Alvarez-Erviti, C.I. Smith, K. Le Blanc, P. Macchiarini, P. Jungebluth, M.J. Wood, S.E. Andaloussi // JExtracell Vesicles. -2015. - V. 4. - P. 26316.

245. Wu, Q. Cancer-associated adipocytes: key players in breast cancer progression [Текст] / Q. Wu, B. Li, Z. Li, J. Li, S. Sun // JHematol Oncol. - 2019. - V. 12, № 1. - P. 95.

246. Wu, S. Microvesicles derived from human umbilical cord Wharton's jelly mesenchymal stem cells attenuate bladder tumor cell growth in vitro and in vivo [Текст] / S. Wu, G.Q. Ju, T. Du, Y.J. Zhu, G.H. Liu // PLoS One. - 2013. - V. 8, № 4. - P. 1-12.

247. Xiao, Y. Tumor microenvironment as a therapeutic target in cancer [Текст] / Y. Xiao, D. Yu // Pharmacol Ther. - 2021. - V. 221. - P. 1-30.

248. Xing, F. Cancer associated fibroblasts (CAFs) in tumor microenvironment [Текст] / F. Xing, J. Saidou, K. Watabe // Front Biosci (LandmarkEd). - 2010. - V. 15. - P. 166-79.

249. Xiong, X. CXCL8 in Tumor Biology and Its Implications for Clinical Translation [Текст] / X. Xiong, X. Liao, S. Qiu, H. Xu, S. Zhang, S. Wang, J. Ai, L. Yang // Front Mol Biosci. - 2022. - V. 9. - P. 1-13.

250. Xu, H. Organoid technology and applications in cancer research [Текст] / H. Xu, X. Lyu, M. Yi, W. Zhao, Y. Song, K. Wu // J Hematol Oncol. -2018. - V. 11, № 1. - P. 116.

251. Xue, J.G. Tumorigenic hybrids between mesenchymal stem cells and gastric cancer cells enhanced cancer proliferation, migration and sternness [Текст] / J.G. Xue, Y. Zhu, Z.X. Sun, R.B. Ji, X. Zhang, W.R. Xu, X. Yuan, B. Zhang, Y.M. Yan, L. Yin, H.J. Xu, L.L. Zhang, W. Zhu, H. Qian // Bmc Cancer. - 2015. - V. 15. - P. 793.

252. Yan, H.H.N. A Comprehensive Human Gastric Cancer Organoid Biobank Captures Tumor Subtype Heterogeneity and Enables Therapeutic Screening [Текст] / H.H.N. Yan, H.C. Siu, S. Law, S.L. Ho, S.S.K. Yue // Cell Stem Cell. - 2018. - V. 23, № 6. - P. 882-897 e11.

253. Yang, J. The roles and therapeutic approaches of MSC-derived exosomes in colorectal cancer [Текст] / J. Yang, L. Zhang // Clin Transl Oncol. -2022. - V. 24, № 6. - P. 959-967.

254. Yang, L. Targeting cancer stem cell pathways for cancer therapy [Текст] / L. Yang, P. Shi, G. Zhao, J. Xu, W. Peng, J. Zhang, G. Zhang, X. Wang, Z. Dong, F. Chen, H. Cui // Signal Transduct Target Ther. - 2020. - V. 5, № 1. - P. 8.

255. Yang, Y. Acquisition of new tumor cell properties by MSC-derived exosomes [Текст] / Y. Yang, V. Bucan, H. Baehre, J. von der Ohe, A. Otte, R. Hass // Int J Oncol. - 2015. - V. 47, № 1. - P. 244-52.

256. Yilmazer, A. Evaluation of cancer sternness in breast cancer and glioblastoma spheroids in vitro [Текст] / A. Yilmazer // 3 Biotech. - 2018. - V. 8, № 9. - P. 390.

257. Yoshioka, Y. Comparative marker analysis of extracellular vesicles in different human cancer types [Текст] / Y. Yoshioka, Y. Konishi, N. Kosaka, T. Katsuda, T. Kato, T. Ochiya // JExtracell Vesicles. - 2013. - V. 2. - P. 1-9.

