Характеристика моноцитов при раке молочной железы в условиях химиотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Патышева Марина Ринатовна

• Патышева Марина Ринатовна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Патышева Марина Ринатовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Вовлечение моноцитов в опухолевую прогрессию

1.1 Этап формирования моноцитов на уровне предшественника

1.2 Этап миграции моноцитов в циркулирующую кровь

1.3 Этап циркуляции моноцитов в крови при ЗНО

1.4 Этап дифференцировки моноцитов в опухоли

2. Эпигенетическая регуляция функции клеток моноцитарно-макрофагального ряда

3. Роль клеток моноцитарно-макрофагального ряда в реализации эффектов химиотерапевтического лечения

4. Возможности использования клеток моноцитарно-макрофагального ряда для терапии онкологических заболеваний

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика клинического материала

2.2 Описание методов исследования

2.2.1 Фенотипирование моноцитов периферической крови

2.2.2 Массовое параллельное РНК-секвенирование и биоинформатический анализ данных

2.2.3 Количественная полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

2.2.4 Оценка функционального потенциала моноцитов в условиях in vitro

2.2.6 Таргетное бисульфитное секвенирование промоторов генов, участвующих в регуляции функции моноцитов

2.2.7 Морфологическое, иммуногистохимическое и иммунофлюорисцентное исследование

2.2.9 Исследование фенотипического состава макрофагов ткани опухоли с помощью проточной цитометрии

2.2.10 Исследование содержания цитокинов в сыворотке крови

2.2.10 Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Влияние РМЖ на функциональный профиль моноцитов

3.1.1 Фенотипические особенности моноцитов у здоровых лиц

3.1.2 Фенотипические особенности моноцитов у больных РМЖ

3.2 Влияние РМЖ на транскриптомный профиль моноцитов

3.3 Изменения статуса метилирования генов DUSP1, DUSP6, DUSP22 при наличии РМЖ

3.4 Влияние кондиционных сред, полученных при культивировании моноцитов в условиях in vitro, на пролиферацию и апоптоз клеток линии РМЖ

3.5 Ассоциация функционального профиля моноцитов с клинико-морфологическими параметрами и содержанием цитокинов в сыворотке крови больных раком молочной железы

3.6 Характеристика субпопуляционного состава опухолеассоцированных макрофагов больных РМЖ

3.7 Особенности функционального профиля клеток моноцитарного-макрофагального ряда больных РМЖ при НАХТ

3.9 Связь субпопуляционного состава моноцитов с эффективностью НАХТ

у больных РМЖ

3.10. Создание математической модели предсказания эффективности НАХТ при РМЖ с учетом особенностей субпопуляций моноцитов

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Практические рекомендации

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ДК - дендритные клетки

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗНО - злокачественное новообразование

НАХТ - неоадъювантная химиотерапия

ОАМ - опухолеассоциированные макрофаги

ПК - периферическая кровь

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РМЖ - рак молочной железы

МГК - метод главных компонент

МИК - митоген-индуцируемые киназы

М-КСФ- макрофагальный колониестимулирующий фактор

ГМ-КСФ гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

AUC - площадь под кривой

CAML - циркулирующие макрофаго-подобные клетки MDA-MB231- клетки линии рака молочной железы EGF - эпидермальный фактор роста ^ - интерлейкин

MCP-1 - основной фактор хемотаксиса моноцитов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика моноцитов при раке молочной железы в условиях химиотерапии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Рак молочной железы (РМЖ) является ведущей патологией в России и составляет 22,1 % от всех онкологических заболеваний среди женского населения [1]. Ежегодно выявляется 509,2 заболевших на 100 тысяч населения России [1]. В структуре смертности женского населения РМЖ находится на первом месте, а кумулятивный риск умереть от РМЖ составляет 1,4 % [1]. В 2021 году от РМЖ в нашей стране умерло 20480 женщин [1]. Такие удручающие показатели напрямую связаны как с проблемами ранней диагностики заболевания, так и с недостаточной эффективностью лекарственной терапии. Так применение предоперационной неоадъювантной терапии (НАХТ) при безметастатических формах РМЖ приводит к достижению полной морфологической регрессии только у 17,8% больных [2]. Все вышеперечисленное доказывает необходимость дальнейшего изучения патогенеза РМЖ для решения проблемы ранней диагностики, прогноза клинического течения и увеличения эффективности лечения.

В настоящее время изучение молекулярно-клеточного патогенеза

злокачественных новообразований (ЗНО) и РМЖ, в частности, предполагают

одним из перспективных направлений для работки новых методов терапии ЗНО.

При этом функционирование клеток моноцитарно-макрофагального ряда является

значимым фактором патогенеза РМЖ [3-6]. Моноциты составляют 5-10% от

лейкоцитов крови и представляют собой эффекторные клетки неспецифического

иммунитета. Популяция моноцитов гетерогенна и включает в себя несколько

разных подтипов с различным набором функций [7, 8]. Повышенное содержание

отдельных субпопуляций моноцитов таких как СD14+163+ и СD14+204+ или

определённые паттерны генов, экспрессированные в моноцитах, связывают с

наличием РМЖ [6, 9]. Понижение индекса соотношения содержания абсолютного

количества лимфоцитов крови к абсолютному количеству моноцитов связывают с

эффективностью НАХТ, а повышенный уровень Т1е2+ моноцитов негативно

коррелирует со сроком безрецидивной выживаемости [10-12]. Несмотря на

полученные результаты, исследования моноцитов при РМЖ разняться в

5

отношении стадии заболевания, этнической принадлежности пациенток и размеров выборок. Кроме того, в данных работах отсутствуют комплексный подход к исследованию моноцитов, например исследуется только абсолютное содержание моноцитов, либо только представленность одного или нескольких маркеров, либо только транкриптомный профиль. Перспективным рассматривается комбинированный подход, который характеризовал бы состояние моноцитов на различных уровнях их функционирования - уровне экспрессии генов и регуляции их экспрессии, на уровне экспрессии поверхностных молекул (фенотипическом), а также на уровне осуществления функции, которые могут дифференцироваться в опухолеассоцированные макрофаги (OAM) и под влиянием внутриопухолевых факторов способствовать опухолевой прогрессии, формируя in situ воспалительный инфильтрат [13].

Микроокружение солидных опухолей, клетки которого продуцируют целый спектр биологических факторов, обладает способностью привлекать и влиять на циркулирующие клетки иммунной системы, в том числе моноциты. Несколько лет назад было установлено, что при ЗНО моноциты способны подвергаться так называемому программированию - фиксации функционального профиля на уровне транскриптома [6, 14-16]. Поскольку основной функцией моноцитов считается пополнение пула тканевых макрофагов и в меньшей степени дендритных клеток и миелоидных клеток-супрессоров [17-20], то программирование циркулирующих моноцитов является чрезвычайно важным фактором, определяющим функциональную поляризацию ОАМ в очаге опухоли. Доказанная возможность дифференцироваться в ОАМ определяет особое место моноцитов периферической крови (ПК) среди прочих клеток иммунной системы в патогенезе злокачественного роста и, в частности, РМЖ [21, 22]. Принципиально важным механизмом, обеспечивающим программирование тканевых макрофагов, является эпигенетическое программирование, которое является ключевым механизмом, определяющим дифференцировку макрофагов в случае инфекционных и метаболических заболеваний [23]. Однако, практически неизученным остается

вопрос об эпигенетическом программировании моноцитов и макрофагов у пациентов с онкологическими заболеваниям.

В настоящее время известно, что каскады активации и фосфорилирования киназ являются ключевым биологическими путями, регулирующими активацию иммунных клеток в ответ на распознавание антигена и чувствительность к бактериальному заражению. Семейство генов фосфатазы с двойной специфичностью (О^Р) включает несколько подтипов ферментов, экспрессия которых различается в покоящихся и активированных иммунных клетках [24-26]. Эксперименты на нокаутных мышах подтвердили важные функции нескольких фосфатаз семейства DUSP-MAPK ^ШР-МКР) в контроле воспалительной и антимикробной функции иммунных клеток [27-29]. Это сформировало концепцию, согласно которой индивидуальные DUSP-MKP формируют и определяют исход врожденного иммунного ответа в зависимости от условий его реализации. Таким образом, изучение и фармакологическое нацеливание на DUSP для модуляции иммунных и воспалительных реакций является перспективной задачей для многих нозологий, в которых иммунная система является значимым звеном патогенеза. Согласно нашим данным, моноциты пациенток с РМЖ отличаются повышенной экспрессией генов DUSP1, DUSP6, DUSP22 (собственные неопубликованные данные). Однако, в современной литературе не представлены данные о регуляции экспрессии этих генов посредством метилирования промоторных областей генома.

Неадъювантная химиотерапия - обязательный этап лечения ряда

молекулярных подтипов РМЖ. Проведение цитостатического лечения

сопровождается выраженным влиянием не только на опухолевые клетки, но и на

клетки других тканей, в том числе, и на клетки иммунной системы [30, 31].

Известно, что, с одной стороны, химиотерапия может стимулировать

противоопухолевый иммунитет, тем самым увеличивая полный патологический

ответ на лечение [30]. С другой стороны, ОАМ могут блокировать или

нивелировать эффекты химиотерапевтического лечения [5, 32]. При этом остается

неисследованным вопрос, влияет ли цитостатическое лечение на

программирование функционального профиля циркулирующих моноцитов, и

7

могут ли моноциты как предшественники ОАМ изменять субпопуляционное представительство последних в опухоли. Поскольку в последние годы активно обсуждается вопрос о вовлечении клеток иммунной системы в реализацию терапевтических эффектов цитостатического лечения [30, 33], то изучение функционального профиля моноцитов при РМЖ, в том числе, в условиях проведения химиотерапии представляется актуальным и с позиции увеличения эффективности данного вида лечения.

Степень разработанности темы Иммунная система является значимым участником патогенеза рака молочной железы [31, 34]. Роль ОАМ при раке молочной железы определена, и выяснено, что эти клетки, в основном, поддерживают рост и развитие опухоли [5, 13]. Существует ряд доказательств того, что основной пул ОАМ пополняется моноцитами ПК [21, 35]. Доказано, что моноциты онкологических пациентов и больных раком молочной железы, в частности, отличаются от моноцитов здоровых людей на уровне транскриптомного профиля [6, 14]. Однако в литературе не представлен подход, направленный на комплексную характеристику клеток данного пула, которая бы отражала их функциональный профиль от транскриптомной регуляции до реализации функции в отношении опухолевых клеток.

