Тромбоэмболические и геморрагические осложнения и состояние системного гемостаза и реологии крови при подостром инфекционном эндокардите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Озерецкий, Кирилл Сергеевич

• Озерецкий, Кирилл Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Озерецкий, Кирилл Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ И ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И СОСТОЯНИЕ СИСТЕМНОГО ГЕМОСТАЗА И РЕОЛОГИИ КРОВИ ПРИ ПОДОСТРОМ ИНФЕКЦИОННОМ ЭНДОКАРДИТЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Вопросы эпидемиологии и клиники тромбогеморрагических осложнений при подостром инфекционном эндокардите.

1.2 Предикторы тромбоэмболических и геморрагических осложнений при подостром инфекционном эндокардите.

1.3 Состояние системного гемостаза при подостром инфекционном эндокардите.

1.4 Опыт применения антиагрегантов и антикоагулянтов при подостром инфекционном эндокардите.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ И ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ПОДОСТРОМ ИНФЕКЦИОННОМ ЭНДОКАРДИТЕ.

III. 1 Частота тромбоэмболических и геморрагических осложнений у больных подострым инфекционным эндокардитом, особенности клинической симптоматики.

III.2 Демографическая, клинико-лабораторная и инструментальная характеристика больных подострым инфекционным эндокардитом с тромбоэмболическими и геморрагическими осложнениями.

II. 1 Материалы исследования II.2 Методы обследования.

ГЛАВА IV. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМНОГО ГЕМОСТАЗА И РЕОЛОГИИ

КРОВИ ПРИ ПОДОСТРОМ ИНФЕКЦИОННОМ ЭНДОКАРДИТЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тромбоэмболические и геморрагические осложнения и состояние системного гемостаза и реологии крови при подостром инфекционном эндокардите»

Актуальность исследования.

Инфекционный эндокардит в настоящее время остается серьезной проблемой в связи с частой непредсказуемостью исходов и сохранением высокой летальности с одной стороны, и вариабельностью клинической картины и трудностью диагностики с другой. Внутрибольничная летальность при инфекционном эндокардите, по данным разных источников, составляет от 10 до 50% (Демин А. А., 1978; Буткевич О. М., Виноградова Т. Л., 1997; Rohmann S. и соавт., 1992; Eishi К. и соавт., 1995; Lancellotti Р. и соавт., 1998; Mouly S. и соавт., 2002; Chu V. Н. и соавт., 2004). Наиболее высокие цифры внутрибольничной летальности приводятся авторами, которые проводили про- и ретроспективные исследования историй болезни пациентов поступающих непосредственно в отделения интенсивной терапии: Mouly S. (2002) - 54%, Karth G. (2002) - 54%. В эти исследования включается большой процент больных с острым инфекционным эндокардитом, ,что и определяет высокие цифры летальности.

Одними из наиболее серьезных осложнений при инфекционном эндокардите являются тромбоэмболические и геморрагические осложнения. Если по данным Karth G. и соавт. (2002) при инфекционном эндокардите в целом в качестве непосредственных причин смерти первые два места занимает прогрессирующая сердечная недостаточность и собственно септический процесс (септический шок), то при подостром инфекционном эндокардите наряду с сердечной недостаточностью возрастает значение тромбоэмболического синдрома. Так, по данным Резник И. И. (2002), в последние годы было отмечено увеличение удельного веса тромбоэмболических осложнений в структуре причин смерти больных при подостром инфекционном эндокардите, и одновременно снижение удельного веса прогрессирующей сердечной недостаточности. При этом главными причинами смерти являются ишемический инсульт, инфаркт миокарда и тромбоэмболия легочной артерии. Геморрагические осложнения в структуре причин смерти при подостром инфекционном эндокардите обычно занимают четвертое место. При этом наиболее частой причиной смерти является геморрагическое повреждение мозга. Однако в литературе описаны и другие геморрагические проявления, значительно более редкие, но при этом не менее опасные. Например, массивное внутрибрюшное кровоизлияние при разрыве микотической аневризмы мезентериальной артерии. По данным Heiro М. и соавт. (2000) внутрибольничная летальность больных с наличием ишемических и/или геморрагических повреждений ЦНС по сравнению с больными без них выше более чем в 2 раза (24% против 10% соответственно). Еще более впечатляющие цифры приводит Тюрин В. П. и соавт. (2002): летальность при наличии неврологических осложнений достигает 58,1%. При этом, несмотря на то, что тромбоэмболические и геморрагические осложнения при ПИЭ оказывают значительное влияние на исход заболевания, до настоящего времени нет полного представления о патогенезе данных осложнений.

Клинические и инструментальные данные при развитии тромбоэмболических и геморрагических осложнений у пациентов с ПИЭ подробно анализируются в многочисленных исследованиях. При этом часто встречаются противоречивые данные о частоте встречаемости тромбогеморрагических осложнений, а также о значении определенных предикторов этих осложнений. Одним из наименее изученных вопросов в настоящее время является проблема взаимоотношения состояния системного гемостаза и реологии крови и тромбогеморрагических осложнений. Несмотря на ряд проведенных исследований посвященных этому вопросу, полученные результаты о состоянии коагуляционного, так и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза трактуются неоднозначно. Главные проблемы в интерпретации полученных данных связаны с трудностями сопоставления их вследствие применения в каждом исследовании различных наборов тестов, а также отсутствия динамического контроля за параметрами коагулограммы. Полученные результаты некоторых исследований говорящих о формировании при подостром инфекционном эндокардите хронического ДВС-синдрома требуют пересмотра и новой интерпретации, учитывая новые представления в современной гемостазиологии о проблеме постоянного внутрисосудистого свертывания крови. Дискуссионным является вопрос использования при подостром инфекционном эндокардите препаратов влияющих на систему гемостаза: антиагрегантов и антикоагулянтов. Несмотря на проведенные экспериментальные и практические исследования, посвященные изучению влияния этих препаратов на частоту ишемических и геморрагических проявлений, четкого ответа об их пользе или вреде не получено. В свою очередь, отсутствие четких представлений о влиянии нарушений свертывания крови на тромбогеморрагические осложнения не позволяет в настоящее время говорить о теоретическом обосновании включения этих препаратов в схему лечения больных ПИЭ.

