Трансплантация клеток костного мозга для коррекции патогенетических нарушений при сахарном диабете 2 типа: экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.41, кандидат биологических наук Степанова, Ольга Ивановна

• Степанова, Ольга Ивановна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Степанова, Ольга Ивановна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. Современные представления о патогенезе сахарного диабета 2 типа и способах его коррекции (обзор литературы).

1.1. К патогенезу инсулиннезависимого сахарного диабета и его осложнений.).'.

1.2. Современные методы медикаментозной терапии инсулиннезависемого сахарного диабета.

1.3. Клеточные технологии в коррекции клинических проявлений сахарного диабета.

1.3.1. Терапия фетальными, неонатальными и взрослыми островковыми клетками поджелудочной железы.

1.3.2. Коррекция стволовыми клетками.

Глава II. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика экспериментального материала.

2.2.Технология проведения культуральных исследований.

2.2.1. Получение и ведение культур гемопоэтических клеток костного мозга (мононуклеарной фракции).

2.2.2. Получение и ведение культур мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга.

2.2.3. Получение первичной смешанной культуры клеток костного мозга' (без фракционирования и культивирования).

2.2.4. Подготовка клеточного материала для трансплантации.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Методы биохимического исследования крови.

2.3.2. Методы морфологического исследования органов.

2.3.3. Метод исследования гистосовместимости доноров и реципиентов.

2.4. Методы статистической обработки.

Глава III. Мутантные мыши линии C57BL/KsJYLeprdb/+ - генетическая модель сахарного диабета 2 типа.

3.1. Клиническая и биохимическая характеристика генетической модели сахарного диабета 2 типа у мутантных мышей линии B/Ks-Leprdb/+.

3.2. Морфологические изменения в паренхиме внутренних органов при сахарном диабете 2 типа у мутантных мышей линии B/Ks-Leprdb/+.

Глава IV. Трансплантация клеток костного мозга при сахарном диабете 2 типа на стадии выраженных патогенетических нарушений в организме (введение ККМ на 3 и 4 месяце после рождения).

4.1. Динамика показателей клинического состояния животных с сахарным диабетом 2 типа после введения аллогенных клеток костного мозга.

4.1.1. Результаты однократного введения аллогенных клеток костного мозга через-З месяца после их рождения.

4.1.2*. Результаты многократного введения аллогенных клеток костного мозга мышам с сахарным диабетом.через 4 месяца после их рождения.

4.2. Динамика показателей клинического состояния животных с сахарным-диабетом 2 типа после введения изогенных клеток костного мозга.95'

4.3. Влияние клеток- костного мозга* на коррекцию морфологических изменений в паренхиме внутренних органов у мышей с генетической моделью сахарным диабетом 2 типа.

Глава V. Трансплантация клеток костного' мозга при сахарном диабете 2 типа на начальной стадии формирования патогенетических нарушений в организме (введение клеток костного мозга на 30-35 день после рождения).

5.1. Динамика показателей клинического состояния животных с генетической моделью сахарным диабетом 2 типа.

5.2. Морфологическая характеристика- паренхимы, внутренних органов у мышей с генетической моделью сахарным диабетом 2 типа на фоне раннего введения алло- или изогенных клеток костного мозга (через 30-35 суток после рождения).

Глава VI. Обсуждение полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Трансплантация клеток костного мозга для коррекции патогенетических нарушений при сахарном диабете 2 типа: экспериментальное исследование»

Актуальность темы исследования.

Успехи клеточной биологии последних десятилетий создали научные и практические предпосылки для развития новой области медицины - клеточной трансплантации. С разработкой учения о стволовых клетках появилась надежда на возможность более эффективной регуляции процессов восстановительной регенерации поврежденных органов и тканей [Pittenger et.al., 1999; Jaiswal et.al., 2000;B.A. Отеллин, 1999; И.В. Потапов и др., 2001; М.Ф. Расулов, 2004],а также восстановления липидного, углеводного и белкового обменов [А.В. Берсенев, 2003; Hess et al., 2003; Ende et al., 2002] в организме с помощью аутологичных или аллогенных стволовых клеток костного мозга (ККМ). Особенно значимой возможность осуществления восстановительной регенерации могла бы быть для повышения эффективности лечения сахарного диабета (СД), который является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний, приводящих к глубокой инвалидизации и гибели людей трудоспособного возраста во всех странах мира [King Н. et al., 1998; Mainous et al., 2004; И.И. Дедов и др., 2005]. Полагают, что особенно выраженный рост заболеваемости СД в наступающем тысячелетии будет иметь СД 2 типа в связи с прогрессирующим эпидемическим распространением в человеческой популяции факторов, предрасполагающих к его развитию: атеросклероза, проатерогенных метаболических синдромов и эндокринных нарушений [М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова и др., 2000; А.А. Александров, 2001; И.И. Дедов, М.В. Шестакова, 2003; Я.А. Александровский, 2005; И.Н. Бокарев и др., 2006]. Продолжающийся рост заболеваемости СД, несмотря на определенные достижения последних лет, свидетельствует о том, что ни профилактические мероприятия, ни современная медикаментозная терапия не способны надежно препятствовать возникновению и прогрессированию клинических проявлений СД и его осложнений. Поэтому поиск и разработка новых подходов к лечению СД остается актуальной проблемой современной медицины.

Приступая к своим исследованиям, мы полагали, что применение стволовых и прогениторных клеток костного мозга может оказаться особенно перспективными для лечения СД 2 типа, при котором инсулинорезистентная гипергликемия является первично мембранной патологией клеток и обусловлена конформационным изменением структуры мембран клеток в условиях развития' дислипидемии и эндокринных расстройств. [М.И. Балаболкин, 1994; А.Ш. Зайчик, Л.П. Гурилов, 2001; И.Н. Бокарев, Б.К. Беликов и др., 2006]. Мы полагали также, что для- лечения СД 2 типа наиболее перспективным может оказаться использование, как стромальной, так и мононуклеарной-(гемопоэтической) фракций ККМ, которые содержат значительное количество стволовых и прогениторных клеток и поэтому способны индуцировать в*паренхиме поврежденных органов* процессы репаративной регенерации, выделяя в процессе своей жизнедеятельности регуляторные пептиды, которые восполняют дефицит адекватных информационных и адаптационных сигналов регенерации [Н.А. Онищенко, 2004; Kinnaird et al., 2004].0днако исследований по коррекции ККМ нарушений при СД 2 типа ни в клинике, ни в эксперименте мы не обнаружили. Только в одной из работ [Ende et al.,2004] приводятся сведения об однократном введении ретроорбитально большой дозы ксеногенных КЗСМ' мышам без изучения влияния различных доз и типов ККМ, а также стадии развития болезни на результаты клеточной терапии. Одной из причин отсутствия в России исследований терапии СД 2 типа с помощью клеточных технологий, является отсутствие в. нашей стране охарактеризованной модели СД 2 типа, развивающейся у мутантных мышеи линии C57BL/KsJYLeprdb/+. Отсутствие патофизиологической характеристики течения СД 2 типа у мутантных мышей этой линии и отсутствие данных об изменениях клинических проявлений? СД 2 типа у таких мышей под влиянием аллогенных или изогенных ККМ позволило нам сформулировать цели; и задачи настоящего исследования: t '

Целью . настоящего исследования явилось изучение целесообразности использования: мутантных мышей линии C57BL/KsJYLeprdb/+ в качестве модели при проведении экспериментальных работ по коррекции сахарного: диабета 2 типа методом трансплантации: клеток костного мозга.

Для достижения указанной цели нами были поставлены, следующие задачи:

1. Изучить динамику возникновения клинических и морфологических нарушений; присущих СД 2 типа- у мутантных . мышеи линии С 5 7BL/Ks J Y Leprdb/+ июбосновать пригодность использования ?их в качестве экспериментальной^ модели СД 2 типа для оценки терапевтической эффективности клеток костного мозга

2. Отработать методы выделения; • культивирования- или трансплантации гемопоэтическойри стромальной фракций клеток костного мозга- для. выбора эффективного' способа коррекции: патогенетических нарушений при СД 2 типа.