Цель исследования Охарактеризовать функциональный профиль моноцитов как фактор патогенеза РМЖ в условиях проведения НАХТ

Задачи исследования:

1. Исследовать субпопуляционный состав и функциональные особенности моноцитов пациенток с раком молочной железы по сравнению со здоровыми женщинами.

2. Выявить особенности транскриптома и специфические паттерны генов классической, промежуточной и неклассической субпопуляции моноцитов, характерные для пациенток с раком молочной железы.

3. Выявить значимость статуса метилирования промоторов генов фосфатаз DUSP1, DUSP6, DUSP22, влияющих на формирование функционального профиля моноцитов при РМЖ.

4. Оценить взаимосвязь функционального профиля моноцитов с клинико-морфологическими параметрами пациенток с раком молочной железы.

5. Изучить взаимосвязь показателей цитокинового профиля сыворотки крови с функциональным профилем моноцитов у больных раком молочной железы.

6. Провести сравнительный анализ фенотипа опухолеассоциированных макрофагов в опухоли и моноцитов в крови для оценки характера их взаимодействия.

7. Изучить особенности влияния НАХТ на функциональный профиль моноцитов на основании характеристики их субпопуляционной структуры и транскриптома.

8. Оценить взаимосвязь идентифицированных маркеров моноцитов больных раком молочной железы с эффективностью НАХТ и определить предсказательную значимость выявленных критериев.

Научная новизна

Впервые выявлено, что субпопуляционный состав, транскриптом и функциональные свойств моноцитов периферической крови пациенток с РМЖ связаны со стадией заболевания. В моноцитах больных РМЖ впервые установлен статус гипометилирования промоторов генов фосфатаз двойной специфичности DUSP1 и DUSP6, который соответствует повышенной экспрессии этих генов в моноцитах больных. Впервые показано увеличение доли CD14-16+163+ и CD14+16+163+ моноцитов и увеличение экспрессии гена CD163 в CD14+16-моноцитах при раке молочной железы по сравнению с моноцитами здоровых женщин.

Впервые показана ко-локализация маркера циркулирующих моноцитов CD14 с маркерами макрофагов CD68, CD163 и CD206 в опухоли молочной железы.

Впервые выявлена панель генов субъединицы гемоглобина бета НВВ, белка-транспортера АВСА2, транскрипционного фактора NR4A2, уридин-цитидин киназы иСК1, деубиквитиназы YOD2 и моноацилглицерол липазы MGLL, дифференциально экспрессированных в моноцитах под влиянием НАХТ. Впервые показано увеличение количества CD163+ макрофагов в ткани опухоли молочной железы после проведения НАХТ. Новыми являются сведения о вкладе CD14-16+HLA-DR+ и CD14+16-HLA-DR+ субпопуляций моноцитов в реализацию эффектов химиотерапии и их связи с эффективностью НАХТ. Создана новая модель предсказания эффективности НАХТ при РМЖ, включающая количество CD14+16-, CD14-16+ и CD14+16-HLA-DR+ субпопуляций моноцитов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость: Получены фундаментальные данные о фенотипических, транскрипционных и функциональных особенностях моноцитов при РМЖ. Показано, что увеличение количества CD163+ моноцитов промежуточной и неклассической субпопуляций ассоциировано с наличием РМЖ. Выявлено, что транскриптомный профиль моноцитов у больных РМЖ имеет особенности по сравнению с профилем моноцитов здоровых женщин (отличается набором гипер- и гипоэкспрессированных генов и набором сигнальных путей). Продемонстрирован феномен повышения экспрессии генов фосфатаз двойного действия DUSP1 и DUSP6 на фоне гипометилирования их промоторов в моноцитах у больных РМЖ в сравнении с их статусом у здоровых женщин. Выявлена ко-локализация маркера циркулирующих моноцитов CD14 с маркерами макрофагов CD68, CD163 и CD206 в опухоли молочной железы. Обнаружено, что кондиционные среды, полученные от моноцитов больных РМЖ, поддерживают пролиферацию клеток линии рака молочной железы.

Выявлены закономерности влияния НАХТ на циркулирующие моноциты при

РМЖ. Показано, что НАХТ изменяет транскриптомный профиль моноцитов

больных РМЖ на уровне набора дифференциально экспрессированных генов и

сигнальных путей. Проведение НАХТ инициирует повышение содержания

10

CD163+ макрофагов в опухоли молочной железы. Отмечена связь эффективности НАХТ с фенотипическими особенностями моноцитов у больных РМЖ.

Практическая значимость. Показано, что количество CD14-16+163+ и CD14+16+163+ моноцитов в периферической крови и экспрессии генов следующей сигнатуры DDIT4, THBD, PLIN2, JUN, МАБВ, SIGLEC1 АВСА1, CXCR4 и МХ1, экспрессируемой CD14+16- субпопуляцией могут явиться потенциальными мишенями для терапевтического воздействия. Содержание CD14-16+HLA-DR+ и CD14+16-HLA-DR+ моноцитов является маркером предсказания эффективности НАХТ. Создана предсказательная модель эффективного назначения НАХТ, включающая СD14+16-, CD14-16+ и CD14+16-HLA-DR+ субпопуляции моноцитов (АиС=0,943).

Методология и методы исследования

Методология включала оценку ассоциативных связей изучаемых показателей моноцитов с особенностями клинического течения заболевания и ответа на терапию у пациентов с опухолями для определения их возможной предсказательной маркерной ценности, а также их вовлечения в опухолевую прогрессию. В качестве проявлений опухолевой прогрессии рассматривались увеличение размера первичного опухолевого узла, наличие метастазов в лимфатических узлах, отсутствие ответа опухоли на преоперационную терапию. Изучение молекулярных механизмов программирования моноцитов под влиянием опухоли молочной железы проведено методом высокопроизводительного секвенирования моноцитов крови больных в динамике химиотерапии. Биоинформатический анализ выявленных при секвенировании высокоэкспрессированных или ингибированных генов позволил обозначить сигнальные пути, которые были валидированы на клинических образцах моноцитов больных РМЖ. Функциональная связь моноцитов крови и ОАМ была исследована на белковом уровне с помощью проточной цитометрии и иммуногистохимического метода и показали потенциальную маркерную

значимость для предсказания эффективности терапии.

11

Работа выполнена с применением современных методов, позволяющих решить поставленные задачи и которыми в полной мере владеет соискатель: полнотранскриптомное секвенирование, биоинформатический поиск с использованием современных баз данных, иммуногистохимический анализ, проточная цитометрия, ПЦР в режиме реального времени, тест на пролиферцию и апоптоз in vitro, ведение культур клеток. Соискатель работал с медицинской документацией для формирования баз данных пациентов, вовлеченных в исследование.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных РМЖ существуют выраженные отличия функционального профиля моноцитов периферической крови от здоровых людей на уровне субпопуляционной структуры и транскрипционного профиля моноцитов, метилирования промоторов генов DUSP и поддержания роста клеток опухолевой линии.

2. Содержание моноцитов, принадлежащих к CD14-16+ субпопуляции, ассоциировано с ответом опухоли молочной железы на НАХТ, и является потенциальным маркером предсказания эффективности НАХТ.

3. Изменения функционального профиля моноцитов, связанные с воздействием НАХТ, осуществляются на уровне транскриптома.

4. Повышение экспрессии CD 163 является одним из путей вовлечения моноцитов в патогенез РМЖ, в том числе и в процессе проведения НАХТ.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным

клиническим материалом проспективного и ретроспективного исследования,

высоким методологическим и методическим уровнем с использованием

современных информативных методов исследования: иммунологических,

биоинформатических, молекулярно-генетических, морфологических,

12

экспериментальных моделей in vitro. Обоснованность полученных результатов подтверждается корректной статистической обработкой материала.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации изложены и обсуждены на Всероссийской конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева, «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2017 и 2018); Объединённом иммунологическом форуме (Новосибирск, 2019); ежегодной конференции Молекулярная онкология (Москва, 2018, 2019, 2022); ежегодном конгрессе «Современный мир: природа и человек» (Кемерово, 2020); ежегодном Европейском иммунологическом конгрессе (Белград, 2021); конференции Новые концепции врожденного иммунитета (Тюбинген, 2021); конференции «Высокопроизводительное секвенирование в геномике» (Новосибирск, 2022).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, в том числе 6 статей -в научных рецензируемых журналах, зарегистрирована 1 база данных. Получено 1 ноу-хау.

Внедрение результатов исследования

Основные положения работы внедрены в учебный план автономной магистерской программы «Трансляционные химические и биомедицинские технологии» Томского государственного университета. По результатам работы зарегистрирована база данных: Свидетельство №2020622405 от 26.11.2020, «База данных особенностей субпопуляционного состава моноцитов периферической крови у больных раком молочной железы в динамике проведения неоадъювантной химиотерапии», Стахеева М.Н. Патышева М.Р., Григорьева Е.С., Тарабановская Н.А., Таширева Л.А., Казакова Е.О., Кжышковска Ю.Г., Слонимская Е.М., Чердынцева Н.В. от 26.11.2020. Разработано и зарегистрировано ноу-хау:

13

«Подготовка проб первичных моноцитов онкологических пациентов для мультиомиксных исследований», Патышева М.Р., Простакишина Е.А., Домрачева Л.В., Кжышковска Ю.Г.; приказ № 1286/ОД от 28.12.2022.

