Модификация иммунологической супрессии при трансплантации [B]-клеток поджелудочной железы животным с сахарным диабетом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Пак, Ирина Владимировна

• Пак, Ирина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пак, Ирина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.5

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.11

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе инсулинзависимого сахарного диабета.11

1.2. Актуальные проблемы трансплантационных методов лечения сахарного диабета 1-го типа.18

1.3. Концепции длительного функционирования трансплантированной культуры ОК ПЖ без применения иммунодепрессантов.35

1.4. Влияние электромагнитных волн дециметрового диапазона на иммунную систему организма.39

1.5. Особенности действия ЭМП на биологические ткани.44

ГЛАВА II МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.48

ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.56

3.1. Результаты культивирования |3- клеток неонатальной поджелудочной железы кроликов. 56

3.2. Влияние аллоксаниндуцированного сахарного диабета на уровень гликемии и иммунный статус экспериментальных животных.59

3.3. Влияние ксенотрансплантации ОК ПЖ на уровень гликемии и иммунный профиль организма животных — реципиентов.64

3.4. Влияние локального ДМВ-облучения на уровень гликемии и состояние иммунитета у животных с аллоксаниндуцированным сахарным диабетом. 68

3.5. Влияние локального ДМВ-облучения на результаты ксенотрансплантации ОК ПЖ и состояние иммунитета у животных с аллоксаниндуцированным сахарным диабетом. 75

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Модификация иммунологической супрессии при трансплантации [B]-клеток поджелудочной железы животным с сахарным диабетом»

Проблема лечения сахарного диабета является одной из важнейших в современной медицине. Согласно эпидемиологическим данным, в мире наблюдается неуклонный рост количества больных и заболеваемости сахарным диабетом (Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудряков C.B. с соавт., 1998). По данным ВОЗ, численность официально зарегистрированных больных сахарным диабетом во всем мире в 1990 году составляла 80 млн. человек, в 2000 году - 160 млн., в 2002 году -177 млн. и 214 млн. человек в 2007 году. Каждые 10-15 лет число больных удваивается и, при сохранении зарегистрированных темпов прироста, их численность на планете к 2010 году достигнет 221 млн. человек, а в 2025 году сахарный диабет предположительно будут иметь уже более 300 млн. человек (Леонович С.И., Игнатович И.Н., Слука Б.А., 2004).

По данным Диабетической ассоциации Кыргызстана, сахарным диабетом в нашей республике на август 2007 года страдают около 25 тысяч человек. Только за 2007 год официально зарегистрировано почти три тысячи новых случаев этого заболевания.

В экономически развитых странах сахарный диабет (СД) стал не только медицинской, но и значимой социальной проблемой современности, так как это заболевание приводит к ранней инвалидизации и смертности больных, основной причиной которых являются вторичные диабетические осложнения, такие как ангиопатия, нефропатия, ретинопатия (Балаболкин М.И., 1994). Несмотря на определенные достижения, современная инсулиновая терапия СД не способна обеспечить физиологический контроль углеводного обмена и, следовательно, препятствовать возникновению и прогрессировали«} сосудистых осложнений, так как является заместительной, а не патогенетической терапией.

В настоящее время создание биоискусственного источника инсулинпродуцирующей ткани представляется наиболее перспективным направлением в хирургическом лечении инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД). В мире уже накоплен довольно большой клинический опыт алло- и ксеногенных трансплантаций островковых клеток поджелудочной железы (ОК ПЖ). Однако, несмотря на использование различных методологических подходов к трансплантации, результаты лечения остаются не вполне удовлетворительными. Выживаемость культивированных островковых клеток в организме ксеногенного реципиента составляет 6-12 месяцев, после чего для продолжения терапевтического эффекта необходима повторная подсадка Р-клеток. Добиться стойкого и длительного гипогликемического эффекта пересадки не удается главным образом из-за реакции иммунологического отторжения и гибели трансплантата.

В процессе культивирования иммуногенность ОК ПЖ снижается, однако длительное функционирование трансплантата в организме реципиента не возможно без иммуносупрессивной терапии. Применение иммунодепрессантов имеет ряд отрицательных моментов. Это высокий риск развития злокачественных новообразований, гнойных осложнений, снижение общей резистентности организма. Кроме того, иммунодепрессивная терапия отрицательно влияет на лечебный эффект трансплантации культуры ОК ПЖ, который проявляется в тормозящем влиянии на развитие вторичных осложнений сахарного диабета (нейропатии, ретинопатии, ангиопатии сосудов ног). В связи с этим в настоящее время разрабатывается концепция достижения длительного функционирования трансплантированной культуры ОК ПЖ без назначения иммунодепрессантов.

Известно, что курсовое облучение ДМВ (дециметровые волны) тимуса вызывает иммунологическую супрессию (Евстропов В.М., 1986; Зулькарнеев Р.А., 2002). Сведений о возможности применения ДМВ-облучения при трансплантации ОК ПЖ для создания относительной иммунологической супрессии в доступной нам литературе мы не нашли. Это и предопределило цель нашего исследования.

Цель исследования

Целью настоящего исследования являлась пролонгация и повышение эффективности ксенотрансплантации (3- клеток неонатальной поджелудочной железы у животных с сахарным диабетом.