Цель работы.

Комплексная клинико-инструментальная характеристика тромбоэмболических и геморрагических осложнений при подостром инфекционном эндокардите, оценка связи нарушений системного гемостаза и реологии крови и данных осложнений.

Задачи исследования:

1. Проанализировать частоту и клиническую картину тромбоэмболических и геморрагических осложнений у больных подострым инфекционным эндокардитом.

2. Провести комплексное изучение состояния тромбоцитарного и плазменного гемостаза при подостром инфекционном эндокардите.

3. Изучить состояние реологии крови у больных ПИЭ.

4. Проанализировать взаимосвязь клинико-инструментальных показателей с параметрами гемостаза и реологии крови при ПИЭ.

5. Оценить связь нарушений системного гемостаза и реологии крови с развитием тромбоэмболических и геморрагических осложнений ПИЭ.

6. Уточнить предикторы тромбоэмболических осложнений при ПИЭ.

Научная новизна исследования.

Впервые у пациентов с подострым инфекционным эндокардитом проведено полное комплексное исследование в динамике параметров тромбоцитарного, плазменного гемостаза и реологии крови с помощью современных стандартизированных методов. Произведено сопоставление нарушений гемостаза и реологии крови с комплексом клинических, лабораторных и инструментальных результатов обследования больных, выявлено отсутствие связи первичных нарушений гемостаза и реологии крови с развитием тромбоэмболических и геморрагических осложнений при ПИЭ.

Получено теоретическое обоснование того, что использование антиагрегантов и антикоагулянтов при подостром инфекционном эндокардите с целью профилактики тромбоэмболических осложнений не показано.

Практическая значимость работы.

1. Уточнены распространенность и особенности клинической картины тромбоэмболических и геморрагических осложнений при ПИЭ. Показано, что часть осложнений может иметь бессимптомное течение или протекать субклинически, что требует более тщательного клинико-инструментального обследования больных в динамике.

2. Факторами, предрасполагающими к развитию эмболических осложнений, является несвоевременная госпитализация, поздняя диагностика заболевания и задержка назначения адекватной антибиотикотерапии, выявление по данным ЭХО кардиографии больших и/или подвижных вегетаций.

3. При ПИЭ было выявлено угнетение фибринолиза, снижение агрегационной функции тромбоцитов, повышение концентрации фибриногена и повышение вязкости плазмы, при этом значимых изменений базовых коагуляционных тестов не зафиксировано.

4. Нарушения гемостаза и реологии, выявленные в наших наблюдениях, не имели связи с развитием тромбоэмболических и геморрагических осложнений. Таким образом, мы не получили теоретических обоснований профилактического включения антиагрегантов и антикоагулянтов в схему лечения пациентов с ПИЭ.

6. В случае неконтролируемой инфекции ведущей к генерализации процесса может происходить развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома), требующего общепринятых принципов терапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Частота возникновения тромбоэмболических и геморрагических осложнений остается высокой и составляет 43,1%.

2. Уточнены основные факторы, влияющие на частоту эмболических осложнений: увеличение продолжительности лихорадки вследствие позднего обращения пациента к врачу и поздней диагностики заболевания, наличие по данным ЭХО кардиографии больших и/или подвижных вегетаций.

3. При ПИЭ существуют первичные нарушения системного гемостаза и реологии крови: угнетение фибринолиза, снижение функциональной активности тромбоцитов, повышение уровня фибриногена и увеличение вязкости плазмы при отсутствии значимых изменений базовых коагуляционных тестов.

4. Выявленные первичные нарушения гемостаза и реологии крови при подостром инфекционном эндокардите не имеют связи с развитием тромбоэмболических и геморрагических осложнений.

Публикации и внедрение результатов работы.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 4 в центральной печати и одни тезисы в иностранном издании.

Результаты исследования используются в лечебно-диагностической работе кардиологического отделения Городской клинической больницы № 55 и Московского городского ревматологического центра при Городской клинической больнице №1.

Апробация.

Материалы диссертации доложены на совместной научно-практической конференции кафедры факультетской терапии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, терапевтических и кардиологического отделений ГКБ №55 (19 мая, 2005 г.); на ревматологическом научном обществе ГУ Института ревматологии РАМН

Москва, 5 апреля, 2005 г.); на VIII Международном симпозиуме «Современные проблемы инфекционного эндокардита» проводимым международным обществом инфекционных заболеванием клапанов сердца (Чарлстон, Южная Каролина, США, май 2005 г.).

Объем и структура диссертации.

Диссертация написана на 156 листах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав и 7 выводов. Содержит 36 таблиц и 33 рисунка, 5 клинических примеров. Библиографический указатель включает 26 отечественных и 130 зарубежных публикаций.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Озерецкий, Кирилл Сергеевич

ВЫВОДЫ.

1. Частота тромбоэмболических и геморрагических осложнений при подостром инфекционном эндокардите составила 43,1%. Тромбоэмболические и геморрагические осложнения явились непосредственной причиной смерти 10,0% больных подострым инфекционным эндокардитом.

2. Тромбоэмболические осложнения выявлены у 20,4% больных подострым инфекционным эндокардитом. Среди них в 9,9% случаев диагностирована тромбоэмболия легочной артерии, в 5,5% случаев ишемический инсульт и в 5,5% - инфаркт селезенки. У 4,4% больных выявлен инфаркт почки, у 3,3% — инфаркт миокарда, в 1,7% случаев наблюдалась эмболия периферических артерий и в 0,6% инфаркт печени. В 50,0% случаев инфаркт селезенки, в 75,0%) - инфаркт почки и в 17,0% - инфаркт миокарда протекали субклинически и были диагностированы по данным комплексного инструментального обследования или по результатам аутопсии.