Личный вклад автора

Личный вклад соискателя состоит в изучении и анализе литературы по теме диссертационного исследования. Соискатель самостоятельно проводил комплекс исследований по фенотипическому и транскриптомному профилированию. Иммуногистохимический анализ проводился совместно соискателем и сотрудниками отделения общей и молекулярной патологии НИИ онкологии Томского НИМЦ. Разработка дизайна исследования и определение методологии исследования, анализ, создание электронной базы, а также подготовка научных публикаций проводилась вместе с руководителями. Биоинформатическая обработка данных секвенирования проводилась совместно с биоинформатиком лаборатории трансляционной и клеточной биомедицины Томского Государственного Университета. Статистическая обработка материала, обобщение полученных данных и интерпретация результатов, оформление диссертации проводилась самостоятельно.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав (аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов и заключения), выводов, практических рекомендаций, списка условных сокращений, и указателя литературы, включающего 201 источников, из них 1 отечественных и 200 иностранных. Работа содержит 18 таблиц и 28 рисунков.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российской Федерации в лице

Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение

14

от 29 сентября 2021 г. № 075-15-2021-1073 на тему: «Генетическое и эпигенетическое редактирование клеток опухоли и микроокружения с целью блокировки метастазирования») и проекта № НУ 2.1.4.22 ЛМУ «Метаболическое программирование иммунитета при особо опасных заболеваниях», выполненного в рамках Программы развития Томского государственного университета (Приоритет-2030).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1. Вовлечение моноцитов в опухолевую прогрессию

Вклад моноцитов в патогенез злокачественных опухолей связан с продукцией ими цитокинов и хемокинов, с одной стороны, поддерживающих хроническое персистирующее воспаление при опухолевом процессе, а, с другой стороны, рекрутирующих новые популяции клеток иммунной системы из костного мозга в опухоль и возможные сайты отдаленного метастазирования.

Популяция моноцитов представляет 3-11% от популяции всей белых клеток крови и участвуют в ключевых этапах неспецифического иммунного ответа и оказывают опосредованное влияние на специфический иммунный ответ. При сравнении субпопуляции этих клеток у разных видов животных и человека дали возможность провести параллель в формировании и распределении функциональных групп моноцитов [36]. Последнее свидетельствует о достаточно раннем эволюционном появлении и организации моноцитов.

В физиологических условиях главной функцией моноцитов является контроль целостности эндотелия кровеносных сосудов и обновление популяции тканевых макрофагов и других клеточных популяций, принимающих участие в поддержании тканевого гомеостаза [37]. При травме и воспалении, моноциты служат пластическим ресурсом для тканевых макрофагов, которые обеспечивают элиминацию патогенов и регенерацию поврежденных тканей. Вовлечение моноцитов в патогенез острого и хронического воспаления является основанием их использования в качестве диагностических маркеров при заболеваниях, сопровождающихся хроническим воспалением [38], таких как болезни сердечнососудистой системы, обмена и рак [39, 40].

Участие моноцитов в патогенезе онкологических заболеваний связывают с пополнением миелоидных клеточных популяций опухолевого микроокружения, таких как ОАМ, супрессорные клетки миелоидного происхождения и определенная часть дендритных клеток. В настоящее время значение клеточного состава и функциональной ориентации (поляризации) опухолевого микроокружения для

клинического течения онкологических заболеваний и эффективности проводимого противоопухолевого лечения обосновано целым рядом работ [18, 31, 34, 41, 42].

1.1 Этап формирования моноцитов на уровне предшественника

Первым этапом созревания моноцитов является дифференцировка из уровня общего миелоидного предшественника в костном мозге под действием специфических индукторов с последующим развитием в клетки моноцитарной линии и их выходом в циркулирующую кровь с дальнейшей миграцией в ткани. Основными индукторами моноцитопоэза являются моноцитарный колониестимулирующий фактор (М-КСФ), гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), интерлейкин-3 (ИЛ-3), fms-подобная тирозинкиназа 3 (Flt3) и лимфотоксин-а1^2 [43-45]. Созревание моноцитов происходит под комплексным влиянием индукторов моноцитопоэза, системного кровотока и стромы костного мозга. Формирование клеток миелоидного ряда из костномозговых предшественников и их дальнейшее функционирование происходит под контролем основного транскрипционного фактора - Runt related transcriptional factors 1 (RUNX1). Последний в свою очередь контролирует синтез гемопоэтического транскрипционного фактора PU.1 из семейства транскрипционных факторов семейства ETS, который руководит основными процессами организации генома и транскриптома моноцитов и макрофагов в целом [46]. Показано, что при злокачественном новообразовании функциональные и миграционные свойства миелоидных клеток могут изменяться. Так в экспериментальных моделях рака легкого у мышей обнаружили изменения в развитии клеток миелоидного ряда в костном мозге [45]. Когда поздние предшественники миелоидных клеток пересаживали в селезёнку, модулируя ускоренное созревание моноцитов, размер опухолевых узлов увеличивался. Таким образом при раке подавление клеток миелоидного ряда в костном мозге может выступать в качестве механизма, ограничивающего рост опухоли.

Использование антител, направленных против М-КСФ и ГМ-КСФ, а также

мРНК и siPKK, против их генов, сопровождалось значимым снижением плотности

инфильтрации опухоли моноцитами, уменьшением размера опухолевого узла и

17

количества метастазов [13, 47]. С другой стороны, у больных применение ГМ-КСФ для стимуляции угнетенного проводимой цитостатической терапией гранулоцито-и моноцитопоэза приводило не только к восстановлению данных ростков кроветворения, но и к увеличению показателей выживаемости и качества жизни пациентов [48, 49].

Видимо, способность злокачественной опухоли воздействовать на моноциты начинает проявляться на уровне их генерации в костном мозге. Возможность применения различных иммунотерапевтических подходов, направленных на моноциты, находящиеся в стадии созревания, в данный момент изучается.

1.2 Этап миграции моноцитов в циркулирующую кровь

В ответ на воздействие хемокинов и цитокинов ПК моноциты мобилизуются из костного мозга или селезенки по механизму хемотаксиса. Экспрессия поверхностного хемокинового рецептора для главного хемоаттрактанта моноцитов MCP1, CCL2 (monocyte chemoattractant protein 1) CCR2 обеспечивает способность этих клеток выходить из костного мозга в циркуляцию и проникать из крови в ткань. Присутствие CCR2 на поверхности моноцитов различных субпопуляций выражено в разной степени: данный рецептор присутствует в основном на моноцитах классической и промежуточной субпопуляциий. Показано активное участие CCR2-положительных клеток в процессе неоангиогенеза при формировании атеросклеротической бляшки [50].

Миграция моноцитов контролируется группой генов, экспрессия которых

характерна как для клеток в спокойном состоянии, так и генами, активирующимися

в ответ на воспаление [51]. В экспериментах in vitro в процессе диапедеза

изменения экспрессии затрагивали гены, ответчающие за рецепторы

взаимодействия с эндотелиальными клетками, такими как ген белка связывающий

эпидермальный фактор роста (EGFBP4), E-селектин, фибронектин-1, связывающий

тканевый ростовой фактор (CTGF), васкулярная молекула клеточной адгезии-1

(VCAM-1), эфрин А1, тромбомодулин, гены адгезии и миграции: тканевая

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Патышева Марина Ринатовна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Каприн А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, А.О. Шахозадовой, М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. - 2017.

- 250 с.

2. Kim, G. Racial disparity in distant recurrence-free survival in patients with localized breast cancer: A pooled analysis of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trials / Kim, G. Pastoriza J. M., Qin J., Lin J. et al // Cancer. - 2022. - Vol. 128, № 14. -P. 2728-2735.

3. Qiu, S. Q. Tumor-associated macrophages in breast cancer: Innocent bystander or important player? / S. Q. Qiu, Waaijer S. J. H., Zwager M. C., de Vries E. G. E. // Cancer Treat Rev. - 2018. - Vol. 70. - P. 178-189.

4. Linde, N. Macrophages orchestrate breast cancer early dissemination and metastasis / N. Linde, M. Casanova-Acebes, M. S. Sosa, A. Mortha // Nat Commun. - 2018. - Vol. 9. - № 1. - P. 21.

5. Larionova, I. Tuguzbaeva G., Ponomaryova A., Stakheyeva M., Cherdyntseva N., Pavlov V., Choinzonov E., Kzhyshkowska J. Tumor-Associated Macrophages in Human Breast, Colorectal, Lung, Ovarian and Prostate Cancers / I. Larionova, G. Tuguzbaeva, A. Ponomaryova, M. Stakheyeva et al // Front Oncol. - 2020. - Vol. 10. - P. 566511.

6. Cassetta, L. Human Tumor-Associated Macrophage and Monocyte Transcriptional Landscapes Reveal Cancer-Specific Reprogramming, Biomarkers, and Therapeutic Targets / L. Cassetta, S. Fragkogianni, A. H. Sims, A. Swierczak / Cell // Cancer Cell. -2019. - Vol. 35, № 4. - P. 588-602.e10.

7. Ziegler-Heitbrock, L. Nomenclature of monocytes and dendritic cells in blood // Blood.

- 2010. - Vol. 116, № 16. - P. e74-80.

8. Olingy, C. E. Monocyte heterogeneity and functions in cancer / C. E. Olingy, H. Q. Dinh, C. C. Hedrick // J Leukoc Biol. - 2019. - Vol. 106, № 2. - P. 309-322.

9. Zhang, B. Increased circulating M2-like monocytes in patients with breast cancer / Zhang, B. Cao M., He Y., Liu Y. et al // Tumour Biol. - 2017. - Vol. 39, № 6. - P. 1010428317711571.

10. Peng, Y. Low pretreatment lymphocyte/monocyte ratio is associated with the better efficacy of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients / Y. Peng, R. Chen, F. Qu, Y. Ye et al // Cancer Biol Ther. - 2020. - Vol. 21, № 2. - P. 189-196.

11. Hernandez, M. C. Pinero Madrona A., Gil Vazquez P. J., Galindo Fernandez P. Usefulness of lymphocyte-to-monocyte, neutrophil-to-monocyte and neutrophil-to-lymphocyte ratios as prognostic markers in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy / M. C. Hernandez, P. A. Madrona, P. J.G. Vazquez, G. P. Fernandez // Clinical & Translational Oncology. - 2018. - Vol. 20, № 4. - P. 476-483.

12. Tsutsui, S. Angiopoietin 2 expression in invasive ductal carcinoma of the breast: its relationship to the VEGF expression and microvessel density / S. Tsutsui, H. Inoue, K. Yasuda, K. Suzuki et al // Breast Cancer Res Treat. - 2006. - Vol. 98, № 3. - P. 261-6.

13. Qian, B. Z., Pollard J. W. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis / B. Z. Qian, Pollard J.// Cell. - 2010. - Vol. 141, № 1. - P. 39-51.

14. Hamm, A Tumour-educated circulating monocytes are powerful candidate biomarkers for diagnosis and disease follow-up of colorectal cancer / A. Hamm, H. Prenen, W. Van Delm, M. Di Matteo et al // Gut. - 2016. - Vol. 65, № 6. - P. 990-1000.