3. Оценить эффективность и безопасность трансплантации аллогенного и изогенного костного мозга при коррекции: метаболических нарушений у животных с СД 2 типа.

4. Установить сроки применения клеток костного мозга в зависимости от стадии развития болезни, а также дозу и кратность их введения для пролонгированной коррекции клинических: и метаболических (биохимических) нарушений, развивающихся при СД 2 типа.

5. Установить значение фенотипа клеток костного мозга, (гемопоэтической или стромальной фракций клеток), а также их гистосовместимости (изогенные и аллогенные клетки от здоровых животных) дляиндукции;процессов,репаративной регенерации внутренних органов^ (островковая ткань поджелудочной железы, печень, почки, лимфоидная ткань), участвующих в .патогенезе СД 2 типа.

6. Выявить наличие функционально, активных трансплантированных клеток костного мозга (маркер- GFP)> в органах: животных, с СД 2 типа на длительньгх сроках наблюдения (120 дней) и установить, связь присутствия-жизнеспособных клеток с восстановлением функции; поврежденных органов; ,

Выполнение работы, осуществлялась в рамках государственного контракта № 021435.11.3019 от «02»сентября 2005г. «Использование, стволовых: клеток костного мозга: для? поддержания; функции сердца и поджелудочной? железы», по заказу Минздравсоцразвития РФ (регистрационный; номер- 0120.0800280), а также в- рамках отраслевой; программы «Новые клеточные технологии - медицине» (01.07.200201.07.2010гг.), утвержденной-29!05102г. на заседании?президиума^М^1Н1

Научная- новизна работы;

Впервые была изучена и охарактеризована патофизиологическими методами генетическая; модель, СД 2 типа на'мутантных мышах линии C57Bt/KsJYLeprdb/+, пригодная для изучения терапевтических эффектов клеток костного мозга. Полученная модель СД 2 типа в настоящее время поддерживается в ГУ НЦБМТ РАМН.

Было установлено, что развитие патологического процесса у этих мышей проходит 3; стадии: 1-я стадия (1-2 месяц со дня рождения) характеризуется гипергликемией на фоне: гипертрофии и: гиперплазии островков Лангерганса в поджелудочной железе (инсулинрезистентная); 2г я стадия. (3-4 месяца со дня- рождения) — характеризуется нарушением липидного? (ожирение) и углеводного (гипергликемия) обменов и протекает на фоне снижения количества функционирующих р-клеток в 10 островках Лангерганса. На этой стадии возникают выраженные метаболические нарушения, сопровождающиеся структурными изменения внутренних органов. 3-я стадия (5-6 месяцы после рождения) СД 2 типа сопровождается кахексией, функциональными нарушениями во внутренних органах, которые прогрессируют и приводят к гибели животного.

Доказано, что эффективность коррекции патофизиологических нарушений у животных с СД 2 типа при трансплантации клеток костного мозга, находится в прямой зависимости введенных клеток от суммарной дозы и стадии развития патологического процесса в организме, но не зависит от использованного фенотипа клеток и их гистосовместимости.

Показана целесообразность трансплантации клеток костного мозга Haf поздней стадии развития СД 2 для снижения темпов прогрессирования патоморфологических изменений во внутренних органах и пролонгирования сроков жизни животных.

Более выраженная эффективность от трансплантации клеток i костного мозга показана на ранней стадии развития СД 2 типа, когда лучше сохранены, резервы адаптации островковых клеток поджелудочной железы, выраженность которых регулируется введенными клетками костного мозга от здоровых животных.

Показано, что нормализация углеводного обмена при использовании клеток костного мозга на ранних сроках СД происходит на фоне активации процессов адаптации и регенерации островковой ткани поджелудочной железы, что подтверждено иммуногитохимически по окраске хромогранином-А на присутствие нейроэндокринных клеток в островках и по окраске на антитела Ki-67 - маркер репликации ДНК (пролиферативной активности клеток), а также по результатам гистологических и морфологических исследованиям (гипертрофия, гиперплазия).

Доказано, что предварительное культивирование трансплантируемых клеток костного мозга достоверно повышает эффективность коррекции метаболических и структурных нарушений изменений во внутренних органах у.животных с СД 2 типа.

Показано, что аллогенные донорские клетки костного мозга линии мышей B10.GFP, длительно сохраняют свою жизнеспособность в организме реципиента (линия C57BL/KsJYLeprdb/+) по . крайне мере в течение 120 дней после трансплантации: и могут участвовать! в регуляции: восстановительного морфогенеза внутренних органов (печень, почки, поджелудочная железа, лимфоидная^ткань).

Практическая значимость работы.

Патофизиологические характеристики мышей мутантной линии C57BL/KsJYLeprdb/-r, полученной, в ГУ МЦЬМ Г РАМН; пригодны; для. изучения патологических процессов; возникающих при развитии СД 2 типа.

Было доказано, что данные животные (C57BE/KsJ¥Leprdb/+) могут быть, использованы в > качестве экспериментальной модели- ири проведении исследований с целью коррекции метаболических нарушений при СД 2 типа методами-клеточной терапии.

Трансплантация аллогенных или изогенных клеток костного мозга при коррекции • метаболических нарушений; сопровождающих развитие СД 2 типа, является безопасной процедурой, ослабляющей клинические и морфологические проявления СД 2 типа, выраженность которых зависит от дозы используемых клеток и стадии их применения;

Показано, что 1 стадия развития СД 2 типа является предпочтительной для применения клеток костного мозга, т.к. при этом имеет место максимально выраженный эффект коррекцию клинических, биохимических и морфологических нарушений в организме животных с СД 2 типа. Предпочтительно также применять, клетки? костного мозга либо на 1-ой стадии СД 2 (на 3-4 неделе стабильной гликемии) однократно .в максимально: высокой дозе (ЮОмлн.) и/или, многократно: (до 7 раз;, в< суммарной дозе до 27,5 млн. клеток). 12 '

Показано, что и на 2 стадии развития СД. 2 типа введение клеток костного мозга является целесообразным, т.к. ослабляет темпы развития необратимых нарушений в органах и пролонгирует сроки, жизни животных.

Обнаружение трансплантируемых клеток костногомозга, содержащих ген- GFP, в тканях реципиента (С57ВL/KsJYLeprdb/+) в; течение длительного времени: (до 120 суток) позволяет предложить метод трансплантации клеток мышей линии ВЮ.СРР'для? контролирования процессов восстановительного морфогенеза ,у животных с СД 2 типа.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Предложенная генетическая модель сахарного диабета,мышей линии- C57BL/KsJYLeprdb/+ является; адекватной' моделью СД 2 типа;: так как она воспроизводит стадии нарушения; углеводного обмена, развитие дисфункции, островков Лангерганса в поджелудочной железе, а также патоморфологические нарушения во внутренних органах, клинический, биохимический и морфологический контроль которых может быть использован для; поиска и оценки новых эффективных способов лечения этого заболевания; в том числе трансплантации клеток костного мозга.

2. Эффективность трансплантации: стволовых и прогениторных клеток костного мозга при СД 2 типа зависит от стадии клинических проявлений заболевания (тяжести заболевания), количества используемых клеток и, степени их биорегуляторной активности. Наиболее выраженный клинический эффект наступает при использовании высоких доз культивируемых клеток костного мозга от здоровых животных, трансплантируемых или однократно (ЮОмлн. клеток), или дробно многократно (27,5 млн. клеток).

3. На стадии выраженных клинических и патоморфологических нарушений внутренних органов трансплантация клеток костного мозга не нормализует: показатели углеводного обмена, но способствует замедлению> темпов развития: необратимого* повреждения в органах и увеличивает сроки жизни животных с СД 2 типа (до 447 дней вместо 199 дней в контроле - СД 2 типа).

