Трансплантация аутологичных клеток костного мозга для коррекции патогенетических нарушений при аутоиммунном сахарном диабете I типа (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат медицинских наук Великий, Дмитрий Алексеевич

• Великий, Дмитрий Алексеевич
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Великий, Дмитрий Алексеевич

Введение.

Глава I. Современные представления о патогенезе аутоиммунного сахарного диабета I типа и его коррекция методами клеточной терапии (обзор литературы).

1.1. Регенерационная способность р-клеток островков Лангерганса.

1.2. Иммунная дизрегуляция как фактор возникновения и прогрессирования гибели островковых клеток при СДI типа.

1.3. Регенерационная клеточная терапия СД I типа и его осложнений» в эксперименте и клинике.

1.3.1. Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы.

1.3.2. Использование клеток костного мозга и пуповиной крови для индукции иммунной толерантности при СД I типа' и других аутоиммунных заболеваниях.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Трансплантация аутологичных клеток костного мозга для коррекции патогенетических нарушений при аутоиммунном сахарном диабете I типа (экспериментальное исследование)»

Несмотря на определенные достижения медикаментозной терапии последних лет, сахарный диабет (СД) и его тяжелые сосудистые осложнения -по-прежнему остаются одной из ведущих причин ранней инвалидизации и гибели людей во всех странах мира [Gillespie К.М., 2006]. По прогнозам экспертов распространенность СД в ближайшие годы будет только увеличиваться: так если в 2000 году в мире насчитывалось около 170 млн больных сахарным диабетом, то к 2030 году их количество возрастет до 366 млн, причем 10-15% из них будет приходиться на больных СД I типа [Wild S. et al., 2004]. Поэтому поиск и разработка новых подходов к лечению СД остается актуальной проблемой медицины наших дней.

По современным представлениям^ сахарный диабет I типа является тяжелым прогрессирующим« аутоиммунным заболеванием, в основе которого лежит глубокая дизрегуляция иммунной! системы, при которой имеет место повышенный апоптоз и гибель островковых клеток поджелудочной железы на фоне ингибирования их восстановительной- регенерации. В свете вышеизложенных представлений о патогенезе СД есть все основания полагать, что необходимым условием для восстановления структуры! и> функции островковых клеток ПЖ и поддержания функции островковых клеток ПЖ является реверсия/ аутоиммунной деструкции.

В последние годы во всем мире стали активно изучаться» возможности применения клеточных технологий, в частности трансплантации стволовых/прогениторных клеток костного мозга, для индукции восстановительных процессов в поврежденных органах. Была показана эффективность применения этих клеток при моделировании на животных заболеваний сердечно-сосудистой системы [Pittenger M.F., Martin В J., 2004; Iso Y. et al., 2007], опорно-двигательного аппарата [De Kok I.J. et al., 2003; Awad H.A. et al., 2003; Murphy J.M. et al., 2003], неврологических нарушений [Iihoshi

S. et al., 2004; Zappia E. et al., 2005; Zhang J. et al., 2005], повреждений легких, печени, почек [Ortiz L.A. et al., 2003; Fang B. et al., 2004; Togel F. et al., 2005]; в клинической практике клетки костного мозга использовали для восстановления функции сердца [Perm Е.С. et al., 2003; Stamm С. et al., 2004; Rosenzweig A., 2006], регенерации костной ткани [Arthur A. et al., 2009] и ингибирования «реакции трансплантат против хозяина» [Ringden О. et al., 2006].

Показана терапевтическая эффективность ККМ (мононуклеарной и стромальной фракций) и на экспериментальных моделях некоторых аутоиммунных заболеваний [van Bekkum D.W., 2004;'Zappia Е. et al., 2005; Zhang J. et al., 2005; Augello A. et al., 2007], которая, как полагают, связана с коррекцией популяционного состава иммунорегуляторных клеток [Herrmann М.М. et al., 2005; de Kleer I. et al., 2006] и достигается устранением цитокинового дисбаланса в организме [Aggarwal S., Pittenger M.F., 2005].

Приступая к своим исследованиям, мы полагали, что применение стволовых/прогениторных клеток костного мозга при СД I типа, при котором роль аутоиммунных механизмов повреждения островковых клеток патогенетически^ значима, может оказаться весьма, перспективным способом коррекции клинических проявлений СД I типа. Однако исследований по коррекции клетками костного мозга аутоиммунного СД I типа мы не обнаружили. Только в работе Hasegawa et al. (2007) были приведены результаты коррекции аутоиммунного СД I типа клетками,костного мозга. Но в этой работе были использованы животные генетически предрасположенные к развитию СД I типа, и результаты, полученные в этих опытах дают искаженное представление о возможностях реагирования адаптивных систем организма и потому генетическая модель не может быть использована для оценки эффективности восстановительных процессов в островковых клетках поджелудочной железы у животных с аутоиммунным СД I типа без генетических дефектов развития их иммунной системы.

Обычно используемые экспериментальные модели СД I типа -аллоксановая и стрептозотоциновая являются цитотоксическими, избирательно повреждают р-клетки поджелудочной железы, и сопровождаются фиброзирующей регенерацией поджелудочной железы без сопутствующего развития в ней аутоиммунного повреждения [№г Т. е! а1., 2007].

Отсутствие адекватной модели аутоиммунного СД I типа на генетически не предрасположенных животных и отсутствие данных об эффективности коррекции патогенетических нарушений СД I типа на такой экспериментальной модели путем трансплантации клеток аутологичного костного мозга позволило нам сформулировать цели и задачи настоящего исследования.

Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности трансплантации аутологичных клеток костного мозга для коррекции патогенетических нарушений на модели аутоиммунного СД I типа.

Для достижения указанной цели нами были поставлены следующие задачи:

1. Создать адекватную модель аутоиммунного СД I типа и оценить ее пригодность для изучения иммунных механизмов развития аутоиммунного СД I типа и эффективности клеточной терапии при этом заболевании.

2. Оценить целесообразность предварительного культивирования аутологичных клеток костного мозга от животных с аутоиммунным СД I для восстановления функциональной и биорегуляторной активности этих клеток.

3. Выявить наличие функционально активных трансплантированных клеток костного мозга (маркер - ОБР) в органах животных с аутоиммунным СД I типа на длительных сроках наблюдения (60 суток) и установить связь присутствия жизнеспособных клеток с восстановлением функции поврежденных органов.

4. Сравнить эффективность коррекции клинических, морфологических и иммунных нарушений при СД I типа в зависимости от дозы (кратности введения) аутологичных клеток костного мозга.

