Клиника, диагностика и коррекция геморрагических и тромботических синдромов при мезенхимальных дисплазиях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, доктор медицинских наук Суханова, Галина Александровна

• Суханова, Галина Александровна
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Суханова, Галина Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Мезенхимальные дисплазии и их связь с нарушениями гемостаза.

1.1. Основные клинические виды мезенхимальных дисплазий.

1.2. Современные представления о геморрагических мезенхимальных дисплазиях.-.

1.3. Современные представления об этиологии, патогенезе и клинических проявлениях гематогенных тромбофилий.

1.4. Формирование представлений о тромбогенных мезенхимальных дисплазиях.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУПП БОЛЬНЫХ.

2.1. Использованные методы исследования системы гемостаза.

2.2. Показатели системы гемостаза в контрольной группе здоровых людей.

2.3. Общая характеристика обследованных групп больных.

2.4. Статистическая обработка результатов исследования.

2.5. Алгоритм обследования больных с мезенхимальными дисплазиями.

ГЛАВА 3. НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ ДИСПЛАЗИЯХ.

3.1.Нарушения гемостаза при наследственной геморрагической телеангиэктазии.

3.2. Нарушения тромбоцитарного гемостаза у больных с ГМД.

3.3. Геморрагические мезенхимальные дисплазии с синдромом Виллебранда.

3.4. Нарушения конечного этапа свертывания крови у больных с ГМД.

3.5. Комбинированные нарушения гемостаза при ГМД.

3.6. Встречаемость диспластических синдромов при различных видах нарушений гемостаза у больных с ГМД.

3.7. Классификация нарушений гемостаза при геморрагических мезенхимльных дисплазиях.

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ КОАГУЛОПАТИЯХ, СОЧЕТАЮЩИХСЯ С МЕЗЕНХИМАЛЬНЫМИ ДИСПЛАЗИЯМИ.

4.1.Нарушения системы гемостаза при гемофилии, сочетающейся с мезенхимальными дисплазиями.

4.2.Нарушения гемостаза при наследственной гипопроконвертинемии, сочетающейся с МД.

ГЛАВА 5. ХАРАКТЕРИСТИКА НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫМИ ДИСПЛАЗИЯМИ С ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ.

5.1. Общая характеристика больных с тромбоэмболическим синдромом.

5.2. Характеристика тромбоэмболического синдрома и нарушений гемостаза у больных с мезенхитмальными дисплазиями.-.

5.3.Нарушение гемостаза у больных с ранними ишемическими инсультами и их связь с мезенхимальными дисплазиями.

ГЛАВА 6. КОРРЕКЦИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ И ТРОМБОТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ ПРИ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ ДИСПЛАЗИЯХ.

6.1. Коррекция геморрагического синдрома при ГМД.

6.2. Коррекция нарушений гемостаза у больных с диспластическим сколиозом при хирургическом вмешательстве на позвоночнике.

6.2.1. Показатели гемостаза у больных с диспластическим сколиозом до хирургического вмешательства.

6.2.2. Результаты исследования больных ДС в послеоперационном периоде.

6.2.3.Влияние антикоагулянтной профилактики на состояние системы гемостаза у больных с ДС.-.

6.3. Принципы профилактики тромботического синдрома у больных с мезенхимальными дисплазиями.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиника, диагностика и коррекция геморрагических и тромботических синдромов при мезенхимальных дисплазиях»

Актуальность проблемы.

Кровоточивость при отдельных формах мезенхимальных дисплазий была подмечена давно. Описана системная кровоточивость при пролабировании клапанов сердца, при врожденных пороках сердца, синдромах Элерса-Данлоса, Марфана и др. (З.С. Баркаган, 1984, 1988; И.Т. Фомина и др., 1988; N.J. Pickering et al., 1981; L.C. Kuhsel et al., 1983; P. Froom et al., 1988). Патогенез этой кровоточивости не всегда расшифровывается, долгое время лишь отдельные авторы указывали на связь этих видов патологии с тромбоцитопатиями (В.А. Германов, 1979; В.М., Юрлов, 1976-1980; В. Steinmann et al., 1989; Т. Tsunenari et al, 2000; S. Jazayeri et al, 2002; S. Shaikh et al, 2002; H. Yasui et al, 2003), с болезнью Виллебранда ( З.С. Баркаган, 1984, 1988; В.М. Юрлов, 1979; N.S. Pickering et al., 1981; P. Froom et al., 1988; M. Manco-Johnson, 1995), с дефицитом факторов VII и XIII (P. Scambler, R. Williamson, 1985; H. Hassan et al., 1988; A. Anstey et al, 1991) и некоторыми другими коагуляционными нарушениями (Б.И. Кузник, 1977; Д.М. Зубаиров, 1978). Однако, ранее в литературе описана кровоточивость лишь при отдельных, редко встречающихся заболеваниях этой группы, между тем, обследование большого числа больных с кровоточивостью, проводимые в нашей клинике, позволили впервые выделить новую группу геморрагических диатезов, генетически связанных с аномалиями развития соединительной ткани и скелета - геморрагические мезенхимальные дисплазии (ГМД) (З.С. Баркаган, 1985). В дальнейших исследованиях его учеников и сотрудников было показано, что нарушения в разных звеньях системы гемостаза при ГМД часты и закономерны, характеризуются не только сосудистыми и тромбоцитарными, но и глубокими плазменными нарушениями. Так выявилась высокая частота сочетания телеангиэктазий и других ангиопатий с болезнью Виллебранда или с тромбоцитопатиями, ряда мезенхимальных дисплазий с тромбоцитопатиями и с дефицитом факторов свертывания или дисфибриногенемиями (З.С. Баркаган, 1985-2000, Г. А. Суханова и др., 1992-2003; И.Г. Перегудова, 1992; Е.В. Калашникова и др., 1993-1998; Е.Ф. Котовщикова, 1998; Т.А. Батрак, 1999; A.B. Суворова, 2000). Однако очень важные стороны патогенеза кровоточивости при мезенхимальных дисаплазиях остаются пока недостаточно исследованными, неизвестна частота нарушений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза при часто всречающихся синдромах МД (MASS-, элерсо- и марфаноподобном). В частности, почти не освещена в литературе закономерность нарушений конечного этапа свертывания крови при ГМД, а в связи с этим не проводится патогенетическая коррекция этих нарушений. Так же не выяснено, в какой степени нарушается сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и конечный этап свертывания крови при сочетании гемофилии с МД. Исследования нашей клиники показали, что у значительной части таких больных наряду с гематомным типом кровоточивости выявляется микроциркуляторный тип (Л.П. Цывкина, 1997; Л.П. Цывкина и др., 2000) и имеются сопутствующие нарушения тромбоцитарного гемостаза (Е.Ф. Котовщикова, 1997). На наличие тромбоцитопатии у части больных гемофилией ранее указывали и другие авторы (З.С. Баркаган, 1975; Л.П. Папаян и др., 1976,1988). Поэтому дальнейшая разработка учения о ГМД, выявление классификационных признаков нарушений гемостаза при этой патологии облегчит диагностический поиск и сделает его более целенаправленным.

Поскольку, мезенхимальные дисплазии часто требуют хирургической коррекции, например у больных с диспластическим сколиозом, нефроптозом, недоучет геморрагического анамнеза и несвоевременная диагностика нарушений в системе гемостаза могут служить причиной тяжелых осложнений при хирургических вмешательствах (Е.В. Калашникова, Г.А. Суханова и др., 1993; Е.В. Калашникова, 1994; И.Э. Сибуль, 1998 и др.). Разработка практических рекомендаций по ведению таких больных представляется одной из важных научно-практических задач.

Изучение больных с диспластическими синдромами позволили выявить нам другую, не описанную ранее, разновидность подобных состояний, характеризующуюся наклонностью к рецидивирующим тромбозам кровеносных сосудов.

Частое сочетание тромбоэмболических состояний с врожденными аномалиями сосудов известно давно. Так, среди причин ишемических инсультов, определенную роль играют аномалии интракраниальных и брахиоцефальных артерий, в том числе их патологическая извитость, гипоплазии, стенозы и аневризмы (И.Н. Герасименко, Н.Г. Хорев, 1998; В.П. Куликов и др., 2000; W.S. Henly et al., 1962; Н. Lanfermann et al, 1990; G. Adami, P. Manzoni, P. Rohmer, 1993; R.C. Hinton, 1998). Известны тромбозы и ТЭЛА при варикозной болезни. Многие авторы связывают этот феномен с патологией сосудистой стенки и снижением ее тромборезистентности (Д.М. Зубаиров, 1978; З.С. Баркаган, 1988, 1996; М.М. Одинак, И.А. Вознюк, 2002; Н. Lanfermann, 1990; Т. Adachi, 2001 и др.). Углубленное изучение системы гемостаза у таких больных в нашей клинике позволили выявить нарушения и в других звеньях гемостаза.

В литературе в настоящее время имеются лишь отдельные описания случаев артериальных или венозных тромбозов у больных с синдромами Марфана и Элерса-Данлоса (J. Kavka et al., 1976; Н. Koch, 1977; Н. Lafermann et al., 1990; J.E. Humphries et al., 1991; P. Adami, P. Manzoni, P. Rohmer, 1993; T. Adachi et al.,2001), при гомоцистинурии (S.C. Cuba et al., 1999; E. Vorstmane et al, 2002; P.J. Kelly et al., 2003 и др.). Такое сочетание более часто, чем принято думать и представляет для клиницистов не только теоретический, но и значительный практический интерес, так как нередко приводит к инвалидизации больных молодого и среднего возраста. Изучение мезенхимальных дисплазий с тромбоэмболическим синдромом, обусловленным одной из известных тромбофилий, позволит разработать дифференцированные методы патогенетической терапии и реабилитации больных.

Цель работы: изучение нарушений гемостаза при разных видах ГМД и МД с тромбоэмболическим синдромом, выявление вариантов этой патологии, создание классификации нарушений гемостаза при ГМД и разработка методов медикаментозной коррекции геморрагического синдрома, в том числе при хирургических вмешательствах.

Задачи исследования:

1. Провести комплексное клинико-лабораторное обследование больных с ГМД, проанализировать характер и частоту нарушений в основных звеньях системы гемостаза.

2. Изучить частоту сочетаний мезенхимальных дисплазий с наследственными коагулопатиями (дефицитом факторов VII, VIII и IX).

3. Сформулировать классификационные признаки нарушений гемостаза при ГМД.

4. Изучить возможную связь мезенхимальных дисплазий с рядом известных гематогенных тромбофилий (резистентностью фактора Va к активированному протеину С, дефицитом физиологических антикоагулянтов, гипергомоцистеинемией и антифосфолипидным синдромом).

5. Выявить направленность нарушений гемостаза у больных с ранними ишемическими инсультами в случае сочетания этой патологии с мезенхимальными дисплазиями.

6. Предложить и опробировать методы коррекции геморрагического синдрома у больных с ГМД, в том числе при хирургических вмешательствах.

7. Определить основные пути медикаментозной профилактики тромбоэмболического синдрома у больных с МД.

Научная новизна:

1. Проанализирована связь врожденных аномалий соединительной ткани с нарушениями тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, проявляющимися различными типами кровоточивости. Разработаны два метода лабораторной диагностики: колическтвенной оценки нарушения реакции высвобождения (A.c. №1649447 от 15. 01.1991г. совместно с А.Е. Дороховым) и определения нарушений полимеризации фибрин-мономера в плазме крови больных (A.c. №1712873 от 15.10.1991г. совместно с И.Г. Перегудовой). Разработана классификация нарушений гемостаза при геморрагических мезенхимальных дисплазиях.

2. Определены нарушения тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных гемофилией при наличии и отсутствии мезенхимальной дисплазии.

3. Показано, что у больных с гипопроконвертинемией нередко обнаруживаются синдромы мезенхимальной дисплазии, отличающиеся от классического ТАР-синдрома.

4. Выделены мезенхимальные дисплазии, ассоциированные с гематогенными тромбофилиями.Предложена медикаментозная коррекция основных нарушений при этой патологии.

5. Установлена высокая частота мезенхимальных дисплазий у больных с ранними ишемическими инсультами.

Практическое значение

1. Разработан алгоритм обследования больных с мезенхимальными дисплазиями при наличии геморрагического и тромботического синдромов с включением вновь разработанных лабораторных тестов. Предложена карта обследования больных с этой патологией.

2. Выялены наиболее закономерные нарушения гемостаза при геморрагических мезенхимальных дисплазиях, в том числе при разных диспластических синдромах, на основе которых создана классификация этих нарушений. Впервые показана структура первичных тромбофилий при мезенхимальных дисплазиях с тромботическим синдромом, выявлена частота недифференцированных диспластических синдромов при разных видах тромбофилий. Это позволяет относить больных с мезенхимальными дисплазиями к группе риска по кровоточивости и тромбозам и рекомендовать проводить этим больным развернутое исследование системы гемостаза, особенно перед оперативными вмешательствами. При этом предложенное целенаправленное исследование облегчит диагностический поиск патогенетических причин геморрагических и тромботических синдромов.

3. Предложению методы дифференцированной коррекции тромботических и геморрагических осложнений при мезенхимальных дисплазиях, позволят проводить их эффективную медикаментозную терапию и профилактику, в том числе при выполнении хирургических вмешательств.

Внедрение в практику:

Результаты исследования внедрены в практику Алтайского гематологического центра (г. Барнаул), детского травматолого-ортопедического отделения городской больницы № 12, гематологического научного центра РАМН (г. Москва), в лаборатории гемостаза Медико-консультативного центра при НГМА (г. Новосибирск), лаборатории гемостаза Областного Детского онкогематологического центра (г.Новосибирск) и других научно-исследовательских и лечебных учреждений РФ. Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах ортопедии и травматологии, пропедевтики внутренних болезней, педиатрии ГОУ ВПО АГМУ МЗ РФ.

Основные положения работы доложены и обсуждены на Всесоюзной конференции «Физиология и патология системы гемостаза» (Полтава, 1991), на I Всесоюзной токсинологической конференции (Ашхабад, 1991), на Всесоюзном совещании «Совершенствование методов диагностики, лечения и диспансеризации больных гемофилией и болезнью Виллебранда» (Барнаул, 1991), на 6 съезде терапевтов Алтайского края (Барнаул, 1989), на VII Всесоюзной герпетологической конференции (Киев, 1989), на II съезде гематологов и трансфузиологов Айзербайджана (Баку, 1990), на III Всесоюзном съезде гематологов и трансфузиологов (Киров, 1991), на Шестой конференции московского общества гематологов (Москва, 1998), на V Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам кардиологии (Красноярск, 2000), на научно-практической конференции по актуальным вопросам гематологии и трансфузиологии (С.-Петербург, 2002).

