Тромбоэмболические осложнения у больных с хронической сердечной недостаточностью и место низкомолекулярного гепарина эноксапарина в их профилактике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, Ускач, Татьяна Марковна

• Ускач, Татьяна Марковна
• 2005

Оглавление диссертации Ускач, Татьяна Марковна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

Тромбоэмболические осложнения при хронической сердечной недостаточности и их профилактика.

1.1 Эпидемиология и факторы риска тромбоэмболических осложнений.

1.2 Патогенез тромбообразования у больных с хронической сердечной недостаточностью.

1.3 Возможности профилактики тромбоэмболических осложнений.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика больных.

2.2 Общеклинические методы исследования.

2.3 Исследование биохимических параметров крови.

2.4 Исследование системы гемостаза.

2.4.1 Исследование тромбоцитарного звена гемостаза.

2.4.2 Показатели плазменного, коагуляционного и антикоагулянтного звеньев гемостаза.

2.4.3 Показатели фибринолитической активности крови.

2.4.4 Показатели активности внутрисосудистош свертывания крови.

2.5 ЭХО-кардиографическое исследование.

2.6 Ультразвуковое исследование сосудов нижних конечностей.

2.7 Схема лечения больных.

2.8 Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА III. Клинико-статистический анализ хронической сердечной недостаточности по данным архивного материала городской больницы за 2001 год.

ГЛАВА IV. Динамика клинического состояния у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

ГЛАВА V. Исходное состояние системы гемостаза у пациентов с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью.

5.1 Показатели тромбоцитарного звена гемостаза.

5.2 Показатели коагуляционного звена гемостаза.

5.3 Показатели антикоагулянтного звена гемостаза.

5.4 Показатели фибринолитической активности.

5.5 Показатели активности внутрисосудистого свертывания крови.

ГЛАВА VI. Влияние низкомолекулярного гепарина

Эноксапарина на показатели гемостаза.

6.1 Изменения показателей гемостаза по группам сравнения.

6.2 Изменения показателей гемостаза по ФКХСН.

ГЛАВА VII. Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тромбоэмболические осложнения у больных с хронической сердечной недостаточностью и место низкомолекулярного гепарина эноксапарина в их профилактике»

Хроническая сердечная недостаточность в настоящее время является одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой: системы [22]. По данным Фремингемского исследования в США в популяции лиц старше 45 лет число больных с клинически выраженной ХСН составляет 2,5%. Прогноз больных сердечной недостаточностью остается одним из самых неблагоприятных: средняя пятилетняя смертность составляет 65% для мужчин и 47% для женщин [19,138]. Наиболее частыми причинами летальности у больных ХСН являются тромбозы и эмболии жизненно важных органов [164]. В различных широкомасштабных исследованиях по ХСН у пациентов с разной тяжестью сердечной недостаточности в среднем определялось 6-15% тромбоэмболических осложнений [69,98]. По данным Терещенко С.Н. и соавт. [61] при проведении клинико-статистического анализа тромбоэмболических осложнений у больных ХСН выявлена 40,4% частота встречаемости у мужчин и 32,4% у женщин [60,61]. Из 180 умерших с ХСН в 30% случаев причиной смерти были тромбоэмболические осложнения, в основном ТЭЛА.

Частота обнаружения тромбозов глубоких вен, по данным международного консенсуса по профилактике 11В и ТЭЛА, составляет при инсульте 56%, ИМ 22% и 17% при заболеваниях общетерапевтического профиля [51]. Летальность больных с хронической сердечной недостаточностью на 15-30% случаев обусловлена тромбоэмболическими осложнениями, в том числе ТЭЛА [105]. У пациентов; с. ХСН' высока: вероятность развития тромбоэмболических осложнений в связи с нарушенной геодинамикой, эндокардиальной и эндотелиальной дисфункцией, обусловленной нейро-гуморальными сдвигами, изменениями реологических свойств крови, возрастанием тромбоцитарной активности, увеличением уровней маркеров гемостаза, что фактически определяет готовность организма к развитию тромбозов [143].

К факторам, увеличивающим риск развития 11В и тромбоэмболий у терапевтических больных, относят: возраст, ожирение, варикозную болезнь вен нижних конечностей, ХСН, мерцательную аритмию, длительную иммобилизацию, инфекционные заболевания, хроническую дыхательную недостаточность, онкологические заболевания, тромбозы в анамнезе, оперативные вмешательства, беременность, терапию эстрогенами [44,45].

Вопросы профилактики тромбоэмболических осложнений у терапевтических больных с точки зрения доказательной медицины изучены в меньшей степени, нежели у хирургических больных, подвергшихся оперативному лечению.

В 1982г. были опубликованы результаты исследования, организованного в Израиле и включавшего 1358 больных терапевтического профиля старше 40 лет. Назначение нефракционированного гепарина по 5000 ЕД 2 раза в день снижало смертность на 31%. Влияние гепарина на показатели смертности проявлялось с первого дня лечения и сохранялось на протяжении всего срока пребывания в стационаре. Рандомизированное исследование, проведенное и.ВекЬ и соавт. в 198 Г г, включившее 100 больных, госпитализированных в связи с ХСН или заболеваниями легких, также обнаружило 6-кратное снижение частоты 11В в группе гепарина по сравнению с контролем - 4% и 26% соответственно [77].

Проведены небольшие исследования (1.НагепЬе^ и соавт. 1990, J.F.Bergmann и соавт. 1995), результаты которых указывают на целесообразность применения НМГ с целью профилактики ТГВ и ТЭЛА у различных категорий терапевтических больных [79,131].