3. Предикторами развития тромбоэмболических осложнений явились размеры вегетации более 10 мм и подвижная вегетация. При размере вегетации менее 10 мм абсолютный риск развития эмболий составил 11,3%, при размере 10 мм и более увеличивался до 47,6% (относительный риск 4,2; 95% ДИ 3,325,33; р<0,001). Риск развития эмболий при наличии вегетации на ножке или пролабирующей увеличивался в 9 раз (относительный риск 8,9; 95% ДИ 6,48-12,25; р<0,001). Выявлена прямая зависимость между продолжительностью лихорадки до госпитализации в стационар и количеством эпизодов эмболий в большой круг кровообращения (г=0,15; р=0,049).

4. Геморрагические осложнения наблюдались у 33,1% больных подострым инфекционным эндокардитом. Геморрагический синдром был представлен гематурией в 26,0% случаев, в 11,0% случаев кожными высыпаниями в виде непальпируемой пурпуры (в 50,0% случаев в сочетании с другими кожными элементами), геморрагическим повреждением мозга в 2,2% случаев, и ассоциировался со спленомегалией (р=0,01), повышением уровня СОЭ (р=0,01) и С-реактивного белка р<0,001). В 1,7% случаев мы наблюдали развитие ДВС-синдрома на фоне генерализации инфекции (сепсиса).

5. У 92,5% больных подострым инфекционным эндокардитом выявлено угнетение ХПа-зависимого фибринолиза, среднее значение составило 27 (20; 56) мин. (р<0,001), степень угнетения фибринолиза прямо коррелировала с продолжительностью лихорадочного периода до поступления в стационар (г=0,43; р=0,01). У 20,0% больных выявлена тромбоцитопения, у 77,5% больных зафиксировано снижение агрегационной функции тромбоцитов, гиперагрегации тромбоцитов отмечено не было. Выявлена обратная связь между скоростью агрегации тромбоцитов и уровнем С-реактивного белка (г=-0,56; р=0,001). У 47,5% больных зафиксировано повышение уровня фибриногена при отсутствии значимых изменений MHO, АЧТВ и тромбинового времени (р>0,05), средняя концентрация фибриногена была равна 400 (290; 500) мг% (р=0,003).

6. Средний показатель гематокрита у больных подострым инфекционным эндокардитом составил 38 (32; 45) %. Вязкость плазмы была повышена у 92,5% больных подострым инфекционным эндокардитом, средний показатель соответствовал 1,710 (1,610; 1,798) мПа'с (р<0,001). Средние показатели вязкости цельной крови при разных скоростях сдвига не выходили за границы популяционных колебаний (р>0,05).

7. Первичные нарушения системного гемостаза и реологических показателей не были ассоциированы с развитием тромбоэмболических и геморрагических осложнений. На фоне произошедших эмболий у больных подострым инфекционным эндокардитом выявлено вторичное повышение уровня растворимых фибрин мономерных комплексов (РФМК) как маркера активации гемостаза (р=0,004).

Практические рекомендации.

1. Выявленная высокая частота тромбоэмболических и геморрагических осложнений с субклиническим или бессимптомным течением, диктует необходимость комплексного клинико-инструментального обследования больных с подострым инфекционным эндокардитом в динамике с более широким использованием методов лучевой и ультразвуковой диагностики.

2. Всем больным с подострым инфекционным эндокардитом рекомендуется выполнять при поступлении однократное определение основных показателей коагулограммы. Больным с неконтролируемой инфекцией и генерализацией процесса при развитии геморрагических осложнений рекомендуется проводить динамический контроль за параметрами системного гемостаза с целью исключения возможного ДВС-синдрома.

3. С целью диагностики у больных подострым инфекционным эндокардитом, тромбоэмболических осложнений протекающих со стертой клинической картиной рекомендуется определение уровня маркера активации гемостаза (например, РФМК).

4. Применение антикоагулянтов при подостром инфекционном эндокардите на нативных клапанах с целью профилактики тромбоэмболических осложнений по нашим данным не имеет фактического обоснования. При дискуссионности вопроса применения антиагрегантов у больных подострым инфекционным эндокардитом, выявленное снижение функциональной активности тромбоцитов является противопоказанием к их назначению.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Озерецкий, Кирилл Сергеевич, 2006 год

1. Балуда М. В., Тлепшуков И. К. О диагностике претромботического состояния системы гемостаза //Тромбоз, гемостаз и реология-2001 -№5 .С. 19-21.

2. Баркаган 3. С., Момот А. П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза.-М.: Ньюдиамед.-2001.-286 с.

3. Бокарев И. Н. Проблема постоянного и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Как их понимать? //Тромбоз, гемостаз и реология.-2000.-№2 .-С. 5-8.

4. Бочоришвили В. Г., Махвиладзе Н. М., Гигаури М. К. Морфофункциональные нарушения в системе регуляции агрегантного состояния крови при бактериальном эндокардите //Тезисы респ. конференции. «Сепсис» .-Тбилиси.-1984.-С.29-31.

5. Буткевич О. М., Виноградова Т. JI. Инфекционный эндокардит.-М.: CTAPKo.-1997.-94c.

6. Гигаури М. К. Некоторые нарушения в регуляции агрегантного состояния крови при сепсисе //Автореферат дис. канд. мед. наук.-Тбилиси.-1986 24с.

7. Грицюк А. Н. Патогенез тромботических и геморрагических осложнений при экспериментальном эндокардите //Аллергия в клинике и эксперименте-Киев.-1968.-С.47-51.

8. Гуревич М. А., Тазина С. Я., Кабанова Т. Г. Первичный инфекционный эндокардит (часть 1) //Клин. Мед.-2004.-№8-С.4-8.

9. Гуревич М. А., Тазина С. Я., Кабанова Т. Г. Первичный инфекционный эндокардит (часть 2) //Клин. Мед.-2004.-№9.-С.4-9.