Задачи исследования

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить изменения уровня гликемии и иммунного статуса у животных с аллоксанидуцированным сахарным диабетом.

2. Оценить влияние ксенотрансплантации Р-клеток ПЖ на уровень гликемии и состояние иммунитета у животных с аллоксаниндуцированным сахарным диабетом.

3. Изучить влияние локального ДМВ-облучения на уровень гликемии и состояние иммунитета у животных с аллоксаниндуцированным сахарным диабетом.

4. Определить эффективность ксенотрансплантации р-клеток ПЖ у животных с аллоксаниндуцированным сахарным диабетом на фоне предварительного ДМВ-облучения на область проекции тимуса.

Научная новизна

Показано, что аллоксаниндуцируемый сахарный диабет помимо гипергликемии вызывает реакцию со стороны клеточного и гуморального иммунитета, выражающуюся в увеличении относительного количества Т-хелперов и В-лимфоцитов и продукции иммуноглобулина М.

Выявлено, что ксенотрансплантация ОК ПЖ приводит к временному снижению уровня гликемии и ослаблению клинических проявлений ИЗСД, а также инициирует гуморальное звено иммунной системы, что проявляется увеличением продукции иммуноглобулинов классов М и С.

Впервые установлено, что воздействие ДМВ на область проекции тимуса оказывает кратковременный гипогликемический эффект и супрессивное влияние на иммунный статус лабораторных животных с аллоксаниндуцированным сахарным диабетом.

Впервые установлено, что воздействие ДМВ на область тимуса вызывает непродолжительное, но достаточное для эффективной трансплантации иммуносупрессивное действие, что приводит к пролонгации и повышению эффективности ксенотрансплантации (3-клеток неонатальной поджелудочной железы у животных с сахарным диабетом.

Практическая значимость

Полученные результаты вносят теоретический и практический вклад в развитие трансплантационных методов лечения сахарного диабета 1-го типа, позволяя увеличивать срок жизнедеятельности и эффективность (3-клеток при ксенотрансплантации ОК неонатальной ПЖ и, следовательно, препятствуя возникновению и прогрессированию вторичных сосудистых осложнений ИЗСД.

Модифицированная нами методика культивирования [3-клеток неонатальной ПЖ крольчат использована для создания банка культур ОК ПЖ, которые после клинического исследования могут найти дальнейшее применение при лечении больных с сахарным диабетом 1-го типа.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Ксенотрансплантация ОК ПЖ снижает уровень гликемии и выраженность клинических проявлений нарушения углеводного обмена у животных с аллоксаниндуцированным сахарным диабетом.

2. Локальное воздействие ДМВ-облучения на область тимуса вызывает гипогликемический эффект и оказывает супрессивное влияние на иммунный статус животных с аллоксаниндуцированным сахарным диабетом.

3. Локальное воздействие ДМВ на область проекции тимуса приводит к пролонгации и повышению эффективности ксенотрансплантации (3-клеток неонатальной поджелудочной железы у животных с аллоксаниндуцированным сахарным диабетом.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ежегодной научно-практической конференции молодых ученых КГМА (Бишкек, 2008); на ежегодной научной конференции медицинского факультета КРСУ «Физиология, морфология и патология человека и животных в условиях Кыргызстана» (Бишкек, 2008); на международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы патофизиологии и медицины» (Алматы, 2008); на международном семинаре МНТЦ «Проблемы использования современных химических технологий в биомедицине и здравоохранении» (Иссык-Куль, 2008); в Национальном Хирургическом Центре (Бишкек, 2008) и на заседании межкафедральной комиссии по предварительной защите диссертации при Кыргызско - Российском Славянском университете (Бишкек, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 статей.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Пак, Ирина Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Аллоксаниндуцируемый сахарный диабет помимо гипергликемии вызывает изменения иммунного статуса, выражающиеся в увеличении относительного количества В-лимфоцитов, Т-хелперов и продукции иммуноглобулина М.

2. Ксенотрансплантация ОК ПЖ приводит к временному снижению уровня гликемии и инициации гуморального звена иммунной системы, проявляющуюся увеличением продукции иммуноглобулинов М и С.

3. Воздействие ДМВ на область тимуса вызывает кратковременный гипогликемический эффект и оказывает супрессивное влияние на иммунный статус лабораторных животных с аллоксаниндуцированным сахарным диабетом.

4. Воздействие ДМВ на область проекции тимуса оказывает непродолжительное, но достаточное для эффективной трансплантации иммуносупрессивное действие, что приводит к пролонгации и повышению эффективности ксенотрансплантации Р-клеток ПЖ у животных с аллоксаниндуцированным сахарным диабетом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема лечения сахарного диабета является одной из важнейших в современной медицине. По данным ВОЗ в мире наблюдается неуклонный рост количества больных и заболеваемости сахарным диабетом. Каждые 10-15 лет число больных удваивается и, при сохранении зарегистрированных темпов прироста, их численность на планете к 2010 году достигнет 221 млн. человек, а в 2025 году сахарный диабет предположительно будут иметь уже более 300 млн. человек.