5. Сравнить эффективность коррекции клинических, морфологических и иммунных нарушений при СД I типа в зависимости от стадии (тяжести) развития заболевания.

6. Связать терапевтическую роль ККМ с восстановлением структуры и функции органов иммуногенеза, устранением иммунной дизрегуляции в организме и индукцией иммунной толерантности для коррекции клинических проявлений, развивающихся при аутоиммунном СД I типа.

Выполнение работы осуществлялось в рамках темы: «Разработка методов лечения сахарного диабета I типа аутологичными клетками костного мозга» по заданию Минздравсоцразвития РФ на 2007-2010 гг (Регистрационный номер 0120.0800280 от 04.12.07).

Научная новизна

Впервые для изучения патогенетических нарушений при аутоиммунном СД I типа и их коррекции методами клеточной терапии разработана и охарактеризована иммунопатологическая модель аутоиммунного СД I типа у генетически не предрасположенных животных. Новизна модели подтверждена выдачей патента на изобретение №2400822 «Способ моделирования сахарного диабета I типа у крыс» от 27.09.2010. Гистологическими и морфометрическими методами показано уменьшение площади ОЛ ПЖ, снижение количества р-ьслеток в них, а также наличие выраженной воспалительной инфильтрации в ОЛ ПЖ. Установлено, что развитие аутоиммунного СД I типа сопровождается повышением уровня провоспалительных цитокинов в организме на фоне гипоплазии ткани селезенки. Показано, что среди клеток воспалительного инфильтрата находятся различные популяции Т-клеток, с присутствием которых связано поддержание аутоиммунного воспаления в ОЛ ПЖ. Аутоиммунный механизм повреждения инсулярного аппарата островковой ткани ПЖ подтвержден выполнением адаптивного переноса СД интактным животным путем трансплантации спленоцитов от животных с аутоиммунным СД I типа.

Показано, что при использовании аутологичных клеток костного мозга для лечения аутоиммунного СД I типа необходимо проводить предварительное культивирование этих клеток для восстановления их биорегуляторной активности (регуляция иммунного баланса, индукция восстановительной регенерации, стимуляция неоангиогенеза), ингибированной хроническим заболеванием (стрессом).

Установлено, что эффективность коррекции патогенетических нарушений, у животных с аутоиммунным СД, I типа при трансплантации аутологичных клеток костного мозга, находится в непосредственной зависимости от суммарной дозы.(кратности введения клеток), а также от стадии развития заболевания. При этом более выраженный эффект был отмечен при многократной (трехкратной) трансплантации* ККМ на начальной стадии заболевания, что характеризовалось наибольшим снижением уровня глюкозы по сравнению с другими экспериментальными сериями, достоверно более значительным повышением площади ОЛ ПЖ и количества, Р-клеток в них, а также снижением выраженности воспалительной инфильтрации ОЛ ПЖ. Показано, что многократная (трехкратная) трансплантация ККМ на начальной стадии заболевания, сопровождается также новообразованием островков вблизи протоков ПЖ. Впервые показано, что снижение воспалительной инфильтрации проходит на фоне более выраженной сохранности, инсулинпродуцирующих клеток (ИГХ окрашивание АТ к инсулину) и более высокого содержания клеток в фазе пролиферации (ИРХ окрашивание АТ к РСЫА), что объясняет снижение уровня глюкозы.

Показано, что аутологичные клетки костного мозга нормализуют углеводный обмен на фоне устранения иммунной дизрегуляции в организме и восстановления морфофункциональных компартментов органов иммуногенеза (тимус и селезенка), дисфункция которых развивается при аутоиммунном СД I типа, а также на фоне снижения уровня провоспалительных цитокинов. С помощью исследования содержания Т-регуляторных клеток с супрессивным эффектом впервые установлено, что ККМ тормозят процессы активации иммунной реактивности при аутоиммунном СД I типа и что это происходит за счет повышения содержания клеток с супрессивными свойствами. Впервые высказано предположение, что корригирующий эффект клеточной терапии аутологичными ККМ является результатом коррекции и восстановления иммунного баланса в организме за счет восстановления морфофункциональной активности центральных органов иммуногенеза и активации процессов как центральной, так и периферической толерантности.

Установлено, что репаративный морфогенез внутренних органов, повреждаемых при аутоиммунном СД I типа, связан с длительным пребыванием и функционированием трансплантированных ККМ в организме реципиента, так как даже ксеногенные ККМ от мышей линии В10.ОБР сохраняли свое присутствие и жизнеспособность по крайне мере в течение 60 суток после трансплантации.

Практическая значимость работы

Разработана иммунопатологическая модель аутоиммунного сахарного диабета I типа у крыс, на которой были изучены иммунные механизмы развития данного заболевания; показана связь их развития с торможением процессов репаративной регенерации органов иммуногенеза, а также изучены условия и показана возможность коррекции нарушений, возникающих при аутоиммунном СДI типа, методами клеточной терапии.

Показано, что для осуществления эффективной терапии аутоиммунного СД I типа необходимо осуществить иммунокоррекцию в организме с помощью тканевых регуляторных пептидов, выделяемых ККМ для индукции иммунной толерантности и активации процессов репаративной регенерации поврежденных органов. Установлено, что клеточную терапию культивированными аутологичными ККМ целесообразно использовать как на начальной стадии, так и на стадии развернутых клинических проявлений аутоиммунного СД I типа, но особенно клеточная терапия показана на начальной стадии заболевания, то есть на этапе сохранения в организме резервов восстановительной регенерации как островкового аппарата, так и органов иммуногенеза, способствующих поддержанию процессов толерантности.

Установлена необходимость предварительного культивирования аутологичных клеток костного мозга для восстановления их исходно нарушенной биорегуляторной (иммунорегуляторной) активности. Показано, что эффективность трансплантации аутологичных ККМ для коррекции патогенетических нарушений при аутоиммунном СД I типа зависит от суммарной дозы (кратности введения) клеток, а также от стадии развития заболевания.

Показано, что наиболее выраженный эффект коррекции клинических, иммунологических и морфологических нарушений в организме животных с аутоиммунным СД I типа наблюдается при многократной (трехкратной) трансплантации аутологичных ККМ на начальной стадии развития заболевания. Однократная трансплантация двух фракций аутологичных ККМ как на начальной стадии, так и на стадии развернутых клинических проявлений СД I типа и многократная (трехкратная) трансплантация двух фракций ККМ на стадии развернутых клинических проявлений аутоиммунного СД I типа снижают темпы развития необратимых нарушений во внутренних органах и потому является целесообразной процедурой в комплексной терапии аутоиммунного СДI типа.