Публикации: по теме диссертацииопубликовано 32 работ, из них 14 в центральной печати.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 248 страницах, иллюстрирована 69 таблицами и 4 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы (139 отечественных и 229 зарубежных источников).

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Суханова, Галина Александровна

ВЫВОДЫ

1. Мезенхимальные дисплазии (МД) часто сочетаются с микроциркуляторной, реже - с гематомной кровоточивостью. На основании клинико-лабораторного обследования больных с ГМД определены классификационные признаки нарушений гемостаза при этой патологии, включающих пять основных видов нарушений: геморрагическую телеангиэктазию (24,3%), дисфункции тромбоцитов (42,8%), синдром Виллебранда (25,1%), нарушения коагуляционного гемостаза, преимущественно нарушения полимеризации фибрина (40,7%) и комбинацию этих нарушений.

2. При перечисленных нарушениях гемостаза чаще выявляется элерсоподобный синдром (41,0-44,2%), несколько реже - марфаноподобный и МАББ-подобный (16,2-32,8%) синдромы и в небольшом числе случаев другие дисплазии. При комбинированных нарушениях гемостаза чаще наблюдаются элерсоподобный и МАББ-подобный синдромы. Структура нарушений гемостаза при этих синдромах однотипна.

3. МД - часты (в 54,7% случаев), но не всегда диагносцируются при гемофилии. В этих случаях на гематомный тип кровоточивости наслаивается микроциркуляторный (синячково-петехиальный) тип геморрагий и выявляется дисфункция тромбоцитов.

4. Из обследованных больных с гипопроконвертинемией примерно в половине случаев выявляются МД, отличающиеся от классического ТАР-синдрома.

5. У больных с ранним развитием тромбозов кровеносных сосудов и ишемий органов в 43,4% случаев выявляются мезенхимальные дисплазии, т.е в 2,7 раза чаще, чем у лиц без МД (р<0,001).

6. В 72,4% случаев такие тромбозы ассоциируются с гематогенными тромбофилиями - нарушениями в системе протеина С, гипергомоцистеинемией, антифосфолипидным синдромом, синдромом липких тромбоцитов.

7. У больных с ранними ишемическими инсультами в 75,0% случаев выявляются МД в сочетании с тромбофилическими состояниями -с резистентностью фактора Уа к активированному протеину С, гипергомоцистеинемией и гиперагрегацией тромбоцитов.

8. При геморрагических мезенхимальных дисплазиях дифференцированную коррекцию геморрагического синдрома необходимо проводить с учетом выделенных нарушений гемостаза.

9. У больных с диспластическим сколиозом повышенная кровопотеря при операциях на позвоночнике наблюдается при дефиците фактора Виллебранда и/или нарушениях полимеризации фибрин-мономеров, но не при наличии тромбоцитопатий. Своевременная патогенетическая коррекция этих нарушений позволяет снизить среднюю величину послеоперационной кровопотери в среднем на 36,6%.

10. У больных с МД и тромбоэмболическим синдромом, в том числе с аномалиями сосудов необходимо проводить патогенетически обоснованную профилактику тромбозов и ишемий органов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сочетание мезенхимальных дисплазий с нарушениями в коагуляционном и тромбоцитарном звеньях гемостаза - частое, но редко фиксируемое клиницистами явление. Пока в литературе четко выделены лишь некоторые формы такой патологии - синдромы Элерса-Данлоса, Марфана, тромбоцитопения (-патия) с отсутствием лучевых костей (ТАР-синдром), дисфункции тромбоцитов при врожденных пороках сердца и при нарушениях пигментации и др. Между тем геморрагический синдром часто сопутствует и другим дисплазиям, в том числе пролабированиям створок клапанов сердца, кифосколиозу, микро- и макроангиоматозам, артерио-венозным аневризмам и ангиомам, нарушениям связочного аппарата, скелета и др. В настоящее время эта группа патологии, обозначенная как «геморрагические мезенхимальные дисплазии» введена в классификацию геморрагических диатезов и описана в руководствах по гематологии (З.С. Баркаган, 1985, 1988). Между тем, основные виды недифференцированных синдромов (элерсо-, марфано- и МАББ-подобный) в этом плане еще не исследовались. Оставалось также неясным, какие синдромы МД доминируют и при разных видах патологии гемостаза, однотипны ли нарущения гемостаза при разных диспластических синдромах, какова частота этих нарушений и какие методы медикаментозной коррекции могут быть предложены для их устранения. На основании решения этих задач предполагалось создать классификацию нарушений гемостаза при ГМД.

Кроме того, ранее не исследовалась частота МД и особенности нарушений гемостаза при наследственных дефицитах факторов свертывания крови, таких заболеваниях как гемофилия и гипопроконвертинемия.

Изучение большого числа больных с диспластическими синдромами позволили нам выявить другую, не описанную ранее, разновидность подобных состояний, характеризующуюся наклонностью к рецидивирующим тромбозам кровеносных сосудов. Ранее сочетание подобных состояний с врожденными аномалиями сосудов связывали с дефектами сосудистой стенки и снижением ее тромборезистентности. Вместе с тем было интересно исследовать у них нарушения и в других звеньях гемостаза и изучить возможную связь этих состояний с рядом известных гематогенных тромбофилий. Этим вопросам посвящено настоящее исследование.

Для решения поставленных задач были разработаны новые диагностические тесты: предложен способ (совместно с И.Г. Перегудовой) дифференциальной диагностики нарушений полимеризации фибрин-мономеров (A.c. № 1712873 от 15.10.1991) и способ количественной оценки реакции высвобождения тромбоцитов (совместно с А.Е. Дороховым) (A.c. №16449447 от 15.01.1991).

Нами проведено развернутое исследование системы гемостаза у 669 больных, из них у 405 больных с геморрагическими диатезами, у 89 больных с диспластическим сколиозом, подвергшимся хирургическому вмешательству на позвоночнике, у 175 больных с рецидивирующим тромбоэмболическим синдромом. Контрольные исследования проведены у 312 практически здоровых людей (нормальные параметры системы гемостаза были определены при обследовании 127 человек, контрольную группу без геморрагического и тромбоэмболического синдромов для определения признаков мезенхимальной дисплазии составили 185 человек).

Среди 405 больных с геморрагическими диатезами были выделены следующие группы: 243 больных с ГМД, 100 больных с геморрагическими диатезами без МД (составили группы сравнения) и 62 больных с коагулопатиями.

При обследовании 243 больных с ГМД, как показало наше исследование, наиболее частыми диспластическими проявлениями были гипермобильность суставов (53,1%), гиперэластоз кожи (44,4%), астеническая конституция (39,9%), ангиодисплазия (24,3%), пролабирование клапанов сердца (21,0%), кифосколиоз (19,3%). Другие проявления встречались несколько реже. При этом у 234 (96,3%) больных выявлялось сочетание 2-10 проявлений мезенхимальной дисплазии. Число редких синдромов (синдром Марфана, Элерса-Данлоса, Луи-Бар, Киппеля-Линдау, Кнаппа-Комровера, ТАР-синдром) составили 8,9% к общему числу обследованных больных с ГМД.

При изучении геморрагического синдрома выявлено, что наиболее часто у больных с ГМД наблюдаются носовые кровотечения (75,7%), полименоррея (34,6%), синячковость (37,0%), длительные кровотечения при порезах (39,5%). Другие геморрагические проявления встречались реже. При этом, геморрагии 2-6 локализаций наблюдались у 223 больных (91,8%), что указывает на системную кровоточивость у больных с ГМД. В том числе, у данных больных чаще встречался микроциркуляторный тип кровоточивости (в 95,5% случаев) и реже (4,5%) — гематомный.

Было обнаружено, что нарушения в системе гемостаза у больных с ГМД характеризуются следующими основными проявлениями: геморрагической телеангиэктазией (24,3%), дисфункциями тромбоцитов (42,8%), нарушениями конечного этапа свертывания крови (40,7%), синдромом Виллебранда (25,1%) и комбинированными видами этих патологических сдвигов (18,9%).

При обследовании гемостаза из 59 больных с наследственной телеангиэктазией у 34 (57,6%) были выявлены различные нарушения коагуляционного и тромбоцитарного звеньев этой системы, тогда как у 25 (42,4%) существенных нарушений коагулограммы мы не обнаружили и кровоточивость была обусловлена нарушением локального гемостаза в дисплазированных сосудах. Преобладающими в данной группе были нарушения тромбоцитарного гемостаза (30,5%), обусловленные дисфункцией тромбоцитов, иногда с тромбоцитопенией (3,4%). Несколько реже наблюдались нарушения конечного этапа свертывания крови, во всех случаях связанные с нарушением полимеризации фибрин-мономеров. Дефицит фактора Виллебранда (синдром Квика) наблюдался у 16,9% из этих больных. При этом у 15,3% больных выявлялись комбинированные нарушения тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза.

Клиническое значение таких сочетаний, размывающих границы между традиционно выявляемыми группами геморрагических диатезов, очень велико. Так, например, дефицит фактора Виллебранда или тромбоцитопатия могут резко усиливать кровоточивость из телеангиэктазов, способствовать появлению геморрагий из участков без сосудистых дефектов. Включение в терапию таких больных концентратов фактора Виллебранда или других гемостатических препаратов может существенно уменьшить кровоточивость, связанную с телеангиэктазией.

В группе больных ГМД с тромбоцитопатиями (78 больных) преобладающими были нарушения агрегационной функции тромбоцитов (80,8%) в разных сочетаниях (нарушение АДФ-агрегации выявлено у 48,7% больных, коллаген-агрегации - у 43,6%, адреналин-агрегации - у 38,5%, гемолизат-агрегационного теста - у 33,3%, тромбин-агрегации — у 25,6%). У 10,3% больных нарушения агрегации сочетались с нарушением реакции высвобождения компонентов гранул тромбоцитов, у 12,8% - с нарушением адгезивной их функции, у 5,1% - с нарушением спонтанной ретракции кровяного сгустка. У 19,2% больных этой группы выявлены изолированные нарушения адгезии, ретракции и доступности 3 пластиночного фактора.

В группе больных ГМД с синдромом Виллебранда (51 пациент) преимущественно выявлен Ггип заболевания - в 92,2% случаев, II В тип - в 7,8% случаев. Легкая форма патологии обнаружена у 40 (78,4%) больных, средняя - у 9 (17,6%), тяжелая - у 2 (3,9%). В 12 случаях (23,5%) синдром Виллебранда сочетался с дисфункциями тромбоцитов, в 15 (29,4%) — с нарушениями конечного этапа свертывания крови, обусловленного торможением аутополимеризации фибрин-мономеров. Таким образом, у 52,9% больных данной группы выявлены комбинированные нарушения гемостаза.

В группе больных ГМД с нарушениями конечного этапа свертывания крови (55 пациентов) гипокоагуляция в эхитоксовом тесте наблюдалась у 40,0% больных, в анцистродоновом - у 70,9%, оба эти теста были нарушены у 23,6% больных. У 16,4% больных была также выявлена гипокоагуляция в тромбиновом тесте. Нарушение полимеризации фибрин-мономеров наблюдалось у 89,1% больных этой группы. При этом торможение аутополимеризации выявлено в 74,5% и нарушение только гетерополимеризации — в 14,5% случаев. Из всех обследованных нами больных с нарушением конечного этапа свертывания крови у 27,3% обнаружен наследственный характер этой патологии. Это указывает на генетическую связь процессов синтеза и взаимодействия элементов соединительной ткани и фибриногена.

Выяснилось, что при ГМД часты различные комбинации перечисленных выше нарушений и наблюдаются у 18,9% от общего числа обследованных больных. Нами был проведен сравнительный анализ комбинированных нарушений у больных с ГМД и больных с аналогичными геморрагическими диатезами без мезенхимальных дисплазий. В группах с тромбоцитопатиями и болезнью Виллебранда без МД нарушения конечного этапа свертывания крови выявлены соответственно у 4,6% и у 5,7% больных. У больных с ГМД нарушения конечного этапа свертывания крови выявлялись в 5,2 — 5,3 раза чаще - соответственно у 24,4% и 29,4%. Комбинированные нарушения дисфункции тромбоцитов и дефицита фактора Виллебранда встречались при ГМД в 4 раза чаще чем у больных без мезенхимальной дисплазии.

Было обнаружено, что при тромбоцитопатиях, синдроме Виллебранда и нарушениях конечного этапа свертывания крови чаще выявлялся элерсоподобный синдром (соответственно 44,2, 41,0 и 43,4%), реже марфаноподобный (соответственно 23,1, 32,8 и 27,3%) и MASS-подобный (соответственно 21,2, 21,3 и 16,2%) синдромы и значительно реже дифференцированные синдромы дисплазии (11,5, 4,9 и 13,1%). При комбинированных нарушениях гемостаза чаще наблюдались MASS-подобный и элерсоподобный синдромы (соответственно 37,0 и 34,8%). При телеангиэктазии преобладали марфано- и элерсоподобный синдромы (37,3% и 32,2%).

При анализе показателей системы гемостаза у больных с основными видами недифференцированных диспластических синдромов (марфаноподобном, элерсоподобном, MASS-подобном) наблюдаются однотипные сдвиги гемостаза, при этом частота разных вариантов этих нарушений существенно не отличается между группами. Можно отметить некоторое преобладание нарушений тромбоцитарного гемостаза при МА88-подобном (47,8%) и при элерсоподобном (45,5%) синдромах по сравнению с марфаноподобным синдромом (33,8%). Остальные виды патологии гемостаза встречались примерно с одинаковой частотой. При марфаноподобном синдроме чаще выявлялась ангиодисплазия (31,0%) по сравнению с МА88-подобным (19,6%) и элерсоподобным (18,8%) синдромами. При других (дифференцированных) дисплазиях наиболее часто выявляются тромбоцитопатии и нарушения конечного этапа свертывания крови (48,0% и 52,0%), нередки ангиодисплазии (36,0%), при этом синдром Виллебранда и комбинированные нарушения в системе гемостаза выявляются значительно реже - по 12,0% случаев.

В целом, результаты нашей работы говорят о том, что сочетание мезенхимальных дисплазий с геморрагическим синдромом является закономерным явлением. На основании вышеизложенных данных нами были определены классификационные признаки нарушений гемостаза при ГМД, включающих пять основных видов нарушений: геморрагические телеангиэктазии, дисфункцию тромбоцитов, синдром Виллебранда, нарушения коагуляционного гемостаза и комбинацию этих нарушений. Принятие данной классификации облегчает, на наш взгляд, диагностический поиск и подбор патогенетических методов терапии выявленных нарушений гемостаза у больных с ГМД.