По данным Диабетической ассоциации Кыргызстана, сахарным диабетом в нашей республике на август 2007 года страдают около 25 тысяч человек. Только за 2007 год официально зарегистрировано почти три тысячи новых случаев этого заболевания.

На сегодняшний день сахарный диабет — это не только медицинская, но и значимая социальная проблема современности, так как это заболевание приводит к ранней инвалидизации и смертности больных, основной причиной которых являются вторичные диабетические осложнения, такие как ангиопатия, нефропатия, ретинопатия. Несмотря на формальное обеспечение компенсации углеводного обмена, традиционная терапия не устраняет в полной мере опасности возникновения и прогрессирования диабетических ангиопатий, так как является заместительной, а не патогенетической терапией.

В настоящее время создание биоискусственного источника инсулинпродуцирующей ткани представляется наиболее перспективным направлением в хирургическом лечении инсулинзависимого сахарного диабета, так как пересадка ß-клеток позволяет оказывать безопасную и пролонгированную поддержку утрачиваемых функций пораженной поджелудочной железы путём повторного применения биоматериала со сниженной иммуногенностью. Последняя достигается за счет удаления с помощью культивирования, криоконсервирования и других методических приемов, основной массы антигенов донорского органа. Кроме того, этот способ лечения имеет более низкую себестоимость и потому позволяет оказывать помощь значительно большему числу больных.

Исследование корригирующих возможностей клеточной трансплантации позволило определить сущность и сформулировать ряд общих закономерностей реализации лечебного воздействия клеточной трансплантологии. Было констатировано, что делается акцент не на лечение старых, необратимо измененных клеток, а на своевременное обновление жизнеспособных клеток органа путем трансплантации дополнительного пула клеток и /или стимуляции в клетках органа собственного резерва регенерации и пролиферации (Скалецкий H.H., Онищенко H.A., 2001). По-видимому, при трансплантации клеток компенсация достигается путем суммации эффектов функционирования донорских клеток и возрастания под их влиянием регенерации и функциональной активности жизнеспособных паренхиматозных клеток пораженного органа реципиента.

Главной проблемой клеточной трансплантологии являются ограничения в получении биоматериала с высокой биологической активностью и способностью к пролиферации. Сравнительное изучение различных аллогенных и ксеногенных источников получения донорских клеток позволило установить, что предпочтение при выборе биоматериала следует отдавать фетальным и неонатальным органам человека и животных, так как соматические клетки, полученные из таких органов, имеют очевидные преимущества перед соматическими клетками взрослых доноров по ряду биологических свойств (Блюмкин В. Н., Бабикова Р. А., Кауричева Н. И. и соавт., 1985; Блюмкин В. Н., Скалецкий Н. Н., Кауричева Н. И. и соавт., 1984; Скалецкий Н. Н., Фатеева Н. Л., Сухих Г. Т. и соавт., 1994; Скалецкий IL Н., Шумаков В. И., 1996).

Во-первых, большинство плодных клеток имеет слабо экспрессированные комплексы главных антигенов гистосовместимости, что значительно снижает реакцию отторжения при трансплантации; во-вторых, фетальные органы содержат в основном незрелые полипотентные клетки, которые наделены мощным потенциалом пролиферации; в-третьих, фетальные и неонатальные клетки привносят в организм реципиента уникальный комплекс биологически активных веществ — цитокинов и ростовых факторов, которые стимулируют дифференцировку, пролиферацию и регенерацию специализированных клеток соответствующего пораженного органа реципиента (Скалецкий H.H., Онищенко H.A., 2001).

В мире уже накоплен довольно большой клинический опыт алло- и ксеногенных трансплантаций островковых клеток поджелудочной железы. Анализ тщательно задокументированных случаев ксенотрансплантации культур OK показал, что в посттрансплантационном периоде происходили следующие изменения в состоянии больных ИЗСД:

• стабилизация течения лабильных форм ИЗСД: прекращались резкие колебания гликемии в течение суток, исчезала опасность возникновения немотивированных гипергликемических состояний;

• снижение потребности в экзогенном инсулине на фоне стойкой компенсации углеводного обмена;

• торможение прогрессирования и частичный регресс вторичных диабетических осложнений.

Таким образом, трансплантация культур OK ПЖ способна обеспечить более стабильное течение ИЗСД и достижение более высокой степени компенсации углеводного обмена. Чрезвычайно важным в оценке посттрансплантационного эффекта является восстановление или усиление секреции собственных ß- клеток реципиента. Возможно, частичное восстановление пула ß- клеток происходит за счет соответствующей дифференцировки клеток-предшественников, находящихся в эпителии мелких панкреатических протоков. Значимость роли вновь образованных ß- клеток обусловливается тем, что они, являясь здоровыми клетками, находящимися в составе органа, имеющего собственное кровоснабжение и иннервацию, способны, по-видимому, идеально осуществлять гормональную секрецию по принципу обратной связи.