4. Введение клеток костного мозга на ранней стадии развития СД 2 типа длительно нормализует показатели углеводного обмена и стабилизирует массу тела за счет индукции процессов адаптации и их восстановительной регенерации (гипертрофия, гиперплазия) в островках Лангерганса, что отодвигает развитие необратимых повреждений внутренних органов и существенно, увеличивает сроки жизни животных (до 53 7± 17,1 дней вместо 199 дней в контроле).

5. Клетки костного мозга после трансплантации сохраняются в организме реципиента в течение длительного времени (до 120 дней) и индуцируют процессы восстановительного морфогенеза внутренних органов.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на:

1. Научной конференции «Биомоделирование и биомедицина» Москва-Столбовая, 25 мая 2006г. j

2. Ежегодной всероссийской конференции с международным участием «Стволовые клетки и перспектива их использования в здравоохранении» Москва, 24-25 мая 2006г.

3. Научно-практической конференции «Проблемы клинической фармакологии и моделирования в фармакологии и биомедицине» Ростов - на - Дону, 19-20 сентября 2006г.

4. Ежегодной всероссийской конференции с международным участием «Стволовые клетки и перспектива их использования в здравоохранении» Москва, 30-31 мая 2007г.

5. Ежегодной всероссийской конференции с международным участием «Стволовые клетки и перспектива их использования в здравоохранении» Москва, 29 мая 2008г.

6. IV Всероссийском съезде трасплантологов, посвященный памяти акад. В.И. Шумакова, Москва, 9-10 ноября 2008г.

Апробация работы состоялась на межлабораторной научной конференции ФГУ НИИТ и ИО Росмедтехногий 13 марта 2009г.

ПУБЛИКАЦИИ.

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 1 в центральном рецензируемом журнале.

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Степанова, Ольга Ивановна

i выводы.

1. Корригирующий эффект терапии клетками костного мозга СД 2 типа впервые изучен на отечественной' генетической модели СД 2 типа у ; мутантных мышей линии C57BL/KsJYLeprdb/+. Мутантные мыши линии I

C57BL/KsJYLeprdb/+ отвечают всем требованиям экспериментальной генетической модели СД 2 типа, т.к. воспроизводят стадийность, течения? ! заболевания и соответствующие патогенетические, функциональные и структурные изменения в организме. ' 2. Развитие СД 2 типа у мышей db/db проходит 3 стадии: 1-я* стадия (на 1-2 месяце со дня рождения) — стадия инсулинорезестентности характеризуется гипергликемией, гипертрофией* и гиперплазией' островков? Лангерганса в поджелудочной железе; 2-я стадия (на 3-4 месяце со дня рождения) — стадия?

А t выраженных изменений со, стороны» внутренних органов характеризуется снижением количества функционирующих р-клеток в островках Лангерганса, ожирением и недостаточностью- иммунной системы 1 гипоплазия лимфоидной ткани); 3-я стадия (на 5-6 месяцах после рождения) - стадия необратимых изменений внутренних органов- характеризуется развитием кахексии, которая заканчивается гибелью животного.

3. Отработанные методы выделения, культивирования и трансплантации гемопоэтической и стромальной фракций клеток костного мозга позволяют осуществлять эффективную коррекцию патогенетических нарушений в организме при СД'2 типа.

4. Трансплантация аллогенного или изогенного костного мозга животным с СД 2 типа является безопасной и эффективной процедурой, позволяющей корригировать клинические, метаболические и структурные нарушения в организме.

5. Выраженность терапевтического,эффекта от применения клеток костного мозга у мышей с СД 2 типа* находится в прямой» зависимости от дозы и кратности введения культивированных клеток от здоровых доноров, а также от стадии развития болезни, но не зависит от фенотипа использованных клеток (гемопоэтических или стромальных клеток костного мозга)1 и их гистосовместимости (изогенные или аллогенные).

6. Введение культивированных клеток костного мозга на ранней стадии развития СД 2 типа (через 1 месяц после рождения), позволяет пролонгировано сохранять,(в течение 5 мес.) нормальные уровни глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови, а так же сохранять значения массы тела в пределах нормы, за* счет индукции пролонгированной гипертрофии и гиперплазии островков Лангерганса в поджелудочной железе и торможения развития патологических изменений во внутренних органах (печень, почки, органы иммуногенеза). Введение клеток^ костного1 мозга позволяет в> 2,5-2,7 раза увеличить сроки жизни, животных по сравнению с контролем (СД2 типа без клеток костного мозга).1

7. Введение культивированных клеток костного мозга на стадии выраженных клинических, проявлений СД' 2 типа (3-4 мес. после рождения) не сопровождается достоверным нестабильным снижением уровней гликемии и гликозилированного гемоглобина, однако снижает выраженность, патоморфологических изменений во внутренних органах, что способствует сохранению их адекватной функции и пролонгирует сроки жизни животных (в 1,7-2,3 раза) по сравнению с контролем (СД 2 типа без применения клеток костного мозга).

8. Пролонгированное поддержание восстановительного морфогенеза в поврежденных органах при моделировании СД 2 типа и введении клеток костного мозга обусловлено длительным (120 дней) сохранением жизнеспособности введенных клеток, что подтверждается маркерной люминесценцией клеток костного мозга полученных от мышей B10.GFP с геном зеленого белка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученная линия мышей C57BL/KsJYLeprdb/+ может быть использована в качестве адекватной модели СД 2 типа в эксперименте, в том числе для отработки новых способов лечения и профилактики СД 2 типа методами клеточной терапии.

2. Для достоверного повышения биорегуляторной активности клеток костного мозга от здоровых взрослых доноров в организме животных с хроническими заболеваниями (например, при СД 2 типа) для трансплантации необходимо использовать культивированные (в течение 514 суток) клетки костного мозга.

3. Для эффективной коррекции метаболических нарушений и профилактики повреждений внутренних органов, возникающих при СД 2 типа, трансплантацию клеток костного мозга необходимо проводить уже на ранних стадиях развития болезни, используя или возможно высокую дозу клеток или многократное применение малых доз.

4. Для изучения процессов восстановительного морфогенеза у животных с хроническими заболеваниями рекомендуется использовать в качестве 1 донорского материала флуоресцирующие клетки костного мозга мышей линии B10.GFP.

5. Для проведения терапии клетками костного мозга могут быть использованы методики выделения и культивирования клеток костного мозга отработанные при проведении настоящего исследования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Степанова, Ольга Ивановна, 2009 год

1. Александров А.А. Сахарный диабет: болезнь «взрывающих бляшек». // Consilium Medicum. - 2001. - Т. 6. - №10. С. - 567-571.

2. Александровский Я.А. Сахарный диабет эксперименты и гипотезы. М.: СИП РИА. 2005.-220 с.

3. Аметов А.С. Терапевтические задачи и возможности их реализации при сахарном диабете 2 типа. // Consilium Medicum. 2003. - Т. 5. - № 9. — С. 484-486.

4. Бабаева А.Г. Единство и противоположность цитогенетической активности лимфоцитов и их антителообразующей функции при восстановительных процессах в органах. // БЭБМ. 1999: № 11. — С. 484-490.

5. Бабаева А.Г. Регенерация и система иммуногенеза. М.: Медицина 1985, С.285-286.

6. Бабаева А.Г. Роль иммунной системы в дизрегуляции морфогенетических процессов в кн. Дизрегуляционная патология под ред. Г.Н. Крыжановского, Изд. Медицина 2002, с. 366-385.

7. Балаболкин'М.И. Диабетология. -М.: Медицина, 2000. 672с.

8. Балаболкин М.И. Молекулярные основы патогенеза сосудистых осложнений сахарного диабета. // Ж. Медицинская кафедра 2004, № 1(9), с.48-57.

9. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М.: Медицина, 1994; 384с.

10. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия: — М., Медицина, 1990. -С. 528.