При обследовании 160 больных гемофилиями А и В признаки мезенхимальной дисплазии выявлены у 29 (18,1%) больных. У здоровых людей контрольной группы диспластические проявления определялись в 17,3% (р> 0,5). Из данной разработки были исключены больные с выраженными клинико-лабораторными проявлениями патологии печени, обусловленными инфицированностью больных вирусами гепатитов В и/или С, больные с вторичным ревматоидным синдромом и иммунными ингибиторами факторов свертывания крови. После проведенной селекции нами детально обследованы

53 больных гемофилией, в т.ч. 29 с признакми мезенхимальной дисплазии (основная группа) и 24 больных без МД (группа сравнения).

Среди больных с признаками мезенхимальной дисплазии гемофилия А наблюдалась у 26 больных, гемофилия В - у 3. Из них тяжелая форма гемофилии выявлена у 9 (31,0%), а средняя и легкая - у 20 (69,0%) больных.

При анализе геморрагических проявлений у больных гемофилией обнаружено, что при сочетании гемофилии с МД у больных в 5,5 раза чаще (р<0,001) встречалась микроциркуляторная кровоточивость, чем в подгруппе больных гемофилией без МД.

При исследовании системы гемостаза у больных гемофилией с признаками мезенхимальной дисплазии были выявлены, помимо основных нарушений по внутреннему механизму свертывания, характерных для гемофилии, и другие нарушения в разных звеньях системы гемостаза. У 41,4% больных диагносцирована тромбоцитопатия, у 20,7% больных - дефицит фактора Виллебранда, у 31,0% больных — нарушения конечного этапа свертывания крови, преимущественно торможение полимеризации мономеров фибрина.

Эти нарушения врачами часто просматриваются, поскольку они маскируются значительно более тяжелой гематомной кровоточивостью, свойственной гемофилии. Исходные нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза должны особенно учитываться в терапии больных гемофилией, поскольку известно, что углубление дисфункции тромбоцитов со значительным усилением кровоточивости может возникать у больных гемофилией под влиянием интенсивной трансфузионной терапии и ряда лекарственных средств, а также при появлении у них в циркуляции иммунных ингибиторов свертывания.

Особый интерес представляют сочетания дефицита фактора VII или X с мезенхимальными дисплазиями, поскольку гены синтеза указанных факторов свертывания и двух видов коллагена локализуются в рядом расположенных локусах 13 q 34 хромосомы. До настоящего времени был известен лишь один из видов такой патологии - синдром отсутсвия лучевой кости или ТАР-синдром.

Однако наши наблюдения показали, что из 9 обследованных больных с наследственной гипопроконвертинемией (дефицит фактора VII) примерно у половины (4 больных) выявлены мезенхимальные дисплазии, отличающиеся от классического ТАР-синдрома. При этом, наряду с дефицитом фактора VII у одного больного с МД выявлен синдром Виллебранда, у двух — дизагрегационные тромбоцитопатиии. У больных без МД (5 человек) подобных нарушений не выявлено.

Таким образом, в нашей работе показано, что у больных с наследственными коагулопатиями нередко выявляются МД и характерные для этой патологии нарушения в разных звеньях системы гемостаза.

При обследовании 175 больных с рецидивирующим тромбоэмболическим синдромом в возрасте от 14 до 45 лет признаки мезенхимальной дисплазии выявлены у 76 (43,4%) больных, тогда как в группе здоровых людей частота проявлений мезенхимальной дисплазии составила 17,3% (р<0,001), остальные 99 больных включены нами в группу сравнения.

Было обнаружено, что МД часто (35,7 - 63,6%) выявляются при разных видах тромбофилий. Достоверно чаще мезенхимальные дисплазии вывлялись при неидентифицированных тромбофилиях и достоверно реже при гипергомоцистеинемии и гиперагрегационном синдроме (синдроме липких тромбоцитов). При других видах тромбофилий между группами больных с тромбоэмболическим синдромом с МД и без нее различий выявлено не было. При этом, МД выявлялись при наличии резистентности фактора Va к активированному протеину С, гипергомоцистеинемии, неидентифицированных и комбинированных тромбофилиях достоверно чаще, чем у практически здоровых людей, где частота обнаружения МД составила 17,3%.

Нами проанализированы причины развития тромбоэмболического синдрома у больных с МД. Число больных с выраженными и зачастую с множественными симптомами дисплазии соединительной ткани и рецидивирующими тромбозами вен и артерий составило 76 человек. MASS-подобный синдром выявлен у 19 (25,0%) из этих больных, марфаноподобный синдром - у 22 (28,9%), элерсоподобный - у 35 (46,1%).

Среди диспластических проявлений у этих больных чаще выявлялись гипермобильность суставов - у 39 (51,3%), гиперэластоз кожи - у 36 (47,4%), ангиодисплазии - у 46 (60,5%), несколько реже - астеническая конституция - у 24 (31,6%), неправильная осанка - у 28 (36,8%), кифосколиоз - у 24 (31,6%), пролапс митрального клапана - у 22 (28,9%) и нефроптоз — у 12 (15,8%). При этом у всех больных выявлялось сочетание 2-6 проявлений мезенхимальной дисплазии.

У больных с МД часто встречались тромбофлебиты (24,1%), тромбозы глубоких вен нижних и верхних конечностей (18,8%), подвздошных вен и нижней полой вены (12,5%), ТЭЛА (8,9%), ишемические инсульты — у 27 (24,1%), реже - тромбозы венозных синусов (8,0%), инфаркт миокарда (0,9) и других локализаций.

Анализ показателей системы гемостаза позволил установить, что данная патология в 72,4% случаев ассоциируется с гематогенными тромбофилиями. Чаще из нарушений системы гемостаза у больных встречался гиперагрегационный синдром - 85,5%, несколько реже - резистентность к активированному протеину С (44,7%) и гипергомоцистеинемия (32,9%) и комбинированные нарушения гемостаза (22,4%). Среди комбинированных нарушений выявлены сочетания резистентности фактора Уа к активированному протеину С и гипергомоцистеинемии (18,4%), а также сочетание резистентности фактора Уа к АПС и АФС (4,0% наблюдений). Редко выявлялся антифосфолипидный синдром с наличием волчаночного антикоагулянта в плазме - у 10,5 % и дефицит физиологических антикоагулянтов — 3,9% больных.

Было выявлено что у больных с резистентностью фактора Уа к активированному протеину С достоверно чаще выявляется МАЗБ-подобный синдром (р<0,01), при гипергомоцистеинемии и комбинированных тромбофилиях - марфаноподобный синдром (соответственно р< 0,01 и р<0,05) в сравнении с группой больных с МД без нарушений гемостаза.

При анализе показателей гемостаза у больных с основными видами недифференцированных диспластических синдромов (марфаноподобном, элерсоподобном, MASS-подобном) наблюдаются однотипные сдвиги гемостаза, при этом частота некоторых тромбофилий существенно отличается между группами. Можно отметить преобладание резистентности Va фактора к активированному протеину С при MASS-подобном (73,4%) синдроме по сравнению с марфаноподобным (40,9%) и элерсоподобным (31,4%) синдромами. Гипергомоцистеинемия встречалась чаще при марфаноподобном синдроме - 50,0%, по сравнению с MASS-подобным и элерсоподобным синдромами (соответственно 26,3% и 25,7%).

Наиболее редко при МД с тромбоэмболическим синдромом выявлялся АФС, который при разных синдромах встречался от 9,1 до 11,4%.

По числу комбинированных нарушений первое место занимает марфаноподобный синдром (31,8% случаев). При этом комбинированные нарушения (резистентность фактора Va к активированному протеину С и гипергомоцистеинемия) встречаются в 2,1 раза чаще (р<0,01) у больных при наличии мезенхимальной дисплазии, чем при аналогичной комбинированной тромбофилии без МД.

Учитывая, что аномалии сосудов и телеангиэктазия являются самостоятельным фактором риска развития тромбозов, мы определили частоту наличия ангиодисплазии при разных видах тромбофилий. Оказалось, что ангиодисплазии были одним из наиболее часто выявляемых признаков при неидентифицированных тромбофидиях (76,2% случаев), в группу которых вошел 21 больной (27,6% случаев) с рецидивирующим тромбоэмболическим синдромом. Возможно тромбоэмболический синдром обусловлен у этих больных нарушением тромборезистентности сосудистой стенки.

В целом, результаты нашей работы говорят о том, что мезенхимальные дисплазии часто сочетаются с гематогенными тромбофилиями, обусловленными следующими нарушениями гемостаза:

1.Патологией стенок кровеносных сосудов;

2.Гиперагрегационным синдромом;

3.Резистентностью Уа фактора к активированному протеину С;

4.Гипергомоцистеинемией;

5.АФС наличием В А;

6.Комбинированными нарушениями в системе гемостаза.

Учитывая высокую распространенность острых нарушений мозгового кровообращения и их связь с аномалиями сосудов головы и шеи нами обследованы 36 больных с ишемическими инсультами в возрасте от 17 до 45 лет. Диспластический синдром был обнаружен у 27 из этих больных (75,0%). При этом патология сосудов была выявлена примерно в половине случаев наблюдений - у 17 из 36 больных (47,2%), из них у 10 (27,8%) аномалии интракраниальных и брахиоцефальных сосудов.

Повторные ишемические инсульты и венозные тромбозы зарегистрированы по 13,9% случаев.

Представлялось важным выяснить причину возникновения ишемических инсультов у лиц молодого и среднего возраста вне острого периода тромбоза, при этом из обследования были исключены больные с выраженным атеросклеротическим процессом в экстракраниальных и мозговых артериях, а также с внутрисердечными тромбозами с кардиогенной эмболизацией сосудов головного мозга, а также лица с септическими и онкологическими заболеваниями. Проведенный нами анализ в этом направлении показал, что у 75,0% больных с ишемическими инсультами были выявлены гематогенные тромбофилии - резистентность фактора Уа к активированному протеину С (30,6%), гипергомоцистеинемия (38,9%), АФС с наличием циркулирующего в крови ВА (25,0%) и комбинация этих нарушений (19,4%). Гиперагрегационный синдром наблюдался в том числе при всех перечисленных тромбофилиях и выявлялся у 77,8% больных. При этом достоверно чаще гематогенные тромбофилии, кроме АФС, встречались, при наличии МД по сравнению с больными с ишемическими инсультами без МД. Комбинированные тромбофилии преимущественно выявлялись у больных с мезенхимальными дисплазиями, поэтому при диагностике тромбофилий у больных с этой патологией необходимо комплексное исследование в разных звеньях гемостаза.

У 9 (25,0%) больных гематогенные тромбофилии выявлены не были (неидентифицированные формы).

Таким образом, наше исследование показывает, что у больных с ранними ишемическими инсультами необходимо диагносцировать как мезенхимальные дисплазии так и проводить развернутое исследование системы гемостаза.

В целом, результаты настоящей работы говорят о том, что сочетания мезенхимальных дисплазий с нарушениями гемостаза являются закономерным явлением, а не случайным сочетанием патологических процессов. Эти сочетания могут отражать глубинную, зачастую генетическую связь между сосудистой стенкой и гуморальными механизмами гемостаза и общность генетики коллагена с плазменными и тромбоцитарными факторами гемостаза.

Учитывая, что при ГМД возможны разные варианты нарушений гемостаза, нами была определена тактика лечебной коррекции геморрагического синдрома при этих формах патологии. Была показана обоснованность и эффективность дифференцированной направленной гемостатической терапии, позволяющая снизить частоту и тяжесть геморрагического синдрома у больных и уменьшить опасность развития послеоперационных геморрагий, основанная на устранении каждого из основных видов нарушений гемостаза, выявленных у больных.

Так, для коррекции синдрома Виллебранда 1тип у 33 больных с ГМД нами был применен синтетический аналог вазопрессина (препарат эмосинт) в виде подкожных инъекций в дозе 0,3 мкг/кг/сутки в течение 1-3 дней. В процессе применения эмосинта мы убедились в высокой эффективности и большой скорости реализации гемостатического эффекта (спустя 30-60 минут после инъекции) этого препарата. Было обнаружено, что после однократного введения препарата полное купирование геморрагий произошло в 33 из 53 эпизодов, т.е. в 62,3%, а значительное их ослабление - еще в 6 случаях (11,3%). Таким образом, высокая клиническая эффективность препарата была зарегистрирована у наших больных в 73,6% случаев.

Коррекция гемостаза у 78 больных ГМД с тромбоцитопатиями проводилась е-АКК в дозах 0,2 г/кг двухнедельными курсами. Больным с меноррагиями назначали регулярный прием 6-АКК с первого до 3-6 дня каждого менструального цикла. Через 2 недели ежедневного применения препарата полное купирование геморрагий отмечено у 43 (55,1%) больных, а значительное ослабление кровоточивости - у 21 (26,9%). Таким образом, высокая клиническая эффективность препарата была зарегистрирована у 64 (82,1%) больных.

Нами был проведен анализ нарушений гемостаза у 89 больных с ДС, подвергшихся хирургическому вмешательству на позвоночнике, у которых геморрагический синдром выявлен в 72,2% случаев, а нарушения в системе гемостаза в 74,7% (нарушения тромбоцитарного гемостаза — у 32,9% обследованных, дефицит фактора Виллебранда - у 22,8%, нарушения полимеризации фибрин-мономеров — у 20,3%, комбинированные нарушения в разных звеньях гемостаза - у 13,9%).

Было показано, что у больных с диспластическим сколиозом при операциях на позвоночнике без исходных нарушений системы гемостаза кровопотеря более 20% ОЦК наблюдалась лишь у 29,2% больных, тогда как в группе с исходными нарушениями гемостаза - у 50,5% больных. Вместе с тем выяснилось, что не все виды патологии системы гемостаза увеличивают риск большой кровопотери у больных с ДС. Так при изолированных нарушениях тромбоцитарного гемостаза кровопотеря при операциях не превышала таковой у больных без нарушений в системе гемостаза. В отличие от этого повышенная кровопотеря при операциях наблюдалась при дефиците фактора Виллебранда, нарушениях полимеризации фибрин-мономеров, а также при комбинированных нарушениях в разных звеньях гемостаза. Следовательно, выявление фоновых нарушений гемостаза позволяет прогнозировать риск повышенной кровопотери при операциях на позвоночнике.