Положения выносимые на защиту

1. Разработанная иммунопатологическая модель аутоиммунного сахарного диабета I типа является адекватной экспериментальной моделью, так как воспроизводит клинические, иммунологические и морфологические нарушения в организме, свойственные данному заболеванию. Эта модель может быть использована для оценки эффективности новых способов коррекции патогенетических нарушений при аутоиммунном СД I типа, в том числе при трансплантации аутологичных клеток костного мозга.

2. Предварительное культивирование мононуклеарных и стромальных клеток аутологичного костного мозга in vitro является важным этапом подготовки их к проведению клеточной терапии аутоиммунного СД I типа, так как позволяет устранить иммунодизрегуляторное влияние на них хронического патологического (аутоиммунного) процесса и восстановить их биорегуляторную активность.

3. Эффективность коррекции патогенетических нарушений при аутоиммунном СД I типа путем трансплантации аутологичных ККМ зависит от суммарной дозы (кратности введения) клеток, а также от стадии развития заболевания.

4. Наиболее выраженный клинический эффект, характеризующийся длительной нормализацией уровня гликемии, устранением иммунной дизрегуляции в организме и активацией процессов репаративной регенерации в островковой ткани ПЖ и других органах наступает при многократной (трехкратной) трансплантации аутологичных ККМ на начальной стадии развития аутоиммунного СД I типа.

Апробация диссертации

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены: на IX Съезде научного общества гастроэнтерологов России (г. Москва, 2-5 марта 2009 г.); на Конференции «Клеточные технологии и регенеративная медицина в хирургии и трансплантологии» (г. Москва, 2009 г.); на Всероссийской конференции «Клеточные исследования и технологии в современной биомедицине» (г. Тула, 9-10 ноября 2009 г.); на. V Всероссийском съезде трансплантологов (г. Москва, 8-10 октября 2010 г.).

Апробация диссертации состоялась 29 сентября 2010 г. на заседании объединённой межлабораторной научной конференции ФГУ «ФНЦТИО им. академика В.И. Шумакова» Минздравсоцразвития РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 5 в центральных рецензируемых журналах. По теме диссертации получен патент на изобретение №2400822 «Способ моделирования сахарного диабета I типа у крыс» от 27.09.2010.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 144 страницах печатного текста. Состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка цитированной литературы (185 источников, из них 16 - отечественных и 169 - зарубежных). Работа иллюстрирована 41 рисунком и 10 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Великий, Дмитрий Алексеевич

Выводы

1. Созданная модель аутоиммунного СД I типа у крыс является адекватной экспериментальной моделью для изучения иммунопатологических механизмов развития аутоиммунного СД у генетически не предрасположенных животных, так как воспроизводит характерные клинические, морфологические и иммунологические изменения в организме. Созданная модель пригодна для оценки эффективности коррекции патогенетических нарушений, возникающих при данном заболевании, путем трансплантации аутологичных клеток костного мозга (мононуклеарной и стромальной фракций).

2. Культивирование (активирование) мононуклеарной и стромальной фракций клеток аутологичного костного мозга ex vivo является важным этапом подготовки их к трансплантации животным с СД I типа, так как позволяет восстановить их сниженную пролиферативную и иммунорегуляторную активность, обусловленную хроническим аутоиммунным заболеванием, а также увеличить клеточную массу, необходимую для проведения эффективной клеточной терапии.

3. Пролонгированное поддержание восстановительного морфогенеза в поврежденных органах при моделировании аутоиммунного СД I типа и введении клеток костного мозга обусловлено длительным (по крайней мере до 60 суток) сохранением жизнеспособности введенных клеток, что подтверждается маркерной люминесценцией введенных в организм реципиента клеток костного мозга, полученных от мышей B10.GFP с геном зеленого белка.

4. Трансплантация аутологичных клеток костного мозга животным с аутоиммунным СД I типа позволяет корригировать клинические и морфологические нарушения в островковой ткани ПЖ за счет устранения предсуществующей иммунной дизрегуляции в организме.

5. Выраженность терапевтического эффекта от применения аутологичных клеток костного мозга у крыс с аутоиммунным СД I типа находится в прямой зависимости от дозы (кратности введения) используемых ККМ, а также от срока их применения (стадии развития заболевания).

6. Однократная трансплантация культивированных аутологичных клеток костного мозга как на начальной так и на стадии развернутых клинических проявлений аутоиммунного СД I типа, а также многократная (трехкратная) трансплантация культивированных аутологичных ККМ на стадии развернутых клинических проявлений заболевания не сопровождаются выраженным и стабильным снижением уровня глюкозы в крови, и не сопровождаются выраженным восстановлением структуры островковой ткани ПЖ и органов иммуногенеза.

7. Многократная. (трехкратная) трансплантация культивированных аутологичных клеток костного мозга на начальной стадии развития аутоиммунного СД I типа позволяет добиться выраженного пролонгированного и стабильного снижения уровня глюкозы в крови, индуцировать процессы восстановительной регенерации* и ингибировать процессы аутоиммунной деструкции в островках Лангерганса ПЖ, существенно ослабив выраженность воспалительной инфильтрации. Это нашло отражение в увеличении количества инсулинпродуцирующих клеток и пролиферативной активности островковых клеток ПЖ, а также в индукции новообразования островков Лангерганса (скопления 4-6 {3-клеток), примыкающих к ацинарным протокам-ПЖ.

8. Коррекция клинических нарушений и деструктивных изменений в островковой ткани ПЖ при многократном введении ККМ на начальной стадии развития СД I типа обусловлены коррекцией иммунного гомеостаза в организме, что нашло отражение в снижении иммунной реактивности - снижение содержания провоспалительных цитокинов (1Ь

1(3, ШКГ-у, ТЫБ-а) в сыворотке крови, восстановление структурных компартментов в центральных (тимус) и периферических (селезенка) органах иммуногенеза и в индукции иммунной толерантности -повышение процентного содержания СТ)4 С02 5БохрЗ Treg-клeтoк, обладающих супрессорными свойствами.

9. Многократное введение культивированных аутологичных ККМ на начальной стадии заболевания может служить средством патогенетической терапии аутоиммунного СДI типа, и его целесообразно использовать в комплексной медикаментозной терапии на начальной стадии развития этого тяжелого прогрессирующего заболевания.

Практические рекомендации

1. Созданная иммунопатологическая модель аутоиммунного СД I типа может быть использована в качестве адекватной модели аутоиммунного СД I типа в эксперименте для отработки новых способов лечения и профилактики этого заболевания, в том числе методами клеточной терапии.