11. Берсенев А.В. Трансплантация клеток эмбриональной печени- и стволовых клеток костного мозга для коррекции дислипидемии и ранних и ранних стадий;атерогенеза: Автореферат дисс.канд. мед. наук. — М. 2003.-276:

12. Бландова З.К., Душкин В.Д., Малашенко A.M., Шмидт Е.Ф. Линии лабораторных животных, для медико-биологических исследований.: М. Наука. 1983, 42, 105 с.

13. Бландова З.К., Малашенко A.M., Крышкина В.П., Семенов Х.Х., Шмидт Е.Ф. Правила разведения инбредных лабораторных животных: Методические указания / АМН СССР, НИЛ экспериментально-биологических моделей. М. 1979.

14. Бокарев И.Н., Беликов Б.К., Шубина О.И. Сахарный диабет. — 2006. М. Медиц.Информ.Агенство.(М.И.А.) С. - 5-24.

15. Владимирская Е.Б., Румянцев^ А.Г. Дифференцировочные потенции стволовых гемопоэтических клеток. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002, N1, с 7-11.

16. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. и др. Состояние пулов стволовых клеток при экспериментальном сахарном диабете. Клеточные технологии в биологии и медицине 2007; 3: 123-126.

17. Горшунская М. Ю., Белецкая О. М. Функция Р-клеток и чувствительность к инсулину у больных сахарного диабета II типа. // Проблемы эндокринологии. 2003. — №3. — С. 6-9.

18. Даренская Н.Г.,Ушаков. И.Б., Иванов И.В., Насонова Т.А., Есауленко И.Э., Попов В.И. Экстраполяция экспериментальных^данных на человека в физиолопиги радиологии. М. — Воронеж: ИСТОКИ - 2004, 24-43 с.

19. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая- нефропатия. М., УНИВЕРСУМ ПАБЛИШИНГ., 2000 240с.

20. Дедов И:И., Шестакова М.В. Сахарный диабет, руководство для врачей. М., УНИВЕРСУМ ПАБЛИШИНГ., 2003, 455с.

21. Дедов И.И., Никонова Т.В., Смирнова О.В. и др. Роль цитокинов в регуляции иммунного ответа и механизмы гибели р-клеток при различных вариантах течения сахарного диабета I типа. Вопросы эндокринологии, 2005, т. 51, №3, с. 3-7.

22. Делягин В.М., Волков И.Э., Румянцев А.Г., Скуркович С.В. Иммунные и-неиммунные нарушения при сахарном диабете типа 1 у детей. Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2004; 3(2): 7680.

23. Демидова И. Ю. Сахароснижающая терапия при диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом II типа // Consilium Medicum*. 2001. - Т. 3. - № 7. - С. 342-346.

24. Каркищенко НН. Основы биомоделирования. М: ВПК, 2004. -217с.

25. Каркищенко Н.Н. Альтернативы биомедицины. Том 1. Основы бйомедицинььи фармакомоделирования; М: ВПК,,2007. 320с.

26. Карпов Ю.А. Контроль артериальной? гипертонии у больных сахарным диабетом! II типа и предупреждение сосудистых осложнений: // РМЖ. — 2002: Ti 10^ - №Ш?. - С: 492-494Г

27. Касаткина Э;Н;,Сахарный:диабет у детей и подростков: Mi: Медицина, 1996.-C.240j

28. Кендыш И.Н. Регуляцияг5тлеводного обмена; ^М!::Мёдицина; 1985. — С. 270;

29. Колокольчикова Е.Г., Будкевич Л.И;, Боровников А.Э. и: др. Морфологические изменения ожоговых ран после пересадки аллогенных фибробластов. Бюлл. Экспер. Биол. мед. 2001, т 131, №1, с.107-111.

30. Колуэлл Дж. А. Сахарный диабет новое в лечении и профилактике. М. БИНОМ:. Лаборатория знаний, 2007, 288с.

31. Лейси А. Световая микроскопия в биологии. Методы. — М. Мир. 1992.462 с.

32. Мареев В.Ю., Белеиков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность и инсулиннезависимый диабет: случайная связь или закономерность? Тер. Архив, 2003,№10, с. 5-11.

33. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека М.:Мир, 1993.-С. 384.

34. Мкртумян А. М., Давыдов А. Л., Подачина С. В., Щукина В. Н. Влияние постпрандиальной гликемии на сердечнососудистую заболеваемость больных сахарным диабетом II типа и ее коррекция. // Consilium Medicum. 2004. - Т. 6. - № 9. - С. 640-645.

35. Нагорнев В.А., Восканьянц А.Н. Современные представления о патогенезе атеросклероза. // М., Медицина, 2006, № 9-10, С. — 66-74.

36. Один В.И. Аутоиммунный сахарный диабет. Под. Редакцией Новикова А.А., С-Пб.: ВМедА, 2003 344с. 248-257с.

37. Онищенко Н. А. Пептидная биорегуляция восстановительных процессов в поврежденных органах. Вестн. трансплантол. и искусств, органов, 2001, № 3-4, с. 87-93.

38. Онищенко Н. А., Крашенинников М.Е. Современные представления о биологии стволовых клеток костного мозга и крови в аспекте их клинического применения. // Вестн. трансплантол. и искусств, органов, 2004, № 4, с. 50-55.

39. Онищенко Н.А. Инфузия регуляторных пептидов селезенки, трансплантация стволовых клеток костного мозга как два подхода к восстановительному лечению поврежденных органов. // Вестн. f трансплантол и искусств органов. 2002, №3, с. 91-92.

40. Павловский М.П., Бойко Н.И. Отдельные результаты аллотрансплантации культур островковых клеток поджелудочной железы. // Вестник хирургии им. Н.И. Грекова. 1990. №12. - С. 26-29.

41. Пигаревский П.В, Мальцева С.В., Селивестрова В.Г. Иммунная система, атеросклероз и персистирующая инфекция. //Вестник .РАМН, 2005г., №2., С 17-22.

42. Питерс-Хармел Э., Матур Р. Сахарный диабет диагностика и лечение. М., Практика, 2008, 496с.

43. Подолинский С.Г., Мартов Ю.Б., Мартов В.Ю. Сахарный диабет вiпрактике хирурга и реаниматолога. М.: Медицинская литература. 2008, -288с.

44. Потапов И.В. Крашенинников. М.Е. Онищенко Н.А. Клеточная кардиомиопластика. Вестник трансплантологии и иск. Органов. 2001. №2. с 54-62.

45. Прохоров А.В. Ксенотрансплантация в лечении инсулинзависимого сахарного диабета (иммунологическая и морфологическая оценка). Док. НАН Белоруссии. 2004; 1: 84-87.

46. Прохоров А.В. Хирургическое лечение инсулинзависимого сахарного диабета путем ксенотрансплантации островковых клеток поджелудочной железы в артериальное русло ' (экспериментальное клиническое исследование). Дисс. докт.мед.наук. Минск. 2005.

47. Прохоров А.В., Третьяк С.И. Малоинвазивная технология внутриартериальной трансплантации р-клеток в лечении экспериментального сахарного диабета. Сборник материалов Междунар. науч. симпозиума. 2001; 146-147.

48. Расулов М.Ф. Использование мезенхимальных стволовых клеток костного мозга и эмбриональных фибробластов в лечении-ожоговых ран. Тихоокеанский мед. журнал. 2004, №1 (15), с 7-9.

49. Репин B.C., Ржанинова А.А., Шеменков Д.А: Эмбриональные стволовые клетки: Фундаментальная- биология и медицина. 2002, изд. РеМеТекс, Москва, 220 с.

50. Репин B.C., Сухих Г.Т. Медицинская-клеточная биология. М, 1998.

51. Робин с Д. Коррекция липидных нарушений. М.: Медицина. 2001.66:Романова Е.А., Чапова О.И. Сахарный диабет. Полный справочник. Подредакцией Ю.Ю: Елисеева:- М.: Эксмо, 2004, 448с.

52. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток-у детей: М: Изд. Медицинское информ. Агентство, 2003, 910 с.

53. Савченко В.Г. Трансплантация костного мозга при острых лейкозах: аргументы за-и против. Тер. Архив. 1993, 7, с. 7-18.

54. Саланс Л. Инсулино-независимый сахарный диабет: диагностика и лечение. Эндокринология. Под редак. Лавина. М.: Практика 1999. С. 925-941.

55. Сарвилин И.В., Макляков Ю.С., Криштопа А.В., Каркищенко В.Н. Поиск новых мишений для разработки сахароснижающих лекаственных средств на основе биомоделирования сахарного диабета второго типа и протеомных технологий. Биомидицина. 2008. 1: 5-13.

56. Сарвилин И.В., Каркищенко В.Н., Горшкова Ю.В. Междисциплинарные исследования в медицине. М: Техносфера 2007, 368 с.

57. Скалецкий Н.Н. Трансплантация островковых клеток в лечении сахарного диабета: современное состояние и перспективы. //Вестник транспл. и искусствен, органов 2005; 3: 17-18.

58. Скалецкий Н.Н., Онищенко Н.А. Клеточная трансплантация: достижения и'перспективы. //Вестник транспл. и искусствен, органов 2001; 3—4: 94— 102.

59. Смолянский Б.Л., Лифляндский В.Г. Сахарный диабет от А до Я. М.: ЗАО ОЛМА Медиа Групп, 2008; 640.

60. Старостина Е. Г. Инсулин и инсулинотерапия: <темный лес > или стройная система ? // В мире лекарств. 1999. - №3. - С. 49-55.

61. Степанова О.И. Метод взятия крови из малой подкожной вены голени у мышей. //Биомедицина. 2006. №2. С. 137-139.

62. Сухих Г.Т., Малайцев В.В., Богданова И.М., Дубровина И.В.I

63. Мезенхимальные стволовые клетки. //Бюлл. Экспер. Биол и мед. 2002, 133,2, 124-130.80. Темнов А.А.

64. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. /Пер. с англ.Под ред. Я.И. Ажипы М.: Мир, 1989, с. 488-599.

65. Уильямз Г., Пикал Дж. Руководство по диабету. Пер. с англ М., МЕДпресс-информ, 2003, 248с.

66. Уоткинс Питер Дж. Сахарный диабет. Под редакцией Балаболкина М.И., М., БИНОМ. 2-е изд., 2006, 134с.

67. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. /Молекулярное строение и функциональные компоненты клеточных мембран. М.: Бином-Пресс, 2004, С. 27-55.

68. Хавинсон В.Х., Кветной И. М. Пептидные биорегуляторы ингибируют апоптоз. М. // Бюлл. экспер. биол мед. 2000, т. 130, с. 657-659.. 167 .

69. Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Южаков В.В. и? др. Пептидергическая регуляция гомеостаза. С- Петербург, Наука, 2003, с 190.

70. Шамхалов М: Ш., Чугунова Л. А.,. Шестакова М. В. Цели и задачи-инсулинотерапии при сахарном- диабете II типа: место готовых смесей инсулина// Consilium Medicum. 2003. - Т. 5. - № 9. -С. 491- 494.

71. Шахов, Н.Л., Артамонов С.Д., Сускова B.C. и др. Первый клинический опыт использования аутологичных гемопоэтических клеток для коррекции нарушений; при сахарном- диабете первого типа. //Вестник транспл. и искусствен, органов 2005; 3: 48.

72. Шестакова М: В., Шамхалов М: Ш., Чугунова Л: А. Место; готовых смесей; инсулина в. терапии; сахарного диабета. IK типа; // Consilium Medicum. 2004. - Т. 6. - № 11. С. 648-650.

73. Шрейбер В. Патофизиология желез: внутренней секреции. — Прага: Авиценум, 1987.-С.494.

74. Шумаков В.И. Скалёцкий Н.Н. Трансплантация островковых и других эндокринных клеток; Трансплантология. Руководство. Под ред. В. И; Шумакова М;:Медицина; Тула: Репроникс Лтд., 1995: 317-331.

75. Шумаков В.И:, Блюмкин В.Н., Скалёцкий Н.Н. Трансплантация островковьгх клеток поджелудочной железы. М.: КАНОН, 1995, с. 5-331.

76. Эйдельман С. Перспективы диагностики и лечения сахарного диабета. Эндокринологш^ Под ред. ЛавинаМ.: Практика 1999г. С. 960-972.

77. Юшков П.В., Опаленов К.В. Морфогенез микроангиопатий при сахарном диабете. Сахарный диабет 2001; 1: 53-56.

78. Arribas М., Valverde A.M., Burks D., Klein J., Farese R.V., White M.F., Benito M. Essential role of protein kinase С zeta in impairment of insulin-induced- glucose transport in IRS-2-deficient brown adipocytes. FEBS Lett., 2003, 536, P. 161-166.

79. Alvarez-Dolado M., Pardal R., Garcia-Verdugo J. et.al. Fusion of bone-marrow-derived, cells with Purkinje neurons, cardiomyocytes and hepatocytes. Nature 2003, 425, 968-972.

80. Aviles-Santa L., Sinding J., Raskin P. Effects of metformin in patients with poorly controlled, insulin-treated type 2 diabetes mellitus. A randomized, double-blind, placebo-controlled trail. Ann Intern Med 1999; 131(3): 182.

81. Bailey C.J., Turner R.C. Drug therapy: Metformin. Engl J. Med. 1996; 334: 574-579.

82. Banerjee M., Kumar A., Bhonde R.R. Reversal of experimental diabetes by multiple bone marrow transplantation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005; 328 (1): 318-325.

83. Balamurugan A.N., Bottino R., Giannoukakis N. et al. Prospective and challenges of islet transplantation for the therapy of autoimmune diabetes. Pancreas. 2006; 32(3): 231-243.

84. Berney Т., Buhler L., Caulfield A. et al. Transplantation of islets of Langerhans: new developments. Swiss. Med. Wkly. 2001; Vol. 131, №47-48 : 671-680.

85. Bierman E.L., Glomset J. A. Disorders of lipid metabolism. In : Wilson

86. J.D., Foster D.W. (eds.). Williams Textbook of Endocrinology, ed. 7.

87. Philadelphia, W.B. Saunders Co., 1985, pp. 1108-1136.

88. Bo S., Cavallo-Perin P., Gentile L., Repetti E., Pagano G. Relationshipof residual beta-funktion, metabolic control and chronic complications in type 2diabetes mellitus.// Acta. Diabetol. 2000, Vol.37, - P.125-129.

89. Bonner-Weir S. "In vitro cultivation of human islets from expandedductal tissue." Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000, 97: 7999-8004.

90. Bonner-Weir S., Taneja M., Gordon C. et al. In vitro cultivation of human islets from expanded ductal tissue. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97(14): 7999-8004.

91. Bouwens L., Braet F., Heimberg H. Indetification of rat pancreatic duct cells by their. Histochemistry and Cytochemistry. Vol. 43, № 3 1995 P.:245-253.

92. Brazelton T.R., Rossi F.M., Keshet G.I. and Blau H.M. From marrow to brain: expression of neuronal phenotypes in adult mice. Science. 2000. 290. 1775-1779.

93. Bretzel R., Brendel M., Hering B. International Islet Transplantat Registry, Newsletter #8. 1999.

94. Brown M.S., Goldstein J.L. How LDL receptor influence cholesterol and atherosclerosis, Sci. Am., 1984, p. 251, 58.

95. Brown M.S., Goldstein J.L. Drugs used in the treatment of hyperlipoproteinemias. In: Gilman A.G., Rail T.W., Murad F. (eds.) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, ed. 7, New York, Macmillan Publishing Co, 1985, pp. 827-845.

