Цитокиновый профиль при остром инфаркте миокарда и роль Н3/Н4 гистаминовых рецепторов в его модуляции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Оранский, Павел Петрович

• Оранский, Павел Петрович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Оранский, Павел Петрович

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава 1. Современные представления о роли иммунной активации в развитии ишемической болезни сердца и пути ее коррекции обзор литературы).

1.1. Роль иммунных факторов в развитии ишемической болезни сердца

1.2. Возможное использование показателей иммунной активации в качестве маркеров миокардиального повреждения и течения инфаркта миокарда.

1.3. Некоторые подходы к медикаментозной коррекции цитокиновой активации у больных с острым коронарным синдромом и инфарктом миокарда.

1.4. Роль гистамина и системы НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов в реализации ишемических реакций.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Содержание некоторых про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных с Q-позитивным инфарктом миокарда.

3.1 Содержание интерлейкина-6, интерлейкина-18 и традиционных лабораторных маркеров в сыворотке крови у больных с Q-позитивным инфарктом миокарда.

3.2. Сывороточная концентрация интерлейкина-10 и интерферонагамма у пациентов с Q-позитивным инфарктом миокарда.

Глава 4. Концентрация некоторых про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных с Q-негативным инфарктом миокарда.

4.1. Содержание интерлейкина-6, интерлейкина-18 и некоторых общепринятых лабораторных маркеров в сыворотке крови у больных

Q-негативным инфарктом миокарда.

4.2. Содержание интерлейкина-10 и интерферона-гамма в сыворотке крови у больных с Q-негативным инфарктом миокарда.

Глава 5. Уровень цитокиновой продукции в мононуклеарных культурах больных с инфарктом миокарда на фоне применения антагониста НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов.

5.1. Концентрация интерлейкина-6, интерлейкина-10, интерферона-гамма в культурах мононуклеаров периферической крови при Q-позитивном инфаркте миокарда.

5.2. Концентрация интерлейкина-6, интерлейкина-10, интерферона-гамма в культурах мононуклеаров периферической крови при Qнегативном инфаркте миокарда.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитокиновый профиль при остром инфаркте миокарда и роль Н3/Н4 гистаминовых рецепторов в его модуляции»

Острый коронарный синдром (ОКС), включающий Q-негативный инфаркт миокарда (ИМ), нестабильную стенокардию и острый Q-позитивный ИМ, являются одними из наиболее социально значимых проявлений ишемической болезни1 сердца (ИБС). Так, в Российской Федерации ежегодно регистрируется около 166 тыс. случаев ОКС и ИМ (Луцкий М.А., 2007), известно, что летальный исход развивается у 39-50% этих больных на протяжении первого месяца заболевания, а смертность составляет 45 на 100 тыс. населения (Скворцова В.И., 2007; Perers Е et al., 2007). В связи с этим актуальной проблемой современной медицинской науки является исследование механизмов развития и возможного фармакологического воздействия на патогенетические составляющие ОКС и ИМ.

В последнее время интерес исследователей привлекает роль иммунных факторов в развитии атеросклеротического процесса, и, в частности, наиболее грозного проявления атеросклероза — инфаркта миокарда (Ren G. et al., 2003; Ito Т. et al., 2003). Цитокиновой активации в патогенезе ОКС и ИМ придается все большее значение. Известно, что цитокиновая система принимает активное участие в реализации иммунного ответа при тромботических коронарных событиях (Chin B.S. et al., 2003). При этом в большинстве работ имеются указания на увеличение продукции преимущественно провоспалительных цитокинов у больных с различными формами ИБС (Jaremo P. et al., 2000; Koukkunen Н. et al., 2001), в то время как противовоспалительная цитокиновая сеть как in vivo, так и in vitro при этой патологии изучена неполно (Pasqui A.L. et al., 2006).

Установлено, что непосредственно в зоне инфаркта значительно увеличивается и гистаминовая продукция (Laine P. et al., 1999), однако практически отсутствуют работы о роли повышенной продукции гистамина в развитии ИМ и возможной модуляции его уровня при данном заболевании. В то же время, уже сейчас существует возможность определенной коррекции цитокинового ответа при ОКС и ИМ с помощью фармакологических средств различных групп, как использующихся в клинической практике, так и разрабатывающихся. Экспериментальные данные об эффективности НЗ/Н4-гистаминомодуляторов при ИБС (Levi R. et al., 2000) могут послужить фундаментом для создания нового перспективного направления в лечении больных с ИМ, в то же время, возможное влияние на цитокиновую продукцию иммунными клетками, в частности, лимфоцитами, при этой патологии изучено явно недостаточно, в литературе эта проблема освещается в единичных работах (Pasqui A.L. et al., 2006).

В аспекте данной проблемы, в настоящее время актуальным является изучение динамических изменений цитокинового профиля у больных с Q-позитивным и негативным ИМ in vivo (в сыворотке крови) и in vitro (в смешанных лимфомоноцитарных культурах) на фоне применения экспериментального НЗ/Н4-гистаминового блокатора имопроксифана.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования: изучение цитокинового профиля в сыворотке крови и смешанных лимфомоноцитарных культурах в различные периоды у больных инфарктом миокарда и определение возможности его экспериментальной модуляции с помощью селективного антагониста НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов.