15. Huang, R HIF-1 signaling: A key orchestrator of cancer radioresistance / R Huang, P. Zhou // Radiation Medicine and Protection. - Vol.1,№1. - P. 7-14.

16. Chittezhath, M. Molecular profiling reveals a tumor-promoting phenotype of monocytes and macrophages in human cancer progression / M. Chittezhath, M. K. Dhillon, J. Y. Lim, D. Laoui et al // Immunity. - 2014. - T. 41, № 5. - P. 815-29.

17. Wang, J., Yang L., Yu L., Wang Y. Y. Surgery-induced monocytic myeloid-derived suppressor cells expand regulatory T cells in lung cancer / J.Wang, L.Yang, L.Yu, Y. Y. Wang et al // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 10. - P. 17050-17058.

18. Engblom, C. The role of myeloid cells in cancer therapies / C. Engblom, C. Pfirschke, M. J. Pittet // Nat Rev Cancer. - 2016. - Vol. 16, № 7. - P. 447-62.

19. Italiani, P. From Monocytes to M1/M2 Macrophages: Phenotypical vs. Functional Differentiation / P. Italiani and D. Boraschi // Front Immunol. - 2014. - Vol. 5. - P. 514.

20. Kusmartsev S., Immature myeloid cells and cancer-associated immune suppression / S. Kusmartsev, D. Gabrilovich // Cancer Immunol Immunother. - 2002. - Vol. 51, № 6. - P. 293-8.

21. Movahedi, K. Different tumor microenvironments contain functionally distinct subsets of macrophages derived from Ly6C(high) monocytes / K. Movahedi, D. Laoui, C. Gysemans, M. Baeten et al // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70, № 14. - P. 5728-39.

22. Franklin, R. A. The cellular and molecular origin of tumor-associated macrophages / R. A. Franklin, W. Liao, A. Sarkar, M.V. Kim et al // Science. - 2014. - Vol. 344, № 6186. - P. 921-5.

23. Netea M. G., Defining trained immunity and its role in health and disease / M. G. Netea, J. Domínguez-Andrés, L. B. Barreiro, T. Chavakis et al // Nat Rev Immunol. -2020. - Vol. 20, № 6. - P. 375-388.

24. Lang, R., M. Dual-Specificity Phosphatases in Immunity and Infection: An Update / R. Lang, F.A.M. Raffi // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20, № 11 - P.243568.

25. Wei, W. Dual-specificity phosphatases 2: surprising positive effect at the molecular level and a potential biomarker of diseases / W.Wei, Y. Jiao, A. Postlethwaite, J. M. Stuart et al // Genes and Immunity. - 2013. - Vol. 14, № 1. - P. 1-6.

26. Hoppstaedter, J., Ammit A. J. Role of Dual-Specificity Phosphatase 1 in Glucocorticoid-Driven Anti-inflammatory Responses / J. Hoppstaedter and A. J. Ammit // Frontiers in Immunology. - 2019. - T. 10.- P. 1446.

27. Maier, J. V. Dual specificity phosphatase 1 knockout mice show enhanced susceptibility to anaphylaxis but are sensitive to glucocorticoids / J.V. Maier, S. Brema, J. Tuckermann, U. Herzer et al // Molecular Endocrinology. - 2007. - Vol. 21, № 11. -P. 2663-2671.

28. Niedzielska, M. Selective Expression of the MAPK Phosphatase Dusp9/MKP-4 in Mouse Plasmacytoid Dendritic Cells and Regulation of IFN-beta Production / M. Niedzielska, F. A. M. Raffi, J. Tel, S. Muench et al // Journal of Immunology. - 2015. -Vol. 195, № 4. - P. 1753-1762.

29. Al-Mutairi, M. S. MAP Kinase Phosphatase-2 Plays a Critical Role in Response to Infection by Leishmania mexicana / M. S. Al-Mutairi, L. C. Cadalbert, H. A. McGachy, M. Shweash et al // Plos Pathogens. - 2010. - T. 6, № 11 -P. e1001192

30. Galluzzi, L. Immunological Effects of Conventional Chemotherapy and Targeted Anticancer Agents / L. Galluzzi, A. Buqué, O. Kepp, L. Zitvogel // Cancer Cell. - 2015.

- Vol. 28, № 6. - P. 690-714.

31. Zitvogel L., Immunological aspects of cancer chemotherapy / L. Zitvogel, L. Apetoh, F. Ghiringhelli, G. Kroemer // Nat Rev Immunol. - 2008. - Vol. 8, № 1. - P. 59-73.

32. Hughes, R. Perivascular M2 Macrophages Stimulate Tumor Relapse after Chemotherapy / R. Hughes, B.-Z. Qian, C. Rowan, M. Muthana // Cancer Research. -2015. - Vol. 75, № 17. - P. 3479-3491.

33. Stakheyeva, M., Integral characteristic of the immune system state predicts breast cancer outcome / M. Stakheyeva, D. Eidenzon, E. Slonimskaya, M. Patysheva // Exp Oncol. - 2019. - Vol. 41, № 1. - P. 32-38.

34. Greten, F. R. Inflammation and Cancer: Triggers, Mechanisms, and Consequences / F. R. Greten, S. I. Grivennikov // Immunity. - 2019. - Vol. 51, № 1. - P. 27-41.

35. Gustafson, M. P. Intratumoral CD14+ Cells and Circulating CD14+HLA-DRlo/neg Monocytes Correlate with Decreased Survival in Patients with Clear Cell Renal Cell Carcinoma / M. P. Gustafson, Y. Lin, J. S. Bleeker, D. Warad // Clin Cancer Res. - 2015.

- Vol. 21, № 18. - P. 4224-33.

36. Ziegler-Heitbrock, L. Blood Monocytes and Their Subsets: Established Features and Open Questions / L. Ziegler-Heitbrock // Front Immunol. - 2015. - Vol. 6. - P. 423.

37. Wynn, T. A. Macrophage biology in development, homeostasis and disease / T. A. Wynn, A. Chawla, J. W. Pollard // Nature. - 2013. - Vol. 496, № 7446. - P. 445-55.

38. Kzhyshkowska, J. Perspectives for Monocyte/Macrophage-Based Diagnostics of Chronic Inflammation / J. Kzhyshkowska, A. Gudima, K. Moganti, A. Gratchev // Transfus Med Hemother. - 2016. - Vol. 43, № 2. - P. 66-77.

39. Mosig, S. Different functions of monocyte subsets in familial hypercholesterolemia: potential function of CD14+ CD16+ monocytes in detoxification of oxidized LDL / S.

Mosig, K. Rennert, S. Krause, J. Kzhyshkowska et al // Faseb j. - 2009. - Vol. 23, № 3.

- P. 866-74.

40. Hristov, M. Differential role of monocyte subsets in atherosclerosis / M. Hristov, C. Weber // Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 106, № 5. - P. 757-62.

41. Mantovani, A. Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes / A. Mantovani, S. Sozzani, M. Locati, P. Allavena et al // Trends Immunol. - 2002. - Vol. 23, № 11. - P. 549-55.

42. Anderson, N. M., Simon M. C. The tumor microenvironment / N. M. Anderson , M. C. Simon // Curr Biol. - 2020. - Vol. 30, № 16. - P. R921-r925.

43. Little, M. C. Dynamic changes in macrophage activation and proliferation during the development and resolution of intestinal inflammation / M. C. Little, R. J. Hurst, K. J. Else // J Immunol. - 2014. - Vol. 193, № 9. - P. 4684-95.

44. Waskow, C. The receptor tyrosine kinase Flt3 is required for dendritic cell development in peripheral lymphoid tissues / C. Waskow, K. Liu, G. Darrasse-Jéze, P. Guermonprez et al // Nat Immunol. - 2008. - Vol. 9, № 6. - P. 676-83.

45. Cortez-Retamozo, V Origins of tumor-associated macrophages and neutrophils / V. Cortez-Retamozo, M. Etzrodt, A. Newton, P. J. Rauch et al // Proc Natl Acad Sci U S A.

- 2012. - Vol. 109, № 7. - P. 2491-6.

46. de León, U. A. Boolean modeling reveals that cyclic attractors in macrophage polarization serve as reservoirs of states to balance external perturbations from the tumor microenvironment / U. A. de León, A. Vázquez-Jiménez, M. Matadamas-Guzmán, O. Resendis-Antonio // Front Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 1012730.

47. Aharinejad, S. Colony-stimulating factor-1 blockade by antisense oligonucleotides and small interfering RNAs suppresses growth of human mammary tumor xenografts in mice / S. Aharinejad, P. Paulus, M. Sioud, M. Hofmann et al // Cancer Res. - 2004. -Vol. 64, № 15. - P. 5378-84.

48. Schmeler, K. M. A phase II study of GM-CSF and rIFN-gammalb plus carboplatin

for the treatment of recurrent, platinum-sensitive ovarian, fallopian tube and primary

peritoneal cancer / K. M. Schmeler, S.Vadhan-Raj, P. T. Ramirez, S.M. Apte et al/ //

Gynecol Oncol. - 2009. - Vol. 113, № 2. - P. 210-5.

122

49. Spitler, L. E. Adjuvant therapy of stage III and IV malignant melanoma using granulocyte-macrophage colony-stimulating factor / L. E. Spitler, M. L.Grossbard, M. S. Ernstoff, G. Silver et al // J Clin Oncol. - 2000. - Vol. 18, № 8. - P. 1614-21.

50. Jaipersad, A. S. The role of monocytes in angiogenesis and atherosclerosis / A. S. Jaipersad, G. Y. Lip, S. Silverman, E. Shantsila // J Am Coll Cardiol. - 2014. - Vol. 63, № 1. - P. 1-11.

51. Srivastava, M. The inflammatory versus constitutive trafficking of mononuclear phagocytes into the alveolar space of mice is associated with drastic changes in their gene expression profiles / M. Srivastava, S.Jung, J. Wilhelm, L. Fink et al // J Immunol. - 2005. - Vol. 175, № 3. - P. 1884-93.

52. Thomas-Ecker, S. Alteration in the gene expression pattern of primary monocytes after adhesion to endothelial cells / S. Thomas-Ecker, A. Lindecke, W. Hatzmann, C. Kaltschmidt et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2007. - Vol. 104, № 13. - P. 5539-44.

