Комплексный анализ системы Toll-подобных рецепторов при различных патологических состояниях человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, доктор медицинских наук Хорева, Марина Викторовна

• Хорева, Марина Викторовна
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Хорева, Марина Викторовна

Список сокращений.

Введение.

ЧАСТЬ I. Обзор литературы.

ГЛАВА I. Паттерн-распознающие рецепторы врожденного иммунитета.

1.1-. Характеристика паттерн-распознающих рецепторов.

1.2. Характеристика То11-подобных рецепторов.

1.2.1. Строение То11-подобных рецепторов.

1.2.2. Функции То11-подобных рецепторов.

1.2.3.Сигнальные пути То11-подобных рецепторов.

1.2.4.Экзогенные лиганды То11-подобных рецепторов.

1.2.5.Эндогенные лиганды То11-подобных рецепторов.

1.2.6.Эндогенные лиганды в патогенезе заболеваний человека.

1.2.7.Роль То11-подобных рецепторов в развитии патологии.

То11-подобные рецепторы при иммунодефицитных заболеваниях 69 То11-подобные рецепторы в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

То11-подобные рецепторы в развитии острого панкреатита.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика групп обследованных больных.

2.2. Реактивы.

2.3. Методы исследования.

2.3.1 .Оценка эффекторной функции ТЬЯ.

Выделение МНК из периферической крови человека.

Культивирование МНК периферической крови человека.

2.3.2. Определение концентрации цитокинов в культуральных супернатантах методом иммуноферментного анализа.

2.3.3.Оценка экспрессии ТЬЯ на моноцитах периферической крови.

2.3.4.0ценка экспрессии мРНК ТЬЯ в МНК периферической крови.

2.3.4.1. Методы выделения РНК из МНК.

2.3.4.2.Проведение реакции обратной транскрипции.

2.3.4.3.Постановка ПЦР в реальном времени, метод ДДс1.

2.3.5. Статистическая обработка результатов.

Результаты и обсуждение

ГЛАВА III. Оценка эффекторной функциональной активности

ТЬЯ на МНК периферической крови человека.

3.1. Определение эффекторной функциональной активности ТЬЯ по выработке ФНОа.

3.2.Исследование влияния лигандов TLR на выработку ИФНа

МНК здоровых людей.

3.3 Оценка эффекторной функции TLR у здоровых людей разных возрастных групп.

ГЛАВА IV. Анализ системы TLR у больных первичными иммунодефицитами.

4.1.Оценка эффекторной функции TLR на МНК больных ПИД с дефектами антителообразования.

4.1.1. Определение спонтанной продукции ФНОа МНК периферической крови больных ОВИН и Х-АГГ.

4.1.2.Определение стимулированной лигандами TLR продукции ФНОа МНК больных ОВИН и Х-АГГ.

4.1.3.Исследование влияния лигандов То11-подобных рецепторов на выработку ИФНа МНК больных ПИД с дефектами антителообразования.

4.1.4.Анализ экспрессии TLR2 и TLR4 на поверхности моноцитов периферической крови больных ПИД с дефектами антителообразования.

4.1.5.Оценка экспрессии мРНК TLR2 и TLR4 в МНК периферической крови больных ПИД с дефектами антителообразования.

4.2.0ценка показателей системы TLR в МНК периферической крови детей с нейтропенией.

4.2.1.Определение эффекторной функции TLR на МНК периферической крови больных нейтропенией.

4.2.2.Анализ экспрессии TLR2 и TLR4 на поверхности моноцитов периферической крови больных нейтропенией.

ГЛАВА V. Анализ системы TLR в МНК периферической крови больных при острых патологических состояниях, сопровождающихся деструкцией ткани.

5.1.Оценка компонентов системы TLR у больных острым инфарктом миокарда.

5.1.1.Оценка эффекторной функции TLR2 и TLR4 на МНК больных острым инфарктом миокарда.

5.1.2. Изучение влияния rHSP70 на функциональную активность

TLR4 на МНК здоровых доноров и больных ОИМ.

Исследование совместного действия лигандов TLR2 и TLR4 на выработку ФНО а МНК здоровых доноров in vitro.

5.1.3.Особенности TLR индуцированной выработки ФНОа МНК у отдельных больных ОИМ в динамике заболевания.

5.1.4.Анализ экспрессии TLR2 и TLR4 на моноцитах больных острым инфарктом миокарда.

5.2,Оценка компонентов системы TLR в мононуклеарных клетках периферической крови больных острым деструктивным панкреатитом.

5.2.1.Оценка эффекторной функции TLR2 и TLR4 у больных

ОДП в динамике заболевания.

5.2.1.1.Определение спонтанной выработки провоспалительных цитокинов у больных ОДП

Изучение влияния препарата Лорноксикам на опосредованную TLR 1/2 и TLR 4 выработку провоспалительных цитокинов МНК здоровых доноров in vitro.

5.2.1.2,Определение спонтанной выработки провоспалительных цитокинов у больных, получающих Лорноксикам.

5.2.1.3.Определение индуцированной лигандами TLR2 и TLR4 выработки провоспалительных цитокинов МНК больных ОДП. 189 5.2.2.Оценка экспрессии TLR2 и TLR4 на моноцитах больных ОДП в динамике заболевания.

5.2.3. Анализ экспрессии мРНК TLR2 и TLR4 в мононуклеарных клетках больных ОДП.

5.2.4.Изменения показателей в системе TLR у больных ОДП с развитием гнойно-деструктивных осложнений.

ГЛАВА VI. Заключение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексный анализ системы Toll-подобных рецепторов при различных патологических состояниях человека»

Актуальность исследования. Изучение механизмов врожденного иммунитета в настоящее время является одной из актуальных проблем современной фундаментальной и клинической иммунологии. В 90-х годах XX столетия Ch. Janeway и R. Medzhitov выдвинули гипотезу о том, что врожденный иммунитет обладает определенной специфичностью к чужеродным антигенам. Ключевыми рецепторами врожденного иммунитета являются сигнальные паттерн распознающие рецепторы (ПРР) - Toll-подобные рецепторы (TLR) [31,279,280]. За последние 20 лет достигнуты впечатляющие успехи в изучении роли TLR во врожденном и адаптивном иммунитете, что позволило совершенно по-новому взглянуть на природу иммунных процессов в организме. TLR распознают высоко консервативные структуры патогенных микроорганизмов, так называемые паттерны, ассоциированные с микроорганизмами (pathogen-associated molecular patterns - РАМР). Различные макромолекулы служат микробными лигандами для TLR, включая липиды, углеводы, белки и нуклеиновые кислоты. К наиболее известным лигандам TLRs экзогенного происхождения относятся компоненты клеточной стенки бактерий: пептидогликаны (ПГ), липополисахариды (ЛПС); флагеллин, ДНК микроорганизмов, вирусная РНК и многие другие. В настоящее время показано, что лигандами для TLR могут также являться эндогенные молекулы, высвобождающиеся в результате некроза клеток и массивной деструкции тканей, а также распада молекул внеклеточного матрикса. Такие лиганды получили обозначение как «сигналы опасности» или DAMP (damage-associated molecular pattern). К эндогенным активаторам TLR относятся белки теплового шока - HSP60, HSP70, фибронектин, (3-дефензин и многие другие [380,120,168]. Распознавание экзогенных и эндогенных лигандов TLR инициирует активацию сигнальных путей, в результате чего происходит экспрессия генов цитокинов, костимуляторных молекул, противомикробных пептидов и других молекул. Продукты этих генов контролируют систему врожденного иммунитета и в дальнейшем направляют развитие адаптивного иммунного ответа [46,76,86,206,91,321,384,235]. Интенсивность ответа и его направленность в дальнейшем определяются несколькими компонентами, составляющими систему ТЫ1. Система ТЪЯ включает лиганды активирующие ТЫ1, сами рецепторы, молекулы, осуществляющие трансдукцию сигнала - адапторные белки, а также эффекторные молекулы, которые вырабатываются в результате активации ТЪЯ и опосредуют их дальнейшие эффекты [34]. Дефекты в системе ТЬЯ: нарушения распознавания лигандов, экспрессии ТЪЯ, трансдукции сигнала, выработки эффекторных молекул, а также полиморфизм генов ТЬЯ могут приводить к развитию тяжелых инфекций, аутоиммунных заболеваний, атеросклероза, аллергопатологии и других заболеваний [146,340,255,386,293]. Количество патологий с нарушениями в системе ТЪЯб растет.

Первичные иммунодефицита (ПИД) с дефектами антителообразования, такие как общая вариабельная иммунологическая недостаточность - ОВИН и Х-сцепленная агаммаглобулинемия - Х-АГГ характеризуются частыми реккурентными бактериальными инфекциями. Нарушения, выявляемые при ОВИН, вызваны множественными дефектами иммунной системы, и на данный момент нет единого мнения о молекулярных механизмах этих нарушений. В последнее время в литературе появляются данные о дефектах созревания антигенпрезентирующих клеток у больных ОВИН [111,148,409]. Изучение механизмов функционирования врожденной иммунной системы, оценка состояния компонентов системы ТЫ1 у больных ПИД с дефектами антителообразования позволит прояснить иммунопатогенез ОВИН, оценить вклад механизмов врожденного иммунитета в развитие и тяжесть течения инфекций и других осложнений.

Со времени открытия ТЬЯ представление о них как о структурах, участвующих только в противоинфекционной защите, существенно видоизменилось. При многих воспалительных заболеваниях, сопровождающихся массивной клеточной деструкцией таких, как инфаркт миокарда, острый панкреатит, происходит высвобождение большого количества эндогенных лигандов, что приводит к активации сигнальных путей TLR. Иногда высвобождаемые DAMP связывают с так называемым "стерильным воспалением", которое развивается в ответ на травму, ишемию, массивное тканевое повреждение при отсутствии патогенной инфекции и сопровождается высокой выработкой провоспалительных цитокинов. Чрезмерная активация TLR и выработка неконтролируемого количества провоспалительных цитокинов могут способствовать развитию системной воспалительной реакции, дальнейшему повреждению тканей, формированию осложнений основного заболевания [34]. Исследование системы TLR имеет важное значение в понимании патогенеза заболеваний, сопровождающихся деструкцией ткани.

Для выявления дефектов, связанных с нарушением функционирования системы TLR, необходимы надежные методы. Комплексное исследование системы TLR при различных заболеваниях позволит оценить роль механизмов врожденного иммунитета в развитии патологии. Выявление нарушений в системе То11-подобных рецепторов способствует проведению более точной своевременной диагностике, прогнозированию характера течения заболевания, дает возможность изучить патогенетические аспекты развития патологии, а также научно обосновать и разработать новые подходы адекватной терапии.

Цель исследования: разработать аналитический подход комплексной оценки. компонентов системы распознающих рецепторов врожденного иммунитета - То11-подобных рецепторов, основанный на определении эффекторной функциональной активности, экспрессии молекул TLR и уровня экспрессии мРНК TLR у здоровых людей, больных с иммунодефицитами и у больных при острых заболеваниях, сопровождающихся деструкцией ткани, оценить возможность использования выявленных изменений в качестве маркеров прогноза течения заболевания.

Задачи исследования:

1 .Разработать комплексный подход к оценке системы То11-подобных рецепторов на уровне экспрессии генов, белков и секретируемых молекул, опосредующих эффекторную функциональную активность TLR на мононуклеарных клетках (МНК) периферической крови человека.

2.Разработать метод и провести оценку эффекторной функциональной активности TLR на МНК периферической крови in vitro у здоровых людей различных возрастных групп (взрослые здоровые доноры, дети 10-15 лет, дети 0,5-3 лет).

3.Провести анализ системы TLR у больных первичными иммунодефицитами с дефектами антителообразования. Определить эффекторную функциональную активность TLR2 и TLR4, их экспрессию на поверхности моноцитов, а также уровень экспрессии мРНК TLR2 и TLR4 МНК периферической крови больных общей вариабельной иммунологической недостаточностью и Х-сцепленной агаммаглобулинемией.

4,Оценить значимость выявленных изменений уровня экспрессии и функционирования TLR в иммунопатогенезе и развитии клинических проявлений у больных первичными иммунодефицитами с дефектами антителообразования.