При проведении коррекции дефицита фактора Виллебранда и нарушений полимеризации ФМ у больных ДС препаратами плазмы крови (криопреципитатом, СЗП) позволяет значительно снизить среднюю величину кровопотери (в среднем на 36,6%) при операции. Так средняя величина кровопотери снизилась при болезни Виллебранда - от 31,1± 0,6 % до 19,1± 0,9 % (р<0,001), при нарушениях конечного этапа свертывания крови — от 23,4± 1,5% до 19,8+1,2% (р<0,05). При комбинированных нарушениях в системе гемостаза (нарушениях тромбоцитарного гемостаза и полимеризации фибрин-мономеров) коррекция привела к снижению средней величины кровопотери от 26,8 ±0,7% до 19,8±1,4% (р<0,001), в среднем на 26,1%. Тогда как у больных без нарущнений гемостаза она составила 14,7 ±1,3% к ОЦК.

У больных с ДС при исходных изолированных тромбоцитопатиях и удлинении времени свертывания в АПТВ значительной кровопотери во время операций не отмечалось, в свзи с чем направленная коррекция больным с указанной патологией может не проводиться.

Было показано, что наиболее частой причиной кровоточивости в послеоперационном периоде является ДВС синдром (58,3%), который возникает чаще, как и кровоточивость иного генеза, у больных с исходными нарушениями гемостаза. Наличие исходной гипокоагуляции не препятствует развитию ДВС синдрома.

При антитромботической профилактики мы обнаружили, что наиболее часто кровоточивость возникает при применении непрямых антикоагулянтов, тогда как гепаринопрофилактика и, особенно, профилактика фраксипарином не вызывает кровоточивости, и в тоже время надежно предупреждает развитие послеоперационных тромбозов и тромбоэмболических осложнений.

Нами также предложена профилактика тромбоэмболического синдрома у больных с мезенхимальными дисплазиями, в т.ч. при гиперагрегационном синдроме, резистентности фактора Уа к активированному протеину С, гипергомоцистеинемии и первичногом АФС. В результате предложенной терапии отмечалось четкое улучшение клинических проявлений тромбофилий, отсутствовали случаи ретромбозов и повторных ишемий органов.

Таким образом, наши наблюдения позволяют заключить, что коррекция нарушений гемостаза у больных мезенхимальными дисплазиями должна быть дифференцированной и патогенетически обоснованной. Для выявления наиболее закономерных нарушений гемостаза при разных диспластических синдромах нами разработан алгоритм обследования больных с МД, что, на наш взгляд, облегчит диагностический поиск и сделает его более целенаправленным.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Суханова, Галина Александровна, 2004 год

1. Алекберова З.С., Прудникова Л.З. ВА-маркер тромбозов у больных с СКВ. // Тез.докл. III Всесоюзн. съезда гематологов и трансфузиологов. Киров, 1991.-С.549.

2. Анисимова Е.А., Бабурова Е.М. Геморрагическая телеангиэктазия, как проявление соединительнотканной дисплазии. // Терапев. архив.- 1987.-№6.-С.66-67.

3. Баешко A.A., Сысов A.B., Ролевич А.И. Профилактика и лечение послеоперационного тромбоза глубоких вен нижних конечностей. // Вестн. Хир. 1997. - № 1. - С.132-134.

4. Балуда В.П., Лакин K.M., Деянов И./Тромбофилия и тромботическая настороженность. //Клин. 1981. - N5 - С.11-12.

5. Балуда В.П., Деянов Н.И., Балуда М.В. и соавт. / Профилактика тромбозов. Саратов, 1992. - 176 с.

6. Бадалян Л.О., Таболин В.А., Вельтищев Ю.Е. Наследственные болезни у детей. М.: Медицина.-1971.-С. 315-318.

7. Баркаган З.С. Диагностика нарушений гемостаза при мезенхимальных дисплазиях с геморрагическим синдромом.// Лабораторная диагностика.Тез. III Всесоюзного съезда врачей-лаборантов. Клиническая биохимия. Коагулология.-М., 1985.-С. 183-184.

8. Баркаган З.С. Патология гемостаза.// Руководство по гематологии, под ред. А.И.Воробьева.- М., 1985.-Т2.-С. 160-348.

9. Баркаган З.С., Тамарин И.В., Кондакова Г.Б., Александрова А.Ю. и др. Сочетание второго типа ТАР-синдрома с дефицитом фактора X, иммунной недостаточностью и пролабированием митрального клапана. // Тер. арх.-1986.-№9.- С.137-139.

10. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. Издание второе, переработанное и дополненное.- М.: Медицина, 1988.-527 с.

11. Баркаган З.С., Перегудова И.Г, Суханова Г.А., Соломина Т.А. О нарушениях свертывания крови у больных с мезенхимальными дисплазиями.// Гематол. и трансфузиол. 1993.- Т.38.- № 5. С.28-30.

12. Баркаган З.С., Суханова Г.А./ Диспластические тромбофилии (ДП)- новый класс тромбогенности //Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии. Материалы Российской научно-практической конференциию С-Петербург,2002. С. 185-186.

13. Баркаган 3. С., Момот А.П. Основные методы лабораторной диагностики системы гемостаза: Методические рекомендации. Барнаул, 1998. - 127 с.

14. Баркаган З.С. Гематогенные тромбофилии. // Тер.арх. 1983. Т. 55. - № 8. -С.88-95.

15. Баркаган З.С., Кузник Б.И. О целесообразности модификации современной схемы свертывания крови. // Тер. арх. 1990. - №7. - С.81-86.

16. Баркаган З.С. Классификация гематогенных тромбофилий. // В кн.: Клинико-лабораторная диагностика претромбоза и тромботических состояний. Сб. научн. трудов. С.-Петербург, 1991. - С.5-15.

17. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов.// Патология кровообращения и кардиохирургия.-2002.-№ 1 .-С.65-71.

18. Баркаган З.С. О применении фраксипарина для профилактики и лечения тромбоэмболий у больных с индуцируемой гепарином тромбоцитопенией // Тер.арх. 1993. - №7. - С. 77-80.

19. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий. // Пробл.гематол. и перелив, крови. 1996, - № 3. - С.5-15.

20. Баркаган З.С., Белых С.И. Дефицит протеина С и политромботический синдром, сцепленный с беременностью и невынашиванием плода. // Гемат. и трансфуз. 1992. - № 9-10. - С.35-37.

21. Баркаган З.С., Гервазиев В.Б., Цывкина Л.П. и др. Первый опыт диагностики тромбофилии, обусловленной резистентностью к активированному протеину С. // Тер.арх. 1997. - № 2. - С.35-37.

22. Баркаган З.С. Дорохов А.Е., Сердюк Г.В. и др. Опыт применения этапного плазмафереза для предупреждения потери плода женщинами,, в крови которых циркулируют антикоагулянты волчаночного типа. // Тер. арх. -1989. № 7. - С.124-128.

23. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф., Тарасова Н.И. Причины успеха и неудач применения аспирина при ишемической болезни сердца. // В кн.: н Актуальные проблемы кардиологии". Томск, 1997. - С. 19-21.

24. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. Причины успеха и неудач применения аспирина в терапевтической практике. // В сб.: II Сибирская научно-практическая конференция по актуальным вопросам фармакотерапии. -Красноярск, 1997. С.64-66.

25. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф., Тарасова Н.И. Особенности дезагрегантной терапии тромбозов и тромбофилий.// В сб.: " Профилактика и лечение венозных и артериальных тромбозов". Красноярск, 1998. - С. 13.

26. Баркаган З.С., Сердюк Г.В. Невынашивание беременности и мертворождаемость при нарушениях в системе гемостаза. // Гемат. и трансф. 1991. - № 4. - С.3-5.

27. Баркаган З.С., Сердюк Г.В., Цывкина Л.П. Повышение эффективности выявления антикоагулянтов волчанончного типа с помощью эхитоксовых тестов. // Клин. лаб. диагн. 1994. - № 6. - С.27-29.

28. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Калмыкова И.Б. и др. Диагностика нарушений гемостаза с помощью змеиных ядов. / Метод рекоменд. МЗ СССР.-М., 1988.-21С.

29. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Мамаев А.Н. / Способ диагностики тромбофилии, обусловленной резистентностью фактора V к активированному протеину С: Приоритетная справка по заявке на изобретение № 96116110,1996, (Россия).

30. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Перегудова И.Г. Информативность лабораторных тестов, основанных на применении ядов змей фауны СССР в диагностике нарушений гемостаза. // Поражение сосудистой стенки и гемостаз: Тез. II Всесоюзн. конф. М., 1983. - С.443-444.

31. Баркаган З.С., Перегудова И.Г., Суханова Г.А., Соломина Т.А. О нарушениях свертывания крови у больных с мехенхимальными дисплазиями. // Гематол. и трансфузиол.,1993.-Т.38.-№5.-С.28-30.

32. Баркаган З.С., Суханова Г.А., Буевич Е.И. и др. Геморрагические мезенхимальные дисплазии: основные нарушения в системе гемостаза и принципы их коррекции // Консилиум.-2000.-№6(16).-С.6-9.

33. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001.-285 с.

34. Баркаган З.С., Момот А.П., Сердюк Г.В., Цывкина Л.П. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома. М.: Ньюдиамед -2003.-48 с.

35. Батрак Т.А. Участие нарушений полимеризации мономеров фибрина в генезе различных видов кровоточивости. Автореф. дисс.канд.мед.наук, Барнаул.-1999.

36. Беленький А.Г., Крикунов В.П., Аникин С.Г. Несовершенный остеогенез (osteogenesis imperfecta) в практике ревматолога//Терапев. Архив.-1998.-№ 8.-С- 66-68.

37. Бышевский А.Ш. и др. / Биохимические компоненты свертывания крови. / А.Ш.Бышевский, О.А.Терсенов, С.Л.Галян, Е.А.Чирятьев, П.И.Левен. -Свердловск, 1990. 212С.

38. Владос Х.Х., Шведский Б.В., Швабауэр Б.Я. Современные проблемы гематологии и переливания крови. М.-Л.-1935.- 22 с.

39. Волков М.В., Нефедьева Н.Н. Несовершенное костеобразование.-М.: Медицина,-1974.-118 с.

40. Гавалов С.М., Зеленская В.В., Тимофеева Е.П. Особенности течения заболеваний у детей с недифференцированными (малыми) формами дисплазии соединительной ткани: Методическое пособие для врачей-педиатров. Нск. 1998.-46 с.

41. Гавалов С.М., Зеленская В.В. Особенности клинических проявлений и течения различных форм бронхолегочной патологии у детей с малыми формами дисплазии соединительной ткани // Педиатрия.-1999.- № 2.-С. 4951.

42. Германов В.А. Геморрагические тромбоцитовозопатии. Куйбышев,1979.-135с.

43. Голотопин Д.Б., Ягода A.B., Палахова О.Ю Случай наследственного синдрома Марфана // Клин. Медицина.-1999.- № 11.-С. 55-56.

44. Грехем Р. Гипермобильность суставов 100 лет после Черногубова // Тер. арх.-1992. T. 64.-№ 5.-С.103-105.

45. Делягин В.М., Нарычева И.А., Пильх А.Д. Синдром Элерса-Данлоса у детей // Педиатрия.-1988.-№ 12.-С.8-15.

46. Дорохов А.Е. Волчаночные антикоагулянты: их варианты, клинические ассоциации и опыт лечения больных: Дис. . канд.мед.наук. Барнаул, 1994.- 155С.

47. Дорохов А.Е. Волчаночные антикоагулянты: их варианты, клинические ассоциации, опыт лечения больных: Дис. .канд.мед.наук. Барнаул, 1995. -155 с.

48. Дорохов А.Е., Сердюк Г.В. Лупус антикоагулянт у больных системной красной волчанкой.// В кн: 6 съезд терапевтов Алтайского края, тезисы докладов. Барнаул, 1989. С.90-91.

49. Замараева Т.В., Лебедев Д.А. Поперечные ковалентные связи, стабилизирующие коллагеновые структуры в норме и патологии. // Вопросы мед. химии.-1985.-Т.31.- №1.-С. 10-23.

50. Зубаиров Д.М. Биохимия свертывания крови. М: Медицина, 1978.-176 с.

51. Зубаиров Д.М., Андрушко И.А., Сторожев А.Л. Роль сосудистых и тромбо-цитарных мембран в гиперкоагулемии. // Кардиология. 1974. - 11. - С. 7580.

52. Зубаиров Д.М., Андрушко И.А., Литвинов Р.И. и др. Физиологическая внутрисосудистая активация свертывания крови.// Гемат. и трансфуз,-1983.-№8.-C.3-7.

53. Иванов Е.П. / Руководство по гематологии. Мн.: Белорусь, 1991. - 302С.

54. Ильина Н.А., Нарычева И.А. Клиническая и генетическая гетерогенность синдрома Элерса-Данлоса // Журнал невропатологии и психиатрии.-1983.-№ 10.-С. 1445-1458.

55. Кадурина Т.И. Анализ заболевания в семьях больных с врожденной дисплазией соединительной ткани. // Генетика человека и патология.-Томск.-1992.- С. 100-101.

56. Кадурина Т.И. Поражение сердечно-сосудистой системы у детей с различными вариантами наследственных болезней соединитекльной ткани //Вестн. аритмологии.-2000.-№ 18.- 87.

57. Кадурина Т.И. Наследственные коагулопатии./ С-Петербург-2000.-270 с.

58. Казьмин А.П., Беленький В.Е. Патогенез и вопросы лечения сколиоза у детей. М.-1984.-С. 3-8.

59. Калашникова Е.В. Характеристика, диагностика и коррекция нарушений системы гемостаза у больных с диспластическим сколиозом. Дис. .канд.мед.наук. Барнаул, 1994.- 155С.

60. Калашникова Е.В., Суханова Г.А.,Буевич Е.И. и др. Нарушение системы гемостаза и генез кровоточивости у больных с диспластическим сколиозом.// Гемат. и трансфуз.-1993.-№9.-С.15-18.

61. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Стоянович Л.З. и др. Синдром Снеддона и первичный антифосфолипидный синдром. // Тер.арх. 1993. - Т.65. - № 3. - С.64-70.

62. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Кушекбаева А.Е., Грачева Л.А. Синдром Снедона (связь с антителами к кардиолипину). //Клин. мед. 1988. - №10. -С.32-37.

63. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Стоянович Л.З. и др. Синдром Снедона и первичный антифосфолипидный синдром. // Тер. арх. 1993. - №3.- С.64-70.

64. Козлова С.И., Семанова Е., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медикогенетическое консультирование. Справочник.Л.: Медицина,-1987,-320 с.

65. Кон P.M., Рот К.С. Ранняя диагностика болезней обмена: Пер. с англ.-М: Медицина.-1986.-С.418-430.

66. Краснопольская К.Д. Достижения генетики в изучении наследственной патологии соединительной ткани // Вестн. АМН СССР.-1982.-№ 2.-С.70-76.