10. Демин А. А. Неотложные состояния при септическом эндокардите //Неотложные состояния в клинике внутренних болезней.-Новосибирск-1971.-С.133-134.

11. Демин А. А., Демин Ал. А. Бактериальные эндокардиты.-М.: Медицина — 1978.-240с.

12. Демин А. А., Дробышева В. П. Поражение почек при инфекционном эндокардите (гематурия) //Тер. архив.-1991.-Т.63.-№39.-С.121-5.

13. Демин А. А., Дробышева В. П. Инфаркт миокарда у больных инфекционным эндокардитом //Кардиология.-Т.44.-№1.-С.4-9.

14. Демин А. А., Дробышева В. П., Мильто А. С. Инфекционный эндокардит: дезагреганты в лечении нарушений гемостаза //Клиническая фармакология и терапия.-1995.-Т.4.-№1.-С.51-52.

15. Дробышева. В. П. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз у больных инфекционным эндокардитом //Клиническая медицина.-1995.-Т.73.-№6-С.35-38.

16. Дробышева В. П. Нарушение коагуляции при ИЭ //Тезисы научной конф. «Интеллектуальный потенциал Сибири» -Новосибирск.-1994 С.15.

17. Кузник Б. И. Иммунный ответ и ДВС синдром //Тезисы V Всероссийской конференции «Тромбоз, геморрагии, ДВС - синдром. Проблема лечения» -М— 2000.-С.102

18. Лычев В. Г. Диагностика и лечение ДВС крови.-М.: Издательство НГМА— 1998.-191с.

19. Мильто А. С. Нарушения в системе гемостаза при инфекционном эндокардите//Автореферат дис. канд. мед. наук.-М.-1997.-17с.

20. Резник И. И. Инфекционный эндокардит за четверть века: клинико-морфологическая эволюция, лечебная тактика, прогнозирование исходов //Автореферат дис. док. мед. наук.-Екатеринбург.-2002.-47 с.

21. Таранова М. В., Белокриницкая О. А., Козловская JI. В. Маски подострого инфекционного эндокардита //Тер. Архив-1999.-Т.71.-№1. -С.47-50.

22. Татаркин В. М., Джангуев А. Д., Ахмедов Н. А. и др. Инфекционный эндокардит с перфорацией аневризмы синуса вальсальвы и ДВС-синдром //Вестник Российского университета дружбы народов.-1997.-№1.-С.121-123.

23. Тюрин В. П. Инфекционный эндокардит.-М.: ГЭОТАР-МЕД.-2001.-224с.

24. Тюрин В. П., Корнеев Н. В. Механизмы развития и диагностика инфаркта миокарда при септическом эндокардите //Тер. Архив.-1992.-Т.64-№4.-С.55-8.

25. Тюрин В. П., Одинак М. М., Климов И. А. и др. Неврологические осложнения инфекционного эндокардита //Клин. Мед.-2002.-Т.80.-№2.-С.27-31.

26. Alapont J. М., Pontones J. L., Gomes-Ferrer A. et al. Wunderlich syndrome as first manifestation of infective endocarditis //Scand. J. Urol. Nephrol-2003-Vol.37.-P.90-2.

27. Almirante В., Tornos M. P., Pigrau C. et al. Neurologic complications of infective endocarditis //Med. Clin.-1994.-Vol.l02.-P.652-6.

28. Ambarus V., Cosovanu A. Hemorrhagic risk factors during beta-lactam antibiotics therapy //Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi.-2000.-Vol.104.-P. 123-6.

29. Araus-Gongora A. A., Souta-Meirino C. A., Cotter-Lemus L. E. et al. The neurological complications of infectious endocarditis //Arch. Inst. Cardiol. Mex-1998.-Vol.68.-P.328-32.

30. Bakshi R., Wright P. D., Kinkel P. R. Cranial magnetic resonance imaging findings in bacterial endocarditis: the neuroimaging spectrum of septic brain embolization demonstrated in twelve patients //J. Neuroimaging.-1999.-Vol.9-P.78-84.

31. Bancsi M. J., Thompson J., Bertina R. M. Stimulation of monocyte tissue factor expression in an in vitro model of bacterial endocarditis infect. Immun-1994-Vol.62.-P.5669—72.

32. Bancsi M. J., Veltrop M. H., Bertina R. M., et al. Role of phagocytosis in activation of the coagulation system in Streptococcus sanguis endocarditis //Infect. Immun.-l 996.-Vol.64-P.5166-70.

33. Bitsch A., Nau R., Hilgers R. A. Focal neurologic deficits in infective endocarditis and other septic diseases //Acta. Neurol. Scand.-1996.-Vol.94.-P.279-86.

34. Bodnar A. G., Hutter A. M. Anticoagulation in valvular heart disease preoperatively and postoperatively //Cardiovasc. Clin.-1984.-Vol.l4.-P.247-64.

35. Buiting A. G., Thompson J., Emeis H., et al. Effects of tissue-type plasminogen activator on Staphylococcus epidermidis—infected plasma clots as a model of infected endocardial vegetations//J. Antimicrob. Chemother.-1987.-Vol.19.-P.771-80.

36. Buiting A. G., Thompson J. Procoagul activity of endocardial vegetation and blood monocytes in rabbits with S. sanguis endocarditis //Thromb. Haemost-1995-Vol.62.-P. 1029-1033.

37. Burroughs S. F., Johnson G. J. Beta-lactam antibiotic-induced platelet dysfunction: evidence for irreversible inhibition of platelet activation in vitro and in vivo after prolonged exposure to penicillin //Blood.-1990.-Vol.75.-P. 1473-80.

38. Buyukasik Y., Ileri M., Ozcebe О. I., et al. Increased systemic coagulation activity in patients with rheumatic mitral stenosis: assessment of the clinical andechocardiography determinants //Blood. Coagul. Fibrinolysis.-1999.-Vol.10-P.417-21.