5.С помощью разработанного подхода проанализировать состояние системы TLR на МНК периферической крови больных при острых патологических состояниях, сопровождающихся деструкцией ткани (острый инфаркт миокарда, острый деструктивный панкреатит) в динамике. 6.Определить диагностическую значимость и возможность использования выявленных изменений уровня экспрессии мРНК TLR, экспрессии молекул рецепторов на поверхности клеток и эффекторной функциональной активности TLR у больных острым инфарктом миокарда и острым деструктивным панкреатитом в качестве маркеров прогноза течения и исхода заболевания.

7.Обосновать возможность использования нестероидного противовоспалительного препарата Лорноксикам в комплексном лечении больных острым деструктивным панкреатитом на основе оценки системы тья.

Научная новизна работы

В работе впервые представлен аналитический подход к оценке системы То11-подобных рецепторов,) заключающийся в поэтапном исследовании и анализе эффекторной функциональной активности ТЪЯ, экспрессии молекул ТЬЯ и уровне экспрессии мРНК ТЪЯ МНК периферической крови человека.

Работа содержит новые данные о вовлечении механизмов врожденного иммунитета в иммунопатогенез первичных иммунодефицитов с дефектами антителообразования. Обнаружены нарушения в системе ТТЛ у больных ОВИН и Х-АГГ. Показано, что при данных ПИД снижена эффекторная функциональная активность ТЫ12 и ТЫ14 на МНК, определяемая по индуцированной лигандами выработке ФНОа, экспрессия этих рецепторов на поверхности моноцитов, нарушена экспрессия мРНК ТЬК2 и ТЫ14. У больных ОВИН выявлен дисбаланс ТЫ14-опосредованной выработки ФНОа и ИФНа МНК.

Впервые на основе нарушения функционирования системы ТЬЯ в динамике заболевания определены прогностические критерии развития неблагоприятного исхода острого инфаркта миокарда (ОИМ). Показано, что повышение эффекторной функциональной активности и экспрессии ТЬЯ2 и ТЬЯ4 на МНК у больных ОИМ в динамике заболевания может приводить к развитию осложнений.

Впервые проанализированы показатели системы ТЪЯ у больных острым деструктивным панкреатитом (ОДП) в динамике: эффекторная функциональная активность ТЫ12 и ТЬЯ4, экспрессия молекул на поверхности моноцитов и уровень экспрессии мРНК ТЫ12 и ТЫ14 в МНК. В работе представлены новые данные о вовлечении рецепторов врожденного иммунитета - TLR2 и TLR4 в развитие и течение ОДП. Установлено, что снижение экспрессии мРНК TLR2 и TLR4 к концу 1-ой недели заболевания характерно для легкого течения, в то время как тяжелое течение ОДП сопровождается ростом уровня экспрессии мРНК TLR2 и TLR4 в эти сроки.

Впервые показано, что у больных ОДП изменения в системе TLR, характеризующиеся низкими значениями экспрессии мРНК TLR2 и TLR4 на 1-й неделе заболевания в сочетании со сниженными значениями индуцированной выработки провоспалительных цитокинов, могут приводить к развитию гнойно-деструктивных осложнений.

Установлено, что нестероидный противовоспалительный препарат Лорноксикам приводит к снижению индуцированной лигандами TLR2 и TLR4 выработки провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8) МНК периферической крови здоровых доноров в культуре in vitro.

Впервые установлено, что применение Лорноксикама в комплексном лечении больных ОДП на ранних сроках заболевания приводит к снижению TLR2 и Т1^4-опосредованной выработки провоспалительных цитокинов, уровня экспрессии мРНК TLR2 и TLR4 МНК у этих больных.

Практическая значимость работы

В данной работе разработан метод для оценки эффекторной функциональной активности TLR, основанный на определении индуцированной соответствующими лигандами TLR выработки провоспалительного цитокина - ФНОа и ИФНа МНК периферической крови человека. Проведена оценка выработки ФНОа и ИФНа МНК в ответ на лиганды TLR у здоровых людей различных возрастных групп. Предложенный метод позволяет оценить эффекторную функциональную активность рецепторов врожденного иммунитета у здоровых людей и больных с иммунопатологией.

У больных первичными иммунодефицитами с дефектами антителообразования (ОВИН и Х-АГГ) в ходе настоящего исследования обнаружены нарушения в системе рецепторов ТЬЯ на МНК. Выявленные нарушения экспрессии и функционирования ТЪЫ2 и ТЪБМ у больных ОВИН свидетельствуют о новых молекулярных дефектах в системе врожденного иммунитета, и позволяют уточнить иммунопатогенез ОВИН.

С использованием разработанного подхода выявлены новые маркеры развития осложнений у больных острым инфарктом миокарда. Показано, что увеличение ТЬИ2 и ТЬЯ4-опосредованной выработки ФНОа и экспрессии молекул ТЫ12 и ТЫ14 на моноцитах больных к 14-м суткам заболевания может служить прогностическим критерием развития осложнений ОИМ.

Предложены новые маркеры ранней диагностики неблагоприятного исхода острого деструктивного панкреатита, основанные на определении низких значений экспрессии мРНК ТЪЯ2 и ТЪЯ4, сопровождающихся угнетением индуцированной лигандами ТЫ12 и ТЬЯ4 выработки ФНОа и высоких значений ИЛ-6 в сыворотке крови больных в 1-е сутки заболевания.

Обосновано применение нестероидного противовоспалительного препарата - Лорноксикам в комплексном лечении больных острым деструктивным панкреатитом на ранних сроках заболевания. Лорноксикам приводит к снижению ТЬЯ2 и ТЬЯ4-опосредованной выработки провоспалительных цитокинов, уровня экспрессии мРНК ТЪЯ2 и ТЬЯ4 МНК у больных на 3-й сутки заболевания и позволяет снизить риск развития системной воспалительной реакции.

Предложенный комплексный подход к оценке системы ТЫ1 открывает новые направления в раннем прогнозе течения, исхода заболевания и возможности проведения целенаправленной патогенетической коррекции.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработан аналитический подход комплексной оценки системы рецепторов врожденного иммунитета - То11-подобных рецепторов, основанный на определении эффекторной функциональной активности ТЬЯ, экспрессии молекул и уровня экспрессии мРНК ТЬЯ мононуклеарными клетками периферической крови человека.

2. Использование разработанного подхода позволило выявить нарушения в системе врожденного иммунитета у больных первичными иммунодефицитами с дефектами антителообразования (ОВИН и Х-АГГ) на уровне функционирования и экспрессии ТЫ12, ТЫ14 мононуклеарными клетками периферической крови.

3. Комплексное исследование системы ТЬЯ при патологических состояниях, сопровождающихся деструкцией ткани (острый инфаркт миокарда, острый деструктивный панкреатит), позволило выявить активацию системы ТЬЯ на ранних сроках заболевания. Увеличение в динамике заболевания значений эффекторной функциональной активности, экспрессии молекул ТЪЯ2 и ТЫ14 и/или экспрессии мРНК ТЬЯ2 и ТЬЯ4 в мононуклеарных клетках периферической крови может служить критерием тяжести течения и развития осложнений при острых заболеваниях, сопровождающихся деструкцией ткани.

4. Использование нестероидного противовоспалительного препарата Лорноксикам в лечении больных острым деструктивным панкреатитом на ранних сроках заболевания приводит к снижению ТЬК2- и ТЬЯ4-опосредованной выработки провоспалительных цитокинов и экспрессии мРНК ТЬИ2 и ТЬЯ4 в мононуклеарных клетках периферической крови больных, позволяет снизить риск развития системной воспалительной реакции.

Внедрение результатов работы

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры иммунологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России для студентов, аспирантов и ординаторов, используются в практической работе хирургических отделений ГКБ №55 г.Москвы.

Апробация результатов диссертационной работы

Материалы диссертационной работы докладывались на научных заседаниях кафедры иммунологии и отдела иммунологии ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России, в 2006 году на II Всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии, в 2007 году на VI Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», в 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011 и 2012 году в Москве на XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», на Объединенном иммунологическом форуме (г. Санкт-Петербург, 2008), Европейском конгрессе педиатров (Москва, 2009), III Всероссийском Конгрессе по детской аллергологии и иммунологии (Москва 2009г.), IX Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010 г.), XVIII международный Конгресс Хирургов - гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы Хирургической гепатологии» (Москва, 2011г.), XI Международный конгресс «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2011г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 292 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 422 источника, из которых 87 отечественных и 335 зарубежных. Работа содержит 46 таблиц и 52 рисунка. Публикации

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Хорева, Марина Викторовна

выводы

1. Разработан аналитический подход комплексной оценки системы паттерн-распознающих рецепторов врожденного иммунитета - То11-подобных рецепторов (ТЬЯ) на мононуклеарных клетках периферической крови человека, заключающийся в поэтапном определении эффекторной функциональной активности ТЪЯ, экспрессии молекул ТЪЯ на поверхности клеток и уровне экспрессии мРНК ТЬЯ.

2.Анализ системы ТЫ1 у здоровых людей различных возрастных групп позволил выявить повышенные значения эффекторной функциональной активности и поверхностной экспрессии ТЫ12 у здоровых детей в возрасте 0,5-3 лет по сравнению с детьми 10-15 лет и взрослыми донорами 20-40 лет.

3.Выявлены нарушения механизмов врожденного иммунитета у больных общей вариабельной иммунологической недостаточностью (ОВИН), проявляющиеся низкими значениями эффекторной функции ТЫ12 и ТЬЯ4, дисбалансе ТЫ14-опосредованной выработки ФНОа и ИФНа; снижении экспрессии ТЫ12 и ТЬЯ4 на СБ14+ моноцитах больных, изменении уровня экспрессии мРНК ТЪЯ2, ТЫ14 и ТЬЯ9. Выявленные изменения в системе ТЬЯ могут быть вовлечены в иммунопатогенез и клинические проявления ОВИН. Показано, что низкие значения эффекторной функции ТЫ12 и ТЫ14 у больных ОВИН сопровождались повышенной частотой развития инфекций.

4.Комплексное исследование системы ТЪЯ у больных Х-сцепленной агаммаглобулинемией позволило выявить сниженные значения экспрессии мРНК ТЪЯ2 и ТЫ14 мононуклеарными клетками больных и экспрессии этих рецепторов на поверхности моноцитов, сопровождающиеся уменьшением их эффекторной функциональной активности.

5.Показано, что у больных острым инфарктом миокарда происходит активация факторов врожденного иммунитета, которая выражается в повышении значений спонтанной и индуцированной лигандами Т1Л2 и ТЬЫ4 выработки ФНОа и уровня экспрессии этих рецепторов на моноцитах больных в 1, 14 сутки заболевания.

6.Развитие осложнений острого инфаркта миокарда ассоциировано с гиперактивацией в системе ТЪЯ, выражающейся в увеличении ТЬК2- и ТЬЯ4-опосредованной выработки ФНОа и экспрессии молекул ТЬЯ2 и ТЬЯ4 к 14-м суткам заболевания по сравнению со значениями в 1-е сутки.

7. У больных острым деструктивным панкреатитом повышены эффекторная функциональная активность ТЪЯ2 и ТЬЯ4, экспрессия мРНК этих рецепторов мононуклеарными клетками периферической крови в 1-7 сутки заболевания. Уровень экспрессии мРНК ТЬЯ2 и ТЬЯ4 может служить критерием тяжести течения острого панкреатита: легкое течение сопровождается снижением экспрессии мРНК ТЪЯ2 и ТЬЯ4 на 3-7 сутки заболевания, повышение экспрессии в эти сроки наблюдается у больных с тяжелым течением.

8.Прогностическими критериями неблагоприятного исхода острого деструктивного панкреатита могут служить нарушения в системе ТЬЫ в 1 сутки заболевания, характеризующиеся низкими значениями экспрессии мРНК ТЫ12 и ТЬЯ4, молекул ТЪЯ2 и ТЬЯ4 на моноцитах, угнетением индуцированной лигандами ТЬЯ2 и ТЪЯ4 выработки ФНОа в сочетании с высокой концентрацией ИЛ-6 в сыворотке крови.