67. Крисюк А.П., Кинчая-Полищук Т.А. Случай синдрома Элерса-Данло у ортопедического больного.// Журнал ортопед, и травмат., протезирования.-1989.-№12.-С.54-56.

68. Кузник Б.И., Скипетров В.П. / Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз. М., 1974.

69. Кузник Б.И. Физиологическая роль тромбинов в гемостазе. // Казанский медицинский журнал.-1977.-№6.-С.25-29.

70. Кузник Б.И., Баркаган З.С. Современные представления о процессе свертывания крови, фибринолизе и действии естественных антикоагулянтов. // Гемат. и трансфуз. 1991. - С.22-25.

71. Лагунова И.Г. Клинико-рентгенологическая диагностика дисплазий скелета.-М.: Медицина.-1989,- 256 с.

72. Лазюк Г.И., Лурье И.В., Черствой Е.Д. Наследственные синдромы множественных врожденных пороков развития.-М.: Медицина,-1993.- 208 с.

73. Лебедев Б.В., Барашнев Ю.И., Якунин Ю.А. Невропатология раннего детского возраста. Л: Медицина.- 1981.-С. 122-124.

74. Лисиченко О.В. Синдром Марфана. Нск.: Наука.-1986-163 с.

75. Лопаткин H.A., Шабад А.Л. Урологические заболевания почек у женщин.-М: Медицина.-1995.-С.71 -89.

76. Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Раскуражев А.Б., Табакова Е.В. Различные формы тромбофилий в акушерской практике. // Физиология и патология гемостаза. Тез. докл. Всесоюзн.конф. Полтава, 1991. - С.140.

77. Мамаев А.Н. Прокоагулянтная активностью плазменных фосфолипидных мембран при тромбофилиях: Автореф. дис. . канд.мед.наук. Барнаул, 1997. - 2ОС.

78. Мартынов А.И., Шехтер А.Б., Степура О.В., Мельник О.О., Пак Л.С. Дисплазия соединительной ткани при идеопатическом пролапсе митрального клапана//Клин, медицина.-1998.-№ 12.-С. 10-13.

79. Мачабели М.С. Тромбогеморрагическая теория общей патологии. // Успехи физиологических наук. 1986. - №2. - С. 56-82.

80. Миллер В. Э. Состояние системы гемостаза и возможности медикаментозной коррекции при наследственных тромбоцитопатиях у детей: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Красноярск, 1992. - 22 с.

81. Миллер В. Э., Федоров А. В., Колесникова О. И. Коррекция системы гемостаза при наследственных тромбоцитопатиях у детей // Материалы Российской конференции по детской гематологии "От науки к практике". СПб. 1995. - С. 45.

82. Миллер В. Э., Федоров А. В., Колесникова О. И. Возможности медикаментозной коррекции системы гемостаза при наследственных тромбоцитопатиях у детей // Современные вопросы диагностики Барнаул: Алтайский диагностический центр, 1998. С. 29-31.

83. Миссельвитц Ф., Лейтин В.Л., Домогатский С.П. Адгезия и агрегация на поверхностях, покрытых коллагеном человека I, III, IV и V типов. // Бюл.эксперим. биологии и медицины.-1984.- Т.98.- №9.- С.359-364.

84. Насонов Е.Л., Карпов Ю.А., Алекберова З.С. и др. Антифосфолипидный синдром: кардиологические аспекты. // Тер.арх. 1993. - № 11.- С.80-86.

85. Насонов Е.Л., Ковалев В.Ю., Алекберова З.С., Соловьев С.К. Прогнозирование развития тромбоза у больных системной красной волчанкой: роль антител к кардиолипину. // Тер.арх. 1992. - Т.64. - № 5. -С.25-30.

86. Насонов E.JI., Баранов A.A., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. / Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме. Москва-Ярославль, 1995, -162 с.

87. Наследственная патология человека / Под ред Ю.В. Вельтищева, Н.И.Бочкова.-т. 1 .-Москва.-1992.-С.91 -162.

88. Насонов Е.Л., Сура В.В. Современные подходы к иммунологической диагностике аутоиммунных и иммунокомплексных болезней. // Тер.арх. -1988. Т.60. - № 6. - С. 144-150.

89. Насонова В.А., Астапнко М.Г. Клиническая ревматология: Руководство для врачей. / М., 1989. 592С.

90. Норкин И.А. Ошибки и осложнения при хирургическом лечении сколиоза у детей и подростков с применением металлоконструкций и их предупреждение: Дис.канд.мед. наук:-М.-1987.-224 с.

91. Одинак Н.М., Вознюк И.А. Нарушения кровообращения головного мозга: медикаментозная коррекция повреждений сосудистого русла. СП б: В.Мед. А.-2002.-80 с.

92. Павлова В.И., Кольева Т.И., Слуцкий Л.И., Павлов Г.Г. Хрящ.- М: Медицина.-1988.- 210 с.

93. Папаян A.B., Шабалов Н.П. Геморрагические диатезы у детей.-Л.: Медицина.-1982.-288 с.

94. Папаян Л.П., Аксенов Н.Ф., Федорова З.Д. и др. Особенности клиники и лечения гематурии у больных гемофилией.// Проблемы гематологии и переливания крови.-1976.- №1.-С.27-30.

95. Папаян Л.П. Врожденные коагулопатии: диагностика, патогенез, лечение. Автореф. дисс.докт.мед.наук.- Л.-1988.- 48с.

96. Перегудова И.Г. Диагностика нарушенийконечного этапа свертывания крови при ДВС-синдромах, микротромбоваскулитах и некоторых геморрагических диатезах. Автореф. дисс.канд.мед.наук Барнаул.-1992.-21 с.

97. Прудникова Л.З. Клиническое значение волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину у больных с системной красной волчанкой: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1990. - 21с.

98. Розанова Л.С. Скрининговая диагностика гемостазиопатий при мезенхимальных дисплазиях. // Клин. лаб. диагностика.- 1997.-№6.-С. 18.

99. Ромео Р., Пилу Д., Джейти Ф. И др. Перинатальная диагностика врожденных пороков развития плода. М: Медицина,-1994.- С.448.

100. Семячкина А.Н., Казанцева Л.З.» Николаева Е.А. Наследственные синдромы, сопровождающиеся резкой деформацией позвоночника // Педиатрия.-1989.-№1.- СЛ04-105.

101. Сердюк Г.В. Пути повышения эффективности диагностики и лечения больных с циркулирующими антикоагулянтами волчаночного типа: Дисс. . канд.мед.наук. Барнаул, 1993. - 157С.

102. Сердюк Г.В., Дорохов А.Е., Морозов Г.М. Циркулирующие антикоагулянты волчаночного типа у больных с системными васкулитами. // VI съезд терапевтов Алтайского края. Тез.докл. Барнаул, 1989. - С.91-92.

103. Сердюк Г.В. Пути повышения эффективности диагностики и лечения больных с циркулирующими антикоагулянтами волчаночного типа: Автореф. .канд. мед. наук. Барнаул, 1993. - 23 с.

104. Сердюк Г.В., Дорохов А.Е. Методика выявления и клиническое значение волчаночного антикоагулянта.// Клинико- лаб предтромбоза и тромботических состояний. Санкт-Петербург. 1991. - С.87-92.

105. Сердюк Г.В., Дорохов А.Е., Морозов Г.М. и др. Циркулирующие антикоагулянты волчаночного типа у больных системными васкулитами. // В кн: 6 съезд терапевтов Алтайского края, тезисы докладов, Барнаул, 1989. -С.91-92.

106. Сердюк Г.В., Дорохов А.Е., Цывкина Л.П. Динамика показателей ядовых коагуляционных тестов в плазме больных с волчаночнымиантикоагулянтами. II Проблемы теоретической и прикладной токсикологии. Тез. докл. Всесоюзн. конф. Ашхабад, 1991. - С.38.

107. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология). М.: Медицина.-1981.-312 с.

108. Сибуль И.Э. Морфологические и клинические признаки мезенхимальной дисплазии у больных с нефроптозом. Автореф. дисс.канд.мед.наук, Новосибирск.-1998.-18 с.

109. Сидельникова В.М., Бурлев В.А., Бубнова Д.Л. и др. Невынашивание беременности. // Акушерство и гинекология.-1994.- №4. С. 14-20.

110. Синявская O.A., Зерницкая М.В., Захарова С.Ю. Синдром Луи-Бар у ребенка 6 лет // Вопросы охр. Материнства и детства.-1983.- № 2.-С. 67-69.

111. Степанова Т.Ю., Мышенцев E.H. Особенности сосудистого звена системы гемостаза при геморрагических тромбоцитовазопатиях. // Гемат. и трансфуз.-1985.-Т.30.-№1.-С.19-22.

112. Суворова A.B. Наследственные тромбоцитопатии у детей и их связь с дисплазиями соединительной ткани. Автореферат докт. дисс., Барнаул.-2000.-38 с.

113. Суханова Г.А.,Момот А.П., Перегудова И.Г. Нарушения гемостаза при семейной форме синдрома Луи-Бара с явлениями кровоточивости.// Гемат. и трансфуз.-1992.- №3.- С. 17-19.

114. Суханова Г.А. Выявление и коррекция нарушений гемостаза при мезенхимальных дисплазиях: Дисс. . канд.мед.наук. Барнаул, 1993. -203С.

115. Суханова Г.А., Калашникова Е.В., Якимов В.М. и др. Нарушения гемостаза у больных с диспластическим сколиозом.// Гемат. и трансфуз.-1994.- №5.- С.44-45.

116. Тимплер К.Д., Нойхаус Ф. Иммунологическая недостаточность у детей. М.: Медицина.-1979.- С. 108-109.

117. Трубников П.Н., Шахова Н.В., Колесникова О.И., Суворова A.B. Проблемы кровоточивости у детей с гематомезенхимальными дисплазиями. // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины. Тез. конф., М.-1998.-С.359.

118. Федоров А. В. Актуальные проблемы диагностики и лечения геморрагических диатезов у детей // Система гемостаза при геморрагических диатезах и ДВС-синдроме у детей. Томск, 1984. - С. 512.

119. Федоров А. В. Основные механизмы кровоточивости при геморрагических заболеваниях у детей : Автореф. дисс. докт. мед. наук. 1981.

120. Федоров А. В. Состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза при тромбоцитопатиях у детей // Педиатрия. 1978. - № 7.- с. 51-56.

121. Федоров A.B. Основные механизмы кровоточивости при геморрагических заболеваниях у детей: Автореф. .докт. мед. наук. Москва, 1983. - 31 с.

122. Фищенко В.Я., Вердиев В.Г. „ Улещенко В.Н. Показания к оперативному лечению сколиоза у лиц с завершенным ростом.// Клиническая хирургия.-1987.-№ 12.-С.4-5.

123. Фищенко В.Я., Вердиев В.Г. Сколиоз у взрослых // Ортопед., травмат. И протезирование.-1990.-№8.-С.70-78.

124. Фомина И.Г., Лагунова Л.В., Моргунов И.Г. Наследование нарушений сердечного ритма в трех поколениях. // Тер. арх.-1988.- №12.- С. 131-132.

125. Цивьян Я.JI., Садовой М.А. Клинические и социально-гигиенические последствия оперативного лечения сколиотической болезни.// Тезисы докл. X съезда травматологов-ортопедов Украины.-Одесса.-1987.- 4.2. С.91.

126. Цывкина Л.П. Клинико-диагностическое значение герпетотоксинов в распознавании основных видов патологии системы гемостаза: Автореф. дис. докт. мед. наук. Барнаул, 1997. - 35С.

127. Цывкина Л.П., Котовщикова Е.Ф., Суханова Г.А.,Батрак Т.А. О синдроме мезенхимальной дисплазиис дисфункцией тромбоцитов у больных гемофилией.// Консилиум,-2000 №6(16).- С.24-27.

128. Шевченко С.И., Лодяная И.Н. Профилактика возникновения венозной тромбоэмболии у хирургических больных. // Клин.хир. 1995. - № 11-12. -С.40-42.

129. Шехтман М.М. / Экстрагенитальная патология и беременность. -Ленинград, 1987. 293С.

130. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз. // Тромбоз, гемостаз и реология.- 2000.-№4.-С.26-29.

131. Юрлов В.М. Сочетание синдрома Элерса-Данлоса с дефицитом фактора VIII // Тер. арх.- 1976.-№ 8.- С. 150-153.

132. Юрлов В.М. О диспластических геморрагических вазопатиях // Геморрагические вазопатии. Под ред. В.А. Германова.-Куйбышев.-1979.-С.93-97.

133. Юрлов В.М. Геморрагические тромбоцитопатии (клиника, диагностика, классификация и лечение). Автореф.дисс.док.мед.наук.-1980.-22 с.

134. Яковлев В.М., Нечаева Г.И. Кардио-респираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани. Омск.-1994.-С.217.

135. Abildgaard U. Antithrombin and related inhibitors of coagulation. / Recent advances in blood coagulation. / Ed. Poller L. Edinb:Churchill Livingstone. -1981. - P.151-173.

136. Adachi T., Hashiguchi K., arai Y., Ohta H. Clinical study of venous thromboembolism during pregnancy and puerperium. // Semin/ Thromb. Hemost.-2001.-Vol 27 (2).-P.149-153.

137. Adami G., Manzoni P., Rohmer P. Evolutive aneurysms in type IV Ehlers-Danlos syndrome.// Am.Radiol. (Paris).-1993.-V.36.-№2.-P. 129-133.

138. Ahr D.J., Rickies F.R., Yoyer L.W.et al. Von Willebrand s disease and haemorragic teleangiectasia: association of two complex disorders of haemostasis resulting in life threatening haemorrage // Amer. J. Med.-1977.-V 62.-P.-451-458.

139. Ajavi A.A., Horn E.H., Cooper J., Rubin P.C. Effect of unfractionated heparin and low molecular weight heparine, dalteparin and enoxaparin on platelet behavions in pregnancy. // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1993. Vol. 35. - N1. - P.90-91.

140. Alarcon-Segovia D. Antiphospholipid syndrome in Systemic Lupus erythematosus. // Lupus. 1994. - Vol. 3. - № 4. - P.289-291.

141. Albucher JF, Guiraud-Chaumeil B et all. / Frequency of resistance to activated protein C due to factor V mutation in young patients with ischemic stroke./ Stroke- 1996.- V.- 27.-№ 4.- P. 766 -767.

142. Aoyama T., Francke U., Gasner C.et al. Fibrillin abnormalities and prognosis in Marfan sydrome and related disordes.// Am.J. Ved. Genet.-1995.-Aug 28.-V.58.-№2.- P.165-176.

143. Arkel Y.S. Evalution of platelet aggregation in disordes of haemostasis.// Med.Clin.J.Amer.-1976.-V.60.-№5 .-P.881 -911.