2. Для восстановления сниженной иммунорегуляторной активности клеток аутологичного костного мозга с хроническими аутоиммунными заболеваниями (например, с аутоиммунным СД I типа) перед трансплантацией их необходимо культивировать (активировать) -мононуклеарную фракцию клеток - 4-5 суток, стромальную фракцию клеток - 12-14 суток.

3. Для проведения терапии клетками костного мозга могут быть использованы методики выделения и культивирования клеток костного мозга отработанные в настоящем исследовании.

4. Для эффективной коррекции патогенетических нарушений и профилактики повреждений внутренних органов, возникающих при аутоиммунном СД I типа, трансплантацию культивированных аутологичных клеток костного мозга необходимо проводить многократно уже на начальных стадиях развития заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Великий, Дмитрий Алексеевич, 2010 год

1. Бабаева А.Г., Геворкян Н.М., Зотиков Е.А. Роль лимфоцитов в оперативном изменении программы развития тканей. М., Изд. РАМН 2009,107с.

2. Галактионов В.Г. Эволюционная иммунология. М.: ИКЦ Академкнига, 2005. - 408 с.

3. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. и др. Состояние пулов стволовых клеток при экспериментальном сахарном диабете. Клеточные технологии в биологии и медицине 2006; 3: 123-127.

4. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М., Чазова Т.Е. Сахарный диабет: патогенез, классификация, диагностика и лечение. -М., 2003.-171 с.

5. Дедов И.И., Шестакова М.В., Сунцов Ю.И. Сахарный? диабет в России: проблемы и решения. Материалы Международного Форума «Объединимся для победы.над диабетом» 2008.

6. Делягин В.М., Волков И.Э., Румянцев А.Г., Скуркович C.B. Иммунные и неиммунные нарушения при сахарном диабете типа 1 у детей. Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2004; 3(2): 7680.

7. Закирьянов А.Р., Онищенко H.A., Клименко Е.Д., Поздняков О.М. Регенерационная клеточная терапия сахарного диабета I типа и его осложнений. Вестник РАМН 2008; 3:42-51.

8. Кветной И.М., Ярилин A.A., Полякова В.О., Князысин И.В. Нейроиммуноэндокринология тимуса. Спб. 2005: 157.

9. Ю.Колесник Ю.М., Орловский М.А. Панкреатические островки: некоторые аспекты морфологии, физиологии и процессов деструкции при сахарном диабете 1 типа. Проблемы эндокринологии 2004; 50(2): 3-10.

10. Кругляков П.В., Лохматова Е.А., Климович В.Б., Зарицкий А.Ю. Мезенхимные стволовые клетки и иммунопатологические состояния организма. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2006; 3 (5):36-41.

11. Лавин Н. Эндокринология. М.: Практика. 1999. - 1128 с.

12. Скалецкий H.H. Трансплантация островковых клеток в лечении сахарного диабета: современное состояние и перспективы. Вестник транспл. и искусствен, органов 2005; 3: 17-18.

13. Смирнова О.М., Горелышева В.А., Дедов И.И. Особенности дебюта сахарного диабета 1 типа развитие ремиссии. Проблемы эндокринологии 2000; 46(2) 14-16.

14. Abdi R, Fiorina Р, Adra CN, Atkinson M, Sayegh MH. Immunomodulation by mesenchymal stem cells: a potential therapeutic strategy for type 1 diabetes. Diabetes 2008;57:1759-67.

15. Aggarwal S, Pittenger MF. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses. Blood 2005;105:1815-22.

16. Aksu AE, Horibe E, Sacks J, Ikeguchi R, Breitinger J, Scozio M, et al. Co-infusion of donor bone marrow with host mesenchymal stem cells treats GVHD and promotes vascularized skin graft survival in rats. Clin Immunol 2008;127: 348-58.

17. Alvarez-Dolado M. Cell fusion: biological perspectives and potential for regenerative medicine. Front Biosci. 2007 Jan 1;12:1-12.

18. Angoulvant D, Clerc A, Benchalal S, Galambrun C, Farre A, Bertrand Y, Eljaafari A. Human mesenchymal stem cells suppress induction of cytotoxic response to alloantigens. Biorheology. 2004; 41: 469-76.

19. Arthur A, Zannettino A, Gronthos S. The therapeutic applications of multipotential mesenchymal/stromal stem cells in skeletal tissue repair. J Cell Physiol. 2009 Feb;218(2):237-45.

20. Atkinson M.A., Rhodes C.J. Pancreatic regeneration in type 1 diabetes: dreams on a deserted islet? Diabetologia 2005; 48(11): 2200-2202.

21. Augello A, Tasso R, Negrini SM, Cancedda R, Pennesi G. Cell therapy using allogeneic bone marrow mesenchymal stem cells prevents tissue damage in collagen-induced arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:1175-86.

22. Awad HA, Boivin GP, Dressier MR, et al. Repair of patellar tendon injuries using a cell-collagen composite. J Orthop Res. 2003;21:420-431.

23. Babaya N., Ikegami H., Fujisawa T. et al. Susceptibility to streptozotocin-induced diabetes is mapped to mouse chromosome 11. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005; 328(1):158-164.

24. Bacchetta R, Gregori S, Roncarolo MG. CD4+ regulatory T cells: mechanisms of induction and effector function. Autoimmun Rev 2005;4:491-6.

25. Baecher-Allan C, Viglietta V, Hafler DA. Inhibition of human CD4 (+) CD25 (+high) regulatory T cell function. J Immunol 2002;169:6210-7.

26. Baneijee M., Kumar A., Bhonde R.R. Reversal of experimental diabetes by multiple bone marrow transplantation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005; 328 (1): 318-325.

27. Barnett AH, Eff C, Leslie RD, et al. Diabetes in identical twins. A study of 200 pairs. Diabetologia. 1981;20: 87-93.

28. Beattie G.M., Montgomery A.M., Lopez A.D. et al. A novel approach to increase human islet cell mass while preserving beta-cell' function. Diabetes 2002; 51(12): 3435-3439.

29. Bennett CL, Christie J, Ramsdell F et al. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (TPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet 2001 ;27:20-l.

30. Beyth S, Borovsky Z, Mevorach D, Liebergall M, Gazit Z, Asian H, Galun E, Rachmilewitz J: Human mesenchymal stem cells alter antigen-presenting cell maturation and induce T-cell unresponsiveness. Blood 2005, 105:2214-2219.

31. Bluestone JA, Tang Q. How do GD4+CD25+ regulatory T cells control autoimmunity? Curr Opin Immunol 2005;17:638-42.

32. Bonner-Weir S., Shanna A. Are there pancreatic progenitor cells from which new islets form after birth? Nat. Clin. Prac. Endocrinol. Metab. 2006; 2(5): 240-241.