9.Обосновано применение нестероидного противовоспалительного препарата

Лорноксикам в комплексном лечении острого деструктивного панкреатита на ранних сроках заболевания. При использовании Лорноксикама в лечении больных острым деструктивным панкреатитом отмечено снижение ТЬЯ2- и

ТТЛ14-опосредованной выработки провоспалительных цитокинов (ИЛ

6,ФНОа) и уровня экспрессии мРНК ТЫ12 и ТЬЯ4 мононуклеарными клетками периферической крови больных.

245

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью прогнозирования развития осложнений у больных острым инфарктом миокарда необходимо проводить оценку эффекторной функции и экспрессии рецепторов ТЫ12 и ТЬЫ4 на поверхности СБ14+ моноцитов на 14-е сутки заболевания. Повышение оцениваемых показателей по сравнению с 1-ми сутками позволяет отнести данных пациентов в группу риска.

2. Комплексное исследование показателей системы ТЫ1 на мононуклеарных клетках периферической крови у больных острым деструктивным панкреатитом может быть использовано для оценки степени тяжести, прогнозирования развития осложнений и исхода заболевания:

2.1. Тяжелое течение ОДП характеризуется повышением уровня экспрессии мРНК Т1Л12 и ТЬЯ4 и эффекторной функции этих рецепторов у больных на 3-7 сутки заболевания по сравнению с показателями в 1-е сутки.

2.2. Развитие неблагоприятного исхода заболевания сопровождается низкими значениями уровня экспрессии мРНК ТЬЫ2 и Т1П4, отсутствием ТЬЯ2- и ТЬЯ4- индуцированной выработки ФНОа и высокими значениями ИЛ-6 в сыворотке больного в 1-е сутки заболевания.

2.3.Развитию гнойно-деструктивных осложнений на второй-третьей неделе заболевания предшествуют низкие показатели уровня экспрессии мРНК ТЬЯ2 и ТЫ14 и эффекторной функции ТЬК2 и ТЫ14 на 1-й неделе заболевания.

3.Одним из возможных путей снижения риска развития системной воспалительной реакции у больных острым деструктивным панкреатитом может быть назначение препарата Лорноксикам на 1-3 сутки заболевания, проводимое под контролем оценки у больных экспрессии мРНК ТТК2 и ТЫ14 и их эффекторной функции.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Хорева, Марина Викторовна, 2012 год

1. Аверкиев В.А., Тарасенко B.C., Латышева Т.В. и др. Коррекция иммунологических нарушений у больных с панкреонекрозом // Иммунология. -2002.-№6.-С. 356-359.

2. Авксентюк A.B. Лорноксикам (ксефокам) новый нестероидный противовоспалительный препарат с интенсивным и пролонгированным анальгетическим эффектом.//Междунар. неврол. журнал.- 2005- №3,- С.39-44.

3. Ахматова Н.К., Киселевский M.B. Врожденный иммунитет противоопухолевый и противоинфекционный // М.: Практическая медицина. 2008.-256 с.

4. Бережная Н.М., Сепиашвили Р.И. TOLL-подобные рецепторы как физиологические регуляторы врожденного и приобретенного иммунитета.//Аллергология и иммунология.- 2011.-№ 2.-С.187-189.

5. Богова О.Т., Чукаева И.И. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз.// Российский кардиологический журнал.- 2003,- №4.-с.95-99.

6. Ю.Боровкова Н.В., Хватов В.Б., Гришин A.B., Благовестнов Д.А. Комплекс иммунологических показателей для диагностики панкреатогенного иммунодефицита.//Журнал микробиологии эпидемиол. и иммунобиологии.-2006.-№ 3.-С.71-75.

7. П.Бурневич С.З., Гельфанд Б.Р., Орлов Б.Б., Цыденжанов Е.Ц. Деструктивный панкреатит: современное состояние проблемы. // Вестник хирургии. -2000.-Т. 159. -№ 2.- С. 116-123.

8. З.Винокурова Л.В., Живаева Н.С., Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокиновый статус при хроническом панкреатите алкогольной и билиарной этиологии.//Терапевтический архив.-2006.-№2.-С.57-60.

9. Винокурова JI.B., Трубицына И.Е., Царегородцева Т.М., Яшина Н.И. и др., Роль нейромедиаторов и цитокинов в патогенезе хронического панкреатита алкогольной этиологии, Терапевтический архив, 2008, №2, С. 78-81.

10. Воробьев A.A., Быков A.C., Караулов A.B. Иммунология и аллергология //Практическая медицина. 2006. - 282 с.

11. Ганковская O.A. Молекулярно-генетические механизмы врожденного иммунитета на уровне слизистых оболочек при патологии инфекционного генеза.//Автореферат диссертации докт. мед.наук. М.- 2010.

12. Галактионов В. Г. Иммунология //М. Академия, 2004. 520 с.

13. Гинцбург А.Л., Лиходед В.Г., Бондаренко В.М. Экзогенные и эндогенные факторы в патогенезе атеросклероза. Рецепторная теория атерогенеза.//Российский кардиологический журнал,- 2010.-№ 2.-С.92-96.

14. Гланц.С. Медико-биологическая статистика. Пер.с анг.//М., Практика,-1998.-459 с.

15. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии // М.: Медицина. 1996. - 240 с.

16. Ермолов А.С, Боровкова Н.В., Иванов П.А, Гришин A.B., Благовестнов Д.А, Хватов. В.Б. Иммунологическая оценка тяжести и прогноза острого панкреатита / / Вестник хирургии им. Грекова.- 2005. Том 164, №6.- С.22-28.

17. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока.//М.: ГЭОТАР-Медиа,- 2011.-376 с.

18. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины // Санкт-Петербург.: ФОЛИАНТ. 2008. - 550 с.

19. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Актуальные проблемы оценки иммунной системы человека. //Иммунология.- 1990.- № 5.- С.4-7.

20. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Хорева М.В. и др. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа // Москва, РГМУ 2001,- 158с.

21. Ковальчук Л.В. Антигенные маркеры клеток иммунной системы человека CD (cluster differentiation) система. Учеб-метод, пособ. - 2003. -Москва, РГМУ. - 76 с.

22. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода А.С. Врожденные компоненты иммунитета: То11-подобные рецепторы в норме и при патологии //

23. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005. - 4.-е. 96-104.

24. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Акимова Е.А. Роль микроРНК в регуляции механизмов врожденного иммунитета.//Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.- 2009. -№ 3.- С. 100-104.

25. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я. Клиническая иммунология и аллергология: с основами общей иммунологии // М. : Гэотар-Медиа.-2010.

26. Ковальчук Л. В. Современные проблемы клинической иммунологии в свете новых представлений о врожденном иммунитете. // В кн.: Лекции по педиатрии: Иммунология. М.- РГМУ,- 2010,- т. 9.- С. 18-34.

27. Ковальчук Л.В., Шевченко О.П. Кардиоиммунология: новый взгляд на природу кардиоиммунных взаимоотношений.//Вестник Российского государственного медицинского университета.- 2010.-№1.- С.6-10.

28. Козлов И.Г., Андронова Т.М. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета //В кн.: Сборник «Современные представления о молекулярном механизме действия глюкозаминилмурамилдипептида (ГМДП)». М. - 2006. - С.27-37.

29. Козлов И.Г. Сигнальные рецепторы врожденного иммунитета: новая молекулярная мишень для диагностики и терапии воспалительных заболеваний //Вестник Российской Академии Медицинских Наук .- 2011.-№1,- С. 42-50.

30. Кокряков В.Н. Очерки о врожденном иммунитете // СПб. : «Наука».2006.-261 с.

31. Кондратенко И.В., Резник И.Б. Первичные иммунодефицита //Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002. - т. 1(2). -С. 40-46.

32. Кондратенко И.В., Бологое A.A. Первичные иммунодефицита / М. -Медпрактика М. - 2005. - 232 с.

33. Коненков В.И., Шевченко A.B., Воевода М.И., Голованова О.В.,

34. Максимов В.Н. Особенности полиморфизма HSP70-2 и Н8Р70-НОМгенов у251пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе. // Медицинская иммунология, 2011.-№ 1.-С.87-92.

35. Ксефокам (Xefocam) Монография для специалистов. Nycomed. 2008, март

36. Лебедев К. А., Понякина И. Д. Иммунология образраспознаюгцих рецепторов //Москва. Книжный дом «Либроком» - 2008. - 253 с.

37. Лимарева Л.В. Оценка диагностической и прогностической значимости показателей иммунного статуса при остром инфаркте миокарда. // Российский Иммунологический Журнал. 2008. -Т. 2(11). - № 2-3. - С. 322323.

38. Ляшенко В.А. Распознавание "своего" как необходимая функция иммунной системы. //Медицинская иммунология. 2004. - т.6. - N3-5.1. С. 171-176.

39. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Ганковская O.A. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет.//М.: ГЭОТAP-Медиа. 2007. - 176 с.

40. Меджитов. Р. Врождённый иммунитет // Казанский медицинский журнал.- 2004.-№ 3- С. 161-169.

41. Оранский П.П., Ханферян P.A. Уровни цитокинов у больных Q-позитивным инфарктом миокарда в сыворотке крови и культурах мононуклеаров крови.//Цитокины и воспаление.- 2009.- № 2.-С.31-33.

42. Павликова, Е. П., Мерай И. А. Клиническое значение интерлейкина- 6 и фактора некроза опухоли а при ишемической болезни сердца. // Кардиология. 2003. №8. - С. 68-71.

43. Пальцев М.А., Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Иммуногенетика человекаи биобезопасность // М. : «Медицина». 2007. - 144 с.

44. Пинегин Б.В., Ярилин A.A., Симонова A.B. и др. Применение проточной цитометрии для оценки функциональной активности иммунной системы человека.// М.,- 2001.- 56 с.

45. Пинегин Б.В., Климова C.B., Нажмудинов И.И., Саидов М.З., Будихина A.C., Давудова Б.Х. Оценка корреляционных взаимосвязей между CD-позитивными клетками и экспрессией TLR-рецепторов при полипозном риносинусите.//Иммунология, 2010.- № 1.- С.28-34.

46. Пинегин Б.В., Карсонова М.И. Алармины эндогенные активаторы воспаления и врожденного иммунитета.// Иммунология, 2010. - № 5. - с.246-255.

47. Ребриков Д.В., Саматов Г.А., Трофимов Д.Ю., Семенов П.А.,Савилова A.M., Кофиади И.А., Абрамов Д.Д. ПЦР «в реальном времени»//М.:БИНОМ. Лаборатория знаний,- 2009.- 223с.

48. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA.// М. : МедиаСфера. -2002.-312 с.

49. Резник И.Б. Современное состояние вопроса о первичных иммунодефицитах // Педиатрия. 1996. - №2. - С. 4-14.

50. Резник И.Б., Ярилин A.A., Литвина М.М., Кондратенко И.В. Нарушения Т-клеточного иммунитета у больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью.//Педиатрия.- 2001.- № 4.-с.18-22.

51. Рябиченко Е.В., Веткова Л.Г.Бондаренко В.М. Молекулярные аспекты повреждающего действия бактериальных липополисахаридов //Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. 2004. - №3. - С. 98-105.

52. Савельев B.C., Буянов В.М., Огнев Ю.В. Острый панкреатит. М.: Медицина, 1983. - 240 с.

53. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А, Филимонов М.И., Бурневич С.З., Цыденжапов Е.Ц. Системная воспалительная реакция исепсис при панкреонекрозе. // Анестезиология и реаниматология. -1999.-№6.-С.28-33.

54. Савельев B.C., Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З., Цыденжапов Е.Ц., Орлов Б.Б. Панкреонекроз: актуальные вопросы классификации, диагностики и лечения. // Consilium-medicum.- 2000,- т. 2(7). С. 293-298.

55. Савельев B.C., Филимонов М.И., Бурневич С.З. Панкреонекрозы.// М.: Мед. инф. аг-во.- 2008,- 264 с.

56. Салиенко C.B. Прогнозирование течения острого деструктивного панкреатита на основании динамики показателей цитокинового баланса.// Современные наукоемкие технологии.- 2005. -№3- С.101-102.