В 1999 г опубликованы результаты исследования МЕБЕИОХ, целью которого было определение частоты 11В и ТЭЛА у больных в терапевтических стационарах, а также эффективность профилактики их возникновения с помощью НМГ эноксапарина. В исследовании участвовал 61 центр в 9 странах мира, главным образом во Франции, Великобритании и Канаде. Исследование МЕБЕ1ЧОХ установило, что терапия эноксапарином в дозе 40 мг в сутки позволяет на 63% снизить риск развития тромбоэмболий, причем этот профилактический эффект сохраняется на протяжении 3 месяцев наблюдения [196].

Проведенные ранее исследования касались больных терапевтического профиля. Влияние терапии антикоагулянтами у пациентов с ХСН специально не изучалось. Так же практически отсутствуют данные о состоянии различных звеньев гемостаза у больных ХСН.

Учитывая большую распространенность ХСН и высокую летальность, представляется важным изучение факторов риска тромбоэмболических осложнений и возможных путей их профилактики.

Цель исследования.

Выявить значимые клинические и лабораторные факторы риска тромбоэмболических осложнений у больных хронической сердечной недостаточностью и определить роль и место эноксапарина в их профилактике.

Задачи исследования.

1. Провести клинико-статистический анализ тромбоэмболических осложнений у больных хронической сердечной недостаточностью.

2.Выделить факторы риска развития тромбоэмболических осложнений у больных ХСН и оценить значение каждого фактора.

3. Изучить особенности агрегационной активности тромбоцитов, коагуляционного и антикоагулянтного звеньев гемостаза, фибринолитической активности и состояния внутрисосудистого свертывания у больных с декомпенсированной ХСН.

4. Оценить влияние низкомолекулярного гепарина эноксапарина в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с ХСН.

Научная новизна.

При проведении клинико-статистического анализа пациентов, госпитализированных в стационар по поводу декомпенсации ХСН, выявлены наиболее значимые факторы риска тромбоэмболических осложнений: возраст, длительность ХСН, высокий функциональный класс ХСН, снижение фракции выброса левого желудочка, нарушения ритма, в частности мерцательная аритмия, сопутствующие ХОБЛ, инфаркт миокарда в анамнезе, перенесенный инсульт, хроническая венозная недостаточность, ожирение, гипостатическая пневмония, рефрактерный отечный синдром и отек легких.

Впервые изучены особенности системы гемостаза у пациентов при декомпенсации ХСН. Выявлено выраженное усиление агрегационной активности тромбоцитов, ослабление антикоагулянтной и фибринолитической активности плазмы крови, высокие уровни маркеров тромбинемии у пациентов с ХСН. В этой связи можно сделать заключение о развитии у больных ХСН хронического ДВС-синдрома, что и приводит к высокой частоте тромбоэмболических осложнений. Проведен анализ нарушений в системе гемостаза у больных с ХСН в зависимости от тяжести заболевания. Показан более высокий риск развития тромбоэмболических осложнений у пациентов IV ФК ХСН по сравнению с III ФК по NYHA.

Изучено влияние низкомолекулярного гепарина клексана (эноксапарина) на систему гемостаза и продемонстрировано, что его 10-дневный курс лечения благоприятно влияет на течение заболевания.

Практическая значимость.

1 .Установлено, что декомпенсация ХСН приводит к развитию высокой частоты тромбоэмболических осложнений, которая является одной из основных причин летальности у этих больных.

2.Выявлено, что основными факторами, увеличивающими риск развития тромбоэмболических осложнений у больных ХСН, являются: возраст, длительность ХСН, тяжесть сердечной недостаточности, низкая фракция выброса левого желудочка, нарушения ритма, наличие в анамнезе инфаркта миокарда и инсульта, сопутствующие ХОБЛ, хроническая венозная недостаточность, ожирение, гипостатическая пневмония, рефрактерный отечный синдром и отек легких.

3.Определены основные нарушения в системе гемостаза у больных ХСН.

4.С учетом наличия у больных декомпенсированной ХСН высокого риска тромбоэмболических осложнений показана необходимость проведения антикоагулянтной терапии.

5.Показано, что профилактическое лечение низкомолекулярным гепарином клексаном благоприятно влияет на течение заболевания и прогноз пациентов с ХСН.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных ХСН имеется высокий риск развития тромбоэмболических осложнений.

2.Риск тромбоэмболических осложнений у больных ХСН обусловлен активацией тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, снижением антикоагулянтной и фибринолитической активности плазмы крови и развитием хронического ДВС-синдрома.

3. Терапия низкомолекулярным гепарином клексаном оказывает положительное влияние на показатели системы гемостаза и снижает риск развития тромбоэмболических осложнений у больных ХСН.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Ускач, Татьяна Марковна

Выводы.

1.При ХСН нефатальные тромбоэмболические осложнения выявляются у 11,9% пациентов. Одной из основных причин госпитальной смертности у больных ХСН является ТЭЛА, которая составляет 36,6% от всех летальных исходов.

2.Пациенты с ХСН имеют высокий риск возникновения тромбоэмболических осложнений при наличии факторов, способствующих тромбообразованию, среди которых основными являются возраст (7,9% на каждые 5 лет после 50-ти), длительность ХСН (8,4% на каждые 2 года), высокий функциональный класс ХСН (5,8% на каждый класс со II), мерцательная аритмия (5,6%), инфаркт миокарда (4,9%) и инсульт (4,7) в анамнезе, сопутствующие ХОБЛ (9,7%), хроническая венозная недостаточность (11,9%), рефрактерный отечный синдром (29,3%) и отек легких (33,8%).

3.При ХСН ИЫУ ФК высокий риск тромбоэмболических осложнений обусловлен выраженной активацией тромбоцитарного звена гемостаза (в полтора раза от нормальной повышена скорость агрегации тромбоцитов), снижением фибринолитической активности плазмы крови (в 2,3 раза Хагеман-зависимого и в 1,5 раза эуглобулинового фибринолиза).