Задачи исследования:

1. Определить сывороточную концентрацию провоспалительных цитокинов IL-6, IL-18, IFN-y и противовоспалительного цитокина IL-10 у больных Q-позитивным и Q-негативным инфарктом миокарда.

2. Соотнести данные по сывороточной концентрации цитокинов, изменению известных лабораторных маркеров инфаркта миокарда с показателями центральной гемодинамики.

3. Выявить наиболее информативные возможные маркеры миокардиального повреждения при ИМ среди исследуемых параметров цитокиновой активации.

4. Определить уровень продукции IL-6, IL-10, IFN-y в смешанных лимфоцитарных культурах пациентов с острым инфарктом миокарда в условиях блокады НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов их селективным антагонистом.

НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Проведено комплексное изучение сывороточной концентрации IL-6, IL-10, IL-18, IFN-y у больных с Q-негативным и Q-позитивным острым ИМ и определено наличие цитокинового дисбаланса в сторону преобладания провоспалительного звена.

2. Выявлены корреляционные взаимосвязи между концентрацией IL-6 в сыворотке крови и активностью ферментов MB КФК, ACT, АЛТ, массой и индексом массы миокарда левого желудочка, а также между концентрацией IL-18 и активностью MB КФК, уровнем тропонина I.

3. Определена возможность исследования уровня IL-18 в качестве возможного лабораторного маркера как Q-негативного, так и Q-позитивного ИМ.

4. Установлено наличие более выраженной; провоспалительной цитокиновой активации в смешанных лимфомоноцитарных культурах у больных с Q-позитивным ИМ.

5. Показано иммуномодулирующее влияние антагониста НЗ/Н4 гистаминовых рецепторов имопроксифана на лимфоцитарную культуральную продукцию цитокинов in vitro, что выражалось выравниванием дисбаланса в системе про-/противовоспалительные цитокины у больных с Q-позитивным ИМ.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведенные исследования позволили расширить и углубить . представления об иммунных механизмах атеросклеротического повреждения у больных ИБС. Установлено, что у больных с ИМ наблюдается: активация, провоспалительных цитокинов с угнетением противовоспалительных как в сыворотке крови, так и в смешанных лимфомоноцитарных культурах. Выявлены показатели цитокиновой продукции, находящиеся во взаимосвязи с известными гемодинамическими: и лабораторными маркерами ИМ, в: частности, уровень IL-18, что позволяет рекомендовать исследование его концентрации в качестве нового лабораторного маркера ИМ, наряду с определением общепринятых. Экспериментально при исследовании продукции мононуклеаров периферической крови, определена возможность коррекции цитокинового профиля путем блокады НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов их антагонистом имопроксифаном.

СВЕДЕНИЯ О ВНЕДРЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИХ ДАЛЬНЕЙШЕМУ ИСПОЛЬЗОВАНИЮ

По материалам диссертации в отечественных изданиях и зарубежной печати опубликовано б научных сообщений, в том числе 2 в рецензируемых журналах. Материалы диссертации доложены на Первой международной конференции Европейского гистаминового общества и Института аллергии и астмы (2001), симпозиуме «Аллерговакцинация: новые стратегии и перспективы» (2002), 60-й сессии Американской академии аллергии, астмы и иммунологии (2004), XXIII конгрессе Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (2004).

Материалы работы используются в учебной и научной работе на кафедре клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС ГОУ ВПО Кубанского государственного медицинского университета (г. Краснодар), в научной деятельности ГУП «Институт аллергии w астмы» (г. Краснодар)», в практике кардиологической службы МУЗ «Краснодарская городская больница скорой медицинской помощи» (г. Краснодар), МУЗ «Городская больница №2 «КМЛДО»» (г.Краснодар).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

• Острый инфаркт миокарда сопровождается изменением как сывороточного, так и культурального цитокинового профиля со сдвигом в сторону провоспалительной цитокиновой активации.

• Выявлена взаимосвязь концентрации IL-18 с известными гемодинамическими и лабораторными маркерами ИМ, а также изменяемость этого показателя в соответствии с периодами ИМ, что позволяет рекомендовать его использование в качестве дополнительного лабораторного показателя ИМ. • Антагонист НЗ/Н4 гистаминовых рецепторов имопроксифан обладает иммуномодулирующим действием при ИМ, сопровождающимся выравниванием дисбаланса в системе про-/противовоспалительные цитокины, в частности отношения интерлейкин-6/интерлейкин-10.

FJIABA 1: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ИММУННОЙ АКТИВАЦИИ В РАЗВИТИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И ПУТИ ЕЕ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Оранский, Павел Петрович

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что течение инфаркта миокарда сопровождается цитокиновой активацией с увеличением сывороточной концентрации IL-6, IFN-y, IL-18, IL-10 с наличием дисбаланса в сторону преобладания провоспалительного звена, более выраженного при Q-позитивном ИМ.

2. Определена положительная корреляционная связь между сывороточным уровнем IL-6 и активностью ферментов MB КФК, ACT, AJIT, массой и индексом массы миокарда левого желудочка, а также между концентрацией IL-18 и активностью MB КФК, уровнем тропонина I.