57. Салиенко C.B., Маркелова Е.В., Сотниченко Б.А. Иммунологические аспекты патогенеза острого деструктивного панкреатита и коррекция нарушений рекомбинантным IL-2.// Цитокины и воспаление.-2006,- Том 5.- № 4.- С. 46-50.

58. Семенов Б. Ф., Зверев В. В. Концепция создания быстрой иммунологической защиты от патогенов //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2007. - № 4. - С. 93-100.

59. Симбирцев A.C. TOJIJl-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета.// Иммунология.- 2005.-№ 6.-С.368-377.

60. Скворцова В.И., Константинова Е.В., Шурдумова М.Х. Значение Toll-подобных рецепторов в развитии ишемического повреждения.//Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт. 2010.- № 4.-С.12-17.

61. Тарасенко B.C., Кубышкин В.А., Смолягин А.И., Попова Е.В. Характеристика иммунных нарушений у больных острым деструктивным панкреатитом. //Хирургия. 2001. № 4. - С.З 1-34.

62. Тарасенко B.C., Смолягин А.И., Кубышкин В.А. Особенности иммунного статуса при остром панкреатите. // Хирургия. -2000. № 8. С. 5155.

63. Финогенова H.A., Мамедова Е.А., Половцева Т.В., Васильева М.Н. Семейная иммунная нейтропения.// Педиатрия.- 2009.- 87. №4,- С.62-63.

64. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы // М:ВИНИТИ РАН. -2005. 376 с.

65. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Пащенков М.В. Значение функциональной активности Толл-подобных рецепторов и других рецепторов врожденной иммунной системы в физиологии почек. //Российский физиологический журнал. 2007.- № 5.- С. 505-520.

66. Хаитов Р. М., Пащенков М. В., Пинегин Б. В. Биология рецепторов врожденной иммунной системы //Физиол. и патол. иммун. сист. 2008. - Т. 12, №6.-С. 3-28.

67. Хаитов P.M., Пащенков М. В., Пинегин Б.В. Роль паттернраспознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете // Иммунология. 2009. - № 1. - С. 66-76.

68. Хаитов P.M., Пинегин Б.В.,Ярилин A.A. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы. Руководство для врачей.// М.:ГЭОТАР-Медиа,- 2009,- 352с.

69. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Норма и патология // М.: Медицина. 2010. - 752 с.

70. Хаитов P.M., Ярилин А.А., Пинегин Б.В. Иммунология: атлас.//М.:

71. ГЭОТАР-Медиа,- 2011. 624 с.

72. Чепель Э., Хейни М., Мисбах С. и др. Основы клинической иммунологии // М. : ГЭОТ АР-Медиа. 2008. - 416 с.

73. Чукаева И.И., Богова О.Т.Дорочкин И.М., Алешкин В.А., Литвинова С.Н. Инфаркт миокарда и воспаление.//Медицина неотложных состояний.-2007,-№4(11).- С.191-203.

74. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Спирякина Я.Г., Пухальский А.Л., Соловьева М.В. Изучение цитокиновой активности у больных острым инфарктом миокарда.//Российский кардиологический журнал.- 2010.- №4.-С.5-10.

75. Шелест П.В., Миронов В.И.Диагностика и прогнозирование клинико-морфологичнских форм острого деструктивного панкреатита.// Сибирский медицинский журнал.- 2007.- № 6,- С.5-9.

76. Ярилин А.А. Интерфероны. Молекулярное многообразие и биологические свойства // Иммунология. 2006. - №1. - С. 2-4.

77. Ярилин А.А. Иммунология// М.: ГЭОТ АР Медиа,- 2010. - 752 с.

78. Abreu М.Т., Arditi М. Innate immunity and Toll-like receptors: clinical implications of basic science research // J. of Pediatry. 2004. - Vol. 144. -P. 421429.

79. Agren J., Thiemermann C., Foster S.J. et al. Cytokine response to CpG DNA in human leukocytes // Scand. J. Immunol. 2006. - Vol. 64. - P. 61-68.

80. Akira S.,Takeda K., Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity // Nature Immunology. 2001. - Vol. 2(8). - P. 675-681.

81. Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signaling //Nature Reviews Immunology. 2004 - Vol. 4. - P. 499-511.

82. Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity // Cell.- 2006- 124.-P. 783-801.

83. Albiger B, Dahlberg S, Henriques-Normark B, Normark S. Role of the innate immune system in host defence against bacterial infections: focus on the Toll-like receptors.// J Intern Med.- 2007,- 261(6).-P. 511-528.

84. Amoras A.L.B., da Silva M.T.N., Zollner R.L. et al. Expression of Fey and complement receptors in monocytes of X-linked agammaglobulinemia and common variable immunodeficiency patients // Clin. Exp. Immunol. 2007. -Vol.150.-P.422-28.

85. Anders H.J., Banas B., Schlondorff. Signalling danger: Toll-like receptors and their potential roles in kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. - Vol. 15.-P. 854-867.

86. Anderson K.V., Bokla L., Nusslein-Volhard C. Establishment of dorsalventral polarity in the Drosophila embryo: the induction of polarity by the Toll gene product //Cell. 1985. Vol. 42. - P. 791-798.

87. Andersson U, Tracey KJ. HMGB1 in sepsis.//Scand J Infect Dis. -2003.-Vol.35(9),- P.577-584.

88. Arias-Diaz J, Garcia-Verdugo I, Casals C et al. Effect of surfactant protein A (SP-A) on the production of cytokines by human pulmonary macrophages // Shock. 2000. -Vol. 14. - P.300-306.

89. Armant M.A., Fenton M.J. Toll-like receptors family of pattern-recognition receptors in mammals // Genome Biology. 2002. - Vol. 3(8). - P. 3011.1-3011.6.

90. Arumugam TV, Okun E, Tang SC, Thundyil J, Taylor SM, Woodruff TM.Toll-like receptors in ischemia-reperfusion injury.//

91. Shock. 2009.-32(1 ).-P.4-16.

92. Ashida K., K. Miyazaki, E. Takayama, et al. Characterization of the expression of TLR2 (Toll-like receptor 2) and TLR4 on circulating monocytes in coronary artery disease / / Journal of Atherosclerosis and Thrombosis.-2005.- Vol. 12, no. 1.- P. 53-60.

93. Awla D, Abdulla A, Regner S, Thorlacius H. TLR4 but not TLR2 regulates inflammation and tissue damage in acute pancreatitis induced by retrograde infusion of taurocholate.// Inflamm Res.- 2011,- Vol.60(12). P.1093-1098.

94. Aukrust P, Gullestad L, Ueland T, Damas JK, Yndestad A. Inflammatory and anti-inflammatory cytokines in chronic heart failure: potential therapeutic implications.//Ann Med. 2005.- Vol.37.no.2.-P.74-85.

95. Bacchelli C., Buckridge S., Thrasher A.J. et al. Translational mini-review series on immunodeficiency: molecular defects in common variable immunodeficiency //Clin Exp Immunol. 2007. - Vol. 149(3). - P. 401-409.

96. Balogh S, Kiss I, Csaszar A. Toll-like receptors: link between "danger" ligands and plaque instability.//Curr Drug Targets.- 2009,- 10(6).- P.513-518.

97. Toll-like receptors (TLR) and innate immunity. Handbook of experimental pharmacology / Bauer S, Hartmann G. Springerlink. - 2008. - VII. - 240 p.

98. Bayry J., Hermine. O., Webster D. et al. Common variable immunodeficiency: the immune system in chaos //Trends Mol. Med. 2005. -Vol.11(8).-P.370-376.

99. Becker CE, O'Neill LA. Inflammasomes in inflammatory disorders: the role of TLRs and their interactions with NLRs.// Semin Immunopathol. 2007.-29(3).-P. 239-248.

100. Beger, H.G., Bittner, R., Block, S., and Buchler, M. Bacterial contamination of pancreatic necrosis. A prospective clinical study. //Gastroenterology.- 1986.- 91(2). P.433-438.

101. Bell, J. K., Mullen, G. E., Leifer, C. A., Mazzoni, A., Davies, D. R. and Segal, D. M. Leucine-rich repeats and pathogen recognition in Toll- like receptors.// Trends Immunol. 2003. - 24.- P. 528-533.

102. Bellocchio S., Montagnoli C., Bozza S. et al. The contribution of the Toll-like/IL-1 receptor superfamily to innate and adaptive immunity to fungal pathogens in vivo // The Journal of immunology. 2004. - Vol. 172. - P. 30593069.

103. Berliner N, Horwitz M, Loughran T.P. Congenital and Acquired Neutropenia //Hematology.- 2004.- P.63-79.

104. Beutler B., Hoebe H., Ulevitch R.J. How we detect microbes and respond to them: the Toll-like receptors and their transducers.// J.Leukoc.Biol.- 2003.- 74.-P.479-485.

105. Bianchi M. E. DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger.//J. Leukoc. Biol.- 2007,- Vol.81, no.l- P. 1-5.

106. Bihl F., Salez L., Beaubier M.et al. Overexpression of Toll-like receptor 4 amplifies the host response to lipopolysaccharide and provides a survival advantage in transgenic mice //The Journal of Immunology. 2003. - Vol. 170. -P. 6141-6150.

107. Biragyn A., Coscia, M., Nagashima, K., Sanford, M., Young, H. A., Olkhanud, P. Murine (3-defensin 2 promotes TLR-4/MyD88-mediated and NF-kB-dependent atypical death of APCs via activation of TNFR2. // J. Leukoc. Biol. -2008.-Vol.83.-P. 998-1008.

108. Bjork P. Dormant or deficient? Dendritic cells in CVID // Blood. 2004. -Vol. 4(8).-P. 213.

109. Boehme K.V., Compton T. Innate sensing of viruses by Toll-like receptors //Journal of Virology. 2004. - Vol. 78(15). - P. 7867-7873.

110. Boehmer ED, Goral J, Faunce DE, Kovacs EJ. Age-dependent decrease in Toll-like receptor 4-mediated proinflammatory cytokine production and mitogen-activated protein kinase expression.//

111. J Leukoc Biol.- 2004.-Vol.75.-no.2.- P.342-349.

112. Borden E.C., Sen G.C., Uze G. et al. Interferons at age 50: past, current and future impact on biomedicine // Nature Rev. Drug Discov. 2008. - Vol. 6. -P. 975-990.

113. Boyd JH, Mathur S, Wang Y, Bateman RM, Walley KR. Toll-like receptor stimulation in cardiomyoctes decreases contractility and initiates an NF-kappaB dependent inflammatory response. // Cardiovasc Res. -2006. 72(3). - P.384-393.

114. Boyum A. Separation of lymphocytes from blood and bone marrow //Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. 1968. - Vol. 21(1). - P. 97-98.

115. Brint E. Endogenous regulation of toll-like receptor signaling.//Toll-like Receptor in inflammation, edited by Luke AJ,O'Neill and Elizabeth Brint 2006 Birkhauser Vertlag Basel/Switzerland

116. Brown G.D. Dectin-1: a signaling non-TLR pattern-recognation receptor.// Nat. Rev. Immunol.- 2006.- 6 (l).-P. 33-43.

117. Bryant C. E., Spring D. R., Gangloff M., and Gay N. J. The molecular basis of the host response to lipopolysaccharide. // Nat.Rev.Microbiol.-2010.-8(1).- P.8-14.

118. Bruey J.M., Bruey-Sedano N., Luciano F. et al. Bcl-2 and Bcl-XL regulate proinflammatory caspase-1 activation by interaction with NALP1.// Cell. 2007. -129,- P. 45-56.

119. Cambronero R., Sewell W.A., North M.E. et al. Up-regulation of IL-12 in monocytes: a fundamental defect in common variable immunodeficiency // J. Immunology. 2000. - Vol. 161(1). - P. 488-494.

120. Castigli E, Wilson SA, Garibyan L, Rachid R, Bonilla F, Schneider L, Geha RS. TACI is mutant in common variable immunodeficiency and IgA deficiency // Nature Genetics. 2005. - Vol. 17(8). - P. 829-834.