33. Bonner-Weir S., Toschi E., Inada A. et al. The pancreatic ductal epithelium serves as a potential pool of progenitor cells. Pediatr. Diabetes 2004; 5(Suppl 2): 16-22.

34. Bouwens L, Rooman I. Regulation of pancreatic beta-cell mass. Physiol Rev. 2005; 85(4): 1255-1270.

35. Bretzel RG, Brendel M, Eckhard M, Brandhorst D, Jaeger C, Hatziagelaki E, Federlin K. Islet transplantation: present clinical situation and future aspects. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001; 109(2):384-99.

36. Brubaker P.L., Drucker D.J. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology 2004; 145(6): 2653-2659.

37. Campbell I.L., Hobbs M.V., Dockter J. et al. Islet inflammation and hyperplasia induced by the pancreatic islet-specific overexpression of interleukin-6 in transgenic mice. Am. J. Pathol. 1994; 145(1): 157-166.

38. Caudy AA, Reddy ST, Chatila T et al. CD25 deficiency causes an immime dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked-like syndrome and defective IL-10 expression from CD4 lymphocytes. J. Allergy Clin. Immunol., 2007,119:482-487.

39. Chapel A, Bertho JM, Bensidhoum M, Fouillard L, Young RG, Frick J, et al. Mesenchymal stem cells home to injured tissues when co-infused with hematopoietic cells to treat a radiation-induced multi-organ failure syndrome. J Gene Med 2003;5:1028-38.

40. Chase H.P., MacKenzie T.A., Burdick J. et al. Redefining the clinical remission period in children with type 1 diabetes. Pediatr. Diabetes 2004; 5(1): 16-19.

41. Chatila TA. Molecular mechanisms of regulatory T-cell development. Chem. Immunol. Allergy (Basel, Karger), 2008, 94:16-28.

42. Corcione A, Benvenuto F, Ferretti E, Giunti D, Cappiello V, Cazzanti F, Risso M, Gualandi F, Mancardi GL, Pistoia V, Uc'celli A. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions. Blood. 2006; 107: 367-72.

43. Dahlquist G, Blom L, Holmgren G, Hagglof B, Larsson Y, Sterky G, Wall S. The epidemiology of diabetes in Swedish children 0-14 years a six-year prospective study. Diabetologia. 1985; 28(ll):802-8.

44. Dai W., Hale S.L., Martin B.J. et al. Allogenic mesenchymal stem cell transplantation in postinfarcted rat myocardium: short- and long-term effects. Circulation. 2005; 112(2): 214-223.

45. Dazzi F., van Laar J. M., Copel A., Tyndall A. Cell therapy for autoimmune diseases. Arthritis Research & Therapy.2007, 9:206 (doi:10.1186/ar2128)

46. De Kok IJ, Peter SJ, Archambault M, et al. Investigation of allogeneic mesenchymal stem cellbased alveolar bone formation: preliminary findings. Clin Oral Implants Res. 2003;14:481-489.

47. Demirkiran A, Kok A, KwekkeboomJ, et al. Low circulating regulatory T-cell levels after acute rejection in liver transplantation. Liver Transpl 2006; 12: 277-84.

48. Deng, W., Han, Q., Liao, L., You, S., Deng, H. and Zhao, R. C., Effects of allogeneic bone marrow-derived mesenchymal, stem cells on T and B lymphocytes from BXSB mice. DNA Cell Biol. 2005. 24: 458-463.

49. Djouad F, Charbonnier L-M, Bouffi C, Louis-Plence P, Bony C, Apparailly F, et al. Mesenchymal, stem cells inhibit the differentiation of dendritic' cellsthrough an interleukin-6-dependendent mechanism. Stem Cells 2007;25:2025-32.

50. Djouad F, Plence P, Bony C, Tropel P, Apparailly F, Sany J, Noel D, Jorgensen C: Immunosuppressive effect of mesenchymal stem cells favors tumor growth in allogeneic animals. Blood 2003,102:3837-3844.

51. Dor Y., Brown J., Martinez O.I. et al. Adult pancreatic beta-cells are formed by self-duplication rather than stem-cell differentiation. Nature 2004; 429(6987): 41-46.

52. Ehrenstein MR, Evans JG, Singh A et al. Compromised function of regulatory T cells in rheumatoid arthritis and reversal by anti-TNFalpha therapy. J Exp Med 2004;200:277-85.

53. Ende N, Chen R, Reddi AS. Effect of human umbilical cord blood cells on glycemia and insulitis in type 1 diabetic mice. Biochem Biophys Res Commun 2004;325:665-669.

54. Fang B, Shi M, Liao L, Yang S, Liu Y, Zhao RC: Systemic infusion of FLK1(+) mesenchymal stem cells ameliorate carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice. Transplantation 2004, 78:83-88.

55. Field L.L. Genetic linkage and association studies of Type I diabetes: challenges and rewards. Diabetologia. 2002; 45(l):21-35.

56. Fontenot JD, Dooley JL, Farr AG, Rudensky AY. Developmental regulation of Foxp3 expression during ontogeny. J. Exp. Med., 2005, 202:901-906.

57. Georgia S., Bhushan A. Beta-cell replication is the primary mechanism for maintaining postnatal beta-cell mass. J. Clin. Invest. 2004; 114(7): 963-968.

58. Gillespie K.M. Type 1 diabetes: pathogenesis and prevention. CMAJ 2006; ' 175(2): 165-170.

59. Graca L, Cobbold SP, Waldmann H, Identification of regulatory T cells in tolerated allografts. J Exp Med 2002; 195:1641-6.

60. Green E.A., Flavell R.A. Tumor necrosis factor-alpha and the progression of diabetes in non-obese diabetic mice. Immunol. Rev. 1999; 169:11-22.

61. Gregori S, Giarratana N, Smiroldo S, Adorini L: Dynamics of pathogenic and suppressor T cells in autoimmune diabetes development. J Immunol., 2003, 171:4040-4047,

62. Gu D., Sarvetnick N. Epithelial cell proliferation and islet neogenesis in LFN-y transgenic mice. Development. 1993; 118(1): 33-46.

63. Haller M.J., Viener H., Wasserfall C. et al. Autologous umbilical cord blood infusion for type 1 diabetes. Experimental Hematology 2008; 36: 710-15.

64. Hara M, Kingsley CI, Niimi M, et al. IL-10 is required for regulatory T cells to mediate tolerance to alloantigens in vivo. J Immunol 2001; 166: 3789-96.