3. Сывороточный уровень IL-18, наряду с общепринятыми маркерами, может быть использован в качестве нового дополнительного лабораторного показателя как при Q-негативном, так и при Q-позитивном инфаркте миокарда.

4. У больных с Q-позитивным инфарктом миокарда в смешанных лимфомоноцитарных культурах имеет место большая выраженность провоспалительной цитокиновой активации, сопровождающаяся повышением как спонтанного, так и стимулированного уровней продукции IL-6, IFN-y и снижением концентрации IL-10.

5. Установлено, что НЗ/Н4-гистаминовые рецепторы могут быть вовлечены в патогенез инфаркта миокарда, в частности, антагонист этого типа рецепторов имопроксифан обладает модулирующим воздействием на цитокиновую культуральную продукцию с выравниванием дисбаланса в системе про-/противовоспалительные цитокины при этой патологии.

6. Применение антагониста НЗ/Н4-гистаминовых рецепторов в культурах мононуклеаров периферической крови приводит к уменьшению продукции IL-6, IFN-y и увеличению продукции IL-10 с большей выраженностью указанных процессов при Q-позитивном инфаркте миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показатель сывороточной концентрации IL-18 может быть рекомендован для практического использования в качестве нового дополнительного лабораторного маркера как при Q-негативном, так и при Q-позитивном ИМ.

2. Экспериментально установлено иммуномодулирующее действие имопроксифана в смешанных лимфомоноцитарных культурах у больных с инфарктом миокарда с выравниванием дисбаланса в системе про-/противовоспалительные цитокины.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Оранский, Павел Петрович, 2009 год

1. Богова О.Т., Чукаева И.И. Инфаркт миокарда, воспаление и прогноз // Российский кардиологический журнал. 2003. - № 4. - С.5-9.

2. Волков В.И., Серик С.А. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 при ИБС // Кардиология. — 2002. № 9.-С. 12-16.

3. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. 2003. - № 2 (3). - С. 20-33.

4. Закирова А.Н., Мухаметрахимова А.Р., Закирова Н.Э. Состояние систолической функции левого желудочка и активность провоспалительных цитокинов при остром инфаркте миокарда // Сердечная недостаточность. 2005. — том 6. - № 4. - С. 162-165.

5. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Фомичева О.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы // Сердце. — 2003.-№2(4).-С. 190-192.

6. Клинические рекомендации Европейского общества кардиологов 2007 г. / М.: Медиэкспо. - 2008. - 108 с. - С. 51-58.

7. Коненков В.И., Ракова И.Г., Максимов В.Н., Воевода М.И. Аллельный полиморфизм генов про- и противовоспалительных цитокинов при инфаркте миокарда в европеоидной популяции мужчин // Бюллетень СО РАМН. 2006. - № 2 (120). - С.56-62.

8. Лёсик Д.В., Ханферян Р.А., Андреянова А.Н. Роль гистамина и гистаминовых рецепторов НЗ/4-типа в регуляции синтеза IgE приатопических заболеваниях // Кубанский научный медицинский вестник.- 2006. №3-4 (84-85).- С. 74-78.

9. Луцкий М.А. Программа по снижению смертности и инвалидности от инсульта в Воронежском регионе Российской Федерации // Человек и лекарство. 2007. - № 4 (30). - С. 14.

10. Мазуров В.В., Столов С.В., Линицкая Н.Э. Динамика различных уровней провоспалительных цитокинов в зависимости от различных форм ИБС // Клиническая медицина. 1999. - № 1. — С. 23-27.

11. Материалы Второго Российского международного конгресса Цереброваскулярная патология и инсульт // Человек и лекарство 2007 -№4 - С. 14

12. Оганов Р.Г. Вклад сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний в здоровье населения России // Сердце. — 2003. — том 2. — №2 (8).-С. 58-61.

13. Орехов А.Н., Писаржевский С.А. Инфекционно аутоиммунно-воспалительная гипотеза патогенеза атеросклероза // Кардиолог. - 2000.- №8. С.4-7.

14. Сапрыгин Д.Б. Современная диагностика и оценка острого коронарного синдрома // Лечащий врач. № 4. - 2005. - С. 35-38.

15. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004.-Т.З. - №2. - С. 16-22.

16. Скворцова В.И. Комплекс мероприятий по совершенствованию медицинской помощи при сосудистых заболеваниях в Российской Федерации // Человек и лекарство. 2007. - № 4 (30). - С. 5.

17. Фомин В.В., Козловская Л.В. С-реактивный белок и его значение в кардиологической практике // Consilium Medicum. — 2003. том 5. - № 5. — С.247-250.

18. Фуштей И.М., Подсевахина С.Л., Ткаченко О.В., Лашкул З.В. Динамика про- и противовоспалительных цитокинов у больных с острым инфарктом миокарда // Медицина критических состояний. — 2007. -№6(13).-С. 52-59.

19. Чазов Е.И. Инфаркт миокарда прошлое, настоящее и некоторые проблемы будущего // Сердце. - 2002. - № 1. — С. 6-8.

20. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография / М.: Медицина. 1993. - 347 с.

21. Школьник В.В. Динамика уровня интерлейкина-6 у больных острым инфарктом миокарда при лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Украинский терапевтический журнал. 2004. - № 1. - С.74-75.

22. Alam S.E., Nasser SS, Femainy K.E. et al. Cytokine imbalance in acute coronary syndrome // Curr Opin Pharmacol. 2004.- vol. 4. — P. 166-170.

23. Anguerra I., Miranda-Guardiola F., Bosch X. et al. Elevation of serum levels of the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 and decreased risk of coronary events in patients with unstable angina // Am. Heart. J. 2002. -vol. 144.-P. 811-817.

24. Antonopoulos A., Kyriacou C., Kazianis G. Significance of endothelin-1 in myocardial infarction // Hellenic J Cardiol. 2007. - vol. 48(3). - P. 161164.

25. Arrang J.M., Garbarg M., Schwartz J.C. Auto-inhibition of brain histamine release mediated by a novel class (H3) of histamine receptor // Nature. -1983.-vol. 302: P.832-837.

26. Baumann H., Gauldie J. Regulation of hepatic acute phase plasma protein genes by hepatocyte stimulating factors and other mediators of inflammation // Mol. Biol. Med. 1990. - vol. 7. - P. 147-159.

27. Beg A.A., Baltimore D. An essential role for NF-kappaB in preventing TNF-alpha-induced cell death // Science. 1996. - vol. 274. - P. 782-784.

28. Biswas P., Delfanti F., Mengozzi M. et al. Interleukin-6 induces monocyte chemotactic protein-1 in peripheral blood mononuclear cells and in the U937 cell line // Blood. 1998. - vol. 91. - P. 258-265.

29. Blankenberg S., Luc G., Ducimetiere P. Interleukin-18 and the risk of coronaiy heart disease in European men: the Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction (PRIME) // Circulation. 2003. - vol. 108(20):2453-9.

30. Boyum A. Separation of blood leucocytes, granulocytes and lymphocytes // Tissue Antigens. 1974. - vol. 4(4). - P.269-274.

31. Caligiuri G., Rudling M., Ollivier V. et al. Interleukin-10 deficiency increases atherosclerosis, thrombosis and low-density lipoproteins in apolipoprotein E knockout mice // Mol. Med. 2003. - vol. 9. - P. 7-10.

32. Cao R., Farnebo J., Kurimoto M. et al. Interleukin-18 acts as an angiogenesis and tumor suppressor // FASEB J. 1999. - vol. 13. - P.2195-2202.

33. Chen Y.G., Xu F., Zhang Y. et al. Effect of aspirin plus clopidogrel on inflammatory markers in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome // Chin. Med. J. 2006. vol.119 (1). - P. 32-36.

34. Collinson PO, Gaze DC. Biomarkers of cardiovascular damage // Med. Princ. Pract. 2007. - vol. 16(4). - P.247-61.

35. Cottrez F., Groux H. Regulation of TGF-fi response during T cell activation is modulated by IL-10 // J. Immunol. — 2001. vol. 167. — P. 773778.

36. Coulombe M., Battistini В., Stankova J. et al. Endothelins regulate mediator production of rat tissue-cultured mucosal mast cells. Up-regulation of Thl and inhibition of Th2 cytokines // J. Leukoc. Biol. 2002. - vol. 71 (5). -P.829-836.

37. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM, et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease // N. Engl. J. Med. 2004. - vol. 350. - P. 1387-1397.

38. Dao Т., Ohashi К., Kayano T. et al. Interferon-gamma inducing factor, a novel cytokine, enhances Fas ligand-mediated cytotoxicity of murine T helper 1 cells // Cell Immunol. 1996. - vol. 173. -P.230-235.

39. Davies M., Richardson P., Woolf N., Katz D.R., Mann J. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrophage and smooth muscle cell content // Br. Heart J. 1993. - vol. 69. - P.377—381.

40. Deten A., Volz H.C., Briest W., Zimmer H.G. Cardiac cytokine expression is upregulated in the acute phase after myocardial infarction. Experimental studies in rats // Cardiovasc. Res. 2002. - vol. 55. — P.329-340.

41. De Vries J.E. Immunosuppressive and anti-inflammatory properties of interleukin 10 //Ann. Med. 1995. - vol. 27. - P. 53 7-541.

42. De Winter R.J., Bholasingh R., Lijmer J.G. et al. Independent prognostic value of C-reactive protein and troponin I in patients with unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction // Cardiovasc. Res. 1999. - vol. 42(1). -P.240-245.

43. Endou M, Poli E., Levi R. Histamine H3-receptor signaling in the heart: possible involvement of Gi/G0 proteins and N-type Ca2+ channels // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - vol. 269. -P.221-229.

44. Eriksson S, Wittfooth S, Pettersson K. Present and future biochemical markers for detection of acute coronary syndrome // Crit Rev Clin Lab Sci. -2006. 43 (5-6). - P.427-495.

45. Farb A., Burke A., Tang A. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death// Circulation. -1996. vol. 93. - P. 1354-1363.