121. Chang ZL.Important aspects of Toll-like receptors, ligands and their signaling pathway .//Inflamm Res. 2010.- 59(10).- P.791-808.

122. Chao W. Toll-like receptor signaling: a critical modulator of cell survival and ischemic injury in the heart.// Am J Physiol. Heart. Circ. Physiol.- 2009.-296(1).-Hl-12.

123. Chelvarajan R.L., Collins S., Doubinskaia I.E. et al. Defective macrophage function in neonates and its impact on unresponsiveness of neonates to polysaccharide antigens // Journ. of Leukocyte Biology. 2004. -Vol. 75. - P. 982-994.

124. Chen CC, Wang SS, Lee FY, Chang FY, Lee SD. Proinflammatory cytokines in early assessment of the prognosis of acute pancreatitis.// Am J Gastroenterol.-1999.- 94(1). P.213-218.

125. Cheng N, He R, Tian J, Ye PP, Ye RD. Cutting edge: TLR2 is a functional receptor for acute-phase serum amyloid A. //J. Immunol. 2008. - 181(1),- P. 2226.

126. Chockalingam A, Cameron JL, Brooks JC, Leifer CA. Negative regulation of signaling by a soluble form of toll-like receptor 9.// Eur J Immunol. 2011.-41(8). P. 2176-2184.

127. Chong A.J, Shimamoto A., Hampton C.R., Takayama H., Spring D.J., Rothnie C.L., Yada M., Pohlman TH, Verrier ED. Toll-like receptor 4 mediates ischemia/reperfusion injury of the heart. //J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -2004,-Vol.18.-P. 170-179.

128. Coll RC, O'Neill LA.J. New insights into the regulation of signalling by toll-like receptors and nod-like receptors.// Innate Immun. 2010.- Vol. 2(5).-P.406-421.

129. Cook D.N., Pisetsky D.S., Schwartz D.A. Toll-like receptors in the pathogenesis of human disease //Nature Immunology. 2004. - Vol. 5(10). - P. 975-979.

130. Cunningham-Rundles C., Radigan L. Deficient IL-12 and dendritic cell function in common variable immune deficiency // Clin. Immunol. 2005. -Vol.115.-P. 147-153.

131. Cunningham-Rundles C, Radigan L, Knight AK, Zhang L., Bauer L, Nakazawa A. TLR9 activation is defective in common variable immune deficiency //J. Immunol. 2006. - Vol. 176. - P. 1978-1987.

132. Curran C. S., Demick K. P., and Mansfield J. M. Lactoferrin activates macrophages via TLR4-dependent and independent signaling pathways.// Cellular Immunology.- 2006,- Vol. 242, no.l.- P. 23-30.

133. Dasari P, Zola H, Nicholson IC. Expression of Toll-like receptors by neonatal leukocytes.// Pediatr Allergy Immunol.- 2011. Vol.22.-no.2.-P.221-228.

134. Day N., Tangsinmankong N., Ochs H. et al. Interleukin receptor-associated kinase (IRAK-4) deficiency associated with bacterial infections and failure to sustain antibody responses //J. Pediatr. 2004. - Vol. 144. - P. 524-526.

135. Deane JA, Bolland S. Nucleic acid-sensing TLRs as modifiers of autoimmunity //J. Immunol. 2006. - Vol. 177. - P. 6573-6578.

136. Deering R, Orange JS. Development of a clinical assay to evaluate Toll-like receptor function //Clin Vaccine Immunol. 2006. - Vol. 13(1). - P. 68-76.

137. De Graaf R., Kloppenburg G., Kitslaar P. J., Bruggeman C. A., Stassen F. Human heat shock protein 60 stimulates vascular smooth muscle cell proliferation through Toll-like receptors 2 and 4.// Microbes Infect. 2006. -V0I.8.-P. 1859-1865.

138. Ding JL, Li Y, Zhou XY, Wang L, Zhou B, Wang R, Liu HX, Zhou ZG. Potential role of the TLR4/IRAK-4 signaling pathway in the pathophysiology ofacute pancreatitis in mice.// Inflamm. Res. 2009. - 58(1 l).-P.783-790.

139. Dolganiuc A., Garcia C., Kodys K., Szabo G. Distinct toll-like receptor expression in monocytes and T-cells in chronic HCV infection.//World J Gastroenterol.- 2006,- Vol.28.- P.l 198-1204.

140. Doyle S.L., Jefferies C.A., Feighery C., O'Neill L.A. Signaling by Toll-like receptors 8 and 9 requires Bruton's tyrosine kinase //J. Biol. Chem. 2007. - Vol. 282(51).-P. 36953-60.

141. Drexler SK, Foxwell BM. The role of toll-like receptors in chronic inflammation.//Int J Biochem Cell Biol. 2010. - Vol.42(4).-P.506-518.

142. Durand V., Wong S.Y.C., Tough D.F., Bon A. Shaping of adaptive immune response to soluble proteins by TLR agonists: a role of IFN-a/p // Immunology and Cell Biology. 2004. - Vol.82. - P. 596-602.

143. Eddie Ip W.K., Takahashi K., Ezekowitz R.A.et al. Mannose-binding lectin and innate immunity. Immunol. Rev.- 2009. -, 230. P. 9-21.

144. Eibel H, Salzer U, Warnatz K. Common variable immunodeficiency at the end of a prospering decade: towards novel gene defects and beyond.// Curr Opin Allergy Clin Immunol.- 2010,- 10(6).- P.526-533.

145. Erlandsson Harris H, Andersson U. Mini-review: The nuclear protein HMGB1 as a proinflammatory mediator.//Eur J Immunol. 2004.- 34(6).-P. 15031512.

146. Erridge C., Stewart J, Poxton I.R. Monocytes heterozygous for the Asp299Gly and Thr399Ile mutations in the Toll-like receptor 4 gene scow no deficit lipopolysaccharide signaling // J.Exp.Med. 2003. - Vol. 197. - P. 17871791.

147. Erridge C. Endogenous ligands of TLR2 and TLR4: agonists or assistants? J. of Leukocyte Biology.-2010,- Vol. 87.- P. 989-999.

148. Ethridge R.T., Chung DH, Slogoff M., Ehlers R.A., Hellmich M.R. et al. Cyclooxygenase-2 gene disruption attenuates the severity of acute pancreatitis and pancreatitis-associated lung injury. //Gastroenterology . 2002,- 123.- P.131 1-1322.

149. Farina C., Thiel D., Semlinger B. et al. Distinct response of monocytes to Toll-like receptor ligands and inflammatory cytokines // International Immunology. 2004. - Vol. 16(6). - P. 799-809.

150. Fischer A. Human primary immunodeficiency diseases: a perspective // Nature Immunology. 2004. - Vol. 5. - P. 23-30.

151. Fitzgerald K.A. NLR-containing inflammasomes: central mediators of host defense and inflammation.// Eur.J.Immunol. 2010.- 40,- P. 595-653.

152. Folwaczny M., Glas J.,Torok H.-P. Toll-like (TLR) 2 and 4 mutations in periodontal disease // Clin.Exp.Immunol. 2004. - Vol. 135. - P. 330-335.

153. Foldes G, von Haehling S, Jankowska EA, Anker SD. Targeting the toll-system in cardiovascular sciences.//Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2007. - 1(1). -P.57-67.

154. Frangogiannis NG. The mechanistic basis of infarct healing // Antioxid. Redox. Signal. 2006. - Vol. 8(11-12). - P. 1907-39.

155. Frantz S., Kobzik L., Kim Y.D., Fukazawa R., Medzhitov R., Lee R.T. et al. TLR4 expression in cardiac myocytes in normal and failing myocardium.// J. Clin. Invest. -1999,- 104(3).- P. 271-280.

156. Frantz S, Ertl G, Bauersachs J. Mechanisms of disease: Toll-like receptors in cardiovascular disease . // Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007. - Vol. 4(8). -P. 444-54.

157. Franchi L., Amer A, Body-Malapel M, et al. Cytosolic flagellin requires Ipaf for activation of caspase-1 and interleukin beta in salmonella-infected macrophages.//Nat. Immunol. 2006. -Vol.7(6). - P. 576-582.

158. Ghosh T.K., Mickelson D.J., Solberg J. et al. TLR-TLR cross talk in human PBMC resulting in synergistic and antagonistic regulation of type-1 and 2 interferons, IL-12 and TNFa // Int. Immunopathol. 2007. - Vol. 7.- P. 1111-1121.

159. Granger J., Remic D. Acute pancreatitis: models,markers, and mediators.// Shock.- 2005,- 24 (suppl. 1).- P. 45-51.

160. Guillot L., Balloy, V., McCormack, F. X., Golenbock, D. T., Chignard, M., Si-Tahar, M. Cutting edge: the immunostimulatory activity of the lung surfactant protein-A involves Toll-like receptor 4.// J. Immunol. 2002.- 168.-P. 5989-5992.

161. Halliman M., Ramet M., Ezekowitz R.A. Toll-like receptors as Sensors of Pathogen //Pediatric Research. 2001. - Vol. 50(3). - P. 315-321.

162. Hammarstrom L., Vorechovsky I. Webster D. Selective IgA deficiency (SIgAD) and common variable immunodeficiency (CVID) // Clinical&Experimental Immunology. 2000. - Vol. 120 (2). -P. 225-231.

163. Han J, Ulevitch RJ. Limiting inflammatory responses during activation of innate immunity // Nature Immunology. 2005. - Vol 6(6). - P. 1198-1205.

164. Harter L, Mica L, Stocker R, Trentz O, Keel M. Increased expression of toll-like receptor-2 and -4 on leukocytes from patients with sepsis.// Shock. 2004. -Vol. 22(5).- P.403-409.

165. Hashimoto C., Hudson K.L., Anderson K.V. The Toll gene of Drosofila, required for dorsal-ventral embryonic polarity, appears to encode a transmembrane protein // Cell. 1988. - Vol. 52. - P. 269-279.

166. Hatao F.,Muroi M., Hiki N. Et al. Prolonged Toll-like receptor stimulation leads to down-regulation of IRAK-4 protein // Journ.of Leukocyte Biology. -2004. Vol. 76. - P. 904-908.

167. Hayashi F., Smith D.K., Ozinsky A. et al. The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5 // Nature. 2001. - Vol. 410. -P. 1099-1103.

168. Haynes L.M., Moore D.D., Kurt-Jones E.A. et al. Involvement of Toll-like receptor 4 in innate immunity to respiratory syncytial virus // Journal of Virology. -2001.-Vol. 75 (22).-P. 10730-10737.

169. He R. L., Zhou, J., Hanson, C. Z., Chen, J., Cheng, N., Ye, R. D. Serum amyloid A induces G-CSF expression and neutrophilia via Toll-like receptor 2. Blood.-2009.- 113.-P.429-437.

170. Heil F., Hemmi H. et al. Species-specific recognition of single-stranded RNA via Toll-like receptor 7 and 8 // Science. 2004. - Vol. 303. - P. 1526-1529.

171. Hietaranta A, Mustonen H, Puolakkainen P, et al. Proinflammatory effects of pancreatic elastase are mediated through TLR4 and NF-kB.// Biochem Biophys Res Commun. -2004,- 323(1).-P.192- 196.

172. Hodgkinson C. P., Patel, K., Ye, S. Functional Toll-like receptor 4 mutations modulate the response to fibrinogen. // Thromb. Haemost.-2008.- 100.-P. 301-307.

173. Hoebe K., Janssen E., Kim S. O. et al. Upregulation of costimulatory molecules induced by lipopolysaccharide and double-stranded RNA occurs by Trif-dependent and Trif-independent pathways // Nature Immunology. 2003. -Vol.4 (12).-P. 1223-1229

174. Hoebe K., Janssen E., Beutler B. The interface between innate and adaptive immunity // Nature Immunology. 2004. - Vol. 5. - P. 971-974.

175. Hoque R, Malik AF, Gorelick F, Mehal WZ. Sterile inflammatory response in acute pancreatitis. // Pancreas.- 2012.- 41(3).- P.353-357.

176. Horwood N.J., Page T.H., McDaid J.P. et al. Bruton's tyrosine kinase is required for TLR2 and TLR4-induced TNF, but not IL-6, production //J Immunol. -2006.-Vol. 176(6).-P. 3635-41.