96. Burks D.J., White M.F. IRS proteins and P-cell function. Diabetes 2001; 50; Suppl.l; S140-S145.

97. Buse J. B. Progressive use of medical therapies in Type 2 diabetes. // Diabetes spectrum. 2000. — Vol. 13(4). - P. 211-228.

98. Butler A.E., Janson J., Bonner-Weir S. eV al. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes 2003; 52(1): 102-110.

99. Calles-Escandon J., Mirza S.A., Sobel B.E., Schneider D.J. Induction of hyperinsulinemia combined with hyperglycemia and hypertriglyceridemia increases plasminogen1 activator inhibitor 1 in blood in normal human subjects. Diabetes 1998; 47: 290.

100. Caplan A.I. The mesengenic process. Clin. Plast. Surg. 1994, 21: 429435.

101. Ceriello A. Fibrinogen and diabetes mellitus: Is it time for intervention trial? Diabetologia 1997, 40, P. 731-734.

102. Chauvet G., Tahiri K., Authier F., Desbuquois B. Endosome-lysosome transfer of insulin and glucagon in a liver cell-free system.// Eur. J. Biochem. 1998, Vol. 254, P. 527-537.

103. Chen H., Charlat O., Tartaglia L. et al. Evidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor: identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice. Cell. 1996; 84 (3): 491-495.

104. Chen L.B., Jiang X.B., Yang L. Differentiation of rat marrow mesenchymal stem cells into pancreatic islet beta-cells. World J. Gastroenterol. 2004; 10(20): 3016-3020.

105. Cohen A.W., Razani В., Wang X.B., et al. Caveolin -1-deficient mice show insulin resistance and defective insulin receptor protein expression in adipose tissue. Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2003; 285; C222-C235.

106. Coster A.C., Govers R., James D.E. Insulin stimulates the entry of GLUT4 into the endosomal recycling pathway by a quantal mechanism. Traffic. 2004; 5; P.1 763-771.

107. Cowell J.A. Elevated plasma homocysteine and diabetic vascular disease editorial. Diabetes Care; 1997; 20; P. 1805-1806.

108. Cowell J.A. Treatment for the procoagulant state in type 2 diabetes. Endocrinol. Metab. Clin. North Am 2001, 30, P. 1011-1030.

109. Dabeva M., Hwang S.G. Rao G. Vasa et.al. Differentiation of pancreatic epithelial*progenitor cells into hepatocytes following transplantation into rat' liver. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 7356- 7361.

110. Dardenne M., Savino W., Bach J. Autoimmune mice develop antibodies to thymic hormone: production of anti-thymulin monoclonal auto-antibodies from diabetic (db/db) and B/W mice. J. Immunol. 1984; 133 (2): 740-743.

111. De Fronzo R. Pharmacologic-therapy for Type-2 diabetes mellitus. // Annals of Internal-Medicine. 1999; Vol. 131'. - P. 281-303.

112. De Fronzo'R.A., Goodman A.M. Efficacy of metformin in patients with* non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J. Med. 1995; 333: 541-549.

113. Definition, Diagnosis and'Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Report of a WHO Consultation. Pat. 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. WHO, 1999.

114. Dordevic P.B., lalic N.M., Brkic S. et al. Human fetal islet transplantation in NDDM patients: an 8-year experience. Transplant. Proc. 1995; 27: 3146-3147.

115. Edvardsson U., Alexandersson M., Brockenhuus von Lowenhielm H., et al. A proteome analysis of livers from obese (ob/ob) mice treated with the peroxisome proliferators WY14, 63. // Electrophoresis. 1999. vol. 20:935-942.

116. Elahi D., Muller D.C., Andersen D.K., Tobin J. D., Andres R. The effect of age and glucose concentration on insulin secretion by the isolated perfused rat pancreas.// Endocrinology 1985, Vol 116, P.l 1-16.

117. Ende N., Chen R., Reddi A.S, Transplantation of human umbilical cord blood cells improves glycemia and glomerular hypertrophy in type 2 diabetic mice, Biochem. Biophys. Res. Commun. 321, 2004 a, 168-71.

118. Ende N., Chen R., Reddi'A.S. Effect of human umbilical cord blood cells on glycemia and insulitis in type 1 diabetic mice. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004 6; 325: 665-9

119. Ende N. The Berashis cell: a review. Is it similar to the embryonic stem cell J* Med. 31, 2000, 113-29.

120. Ende N.,Chen R., Mack R. NOD/LtJ type 1 diabetes in mice and the effect of stem cells derived from human umbilical cord blood. J. Med., 2002; No 33,181-7.

121. Farguhar J. W., Olefsky J., Sterm M. et al. Obesity, insulin and. triglycerides. In : Bray G.A. (ed). Obesity in Perspective, voh 2, Fogarty International Center Series on Preventive Medicine, Washington; DC, US

122. Government Printing Office, 1975, part 2, p. 313.i

123. Farkas G., Degi R., Voros P. Long-term effects of islet transplantation on complication of diabetes, as compared with effects of intensive insulin therapy. Transplant. Proc. 1995; 27: 3145.

124. Fernandez-Vica R., Saslavsky J., Andrin O. et al: Feasibility of implant autologous stem cells with endovascular technique in diabetes mellitus. Cytotherapy 2004; 7(Suppl 1): Abstract #37.

125. Ferrari G, Cusella-De Angeles G., Coletta M., Paolucci E., Stornainolo A., Cossu G., Mavilio F. Muscle regeneration by bone marrow-derived myogenic progenitors. Science. 279: 1528-1530, 1998.

126. Fritsche A., Schmulling R.M., Haring H.U. et al. Intensive insulin therapy combined with metformin in obese type 2 diabetic patients. Acta. Diabetol. 2000; 37(1): 13-18.

127. Garris D., Garris В., Novikova L., Lau Yu. Structural, metabolic and endocrine analysis of the diabetes (db/db) hypogonadal syndrome: relationshipto hypophyseal hypercytolipidemia. Cell and Tissue Research. 2005; 319 (3): 501-512.

128. Georgia S., Bhushan A. Beta-cell replication is the primary mechanism for maintaining postnatal beta-cell mass. J. Clin. Invest. 2004; 114(7): 963968.

129. Germain J., Noce M., Gourdeau H., and Marcean N. Promotion of growth and differentiation of rat ductalar oval cells in primary culture. Cancer Res., 1988; 48:368-378.

130. Geiger H., Sick S., Bonifers C. et.al. Globin gene expression is reprogrammed in chimeras generated by injecting adult haemopoietic stem cells into mouse blastocytes. Cell. 1998; 93: 1055-1065.

131. Gmyr V, Kerr-Conte J, Vandewalle В, Proye C, Lefebvre J, Pattoou F. Human pancreatic ductal' cells: large scale isolation- and expansion. Cell Transplantation 2001; 10: P.: 109-121.

132. Govers R., Coster A.C., James D.E. Insulin increases cell surface GLUT4 levels by dose dependently discharging GLUT4 into a cell, surface recycling pathway. Mol. Cell. Biol. 2004, 24, P. 6456-6466.

133. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa Т., et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with without prior myocardial infarction . N Engl J Med 1998, 339, 229-234.

134. Hammad Samar M., Otvos James D., Lyons Timothy J. Lipoprotein subclass profiles of hyperlipidemic diabetic mice measured by nuclear magnetic resonance spectroscopy. Metabolism, 2003, vol. 52, No 7, 916-921.

135. Hardikar A.A, Karandikar M.S., Bhonde R.R. Effect of partial pancreatectomy on diabetic status in BALA/C mice. Journal of Endocrinology. 1999; 162 : P.: 189-195.

136. Hennige A.M., Burks D.J., Ozcan U. et al. Upregulation of insulin receptor substrate-2 in-pancreatic beta cells prevents diabetes. J. Clin. Invest. 2003; 112: 1521-1532.