46. Frostegerd J., Ulfgren A.K., Nyberg P. et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of proinflammatory (Thl) and macrophage-stimulating cytokines // Atherosclerosis 1999. -vol.145.-P.33-43.

47. Hamm C.W., Ravkidle J., Gerhardt W. et al. The prognostic value of serum troponin T in unstable angina // N. Eng. J. Med. 1992. - vol. 327. - P. 146150.

48. Hansson G.K. Regulation of immune mechanisms in atherosclerosis // Ann N Y Acad Sci. 2001. - vol. 947:157-165.

49. Hansson G.K., Jonasson L., Holm L. et al. Gamma-interferon regulates vascular smooth muscle cells proliferation and la antegen expression in vivo and in vitro // Circ. Res. 1988. - 63. - P. 712-719.

50. Harris T.B., Ferrucci L., Tracy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and CRP levels with mortality in the elderly // Am. J. Med. -1999. vol. 106. - P.506-512.

51. Helle M., Brakenhoff J.p Interleukin-6 is involved in interleukin-1-induced activities //Eur. J. Immunol. 1998. - vol. 18 (6). - P. 957-959.

52. Galis Z., Sukhova G., Lark M. Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions ofhuman atherosclerotic plaques // J. Clin. Invest. 1994. — vol. 94. — P. 24932503.

53. Gupta S., Pablo A.M., Jiang N. et al. IFN-y potentiates atherosclerosis in ApoE knock-out mice // J. Clin. Invest. 1997. - vol. 99. - P. 2752-2761.

54. Idzko M., la Sala A., Ferrari D.et al. Expression and function of histamine receptors in human monocyte-derived dendritic cells // J. Allergy Clin. Immunol. -2002. vol. 109(5). P.839-846.

55. Ikeda U., Ohkawa F., Seino Y. Serum interleukin-6 levels become elevated in acute myocardial infarction // J. Mol. Cell. Cardiol. 1992. - vol. 24. - P. 579-584.

56. Imamura M., Smith N.C.E., Garbarg M. et al. Histamine H3-Receptor-Mediated Inhibition of Calcitonin Gene-Related Peptide Release From Cardiac С Fibers. A Regulatory Negative-Feedback Loop // Circulation Research. 1996. - vol. 78. - P.863-869.

57. Irwin M., Мак S., Mann D. et al. Tissue expression and immunolocalization of tumour necrosis factor-alpha in post infarction-dysfunctional myocardium // Circulation. 1999. vol. 99. - P. 1492-1498.

58. Ito Т., Ikeda U. Inflammatory cytokines and cardiovascular disease. // Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. 2003. - vol. 2(3):P.257-265.

59. Jaremo P., Hansson G., Nilsson O. Elevated inflammatory parameters are associated with lower platelet density in acute myocardial infarctions with ST-elevation // Thromb Res. 2000. - vol. 100 (6)/ - P.471-478.

60. Kanda T, Inoue M., Kotajima N. et al. Circulating interleukin-6 and interleukin-6 receptors in patients with acute and recent myocardial infarction // Cardiology. 2000. - vol. 93(3). - P. 191-196.

61. Kaneko K., Kanda Т., Yokoyama T. et al. Expression of interleukin-6 in the ventricles and coronary arteries of patients with myocardial infarction // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 1997. - vol. 97. - P.3-12.

62. Kawasaki D., Tsujino Т., Morimoto S. et al. Plasma interleukdn-18 concentration: a novel marker of myocardial ischemia rather than necrosis in humans // Coron Artery Dis. 2005. - vol. 16(7). - P. 437-441.

63. Kobara M., Tatsumi Т., Kambayashi D. et al. Effects of ACE inhibition on myocardial apoptosis in an ischemia-reperfiision rat heart model // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2003. - vol. 41(6). - P.880-889.

64. Koglin J, Granville DJ, Glysing-Jensen T, et al. Attenuated acute cardiac rejection in NOS2 -/- recipients correlates with reduced apoptosis // Circulation 1999. vol. 99. - P. 836-842.

65. Komai-Koma M., Gracie J.A., Wei X.Q. et al. Chemoattraction of human T cells by IL-18 // J. Immunol. 2003. - vol. 170. - P. 1084-1090.

66. Koukkunen H., Penttila K., Kemppainen A. C-reactive protein, fibrinogen, interleukin-6 and tumour necrosis factor-alpha in the prognostic classification of unstable angina pectoris // Ann. Med. 2001. - vol. 33 (1). - P.37-47.

67. Krown K.A., Page M.T., Nguyen C. et al. Tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis in cardiac myocytes: involvement of the sphingolipidsignaling cascade in cardiac cell death // J. Clin: Invest. 1996. - vol. 98. -P. 2854-2865.

68. Kucharz E.J., Wilk T. Dynamics of serum interleukin-6 level in patients with acute myocardial infarction // Eur. J. Intern. Med. 2000. - vol. 11 (5). — P.253-256.

69. Laine P., Kaartinen M., Penttila A. et al. Association Between Myocardial Infarction and the Mast Cells in the Adventitia of the Infarct-Related Coronary Artery // Circulation. 1999. - vol. 99.- P.361-369.