4.При декомпенсации ХСН выявляется активация внутрисосудистого свертывания крови (повышение уровня РФМК в 7 раз, Д-димера в 3 раза), что характеризует наличие хронического ДВС-синдрома.

5.Применение низкомолекулярного гепарина клексана у больных с декомпенсированной сердечной недостаточностью приводит к более эффективному функционированию механизмов коагуляционной адаптации в сравнении с обычной терапией ХСН, что подтверждается снижением агрегационной активности тромбоцитов, повышением активности фибринолиза, снижением индекса тромбогенности.

6. Применение эноксапарина у больных с декомпенсированной ХСН уменьшает частоту осложнений в стационаре на 58,3%, частоту повторных госпитализаций на 38,5%.

Практические рекомендации.

1.Пациентам с ХСН необходимо оценивать риск тромбоэмболических осложнений с учетом наличия факторов, способствующих тромбообразованию и состояния свертывающей системы крови.

2.В клинической практике обследования пациентов с ХСН необходимо оценивать состояние тромбоцитарного звена гемостаза, коагуляционной и фибринолитической активности плазмы крови и маркеров внутрисосудистого свертывания крови, а также индекс тромбогенности, который отражает риск тромбоэмболических осложнений.

3.В связи с выявленным высоким риском тромбоэмболических осложнений больным декомпенсированной ХСН должна проводиться антикоагулянтная терапия. С этой целью рекомендуется использование низкомолекулярного гепарина клексана в течение 10 дней в дозе 40 мг в сутки.

Список литературы диссертационного исследования Ускач, Татьяна Марковна, 2005 год

1. Агеев Ф.Т., Герасимова Р.В., Мареев В.Ю. и соавт. Использование функциональных классов в оценке состояния больных тяжелой сердечной недостаточностью. // Кардиология. -1992. -№ 5. -С. 4853.

2. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Лопатин Ю.М. и соавт. Роль различных клинических, гемодинамических и нейрогуморальных факторов в определении тяжести хронической сердечной недостаточности. // Кардиология. -1995. -№11. -С. 4-12.

3. Алмазов В.А., Гуревич B.C., Попов Ю.Г. и др. Структура и функция рецепторов тромбоцитов человека. // Гематология и трансфузиология. -1990. -№10. -С.25-29.

4. Андреенко Г.В. Фибринолиз: биохимия, физиология, патология.// Новосибирск. -!981.-188с.

5. Андреенко Г.В., Полянцева Л.Р., Подорольская Л.В. Антитромбин III и его роль в клинической патологии. // Тер. архив,-1980.-t.52. № 2.-С.141-145.

6. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза // Москва. -1995.-243с.

7. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В., Киричук В.Ф., Язбурский Г.Б. Профилактика тромбозов. // Издательство Саратовского университета. -1992. -С.250.

8. Ю.Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. // Медицина. Москва.-1980.-336с.11 .Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. //Москва. -2000. С.50-58.

9. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе. // Консилиум. 2000. -С.61-65.

10. Баркаган З.С., Васильева Е.Ю., Шпектор A.B. Фармакотерапия и профилактика тромбозов в терапевтической практике. // Методические рекомендации. Москва. -1997. -№7. -С.30-36.

11. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. Анализ действия различных гепаринов на тромбоцитарный гемостаз. // Сборник лекций и тезисов докладов 1 Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам фармакотерапии. Красноярск. -1996. -С.58-60.

12. Баркаган З.С., Момот А.П. К методике индивидуального контроля за достаточностью антикоагулянтной профилактики и терапии. // Клин. лаб. диагн. -1999. -№10. -С. 16-17.

13. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. // Москва. -2001. -296 с.

14. Баркаган З.С., Момот А.П., Цеймах И.Я. Об эффективном контроле за фоновым состоянием системы гемостаза в процессе гепаринотерапии кардиологических больных. // Кардиология. — 1996.-№ 5. -С.31-34.

15. Баркаган З.С., Момот А.П., Цывкина Л.П. Выбор препаратов, подбор доз и мониторинг эффектов антитромботических средств. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2000. -№4. -С.116.

16. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков. // Сердечная недостаточность. -2000. -т. 1. -№ 1. -С. 4-7.

17. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Как мы диагностируем и лечим сердечную недостаточность в реальной клинической практике в начале XXI века? Результаты исследования IMPROVEMENT HF. // Consilium medicum. -2001. -т. 3. -№ 2. -С.65-72.

18. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Е. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью (Данные 20-летнего наблюдения). // Москва, "Инсайт".-1997.- 80с.

19. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса. // Consilium medicum. -2002. -т. 4. -№ 3. -С. 112-114.

20. Бокарев И.Н. Тромбофилические состояния и их клинические аспекты. // Клиническая медицина. -1991. № 8. - С. 11-17.

21. Бокарев И.Н., Щепотин Б.М., Ена Я.М. Внутрисосудистое свертывание крови // Киев.- 1989.-239с.

22. Василенко А.М., Коваленко В.П., Кузьмина А.Г. Изменения тромбоцитарного и прокоагулянтного звеньев гемостаза у больных гипертонической болезнью. // Врачебное дело. 1992. - №8. - С.65-66.

23. Винникова М.Г. Изменение показателей гемостаза, калликреин-кининовой и плазминовой систем крови при коронарной недостаточности. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.-Москва.-1988-24с.

24. Воробьев П. А. Синдромы диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Москва. Ньюдиамед. -1996. -34 с.

25. Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю. и др. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1989.-Т. 108.- № 10.- С.437-440.

26. Грицюк А.И., Иванова Н.В., Шевчук М.И., Ивашковский А.И., Сопина Н.В. Лабораторная диагностика гемостазиопатий. // Киев.-1987. Киевский медицинский институт им.ак.А.А.Богомольца.-СЗ 846.