По данным В.И. Шумакова, В.Н. Блюмкина, H.H. Скалецкого и соавт. (1995) период сниженной потребности в экзогенном инсулине после трансплантации сохраняется обычно на протяжении 6-12 месяцев, после чего в большинстве случаев происходит возврат к дозе инсулина, близкой к дотрансплантационной. Вероятно, сниженная потребность в экзогенном инсулине обеспечивается не только продукцией инсулина трансплантированными ß- клетками, но и другими регуляторными механизмами, восстанавливающимися в посттрансплантационном периоде. По-видимому, большую роль в повышении эффективности терапии экзогенным инсулином, а также в снижении потребности в нем играет наступающая после пересадки культур ОК ПЖ нормализация состояния клеточных рецепторов различных органов к инсулину.

Следует отметить, что далеко не всегда как после аллотрансплантации, так и после ксенотрансплантации культур ОК происходило значительное снижение потребности в экзогенном инсулине. Снижение дозы, по-видимому, может служить косвенным признаком функционирования пересаженных (3- клеток, но не является основным критерием эффективности пересадки. Гораздо более важным результатом трансплантации культур ОК следует считать возможность многолетнего торможения и, тем более, частичного регресса вторичных осложнений ИЗСД, что практически недостижимо при использовании традиционных методов антидиабетической терапии. Несмотря на формальное обеспечение компенсации углеводного обмена, традиционная терапия не устраняет в полной мере опасности возникновения и прогрессирования диабетических ангиопатий. В то же время, после трансплантации культур ОК (даже при отсутствии стойкой нормогликемии и аглюкозурии), при умеренном содержании в крови реципиентов гликозилированного гемоглобина, по данным В.И. Шумакова, В.Н. Блюмкина, Н.Н. Скалецкого и соавт. (1995) отмечается торможение дальнейшего развития и в какой-то степени регресс диабетических осложнений.

Этими же авторами было высказано предположение о том, что прогрессирование диабетических ангио- и нейропатий обусловлено снижением и прекращением секреции С- пептида островковым аппаратом больного ИЗСД. После трансплантации культур ОК пересаженные р- клетки начинают секретировать С- пептид, которого реципиент с ИЗСД был, как правило, лишен на протяжении ряда лет, так как в качестве заместительной терапии им использовались только препараты инсулина. Кроме того, дополнительные количества С-пептида начинают выделяться собственными Р- клетками реципиента, восстановившимися в посттрансплантационном периоде. В результате в организме больного ИЗСД в какой-то степени устраняется С- пептидная недостаточность, которая, возможно, является основной причиной возникновения вторичных специфических поражений сосудов и нервов.

Таким образом, трансплантация ОК ПЖ способствует восстановлению адекватной реакции симпатоадреналовой системы на эндогенную секрецию инсулина трансплантатом. Именно этим Н.Н. Скалецкий, Т.Н. Гончарова, Л.В. Засорина и соавт. (2002) объясняют стабилизацию течения диабета, исчезновение гипогликемических состояний, возможность стабильного поддержания нормогликемии на фоне коррегирующей экзогенной инсулинотерапии у реципиентов с ИЗСД и, как следствие, торможение прогрессирования или обратное развитие ряда осложнений, что практически недостижимо при использовании традиционных методов лечения СД 1-го типа.

Однако, несмотря на использование различных методологических подходов к трансплантации, результаты лечения остаются не вполне удовлетворительными. Выживаемость культивированных островковых клеток в организме ксеногенного реципиента составляет 6-12 месяцев, после чего для продолжения терапевтического эффекта необходима повторная подсадка Р-клеток. Добиться стойкого и длительного гипогликемического эффекта пересадки не удается главным образом из-за реакции иммунологического отторжения и гибели трансплантата.

В процессе культивирования иммуногенность ОК ШК снижается, однако длительное функционирование трансплантата в организме реципиента не возможно без иммуносупрессивной терапии. Применение иммунодепрессантов имеет ряд отрицательных моментов. Это высокий риск развития злокачественных новообразований, гнойных осложнений, снижение общей резистентности организма. Кроме того, иммунодепрессивная терапия отрицательно влияет на лечебный эффект трансплантации культуры ОК ПЖ, который проявляется в тормозящем влиянии на развитие вторичных осложнений сахарного диабета (нейропатии, ретинопатии, ангиопатии сосудов ног). В связи с этим в настоящее время разрабатывается концепция достижения длительного функционирования трансплантированной культуры ОК ПЖ без назначения иммунодепрессантов.

Перспективным является направление, связанное с воздействием физических факторов на иммунную систему реципиента. В нашем исследовании мы сделали попытку изучить иммуномодулирующее действие электромагнитных колебаний сверхвысокой частоты (ЭМП СВЧ), в частности дециметровых волн на иммунную систему реципиента с сахарным диабетом при ксенотрансплантации ОК ПЖ.

Проведенные исследования показали, что индукция аллоксана приводит к инсулиновой недостаточности, обусловленной цитотоксическим действием аллоксана на р- клетки поджелудочной железы, которая проявляется выраженной гипергликемией, полиурией, полидипсией, потерей массы тела и вызывает изменения со стороны иммунной системы.

Так, анализ показателей иммунитета показал, что поврежденные аллоксаном Р-клетки ПЖ инициируют клеточный и гуморальный ответ иммунной системы, обусловленный развитием аутоиммунного процесса в поврежденных химическим агентом островковых клетках поджелудочной железы. При этом уровень В-лимфоцитов характеризовался увеличением, а изменения со стороны клеточного иммунитета проявлялись за счет роста хелперной активности Т-лимфоцитов, что подтверждалось повышением ГО. Появление в организме аутоантигенов привело к увеличению продукции антител, в частности на 5 сутки наблюдения, а невысокий уровень цитотоксических Т-лимфоцитов в этой группе обусловлен относительно слабыми антигенными свойствами поврежденных аллоксаном (3-клеток поджелудочной железы.