70. Leitinger N. Oxidized phospholipids as modulators, of inflammation in atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol. vol. 2003. - vol. 14. - P. 421-430.

71. Levi R., Smith N.C. Histamine H3-Receptors: A New Frontier in Myocardial Ischemia // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2000. - vol. 292 (3).- P. 825-830.

72. Li Y.J., Ding W.H., Gao W. et al. The'protective effect of interleukin-1 receptor antagonist on postischemic reperfused myocardium and its possible mechanism // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2004. - vol. 84(7). - P.548-53.

73. Libby P. Inflammation and atherosclerosis // Nature. 2002. - vol. 420. -P.868-874.

74. Libby P., Aikawa M. Stabilization of atherosclerotic plaques: .new mechanisms and clinical targets // Nat. Med. 2002. - vol.8. - P. 1257-1262.

75. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation. 2002. - vol. 105. - P. 1135-1143.

76. Lindahl В., Toss H., Siegbahn A. et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease // N. Eng. J. Med. 2000. - vol. 343. - P. 1139-1147.

77. Lindahl В., Venge P., Wallentin L. Relation between troponin T and the risk of susequent cardiac events in unstable coronaiy artery disease // Circulation. 1996. - vol. 93. -P. 1651-1657.

78. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina // N. Engl. J. Med. 1994. - vol. 18. - 331(7). - P.417-424.

79. Lowe G.D., Woodward M., Rumley A., Morrison C.E., Nieuwenhuizen W. Associations of plasma fibrinogen assays, C-reactive protein and interleukin-6 with previous myocardial infarction // J. Thromb. Haemost. 2003. - vol. 1 (11).-P. 2312-2316.

80. Lowe G.D., Rumley A., McMahon A.D. et al. Interleukin-6, fibrin D-dimer, and coagulation factors VII and Xlla in prediction of coronary heart disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - vol. 24 (8). - P. 15291534.

81. Luo Y., Jiang D., Wen D. Changes in serum interleukin-6 and high-sensitivity C-reactive protein levels in patients with acute coronary syndrome and their responses to simvastatin // Heart Vessels. 2004. - vol. 19(6). - P.257-262.

82. Maggi C.A. Tachykinins and calcitonin gene-related peptide (CGRP) as со-transinitters released from peripheral endings of sensory nerves // Prog Neurobiol. 1995. - vol. 45. - P. 1-45.

83. Mallat Z, Besnard S, Duriez M, et al. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis // Circ. Res. 1999. - vol. 85. - P. el7-e24.

84. Mallat Z., Corbaz A., Scoazec A. et al. Expression of interleukin-18 in human atherosclerotic plaques and relation to plaque instability // Circulation.-2001.-vol. 104.-P. 1598-1603.

85. Marx N., Neumann F.J., Ott I. et al Induction of cytokine expression in leukocytes in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. // 1997. — vol. 30(1).-P. 165-70.

86. Massberg S, Brand K, Gruner S, et al. A critical role of platelet adhesion in the initiation of atherosclerotic lesion formation // J. Exp. Med. — 2002. — vol.196.-P. 887-896.

87. Mazenot C., Durand A., Ribuot C. et al. Histamine H3-receptor stimulation is unable to modulate noradrenaline release by the isolated rat heart during ischaemia-reperfusion // Fundam. Clin. Pharmacol. 1999. -vol. 13.-P. 455-460.

88. Mazenot C., Ribuot C., Durand A. et al. In vivo demonstration of H3-histaminergic inhibition of cardiac sympathetic stimulation by R-a-methyl-histamine and its prodrug BP 2.94 in the dog // Br. J. Pharmacol. 1999. -vol. 126.-P. 264-268.

89. McLeod R.L., Gertner S.B., Hey J.A. Hemodynamic profile of activation of histamine H3 receptors by R-alpha-methylhistamine in the guinea pig // Gen. Pharmacol. 1996. - vol. 27(6). - P. 1001-1007.

90. McMillen M.A., Huribal M., Cunningham M.E. et al. Endothelin-1 increases intracellular calcium in human monocytes and causes production of interleukin-6 // Crit. Care Med. 1995. - vol. 23 (1). - P.34-40.

91. Meldrum D.R., Dinarello C.A., Cleveland J.C.J, et al. Hydrogen peroxide induces tumor necrosis factor alphamediated cardiac injury by a p38 mitogenactivated protein kinasedependent mechanisms // Surgery. 1998. - vol. 124.-P. 291-296.

92. Merlini P. A., Cugno M., Rossi M.L. Activation of the contact system and inflammation after thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 2004. - vol. 93(7). -P.822-5.

93. Mitani Т., Terashima M., Yoshimura H. et al. TGF-fll enhances degradation of IFN-7-induced iNOS protein via proteasomes in RAW264.7 cells // Nitric Oxide. 2005. - vol. 13. - P. 78-87.

94. Montavi A. The interplay between primary and secondary cytokines: cytokines involved in the regulation of monocyte recruitment // Drugs. -1997. vol. 97 (suppl. I). - P. 15-23.