39. Buyukasik Y., Ileri M., Alper A. et al. Increased blood coagulation and platelet activation in patients with infective endocarditis and embolic events //Clin. Cardiol— 2004.-Vol.27.-P. 154-8.

40. Cattaneo M., Chahil A., Somers D. et al. Effect of aspirin and sodium salicylate on thrombosis, fibrinolysis, prothrombin time, and platelet survival in rabbits with indwelling aortic catheters //Blood-1983.-Vol.61.-P.353-361.

41. Cecchi E. Infective endocarditis: transesophageal echocardiography in all or in select cases? When is echocardiography highly predictive for complications? //Ital. Heart J—2004—Vol.5-P.656-62.

42. Chan K. L., Dumesnil J. G., Cujec B. et al. A randomized trial of aspirin on the risk of embolic events in patients with infective endocarditis //J. Am. Coll. Cardiol— 2003-Vol.42.-P.781-3.

43. Chen С. H., Lo M. C., Hwang K. L. et al. Infective endocarditis with neurologic complications: 10-year experience //J. Microbiol. Immunol. Infect.-2001.-Vol.34-P.l 19-24.

44. Cheung A. L., Eberhardt K. J., Chung E. et al. Diminished virulence of sar/agf mutant of Staphylococcus aureus in a rabbit model //J. Clin. Invest.-1994.-Vol.4-P.l 815-1822.

45. Chu V. H., Cabell С. H., Benjamin D. K. Early predictors of in-hospital death in infective endocarditis //Circulation.-2004.-Vol.109.-P. 1745-9.

46. Chukwudelunzu F. E., Brown R. D., Wijdicks E. F. et al. Subarachnoid haemorrhage associated with infectious endocarditis: case report and literature review //Eur. J. Neurol.-2002.-Vol.9.-P.423-7.

47. Connolly D. L., Dardas P. S., Crowley J. J. et al. Acute coronary embolism complicating aortic valve endocarditis treated with streptokinase and aspirin. A case report//J. Heart Valve Dis.-1994.-Vol.3.-P.245-6.

48. Dankert J., van der Werff J., Zaat S. A. et al. Involvement of bactericidal factors from thrombin-stimulated platelets in clearance of adherent viridans streptococci in experimental infective endocarditis //Infect. Immun.-l 995 .—Vol.63 -P.663-71.

49. Dankert J., Krijgsveld J., van der Werff J. Platelet microbicidal activity is an important defense factor against viridans streptococcal endocarditis //J. Infect. Dis — 2001.-Vol. 1.-P.597-605.

50. Delahaye J. P., Poncet P., Malquarti V. et al. Cerebrovascular accidents in infective endocarditis: role of anticoagulation //Eur. Heart.-1990.-Vol.11 -P.1074-8.

51. Deprele C., Berthelot P., Lemetayer F. et al. Risk factors for systemic emboli in infective endocarditis //Clin. Microbiol. Infect.-2004.-Vol.l0.-P.46-53.

52. Di Salvo G., Habib G., Pergola V. et al. Echocardiography predicts embolic events in infective endocarditis //J. Am. Coll. Cardiol-2001.-Vol.3 7.-P. 1069-76.

53. Douglas C.W., Brown P.R., Preston F.E. Platelet aggregation by oral streptococci//FEMS Microbiol. Lett.-l 990.-Vol.60-P.63-7.

54. Eishi K., Kawazoe K., Kuriyama Y. et al. Surgical management of infective endocarditis associated with cerebral complications. Multi-center retrospective study in Japan //J. Thorac. Cardiovasc. Surg.-1995.-Vol.l 10.-P. 1745-55.

55. Faust S. N., Heyderman R. S., Levin M. Coagulation in severe sepsis: a central role for thrombomodulin and activated protein С //Crit. Care Med.-2001.-Vol.29-P.62-7.

56. Ford I., Douglas C. W., Preston F. E. et al. Mechanisms of platelet aggregation by Streptococcus sanguis, a causative organism in infective endocarditis //Br. J. Haematol.-l 993 .-Vol.84.-P.95-l 00.

57. Fukuda Y. A thrombotic tendency in patients with infective endocarditis //Jpn. Circ. J.-l 982.-Vol.46.-P.460—467.

58. Johnson C.M. Adherence events in the pathogenesis of infective endocarditis //Infect. Dis. Clin. North. Am.-1993.-Vol.7.-P.21-36.

59. Jung H. O., Seung К. В., Kang D. H. A clinical consideration of systemic embolism complicated to infective endocarditis in Korea //Korean J. Intern. Med — 1994.-VoL9.-P.80-7.

60. Habib G. Embolic risk in subacute bacterial endocarditis: determinants and role of transesophageal echocardiography //Curr. Cardiol. Rep.-2003.-Vol.5 -P. 129-36.

61. Hamada Y., Sudo K., Nakagomi E. et al. Successful surgical treatment of infective endocarditis complicated with DIC and intracerebral hemorrhage //Kyobu. Geka.-1989.-Vol.42.-P.869-72.

62. Hannachi N., Beard Т., Ben Ismail M. Neurologic manifestations of infectious endocarditis//Arch. Mai. Coeur. Vaiss.-l 991.-Vol.84 .-P.81-6.

63. Hart R. G., Foster J. W., Luther M. F. et al. Stroke in infective endocarditis //Stroke.-l 990.-Vol.21 -P.695-700.

64. Hart R. G., Kagan-Hallet K., Joerns S. E. Mechanisms of intracranial hemorrhage in infective endocarditis //Stroke.-1987.-Vol.18.-P.1048-56.

65. Harty D. W., Oakey H. J., Patrikakis M. et al. Pathogenic potential of lactobacilli //Int. J. Food. Microbiol.-1994.-Vol.24.-P. 179-89.

66. Harty D. W., Patrikakis M., Hume E. B. et al. The aggregation of human platelets by Lactobacillus species //J. Gen. Microbiol.-l 993.-Vol. 139.-P.2945-51.