177. Jaffray C, Yang J, Norman J (2000) Elastase mimics pancreatitis- induced hepatic injury via inflammatory mediators. //J Surg Res.- 2000. 90(2).- P.95-101.

178. Jaekal J, Abraham E, Azam T, Netea MG, Dinarello CA, Lim JS, Yang Y, Yoon DY, Kim SH. Individual LPS responsiveness depends on the variation of toll-like receptor (TLR) expression level.// J Microbiol Biotechnol. 2007,- 17(11).- P.1862-1867.

179. Jeong E, Lee JY. Intrinsic and extrinsic regulation of innate immune receptors.// Yonsei Med J.- 201 1.-52(3).-P.379-392.

180. Jin MS, Lee JO. Structures of the toll-like receptor family and its ligand complexes.// Immunity. 2008.- 29(2).- P.182-91.

181. Johnson G. B., Brunn, G. J., Kodaira, Y., Piatt, J. L. Receptor-mediated monitoring of tissue well-being via detection of soluble heparin sulfate by Toll-like receptor 4. //J. Immunol.-2002,-168(10).-P.5233-5239.

182. Johnson G. B., Brunn, G. J., Piatt, J. L. An endogenous pathway to systemi inflammatory response syndrome (SIRS)-like reactions through Toll-like receptor 4. //J. Immunol. -2004.- 172(1).-P. 20-24.

183. Kaczorowski D.J., Nakao A., McCurry K.R., Billiar T.R. Tolllike receptors and myocardial ischemia/reperfusion, inflammation, and injury. //Curr. Cardiol. Rev. 2009.- 5(3).- P.196-202.

184. Kaisho T.,Takeuchi O., Kawai T et al. Endotoxin-induced maturation of Myd88-deficient dendritic cells //J.Immunol. 2001. -Vol. 166. - P. 5688-5694.

185. Kanneganti, T. D., Lamkanfi, M., Nunez G. Intracellular NODlike receptors in host defense and disease. // Immunity.- 2007.- 27. P.549-559.

186. Kaparakis M, Philpott DJ, Ferrero RL. Mammalian NLR proteins: discriminating foe from friend //Immunology and Cell Biology. 2007. - Vol. 85. - P. 495-502.

187. Kato H., Sato S., Yoneyama M. et al. Cell-type specific involvement of RIG-I in antiviral response. //Immunity.- 2005.- 23. P. 19-28.

188. Kaur K, Dhingra S, Slezak J, Sharma AK, Bajaj A, Singal PK. Biology of TNFalpha and IL-10, and their imbalance in heart failure. // Heart Fail Rev.- 2009,- Vol.14.-no.2.-P.113-23.

189. Kawai T et Akira S. TLR signaling // Semin. Immunol. 2007. - Vol.19(1). - P. 24-32.

190. Kawai T, Akira S. The roles of TLRs, RLRs and NLRs in pathogen recognition.// Int Immunol. 2009.- 21(4)- P.317-337.

191. Kawai T, Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. //Nat Immunol .2010,- 11.-P.373-384.

192. Kerrigan A.M., Brown G.D. C-type lectins and phagocytosis.// Immunobiology.- 2009. Vol. 214 (7. - P. 562-575.

193. Klinman D. Immunotherapeutic uses of CpG oligodeoxynucleotides // Nature Rev. Immunol. 2004. - Vol. 4. - P. 1-10.

194. Kopecky O., Lukesova S. Genetic defects in common variable immunodeficiency // Int. J. Immunogenet. 2007. - Vol. 34(4). - P. 225-9.

195. Krishnan J, Selvarajoo K, Tsuchiya M, Lee G, Choi S. Toll-like receptor signal transduction.//Exp Mol Med.- 2007.-39(4).-P421-438.

196. Kuhns D. B., Priel, D. A., Gallin, J. I. Induction of human monocyte interleukin (IL)-8 by fibrinogen through the Toll-like receptor pathway.// Inflammation. -2007. 30.- P. 178-188.

197. Kumagai Y., Akira Sh. Identification and function of pattern-recognation receptors.// J.Allergy Clin Immunol.- 2010,- Vol.125.- P. 985-992.

198. Kumar H, Kawai T, Akira S. Pathogen recognition in the innate immune response. // Intern. Rev.of Immunol. 2011.- 30.- P. 16-34,

199. Kurt-Jones E.A., Mandell L., Whitney C. et al. Role of Toll-like receptor 2 (TLR2) in neutrophil activation: GM-CSF enhances TLR2 expression and TLR2-mediated interleukin-8 responses in neutrophils // Blood. 2002. - Vol. 100 (6). -P. 1860-1868.

200. Kylanpaa ML, Repo H, Puolakkainen PA. Inflammation and immunosuppression in severe acute pancreatitis.// World J Gastroenterol. 2010,-16(23).-P.2867-72.

201. Lancaster G.I., Khan Q., Drysdale P. et al. The physiological regulation of toll-like receptor expression and function in humans // J. Physiol. 2005. - Vol.3. -P. 945-955.

202. Latz E., Schoenemeyer A., Visintin A. et al. TLR9 signals after translocating from the ER to CpG DNA in the lysosome // Nature Immunology. -2004. Vol.5 (2). - P. 190-198.

203. Lee JY, Hwang DH. The modulation of inflammatory gene expression by lipids: mediation through Toll-like receptors.// Mol Cells,- 2006.- 21.- P. 174-85.

204. Lee, J. Y., Sohn, K. H., Rhee, S. H., Hwang, D. Saturated fatty acids, but not unsaturated fatty acids, induce the expression of cyclooxygenase- 2 mediated through Toll-like receptor 4. //J. Biol. Chem.- 2001,- 276.- P. 16683-16689.

205. Lenert P. Inhibitory oligodeoxynucleotides-therapeutic promise for systemic autoimmune diseases?// British Society for Immunology, Clinical and Experimental Immunology 2005 - Vol. 140. - P.1-10.

206. Li H, Sun B. Toll-like receptor 4 in atherosclerosis // J.Cell.Mol.Med. -2007.-Vol.11(1).-P. 88-95.

207. Li H-G, Zhou ZG, Li Y, Zheng XL, Lei S, Zhu L, Wang Y. Alterations of Toll-like receptor 4 expression on peripheral blood monocytes during the early stage of human acute pancreatitis.//Dig. Dis. Sci. 2007. - 52(8).-P. 1973-1978.

208. Li Liwu. Regulation of innate immunity signaling and its connection with human diseases //Current drug targets-Inflammation and Allergy. 2004. - Vol. 3. -P. 81-86.

209. Li K, Chen Z, Kato N, Gale M, Lemon SM. Distinct PolyI:C and virus-activated signaling pathways leading to interferon-P production in hepatocytes // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280 (17). - P.16739-16747.

210. Li M., D. F. Carpio, Y. Zheng et al. An essential role of the NF-kB/ToII-like receptor pathway in induction of inflammatory and tissue-repair gene expression by necrotic cells.// J. of Immunology.- 2001.- Vol. 166.- no. 12,- P. 7128-7135.

211. Li W., Sama A. E., Wang H. Role of HMGB1 in cardiovascular diseases.// Curr. Opin. Pharmacol. 2006. - 6. - P. 130-135.

212. Li Y., Zou Z.G. Xia Q.J.,Zang J., Li H.G. et al. Toll-like receptor 4 detected in exocrine pancrease and the change of expression in cerulean-induced pancreatitis. // Pancreas.- 2005.- 30,- P. 375-381.

213. Li Yu, Liantang Wang, Shangwu Chen. Endogenous toll-like receptor ligands and their biological significance. //J.Cell.Mol.Med. -2010.- 14(11).-P.2592-2603.

214. Liew F.Y., Brint E.K. Negative regulation of Toll-like receptor- mediated immune responses //Nature. 2005. - Vol. 5(6). - P. 446-458.

215. Ligoxygakis P., Pelte N., Hoffman J.A., Reichhart J.-M. Activation of Drosophila Toll during fungal infection by a blood serine protease // Science. -2003.-Vol. 297.-P.l 14-116.

216. Lorne E, Dupont H, Abraham E.Toll-like receptors 2 and 4: initiators of non-septic inflammation in critical care medicine?// Intensive Care Med.- 2010.-36(11).-P.1826-1835.

217. Malleo G, Mazzon E, Siriwardena AK, Cuzzocrea S. Role of tumor necrosis factor-alpha in acute pancreatitis: from biological basis to clinical evidence.// Shock.- 2007.- 28(2).- P.130-140.

218. Marron TU, Rohr K, Martinez-Gallo M, Yu J, Cunningham-Rundles C.TLR signaling and effector functions are intact in XLA neutrophils.// Clin Immunol.- 2010.-137(1).-P.74-80.

219. Marron T.U., Yu J.E., Cunningham-Rundles C. Toll-like receptor function in primary B cell defects.//Front Biosci (Elite Ed).- 2012,- 1;4 P. 1853-1863.

220. Marshal-Clarke S., Downes J.E., Haga I.R., Bowie A.G., Borrow P., Pennock J.L., Grencis R.K., Rothwell P. Polyinosinic acid is a ligand for a Tolllike receptor 3. //J. Biol. Chem. 2007. - Vol. 282(34). - P. 24759-24766.

221. Masamune A., Kikuta K., Watanabe T., Satoh K., Satoh A., Shimosegawa T. Pancreatic stellate cells express Toll-like receptors.// J. Gastroenterol.- 2008.-43(5). P. 352-362.

222. Mathur S., Walley K.R., Wang Y., Indrambarya T., Boyd J.H. Extracellular heat shock protein 70 induces cardiomyocyte inflammation and contractile dysfunction via TLR2.// Circ. J. 2011.- Vol.75.- no. 10,- P.2445-52.

223. Matsuguchi T, Musikacharoen T, Ogawa T, Yoshikai Y. Gene expressions of Toll-like receptor 2, but not Toll-like receptor 4, are induced by LPS and inflammatory cytokines in mouse macrophages.// J Immunol.- 2000.- 165.-P.5767-5772.

224. Matsumura N., Takeyama Y., Ueda T., Yasuda T., Shinzeki M., Sawa H., Nakajima T., Kuroda Y. Decreased expression of Toll-like receptor 2 and 4 on macrophages in experimental severe acute pancreatitis. // Kobe J Med Sci. 2007. -53(5). - P. 219-227.

225. Matsuuraa E., Graham R.V. Hughesb and Munther A Khamashtab. Oxidation of LDL and its clinical implication //Autoimmun Rev. 2008. - Vol. 7(7).-P. 558-66.

226. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self.// Science.- 2002,-Vol. 296(5566). P. 301-305.

227. Mayer J., Rau B., Gansauge F., Beger H.G. Inflammatory mediators in human acute pancreatitis: clinical and pathophysiological implications.// Gut. -2000,- 47(4).- P. 546-552.

228. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P.,Janeway C.A. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity // Nature. -1997.-Vol. 388.-P. 394-397.

229. Medzhitov R., Janeway C. Innate immunity // The New England Journal of Medicine. 2000. - Vol. 8. - P. 338-344.

230. Meldrum D.R. Tumor necrosis factor in the heart.// Am J Physiol.- 1998.-274(3 Pt 2).-P. 577-595.

231. Memi§ D, Karamanlioglu B, Turan A, Koyuncu O, Pamuk?u Z. Effects of lornoxicam on the physiology of severe sepsis.//Crit Care. -2004,- 8(6).- P.474-482.

232. Methe H, Kim JO, Kofier S, Weis M, Nabauer M, Koglin J. Expansion of circulating Toll-like receptor 4-positive monocytes in patients with acute coronary syndrome.//Circulation.- 2005.-Vol.l 11(20).- P.2654-2661.

233. Miao E.A., Alpuche-Aranda C.M., Dors M. et al. Cytoplasmic flagellin activates caspase-1 and secretion of interleukin lb via Ipaf // Nat. Immunol. 2006.Vol. 7(6). - P. 569-575.

234. Miller I.S., Ernst R.K., Bader M.V. LPS, TLR4 and infectious disease diversity. //Nature Reviews Microbiology. 2005. - Vol. 3. -P. 36-46.