Полученные нами данные вписываются в Копенгагенскую модель патогенеза инсулинзависимого сахарного диабета, описанную №гир с соавтор. (1989). Согласно этой модели антигены бетацитотропных факторов (вирусы, цитотоксические химические вещества и др.), поступившие в организм, повреждают Р-клетки и приводят к высвобождению антигена (3-клеток; с другой стороны, поступившие извне антигены взаимодействуют с макрофагом, фрагменты антигена связываются с НЬА-антигенами локуса Б и образовавшийся комплекс выходит на поверхность макрофага (т.е. происходит экспрессия антигенов БЯ). Индуктором экспрессии НЬА-Б11 является а-интерферон, который производится Т-лимфоцитами-хелперами. Макрофаг становится антигенпредставляющей клеткой и секретирует цитокин интерлейкин-1, который вызывает пролиферацию Т-лимфоцитов-хелперов, а также угнетает функцию Р-ютеток островков Лангерганса.

Под влиянием интерлейкина-1 стимулируется секреция Т-лимфоцитами-хелперами лимфокинов: у-интерферона и фактора некроза опухоли (ФНО), которые непосредственно участвуют в деструкции р-клеток островков Лангерганса. Кроме того, у-интерферон индуцирует экспрессию антигенов НЬАII класса на клетках эндотелия капилляров, а интерлейкин-1 увеличивает проницаемость капилляров и вызывает экспрессию антигенов НЬА I и II классов на (3-клетках островков Лангерганса. р-клетка, экспрессировавшая НЬА-ТЖ, сама становится аутоантигеном, таким образом формируется порочный круг деструкции новых Р-клеток.

Таким образом, аллоксаниндуцируемый сахарный диабет вызывает гипергликемию и реакцию со стороны клеточного и гуморального иммунитета, выражающуюся в увеличении относительного количества В-лимфоцитов, Т-хелперов и продукции иммуноглобулина М.

Ксенотрансплантация ОК ПЖ крысам с аллоксаниндуцированным сахарным диабетом вызывает снижение уровня сахара в крови, которое сопровождается исчезновением клинических признаков диабета на протяжении всего периода наблюдения. Такая стабилизация течения диабета объясняется тем, что инсулин, секретируемый пересаженными клетками, выделяется в кровь реципиента в соответствии с колебаниями уровня гликемии по принципу «обратной» связи, существующей в норме, способствуя тем самым ослаблению проявлений ИЗСД. Однако к концу периода наблюдения отмечено нарастание уровня гликемии, что связано с постепенным угасанием инсулинпродуцирующей функции пересаженных клеток. Кратковременность гипогликемического эффекта ксенотрансплантации обусловлена иммунологической реакцией отторжения трансплантата, что подтверждается активацией гуморального звена иммунитета, в частности увеличением образования иммуноглобулинов классов М и С.

Таким образом, ксенотрансплантация ОК ПЖ снижает уровень гликемии и выраженность клинических проявлений нарушения углеводного обмена у животных с аллоксаниндуцированным сахарным диабетом, однако инициация гуморального звена иммунной системы за счет увеличения секреции иммуноглобулинов М и в вызывает снижение эффективности такой трансплантации.

Кратковременный гипогликемический эффект был также выявлен при воздействии ДМВ-облучения на область тимуса у животных с аллоксаниндуцированным сахарным диабетом. Однако коррекция гликемии не сопровождалась ремиссией диабетического статуса, тогда как в группе с сочетанным воздействием ксенотрансплантации и ДМВ-облучения у крыс с аллксаниндуцированным сахарным диабетом гипогликемический эффект был более выраженным и сопровождался стабилизацией клинического течения диабета на протяжении всего периода наблюдения. Данный факт обусловлен иммуносупрессивным действием ДМВ и нашел свое подтверждение при анализе показателей клеточного и гуморального иммунитета.

Изменения со стороны иммунной системы в группах с воздействием ДМВ были более значительны и выражались в супрессии как клеточного, так и гуморального иммунитета. Так, относительное количество Т-лимфоцитов уменьшилось после воздействия ДМВ-облучения на область тимуса. Полученные нами результаты подтверждаются данными Евстропова В.М. и соавт. (1984, 1986, 1987гг.), которые показали, что пятикратное воздействие ДМВ снижает общее количество Т-лимфоцитов в крови. Авторы объясняют этот факт тем, что действие ДМВ на тимус вызывает перераспределение Т-лимфоцитов, обусловленное либо усилением «хоминга», либо интенсификацией дифференцировки тимоцитов в Т-лимфоциты.