67. Heiro M., Nikoskelainen J., Eugblom E. et al. Neurologic manifestations of infective endocarditis: a 17-year experience in a teaching hospital in Finland //Arch. Intern. Med.-2000.-Vol. 160-P.2781-7.

68. Herzberg M. C. Platelet-streptococcal interactions in endocarditis //Crit. Rev. Oral. Biol. Med.—1996.-Vol.7.-P.222-36.

69. Herzberg M. С., Gong К., MacFarlane G. D. et al. Phenotypic characterization of Streptococcus sanguis virulence factors associated with bacterial endocarditis //Infect. Immun.-1990.-Vol.58.-P.515-22.

70. Heslet L., Neilsen J. D. Coagulation disorders in sepsis //Ugeskr. Laeger.-2000-Vol.15.-P.2849—5.

71. Hoen B. Platelets and Platelet inhibitors in infective endocarditis //Curr. Infect. Dis. Rep -2002 -Vol.4 -P.299-03.

72. Houbouyan L., Stoltz J. F., Goguel A. et al. In vitro and in vivo influence of penicillin G on platelet aggregation //Acta. Haematol.-1975.-Vol.53.-P.300-8.

73. Hunter A. J., Girard D. E. Thrombolytics in infectious endocarditis associated myocardial infarction //J. Emerg. Med.-2001.-Vol.21.-P.401-6.

74. Ileri M., Buyukasik Y., Ileri N. S. Activation of blood coagulation in patients with mitral stenosis and sinus rhythm //Am. J. Cardiol.-1998.-Vol.15.-P.795-7.

75. Karth G. D., Koreny M., Binder T. et al. Complicated infective endocarditis necessitating ICU admission: clinical course and prognosis //Crit. Care—2002-V0I.6.-P. 149-154.

76. Kataoka H., Yano S., Mikuriya Y. Relationship of mitral valve area to haemostatic condition in rheumatic mitral stenosis //J. Cardiol.-l994.-Vol.24.-P.3 87-95.

77. Kerrigan S. W., Douglas I., Wray A. et al. A role for glycoprotein lb in Streptococcus sanguis-induced platelet aggregation //Blood.-2002.-Vol.15.-P.509-16.

78. Kessler С. M., Nussbaum F., Tuazon C. U. In vitro correlation of platelet aggregation with occurrence of disseminated intravascular coagulation and subacute bacterial endocarditis //J. Lab. Clin. Med.-1987.-Vol.l09.-P.647-52.

79. Kitada K., Inoue M.3 Kitano M. Experimental endocarditis induction and platelet aggregation by Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus and Streptococcus intermedius //FEMS Immunol. Med. Microbiol.-1997.-Vol.19.-P.25-32.

80. Korkmaz S., Ileri M., Hisar I. et al. Increased levels of soluble adhesion molecules, E-selectin and P-selectin, in patients with infective endocarditis and embolic events //Eur. Heart. J.-2001.-Vol.22.-P.874-8.

81. Krapf H., Skalej M., Voigt K. Subarachnoid hemorrhage due to septic embolic infarction in infective endocarditis //Cerebrovasc. Dis.-l999.-Vol.9.-P.l82-4.

82. Kunishima S., Hattori M., Kobayashi S. et al. Activation and destruction of platelets in patients with rheumatic heart disease //Eur. Heart J-1994.-Vol.15-P.335-8.

83. Kupferwasser L. I., Hafner G., Mohr-Kahaly S. et al. The presence of infection-related antiphospholipid antibodies in infective endocarditis determines a major risk factor for embolic events //J. Am. Coll. Cardiol.-1999.-Vol.33.-P.1365-71.

84. Lancellotti P., Galiuto L., Albert A. Relative value of clinical and transesophageal echocardiographic variables for risk stratification in patients with infective endocarditis//Clin. Cardiol.-l998.-Vol.21.-P.572-8.

85. Lederman MM, Sprague L, Wallis R. S. Duration of fever during treatment of infective endocarditis //Medicine (Baltimore).-1992-Vol.71.-P.52-7.

86. Levinson M. E., Carrizosa J., Tanphaichitra D. et al. Effect of aspirin on thrombogenesis and on production of experimental aortic valvular Streptococcus viridans endocarditis in rabbits //Blood.-1977.-Vol.49.-P.645-50.

87. Lip G. Y., Rumley A., Dunn F. G. et al. Thrombogenesis in mitral regurgitation and aortic stenosis //Angiology.-1996.-Vol.47-P. 1117-25.

88. Llewelyn M., Cohem J. New insights into the pathogenesis and therapy of sepsis and septic shock //Curr. Clin. Top. Infect. Dis.-2001.-Vol.21-P.148-71.

89. Luaces Mendes M., Vilacosta I., Sarria C. et al. Hepatosplenic and Renal embolisms in infective endocarditis //Rev. Esp. Cardiol.-2004.-Vol.57.-P.l 1881196.

90. Lunardi W., Grinberg M., Scaff M. et al. Neurological events in infective endocarditis//Arq. Bras. Cardiol.-1993.-Vol.61.-P.349-55.

91. Macarie C., Iliuta L., Savulescu C. et al. Echocardiographic predictors of embolic events in infective endocarditis //Kardiol. Pol.-2004 -Vol.60.-P.535-40.

92. Mangoni E. D., Luigi E. et al. Risk factors for "major" embolic events in hospitalized patients with infective endocarditis //Am. Heart J-2003.-Vol.146-P.311-316.

93. Manning J. E., Geyelin A. J., Ansmits J. M. et al. A comparative study of the aggregation of human, rat and rabbit platelets by members of the Streptococcus sanguis group //J. Med. Microbiol.-l 994 -Vol.41.-P.10-3.

94. Martini F., Zuppiroli A., Gori A. Platelet and blood clotting activation in patients with mitral valve prolapse //Thromb. Res.-1996.-Vol.l5.-P.299-306.