235. Vol. 278.- no. 3.- P. 1561-1568.

236. Mullighan C.G., Marshall S.E., Welsh K.I. Mannose binding lectin polymorphisms are associated with early age of disease onset and autoimmunity in common variable immunodeficiency.// Scand J Immunol. 2000. - 51(2). - P. 111-122.

237. Misch E.A., Hawn T.R. Toll-like receptor polymorphism and susceptibility to human disease // Clinical Science. 2008.- Vol. 114. - P.347-360.

238. Mitchell J.A., Paul-Clark M.J., Clarke G.W., McMaster S.K., Cartwright N. Critical role of toll-like receptors and nucleotide oligomerisation domain in the regulation of health and disease // J. Endocrinol. 2007. - Vol. 193. - P. 323-330.

239. Monaco C, Gregan SM, Navin T.J., Foxwell B.M., Davies A.H., Feldmann M. Toll-like receptor-2 mediates inflammation and matrix degradation in human atherosclerosis. //Circulation.- 2009.-, 15.-120(24).- P. 2462-2469.

240. Montero Vega M.T., de Andrés Martín A. The significance of toll-like receptors in human diseases. //Allergol Immunopathol.-2009.- 37(5).- P. 252-263.

241. Murpy T.J., Paterson H.M., Mannick J.A. et al. Injury, sepsis, and regulation of Toll-like receptor responses // Journal of Leukocyte Biology. 2004. - Vol. 75. - P. 400-407.

242. Muta T., Takeshige K. Essential roles of CD14 and lipoplysaccharide-binding protein for activation of Toll-like receptor (TLR) 2 as well as TLR4 // Eur. J. Biochem. 2001. - Vol. 268. - P. 4580-4589.

243. Myhre AE, Aasen AO, Thiemermann C, Wang JE. Peptidoglycan an endotoxin in its own right? // Shock. - 2006. -Vol.25(3). - P. 227-235.

244. Nagai Y.,Akashi S.,Nayfuku M. Et al. Essential role of MD-2 in LPS responsiveness and TLR4 distribution // Nat.Immunol. 2002. Vol. 3. - P. 667-675.

245. Netea MG, Van der Graaf C, Van der Meer JWM, Kullberg BJ. Recognition of fungal pathogens by Toll-like receptors //J Clin Microbiol Infect Dis. 2004. - Vol. 23. - P. 672-676.

246. Niebuhr M, Lutat C, Sigel S, Werfel T. Impaired TLR-2 expression and TLR-2-mediated cytokine secretion in macrophages279from patients with atopic dermatitis.//Allergy.-2009.- 64(11).- P.1580-1587.

247. Norman JG, Fink GW, Denham W, et al. Tissue-specific cytokine production during experimental acute pancreatitis. A probable mechanism for distant organ dysfunction. //Dig Dis Sci. -1997,- 42(8).-P.1783-1788.

248. O'Neill LA, Bryant CE, Doyle SL. Therapeutic targeting of Toll-like receptors for infectious and inflammatory diseases and cancer.// Pharmacol Rev. -2009. 61. -P.177-197.

249. Papachristou GI. Prediction of severe acute pancreatitis: Current knowledge and novel insights.//World J Gastroenterol.-2008.-14(41).- P.6273-6275.

250. Park J. S., Svetkauskaite, D., He, Q., Kim, J. Y., Strassheim, D., Ishizaka, A., Abraham, E. Involvement of Toll-like receptors 2 and 4 in cellular activation by high mobility group box 1 protein. //J. Biol. Chem. 2004,- 279.- P.7370-7377.

251. Park J. S., Gamboni-Robertson, F., He, Q., Svetkauskaite, D.,

252. Kim, J. Y., Strassheim, D., Sohn, J. W., Yamada, S., Maruyama, I.,281

253. Banerjee, A., Ishizaka, A., Abraham, E. High mobility group box 1 protein interacts with multiple Toll-like receptors. //Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006.- 290,- P. 917-924.

254. Parker L.C., Prince L.R., Sabroe I. Translational mini-review series on Toll-like receptors: networks regulated by Toll-like receptors mediate innate and adaptive immunity //Clin. Exp. Immunol. 2007. - Vol.147. - P. 199-207.

255. Pedra J.H., Cassel S.L., Sutterwala F.S. Sensing pathogens and danger signals by the inflammasomes. //Curr Opin Immunol.- 2009.-Vol. 21(1).-P.10-16.

256. Pérez de Diego R., López-Granados E., Pozo M. et al. Bruton's tyrosine kinase is not essential for LPS-induced activation of human monocytes //J.Allergy.Clin. Immunol. 2006. - Vol. 117(6). - P. 1462-1469.

257. Picard C., Puel A., Bonnet M. Et al. Pyogenic bacterial infections in humans with IRAK-4 deficiency //Science. 2003. - Vol. 299. - P. 2076-2079.

258. Piccinini A.M. and Midwood K.S. DAMPening inflammation by modulating TLR signalling.// Mediators Inflamm.- 2010.- 2010: 672395.- P. 1-21.

259. Pisetsky D.S. The role of nuclear macromolecules in innate immunity // Proc.Am.Thorac.Soc. 2007. - Vol.4. - P. 258-262.

260. Prince JM, Levy RM, Yang R, Mollen KP, Fink MP, Vodovotz Y, Billiar TR. Toll-like receptor-4 signaling mediates hepatic injury and systemic inflammation in hemorrhagic shock. // J Am Coll Surg. 2006,- 202,- P.407-417.

261. Qureshi S.T., Medzhitov R. Toll-like receptors and their role in experimental models of microbial infection // Genes and Immunity. 2003. - Vol. 4.-P. 87-94.

262. Renshaw M., Rockwell J., Engleman C. et al. Impaired Toll-like receptor expression and function in aging //J. of Immunology. 2002. - Vol. 169. - P. 4697-4701.

263. Riordan SM, Skinner NA, Kurtovic J, Locarnini S, Mclver CJ, Williams R, Visvanathan K. Toll-like receptor expression in chronic hepatitis C: correlation with pro-inflammatory cytokine levels and liver injury.// Inflamm Res.- 2006.- 55(7). P.279-85.

264. Rintahaka J., Wiik D., Kovanen P.E., et al. Cytosolic antiviral RNA recognition pathway activates caspases 1 and 3.// The J.of Immunol.- 2008.-Vol. 180,-P. 1749-1757.

265. Rubartelli A., Lotze M.T. Inside, outside, upside down: damage-associated molecular pattern molecules (DAMPs) and redox // Trends Immunol. 2007. -V.28(10). - P. 429-436.

266. Sabroe I., Parker L.C., Dower S.K.,Whyte M.K. The role of TLR activation in inflammation.// J. Pathol.- 2008.- 214(2).- P.126-135.

267. Salazar-Gonzalez R.M., McSorley S.J. Salmonella flagellin, a microbial target of the innate and adaptive immune system // Immunol. Lett. 2005. - Vol. 101.-P. 117-22.

268. Samarasinghe R., Tailor P., Tamura T., Kaisho T., Akira S. et al. Induction of an anti-inflammatory cytokine IL-10, in dendritic cells after toll-like receptor signaling.//J. Interferon cytokine Res.-2006.- 26(12).-P. 893-900.

269. Sandor F. et Buc.M. Toll-like receptors. I. Structure, function and their ligands // Folia Biologica (Praha). 2005. - Vol.51. - P. 148-156.

270. Sandor F. et Buc.M. Toll-like receptors. II. Distribution and Pathways involved in TLR signaling // Folia Biologica (Praha). 2005. - Vol.51. - P. 188197.

271. Sandri S., Rodriguez, D., Gomes, E., Monteiro, H. P., Russo, M., Campa, A. Is serum amyloid A an endogenous TLR4 agonist? //J. Leukoc. Biol. 2008. -83.- P.l 174-1180.

272. Sandor F. et Buc.M. Toll-like receptors. III. Biological significance and impact for human medicine // Folia Biologica (Praha). 2005. - Vol.51. - P. 198203.

273. Sato K., Ishikawa T., Okumura A. et al. Expression of Toll-like receptors in chronic hepatitis C virus infection // Heptology. 2007. - Vol.22. - P. 1627-1632.

274. Sato S, Nomura F, Kawai T, Takeuchi O, Miihlradt PF, Takeda K, Akira S. Synergy and cross-tolerance between toll-like receptor (TLR) 2- and TLR4-mediated signaling pathways.//J Immunol. 2000.- 165(12).- P.7096-101.

275. Satoh M., Shimoda Y., Maesawa C. et al. Activated toll-like receptor 4 in monocytes is associated with heart failure after acute myocardial infarction // International Journal of Cardiology. 2006. - Vol. 109(2). - P. 226-34.

276. Satoh M., Ishikawa Y., Minami Y., Takahashi Y., Nakamura M. Role of Toll like receptor signaling pathway in ischemic coronary artery disease. // Front. Biosci. 2008,- 13.-P. 6708-6715.

277. Sawa H., Ueda T., Takeyama Y., Yasuda T., Shinzeri M. et al. Role of Toll-like receptor 4 in the pathophysiology of severe acute pancreatitis in mice. //Surg.Today.-.2007. -37. P.867-873

278. Schaffer A.A., Salzer U., Hammarstrom L et Grimbacher B. Deconstructing common variable immunodeficiency by genetic analysis // Curr.Opin.Genet.Dev. 2007. - Vol. 17(3). - P. 201-12.

279. Scheibner K. A., Lutz, M. A., Boodoo, S., Fenton, M. J., Powell, J. D., Horton, M. R. Hyaluronan fragments act as an endogenous danger signal byengaging TLR2. //J. Immunol. 2006. - Vol.177. - P. 1272-1281.

280. Schmidt N.W., Thieu V.T., Mann B.A. et al. Bruton's tyrosine kinase is required for TLR-induced IL-10 production // J. Immunol. 2006. - Vol. 177(10). -P. 7203-10.

281. Schoneveld AH, Hoefer I., Sluijter J.P. et al. Atherosclerotic lesion development and Toll like receptor 2 and 4 responsiveness // Atherosclerosis. -2008. Vol. 197(1). - P. 95-104.

282. Schroder N.W.J., R.R.S. Schumann. Single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptors and susceptibility to infectious disease. // Lancet. Infect. Dis. -2005.-Vol. 5(3).-P. 156-64.

283. Schwartzfarb EM, Weir D, Conlan WA, Romanelli P, Kirsner RS.Pyoderma Gangrenosum in a Patient with Bruton's X-linked Agammaglobulinemia: Shared Pathogenesis of Altered Tumor Necrosis Factor Alpha? // J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2008. - 1(1).-P.26-29.

284. Scott-Taylor T.H., Green M.R.J., Eren E., Webster A.D.B. Monocyte derived dendritic cell responses in common variable immunodeficiency // Clin. Exp. Immunol. 2004. - Vol. 138. - P. 484-90.

285. Scott-Taylor TH, Green MR, Raeiszadeh M, Workman S, Webster AD. Defective maturation of dendritic cells in common variable immunodeficiency.// Clin Exp Immunol.- 2006.-145(3). P.420-427.

286. Sen G.C., Sarkar S.N. Transcriptional signalling by double-stranded RNA: role of TLR3 // Cytokine&Growth Factor Reviews. -2005. Vol. 16. - P. 1-14.

287. Seo S.W., Jung W.S., Piao T.G., Hong S.H., Yun K.J. et al. Selective cyclooxygenase-2 inhibitor ameliorates cholecystokinin-octapeptide-induced acute pancreatitis in rats. // World J Gastroenterol.- 2007.-13(16).- P.2298-2304.

288. Shen Y, Cui N, Miao B, Zhao E.Immune dysregulation in patients with severe acute pancreatitis.// Inflammation.- 2011.-Vol. 34.- no. 1.- P.36-42.

289. Sheu JJ, Chang LT, Chiang CH, Youssef AA, Wu CJ, Lee FY, Yip HK.Prognostic value of activated toll-like receptor-4 in monocytes following acute myocardial infarction.// Int Heart J. 2008. - 49(1). - P.l-11.