27. Гуревич М.А. Особенности современного лечения хронической сердечной недостаточности. // Рос. мед. журн.-1995.- №1.- С.48-52

28. Гуревич М.А., Мравян С.Р. Проблема сердечной недостаточности на XIX Европейском конгрессе кардиологов. // Клинич. Медицина. — 1998. -т.76. -№ 5. -С. 52-56.

29. Дудаев В.А. Взаимосвязь нарушений липидного обмена, гемостаза и реологических свойств крови у больных ИБС. // Автореферат диссертации на сосискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва. -1990. -47с.

30. B.B. Возможности лечебной коррекции нарушений тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и реологии крови у больных ишемической болезнью сердца.// Кардиология. -1996. № 5. -С.22-25.

31. Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии. // Минск. «Беларусь» .-1991.-301 с.

32. Калашникова Е.Ф. Влияние нефракционированного и низкомолекулярного гепарина на функцию тромбоцитов. // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. Барнаул. -1996. -С.32-34.

33. Кац Я.И. Хроническая сердечная недостаточность. // Ишемическая болезнь сердца: вопросы патогенеза и лечения. Свердловск. -1988. —1. C.118-134.

34. Кузник Б.И., Баркаган З.С. Современные представления о процессе свертывания крови, фибринолизе и действии естественных антикоагулянтов.//Гематология и транфузиология. -1991.-№11. — С.22-25

35. Левчук H.H. Плазменное звено гемостаза и некоторые биохимические показатели у больных постинфарктной сердечнойнедостаточностью. // Автореферат дисс. кандидата мед. наук. Москва. -1999. -19с.

36. Люсов В.А., Белоусов Б.Ю., Парфенов A.C. Механизмы нарушения гемостаза и реологических свойств крови при ИБС и нарушениях кровообращения. // Актуальные проблемы гемостазиологии.-Москва. «Наука»-1981 -С.232-244.

37. Люсов В.А., Белоусов Ю.Б., Савенков М.П. и др. Состояние гемостаза в реологии крови при ХНК. // Кардиология.-1979-т.19-№4 -С.86-92.

38. Максименко A.B. Тромбин: соотношение структура функция в биохимических взаимодействиях // Биохимия. - 1993. - Т.58.- №9. -С.1373-1383.

39. Могош Г. Тромбозы и эмболии при сердечно-сосудистых заболеваниях. // Бухарест. Научное и энциклопедическое издательство -1979.-557с.

40. Мухарлямов Н.М., Мареев В.Ю, Лечение хронической сердечной недостаточности. // Москва. Медицина- 1985.-208с.

41. Панченко Е.П. Возможности применения гепаринов с низкой молекулярной массой в кардиологии. // Сердечная недостаточность. 2000. - № 4. — С. 144-147.

42. Панченко Е.П. Состояние гемостаза и фибринолиза при обострениях ИБС (впервые возникшая и нестабильная стенокардия). // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва. -1991.-51 с.

43. Парфенов A.C., Белоусов Ю.Б. Взаимосвязь нарушений реологических свойств крови и системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология-1990.- т.29.-№10-С.47-50.

44. Пасторова В.Е. Антитромбин III в регуляции функций свертывающей и противосвертывающей систем крови // Успехи современной биологии, -1983.-t.96. -№1. С.69-84.

45. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антитромботические препараты, применяемые при лечении сердечно сосудистых заболеваний. // Кардиология. -1996. - №1. - С.68-83.

46. Соловьев A.B., Ена Я.М., Ермолин Г.А., Сорока В.Р. Внутрисосудистое свертывание крови у больных ишемической болезнью сердца. // Тер. архив -1991-№ 9. -С.64-69.

47. Стенка сосудов в атеро- и тромбогенезе. Под ред. Е.И. Чазова, В.Н. Смирнова. Москва. Медицина. - 1983.

48. Терещенко С.Н., Демидова И.В. Хроническая сердечная недостаточность: диагностика и лечение. Методические рекомендации. // Москва. —2000. -65с.

49. Терещенко С.Н., Демидова И.В., Левчук Н.Н., Кобалава Ж.Д. Клинико-статистический анализ хронической сердечной недостаточности.// Терапевтический архив. -1999. №1. -С. 42-46.

50. Фермилен Ж., Ферстрате М. Гемостаз. Перевод с французского И.Н. Бокарева//Москва. Медицина.-1984. -192с.

51. Ферстрате М. Тромбозы. (Пер. с англ. Кабаевой Е.В. под ред.Бокарева И.Н.) // Москва. Медицина. -1986.-336с.

52. Чазов Е.И., Панченко Е.И. Антитромботическая терапия при остром коронарном синдроме. // Тер. Архив. -2000. №3. -Т.72. -С.65-75.

53. Эмануэль В.Л., Лаевская Н.Д., Вавилова Т.В. Клиническая лабораторная диагностика: гемограмма и коагулограмма. // Санкт-Петербург. Издательство СПбГМУ. -1996. 69 с.

54. Яблоков Е.Г., Кириенко А.И., Богачев В.Ю. Хроническая венозная недостаточность. // Москва. -1999.- С.38-46.

55. Явелов И.С., Пакровская Е.В., Аверков О.В. Нестабильная стенокардия: опыт использования эноксапарина. // Клиническая фармакология и терапия. -1999. -№ 6. -С.31-33.

56. A1-Khadra AS, Salem DN, Rand WM, et al. Warfarin anticoagulation and survivale. A cohort analisis from the studies of left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 1998, 31,419-445, 749-753.

57. Anderson F.A., Wheeler H.B. Physician practices in the management of venous thromboembolism: a community-wide survey // J. Vase. Surg. — 1992.-Vol. 16.-P. 707-714.

58. Anderson F.A., Wheeler H.B., Goldberg R.J. et al. Physician practices in the prevention of venous thromboembolism // Ann. Intern. Med. 1991. -Vol. 115.-P. 591-595.