258. Yu, Y. Cancer-associated fibroblasts induce epithelial-mesenchymal transition of breast cancer cells through paracrine TGF-beta signalling [Текст] / Y.

Yu, C.H. Xiao, L.D. Tan, Q.S. Wang, X.Q. Li, Y.M. Feng // Br J Cancer. - 2014. -V. 110, № 3. - P. 724-32.

259. Zeng, A. Glioblastoma-Derived Extracellular Vesicles Facilitate Transformation of Astrocytes via Reprogramming Oncogenic Metabolism [Текст] / A. Zeng, Z. Wei, R. Rabinovsky, H.J. Jun, R. El Fatimy, E. Deforzh, R. Arora, Y. Yao, S. Yao, W. Yan, E.J. Uhlmann, A. Charest, Y. You, A.M. Krichevsky // iScience. - 2020. - V. 23, № 8. - P. 101420.

260. Zhang, B. Human umbilical cord mesenchymal stem cell exosomes enhance angiogenesis through the Wnt4/beta-catenin pathway [Текст] / B. Zhang, X. Wu, X. Zhang, Y. Sun, Y. Yan, H. Shi, Y. Zhu, L. Wu, Z. Pan, W. Zhu, H. Qian, W. Xu // Stem Cells Transl Med. - 2015. - V. 4, № 5. - P. 513-22.

261. Zhang, C. IL-6 Promotes Cancer Sternness and Oncogenicity in U2OS and MG-63 Osteosarcoma Cells by Upregulating the OPN-STAT3 Pathway [Текст] / C. Zhang, K. Ma, W.Y. Li // J Cancer. - 2019. - V. 10, № 26. - P. 6511-6525.

262. Zhang, M. Soft fibrin matrix downregulates DAB2IP to promote Nanog-dependent growth of colon tumor-repopulating cells [Текст] / M. Zhang, C. Xu, H.Z. Wang, Y.N. Peng, H.O. Li, Y.J. Zhou, S. Liu, F. Wang, L. Liu, Y. Chang, Q. Zhao, J. Liu // Cell Death Dis. - 2019. - V. 10, № 3. - P. 151.

263. Zhang, T. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells promote growth and angiogenesis of breast and prostate tumors [Текст] / T. Zhang, Y.W. Lee, Y.F. Rui, T.Y. Cheng, X.H. Jiang, G. Li // Stem Cell Res Ther. - 2013. - V. 4, № 3. - P. 70.

264. Zhang, X. Immune cell extracellular vesicles and their mitochondrial content decline with ageing [Текст] / X. Zhang, M.J. Hubal, V.B. Kraus // Immun Ageing. - 2020. - V.17, № 1. - P. 1-11.

265. Zhang, Z. Endothelial cell-secreted EGF induces epithelial to mesenchymal transition and endows head and neck cancer cells with stem-like phenotype [Текст] / Z. Zhang, Z. Dong, I.S. Lauxen, M.S. Filho, J.E. Nor // Cancer Res. - 2014. - V. 74, № 10. - P. 2869-81.

266. Zhao, A.G. Comparative analysis of extracellular vesicles isolated from human mesenchymal stem cells by different isolation methods and visualisation of their uptake [Текст] / A.G. Zhao, K. Shah, B. Cromer, H. Sumer // Exp Cell Res. - 2022. - V. 414, № 2. - P. 1-9.

267. Zhu, L. Progress in research on paclitaxel and tumor immunotherapy [Текст] / L. Zhu, L. Chen // Cell Mol Biol Lett. - 2019. - V. 24. - P. 40.

268. Zhu, W. Exosomes derived from human bone marrow mesenchymal stem cells promote tumor growth in vivo [Текст] / W. Zhu, L. Huang, Y. Li, X. Zhang, J. Gu, Y. Yan, X. Xu, M. Wang, H. Qian, W. Xu // Cancer Lett. - 2012. -V. 315, № 1. - P. 28-37.