95. Morel J.C. Park C.C., Woods J.M. et al. A novel role for interleukin-18 in adhesion molecule induction through NFkB and phosphatidylinositol (PI) 3-kinase-dependent signal transduction pathways // J. Biol. Chem. 2001. -vol. 276.-P. 37069-37075.

96. Morrow D., Braunwald E. Future of Biomarkers in Acute Coronary Syndromes Moving Toward a Multimarker Strategy // Circulation. 2003. -vol. 108. -P.250-252.

97. Nakamura K., Fushimi K., Kouchi H. et al. Inhibitory effects of antioxidants on neonatal rat cardiac myocyte hypertrophy induced by tumor necrosis factor-alpha and angiotensin II // Circulation. 1998. - vol. 98. -P.794-799.

98. Nakanishi K., Yoshimoto Т., Tsutsui H. et al. Interleukin-18 regulates both Thl and Th2 responses // Ann. Rev. Immunol. 2001. - vol. 19. - P. 423474.

99. Nakashima Y., Raines E.W., Plump A.S. et al. Upregulation of VCAM-1 and ICAM-1 at atherosclerotic-prone sites on the endothelium in the ApoEdeficient mouse I I Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - vol. 18. - P. 842-851.

100. Ndumele CE, Pradhan AD, Ridker PM. Interrelationships between inflammation, C-reactive protein, and insulin resistance // J. Cardiometab. Syndr. -2006. -vol. 1(3). -P.190-196.

101. Neumann F.J., Ott I., Gawaz M. et al. Cardiac release of cytokines and inflammatory responses in acute myocardial infarction // Circulation. -1995.-vol. 92(4).-P. 748-755.

102. Oral H., Dorn G.Wn., Mann D.L. Sphingosine mediates the immediate negative inotropic effects of tumor necrosis factor-alpha in the adult mammalian cardiac myocyte // J Biol Chem. 1997. vol. 272. - P. 8364842.

103. Papanicolaou D.A., Wilder R.L., Manolagas S.C. et al. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease // Ann. Intern. Med.- 1998.-vol. 128.-P. 127-137.

104. Parsons M.E., Ganellin C.R. Histamine and its receptors // British Journal of Pharmacology. 2006.- vol. 147. - P. S127-S135.

105. Pasceri V, Cheng JS, Willerson JT, Yeh ET. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs // Circulation. — 2001. — vol. 29 (103). -P.2531-2234.

106. Pasqui A.L., Di Renzo M., Bova G. Lymphocyte apoptosis in non-ST segment elevation acute myocardial infarction // Ann. Ital. Med. Int. 2003.vol. 18(3):P. 154-161.

107. Pasqui A.L., Di Renzo M., Bova G. Pro-inflammatory/anti-inflammatory cytokine imbalance in acute coronary syndromes // Clin. Exp. Med. 2006. -vol. 6: P.38-44.

108. Perers E, Caidahl K, Herlitz J, Karlsson T, Hartford M. Impact of diagnosis and sex on long-term prognosis in acute coronary syndromes // Am Heart J. -2007. vol. 154(3). - P. 482-488.

109. Pierpaoli S., Marzocca C., Bello M.G. Histaminergic receptors modulate the coronary vascular response in isolated guinea pig hearts. Role of nitric oxide // Inflamm Res. 2003. - vol. 52(9). - P. 390-396.

110. Pinderski Oslund LJ, Hedrick CC et al. Interleukin-10 blocks atherosclerotic events in vitro and in vivo // Arterioscler. Thromb. Vase Biol.- 1999. vol. 19. - P. 2847-2853.

111. Puhakka M., Magga J., Hietakorpi S. et al. Interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha in relation to myocardial infarct size and collagen formation // J. Card. Fail. 2003. - vol. 9 (4). - P. 325-332.

112. Puren A.J., Fantuzzi G., Gu Y. et al. Interleukin-18 (IFN-y inducing factor) induces IL-8 and IL-lp via TNF-a production from non CD14+ human blood mononuclear cells // J. Clin. Invest. 1998. - vol. 101. - P. 711-721.

113. Ren G., Dewald O., Frangogiannis N.G. Inflammatory mechanisms in myocardial'infarction. // Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2003. - vol. 2(3). -P.242-256

114. Ridker P., Rifai N., Stampfer M.J. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men // Circulation.-2000.-vol. 101.-P. 1767-1772.

115. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women // N. Engl. J. Med. 2000. - vol.- 342. - P.836-843.

116. Robbins M., Topol E. J. Inflammation in acute coronary syndromes // Cleveland Clinic. J. Med. 2002. - Vol. 69 (Suppl. 2). - P. 130-142.

117. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. -1999.-vol. 340.-P. 115-126.

118. Rudniki C., Komlos L., Notmann J. et al. The effect of serum from patients with acute myocardial infarction on in vitro lymphocyte reactivity. II. Inhibition of IL-2 production // Asian Рас. J. Allergy Immunol. 1991. - vol. 9(1). -P.15-19.

119. Rus H.G., Vlaicu R., Niculescu F. Interleukin-6 and interleukiun-8 protein and gene expression»in human arterial atherosclerotic wall // Atherosclerosis. 1996.-vol. 127.-P. 263-271.