65. Herrmann MM, Gaertner S, Stadelmann C, van den Brandt J, Boscke R, Budach W, Reichardt HM, Weissert R: Tolerance induction by bone marrow transplantation in a multiple sclerosis model. Blood 2005,106:1875-1883.

66. Hess D., Li L., Martin M. et al. Bone marrow-derived stem cells initiate pancreatic regeneration. Nat. BiotechnoL 2003; 21(7): 763-770.

67. Hirshberg В., Rother K.I., Digon B.J. 3rd. et al. Benefits and risks of solitary islet transplantation for type 1 diabetes using steroid-sparing immunosuppression: the National Institutes of Health experience. Diabetes Care 2003; 26(12), 3288-3295.

68. Homo-Delarche F, Drexhage HA. Immune cells, pancreas development, regeneration and type 1 diabetes. Trends Immunol 2004. 25(5):222-229.

69. Hosokawa M., Dolci W., Thorens B. Differential sensitivity of GLUT1- and GLUT2-expressing beta cells to streptozotocin. Biochem. Biophys. Res. • Commun. 2001; 289(5): 1114-1117.

70. Jahromi M.M., Eisenbarth G.S. Genetic determinants of type 1 diabetes across populations. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006; 1079: 289-299.

71. Jiang XX, Zhang Y, Liu B; Zhang SX, Wu Y, Yu XD, Mao N. Human mesenchymal stem cells inhibit differentiation and function of monocyte-derived dendritic cells. Blood. 2005; 105: 4120-6.

72. Joffre O, Santolaria T, Calise D, et al. Prevention of acute and chronic allograft rejection with CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T lymphocytes. Nat Med 2008; 14:888-92

73. Jonuleit H, Schmitt E, Stassen- M, Tuettenberg A, Knop J, Enk AH. Identification and functional characterization of human CD4 (+) CD25 (+) T cells with regulatory properties isolated from peripheral blood. J Exp Med 2001;193:1285-94.

74. Karges B., Durinovic-Bello I., Heinze E. et al. Immunological mechanisms associated with long-term remission of human type 1 diabetes. Diabetes Metab. Res. Rev. 2006; 22(3): 184-189. '

75. Kayali AG, Van Gunt K, Campbell I, Stotland A, Kritzik M, Liu G, et al. The stromal cell-derived factor-1 alpha/CXCR4 ligand-receptor axis is critical for progenitor survival and migration in the pancreas. J Cell Biol«2003;163:859-69.

76. Koblas T, Harman SM, Saudek F. The application of umbilical cord bloodcells in the treatment of diabetes mellitus. RevDiabet Stud 2005;2:228-234.i

77. Kraine M.R., Tisch R.M. The role of environmental factors in insulin-dependent diabetes mellitus: an unresolved issue. Environ. Health Perspect. 1999; 107 Suppl 5: 777-781.

78. Krampera M, Pasini A, Pizzolo G, Cosmi L, Romagnani S, Annunziato F. Regenerative and immunomodulatory potential of mesenchymal stem1 cells. Curr.Opin Pharmacol 2006;6:435-41.

79. Kukreja A, Cost G, Marker J, Zhang C, Sun Z, Lin-Su K, Ten S, Sanz M, ExleyM,Wilson B, Pocelli S, Maclaren N. Multiple immunoregulatory defects in type 1 diabetes. J Clin Invest 2002;109:131-140.

80. Lammert E., Cleaver O., Melton D. Induction of pancreatic differentiation by signals from blood vessels. Science 2001; 294(5542): 564-567.

81. Lee R.H., Seo M.J., Reger R.L. et al. Multipotent stromal cells from human marrow home to and promote repair of pancreatic islets and renal glomeruli in diabetic NOD/scid mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006; 103 (46): 1743817443.

82. Lefebvre D.E., Powell K.L., Strom A., Scott F.W. Dietary proteins as environmental modifiers of type 1 diabetes mellitus. Annu. Rev. Nutr. 2006; 26: 175-202.

83. Li L., Yi Z., Seno M., Kojima I. Activin A and betacellulin: effect on regeneration of pancreatic beta-cells in neonatal streptozotocin-treated rats. Diabetes 2004; 53(3): 608-615.

84. Lindley S, Dayan CM, Bishop A, Roep BO, Peakman M, Tree TI. Defective suppressor function in CD4 (+) CD25 (+) T-cells from patients with type 1 diabetes. Diabetes 2005;54:92-9.

85. Lingohr M.K., Dickson L.M., McCuaig J.F. et al. Activation of IRS-2-mediated signal transduction by IGF-1, but not TGF-alpha or EGF, augments pancreatic beta-cell proliferation. Diabetes 2002; 51(4): 966-976.

86. Lipsett M., Finegood D.T. Beta-cell neogenesis during prolonged hyperglycemia in rats. Diabetes 2002; 51(6): 1834-1841.

87. Loomans C.J., de Koning E.J., Staal F.J. et al. Endothelial progenitor cell dysfunction: a novel concept in the pathogenesis of vascular complications of type 1 diabetes. Diabetes 2004; 53(1): 195-199.

88. Lundsgaard D, Holm TL, Hornum L, Markholst H: In vivo control of diabetogenic T-cells by regulatory CD4+CD25+ T-cells expressing Foxp3. Diabetes 54:1040 -1047, 2005

89. Maffi P., Angeli E., Bertuzzi F. et al. Minimal focal steatosis of liver after islet transplantation in humans: a long-term study. Cell. Transplant. 2005; 14(10): 727-733.

90. Mathews CE, Pietropaolo SL, Pietropaolo M. Reduced thymic expression of islet antigen contributes to loss of selftolerance. Ann N Y Acad Sci 2003. 1005:412-417.

91. McGeachy M.J., Stephens L.A., Anderton S.M. Natural recovery and protection from autoimmune encephalomyelitis: contribution of CD4+CD25+ regulatory cells- within the central' nervous system. J. Immunol., 2005, 175:3025-3032.

92. Meier J. J., Lin J.C., Butler A.E. et al. Direct evidence of attempted beta cell regeneration in an 89-year-old patient with recent-onset type 1 diabetes. Diabetologia 2006; 49(8): 1838-1844.

93. Meier J.J., Ritzel R.A., Maedler K. et al. Increased vulnerability of newly forming beta-cells to cytokine-induced cell death. Diabetologia 2006; 49(1): 83-89.

94. Meisel R, Zibert A, Laryea M, Gobel U, Daubener W, Dilloo D. Human bone marrow stromal cells inhibit allogeneic T-cell responses by indoleamine 2,3-dioxygenase mediated tryptophan degradation. Blood. 2004; 103: 4619-21.