53. Gerhardt, T., Ley K. Monocyte trafficking across the vessel wall / T. Gerhardt, K. Ley // Cardiovasc Res. - 2015. - Vol. 107, № 3. - P. 321-30.

54. Ueno, T. Significance of macrophage chemoattractant protein-1 in macrophage recruitment, angiogenesis, and survival in human breast cancer / T. Ueno, M.Toi, H. Saji, M. Muta et al // Clin Cancer Res. - 2000. - Vol. 6, № 8. - P. 3282-9.

55. Lebrecht, A. Monocyte chemoattractant protein-1 serum levels in patients with breast cancer / A. Lebrecht, C. Grimm, T. Lantzsch, E. Ludwig et al // Tumour Biol. - 2004. -Vol. 25, № 1-2. - P. 14-7.

56. Qian, B. Z. CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis / B. Z. Qian, J. Li, H. Zhang, T. Kitamura // Nature. - 2011. - Vol. 475, № 7355. - P. 222-5.

57. Groblewska, M. Serum levels of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) and macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) in pancreatic cancer patients / M. Groblewska, B. Mroczko, U. Wereszczynska-Siemiatkowska, P. Mysliwiec // Clin Chem Lab Med. - 2007. - Vol. 45, № 1. - P. 30-4.

58. Zhu, X. D. High expression of macrophage colony-stimulating factor in peritumoral liver tissue is associated with poor survival after curative resection of hepatocellular

123

carcinoma / X. D. Zhu, J. B. Zhang, P. Y. Zhuang, H. G. Zhu et al // J Clin Oncol. - 2008.

- Vol. 26, № 16. - P. 2707-16.

59. Steiner, J. L. Importance of chemokine (CC-motif) ligand 2 in breast cancer / J. L. Steiner, E. A.Murphy // Int J Biol Markers. - 2012. - Vol. 27, № 3. - P. e179-85.

60. Pienta, K. J. Phase 2 study of carlumab (CNTO 888), a human monoclonal antibody against CC-chemokine ligand 2 (CCL2), in metastatic castration-resistant prostate cancer / K. J. Pienta, J. P. Machiels, D. Schrijvers, B. Alekseev et al // Invest New Drugs. - 2013.

- Vol. 31, № 3. - P. 760-8.

61. Brana, I. Carlumab, an anti-C-C chemokine ligand 2 monoclonal antibody, in combination with four chemotherapy regimens for the treatment of patients with solid tumors: an open-label, multicenter phase 1b study / I. Brana, A. Calles, P. M. LoRusso, L. K. Yee // Target Oncol. - 2015. - Vol. 10, № 1. - P. 111-23.

62. Bonapace, L., M. Cessation of CCL2 inhibition accelerates breast cancer metastasis by promoting angiogenesis / L. Bonapace, M. Coissieux, J. Wyckoff, K. D. Mertz et al // Nature. - 2014. - Vol. 515, № 7525. - P. 130-3.

63. Jiang, L. Prognostic value of monocyte and neutrophils to lymphocytes ratio in patients with metastatic soft tissue sarcoma / L. Jiang, S. Jiang, D. Situ, Y. Lin // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, № 11. - P. 9542-50.

64. Huang, S. H. Prognostic value of pretreatment circulating neutrophils, monocytes, and lymphocytes in oropharyngeal cancer stratified by human papillomavirus status / S. H. Huang, J. N.Waldron, M. Milosevic, X. Shen // Cancer. - 2015. - Vol. 121, № 4. -P. 545-55.

65. Feng, A. L. CD16+ monocytes in breast cancer patients: expanded by monocyte chemoattractant protein-1 and may be useful for early diagnosis / A. L. Feng, J. K. Zhu, J. T. Sun, M. X.Yang et al // Clin Exp Immunol. - 2011. - Vol. 164, № 1. - P. 57-65.

66. Passlick, B. Identification and characterization of a novel monocyte subpopulation in human peripheral blood / B. Passlick, D. Flieger, H. W. Ziegler-Heitbrock // Blood. -1989. - Vol. 74, № 7. - P. 2527-34.

67. Cros, J. Human CD14dim monocytes patrol and sense nucleic acids and viruses via TLR7 and TLR8 receptors / J. Cros, N. Cagnard, K. Woollard, N. Patey et al // Immunity. - 2010. - Vol. 33, № 3. - P. 375-86.

68. Zawada, A. M. SuperSAGE evidence for CD14++CD16+ monocytes as a third monocyte subset / A. M. Zawada, K. S. Rogacev, B. Rotter, P. Winter et al // Blood. -2011. - Vol. 118, № 12. - P. e50-61.

69. Wong, K. L. Gene expression profiling reveals the defining features of the classical, intermediate, and nonclassical human monocyte subsets / K. L. Wong, J. J.Tai, W. C. Wong, H. Han et al // Blood. - 2011. - Vol. 118, № 5. - P. e16-31.

70. Saleh, M. N. CD16+ monocytes in patients with cancer: spontaneous elevation and pharmacologic induction by recombinant human macrophage colony-stimulating factor / M. N. Saleh, S. J. Goldman, A. F. LoBuglio, A. C. Beall // Blood. - 1995. - Vol. 85, № 10. - P. 2910-7.

71. Schauer, D. Intermediate monocytes but not TIE2-expressing monocytes are a sensitive diagnostic indicator for colorectal cancer / D. Schauer, P. Starlinger, C. Reiter, N. Jahn et al // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 9. - P. e44450.

72. Subimerb, C. Circulating CD14(+) CD16(+) monocyte levels predict tissue invasive character of cholangiocarcinoma / C. Subimerb, S. Pinlaor, V. Lulitanond, N. Khuntikeo // Clin Exp Immunol. - 2010. - Vol. 161, № 3. - P. 471-9.

73. Turrini, R. TIE-2 expressing monocytes in human cancers / R. Turrini, A. Pabois, I. Xenarios, G. Coukos // Oncoimmunology. - 2017. - Vol. 6, № 4. - P. e1303585.

74. Welford, A. F. TIE2-expressing macrophages limit the therapeutic efficacy of the vascular-disrupting agent combretastatin A4 phosphate in mice / D. Biziato, S. B. Coffelt, S. Nucera, M. Fisher et al // J Clin Invest. - 2011. - Vol. 121, № 5. - P. 1969-73.

75. Guex, N. Angiogenic activity of breast cancer patients' monocytes reverted by combined use of systems modeling and experimental approaches / I. Crespo, S. Bron, A. Ifticene-Treboux, E. Faes-Van't et al // PLoS Comput Biol. - 2015. - Vol. 11, № 3. - P. e1004050.

76. Ibberson M. TIE-2 and VEGFR kinase activities drive immunosuppressive function of TIE-2-expressing monocytes in human breast tumors / M. Ibberson, S. Bron, N. Guex, E.Faes-van't Hull et al // Clin Cancer Res. - 2013. - Vol. 19, № 13. - P. 3439-49.

77. Pulaski, H. L. Identifying alemtuzumab as an anti-myeloid cell antiangiogenic therapy for the treatment of ovarian cancer / H. L. Pulaski, G. Spahlinger, I. A. Silva, K. Spahlinger // J Transl Med. - 2009. - Vol. 7. - P. 49.

78. Bron, S., TIE-2-expressing monocytes are lymphangiogenic and associate specifically with lymphatics of human breast cancer / S. Bron, L. Henry, E. Faes-Van't Hull, R.Turrini et al // Oncoimmunology. - 2016. - Vol. 5, № 2. - P. e1073882.

79. Ji, J. The frequency of tumor-infiltrating Tie-2-expressing monocytes in renal cell carcinoma: its relationship to angiogenesis and progression / J Ji, G. Zhang, B. Sun, H.Yuan et al // Urology. - 2013. - Vol. 82, № 4. - P. 974.e9-13.

80. Gabrusiewicz, K. Anti-vascular endothelial growth factor therapy-induced glioma invasion is associated with accumulation of Tie2-expressing monocytes / K. Gabrusiewicz, D. Liu, N. Cortes-Santiago, M. B. Hossain et al // Oncotarget. - 2014. -Vol. 5, № 8. - P. 2208-20.

81. Sainz, B. Cancer Stem Cells and Macrophages: Implications in Tumor Biology and Therapeutic Strategies / B Sainz, E. Carron, M.Vallespinos, H. L. Machado et al // Mediators Inflamm. - 2016. - Vol. 2016. - P. 9012369.

82. Gasteiger, G. Cellular Innate Immunity: An Old Game with New Players / G. Gasteiger, A. D'Osualdo, D. A. Schubert, A.Weber // J Innate Immun. - 2017. - Vol. 9, № 2. - P. 111-125.

83. Baghban, R. Tumor microenvironment complexity and therapeutic implications at a glance / R. Baghban, L.Roshangar, R.Jahanban-Esfahlan, K. Seidi et al // Cell Commun Signal. - 2020. - Vol. 18, № 1. - P. 59.

84. Hoeksema, M. A. Epigenetic Regulation of Monocyte and Macrophage Function / M. A. Hoeksema, M. P. de Winther // Antioxid Redox Signal. - 2016. - Vol. 25, № 14. - P. 758-774.

85. Bekkering, S. The epigenetic memory of monocytes and macrophages as a novel drug target in atherosclerosis / S. Bekkering, L. A. Joosten, J. W. van der Meer, M. G. Netea // Clin Ther. - 2015. - Vol. 37, № 4. - P. 914-23.

86. van Diepen, J. A. Diabetes propels the risk for cardiovascular disease: sweet monocytes becoming aggressive? / J. A.van Diepen, K. Thiem, R. Stienstra, N. P. Riksen et al // Cell Mol Life Sci. - 2016. - Vol. 73, № 24. - P. 4675-4684.

87. Almatroodi, S. A. Blood classical monocytes phenotype is not altered in primary non-small cell lung cancer / S. A. Almatroodi, C. F. McDonald, A. L. Collins, I. A. Darby et al // World J Clin Oncol. - 2014. - Vol. 5, № 5. - P. 1078-87.

88. Adams, D. L. Circulating giant macrophages as a potential biomarker of solid tumors / D. L. Adams, S. S. Martin, R. K. Alpaugh, M. Charpentier et al // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014. - Vol. 111, № 9. - P. 3514-9.

89. Adams, D. L. Circulating Cancer-Associated Macrophage-Like Cells Differentiate Malignant Breast Cancer and Benign Breast Conditions / D. L. Adams, D. K. Adams, R. K. Alpaugh, M. Cristofanilli et al // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2016. - Vol. 25, № 7. - P. 1037-42.