59. Astrup T. The haemostatic balance. // Thromb Death Haemorrh. -1958.2. P.347-356.

60. Baker D.W., Wright R.F. Management of heart failure IV; anticoagulation for patients with heart failure due to left ventricular systolic dysfunction. //JAMA.-1994. -172. -P.1614-1618

61. Balleisen L., Schulte H., Assamann G. et al. Coagulation factor and the progress of coronary heart disease. // Lancet.-1987.- Vol.IL № 8556.-P. 461-465.

62. Bara L., Billaud E., Gramond 0. et al. Comparative pharmacokinetics of low molecular weight heparin (PK 10169) and unfractionionated heparin after intravenous und subcutaneous administration. // Thromb Res. -1985.-39.-P.631-6.

63. Beguin S., Lindhout T., Hemker H.C. The mode of action of heparin in plasma. // Thrombosis and Haemostasis.-1988.-Vol.60. -№ 3.-P.457-462.

64. Belch J.J., Lowe G.D.O., Ward A.G., et al. Prevention of deep vein thrombosis in medical patients by low-dose heparin. // S cott Med J. -1981.-26.-P.l 15-117.

65. Bergqvist D, Nilsson B, Hedner U et al. The effects of heparin fragments of different molecular weight in experimental thrombosis and haemostasis. // Thromb Res. -1985. -38. -P. 589-601.

66. Bermann J.F., Caulin C. Heparin prophylaxis in bedridden patients // Lancet. 1996. - Vol. 348. - P. 205-206.

67. Blake GJ, Schmitz C, Lindpaintner K, Ridker PM. Mutation in the promoter region of the ß-fibrinogen gen and the risk of myocardialinfarction, stroke and venous thrombosis. // Eur Heart J. -2001. -22. -P.2262-2266.

68. Boneu B., Caranobe C., Cadroy Y. et al. Pharmacokinetics studies of standard unfractionated heparin and low molecular weight heparins in the rabbit. // Semin Thromb Hemost. -1988. -14. -P. 18-27.

69. Bradbrook ID, Magnani HN, Moelker HC. A low molecular weight heparinoid anticoagulant with a long half life in man. // Br J Clin Pharmacol.-1987. 23. -P.667-75.

70. Bratt 0., Tornebohm E., Widlund L., Lockner D. low molecular weight heparin (KABI 2165, Fragmin): Pharmacokinetics and intravenous and subcutaneous administration in human volunteers. // Thromb Res/ -1986. -42. -P.613 20.

71. Briant L., Caranobe C., Saivin C. et al. Unfractionated heparin and CY216 pharmacokinetics and bioavailabilities of the anti-factor Xa and Ha. Effects of intravenous and subcutaneous injection in rabbits. // Thromb Haemost. -1989. 61. -P.348-351.

72. Cabin HS, Roberts WC. Left ventricular aneurism, intraaneurysmal thrombus and systemic embolus in coronary heart disease. // Chest.-1980. -77. -P.586-590.

73. Cadroy Y, Harker LA, Hanson SR. Inhibition of platelet dependent thrombosis by low molecular weight heparin (CY222): Comparison with standnrd heparin. // J Lab Clin Med. 1-989. -114. -P.349-352.

74. Carter C.J., Kelton J.G., Hirsch J. et al. The relationship between the hemorrhagic and antithrombotic properties of low molecular weight heparins and heparin. // Blood. -1982. -59. -P. 1239-45.

75. Castellino F.J., Urano T., Serrano V. et al. Control of human plasminogen activation. //Haemostasis.-1988.-Vol. 18, Suppl.l.-P.15-23.

76. Catto A.J., Kohler H.P., Coor J., Mansfield M.W., Stickland M.H., Grant P.J. Association of a common polymorfism in the factor XIII gene with venous thrombosis. // Blood. -1999. -93. -P.906-908.

77. Cioffi G., Pozzoli M., Forni G., Franchini M., Opasich C., Cobelli F. Systemic thromboembolism in chronic heart failure. A prospective study in 406 patients. // Eur Heart J. -1996. Sep. -17(9).l-P.381-9.

78. Cioffi G. Systemic thromboembolism in chronic heart failure. A prospective study in 406 patients. // Eur Heart J. -1996. -17. -P. 13811389.

79. Cioffi G. Systemic thromboembolism in chronic heart failur. A prospective study in 406 patients. // Eur Heart J. -1996. -17. -P.1381-1389.

80. Cohn Jn., Benedict C.R., Lejemtel T.H., et al. Risk of thromboembolism in left ventricular dysfunction. SOLVD. // Circulation. -1992. -86.-P. 252.

81. Coleman R.W., Hirsh J., Marder V.J., Clowes A.W., George J.N. Haemostasis and thrombosis. Basic principals and clinical practice. // Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins. -2001.-P.79-84.

82. Cook N.S., Ubben D. Fibrinogen as a major risk factor in cardiovascular disease. // Trends in Pharmacological Siences.-1990.-Vol.ll. -№11.-P. 444-451.

83. Cohen M., Adams P.C., Parry G. et al. Combination antithrombotic therapy i n unstable r est a ngina a nd n on-Q-wave i nfarction i n n onprior aspirin users. // Circulation. -1994. -89. -P.81-8.

84. Cowie MR, Wood DA, Coast AJ, et al. Incidence and aetiology of heart failure; a population-based study. // Eur Heart J. -1999. -20. -P.421-428.

85. Cushman M., Psaty B.M., Macy E. et al. Correlates of thrombinmarkers in an elderly cohort free of clinical cardiovascular disease. // Arterioscler. thromb. vase. Biol.-1996.-vol.l6-№9- P.l 163-1169.

86. Dang C.V., Bell W.R., Shuman M. The normal and morbid biology of fibrinogen. // American Journal of Medicine.-1989.-Vol.87.-P.567-576.