95. Masuda J., Yutani C., Waki R. et al. Histopathologic analysis of the mechanisms of intracranial hemorrhage complicating infective endocarditis //Stroke.-1992.-Vol.23.-P.843-50.

96. Matsumoto M., Murakami H., Matsushima T. et al. Impairment of ristocetin-induced platelet aggregation in patients with infective endocarditis //J. Int. Med. Res.-1994.-Vol.22.-P.63-6.

97. Matsushita K., Kuriyama Y., Sawada T. et al. Hemorrhagic and ischemic cerebrovascular complications of active infective endocarditis of native valve //Eur. Neurol.-l 993 .-Vol. 174.-P.264-74.

98. Mercier R. С., Rybak M. J., Bayer A. S. et al. Influence of platelets and platelet microbicidal protein susceptibility on the fate of Staphylococcus aureus in an in vitro model of infective endocarditis //Infect. Immun.-2000.-Vol.68-P.4699-705.

99. Miragliotta G., Fumarola D., Brezina R. The ability of mononuclear cells to coagulate blood in response to Coxiella burnetii //J. Med. Microbiol-1989-Vol.29.-P.9-l 2.

100. Mouly S., Ruimy R., Launay O. et al. The changing clinical aspects of infective endocarditis: descriptive review of 90 episodes in a French teaching hospital and risk factors for death //J. Infect-2002.-Vol.45.-P.246-56.

101. Mourvillier В., Trouillet J. L., Timsit J. F. et al. Infective endocarditis in the intensive care unit: clinical spectrum and prognostic factors in 228 consecutive patients //Intensive Care Med.-2004.-Vol.30.-P.2046-52.

102. Munoz Morente A., Baron Ramos M. A., Mateos Fernandez S. et al. Anticoagulation with bemiparina after intracerebral hemorrhage as complication of bacterial endocarditis on metallic prosthetic valve //An. Med. Interna-2004-Vol.21.-P.551-3.

103. Mylonakis E., Calderwood S. B. Infective Endocarditis in Adults //N. Engl. J. Med.-2001.-Vol.345 -P.1318-1330.

104. Nicolau D. P., Freeman C. D., Nightingale С. H. et al. Reduction of bacterial titers by low-dose aspirin in experimental aortic valve endocarditis //Infect. Immun-1993.-Vol.61 .-P. 1593-1595.

105. Nicolau D. P., Marangos M. N., Nightingale С. H. et al. Influence of aspirin on development and treatment of experimental Staphylococcus aureus endocarditis //Antimicrob. Agents Chemother.-1995.-Vol.39.-P.1748-1751.

106. Nicolau D. P., Tessier P. R., Nightingale С. H. Beneficial effects of combination antiplatelet therapy on the development of experimental Staphylococcus aureus endocarditis //Int. J. Antimicrob. Agents.-1999.-Vol. 11-P.159-61.

107. Nicolau D. P., Tessier P. R., Nightingale С. H. et al. Influence of adjunctive ticlopidine on the treatment of experimental Staphylococcus aureus endocarditis //Int. J. Antimicrob. Agents.-1998.-Vol.9.-P.227-9.

108. Oakey H.J., Harty D.W., Knox K.W. Enzyme production by lactobacilli and the potential link with infective endocarditis //J. Appl. Bacteriol.-1995.-Vol.78.-P.142-8.

109. Ohebshalom M. M., Tash J. A., Coll D. et al. Massive hematuria due to right renal artery mycotic pseudoaneurysm in a patient with subacute bacterial endocarditis //Urology.-2001 .-Vol.58.-P.607.

110. Paschalis C., Pugsley W., John R. et al. Rate of cerebral embolic events in relation to antibiotic and anticoagulant therapy in patients with bacterial endocarditis //Eur. Neurol.-l990.-Vol.30.-P.87-89.

111. Pastakia К. В., Terle D., Prodouz K. N. Penicillin-induced dysfunction of platelet membrane glycoprotein's //J. Lab. Clin. Med.-1993.-Vol.l21.-P.546-54.

112. Patel F. M., Das A., Banerjee A.K. et al. Neuropathological complications of infective endocarditis: study of autopsy material //Neurol. India.-2001.-Vol.49-P.41-6.

113. Peverill R. E., Harper R. W., Gelman Т. E. et al. Determinants of increased regional left atrial coagulation activity in patients with mitral stenosis //Circulation.-l 996.-Vol. 194.-P.331-9.

114. Pokorski R. J. Long-term survival of patients with infective endocarditis //J. Insur. Med.-l 998.-Vol.30.-P.76-87.

115. Roder В. L., Wandall D. A., Espersen F. et al. Neurologic manifestation in Staphylococcus aureus endocarditis: a review 260 bacteremic cases in nondrug addicts //Am. J. Med.-1997.-Vol.l02.-P.379-86.

116. Rohmann S., Erbel R., Darius H. et al. Spontaneous echo contrast imaging in infective endocarditis: a predictor of complications? //Int. J. Card. Imaging-1992-V0I.8.-P. 197-207.

117. Rohmann S., Erbel R., Gorge G. Clinical relevance of vegetation localization by transesophageal echocardiography in infective endocarditis //Eur. Heart. J — 1992-Vol. 13.-P.446-52.

118. Saetre Т., Lindgaard A. K., Lyberg T. Systemic activation of coagulation and fibrinolysis in a porcine model of serogroup A streptococcal shock //Blood Coagul. Fibrinolysis.-2000.-Vol. 1 .-P.433-8.

119. Sattler F. R., Weitekamp M. R., Sayegh A. et al. Impaired hemostasis caused by beta-lactam antibiotics //Am. J. Surg.-1988.-Vol.31-P.30-9.

120. Scheld W. M., Valone J. A., Sande M. A. Bacterial adherence in the pathogenesis of endocarditis: interaction of bacterial dextran, platelets and fibrin //J. Clin. Invest.-1978.-Vol.61.-P. 1394-1404.