90. Zhao, L. Human monocytes undergo functional re-programming during differentiation to dendritic cell mediated by human extravillous trophoblasts / L. Zhao, Q. Shao, L. Zhang, Y. He et al // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 20409.

91. Baj-Krzyworzeka, M. Interactions of human monocytes with TMVs (tumour-derived microvesicles) / M. Baj-Krzyworzeka, J. Baran, R. Szatanek, B. Mytar, M. Siedlar et al // Biochem Soc Trans. - 2013. - Vol. 41, № 1. - P. 268-72.

92. Dimitrov, S. Differential TNF production by monocyte subsets under physical stress: blunted mobilization of proinflammatory monocytes in prehypertensive individuals / S. Dimitrov, F.Shaikh, C. Pruitt, M. Green et al // Brain Behav Immun. - 2013. - Vol. 27, № 1. - P. 101-8.

93. van Furth, R. Mononuclear phagocytic system: new classification of macrophages, monocytes and of their cell line / R. van Furth, Z. A. Cohn, J. G. Hirsch, J. H. Humphrey et al // Bull World Health Organ. - 1972. - Vol. 47, № 5. - P. 651-8.

94. Guilliams M., van de Laar L. A Hitchhiker's Guide to Myeloid Cell Subsets: Practical Implementation of a Novel Mononuclear Phagocyte Classification System / M. Guilliams, L. van de Laar // Front Immunol. - 2015. - Vol. 6. - P. 406.

95. Harney, A. S. Real-Time Imaging Reveals Local, Transient Vascular Permeability, and Tumor Cell Intravasation Stimulated by TIE2hi Macrophage-Derived VEGFA / A. S. Harney, E. N. Arwert, D. Entenberg, Y. Wang et al // Cancer Discov. - 2015. - Vol. 5, № 9. - P. 932-43.

96. Sawanobori, Y. Chemokine-mediated rapid turnover of myeloid-derived suppressor cells in tumor-bearing mice / Y. Sawanobori, S.Ueha, M. Kurachi, T. Shimaoka et al // Blood. - 2008. - Vol. 111, № 12. - P. 5457-66.

97. Bögels, M. Carcinoma origin dictates differential skewing of monocyte function / M. Bögels, R. Braster, P. G. Nijland, N. Gül et al // Oncoimmunology. - 2012. - Vol. 1, № 6. - P. 798-809.

98. Baron, S. Near eradication of clinically relevant concentrations of human tumor cells by interferon-activated monocytes in vitro / J. Finbloom, J. Horowitz, J. Bekisz, A. Morrow et al // J Interferon Cytokine Res. - 2011. - Vol. 31, № 7. - P. 569-573.

99. Hettinger, J. Origin of monocytes and macrophages in a committed progenitor / J. Hettinger, D. M. Richards, J. Hansson, M. M. Barra et al // Nat Immunol. - 2013. - Vol. 14, № 8. - P. 821-830.

100. Segura, E. Amigorena S. Inflammatory dendritic cells in mice and humans / Segura E. and S. Amigorena // Trends Immunol. - 2013. - T. 34, № 9. - P. 440-445.

101. Maeng, H. Cancer vaccines: translation from mice to human clinical trials / H. Maeng, M. Terabe, J. A. Berzofsky // Curr Opin Immunol. - 2018. - T. 51. - P. 111-122.

102. Kongsted, P. Dendritic cell vaccination in combination with docetaxel for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: A randomized phase II study / P. Kongsted, T. H. Borch, E. Ellebaek, T. Z. Iversen et al // Cytotherapy. - 2017. - T. 19, № 4. - P. 500-513.

103. Vuk-Pavlovic, S. Immunosuppressive CD14+HLA-DRlow/- monocytes in prostate cancer / S. Vuk-Pavlovic, P. A. Bulur, Y. Lin, R. Qin et al // Prostate. - 2010. - T. 70, № 4. - P. 443-55.

104. Laborde, R. R. Cancer Vaccines in the World of Immune Suppressive Monocytes (CD14(+)HLA-DR(lo/neg) Cells): The Gateway to Improved Responses / R. R. Laborde, Y. Lin, M. P. Gustafson, P. A. Bulur et al // Front Immunol. - 2014. - T. 5. - P. 147.

105. Mougiakakos, D. Immunosuppressive CD14+HLA-DRlow/neg IDO+ myeloid cells in patients following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / D. Mougiakakos, R. Jitschin, L. von Bahr, I. Poschke et al // Leukemia. - 2013. - T. 27, № 2. - P. 377-388.

106. Yang, X. Epigenetic regulation of macrophage polarization by DNA methyltransferase 3b / X. Yang, X. Wang, D. Liu, L. Yu et al // Mol Endocrinol. - 2014. - T. 28, № 4. - P. 565-574.

107. Xiao, D. Combined Exosomal GPC1, CD82, and Serum CA19-9 as Multiplex Targets: A Specific, Sensitive, and Reproducible Detection Panel for the Diagnosis of Pancreatic Cancer / D. Xiao, Z. Dong, L. Zhen, G. Xia et al // Mol Cancer Res. - 2020. -T. 18, № 2. - P. 300-310.

108. Zhang, Q. Tet2 is required to resolve inflammation by recruiting Hdac2 to specifically repress IL-6 / Q. Zhang, K. Zhao, Q. Shen, Y. Han et al // Nature. - 2015. -T. 525, № 7569. - P. 389-393.

109. Stender, J. D. Control of proinflammatory gene programs by regulated trimethylation and demethylation of histone H4K20 / J. D. Stender, G. Pascual, W. Liu, M. U. Kaikkonen et al // Mol Cell. - 2012. - T. 48, № 1. - P. 28-38.

110. Schliehe, C. The methyltransferase Setdb2 mediates virus-induced susceptibility to bacterial superinfection / C. Schliehe, E. K. Flynn, B. Vilagos, U. Richson et al // Nat Immunol. - 2015. - T. 16, № 1. - P. 67-74.

111. van Essen, D. A feed-forward circuit controlling inducible NF-kB target gene activation by promoter histone demethylation / D. van Essen, Y. Zhu, S. Saccani // Mol Cell. - 2010. - T. 39, № 5. - P. 750-760.

112. Zhu, Y. Cell-type-specific control of enhancer activity by H3K9 trimethylation / Y. Zhu, D. van Essen, S. Saccani // Mol Cell. - 2012. - T. 46, № 4. - P. 408-23.

113. Mullican, S. E. Histone deacetylase 3 is an epigenomic brake in macrophage alternative activation / S. E. Mullican, C. A. Gaddis, T. Alenghat, M. G. Nair et al // Genes Dev. - 2011. - T. 25, № 23. - P. 2480-2488.

114. Chen, X. Requirement for the histone deacetylase Hdac3 for the inflammatory gene expression program in macrophages / X. Chen, I. Barozzi, A. Termanini, E. Prosperini et al // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2012. - T. 109, № 42. - P. E2865-2874.

115. Nicodeme, E. Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic / E. Nicodeme, K. L. Jeffrey, U. Schaefer, S. Beinke et al // Nature. - 2010. - T. 468, № 7327. - P. 1119-1123.

116. Guerriero, J. L. Class IIa HDAC inhibition reduces breast tumours and metastases through anti-tumour macrophages / J. L. Guerriero, A. Sotayo, H. E. Ponichtera, J. A. Castrillon et al // Nature. - 2017. - T. 543, № 7645. - P. 428-432.

117. Lobera, M. Selective class IIa histone deacetylase inhibition via a nonchelating zinc-binding group / M. Lobera, K. P. Madauss, D. T. Pohlhaus, Q. G. Wright et al // Nat Chem Biol. - 2013. - T. 9, № 5. - P. 319-325.

118. Nazir, T. Monocytopenia; Induction by Vinorelbine, Cisplatin and Doxorubicin in Breast, Non-Small Cell Lung and Cervix Cancer Patients / T. Nazir, N. Taha, A. Islam, S. Abraham et al // Int J Health Sci (Qassim). - 2016. - T. 10, № 4. - P. 542-547.

119. Saeed, L. Prognostic relevance of lymphocytopenia, monocytopenia and lymphocyte-to-monocyte ratio in primary myelodysplastic syndromes: a single center experience in 889 patients / L. Saeed, M. M.Patnaik, K. H. Begna, A. Al-Kali et al // Blood Cancer J. - 2017. - T. 7, № 3. - P. e550.

120. Ouyang, W. The change in peripheral blood monocyte count: A predictor to make the management of chemotherapy-induced neutropenia / W. Ouyang, Y.Liu, D. Deng, F. Zhou et al // J Cancer Res Ther. - 2018. - T. 14, № Supplement. - P. S565-s570.

121. Nakasone, E. S. Imaging tumor-stroma interactions during chemotherapy reveals contributions of the microenvironment to resistance / E. S. Nakasone, H. A.Askautrud, T. Kees, J. H. Park et al // Cancer Cell. - 2012. - T. 21, № 4. - P. 488-503.

122. Sanford, D. E. Inflammatory monocyte mobilization decreases patient survival in pancreatic cancer: a role for targeting the CCL2/CCR2 axis / D. E. Sanford, B. A.Belt, R. Z. Panni, A. Mayer et al // Clin Cancer Res. - 2013. - T. 19, № 13. - P. 3404-3415.

123. DeNardo, D. G. Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy / D. G. DeNardo, D. J.cBrennan, E. Rexhepaj, B. Ruffell et al // Cancer Discov. - 2011. - T. 1, № 1. - P. 54-67.

124. Shree, T. Macrophages and cathepsin proteases blunt chemotherapeutic response in breast cancer / T. Shree, O. C. Olson, B. T. Elie, J. C. Kester et al // Genes Dev. - 2011.

- T. 25, № 23. - P. 2465-79.

125. Kioi, M. Inhibition of vasculogenesis, but not angiogenesis, prevents the recurrence of glioblastoma after irradiation in mice / M. Kioi, H. Vogel, G. Schultz, R. M. Hoffman et al // J Clin Invest. - 2010. - T. 120, № 3. - P. 694-705.

126. Hu, J. The effects of chemotherapeutic drugs on human monocyte-derived dendritic cell differentiation and antigen presentation / J. Hu, J. Kinn, A. A. Zirakzadeh, A. Sherif et al // Clin Exp Immunol. - 2013. - Vol. 172, № 3. - P. 490-499.