Известно, что клеточный иммунитет опосредован цитотоксическими Т-лимфоцитами и Т-хелперами. Снижение относительного количества Т-лимфоцитов обусловлено угнетением хелперной активности Т-лимфоцитов. Так как активность хелперной субпопуляции Т-лимфоцитов регулируется, в том числе и супрессорной субпопуляцией, то можно предположить, что угнетение хелперной активности Т-лимфоцитов будет сопровождаться усилением супрессорной функции Т-лимфоцитов. Изменение соотношения С04/С08+ в сторону уменьшения в нашем случае свидетельствует об усилении супрессорной активности Т-лимфицитов под воздействием курса облучения ДМ В.

Известно, что №С-клетки относятся к факторам неспецифической резистентности организма и играют важную роль в реакции отторжения трансплантата. Облучение ДМВ на область проекции тимуса вызывает снижение уровня ЫК-клеток, что приводит к уменьшению цитотоксической активности КЕС-лимфоцитов и, как следствие, к снижению реакции отторжения трансплантата.

Уменьшение уровня В-лимфоцитов является следствием понижения уровня Т-хелперов при воздействии ДМВ на область тимуса, которые вместе с цитокинами принимают активное участие в процессах деления и специализации В-клеток, что в свою очередь привело к снижению концентрации иммуноглобулинов А,М,0. Вполне логичны и изменения показаний ЦИК - снижение концентрации иммуноглобулинов вызвало уменьшение образования комплексов «антиген+антитело».

Таким образом, воздействие ДМВ-облучения на область проекции тимуса у животных с аллоксаниндуцированным сахарным диабетом и ксенотрансплантацией ОК ПЖ вызывает выраженный гипогликемический эффект, тогда как у животных с аллоксаниндуцированным диабетом и ксенотрансплантацией (3-клеток без дополнительного воздействия ДМВ этот эффект менее выражен и имеет непродолжительный характер. Полагаем, что выраженный гипогликемический эффект обусловлен непродолжительным, но достаточным для эффективной трансплантации иммуносупрессивным действием на клеточный и особенно гуморальный иммунитет, что приводит к пролонгации и повышению эффективности ксенотрансплантации ОК ПЖ у животных с аллоксаниндуцированным сахарным диабетом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пак, Ирина Владимировна, 2009 год

1. Алексеева Н.Т. Реакция нейронов различных отделов ЦНС на воздействие электромагнитного поля / Н.Т. Алексеева, В.П. Федоров, С.Е. Байбаков // Электромагнитные поля и здоровье человека: матер. 2-й международ, конф. — Москва, 1999. С. 41.

2. Алымкулов Д.А. Применение физических факторов в комплексном лечении больных / Д.А. Алымкулов, Л.И. Соловьева, E.JI. Поважная // Справочное пособие. Бишкек, 1995. - 84 с.

3. Балаболкин М.И. Сахарный диабет / М.И. Балаболкин. М.: Медицина, 1994. - 384 с.

4. Балаболкин М.И. Новая классификация, критерии диагностики и показатели компенсации сахарного диабета / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Терапевтический архив. — 2000.-№10.-С. 5-10.

5. Балаболкин М.И. / М.И. Балаболкин, В.А. Сарана, JI.A. Стулий //Вестн. АМН СССР. 1982. - №2. С. 33 - 39.

6. Беникова Е.А. Трансплантация культур бета — клеток в лечении инсулинзависимого сахарного диабета у детей / Е.А. Беникова, И.С. Турчин // Проблемы эндокринологии. 1991. — №4. — С. 1719.

7. Бойко Н.И. Аллотрансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы хирургическим больным сахарным диабетом / Н.И. Бойко. Дисс. . д-ра мед. наук. Москва, 1991. — 225 с.

8. Бойко Н.И. Результаты интрапортальной аллотрансплантации культур островковых клеток поджелудочных желез больным сахарным диабетом / Н.И. Бойко, М.П. Павловский // Проблемы эндокринологии. 1990. — № 1.-С. 11-13.

9. Бревицкая Н.В. Цитогенетические эффекты электромагнитного излучения у крыс разного пола и возраста / Н.В. Бревицкая, О.И. Тимченко // Электромагнитные поля и здоровье человека: матер. 2-й междунар. конф. Москва, 1999. — С. 53.

10. Влияние внутрисосудистой ксенотрансплантации островковых клеток поджелудочной железы на ряд иммунологических показателей / A.B. Прохоров, С.И. Третьяк, В.В. Руденок, и др. // Белорусский медицинский журнал. 2003, №4. — С. 87-89.

11. Григорьев Ю.Г. Гигиенические проблемы неионизирующих излучений (биологическое действие, принципы защиты и гигиеническая рекламация) / Ю.Г. Григорьев, В.С Степанов // Радиационная медицина. — М.: Изд. AT Пресс, 1999. — Т.4. С. 304.

12. М.Евстропов В.М. Действие дециметровых волн на относительное содержание лимфоцитов в лимфоидных органах / В.М. Евстропов, P.A. Зулькарнеев // Здравоохранение Киргизии. 1984, №5. - С. 29-33.

13. Зулькарнеев P.A. Воздействие локального электромагнитного поля сверхвысокой частоты (ЭМП СВЧ) дециметрового диапазона на гипоталамо-гипофизарно-вилочковую систему / P.A. Зулькарнеев. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — Бишкек, 2002. -18 с.