144. Arneson M.A., Hammerschmidt D.E., Furcht L.T., King R.A. A new form of Ehlers-Danlos syndrome: Fibronectin corrects defective platelet function.// JAMA.-1980.-V.249.-P. 144-147.

145. Arruda V.R., Annichino-Bizzacchi J.M., Costa F.F., Reitsma P.H. Factor V Leiden (FVQ 506) is common in a Brazilian population. // Am. J. Hematol. -1995. V.49. -№3. - P.242-243.

146. Asherson R.A., Cervera R. "Primary", "Secondary" and other variants of the antiphospholipid syndrome. //Lupus. 1994.-Vol.3. - № 4. - P.293-298.

147. Asherson R.A., Shoenfeld J. The significance of antibodies to DNA in the antiphospholipid syndrome. // Clin. Exp. Rheumatol. 1994. - Vol.12. - P. 1-3.

148. Asherson RA., Zulman T., Hughes G.R.V. Pulmonary thromboembolism associated with procainamide induced lupus syndrome and anticardiolipin antibodies. //Ann. Rhuem. Dis. - 1989. - Vol.48. - P.232-235.

149. Asherson R.A., Cervera R., Piette J., Shoenfeld Y. / The antiphospholipid syndrome. New York: CRC Press. - 1996. - 339 p.

150. Anstey A., Mayne K., Winter M. et al. Platelet and coagulation studies in Ehlers-Danlos syndrome.// Br. J. Dermatol.-1991.-Aug V.125.- №2.- P.155-163.

151. Balduini C.L., Noris P., BellettisP., Spedini P. Et al. In vitro and in vivo effect of desmopressin on platelet function.// Haematologica, 1999.-V.84.- №10.-P.891-896.

152. Barkagan Z.S., Kotovshchikova E.F.» Tarasova N.I. Therapeutic problems in heparin-induced trombocytopenia and secondary tromboembolist. // In.: Xlllth Meeting of the International Society of Hematology. Istambul, 3-8 September 1995, Abst. 269/2.

153. Barkagan Z.S., Kotovshchikova E.F., Tarasova N.I., Tsyvkina L.P. Aggregation function of blood platelets in the patients with various forms of trombophilia.// In.: Isth International Congress on Thrombosis. Antalya, 1998. Abstr.410.

154. Barkagan Z.S., Momot A.P., Mamayev A.N. Coagulation activity of plasma phospholipid membranes (Phm) in patients with lupus anticoagulant (LA). // 14th International Congress on Thrombosis. Montpellier, France, 1996. - Abstr. 51.-p.342.

155. Barkagan Z.S., Serdyuk G.V., Tsyvkina L.P., Dorochov A.E. On unusual results of the phospholipid independent snake venom test in the patients with lupus anticoagulant (LA) and high thrombotic tendency. // Lupus. 1994. - V.3. - № 3. - P.315.

156. Barkagan Z.S., Tsyvkina L.P., Mamayev A.N. The influence of plasma phospholipid membranes and lupus "anticoagulants" (LA) on snake venoms clotting action. // 11th World Congress on Animal, Plant and Microbial Toxins. -Tel.Aviv, 1994.-P.80.

157. Barkagan Z.S., Tsyvkina L.P., Peregudova I.G. Action on the haemostasis system and diagnostic application of venoms of some Middle Asia snakes. // In: 9th Europ. Symp. On Animal, Plant and Microbial toxins. Lohusalu. 1990. -P.28.

158. Beighton P., Graham R., Bird Y. Hypermobility of joints.//Berlin.-1983.

159. Beighton P., Paepe A., Steimann B. Et al. Ehlers-Danlos syndromes: revised nosology, villefranche, 1997.// Am.J.Vtd.Genet.-1998.-V.77.-P.31-33.

160. Bernard P, Giraud P , Drouet A, Ribot C./ Cerebral arterial infarction in young adults and resistance to activated protein C // Rev Med Interne 1996.-V.17.-№1 l.-l 950.

161. Berends F., Morrien-Salomons W.M., van Enk A. et al. Oral contraceptives induce the prethrombotic state. // Thromb.Haemost. 1995. - V.73. - №6. -Abst.233. -P.959.

162. Bertina R.M., Koeleman B.P.C., Koster T. et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. // Nature. 1994. -369. - P.64-67.

163. Bertina R.M., Reitsma P.H., Rosendaal F.R., Vandenbroucke J.P. Resistance to activated protein C and factor V Leiden as risk factors for venous thrombosis. // Thromb. Haemost. 1995- - V.74. №1. - P.449-453.

164. Beton D.C., Brear S.G., Edwerds J.D., Leonard J.C. Mitral valve prolapse: an assessment of clinical features, associated conditions and prognosis.// Quart.J.Vtd., 1983.- V.52.- №206. P. 150-164.

165. Bevers E.M., Comfurius P., Zwaal R.F.A. Changes in membrane phospholipid distribution during platelet activation. // Biochim.Biophys. Acta.- 1983.- V.556. -P.434-446.

166. Bick R.L., Semin T. Antiphospholipid syndrome. // Thromb. Haemost. 1994. -V.20. - P.l-132.,

167. Bick R. Vascular thrombohemorragic disorders; hereditary and acquired.// Clin. Appl. Thromb. Hemost.-2001 .-V.7.-№3 .-P. 178-194.

168. Bick R.L. / Disorders of Hemostasis and Thrombosis. Principles of Clinical Practice. New York. - 1985. - 371 p.

169. Bick R.L., Ancypa D. Blood protein defects associated with thrombosis. Laboratory assessment. //Clin. Lab. Med.- 1995. V. 15. - №1. - P. 125-163.

170. Bick R.L., Jakway J., Baker Jr.W.F. Deep vein thrombosis: prevalence of etiologic factors and results of management in 100 consecutive patients. // Sem. Thromb. Hemostasis. 1992. - V.18. - P.267-274.

171. Bideau A., Plauchu H., Jaeguard A. et al. La genopathic de Rendu-Osler dans le Haut-Jura: convergences des appoches methodologigues de la demographic historigue er de la genetigue.// J.Genet. Hum.-1990.-V.28.-P. 127-147.

172. Blann A.D. Eudothelial cell damage and homocystein.//Ftherosclerosis.-1992.-V.94.-P.89-95.

173. Boikeau C., Jondeau G., Bonaity C. Et al. Linkage analysis of five fibrillar collagen loci in a large Franch Marfan syndrome family. // J. Med. Genet.-1990.-V. 27.-№ 2.-P.78-81.

174. Boxer GJ., Holmsen H., Robkin L. Abnormal platelet function in Chediak-Higashi syndrome.//Brit.J. Haemat.-1977.-V.35.-P.521-534.

175. Brandt J.T., Barna L.K., Triplett D.A. Laboratory identification of Lupus Anticoagulants: Results of the Second International Workshop for identification of Lupus Anticoagulants. // Thromb. Haemost. 1995. - V.74. - № 6. - P. 15971603.

176. Carey M.C., Danovan D.E., Fitzgerald O., Mc Auley F. D. Homocysteinuria a clinical and pathological study of nine subjects in six families.// Am. J. Med.-1968.-V.45.- P.7-25.

177. Cass A.J., Bliss B.P., Bolton R.P., Cooper B.T. Gastrointestioal bleeding angiodysplasia of the colon and aguired von Willebrand s disease. // Br. J. Surg.-1980.-V.67.- P. 639-641.

178. Chaturvedi S, Dzieczkowski J./ Multiple hemostatic abnormalities in young adults with activated protein C resistence and cerebral ischemia.// J Neurol Sci 1998.- Aug 14.-V.159.- №2.- P. 209-212.

179. Chaturvedi S, Dzieczkowski JS/ Protein S deficiency, activated protein C resistance and sticky platelet syndrome in young woman with bilateral strokes./Cerebrovasc Dis,-1999.- Mar-Apr V.9.-№2. P. 127-130.

180. Chouza C., Caamano J.L., De Medina O., Bogacz J. et al. Familial spastic ataxia associated with Ehlers-Danlos syndrome with platelet disfunction // Can. J. Neurol. Sci. -1984.- V.l 1.- №4 Suppl.- P.541-549.

181. Cohen J.A. Multiple congenital anomalies: the association of seven defects including multiple exostoses, von Willebrand s disease and bilateral winged scapula. // Arch. Med.-1972.-V. 129.- P. 972-979.

182. Collins R., Scrimgeour A., Yusuf S. et al. Reduction of fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by peri-operative administration of subcutaneous heparin.// N.Eng. J.Med.-1988.- V.318.- №8.- P. 1162.

183. Comp P.C., Forristall J., West C.D. et al. Free protein S levels are elevated in familial c4b-binding protein deficiency. // Blood. 1990. - V.76. - P.2527-2529.

184. Conlon G.L., Weinger R.S., Cimo P.L. et al. Teleangiectasia and von Willebrand s disease in two families.// Ann. Inter. Med. -1978.-V.89.-P. 921924.

185. Copola A., Davi G., De Stefano et al. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis.// Semin. Thromb. Hemost.-2000.-V.26.-№3.-P. 243254.

186. Dahlback B. Factor V gene mutation causing inherited resistance to activated protein C as a basis for venous thromboembolism. // J.Intern. Med. 1995. -V.237. - P.221-227.

187. Dahlback B. Resistance to activated protein C, the Arg506 to Gin Mutation in the factor V gene, and venous thrombosis. Functional tests and DNA-based assays, pros. And cons. // Thromb.Haemost. 1995. - V.73. - № 5. - P.739-742.

188. Dahlback B. Inhibition of protein C cofactor function of human and bovine protein S by c4b-binding protein. // J.Bio.Chem. 1986.- V.261. - P. 1202212027.

189. Dahlback B. Molecular genetics of venous thromboembolism. // Ann. Med. -1995. V.27. - №2. - P. 187-192.

190. Dahlback B. The Protein C Anticoagulant system: Inherited Defects as a Basis for venous Thrombosis. // Thromb. Res. 1995. - V.77. - P. 1-43.

191. D Angelo A., Fermo I.,0 Agelo S.V. Thrombocphilia, homocystinuria and mutation of the factor V gene.//N. Engl.J.Med.-1996.- V.335.- №4.- P.289.

192. De Cunto M., Angelli G., Parise P., Nonci G.G. DDAVP increases factor XII and VII activity in normal subjects and in patients with congenital F VII deficiency. // Thromb. Haemost., 1983.- V. 49.- №1.- P. 12 (Abstr.).

193. De Jong C., Stehouwer C.D., van-den Berg M., Visher U.M. et al. Endothelial marker proteins in hyperhomocysteinemia.// Thromb.Haemost.-1997.-V.78.-№5.-P.1332-1337.,

194. Den Heijer M., Koster T., Bloom H. et al. Hypergomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis.// N. Engl.J. Med.-1996.-V.334.- P.759-762.

195. Den Heijer M., Keizer M.B. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for venous thrombosis.//Clin. Chem. Lab. Med.-2001.- V.39.- №8.- P.710-713.

196. De Stefano V., Casorelli I., Rossi E. Et al. Interaction between hyperhomocysteinemia and interited thrombophilic factors in venous thromboembolism.// Semin. Thromb. Hemost.-2000.-V.26.- №3.- P.305-311.

197. Dickson R.A. Concervative treatment for idiopathic scoliosis.// J. Bone Jt. Burg.-1985.- V.67 B.- №2.- P.179-182.

198. Douglas A., Dulli M.D., Christopher C. et al. Cerebral venous thrombosis and activated protein C resistance. // Stroke. 1996. - V.27. - № 10. - P.l731-1733.

199. Durand P., Prost M., Blache D. Pro-Thrombotic effects of a folic deficient diet in rat platelets and macrophages related to elevated homocysteine and decreased n-3 polyunsaturated fatty acids.//Atherosclerosis.-1996.-V. 121.-№2.-P.231-243.

200. Duray P.H., Marcal J.M., Li Volsi V.A. et al. Gastrointestinal angiodysplasia a possible component of von Willebrand s disease.// Hum. Pathol.-1984.-V.15.-P. 539-544.

201. Egeberg O. Inherited antithronbin III deficiency causing thrombophilia. // Thromb. Diath. Haemorrh. 1965. - V.13. - P.516-530.

202. Estes J.W. Platelet abnormalities in heritable disorders of connective tissue.// Ann. N.Y. Acad. Sci.-1972.-V.27.-№ 201.-P.445-450.

203. Eudo J., Shigeo M., Niitsu M. Et al. Reduced platelet aggregation induced by apinephrine and idiopathic thrombocytopenic purpura in hereditary haemorragic teleangiectasia.// Thromb. Haemost.-1984.-V.52.-№3.-P.369.

204. Federici A.B., Mannucci P.M. Diagnosis and management of von Willebrand disease. // Haemophilia, 1999.- V.5.- №2.- P. 28-37.

205. Ferro D., Quintarelli C., Basili S. et al. Predictive thrombotic value of Lupus Anticoagulant and Anticardiolipin Antibodies in patients with Systemic Lupus Erythematosus. // Thromb. Haemost. 1995. - V.73. - № 6. - P. 1274.

206. Fleishmajer R., Olsen B., Kuha K. Eds. Structure, molecular biology, and pathology of collagen.//Ann. N.Y. Acad. Sci.-1990.-V.580.-№1.-P. 592.

207. Francois B. Morphology of nailfold cappillaries n hereditary collagen disordes.// Clin. Genet.-1983.-V.24.-№4.-P.287-288.

208. Franchini M., De Girongoli M., Lippi G. et al. Use of subcutaneous desmopressin (DDAVP) as surgical prophylaxis in 5 symptomatic heterozygons factor XI deficient patients.// Thromb. Haemost., 1999.- V. 429.- P.138-139.

209. Froom P., Margylis F., Grenadier E. Et al. Von Willebrand factor and mitral valve prolapse.// Thombos. Haemos.-1988.- V.60.- №2.- P. 230-231.

210. Fryer R.H., Wilson B.D., Gubler D.B. et al. Homocysteine, a risk factor for premature vascular disease and thrombosis induces tissue factor activity in endothelial cells. //Ateroscler.Thromb.-1993.- V.13.- P.1327-1329.

211. Galli M., Daldossi M., Bevers E.M., Barbui T. Detection of anti-prothrombin antibodies in patients with Antiphospholipid antibodies. // Thromb. Haemost. -1995. V.73. - № 6. - P.1274.

212. Gamba G., Gaffi V., Longoni P. Et al. Type IV Ehlers-Danlos syndrome and factor IX deficiency: a case report.// Haematologica.-1986.-V.71.-№2.-P. 139141.