127. Loberg, R. D. Targeting CCL2 with systemic delivery of neutralizing antibodies induces prostate cancer tumor regression in vivo / R. D. Loberg, C. Ying, M. Craig, L. L. Day et al // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67, № 19. - P. 9417-9424.

128. Baghdadi, M. Chemotherapy-Induced IL34 Enhances Immunosuppression by Tumor-Associated Macrophages and Mediates Survival of Chemoresistant Lung Cancer Cells / M. Baghdadi, H. Wada, S. Nakanishi, H. Abe et al // Cancer Res. - 2016. - Vol. 76, № 20. - P. 6030-6042.

129. Iida, N. Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment / N. Iida, A. Dzutsev, C. A. Stewart, L. Smith et al // Science. -2013. - Vol. 342, № 6161. - P. 967-70.

130. Singh, R. A. Antigen presentation by cisplatin-activated macrophages: role of soluble factor(s) and second messengers / Singh R. A. and Sodhi A. // Immunol Cell Biol.

- 1998. - Vol. 76, № 6. - P. 513-519.

131. Wanderley, C. W. Paclitaxel Reduces Tumor Growth by Reprogramming Tumor-Associated Macrophages to an M1 Profile in a TLR4-Dependent Manner / C. W.

131

Wanderley, D. F. Colón, J. P. M. Luiz, F. F. Oliveira et al // Cancer Res. - 2018. - Vol. 78, № 20. - P. 5891-5900.

132. Kodumudi, K. N. A novel chemoimmunomodulating property of docetaxel: suppression of myeloid-derived suppressor cells in tumor bearers / K. N. Kodumudi, K. Woan, D. L. Gilvary, E. Sahakian et al // Clin Cancer Res. - 2010. - Vol. 16, № 18. - P. 4583-4594.

133. Buhtoiarov, I. N. Anti-tumour synergy of cytotoxic chemotherapy and anti-CD40 plus CpG-ODN immunotherapy through repolarization of tumour-associated macrophages / I. N. Buhtoiarov, P. M. Sondel, J. M. Wigginton, T. N. Buhtoiarova et al // Immunology. - 2011. - Vol. 132, № 2. - P. 226-239.

134. Sugimura, K. High infiltration of tumor-associated macrophages is associated with a poor response to chemotherapy and poor prognosis of patients undergoing neoadjuvant chemotherapy for esophageal cancer / K. Sugimura, H. Miyata, K. Tanaka, T. Takahashi et al // J Surg Oncol. - 2015. - Vol. 111, № 6. - P. 752-759.

135. Di Caro, G. Dual prognostic significance of tumour-associated macrophages in human pancreatic adenocarcinoma treated or untreated with chemotherapy / G. Di Caro, N. Cortese, G. F. Castino, F. Grizzi et al // Gut. - 2016. - T. 65, № 10. - P. 1710-1720.

136. Litviakov, N. Expression of M2 macrophage markers YKL-39 and CCL18 in breast cancer is associated with the effect of neoadjuvant chemotherapy / N. Litviakov, M. Tsyganov, I. Larionova, M. Ibragimova et al // Cancer Chemother Pharmacol. - 2018. -T. 82, № 1. - P. 99-109.

137. Hannesdóttir, L. Lapatinib and doxorubicin enhance the Stat1-dependent antitumor immune response / L. Hannesdóttir, P. Tymoszuk, N. Parajuli, M. H. Wasmer et al // Eur J Immunol. - 2013. - T. 43, № 10. - P. 2718-2729.

138. Tran, K. The combination of the histone deacetylase inhibitor vorinostat and synthetic triterpenoids reduces tumorigenesis in mouse models of cancer / K. Tran, R. Risingsong, D. B. Royce, C. R. Williams et al // Carcinogenesis. - 2013. - T. 34, № 1. -P. 199-210.

139. Noy, R. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy / R. Noy and J. W. Pollard // Immunity. - 2014. - T. 41, № 1. - P. 49-61.

132

140. Breedveld, F. C. Therapeutic monoclonal antibodies / F. C. Breedveld // Lancet. -2000. - T. 355, № 9205. - P. 735-740.

141. Weir, G. M. Anti-PD-1 increases the clonality and activity of tumor infiltrating antigen specific T cells induced by a potent immune therapy consisting of vaccine and metronomic cyclophosphamide / G. M. Weir, O. Hrytsenko, T. Quinton, N. L. Berinstein and al // J Immunother Cancer. - 2016. - T. 4. - P. 68.

142. Kryczek, I. B7-H4 expression identifies a novel suppressive macrophage population in human ovarian carcinoma / I. Kryczek, L. Zou, P. Rodriguez, G. Zhu et al // J Exp Med. - 2006. - T. 203, № 4. - P. 871-881.

143. Kzhyshkowska, J. Alternatively activated macrophages regulate extracellular levels of the hormone placental lactogen via receptor-mediated uptake and transcytosis / J. Kzhyshkowska, A. Gratchev, C. Schmuttermaier, H. Brundiers et al // J Immunol. - 2008. - T. 180, № 5. - P. 3028-3037.

144. Kzhyshkowska, J. Phosphatidylinositide 3-kinase activity is required for stabilin-1-mediated endosomal transport of acLDL / J. Kzhyshkowska, A. Gratchev, H. Brundiers, S. Mamidi et al // Immunobiology. - 2005. - T. 210, № 2-4. - P. 161-173.

145. De Palma, M. Cancer: Macrophages limit chemotherapy / M. De Palma and C. E. Lewis // Nature. - 2011. - T. 472, № 7343. - P. 303-314.

146. Abraham, D. Stromal cell-derived CSF-1 blockade prolongs xenograft survival of CSF-1-negative neuroblastoma / D. Abraham, K. Zins, M. Sioud, T. Lucas et al // Int J Cancer. - 2010. - T. 126, № 6. - P. 1339-1352.

147. Kunz, L. I. Regulation of YKL-40 expression by corticosteroids: effect on pro-inflammatory macrophages in vitro and its modulation in COPD in vivo / L. I. Kunz, E. F. van't Wout, A. van Schadewijk, D. S. Postma et al // Respir Res. - 2015. - T. 16. - P. 154.

148. Ku, B. M. CHI3L1 (YKL-40) is expressed in human gliomas and regulates the invasion, growth and survival of glioma cells / B. M. Ku, Y. K. Lee, J. Ryu, J. Y. Jeong et al // Int J Cancer. - 2011. - T. 128, № 6. - P. 1316-1326.

149. Alishekevitz, D. Macrophage-Induced Lymphangiogenesis and Metastasis following Paclitaxel Chemotherapy Is Regulated by VEGFR3 / D. Alishekevitz, S.

133

Gingis-Velitski, O. Kaidar-Person, L. Gutter-Kapon et al // Cell Rep. - 2016. - T. 17, № 5. - p. 1344-1356.

150. Symmans, W. F. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy / W. F. Symmans, F. Peintinger, C. Hatzis, R. Rajan et al // J Clin Oncol. - 2007. - T. 25, № 28. - P. 4414-4422.

151. Dobin, A. STAR: ultrafast universal RNA-seq aligner / A. Dobin, C. A. Davis, F. Schlesinger, J. Drenkow et al // Bioinformatics. - 2013. - T. 29, № 1. - C. 15-21.

152. Hartley, S. W. QoRTs: a comprehensive toolset for quality control and data processing of RNA-Seq experiments / S. W. Hartley and J. Mullikin // BMC Bioinformatics. - 2015. - T. 16, № 1. - P. 224.

153. Krueger, F. Bismark: a flexible aligner and methylation caller for Bisulfite-Seq applications / F. Krueger and S. R. Andrews // Bioinformatics. - 2011. - T. 27, № 11. -P. 1571-1572.

154. Ewels, P. MultiQC: summarize analysis results for multiple tools and samples in a single report / P. Ewels, M. Magnusson, S. Lundin, M. Käller // Bioinformatics. - 2016.

- T. 32, № 19. - P. 3047-3058.

155. Ziegler-Heitbrock, L. The CD14+ CD16+ blood monocytes: their role in infection and inflammation / L. Ziegler-Heitbrock // J Leukoc Biol. - 2007. - T. 81, № 3. - P. 584592.

156. Mantovani, A. Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology / A. Mantovani, F. Marchesi, A. Malesci, L. Laghi et al // Nature Reviews Clinical Oncology. - 2017. - T. 14, № 7. - P. 399-416.

157. Neamatallah, T. Mitogen-Activated Protein Kinase Pathway: A Critical Regulator in Tumor-associated Macrophage Polarization / T. Neamatallah // J Microsc Ultrastruct.

- 2019. - T. 7, № 2. - P. 53-56.

158. Lang, R. Dual-Specificity Phosphatases in Immunity and Infection: An Update / R. Lang and F. A. Raffi // Int J Mol Sci. - 2019. - T. 20, № 11 - P.2710.

159. Davis, F. M. Epigenetic Mechanisms in Monocytes/Macrophages Regulate Inflammation in Cardiometabolic and Vascular Disease / F. M. Davis and K. A. Gallagher // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2019. - T. 39, № 4. - P. 623-634.

134

160. Niu, Y. Epigenetic Modifications in Tumor-Associated Macrophages: A New Perspective for an Old Foe / Y. Niu, J. Chen and Y. Qiao // Front Immunol. - 2022. - T. 13. - P. 836223.

161. Wang, Y. A. Germline breast cancer susceptibility gene mutations and breast cancer outcomes / Y. A. Wang, J. W. Jian, C. F. Hung, H. P. Peng et al // BMC Cancer. - 2018. - T. 18, № 1. - P. 315.

162. Olsson, H. L. The Menstrual Cycle and Risk of Breast Cancer: A Review / H. L. Olsson and M. L. Olsson // Front Oncol. - 2020. - T. 10. - P. 21.

163. Brown, K. A. Metabolic pathways in obesity-related breast cancer / K. A. Brown // Nat Rev Endocrinol. - 2021. - T. 17, № 6. - P. 350-363.

164. Byun, D. Early-life body mass index and risks of breast, endometrial, and ovarian cancers: a dose-response meta-analysis of prospective studies / D. Byun, S. Hong, S. Ryu, Y. Nam et al // Br J Cancer. - 2022. - T. 126, № 4. - P. 664-672.