87. Darius H. Evolving concepts in the pathophysiology of thrombosis in acute ischaemic syndromes. // Int. J. Clin, pract. suppl.-1997.-№9-P 7-12

88. Dawes J, Pavuk N. Sequestration of therapeutic glycoaminoglycans by fibrinonectin. // Thromb Haemost. -1991.-65. -P. 829.

89. Dawson S., Henney A. The status of PAI-1 as a risk factor for arterial and thrombotic disease. // Atherosclerosis.-1992.-Vol.95.-P. 105-117.

90. De Swart CAM, Nijmeyer 8, Roelofs JMM, Sixma JJ. Kinetics of intravenously administered heparin in normal human. // Blood. -1982. -60. -P. 1251-8.

91. Di Pasquale G., Passarelli P., Ribani M.A. et al. Prophylaxis of thromboembolic events in congestive heart failure. // Arch. Gerontol. Geriatr.-1996-vol.23-.№ 3. -P. 329-336.

92. Diet F, Erdmann E.Thromboembolism in heart failure: who should be treated? // Eur J Heart Fail. -2000. -Dec. -P.355-63.

93. Dunkman W.B., Jonson G.R., Carson P.E., et al. Incidence of thromboembolic event in congenctive heart failure. // Circulation. -1993. -87. -P.94-101.

94. Edmondson R.A., Cohen A.T., Das S.K. Low-molecular weight heparin versus aspirin and dipyridamole after femoropopliteal bypass grafting. // Lancet. -1994. -344. -P.914 8.

95. Esmon C.T., Owen W.G. Identification of an endothelial cell cofactor for thrombin-catalyzed activation of protein C. // Proc. Natl.Acad. Sci.US A.-1981 .-Vol.78.-P.2249-2252.

96. Esmon C.T. The protein C anticoagulant pathways. // Atherosclerosis and Thrombosis. 1992. - Vol.12. - P.135-145

97. Esmon C.T., Owen W.G., Esmon C.T. Isolation of a membranebound cofactor for thrombin-catalysed activation of protein C. // J. Biol. Chem. 1982. - Vol.257.-P.859-864.

98. Esquivel CO, Bergqvist D. Bjork CG, Nilsson B. Comparison between commercial heparin, low-molecular weigsht heparin and pentosan polyusulphate on haemostasis and platelets in vivo. // Thromb Res. -1982.- 28. -P.389-99.

99. Falkon L., Gari M., Borrell M., Fontcuberta J. The release of plasminogen activators (t-PA and u-PA) and plasminogen activator inhibitor (PAI-1) after venous stasis. // Blood Coagul. Fibrinolysis. -1992.-Vol.3.-N1.-P.33-38.

100. Francis C.W., Marder VJ. Physiologic regulation and pathologic disorders of fibrinolysis. // Hum. Pathol.-1987.-Vol.l8.-P.263-274.

101. Gaffney PJ, Edgell TA, Whitton CM. The Haemostatic baance: Astrup revisited. // Haemostasis. -1999. -29. -P.58-71.

102. Garg R.C., Gheorghiade M., Jafre S.M. Antiplatelet and anticoagulant therapy in the prevention of thromboemboli in chronic heart failure. // Prog Cardiovasc Dis. -1998. -Nov-Dec. -41(3). -P.225-36.

103. Geerts W.H., Heit J.A., Clagett G.P. et al. Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Preventionon venous thromboembolism // Chest. 2002. - Vol. 119 (Suppl. 1). - P.l-370.

104. Gibbs C.R., Blann A.D., Edmunds E., Watson R.D., Lip G.Y. Effects of acute exercise on hemorheological, endothelial, and platelet markers in patients with chronic heart failure in sinus rhythm. // Clin Cardiol. — 2001. Nov. -24(11). -P.724-9.

105. Ginsberg M.H., Xiaping D., O'Toole T.E., Loftus J.C., Plow E.F. Platelet integrins. // Thromb. Haem. -1993.-vol.70.-P.87-93.

106. Goldhaber S.Z. Clinical overview of venous thromboembolism // Vase. Med. -1998. Vol. 3. - P. 35-40.

107. Goldhaber S.Z. Venous thromboembolism in the intensive care unit: the last frontier of prophylaxis // Chest. 1998. - Vol. 113. - P. 5-7.

108. Goldhaber S.Z., Hennekens C.H., Evans D.A. et al. Factors associated with correct antemortem diagnosis of major pulmonary embolism // Amer. J. Med. 1982. - Vol. 73. - P. 822-826.

109. Graham D.T., Promeroy A.R Prelative activities of heparin fractions obtained by gel chromatography. // Tromb Haemost. -1980. -42. -P.1598-1603.

110. Green D, Hirsh J, Heit I. et al. Low molecular weight heparin: A critical analysis of clinical trials. // Am Soc Pharmacol Exper Ther. -1994. -46. -P.89-109.

111. Haines A.P., Meade T.W. The role of clotting factors in ischemic heart disease. // Practical Cardiology.-1987.-Vol. 13, № 7.-P.78-81.

112. Haldeman GA, Croft JB, Giles WH, et al. Hospitalization of patients with heart failure: national hospital discharge survey 1985-1995. // Am Heart J. -1999. -137. -P.352-360.

113. Halkin H., Goldberg J., Modan M., et al. Reduction of mortality in general medical n-patients by low-dose heparin prophylaxis. // Ann Intern Med. -1982. 96. -P.561-565.

114. Harenbergerg J, Stehle G., Angustin J., et al. Comparative human pharmacology of low-molecular weight heparins. // Semin. Thromb. Haemost. -1989. -V. 15. -P. 414-423.

115. Harris J.M., Abramson N. Evaluation of recurrent thrombosis and hypercoagulability. //Am.Fam.phys.-1997-vol.56- № 6-P. 1591-1596.