213. Gaustadnes M . Rudiger N et all / Thrombophilic predisposition in stroke and venous thromboembolism in Danish patients.//Blood Coagul Fibrinolysis 1999.-Jul V10.- №5.- P.251-259.

214. Gladson C.L., Scharrer I., Hach V. et al. The frequency of type heterozygous protein S and protein C deficiency in 141 unrelated young patients with venous thrombosis. //Thromb. Haemost. 1988. - V.59. - P. 18-22.

215. Golomb M.R., Mac Gregor D.L., Domi T. Et al. Presumed pre-or perinatal arterial ishemic stroke: risk factors and outcomes.// Ann Neurol.-2001.-V.50.-№2.-P.163-168.

216. Griffin J.H., Heeb M.J., Kojima Y. et al. Activated protein C resistance: molecular mechanisms.//Thromb. Haemost.- 1995.-V.74.- №1.- P.444-448.

217. Groot P.G., Derksen R.H.W.M. Protein C pathway, Antiphospholipid Antibodies and thrombosis. // Lupus. 1994. - V.3. - № 4. - P.229-233.

218. Guba S.C., Fonseca V., Fink L.M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. // Semin. Thromb. Hemost. -1999.- V.25.- №3.- P.291-309.

219. Hansen E., Pollwein B., Martin E. et al. Autologe Transfusion bei skoliose Operationen : Praoperative bigenbents-pende and intraoperative massinelle Autotransfusion.//Z. Orthop.- 1987.- №125.- S.262-267.

220. Hamasaki S, Motomura M et all / Juvenile cerebral infarction associated with heparin cofactor II abnormality. A case report.// Rinsho Shinkeigaku 2000,- Apr. V. 40.-№4.- P. 402-404.

221. Harris E.N. Antiphospholipid antibodies. // Brit. J. Haematol. 1990. - V.74. -P. 1-9.

222. Harris E.N., Gharavi A.E., Hughes G.R.V. Anti-phospholipid antibodies. // Clin. Rheum. Dis. 1985. - V.l 1. - P.591-609.

223. Harris E.N., Gharavi A.E., Tincani A. et al. Affinity purified anti-cardiolipin and anti-DNA antibodies. // J.of Clin, and Lab. Immun. 1985. -V.17. - P. 155162.

224. Harris E.N., Gharavi A.E., Patel S.A.,Hughes G.R.V.Evaluation of the anti-cardiolipin test: report of an international workshop held 4 April 1986. // Clin. Exp.Immunol. 1987. - V. 68. - P.215-22.

225. Hassan H.J., Querriero R., Chelucci C. Multiple polymorphic sities in factor X locus.// B lood.-1988.-V.71 .-№5 .-P. 1353-1356.

226. Hathway W.E.,Solomons C.C., Ott G.E. Platelets Function and pyrophosphates in ostogenesis imperfecta.// Blood.-1992.-V.39.-P.500.

227. Hender U., Nilson J. Cytogenetic study of patients with ataxia-teleangiectasia.// Human Genetic.-1975.-V.24.-P. 115-128.

228. Hong H.S., Lee H.K., Kwonk H. Homocysteinuria presenting with portal vein thrombosis and pancreative pseudocyst: a case report.// Pediatr. Radiol.-1997.-V.27.-№ 10.-P.802-804.

229. Horkko S., Olee T.,Mo L. Et al. Anticardiolipin antibodies froom patients with the antiphospholipid antibody syndrome recognise epitopes in both 02 -glicoprotein I and oxidizedlow density lipoprotein.//Circulation.-2001.-V.103.-P.941-946.

230. Hughes G.R.V. The antiphospholipid syndrome: ten years on. // Lancet. 1993. - V.342. - P.486-489.

231. Humphries J.E., Stouffes G.A., Kelly T.E., Rose C.E. Jr. Hypercoagulability in patient with Marfan syndrome.// J. Med. Genet.-1991.- V.28.- №5.- P.349-351.

232. Hyanek J., Kavka J., Seemanova E. Homocystinuria.//Csl. Pediat.-1972.-V.27.-№1.- P.394-396.

233. International Committee for Standardization in haematology and International Committee on Thrombosis and Haemostasis ICSH/ICTN recommendations for reporting prothrombin time in oral anticoagulant control. // Thromb Haemost. -1985.-V.53.-P.155-156.

234. Jager U., Kapiotis S. Postinfectious lupus anticoagulants. // Ann.Hematol. -1991. V.62. - № 2-3. - P. 156.

235. Jazayeri S., Gomez M.C., Tatou E. et al. Fatal cardiovascular complication in a patient with Ehlers-Danlos syndrome type IV and dextracardia. // Cardiovasc. Surg.-2002.-V. 10.- №6.- P.640-643.

236. Jenny R.J., Tracy P.B. Mann K.G. The physiology and bichemistry of factor V. / Haemostasis and Thrombosis. / Eds. Bloom A.L., Forbes C.D., Thomas D.P. and Tuddenham E.G.D. Charchill Livingstone. - 1994.- P.465-476.

237. Jouhikainen T., Stephansson E., Lleirisalo-Repo M. Lupus anticoagulant as a prognostic marker in systemic lupus erythematosus. // Br.J. Rheumatol. 1993. -V.33. - P.568-573.

238. Kadurina T. Clinical polimorphism of hereditary dysplasias of connective tissue. // 9 th Intern Congress of Human Cenetics.-1996.-V.19.-№2.-P.218.

239. Kakkar V.V., Cohen A.T., Phillips M.S. et al. How long should prophilaxis with low molecular weight heparin (LMWH) be continued? // Thromb. Haemost.-1993.- V.69.- №6.- P.648.

240. Kalhanoglu H.S., Coskun T., Aydogdu S.D. et al. Factor V Leiden mutation in Turkish patients with homozygous cystathionine beta-synthase deficiency.// J. Inherit. Metab. Dis.-2001.-V.24.-№3.-P.367-369.

241. Kandian D.A., Kritis S.A. Beta 2-Slycoprotein I. // Lupus. 1994. - Vol.3. -P.207-212.

242. Kang H.S., Kim D.G., Yoon B.W. Superior sagittal sinus thrombosis with homocystinuria and deficiency of antithrombin III and factor VII:case report.// Acta Neurochir (Wien).-1998.- V.140.- №2.- P.196-198.

243. Kambayashi J., Fujimura H. et al. The Incidence of activated protein C resistance among patients with deep vein thrombosis and healthy subjects in Osaka. // Thromb.Haemost. 1995. - V.73. - №6. - Abst.850. - P.l 122.

244. Karaka M., Cronberg L., Nilsson S.M. Abnormal platelet-collagen reaction in Ehlers-Danlos syndrome. // Scand.J.Haemat.-1972.-№9.-P.465.

245. Kario K, Sakata T et all / Silent cerebral infarcts in basal ganglia are advanced in congenital protein C- deficient heterozygotes with hypertension./Am J Hypertens.- 2001.- V. 14.- №8.- P. 818-822.

246. Kavka J. The clinical picture and histology of Marfan s syndrome (author s transl.) // Klin. Monatsble Augenhcilkd.-1976.- V.169.- №3. P.377-381.

247. Kelly P.J., Furie K.L., Kistler J.P., Barrom M. et al. Stroke in young patients with hyperhomocysteinemia due to cystationin beta-synthase deficiency.// Neurology.-2003.-V. 28(60).- №2.- P.275-279.

248. Kerrin D., Murdoch Eaton D., Livingston J. et al. Homocystinuria presenting with sagittal sinus thrombosis in infancy.// J. Child. Neurol.-1996.-V.ll.-№l.-P.70-71.

249. Kita H., Ogawa A., Yonemitu T. Et al. Homocystinuria accompanied with cerebral deep venous thrombosis a case report.// No To Slinkei.-1990.-V.42.-№3.- P.297-302.

250. Kivirikko K. Collagens and thei Abnormalities in Wide Spectrum of Diseases.//Ann. of Med.-1993.- V.25.- P.l 13-126.

251. Koch H. Disorders of the blood circulation in the gastrointestinal tract.// Forschz. Med.-1977.- V.95.- №17.- P.l 155-1159.

252. Koeleman B.P.C., Reitsma P.H., Allart C.F., Bertina R.M. Activated protein C resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C-deficient families. // Blood. 1994. - V.84. - P.1031-1035.

253. Kohler M., Hellstern P., Vief B., Wenzel E. Behandlung von Blutgerinnungs-storungen mit dem Vasopressin Derivat DDAVP (Minirin).// Z. Allgemcinmed., 1981 .-V.57.-№ 15.-S. 1132-1135.

254. Koller H, Stoll G et all./ Deficiency of both protein C and protein S in family with ischemic strockes in young adults./ Neurology 1994.- Jul. V.44.- №7.- P. 1238-1240

255. Konyoundjian J.A. Teleandiectasia hemorragica familiar // Arg. Neuro-psihiat.-1983.- V.41.- №4.- P. 396-401.

256. Koster T., Rosendaal F.R. Activated protein C resistance in venous thrombosis. // Lancet. -1994. 343. - P.541-543.

257. Kuhsei L.C., Polster J., Rudiger H.W. An investigation into the freguency of mitral valve prolapse in von Willebrand disease. // Clinical genetics.-1983.-V. 24.-P. 128-131.

258. Mc Kusick V.A. Heritable disorders of connective tissue. // St. Lonis.-1972.-215 p.

259. Lane D.A., Olds R.R., Thein S.L. Antithrombin III and its deficiency states.// Blood Coagul. Fibrinol. 1992. - V.3. - P.315-342.

260. Lanfermann H., Benz-Bohm G., Schaper J., Gross-Fengels W. Multiple aneurysms of unknown etiology in childhood — complication and diagnostic possibilities.// Rontgenblatter.-1990.-V.45.- №5.- P.224-228.

261. Lechner K. Lupus anticoagulants and thrombosis. // Thromb. Haemost. -1987.-V.58.-№4.- P.525.

262. Leizorovicz A., Simonneau G., Decousus H. Comparison of low molecular weith heparin and intractionated heparin in the treatment of DVT: analysis.// Thromb.Haemost.-1993.- V.69.- №6.- P.647.

263. Lentz S.R., Sadler J.E. Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein C activation by the thrombogenic agent homocysteine.// Clin.Invest.-1991.- V.88.- P.1906-1911.

264. Lobo C.A., Millward S.F. Homocystinuria: a cause of hypercoagulability that may be unrecognized.//J. Vase. Interv. Radiol.-1998.- V. 9.- №6.- P. 971-975.

265. Lockshin M.D. Antiphospholipid antibody syndrome. // Rheum. Dis. Clin. North Am. 1994. - V.20.- №1. - P.45-59.

266. Mace M. A suggestion of linkage between the Marfan syndrome and the rhesus blood group.// Clin.Genet.-1979.-V. 16.- P.96-102.

267. Maclean K.N., Gaustadnes M., Oliveriusova J. et al. High homocysteine and thrombosis without connective tissue disorders are associated with a novel class of cystathionine beta-synthase (CBS) mutations.//Hum. Mutat.-2002.-V. 19.-№6.-P.641-655.

268. Makris M. Hyperhomocysteinemia is a risk factor for venous and arterial thrombosis.// Br. J.Haematol.- 1998.-V. 101.- №1.- P. 18-20.

269. Makris M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis.// Clin. Lab. Haematol.2000.- V.22.- №3.- P.133-143.

270. Mandel H., Brenner B., Berant M. et al.Coexistence of hereditary homocysteinuria and factor V Laiden effect on thrombosis.// N. Engl.J.Med.-1996.- V.334.- №12.- P.763-768.

271. Mannucci P.M. Treatment of von Willebrand disease. // Thromb. Haemost.,2001.-V. 86.- №1.- P. 149-153.

272. Mannucci P.M., Bettega D., Cattaneo M. Consistency of respons to repeated DDAVP in fuzions in patients with von Willebrand disease and haemophilia A.// BrJ.HaematoI.,1992.- V.82.- P.87-93.

273. Mannucci P.M., Renmzzi G., Rusineri F. Et al. Diamino-8-D-arginine vasopressin shortens the bleeding time in uremia.// N.Engl.J.Med., 1983.-V.308.-№1.- P.8-12.

274. Mannucci P.M.,Ruggeri Z.M., Pareti F.I., Capitanio A. A new pharmacological approach to the management of Hemophilia and von Willebrand disease.// Lancet, 1977.-№1.- P.869-872.

275. Mannucci P.M., Vicente V.,Vianello L. Et al. Controlled trial of desmopressin in liver cirrosis and other conditions associated with a prolonged bleeding time.// Blood, 1986.-V. 67.- №4.- P. 1148-1153.

276. Mannucci P.M., Ruggeri Z.M., Pareti F.I., Capitanio A. DDAVP in Haemophilia.// Lancet,1977.- V.2.- P.l 171-1172.

277. Marcus R.M., Grayzel A.A. A lupus antibody syndrom associated with hypernephroma. // Arth. Rheum. 1979. - V.22. - P. 1396-1398.

278. Martinez-Murillo C.,Quintana-Gonzalez S., Ambriz-Fernandez R. et al. Utility of desmopressin in 4 cases of thrombocytopathies associated with giant platelets.// Rev. Invest. Clin.,1997.-V.49.- №4.- P.281-286.

279. Martinez-Murillo C., Payns Borrego E., Azzate Hernandez G. et al. Gray-platelet syndrome associated with Marfan disease in a Mexican family.// Sangre (Bare).-1994.- V.39.- №4.- P. 287-291.

280. Mayne R., Burgeson R.E., eds Structure and function of collagen types.// Orlando.-Academic Press.-1987.

281. Mc Carthy R.E. Prevention of the complication of scoliosis by ealy detection.// Clin. Orthopaed.-1988.-V.222.-№ Sept.- P.73-78.

282. Mc Farlin D.E., Strober W., Waldmann T. Ataxia-teleangiectasia.// Medicine.-1972.- V.51.- P.281-305.

283. Mc Grath K.M., Johnson C.A., Stuart R. Acquired von Willebrand s disease associated with inhibitor to factor VIII antigen and gastrointestinal teleangiectasia.// Am. J. Med.-1979.- V.67.- P. 693-696.

284. Merroni P.L., Rashi E., Camera M. et al. Endotelial activation by APR: a potential pathogenetic mechanism for the clinical manifestation of the syndrome.// J.Autoimmun.-2000.- V.15.- P.237-240.

285. Mercuri E, Cowan F et all/ Prothrombotic disorders and abnormal neurodevelopmental outcome in infants with neonatal cerebral infarction// Pediatrics 2001.- Jun.V.107.- №6.- P. 1400-1404.

286. Muirhead A., Conner A.N. The Assessment of lung function in children with scoliosis.// J.Bone Jt.Surg.-1985.- V.67.- №5.- P.699-703.