165. Koh, J. Introduction of a New Staging System of Breast Cancer for Radiologists: An Emphasis on the Prognostic Stage / J. Koh and M. J. Kim // Korean J Radiol. - 2019. -T. 20, № 1. - P. 69-82.

166. Urru, S. A. M. Clinical and pathological factors influencing survival in a large cohort of triple-negative breast cancer patients / S. A. M. Urru, S. Gallus, C. Bosetti, T. Moi et al // BMC Cancer. - 2018. - T. 18, № 1. - P. 56.

167. Kartikasari, A. E. R. Tumor-Induced Inflammatory Cytokines and the Emerging Diagnostic Devices for Cancer Detection and Prognosis / A. E. R. Kartikasari, C. S. Huertas, A. Mitchell, M. Plebanski // Front Oncol. - 2021. - T. 11. - P. 692142.

168. Kiss, M. Systemic Reprogramming of Monocytes in Cancer / M. Kiss, A. A. Caro, G. Raes, D. Laoui // Front Oncol. - 2020. - T. 10. - P. 1399.

169. Murdoch, C. Mechanisms regulating the recruitment of macrophages into hypoxic areas of tumors and other ischemic tissues / C. Murdoch, A. Giannoudis, C. E. Lewis // Blood. - 2004. - T. 104, № 8. - P. 2224-2234.

170. van Helden, S. F. Rho GTPase expression in human myeloid cells / S. F. van Helden, E. C. Anthony, R. Dee, P. L. Hordijk // PLoS One. - 2012. - T. 7, № 8. - P. e42563.

171. Salgado, R. The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer: recommendations by an International TILs Working Group 2014 / R. Salgado, C. Denkert, S. Demaria, N. Sirtaine et al // Ann Oncol. - 2015. - T. 26, № 2. - P. 259-271.

172. Kwiecien, I. Blood Monocyte Subsets with Activation Markers in Relation with Macrophages in Non-Small Cell Lung Cancer / I. Kwiecien, E. Rutkowska, M. Polubiec-Kownacka, A. Raniszewska et al // Cancers (Basel). - 2020. - T. 12, № 9. - P. 2513.

173. Valdés-Ferrada, J. Peripheral Blood Classical Monocytes and Plasma Interleukin 10 Are Associated to Neoadjuvant Chemotherapy Response in Breast Cancer Patients / J. Valdés-Ferrada, N. Muñoz-Durango, A. Pérez-Sepulveda, S. Muñiz et al // Front Immunol. - 2020. - T. 11. - P. 1413.

174. Skytthe, M. K. Targeting of CD163(+) Macrophages in Inflammatory and Malignant Diseases / M. K. Skytthe, J. H. Graversen, S. K. Moestrup // Int J Mol Sci. - 2020. - T. 21, № 15. - P. 5497.

175. Patysheva, M. Effect of Early-Stage Human Breast Carcinoma on Monocyte Programming / M. Patysheva, I. Larionova, M. Stakheyeva, E. Grigoryeva et al // Front Oncol. - 2021. - T. 11. - P. 800235.

176. Wang, F. CD163+CD14+ macrophages, a potential immune biomarker for malignant pleural effusion / F. Wang, L. Yang, Q. Gao, L. Huang et al // Cancer Immunol Immunother. - 2015. - T. 64, № 8. - P. 965-976.

177. Fuentes-Duculan, J. A subpopulation of CD163-positive macrophages is classically activated in psoriasis / J. Fuentes-Duculan, M. Suárez-Fariñas, L. C. Zaba, K. E. Nograles et as // J Invest Dermatol. - 2010. - T. 130, № 10. - P. 2412-2422.

178. Van Gorp, H. Scavenger receptor CD163, a Jack-of-all-trades and potential target for cell-directed therapy / H. Van Gorp, P. L. Delputte, H. J. Nauwynck // Mol Immunol. - 2010. - T. 47, № 7-8. - P. 1650-1660.

179. Buechler, C. Regulation of scavenger receptor CD163 expression in human monocytes and macrophages by pro- and antiinflammatory stimuli / C. Buechler, M. Ritter, E. Orsó, T. Langmann et al // J Leukoc Biol. - 2000. - T. 67, № 1. - P. 97-103.

180. Krijgsman, D. CD163 as a Biomarker in Colorectal Cancer: The Expression on Circulating Monocytes and Tumor-Associated Macrophages, and the Soluble Form in the

136

Blood / D. Krijgsman, N. L. De Vries, M. N. Andersen, A. Skovbo et al // Int J Mol Sci.

- 2020. - T. 21, № 16. - P. 5925.

181. Schaer, C. A. Constitutive endocytosis of CD163 mediates hemoglobin-heme uptake and determines the noninflammatory and protective transcriptional response of macrophages to hemoglobin / C. A. Schaer, G. Schoedon, A. Imhof, M. O. Kurrer et al // Circ Res. - 2006. - T. 99, № 9. - P. 943-950.

182. Wang, Y. S100A8 promotes migration and infiltration of inflammatory cells in acute anterior uveitis / Y. Wang, Z. Zhang, L. Zhang, X. Li et al // Sci Rep. - 2016. - T. 6. - P. 36140.

183. Alexaki, V. I. S100A9 induces monocyte/macrophage migration via EMMPRIN / V. I. Alexaki, A. E. May, C. Fujii, V. Ungern-Sternberg et al // Thromb Haemost. - 2017.

- T. 117, № 3. - P. 636-639.

184. Bergenfelz, C. Systemic Monocytic-MDSCs Are Generated from Monocytes and Correlate with Disease Progression in Breast Cancer Patients / C. Bergenfelz, A. M. Larsson, K. von Stedingk, S. Gruvberger-Saal et al // PLoS One. - 2015. - T. 10, № 5. -P. e0127028.

185. Ramos, R. N. CD163(+) tumor-associated macrophage accumulation in breast cancer patients reflects both local differentiation signals and systemic skewing of monocytes / R. N. Ramos, C. Rodriguez, M. Hubert, M. Ardin et al // Clin Transl Immunology. - 2020. - T. 9, № 2. - P. e1108.

186. Lin, Y. Immunosuppressive CD14+HLA-DR(low)/- monocytes in B-cell non-Hodgkin lymphoma / Y. Lin, M. P. Gustafson, P. A. Bulur, D. A. Gastineau et al // Blood.

- 2011. - T. 117, № 3. - P. 872-881.

187. Wang, L. Breast cancer induces systemic immune changes on cytokine signaling in peripheral blood monocytes and lymphocytes / L. Wang, D. L. Simons, X. Lu, T. Y. Tu et al // EBioMedicine. - 2020. - T. 52. - P. 102631.

188. Norton, K. A. Modeling triple-negative breast cancer heterogeneity: Effects of stromal macrophages, fibroblasts and tumor vasculature / K. A. Norton, K. Jin and A. S.Popel // J Theor Biol. - 2018. - T. 452. - P. 56-68.

189. Morris, R. M. Cytokines: Can Cancer Get the Message? / R. M. Morris, T. O. Mortimer, K. L. O'Neill // Cancers (Basel). - 2022. - T14, №9. - P. 2178.

190. Knupfer, R. Significance of interleukin-6 (IL-6) in breast cancer (review) / H. Knupfer and R. Preiss // Breast Cancer Res Treat. - 2007. - T102, №2. - P. 129-135.

191. Chen, J. IL-6: The Link Between Inflammation, Immunity and Breast Cancer / J. Chen, Y. Wei, W. Yang, Q. Huang et al. // Front Oncol. - 2022. - T12. - P. 903800.

192. Diaz-Jimenez, D. Glucocorticoids as Regulators of Macrophage-Mediated Tissue Homeostasis / D. Diaz-Jimenez, J. P. Kolb, J. A. Cidlowski // Front Immunol. - 2021. -T12. - P. 669891.

193. Kalfeist, L. Impact of Glucocorticoid Use in Oncology in the Immunotherapy Era / L. Kalfeist, L. Galland, F. Ledys, F. Ghiringhelli et al. // Cells. - 2022. - T11, №5. - P. 770.

194. Massa, C. Differential effect on different immune subsets of neoadjuvant chemotherapy in patients with TNBC / C. Massa, T. Karn, C. Denkert, A. Schneeweiss et al // J Immunother Cancer. - 2020. - T. 8, № 2. - P. e001261.

195. Soeda, A. Regular dose of gemcitabine induces an increase in CD14+ monocytes and CD11c+ dendritic cells in patients with advanced pancreatic cancer / A. Soeda, Y. Morita-Hoshi, H. Makiyama, C. Morizane et al // Jpn J Clin Oncol. - 2009. - Vol. 39, № 12. - P. 797-806.

196. Garvin, S. Tumor cell expression of CD163 is associated to postoperative radiotherapy and poor prognosis in patients with breast cancer treated with breast-conserving surgery / S. Garvin, H. Oda, L. G. Arnesson, A.Lindstrom et al // J Cancer Res Clin Oncol. - 2018. - Vol. 144, № 7. - P. 1253-1263.

197. Riedel, F. Time trends of neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer / F. Riedel, A. S. Hoffmann, M. Moderow, S. Heublein et al // Int J Cancer. - 2020. - Vol. 147, № 11. - P. 3049-3058.

198. Xiu, B. IL-10 induces the development of immunosuppressive CD14(+)HLA-DR(low/-) monocytes in B-cell non-Hodgkin lymphoma / B. Xiu, Y. Lin, D. M. Grote, S. C. Ziesmer // Blood Cancer J. - 2015. - Vol. 5, № 7. - P. e328.

199. Gustafson, M. P. Systemic immune suppression in glioblastoma: the interplay between CD14+HLA-DRlo/neg monocytes, tumor factors, and dexamethasone / M. P. Gustafson, Y. Lin, K. C. New, P. A. Bulur // Neuro Oncol. - 2010. - Vol. 12, № 7. - P. 631-44.

200. Mengos, A. E. The CD14(+)HLA-DR(lo/neg) Monocyte: An Immunosuppressive Phenotype That Restrains Responses to Cancer Immunotherapy / A. E. Mengos, D. A. Gastineau, M. P. Gustafson // Front Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 1147.

201. Veglia, F. Myeloid-derived suppressor cells coming of age / F.Veglia, M. Perego, D. Gabrilovich // Nat Immunol. - 2018. - Vol. 19, № 2. - P. 108-119.