116. Helistern P., Bach J., Haubelt H., Preiss A., Winkelmann B.R., Sengers J. Gene polymorphisms of haemostasis and coronary risk. // Med Klin -2001. -96. -P.217-227.

117. Henry C.P., Ten Cate H. Ten Gate J.W. A randomized blind study comparing standard heparin and a new low molecular weight hepariniod in cardiopulmonary bypass surgery in dogs. // J Lab ClinMed. -1985, -106. -P. 187-96.

118. Heras M, Chesebro JH, Webster MWI et al. Antithrombotic efficacy of low-molecular-weight heparin in deep arterial injury. // Arteriosclerosis and Thrombosis. -1992. -12. -P.250-5.

119. Hirsh J, Levine MN." Low Molecular Weight Heparin. // J Am Soc Hematol/ -1992. -79. -P.l-17.

120. Ho KKL, Anderson KM, Karmel WB, et al. Survival after the onset of congestive heart failure in The Framingham heart study subjects. // Circulation. -1993. -88.- P.107-115.

121. Holl J.C., Niewiarowski S. Biochemistry of a-granule proteins. // Semin Haematol. -1985. -22. -P. 151 -63.

122. Hosttrokotte D., Riess H. Thromboembolic complications following heart valve replasmant: the role of patient-related coagulability. Comments. // J Heart Valve Dis. -1998. -7.- P.601-609

123. Hurst R., Hennessy P. Preperative countercurrent chromatography for isolation of charge density fractionated heparin. // Prep Biochem. -1982. -12. -P.275-88.

124. Jafri SM. Mammen EF, Masura J, et al. Effect of warfarin on markers of hypercoagulability in patients with heart falur. // Am Heart J. -1997. -134. -P.27-36.

125. Juchan-Vague I. Haemostatic parameters and vascular risk. // Atherosclerosis.- 1996.-Vol.-124.-P.49-55.

126. Kannel W.B., Ho KKL, Thom T. Changing epidemiological feature of cardiac failure. // Eur Heart J. -1994. -72. S3-S9.

127. Katz S.D. Mechanisms and implication of endothelial dysfunction in conjective heart failure. // Curr. Opin. Cardiol. -1997. -v.12. -№3. -P.259-264.

128. Koniaris L.S, Goldhaber. Anticoagulation in dilated cardiomyopathy. // J Am Coll Cardiol. -1998. -31. -P.745-748.

129. Koster T., Blann A.D., Briet E., Vandenbroucke J .P., Rosendaal F.R. Role of clotting factor VIII and effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis. // Lancet. -1995. -345. -P.152-155.

130. Kuntze C.E., Blackstone E.H., Ebels T. Thromboembolism and mechanical heart valves: a randomized study revised. // Ann Thorac Surg. -1998. -66. -P.101-107.

131. Lane D.A., Pejler O., Flynn A.M. et al. Neutralization of heparin-related saccharides by histidine-rich glycoprotein and platelet factor 4. //J Biol Chem. -1986. -261. -P.3980 6.

132. Lasker S.E. The heterogeneity of heparins. // Fed Proc. -1977.-P. 36.

133. Fibrillation Auriculaire, Aspirin et Contraste Spontane; FFAACS).// Cerebrovasc Dis 2001 -12(3). -P.245-52

134. Lechler E., Schramm W., Flobach C., et al. The venous thrombotic risk in non-surgical patient: epidemiological data and efficacy safety profile of low molecular weight heparin (enoxaparin). // Haemostasis. -1996. -V. 26. -Suppl. 2.- P. 49-56.

135. Leizorovicz A, Simonneau G, Decousus H, Boissel JP. Comparison of efficacy and safety of low molecular weight heparins and unfractionated heparin in initial treatment of deep venous thrombosis. // Br J Med -1994.-309.-P.299-304.

136. Lijnen HR, Holyaerts M, Collen D. Heparin binding properties of human histidine-rich glycoprotein. Mechanism and role in neutralization of heparin in plasma. // J Biol Chem.-1983. -258. -P.3803-8.

137. Lip GY, Gibbs CR. Antiplatelet agents versus control or anticoagulation for heart failure in sinus rhythm: a Cochrane systematic review. // QJM. -2002. -95(7). -P.419-21.

138. Lucore C.L. Regulation of fibrinolysis by vascular endothelium. // Coronary Artery Desease. -1991. Vol.2. -P. 157-166.

139. Mammen EF. Sticky platelet syndrom. // Semin Thromb Haemost. -1999. -25. -P.361-365.

140. Matzsch T, Bergqvist D, Hedner U, Ostergaard P. Effect of an enzymatically depolymerized heparin as compared with conventionul heparin in healthy volunteers. // Thromb Haemost. -1987. -57. -P.97-101.

141. McMurray J, McDonarh T, Morrison CE, et al. Trends in hospitalization for heart failure in Scothland 1980-1990. // Eur Heart J. -1993. -14. -P. 1158-1162.

142. McMurray J, Stewart S. Epidemiology, aetiology, and prognosis of heart failure. // Heart. -2000. -83. -P.596-602.

143. Mestre M, Clairefond P, Mardiguian J et al. Comparative effects of heparin and PK 10169, a low molecular weight fraction, in a canine model of arterial thrombosis. // Thromb Res. -1985. -38. -P.389-99.

144. Palosuo Т., Virtamo J., Haukka J. et al. High antibody levels to prothrombin imply a risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in middle-aged men. // Thromb. Haemost.-1997-V.78.-№4-P.l 178-1182.

145. Peterson C8, Morgan WT, Hlackburn MN. Histidine-rich glycoproiein modulation о f the a nticougulant activity о f heparin. //J В iol С hem. -1987.-262.-P.567-74.

146. Preissner KT, Muller-Herghaus G. Neutralization and binding of heparin by S-protein/vitronectin in the inhibition of factor Xa by antithrombin III. // J Biol Chem. -1987. -262. -P.12247-53.