14. Игнатенко С.Н. Трансплантологические методы лечения сахарного диабета / С.Н. Игнатенко. Дис. . докт. мед. наук. — Москва, 1990.

15. Изменения поведения и состава липидов коры головного мозга крыс после низкоинтенсивного СВЧ воздействия / JT.A. Андреева, B.JI. Калмыков, Ф.Э. Ильясов и др. // Механизмы действия сверхмалых доз: Тез. докл. Москва, 1995. - С. 119-120.

16. Ксеногенная трансплантация культивированных островковых клеток поджелудочной железы плодов человека / Б.И. Шальнев,

17. B.Н. Блюмкин, H.H. Скалецкий и др. // Актуальные проблемы трансплантологии и искусственных органов. М., 1980. - С. 73-75.

18. Ксенотрансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы крысам с экспериментальным сахарным диабетом / В.И. Шумаков, Б.И. Шальнев, В.Н. Блюмкин и др. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. — М., 1980. — №1. С. 4850.

19. Культуры островковых клеток поджелудочной железы плодов человека и трансплантации их больной сахарным диабетом В.И. Шумаков, В.Н. Блюмкин, Б.И. Шальнев и др. // Клиническая медицина. -М., 1981. №1. - С. 25-30.

20. Леонович С.И. Трансплантация культуры островковых клеток поджелудочной железы в красный костный мозг в эксперименте /

21. C.И. Леонович, И.Н. Игнатович, Б.А. Слука // Белорусский медицинский журнал. — 2004, №1. С. 55-57.

22. Лечение больных осложненными формами сахарного диабета в Ленинградском центре трансплантации / О.В. Галибин, Л.В. Поташов, М.В. Черникова и др. // Трансплантологические методы лечения сахарного диабета. — Рига, 1988. — С. 62-63.

23. Лечение лабильных форм сахарного диабета трансплантацией культур островковых клеток поджелудочной железы / P.JI. Розенталь, А.К. Штифт, И.М. Ильинский и др. // Проблемы эндокринологии. Москва, 1988.— №1. — С. 10-12.

24. Методы получения культур островковых клеток из поджелудочной железы плодов человека и некоторых млекопитающих животных / В.Н. Блюмкин, P.A. Бабикова, Н.И. Кауричева и др. // Метод, рекоменд. — М., 1985. — 19 с.

25. Морфофункциональная характеристика органных культур, полученных из микрофрагментов поджелудочной железы плодов человека / В.Н. Блюмкин, В.П. Пащенко, В.П. Федотов и др. // Проблемы трансплантологии и искусственных органов. — М., 1983. -С. 75-77.

26. Никитина В.Н. О принципах нормирования электромагнитных излучений / В.Н. Никитина, Г.Г. Ляшко, В.П. Плеханов // Проблемы электромагнитной безопасности человека, фундаментальные и прикладные исследования: матер. 2-й междунар. конф. М., 1999. - С. 43.

27. Пальцев Ю.П. Критерии оценки риска воздействия электромагнитных полей на здоровье человека / Ю.П. Пальцев, О.М. Чекмарев // Электромагнитные поля и здоровье человека: матер. 2-й междунар. конф. -М., 1999.-С. 34.

28. Первый опыт лечения осложненного сахарного диабета трансплантацией культур островковых клеток поджелудочной железы / И.И. Фархеев, Е.А. Митрюкова, Д.Е. Колодкин и др. // Трансплантологические методы лечения сахарного диабета. — Рига, 1988.-С. 97-98.

29. Подшивалин A.B. Оценка эффективности трансплантации культур островковых клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом радионуклиднымн методами / A.B. Подшивалин. Дисс. . канд. мед. наук. -М, 1993.

30. Получение культур островковых клеток для трансплантации: новые подходы и новое качество / H.H. Скалецкий, JI.A. Кирсанова, Н.В. Баранова и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. — Москва, 2002. — № 3. С. 86.

31. Получение культур островковых клеток из поджелудочной железы кролика для трансплантации / H.H. Скалецкий, JI.A. Кирсанова, О.В. Загребина и др. // Трансплантация органов. Львов, 1990. -С. 124-125.

32. Рабсон А. Основы Медицинской иммунологии / А. Рабсон, А. Ройт, П. Делвз. М., Мир, 2006. - 320 с.

33. Радиопротекторное действие низкоинтенсивного радиочастотного излучения сантиметрового диапазона волн / И.Г. Акоев, А.Ф. Кожокару, В.М. Мельников и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. 1994. - Т.З, №5. - С. 675-677.

34. Результаты трансплантации культур островковых клеток поджелудочной железы больным сахарным диабетом / В.И. Шумаков, В.Н. Блюмкин, С.Н. Игнатенко и др. // Проблемы эндокринологии. М., 1985. - № 5. - С. 67-70.

35. Розен В.Б. Основы эндокринологии / В.Б. Розен. М.: Высшая школа, 1984.

36. Романовский А.И. Новый подход к трансплантации островковых клеток поджелудочной железы в эксперименте / А.И. Романовский // Актуальные проблемы современной медицины: материалы научной конференции. Мн., 1997. - С. 76-78.