290. Singh B.P.,Chauhan R.S.,Singhal L.K. Toll-like receptors and their role in innate immunity // Current Science. 2003 - Vol. 85(8). - P. 1156-1164.

291. Skokowa J, Welte K. Dysregulation of myeloid-specific transcription factors in congenital neutropenia. //Ann.N.Y.Acad.Sci. 2009. - 1176.- P.94-100.

292. Slogoff M.I., Ethridge R.T., Rajaraman S., Evers B.M. COX-2 inhibition results in alterations in nuclear factor (NF)-kappaB activation but not cytokine production in acute pancreatitis.// J. Gastrointest.Surg.- 2004,- 8 (4).- P.511-519.

293. Smiley S. T., King J. A. and Hancock, W. W. Fibrinogen stimulates macrophage chemokine secretion through toll-like receptor 4.// J. Immunol. -2001,- Vol.167. P. 2887-2894.

294. Smith D.K., Andersen-Nissen E., Hayashi F. et al. Toll-like receptor 5 recognises a conservered site on flagellin required for protofilament formation andbacterial motility // Nature Immunology. 2003. Vol. 4. - P. 1247-1253.286

295. Sochorovä K., Horväth R., Rozkovä D. et al. Impaired Toll-like receptor 8-mediated IL-6 and TNF-alpha production in antigen-presenting cells from patients with X-linked agammaglobulinemia // Blood. 2007. - Vol. 109(6). - P. 2553-6.

296. Song JM, Liu HX, Li Y, Zeng YJ, Zhou ZG, Liu HY, Xu B, Wang L, Zhou B, Wang R. Extracellular heat-shock protein 70 aggravates cerulein-induced pancreatitis through toll-like receptor-4 in mice.//Chin Med J (Engl). 2008 121(15).P.1420-5.

297. Strober W, Murray PJ, Kitani A, Watanabe T.Signalling pathways and molecular interactions of NODI and NOD2.// Nat Rev Immunol. 2006.-6(1).-P.9-20.

298. Suhir H, Etzioni A. The role of Toll-like receptor signaling in human immunodeficiencies.//Clin Rev Allergy Immunol. 2010,- 38(1).- P. 11-19.

299. Sun M., Chen M., Dawood Fayez et.al. Tumor necrosis factor-a mediates cardiac remodeling and ventricular dysfunction after pressure overload state. //Circulation.- 2007,- Vol.115.- P. 1398-1407.

300. Takahashi K., Eddie Ip W.K.,Michelow I.C., Ezekowitz R.A.B, The mannose-binding lectin: a prototypic pattern recognition molecule.// Curr. Opin. Immunol.-2006.-no. 18. P. 16-23.

301. Takeishi Y, Kubota I. Role of Toll-like receptor mediated signaling pathway in ischemic heart.// Front Biosci. 2009. - 14.-P.2553-2558.

302. Taneichi H., Kanegane H., Sira M.M. et al. Toll-like receptor signaling is impaired in dendritic cells from patients with X-linked agammaglobulinemia // Clin. Immunol. 2008. - Vol. 126(2). - P. 148-54.

303. Timmers L, Sluijter JP, van Keulen JK, Hoefer IE, Nederhoff MG,

304. Goumans MJ, Doevendans PA, van Echteid CJ, Joles JA, Quax PH, Piek JJ,

305. Pasterkamp G, de Kleijn DP. Toll-like receptor 4 mediates maladaptive left287ventricular remodeling and impairs cardiac function after myocardial infarction.// Circ Res. -2008,- 102,- P.257-264.

306. Triantafilou M, Triantafilou K. The dynamics of LPS recognition: complex orchestration of multiple receptors // J. Endotox. Res. 2005. - V. 11 (1). - P. 511.

307. Trinchieri G, Sher A. Cooperation of Toll-like receptor signals in innate immune defence.// Nat Rev Immunol.- 2007.- 7(3).- P. 179-90.

308. Trujillo CM, Muskus C, Arango J, Patino PJ, Montoya CJ. Quantitative and functional evaluation of innate immune responses in patients with common variable immunodeficiency.//J Investig Allergol Clin Immunol.- 2011.- 21(3).- P.207-215

309. Tsan M-F., Gao B. Endogenous ligands of Toll-like receptors // Journal of leukocyte Biology. 2004. -Vol. 76. - P. 1-6.

310. Tsan MF, Gao B. Heat shock protein and innate immunity // Cellular & Molecular Immunology. 2004. - Vol. 1(4). - P. 274-279.

311. Tukel C., Wilson, R. P., Nishimori, J. H., Pezeshki, M., Chromy, B. A., Baumler, A. J. Responses to amyloids of microbial and host origin are mediated through Toll-like receptor 2. // Cell Host Microbe. 2009. - 6,-P.45-53.

312. Uematsu S., Sato S., Yamamoto M. et al. Interleukin-1 receptor-associated kinase-1 plays an essential role for Toll-like receptor (TLR)7- and TLR9-mediated interferon-a production // Journal of Experimental Medicine. 2005. - Vol. 201(6). - P. 915923.

313. Uematsu S, Akira S. Toll-like receptors and type I interferons // J. Biol. Chem. 2007. - Vol. 282(21). - P. 15319-15323.

314. Udono H., Srivastava P.K. Comparison of tumor-specific immunogenicities of stress-induced proteins gp96, hsp90 and hsp70.//J Immunol.- 1994,- Vol.152.- P.5398-5403.r

315. Ulevitch R.J. Therapeutics targeting the innate immune system // Nature Reviews Immunology. 2004. - Vol. 4. - P. 512-520.

316. Underhill D.M. Toll-like receptors and microbes take aim at each other // Current Opinion in Immunology. 2004. - Vol. 16. - P. 483-487.

317. Vabulas R. M., Ahmad-Nejad P., Ghose S., Kirschning C. J., Issels R. D., Wagner H. HSP70 as endogenous stimulus of the Toll/interleukin-1 receptor signal pathway.// J. Biol. Chem.- 2002. -211.- P.15107-15112.

318. Vabulas R. M., Wagner H. and Schild H. Heat shock proteins as ligands of toll-like receptors.// Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2002. - 270. - P. 169-184.

319. Viallard J.-F., Camou F., Andre M. et al. Altered dendritic cell distribution in patients with common variable immunodeficiency // Arthr, Res&Therapy. 2005. -Vol. 7.-P. R1052-R1055.

320. Virtue A, Wang H, Yang XF. MicroRNAs and Toll-like Receptor/Interleukin-1 Receptor Signaling.//.!. Hematol. Oncol.- 2012. Vol.5(l).- P.66-83.

321. Vonlaufen A, Wilson JS, Apte MV. Molecular mechanisms of pancreatitis: current opinion.// J. Gastroenterol Hepatol.- 2008.- 23(9).- P. 1339-48.

322. Wagner H. Endogenous TLR ligands and autoimmunity.// Adv. Immunol. -2006.-91. P. 159-173.

323. Weber C.K., Adler G. From acinar cell damage to systemic inflammatory response: current concepts in pancreatitis.// Pancreatology.- 2001.- 1.- P. 356-362.

324. Weiner JG. The immunobiology and clinical potential of immunostimulatory CpG oligodeoxynucleotides // J. Leukoc. Biol. 2000. - Vol. 68.-P. 455-463.

325. Wheeler DS, Chase MA, Senft AP, Poynter SE, Wong HR, Page K. Extracellular Hsp72, an endogenous DAMP, is released by virally infected airway epithelial cells and activates neutrophils via Toll-like receptor (TLR)-4.// Respir Res. -2009. 10:31,-P.l-13.

326. Wight, T. N., Merrilees, M. J. Proteoglycans in atherosclerosis and restenosis: key roles for versican.// Circ. Res. -2004.- 94.- P. 1158-1167.

327. Wit D., Tonon S., Olislagers V. et al. Impaired response to toll-like receptor 4 and toll-like receptor 3 ligands in human cord blood // Journal of Autoimmunity. 2003. - Vol. 21. - P. 277-281.

328. Wright J.J., Wagner D.K., Blaese R.M. et al. Characterisation of common variable immunodeficiency: identification of a subset of patients with distinctive immunophenotypic and clinical features // Blood. 1990. - Vol. 76 (10). - P. 2046-2051.

329. Yarovinsky F., Zhang D., Andersen J.F. et al. TLR11 activation of dendritic cells by a protozoan profilin-like protein // Science. — 2005. 308(5728). — P. 1626-9.

330. Yang I.A., Barton S.J., Rorke S. et al. Toll-like receptor 4 polymorphism and severity of atopy in asthmatics // Genes and Immunity. 2004. - Vol. 5. - P. 41-45.

331. Yan S.R., Qing D.M., Stadnyk A.W. et al. Role of MyD88 in diminished tumor necrosis factor a production by newborn mononuclear cells in response to lipopolysaccharide // Infect. Immunol. 2004. - Vol. 72. - P. 1223.

332. Yin J., Huang Z., Xia Y. et al. Lornoxicam suppresses recurrent herpetic stromal keratitis through down-regulation of nuclear factor-kB: an experimental study in mice. // Molecular Vision.-2009.-15.- 1252-1259.

333. Yin J., Huanq Z., Wu B., Shi Y. et al. Lornoxicam protects mouse cornea from UVB-induced damage via inhibition of NF-{kappa}B activation. //The British Journal of Ophthalmology. 2008,- 92 (4).- P.562-568.

334. O.Young S.H., Ye J., Frazer D.G., Shi X., and Castranova V. Molecular mechanism of tumor necrosis factor-a production in 1-3-beta-glucan (zymosan)-activated macrophages // J. Biol. Chem 2001. - Vol. 276(23). - P. 20781-787.

335. Yu JE, Knight AK, Radigan L, Marron TU, Zhang L, Sanchez-Ramon S, Cunningham-Rundles C. Toll-like receptor 7 and 9 defects in common variable immunodeficiency.// J Allergy Clin Immunol. 2009.- 124(2).-P.349-356.

336. Yu JE, Zhang L, Radigan L, Sanchez-Ramon S, Cunningham-Rundles C. TLR-mediated B cell defects and IFN-a in common variable immunodeficiency. // J Clin Immunol. -2012 -32(l).P.50-60.

337. Yu M., Wang, H., Ding, A., Golenbock, D. T., Latz, E., Czura, C. J., Fenton, M. J., Tracey, K. J., Yang, H. HMGB1 signals through Toll-like receptor (TLR) 4 and TLR2.// Shock.- 2006. Vol, 26,- P. 174-179.

338. Yu, L., Wang, L., and Chen, S. (2010) Endogenous Toll-like receptor ligands and their biological significance.// J. Cell. Mol. Med.-2010.- 14.- P. 25922603.

339. Zak DE, Aderem A. Systems biology of innate immunity.// Immunol Rev. -2009. -227(1).- P.264-282.

340. Zarember K.A., Godowski P.J. Tissue expression of human Toll-like receptors mRNA in leukocytes in response to microbes, their products, and cytokines//J.Immunol. 2002. - Vol. 168.-P. 554-561.

341. Zhang D., Zhang G., Hayden M.S. et al. A Toll-like receptor that prevents infection by uropathogenic bacteria // Science. 2004. - Vol. 303. - P. 1522-1526.

342. Zhang Z, Schluesener HJ. Mammalian toll-like receptors: from endogenous ligands to tissue regeneration.// Cell Mol Life Sci. 2006.- 63(24).- P.2901-7.291

343. Zhang X, Zhu C, Wu D, Jiang X. Possible role of toll-like receptor 4 in acute pancreatitis.// Pancreas.- 2010,- Vol.39. no.6.-P.819-824.

344. Zhou XY, Zhou ZG, Ding JL, Wang L, Wang R, Zhou B, Gu J, Sun XF, Li. TRAF6 as the key adaptor of TLR4 signaling pathway is involved in acute pancreatitis.//Pancreas.- 2010,- 39(3).-P.359-366.

345. Zunt SL, Burton LV, Goldblatt LI, Dobbins EE, Srinivasan M.

346. Soluble forms of Toll-like receptor 4 are present in human saliva and modulate tumour necrosis factor-alpha secretion by macrophage-like cells.//Clin Exp Immunol.- 2009. 156(2).- P.285-293.