95. Meloni F, Cascina A, Paschetto E, et al. Monocyte chemo-attractant protein-1 levels in bronchoalveolar lavage fluid of lungtransplanted patients treated with tacrolimus as rescue treatment for refractory acute rejection. Transpl Proc 2003; 35:1523-6.

96. Mottet C, Uhlig HH, Powrie F. Cutting edge: cure of colitis by CD4+CD25+ regulatory T cells. J Immunol 2003;170:3939-43.

97. Murphy JM, Fink DJ, Hunziker EB, Barry FP. Stem cell therapy in a caprine model of osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2003;48:3464-3474.

98. Narang A.S., Mahato R.I. Biological and biomaterial approaches for improved islet transplantation. Pharmacol. Rev. 2006; 58(2): 194-243.

99. Nir T., Melton D.A., Dor. Y. Recovery from diabetes in mice by p cell regeneration. The Journal of Clinical Investigation. 2007; 117(9): 2553-2561.

100. Onengut-Gumuscu S, Concannon P. Mapping genes for autoimmunity in humans: type 1 diabetes as a model. Immunol Rev. 2002;190:182-194.

101. Ortiz LA, Gambelli F, McBride C, Gaupp D, Baddoo M, Kaminski N, Phinney DG: Mesenchymal stem cell engraftment in lung is enhanced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic effects. Proc Natl AcadSciUS A 2003,100: 8407-8411.

102. Otonkoski T., Cirulli V., Beattie M., Mally M.I., Soto G., Rubin J.S., Hayek A. A role for hepatocyte growth factor/scatter factor in fetal mesenchyme-induced pancreatic beta-cell growth. Endocrinology. 1996; 137(7): 3131-3139.

103. Peng Y, Laouar Y, Li MO, Green EA, Flavell RA. TGF-b regulates in vivo expansion of Foxp3-expressing CD4+ CD25+ regulatory T cells responsible for protection against diabetes. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101: 4572-7.

104. Perin EC, Dohmann HF, Borojevic R, et al. Transendocardial, autologous bone marrow cell transplantation for severe, chronic ischemic heart failure. Circulation. 2003;107:2294-2302.

105. Peshavaria M., Larmie B.L., Lausier J. et al. Regulation of pancreatic beta-cell regeneration in the normoglycemic 60% partial-pancreatectomy mouse. Diabetes 2006; 55(12): 3289-3298.

106. Peters K., Panienka R., Li J. et al. Expression of stem cell markers and transcription factors during the remodeling of the rat pancreas after duct ligation. Virchows Arch. 2005; 446(1): 56-63.

107. Peterson J.D., Pike B., Dallas-Pedretti A., Haskins K. Induction of diabetes with islet-specific T-cell clones is age dependent. Immunology 1995; 85(3): 455-460.

108. Phinney DG, Prockop DJ^ Concise review: mesenchymal stem/multipotent stromal cells: the state of transdifferentiation and modes of tissue repaircurrent views. Stem Cells 2007;25:2896-902.

109. Pittenger MF, Martin BJ. Mesenchymal stem cells and their potential as cardiac therapeutics. Circ Res. 2004;95:9-20.

110. Pop, S.M., C.P. Wong, D.A. Culton, S.H. Clarke, and R. Tisch. Single cell analysis shows decreasing FoxP3 and TGFpl coexpressing CD4+CD25+ regulatory T cells during autoimmune diabetes. J. Exp. Med., 2005, 201:13331346.

111. Popp FC, Piso P, Schlitt HJ, Dahlke MH. Therapeutic potential of bone marrow stem cells for liver diseases. Curr Stem Cell Res Ther. 2006 Sep;l(3):411-8.

112. Rabinovitch A., Suarez-Pinzon W.L. Role of cytokines in the pathogenesis of autoimmune diabetes mellitus. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2003; 4(3): 291-299.

113. Rabinovitch A., Suarezpinzon W.L., Sorensen O. et al. IFN-gamma gene expression, in pancreatic islet-infiltrating mononuclear cells correlates with autoimmune diabetes in nonobese diabetic mice. Immunol. 1995; 154(9): 4874-4882.

114. Randolph DA, Fathman CG. CD4+CD25+ regulatory T cells and their therapeutic potential. Annu Rev Med 2006;57:381-402.

115. Rhodes C.J. IGF-I and GH post-receptor signaling mechanisms for pancreatic beta-cell replication. J! Mol. Endocrinol. 2000; 24: 303-311.

116. Ringden O, Uzunel M, Rasmusson I, Remberger M, Sundberg B, Lonnies H, Marschall HU, Dlugosz A, Szakos A, Hassan' Z, et al.: Mesenchymal stem cells for treatment of therapy-resistant graft-versus-host disease. Transplantation 2006, 81:1390- 1397.

117. Ritzel R.A., Butler P.C. Replication increases beta-cell vulnerability to human islet amyloid polypeptide-induced apoptosis. Diabetes 2003; 52(7): 1701-1708.

118. Rosenberg L., Lipsett M., Yoon J.W., Prentki M. et al. A pentadecapeptide fragment of islet neogenesis-associated protein increases beta-cell mass and reverses diabetes in C57BL/6J mice. Ann. Surg. 2004; 240(5): 875-884.

119. Rosenzweig A: Cardiac cell therapy, mixed results from mixed cells. N Engl J Med 2006, 355:1274-1277.

120. Ryan E.A., Paty B.W., Senior P.A. et al. Five-year follow-up after clinical islet transplantation. Diabetes 2005; 54(7): 2060-2069.

121. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and1 negative control of immune responses. Annu Rev Immunol 2004;22:531-62.

122. Salama DAD, Najafian N, Clarkson RMR, et al. Regulatory CD25+ T cells in human kidney transplant recipients. J Am Soc Nephrol 2003; 14:164351.

123. Schmidt-Lucke C, Aicher A, Romagnani P, et al. Specific recruitment of CD4+CD25+ regulatory T cells into the allograft in heart transplant recipients. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 292:2425-31.

124. Scholin A., Torn C., Nystrom L. et al. Normal weight promotes remission and low number of islet antibodies prolong the duration of remission in type 1 diabetes. Diabet. Med. 2004; 21(5): 447-455.

125. Shapiro A.M., Lakey J.R., Paty B.W. et al. Strategic opportunities in clinical islet transplantation. Transplantation. 2005; 79(10): 1304-1307.

126. Shapiro A.M., Lakey J.R., Ryan E.A. et al. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N. Engl. J. Med. 2000; 343(4): 230-238.