287. Munts AG, van Genderen PJ et all / Coagulation disorders in young with acute cerebral ischaemia.// J Neurol 1998.- Jan. V.245.- №1.- P.21-25.

288. Musso R., Cultrera D., Ginfrida G. et al. Use of subcutaneous desmopressin for prophylaxis of surgical bleeding in combined factor V and factor VIII deficient.// Thrtomb. Haemost., 1999(Suppl.), Abstr.1957.- P. 621-622.

289. Myers J.C., Jones T.A., Pohjalainen E. Et al. Molecular cloning of 5 (IV) collagen and assignment of the gene to the region of the X chromosome containing the Alport syndrome locus.// Am.J. Hum. Genet.-1990,- V.46.-P. 1024-1033.

290. Nancini P., Baruffi M.C., Abbate R. et al. Lupus anticoagulant and anticlipin antibodies in young adults with cerebral ischemia. // Stroke.-1992.-V.23. P. 189193.

291. Naldi L., Finazzi G., Brevi A. et al. Antiphospholipid antibodies and melanoma; a link? // Dermatology. 1992. - V.184. - P. 156.

292. Nuss R., Manco-Johnson M. Hemostasis in Ehlers-Danlos syndrome. Patient report and literature rewiew.// Clin. Pediatr. (Phila).-1995.-V.34.- №10.- P.552-555.

293. Ordi-Ros J., Monasterio J., Perez-Peman P. Clinical and therapeutic aspects associated to phospholipid bilding antibodies (Lupus Anticoagulant and Anticardiolipin Antibodies). // Haemostas. 1994. - V.24. - № 3. - P. 165-174.

294. Pabimger I., Kyrle P.A., Heistinger M. et al. The risk of thromboembolism in asymptomatic patients with protein С and protein S deficiency: A prospective cohort study. // Tromb. Haemost. 1994. - V.71. - № 4. - P.441-445.

295. Parente M.G., Chung L.C., Ryynanen J. Et al. Human type VII collagen : с DINA cloning and chromosomal mapping of the gene. // Proc. Natl. Acad. USA.-1991.- V. 88.- P. 6931-6935.

296. Perry D.J. Hyperhomocysteinemia.// Baillieres Best Pract. Res Clin. Haematol.- 1999.-V.12.- №3.- P.451-477.

297. Phillips W.A., Hensinger R.N. Control of blood loss during scoliosis surgery.// Clin. Orthop.-1988.- V.225.- P.88-93.

298. Pickering N.J., Brody J.I., Barrett M.J. Von Willebrand syndromes and mitral valve prolapse: Linked mesenchimal dysplasias. // New Engl. J. Med.-1981.-V. 305.-P. 131-134.

299. Pierangeli S.S., Gharavi A.E., Harris E.N. Experimental thrombosis and antiphospholipid antibodies:new insights// J. Autoimmun.-2000.- V.15.- P.241-247

300. Piette J.C., Cacoub P., Wechler B. Renal manifestation of the antiphospholipid syndrome.// Semin. Arthritis. Rheum.-1994. -V.23. P.357-366.

301. Piette J.C., Cacoub P., Wechsler B. Renal manifestation of the antiphospholipid syndrome. // Sem. Arthritis Rheum. 1994. V.34.- P.357-366.

302. Piolot A., Nadler F., Parez N., Jacotot В. V Homocysteine: ses liens avec les maladies cardiovasculaires ishemigues.// Rev.Med. Interne.-1996.-V.17.-№ 1.-P.34-45.

303. Prockop D.J. Mutation that alter the primary structure of type I collagen. The perils of a systems for generating larde structures by the principle of nucleated growth. // J. Biol. Chem.-1990.- V. 265.- P. 15349-15352.

304. Prockop D.J. Mutation in collagen genes as a cause of connective tissue disease.// N.Engl.J.Ved.-1992.- V.326.- P.540-546.

305. Pyeritz R.E., Mc Kusik V.A. The Marfan syndrome.// New Engl J.Med.-1979.-V.300.- P.772-777.

306. Qick A.J. Teleangiectasia: its relationship to the Minnot-Von Willebrand syndrome.// Amer. Med. Sci.-1967.- V.254.- P.585-601.

307. Quere I., Lamarti H., Chadefanx- Vekemans B. Thrombophilia, Homocystinuria, and mutation of the factor V gene.// N. Engl. J. Med.-1996.-V. 335.-№4.- P.289.

308. Rai R.S., Regan L., Clifford K. et. al. Antiphospholipid antibodies and beta 2-glycoprotein-I in 500 women with recurrent miscarriage: results of a comprehensive screening approach. // Hum. Reprod. 1995. - V.10. - №8.-P.2001-2005.

309. Rees D.C., Cox M., Clegg J.B. Word distribution of factor V Leiden. // Lancet. 1995.-V.346.-P.1133-1134.

310. Ridker P.M., Hennekens C.H., Seihub J., Miletich J.P. et al. Interelation of hyperhomocysteinemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism.// Circulation.-1998.-Jan 27.- V.97.- №3.- P.295-296.

311. Robbins D., Kulkarai R., Gera R. et al. Long term intranasal desmopressin acetate prophylaxis and avoidance of factor VIII concentrates in mild hemophilia A with high titer inhibitors.// Thromb. Haemosty.,1999 (Suppl.), Abstr.927.-P.296.

312. Robinson K., Mayer E., Jacobsen D.W. Homocysteine and coronary artery disease.// Cleve.Clin.J.Med.-1994.- V.61.- №6.- P.438-450.

313. Rodgers G.M., Kane W.H. Actvation of endogenous factor V by a homocysteine induced vascular endothelial cell activator.// J. Clin. Invest.-1986.- V.77.- №6.- R1909-1916.

314. Rogers G.M., Conn M.T. Homocysteine an atherogenic stimulus reduced protein С activation by the venous endothelial cells. // Blood.-1990.- V.75.-P.895-901.

315. Rosborough Т.К., Swaim W.R. Acquired von Willebrand s disease, platelets -release defect and angiodysplasia.// Am. J. Med.-1978.- V.65.- P.96-100.

316. Rosendaal F.R., Köster Т., Vandenbroucke J.P., Reitsma P.H. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein С resistance). // Blood. 1995. - V.85. - №6. - P.1504-1508.

317. Sakai L.Y., Byers P.H., Ramizez F. A report on the 3rd Workshop on Heritable Disorders of Connective Tissue.// Matrix Biol.-2002.- V.21.- №1.- P.7-13.

318. Samama M.M., Conard J., Elalamy I. et al. Congenital deficiencey in Antithrombin III, Protein С and Protein S: Clinical Heterogeneity in 71 families (255 patients). // Tromb. Haemost. 1993. - Vol.69. - № 6. - Abstr.l 13. - P.575.

319. Sammama M.M., Simonneau G., Wainotein J.P. et al. Sirius study : epidemiology of risk factor of deep venous thrombosis (DVT) of the lowers limbs.//Thromb. Haemost.-1993.- V.69.- №6.- P. 763.

320. Scambler P.J., Williamson R. The structural gene for human coagulation factor X is located on chromosome 13 g.34. // Cytogenet. Cell Genet. -1985.- V. 39.- P. 231-233.

321. Seghatchian M.J., et al. / Hypercoagulable states. Fundamental Aspects, acquired disorders and congenital thrombophilia. / Seghatchian M.J., Samama M.M., Hesker S.P. (Eds) CRC Press, 1966. - 462P.

322. Seemanova E. Sundrom TAR u tru nepribuznych deti // Cr. Pediat.-1985.r. 40.-P. 40.

323. Selhub J, D Angelo A./ Relationship between homocysteine and thrombotic disease.// Am J Med Sei 1998.- Aug. V. 316.- №2 P. 129-141.

324. Selva A., Ordi J., Roca M. et al. Pyoderma gangraenosum-like ulcers associated with lupus anticoagulant. // Dermatology. - 1994. — V. 8. - P. 1-3.

325. Sensi A., Abbasciano V., Balboni A. et al. Heriditari Laemorr hagic teleangiectasy and HLA. // Tissue Antigens.-1986.- V. 28.- №5.- P. 275-277.

326. Shaikh S., Braun M., Eliason J. Spontaneous retrobulbar hemorrhage in type IV Ehlers-Danlos syndrome. // Am. J. 0phthalmol.-2002.- V.133.- № 3.- P. 422424.

327. Shapiro G.A. Antiphospholipid syndrome in obstetrics and gynecology. // Sem. Thromb. Hemost. 1994. - V.20. - P.64-70.

328. Shen L. and Dahlbäck B. Factor V and protein S as sinergistic cofactors in activated protein C in degradation of factor Villa. // L. Biol. Chem. 1994. -V.269. - P.18735-18738.

329. Silva G.S.,Almeida C.M., Felix E.P. et al. Cerebral venous thrombosis and homocystinuria: case report.// Arg. Neuropsiquiatr.-2001.-V.59.- №3.- P. 815816.

330. Silver R.M., Branch D.W. Recurent miscarriage: autoimmune considerations. // Clin. Obstet. Gynecol. 1994. - V.37. - P.745-760.

331. Simcova M, Simco F, Kovacs L. Resistance to activated protein C — frequent etiologic factor for venous thrombosis./ Bratisl Lek Listy.- 2001.- V.102. №5.-P.240-247.

332. Simorre B., Quere I., Beirut G. et al. Vascular complications of homocystinuria: a retrospective multicenter study.// Rev. Med. Interne.-2002.-V.23.- №3.- P.267-272.

333. Stamler J.S., Osbeme J.A., Jaraki O. et al. Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelial derived relaxing factor and related exides of nitrogen.// J.Clin.Invest.-1993.- V.91.- P.308-315.

334. Steinmann B., Superti-Furga A., Joller-Jemelka H.I. et al. Ehlers-Danlos syndrome type IV: a subset of patients distinguished by low serum levels of theaminoterminal propetide of type III procollagen. // Am. J. Med. Genet.- 1989.-V. 34.- №1- p. 34-38.

335. Steimann B., Royce P.M., Superti-Furga A. The Ehlers-Danlos syndrome.// New York.-Wiley-Liss.-1992,- V. 24.- P.350-408.

336. Stevens D.J. Vascular hemostasis a review.// Am.J. Med. Technol.-1973.-V.39.- №6.- P. 252-257.

337. Svenson P.J., Dahlback B. Resistanse to activated protein C as basic for venous thrombosis.// N.Engl.J.Med.-1994.- V.330.- P.517.

338. Sutor A.H. DDAVP (Minerin) in Bleeding Disorders.// Stuttgart. F.K. Schattauer.-1980.

339. Tait R.C., Walker I., Reitsma P. Et al. Prevalence of protein C deficiency in the healthy poplation.// Thromb. Haemost.-1995.- V.73.- P.87-93.

340. Tamura K., Fukunda Y., Ishizaki M., Masuda Y. Et al. Abnormalities in elastic fibers and other connective tissue components of flopy mitral valve.// Ammer. Heart.J.-1995.- V.129.- P.l 149-1158.

341. Triplett D.A., Harms G.S. Procedures for the Coagulation laboratory.// Chicago: American Society of clinical Pathologist.-1981.- V. 32.- P.6-12.

342. Tsunenari T., Ozawa K., Nyuukai K. Et al. Ehlers-Danlos syndrome type IV complicated by intraperitoneal hemorrhage.// Nippon Naika Gakkai Zasshi.-2000.- V.10.- №89.- P.341-343.

343. Uden A. Collagen and bleeding diathesis in Ehlers-Danlos syndrome.// ScandJ. Haematol.-1982.- V.28.- №5.- P.425-430.

344. Vanderbroucke J.P., Koster T., Briet E. et al. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. // Lancet. 1994. - V.344. - P. 1453.

345. Van Cott E.M., Lapostata M. Laboratory evaluation of hypercoagulable state.// Hemat. Oncol. Clin.N.Am.-1998.-V.12.- P.l 141-1166.

346. Vianna J., Khamashta M.A., Ordi-Ross J. et al. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European multicenter study of 114 patients. // Am. J. Med. 1994. - V.96. - P.3-9.

347. Verdu A, Cazorla MR et all/ Basilar artery trombosis in a child heterozygous for factor V Leiden mutation// Pediatr Neurol 2001.- Jan V.24. №1. - P. 69-71.

348. Verstman E., Keeling D., Leonard J., Pike M. Sagittal sinus thrombosis in a teenager: homocystinuria associated with reversible antitrombin deficiency.// Dev.Med. Child Neurol.-2002.- V.44.- №7.- P.498.

349. Vuorio E. Connective tissue disease: mutations of collagenen genes.// Ann. Clin. Res.-1986.- V.18.- P.234-241.

350. Wautier L., Caen J.P., Rymer R. Angiodysplasia in acquired von Willebrand disease.// Lancet.-1976.- V.2.- P.973.

351. Weich G.j Loscalso J. Homocysteine and atherothrombosis.// N.Engl J.Med.-1998.- V.338.- P. 1042-1050.

352. Witt J. / Protein C: Biochemical and Medical Aspects. Berlin-New-York. -1995.- 195 p.

353. Wood G.M., Losowsky M.S. Angiodysplasia of the tonque with acquired von Willebrand s disease.// Postgrad. Med. J.-1982.- V.58.- P.37-38.

354. Yasui H., Adachi Y., Minami T. Et al. Combination therapy of DDAVP and conjugated estrogens for recurrent large subcutaneous hematoma in Thlers-Danlos syndrome.// Am.J. Hematol.-2003.- V.72.- №1.- P.71-72.

355. Yenicesu I., Uckan D., Soysal A et al. Platelet release defect in a child with Ehlers-Danlos syndrome. // Pediatr. Hematol. Oncol.-2000.-V.17,- №2.- P.193-194.

356. Yoshioko H., Zhang H., Ramires F. Et al. Synteny between the loci for novel FACIT like collagen locus (D6S 22BE) and 21(IX) collagen (COL9 21)on 6ql2q.l4 humans.// Genomics.-1992.-V. 13.- P.884-886.

357. Zimmerman R., Sherry R.G., Elwood X. Et al. Vascular thrombosis and homocystinuria.//Am. J. Roentgenol.-1987.-V. 148.- №5.- P.953-957.

358. Zoller B., Berntsdotter A., Garcua de Frutos P., Dahlback B. Resistance to activated protein C as an additional genetic risk factor in hereditary deficiency of protein S. // Blood. 1995. - V.85. - №12. - P.3518-3523.

359. Zoller B., He X., Dahlback B. Homozygous APC-resistance combined with inherited type I protein S deficiency in a young boy with severe thrombotic disease.// Thromb. Haemost. 1995. - V.73. - №5. - P.743-745.