147. Quyyumi AA, Dindati JG, Lakatos E et al. Angiogenic effects of low molecular weight heparin in patients with stable coronary artery disease, a pilot study. // J Am Coll Cardiol. -1993. -22. -P.635-41.

148. Rasch H. Haemostasis and thrombosis: an overview. // Eur Heart J. -2001. -Des.- V.3. -Q3-Q7.

149. Reiner AP, Siscovick DS, Rosendaal FR. Haemostatic risk factors and arterial thrombotic disease. // Thromb Haemost 2001. -85. -P.584-595.

150. Remme W. J., Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology. // Eur. Heart J. -2001.-V22.-P.1527-1571.

151. Samama M.M., Cohen A.T., Darmon J.-Y. et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients // New Engl. J. Med. 1999. - V.341. - P. 793-800.

152. Samama MM, Вага L, Gerotziafas GT. Mechanisms for the antithrombotic activity in man of low molecular weight heparins (LMWH). // Haesmostasis. -1994. -24. -P.105-17.

153. Samama MM, Вага L, Wallenga J. Comparative mechanisms of action and pharmacokinetics of pentasaccharide and LMW heparins. // In: XVI Internat. Congr. On Thrombosis. Porto. Portugal. -2000. -P.99-102.

154. Samama MM. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: the Sirius study. // Arch Intern Med. -2000. -Dec 11-25.-160(22).-P.3415-20

155. Sandler D.A., Martin J.F. Autopsy proven pulmonary embolism in hospital patients: are we detecting enough vein thrombosis? // J. Roy. Soc. Med. 1989. - V.82. - P.203-205.

156. Sandset PM, Abildgaard U, Larsen ML. Heparin induces release of extrinsic coagulation pathway inhibitor (EPI). // Thromb Res. -1988. -50. -P.803.

157. Schleef R.R., Zaskutoff D. J. Fibrinolitic systems of vascular endotelial cells. Role of plasminogen activator inhibitors. // Haemostasis.-1988.-V.18. -P.328-341.

158. Schocken D.D., Arrieta M.I., Leaverton P.E. Prevalence and mortality rate congestive heart failure in United States. // J. Amer. Coll. Cardiol. -1992. -V.20. -P.301-306.

159. Seligsohn U, Libetzky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. // N Engl J Med. -2001.-344. -P.1222-1231

160. Shulman N.R., Marder V.J., Hiller M.C., Collier E.M. Platelet and leukosyte isoantigens and their antibodies: serologic, physiologic and clinical studies. Prog. Haematol. -1964.-V.4. -P.222-304.

161. Silverstein M.D., Heit J.A., Mohr D.N. et al. Trends in the incidence of deep v ein thrombosis a nd p ulmonary e mbolism: a 2 5-year p opulation-based study // Arch. Intern. Med. 1998. - V.158. - P.585-593.

162. Smith E.B. Haemostatic factors and atherogenesis. // Atherosclerosis. -1996.-V.124. -№2.-P.137-143.

163. Smith P., Arnesen H., Holme I. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial infarction. // N. Engl. J. Med -1990. -V.323. -P. 147-152.

164. Sobel M, McNeill V M, Carlson PL et al. Heparin inhibition of von Willibrand factor-dependent platelet function in vitro and in vivo. // J Clin Inivest. -1991. -87. -P.1787-93.

165. Takada A., Takada J. Physiology of plasminogen: with special reference to activation and degradation. // Haemostasis.-1988.-V. 18. -Suppl.l-P.25-35.

166. The International Stroke Trial (1ST). A randomized trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19 435 patients with acute ischemic stroke. International Stroke Trial Collaborative Group // Lancet. 1997. - V.349. - P. 1569-1581.

167. The MEDENOX Trial. // N. Engl. J. Med. -1999. -V.341. -P.793— 800.

168. Vasan RS, Larson MG, Benjamin EJ, et al. Congestive heart failure in subjects with normal versus reduced left ventricular edjection fraction: prevalence and mortality in a population-based cohort. // J Am Coll Cardiol. -1999. -33. -P.1948-1955.

169. Vucovic T., Proidi S., Teufelsbaur H., et al. // Laboratory monitoring of thromboprophylaxis with low-molecular-weight and standard heparin. // Thromb. Res. -1992. -V.66. -P.735-743.

170. Wallentin L. Low-molecular-weight heparin: A valuable Tool in the treatment of acute coronary syndromes. // Eur. Heart. J. -1996. -V. -17 -P. 1470-1476.

171. Weisel J.W., Stauffacher C.V., Bullitt E., et al. A model of fibrino- gen. Domens and sequens. // Sciens.-1985.-V.230. -P.1388-139

172. Weitz J.I. Low-molecular-weight heparins // New Engl. J. Med. -1997. V.337. -P.688-698.

173. Weitz J.I., Bates Sh. M. Beyond Heparin and aspirin. New Treatments for unstable angina and non-Q wave myocardial infarction. // Arch. Intern. Med. -2000. -V.160. -P.749-758.

174. Wilson NY, Salisbury JR, Kakkar W. Effect of low molecular weight heparin on intimal hyperplasia. // Br J Surg. -1991. -78. -P. 13.

175. Wiman B., Hamsten A. The fibrinolytic enzyme system and role in the etiology of thrimboembolic desease. // Seminars in Thrombosis and Haemostasis. -1990.-V. -16. -№ 3. -P.207-216.

176. Wu KK, Thiagarajan P. Role of endothelium in thrombosis and haemostasis. // Annu Rev Med. -1996. -47. -P.315-331.

177. Zijnen H.R., Collen D. Activation and inchibition of fibrinolitic enzimes. // Selected Topic in Clinical Enzimology. -1983. -P.225-240.