127. Shiloah E., Rapoport M.J. Psychological stress and new onset diabetes. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2006; 3(3): 272-275.

128. Shimizu J, Yamazaki S, Sakaguchi S: Induction of tumor immunity by removing CD25+CD4+ T cells: a common basis between tumor immunity and autoimmunity. J Immunol 1999, 163:5211-5218.

129. Sia C., Homo-Delarche F. Tolerance Induction and Endogenous Regeneration of Pancreatic (3-Cells in Established Autoimmune Diabetes. Rev Diabetic Stud 2004 1:198-206

130. Sotiropoulou PA, Perez SA, Gritzapis AD, Baxevanis CN, Papamichail M. Interactions between human mesenchymal stem cells and natural killer cells. Stem Cells. 2006; 24: 74-85.

131. Stamm C, Kleine HD, Westphal B, et al. CABG and bone marrow stem cell transplantation after myocardial infarction. Thorac Cardiovasc Surg. 2004;52:152-158.

132. Stephens LA, Barclay AN, Mason D. Phenotypic characterization of regulatory CD4+CD25+ T cells in rats. Int Immunol 2004;16:365-75.

133. Street C.N., Lakey J.R., Shapiro A.M. et al. Islet graft assessment in the Edmonton Protocol: implications for predicting long-term clinical outcome. Diabetes 2004; 53(12): 3107-3114.

134. Suarez-Pinzon W.L., Yan Y., Power R. et al. Combination therapy with epidermal growth factor and gastrin increases beta-cell mass and reverses hyperglycemia in diabetic NOD mice. Diabetes 2005; 54 (9): 2596-2601.

135. Suri-Payer E, Cantor H. Differential cytokine requirements for regulation of autoimmune gastritis and colitis by CD4 (+) CD25 (+) T cells. J Autoimmun 2001; 16:115-23.

136. Sykes M, Nikolic B. Treatment of severe autoimmune disease by stem-cell transplantation. Nature 2005, 435:620-627.

137. Szanya V, Ermann J, Taylor C, Holness C, Fathman CG. The subpopulation of CD4+CD25+ splenocytes that delays adoptive transfer of diabetes expresses 1-selectin and high levels of CCR7. J Immunol 2002;169:2461-5.

138. Tarbell K. V., Petit L., Zuo X., Toy P., et al. Dendritic cell-expanded, islet-specific CD4+ CD25+ CD62L+ regulatory T cells restore normoglycemia in diabetic NOD mice. J. Exp. Med. 2007; 204(1): 191-201.

139. Tiemann K., Panienka R., Kloppel G. Expression of transcription factors and precursor cell markers during regeneration of beta cells in pancreata of rats treated with streptozotocin. Virchows Arch. 2007; 450(3): 261-266.

140. Till J.E., McCulloch E.A. A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells. Radiat Res., 1961; 14:213-22.

141. Toyoda H., Formby B. Contribution of T cells to the development of autoimmune diabetes in the NOD mouse model. Bioessays.1998; 20(9): 750757.

142. Tramper A., Trumper K., Trusheim H. et al. Glucosedependent insulinotropic polypeptide is a growth factor for beta (INS-1) cells by pleiotropic signaling. Mol. Endocrinol. 2000; 15: 1559-1570.

143. Vanikar A.V., Modi P.R., Patel R.D., Kanodia K.V., Shah V.R., Trivedi V.B., Trivedi H.L. Hematopoietic stem cell transplantation in autoimmune diseases: the Ahmedabad experience. Transplant Proc. 2007; 39(3):703-8.

144. Verginis P, Li HS, Carayanniotis G. Tolerogenic semimature dendritic cells suppress experimental autoimmune thyroiditis by activation of thyroglobulin-specific CD4+CD25+ T cells. J Immunol 2005;174:7433-9.

145. Waldmann H, Chen TC, Graca L, Adams E, Daley S, Cobbold S, Fairchild PJ: Regulatory T cells in transplantation. Semin Immunol 2006, 18:111-119.

146. Wild S., Roglic G., Green A., Sicree R., King H. Global prevalence of diabetes. Diabetes Care 27:1047-1053, 2004

147. Winter W.E., Harris N., Schatz D. Immunological markers in the diagnosis and prediction of autoimmune type la diabetes. Clinical Diabetes 2002;20:183-191.

148. Wood KJ, Sakaguchi S. Regulatory T cells in transplantation tolerance. Nat Rev Immunol 2003; 3(3):199-210.

149. Xu G, Zhang Y, Zhang L, Ren G, Shi Y. The role of IL-6 in inhibition of lymphocyte apoptosis by mesenchymal stem cells. Biochem Biophs Res Commun 2007;361:745-50.

150. Yamada S., Kojima I. Regenerative medicine of the pancreatic (3 cells. J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2005; 12(3): 218-226.

151. Yamazaki S, Bonito AJ, Spisek R, Dhodapkar MV, Inaba K, Steinman RM. Dendritic cells are specialized accessory cells along with TGF-b for thedifferentiation of Foxp3+ CD4+ regulatory T cells from peripheral Foxp3-precursors. Blood 2007;110:4293-302.

152. Yoon J.W., Jun H.S. Autoimmune destruction of pancreatic beta cells. American Journal of Therapeutics 2005; 12(6): 580-591

153. Yu L, Robles DT, Abiru N, et al. Early expression of antiinsulin autoantibodies of humans and the NOD mouse: evidence for early determination of subsequent diabetes. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97:1701-1706.

154. Zappia E, Casazza S, Pedemonte E, Benvenuto F, Bonanni I, Gerdoni E, et al. Mesenchymal stem cells ameliorate experimental autoimmune encephalomyelitis inducing T cell anergy. Blood 2005;106:1755-61.

155. Zhang J, Li Y, Chen J, Cui Y, Lu M, Elias SB, Mitchell JB, Hammill L, Vanguri P, Chopp M: Human bone marrow stromal cell treatment improves neurological functional recovery inEAE mice. Exp Neurol 2005,195:16-26.

156. Zhang W, Ge W, Li C, You S, Liao L, Han Q, Deng W, Zhao RC. Effects of mesenchymal stem cells on differentiation, maturation, and function of human monocyte-derived dendritic cells. Stem Cells Dev. 2004; 13: 263-71.

157. Zheng'S.G., Wang J.H., Gray J.D., Soucier H., Horwitz D.A. Natural and induced CD4+CD25+ cells educate CD4+CD25- cells to develop suppressive activity: the role of IL-2, TGF-p, and IL-10. J. Immunol., 2004, 172:5213-5221.