137. Hers H.G. The discovery and biological role of fructose 2,6 biphosphate. Biochem. Soc. Trans., 1984, 12: 729.

138. Hess D., Li L., Martin M. et al. Bone marrow-derived stem cells initiate pancreatic regeneration. Nat. Biotechnol. 2003; 21(7): 763-70;

139. НиттеГК., Dickie M., Coleman D. Diabetes, a new mutation in the mouse. // Saince. 1966, vol. 153, № 740: 1127-1128.

140. Hori Y., Rulifson I.C., Tsai B.S. et al. Growth inhibitors promote differentiation of insulin-producing tissue from embryonic stem cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99(25): 16105-110.

141. Horkko S., Binder С J., Shaw P.X. Immunological'responses to oxidized LDL. FreeRadic. Biol. Med. 2000; 28: 1171-1179.

142. HutS., Wang S., Fanelli B. et al. Pancreatic P-cell KATP channel activity and membrane-binding- studies with nateglinide: A comparison* with sulfonylureas-and repaglinide. J. Pharmacol'Exp Ther 2000; 293: 444-452.

143. Hussain M.A., Therise N.D. Stem-cell therapy for diabetes mellitus. Lancet. 2004; Vol'. 364; № 9429:203-205.

144. Ianus A., Holz G.G., Theise N.D!1 et alt In vivo derivation4 of glucose-competent pancreatic endocrine cells from bone marrow without evidence of cell fusion. J. Clin: Invest. 2003; 111(6): 843-850.

145. Izumida Y., Aoki Т., Yasuda D. et al. Hepatocyte growth factor is constitutively produced by donor-derived bone marrow cells and promotes regeneration of pancreatic beta-cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005; 333(1): 273-282.

146. Jackson K., Majka S, Wang H., et.al; Regeneration ischemic cardiac muscle and*vascular endothelium-by adult a stem cells. J. Clin. Invest, 2001, 107, 1395-1402.

147. Jaiswal R.K., Jaiswal N., Bruder S.P. et.al. Adult human mesenchymal stem cell differentiation to the osteogenic or adipogenic lineage is regulated by mitogen-activated protein-kinase. J. Biol. Chem. 2000, 275, 13, p 9645-9652.

148. Jonasson L., Holm J., Skalli O. et al. Regional accumulation-of T cells macrophages, and smooth muscle cells in the human. Atherosclerosis 1986; 6; 31-38.

149. Kahn C.R., Baird K.L., Jarrett D.B., Flier J.S. Direct demonstration that receptor crosslinking or aggregation is important in insulin actor. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1978, Vol. 75, P: 4209-4213.

150. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of type 2 diabetes. // Diabetologia 2003, Vol. 46, P: 3-19.

151. Karlsson M., Thorn H., Parpal S. et al. Insulin induces translocation of glucose transporter Glut 4 to plasma^ membrane caveolae in adipocytes. FASEB' Ji, 2002- 16: 249-25 V.

152. Kaufinan F.R. Diabetes mellitus. Pediatr Res 1997; 18: 3 83.

153. Kehat I., Kenyadin Karsenti D., Snirm et.al. Human embryonic stem cells can differentiate into myocytes with structural and functional properties of cardiomyocytes. J. Clin. Invest., 2001, 108, 407-414.'

154. Keilson L., Mather S., Walter Y.H., et al. Synergistic effects of nateglinide and meal administration on insulin secretion in patients with type*2 diabetes mellitus. J. Clin Endocrinol Metab 2000; 85; 1081-1086.

155. Circ. Res. 2004; 94(5): 687-692.- /

156. Knutson V.P: Proteolytic processing of the insulin receptor ? subunit is associated with insulin-induced receptor down-regulation; // J. Biol. Chem. 1991, Vol. 266, P. 1556-15662.

157. Knutson V.P., Donnelly P.V., Balba Y., Lopez-Reyes ML Insulin resistance:: is mediated by a proteolytic fragment of the insulin receptor;// J: Biol. Chem. 1995, Vol: 270, P. 24972-24981.

158. Kodama S;, Kuhtreiber:Wl, Eujimura*; S:. et al. Islet regeneration during the reversal? of autoimmuner diabetes imNOD mice: Science 2003; 302(5648): 1223-1227.

159. Krasilnikov M.A. Phosphatidylinositol-3' kinase dependent pathways: the role in control of cell growth, survival and malignant transformation.// Biochemistry (Mosc.) 2000, Vol. 65, P. 59-67.

160. Krause D.S., Theise N.D., Collector M.J. Henegariu O., Hwang S., Gardner R., Neutzel S., and Shrkis SJ: Multi-Organ, multi-Lineage engraftment by a single bone marrow-derivedistem cells. Cell. 2001. 105, 369377.

161. Lagasse E:, Connors Hi, Al Ghalimg M., Aeltsma M., Dohse M., Osborne L., Wang X., Finegold M., Wissman J.L., and Grompe M. "Purifiedhematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo." Nat. Med. 2000. 6. 1229-1234.

162. Lazaro C.A., Rhim J.A., Yamada Y., Fausto N. Generation of hepatocytes from oval cell precursors in culture. Cancer Res. 1998, 58, p 55145522. '

163. Lebovitz H.E. Alpha-glucosidase inhibitors as agents in the treatment of diabetes. Diabetes Rev 1998; 6: 132-145.

164. Lebovitz H.E. Insulin secretogogues: Old and new. Diabetes Rev 1999; 7: 139-153.

165. Lebovitz H.E. Oral therapies for diabetic hyperglycemia. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30: 909-933.

166. Lee A.D. Hansen P.A., Holloszy J.O. Wortmannin inhibits insulin-stimulated but not contraction-stimulated transport activity in skeletal muscle. FEBS Lett. 1995, 361, P. 51-54.

167. Lee R:H., Seo M.J., Reger R.L. et al. Multipotent stromal* cells from human marrow home to and promote repair of pancreatic islets and renal glomeruli in diabetic NOD/scid mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A'2006; 103 (46): 17438-17443.

168. Lee T.-S., Saltsman K. A., Ohashi H., King G.L. Activation of protein kinase С by elevation of glucose concentration: proposal for a mechanism in the development of diabetic vascular complications. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989; 86: P. 5141-5145.

169. Leiter E., Chapman H. Obesity-induced diabetes (diabesity) in C57BL/KsJ mice produces aberrant trans-regulation of sex steroid sulfotransferase genes. J. Clin. Invest. 1994; vol. 93; 5: 2007-2013.

170. Levy M.F. Animal organs for human transplantation: how close are we?

171. Luzi L., Herring B.J., Socci C. et al. Metabolic effect of successful intraportaT islet transplantation in insulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Invest. 1996; 97: 2611-2618.

172. Mainous A.G., Koopman R.J., Gill J.M. et al. Relationship between continuity of care and diabetes control: evidence from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am. J. Public Health 2004; 94(1): 66-70.

173. Malouf N.N., Coleman W.B., Grisham W. et.al. Adult derived stem cells from the liver become myocytes in the heart in vivo. Am. J. Pathol. 2001, 158: 1929-1935.

174. Mandel M., Mahmoud A. Impairment of cell-mediated immunity in mutation diabetic mice (db/db). J. Immunol. 1978; 120 (4): 1375-1377.

175. Mathews V., Hanson P.T., Ford E. et al. Recruitment of bone marrow-derived endothelial cells to sites of pancreatic beta-cell injury. Diabetes 2004; 53(1), 91-98.

176. Molina J.M., Premdas F.H., Lipson L.G. Insulin release in aging: dynamic response of isolated islets of Langerhans of the rat to D-glucose and D- glyceraldehydes.// Endocrinology 1985, Vol.116, P. 821-826

177. Moraes D.A., Oliveira M.C., Stracieri A.B., et al. Autologous Hematopoitec Stem Transplantation (AHSCT) for Early Onset Type 1 Diabetes Mellitus.// BTM Tandem Meeting 8-12 Colorado. 2007; Abstract # 87.