120. Sampaio A.L., Rae G.A., Henriques M.M. Role of endothelins on lymphocyte accumulation in allergic pleurisy // J. Leukoc. Biol. 2000. -vol. 67(2).-P. 189-195.

121. Seino Y., Ikeda U., Yamamoto K. et al. Interleukin-6 gene transcripts are expressed in human atherosclerotic lesions //Cytokine. 1994. - vol.6. - P. 87-91.

122. Seljeflot I., Hurlen M., Solheim S., Arnesen H. Serum levels of interleukin-10 are inversely related to future events in patients with acute myocardial infarction // J. Thromb. Haemost. 2004. vol. 2(2). - P.350-352.

123. Seta Y., Kanda Т., Tanaka T. Interleukin 18 in acute myocardial infarction // Heart. 2000. - vol. 84. - P.668-669

124. Seyedi N, Imamura M, Hatta E and Levi R Desensitization of histamine H3-receptors in a canine model of pacing-induced heart failure: A cause of increased norepinephrine release // Circulation. 1996. - vol. 94. — P.I-406.

125. Shu J., Ren N., Du J.B., Zhang M., Cong H.L., Huang T.G. Increased levels of interleukin-6 and matrix metalloproteinase-9 are of cardiac origin in acute coronary syndrome // Scand. Cardiovasc J. 2007. - vol.41(3). - P. 149-54.

126. Silver R.B., Poonwasi K.S., Seyedi N. Decreased intracellular calcium mediates the histamine H3-receptor-induced attenuation of norepinephrine exocytosis from cardiac sympathetic nerve endings // PNAS. 2002. - vol. 99.-No. l.-P. 501-506.

127. Smith D.A., Irving S.D., Sheldon J., Cole D., Kaski J.C. Serum levels of the anti-inflammatory cytokine IL-10 are decreased in patients with unstable angina // Circulation. 2001. - vol. 104. - P.746-749.

128. Stemme S., Faber В., Holm J., Wiklund O., Witzum J.L., Hansson G.K. T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidised low-density lipoprotein // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1995. - vol. 92. -P.3 893-3 897.

129. Sturk A., Hack C.E., Aarden L.A. et al. Interleukin-6 release and the acute-phase reaction in patients with acute myocardial infarction: A pilot study // J. Lab. Clin. Med. 1992. - vol. 119. - P.574-579.

130. Szmitko P.E., Wang C-H., Weisel R.D. New markers of inflammation and endothelial cell activation // Circulation. 2003. - vol. 108. - P. 1917-1923.

131. Turner M., Chantry D., Feldmann M. Transforming growth factor В induces the production of interleukin 6 by human peripheral blood mononuclear cells // Cytokine. 1990. - vol. 2. - P. 211-216.

132. Uyemura K, Demer LL, Castie SC, Jullien D. et al. Cross-regulatory roles of interleukin (IL)-12 and IL-10 in atherosclerosis // J. Clin. Invest. 1996. -vol. 97.-P. 2130-2138.

133. Vega G., Martinez S.5 Jimanez P.A. et al. Effect of cardiovascular risk factors on long-term morbidity and mortality following acute myocardial infarction // Rev Esp Cardiol. 2007. - vol. 60(7). - P. 703-713.

134. Vidal-Vanaclocha F., Fantuzzi G., Mendoza L., et al. IL-18 regulates IL-1 beta-dependent hepatic melanoma metastasis via vascular cell adhesion molecule-1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - vol. 97. - P.734-739.

135. Warner S.J.C., Friedman G.B., Libby P. Immune interferon inhibits proliferation and induces 2'-5' oligoadenylate synthetase gene expression in human vascular smooth muscle cells // J. Clin. Invest. 1989. — vol. 83. - P. 1174-1182.

136. Whitman S.C., Ravisankar P., Daugherty A. Interleukin-18 enhances atherosclerosis in apolipoprotein E (-/-) mice through release of interferon-y // Circ. Res. 2002. - vol. 90. - P. E34-E38.

137. Winterboum CC. Plasma concentrations of myeloperoxidase predict mortality after myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. - vol. 49(20).-P. 1993-2000.

138. Yamamura M., Nikbin В., Hobbs J.R.Standardisation of the mixed lymphocyte reaction // J. Immunol. Methods. 1976. - vol. 10(4). - P.367-78.

139. Yamashita H., Shimada K., Seki E. et al. Concentrations of interleukins, interferon and C-reactive protein in stable and unstable angina pectoris // Am. J. Cardiol. 2003. - 91. - P. 133-136.

140. Yang Z., Zingarelli В., Szabo C. Crucial role of endogenous interleukin-10 production in myocardial ischaemia/reperfusion injury // Circulation1 . -2000.-vol. 101.-P.1019-1026.

141. Yokoyama Т., Vaca L., Rossen R.D. Cellular basis for the negative inotropic effects of tumor necrosis factor-alpha in the adult mammalian heart // J. Clin. Invest. 1993. - vol. 92. - P. 2303-2312.

142. Xu D., Chan W.L., Leung B.P. et al. Selective expression and functions of interleukin 18 receptor on T helper (Th) type 1 but not Th2 cells // J. Exp. Med. 1998. - vol. 188. - P. 1485-1492.