121. Schuneman S., Werner G. S., Schulz R. et al. Embolic complications in bacterial endocarditis //Z. Kardiol.-1997.-Vol.86-P. 1017-25.

122. Somani P., Smith M. R., Gohara A. et al. The effects of mezlocillin, ticarcillin and placebo on blood coagulation and bleeding time in normal volunteers //J. Antimicrob. Chemother-1983-Vol.11.-P.33-41.

123. Steckelberg J. M., Murphy J. G., Ballard D. et al. Emboli in infective endocarditis: the prognostic value of echocardiography //Ann. Intern. Med-1991-Vol. 114.-P.635-40.

124. Stieger R., Baumgartner K., Neff U. Dangerous hypoprothrombinemic hemorrhage in antibiotic therapy //Helv. Chir. Acta.-1992.-Vol.58.-P.775-8.

125. Stuart J. J., Breyer R. Subacute bacterial endocarditis causing disseminated intravascular coagulation: resolution valve replaument //J. Thorac. Cardiovasc. Surg.-1984.-Vol.88-P.454-456.

126. Sullam P. M., Valone F. H., Mils J. Mechanisms of platelet aggregation by viridans group streptococci infect. Immun.-1987.-Vol.55-P. 1743-50.

127. Taha Т. H. Haemostatic studies in patients with infective endocarditis: a report on nine consecutive cases with evidence of coagulopathy //Heart Vessels-1991-V0I.6.-P. 102-106.

128. Taha Т. H., Durrant S. S., Mazeika P. K. et al. Aspirin to prevent growth of vegetations and cerebral emboli in infective endocarditis //J. Int. Med.-1992-Vol.231 .-P.543—546.

129. Tanaka R., Yamane Y. Platelet aggregation in dogs with mitral valve regurgitation//Am. J. Vet. Res.-2000.-Vol.61.-P. 1248-51.

130. Thorig L., Thompson J., Eulderink F. Effect of warfarin on the induction and course of experimental Staphylococcus epidermidis endocarditis //Infect. Immun-1977-Vol. 17.-P.504-9.

131. Thorig L., Thompson J., Eulderink F. et al. Effects of monocytopenia and anticoagulation in experimental Streptococcus sanguis endocarditis //Br. J. Exp. Pathol.-l 980.-Vol.61 .-P. 108-16.

132. Thompson J., Eulderink F., Lemkes H. et al. Effect of warfarin on the induction and course of experimental endocarditis //Infect. Immun.-1976.-Vol.14.-P.1284—9.

133. Tornos P., Almirante В., Mirabet S. et al. Infective endocarditis due to Staphylococcus aureus: deleterious effect of anticoagulant therapy //Arch. Intern. Med.-l 999.-Vol. 159-P .473-5.

134. Toy J. L., Lederer D. A., Tulpule A. P. et al. Coagulation studies in rheumatic heart disease //Br. Heart J.-1980.-Vol.43.-P.301-5.

135. Trevisani M. F., Ricci M. A., Michaels R. M. et al. Multiple mesenteric aneurysms complicating subacute bacterial endocarditis //Arch. Surg-1987.-Vol.l22.-P.823-4.

136. Tse H. F., Lau С. P., Cheng G. Relation between mitral regurgitation and platelet activation//J. Am. Coll. Cardiol.-1997.-Vo%1.30.-P. 1813-8.

137. Valtonen V., Kuikka A., Syrganen J. Thrombo-embolic complications in bacteremic infections //Eur. Heart J.-1993.-Vol.l4.-P.20-3.

138. Veltrop M. H., Bancsi M. J., Bertina R. M. et al. Role of monocytes in experimental Staphylococcus aureus endocarditis //Infect. Immun.-2000.-Vol.68-P.4818-21.

139. Vilacosta I., Graupner C., San Roman J. A. et al. Risk of embolization after institution of antibiotic therapy for infective endocarditis //J. Am. Coll. Cardiol.-2002.-Vol.39.-P. 1489-95.

140. Walsh P. N., Kansu T. A., Corbett J. J. Platelets, thromboembolism and mitral valve prolapse //Circulation.-l981 .-Vol.63.-P.552-9.

141. Willeox M. D., Oakey H. J., Harty D. W. et al. Lancefield group С Streptococcus milleri group strains aggregate human platelets //Microb. Pathog1994.-Vol.16.-P.451-7.

142. Williams K. J., Bax R. P., Brown H. et al. Antibiotic treatment and associated prolonged prothrombin time //J. Clin. Pathol.-l 991.-Vol.44.-P.738-41.

143. Witchits S. Infectious endocarditis: the right time for surgery //Presse. Med.1995.-Vol.24-P.113-7.

144. Yaguchi A., Lobo F. L., Vincent J. L. Platelet function in sepsis //J. Thromb. Haemost.-2004.-Vol.2.-P.2096-102.

145. Yamamoto K., Ikeda U., Seino Y. et al. Coagulation activity is increased in the left atrium of patients with mitral stenosis //J. Am. Coll. Cardiol.-1995.-Vol.25-P.107-12.

146. Yanagihara C., Wada Y., Nishimura Y. Infectious endocarditis associated with subarachnoid hemorrhage, subdural hematoma and multiple brain abscess //Intern. Med.-2003 -Vol.42.-P. 1244-7.

147. Yeaman M. R.s Norman D. C., Bayer A. S. Staphylococcus aureus susceptibility to thrombin-induced platelet microbicidal protein is independent ofplatelet adherence and aggregation in vitro //Infect. Immun.-1992.-Vol.60.-P.2368-74.

148. Zarzur J., Armi R., Cherradi R. et al. Vascular complication of infective endocarditis: a retrospective analysis of 18 cases //J. Mai. Vasc.-2002.-Vol.27-P.82-7.

149. Zuppiroli A., Cecchi F., Ciaccheri M. Platelet function and coagulation studies in patients with mitral valve prolapse //Clin. Cardiol.-1986.-Vol.9.-P.487-92.