178. Morrison S.J., White P.M., Zockc, and Anderson D.J., Prospective indentificantion, isolation by flow cytometry and in vivo self- renewal of multipotent mammalian neural crest cells. Cell; 1999. 96, 737-749.

179. Mudaliar S., Edelman S.V. Insulin therapy in Type 2 diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30: 935-979.

180. Nagornev V.A., Maltseva S. V. The phenotype of macrophages which are not transformed into foam cells in atherogenesis. Atherosclerosis 1996; 121:246-251.

181. Odorico Y. S., Kanfman D. S., Thomson Y. A. Multilineage differentiation from human ESC lines. Stem-Cells. 2001; 19: 193-204.

182. Orlic D., Kajstura J1., Chimenti S., Jakonjuk J., Anderson S.M., Si В., Pickel' J., McKey R., Nadal-Ginard В., Bodine DM., Jere A., and Anversa P. Bone marrow, cells regenerate infarcted myocardium. Nature. 2001. 410, 701705.

183. Palinski W., Witztum J.L. Immune responses to oxidative neoepitopes on LDL and phospholipids modulate the development of atherosclerosis. J. Intern. Med. 2000; 247: 371-380:

184. Parving H.H. Renoprotection in diabetes: genetic and non- genetic riskfactor and treatment. Diabetologia, 1998; 41, P.745-759'

185. Pittenger M.F., Mackay A.M., Beck S.C1 et.al. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science, 1999, 284, p 143-146.

186. Porte D:, Kahn S.E. The key role of islet dysfunction in'type П diabetes mellitus.// Clin. Inves. t Med. 1995, Vol. 18, P:247-254.

187. Posner B.I. Regulation of insulin receptor kinase activity by endosomal processes : possible areas for therapeutic intervention. Curr. Opin. Investg. 2003, Drugs 4, P. 430-434.

188. Prud'homme G.J., Piccirillo C.A. The inhibitory effects of transforming growth factor-beta-1 (TGF-betal) in autoimmune diseases. J. Autoimmun. 2000; 14(1): 23-42.

189. Raffii S., Lyden O. Therapeutic stem and progenitor cell transplantation for organ vascularization and regeneration. J. Nat. Med. 2003, № 9, P.: 702712.

190. Rameh L.E., Rhee S.G., Spokes K., Kazlauskas A., Cantley L.C., Cantley L.G. Phosphoinositide 3-kinase regulates phospholopase С gamma-mediatted calcium signaling. J. Biol. Chem., 1998, 273, P. 23750-23757.

191. Ramiya V.K., Maraist Ml, Afors K.E., Schatz D.A., Peck A.B. Reversal of insulin dependent diabetes using islets generated in vitro from pancreatic stem cells. Nature Medicine № 6, 2000 P.: 278-82.

192. Ricordi C., Lacy P.E., Finke et al. Automated method for isolation of human pancreatic islets. Diabetes. 1988; 37:413-420.

193. Ricordi C., Tzakis A, Alejandro R., et al. Detection of pancreatic islet tissue following islet allotransplantation in man. Transplant. Proc. 1991; 52. №6: 1079-1080.

194. Ricordi- C., Tzakis A., Carrol P.B., et al. Human islet isolation and allotransplantation in 22 cases. Transplant. Proc.1992; 53. №2: 407-414.

195. Rooman I., Bouwens L. Combined gastrin and epidermal growth" factor treatment induces islet regeneration and restores normoglycaemia in C57B16/J mice treated with alloxan. Diabetologia 2004; 47(2): 259-265.

196. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999, 340, p.l 15-126.

197. Ryan E.A., Lakey J., Rajotte R.V. et al. Clinical' outcomes and insulin secretion after islet transplantation with the Edmonton, protocol. Diabetes. 2001; 50: 710-719.

198. Ryan E.A., Paty B.W., Senior P.A. et al. Five-year follow-up after clinical islet transplantation. Diabetes 2005; 54(7): 2060-2069.

199. Sanchez J., Converset V., Nolan A., et al. Effect of rosiglitazone on the differential expression of diabetes-associated proteins in pancreatic islets of C57BL/6 lep-/lep mice. // Mol. Cell. Proteomics. 2002. vol. 1: 509-516.

200. Scharp D.W., Lacy P.E., Santiago J. Insulin independence after islet transplantation into type 1 diabetes patients. Diabetes. 1990; 39: 515-518.

201. Schneeman B.O., Burton-Freeman В., Davis P. Incorporating dairy foods into low and high fat diets increases the postprandial cholecystokinin response in men and women: // J. Nutr. 2003, Vol.133, P. 4124-4128.

202. Shapiro A.M., Lakey J.R., Paty B.W. et al. Strategic opportunities in clinical islet transplantation. Transplantation. 2005; 79(10): 1304-1307.

203. Shapiro A.M., Lakey J.R., Ryan E.A. et al. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N. Engl. J. Med: 2000; 27: 230-238.

204. Shapiro A.M., Lakey J.R., Ryan E.A. et al. Metabolic control after insulin independence in solitary islet transplantation'» for type 1 diabetes mellitus. Diabetes. 2000; 49; Suppl. 1.; A31.

205. Sherwood G. Pancreatic duct cell cultures. Annu. Rev. Physiol. 1994; 56; P: 419-443.

206. Sinha R., Fisch G., Teague B. et al. Prevalence of impaired glucose' tolerance among children and' adolescents with marked obesity. N Engl J Med 2002; 346: 802.

207. Sobel B.E. Insulin resistance and thrombosis: A cardiologist's view. Am., J. Cardiol. 1999; 84: 37J.

208. Soria В., Roche E., Berna G. et al: Insulin-secreting' cells, derived from embryonic stem cells normalize glycemia in streptozotocin-induced diabetic mice. J. Diabetes. 2000; 49(2) P.: 157-62.

209. Srern M. Perspective in diabetes: Diabetes and cardiovascular disease. The "common soil" hypothesis. Diabetes 1995, 44, P. 369-374.

210. Stamler J., Stamler R., Neaton J.D. Blood pressure, systolic and diastolic, and cardiovascular risks: US population data. Arch Intern Med 1993, 153: 598-613.

211. Torlinska T.,. Maskowiak PI, Nogowski L., Hrynicwiecki Т., Witmanowski H., Perz M., Madry E., Novak K.W. Age dependent changes of insulin preceptor in rat tissues. // J. Physiol. Pharmacol; 2000, Vol.51, P. 971881.

212. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G; etal., for the Finnish Diabetes Prevention Study Group: Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle"among;subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J. Med 2001; 344: 1343.

213. Winter W.E., Harris N., Schatz D. Immunological markers in the1 /diagnosis and prediction of autoimmune type la diabetes. Clinical Diabetes 2002; 20: 183-191.

214. Wolff G.L. Obesity as a Pleiotropic Effect of Gene Action. // J. of

215. Nutrition. 2007. № 6: 1897S-1901S.

216. Yoon J., Liter E., Coleman D., et al. Genetic control of organ-reactive autoantibody production in mice by obesity (ob) diabetes (db) genes. Diabetes. 1998; 37 (9): 1287-1293.

217. Yoon J.W., Jun H.S. Autoimmune destruction of pancreatic beta cells. Am. J. Ther. 2005; 12(6): 580-591.

218. Yu J.G., Kruszynska Y.T., Mulford M.I., et al. A comparison of troglitazone and metformin on insulin requirements in euglycemic intensively insulin-treated type 2 diabetic patients. Diabetes. 1999; 48(12): 2414.

219. Zawalich W.S., & Kelly G.G. The pathogenesis of NIDDDM: the role of pancreatic beta cell. // Diabetologia 1995, Vol. 38, P.986-991.

220. Zhou M., Sevilla L., Vallega G., Chen P., Palacin M., Zorzano A., Pilch P.F., Kandorer K.V. Insulin dependet protein traffic in skeletal muscle cells. Am. J. Physiol., 1998, 275(2Pt.l), E187-E196.