37. Самара Баян Марий Патогенетическое обоснование применения дециметровой волновой терапии при ортодонтическом лечении аномалии положения отдельных зубов / Самара Баян Марий. Дисс. . канд. мед. наук. — Бишкек, 2002. 147 с.

38. Скалецкий Н. Н. Влияние культивирования островковых клеток поджелудочной железы на их выживание в организме ксеногенного реципиента / H.H. Скалецкий // Трансплантация органов. Киев, 1985. - С. 219-220.

39. Скалецкий H.H. Ксенотрансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы плодов человека крысам с экспериментальным сахарным диабетом / H.H. Скалецкий. Дисс. канд. мед, наук. Москва, 1987.

40. Скалецкий H.H. Ксенотрансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы в эксперименте / H.H. Скалецкий, Б.И. Шальнев // Трансплантологические методы лечения сахарного диабета. Рига, 1988. - С. 39-40.

41. Скалецкий H.H. Лечение инсулинзависимого сахарного диабета методом трансплантации островковых клеток поджелудочной железы плодов и новорожденных / H.H. Скалецкий, В.И. Шумаков // Трансплантация фетальных тканей и клеток человека. М., 1996.-С. 33-40.

42. Словеснова Т.А. Роль аллотрансплантации культур островковых клеток поджелудочной железы плодов человека в комплексной терапия больных сахарным диабетом / Т.А. Словеснова. Дисс. . канд. мед. наук. М., 1989.

43. Состояние Т- и B-звеньев иммунитета в отдаленные сроки после локального воздействия микроволн / В.М. Евстропов, P.A. Зулькарнеев, И.Н. Силич и др. // Здравоохранение Киргизии. -Фрунзе, 1988. №4. - С. 36-39.

44. Состояние Т- и B-звеньев иммунитета в ранние сроки после локального воздействия микроволнами / В.М. Евстропов, P.A. Зулькарнеев, И.Н. Силич и др. // Здравоохранение Киргизии. -Фрунзе, 1987. — №1. — С. 30-33.

45. Трансплантация и искусственные органы / В.И. Шумаков, С.И. Игнатенко, В.Н. Блюмкин и др. М., 1984. — С. 19-21.

46. Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы / В.И. Шумаков, В.Н. Блюмкин, H.H. Скалецкий и др. М.: Канон, 1995.-383 с.

47. Трансплантация почки и поджелудочной железы больным инсулинозависимым сахарным диабетом / В.И. Шумаков, С.Н. Игнатенко, Г.Н. Петров и др. // Хирургия. М., 1991. - №7. - С. 38.

48. Трансплантология: руководство / Под ред. акад. В.И.Шумакова. М.: Медицина, 1995. 391 с.

49. Терлецкий H.A. О возможных механизмах воздействия высокочастотных электромагнитных полей на биологические ткани / H.A. Терлецкий // Электромагнитные поля и здоровье человека: матер. 2-й междунар. конф. — М., 1999. — С. 41.

50. Тухватшин P.P. Влияние локального воздействия микроволн на иммунологические реакции / P.P. Тухватшин, В.А. Насыров, P.A. Зулькарнеев // О реформирование противотуберкулезной службы Республики: сб. науч. тр. Бишкек, 1996. - С. 84-85.

51. Физиология эндокринной системы. — JL, Наука. — 1979. 680 с.

52. Флотирующие культуры клеток поджелудочной железы плода / В.Н. Блюмкин, H.H. Скалецкий, Н.И. Кауричева и др. // Проблемыэндокринологии. М.,1984. - № 6. - С. 764-766.

53. Необычная реакция на чужеродные ткани / A.B. Шотт, С.И. Третьяк, A.C. Леонтюк и др. Мн., 1992. - в 2-х частях.

54. Шрейбер В. Патофизиология желез внутренней секреции / В. Шрейбер. Прага: Авиценум, 1987. — 494 с.

55. Шумаков В.И. Трансплантация органов и тканей / В.И. Шумаков // Вестник Российской АМН. М., 1999. № 9. - С. 46-47.

56. Шумаков В.И. \ В.И. Шумаков, В.Н. Блюмкин, P.A. Бабикова // Бюлл. Экспер. Биол. М., 1979 - №8. - С. 202-204.

57. Шумаков В.И. Трансплантация островковых и других эндокринных клеток. / В.И. Шумаков, H.H. Скалецкий // Трансплантология: руководство. Под ред. акад. В.И. Шумакова. — М.: Медицина, 1995. С. 187-195.

58. Шумаков В.И. Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы в лечении сахарного диабета / В.И. Шумаков, H.H. Скалецкий // Вестник трансплантологии и искусственных органов. М., 1999. - №1. — С. 22-26.

59. Эпидемиология инсулинозависимого сахарного диабета / И.И. Дедов, Ю.И. Сунцов, C.B. Кудряков и др. // Проблемы эндокринологии. M., 1998. - №2. - С. 47-51.

60. Ablamunits V.G. The recipient's own C-peptide in diabetic patients after rabbit islet cell transplantation / V.G. Ablamunits, F.S. Baranova, S.N. Ignatenko et al. // Transplantation of endocrine pancreas: 3-rd Intern. Symp. Yugoslavia, 1989. - P. 17.

61. Alejandro R. / R. Alejandro, A. Caulfield, T. Fround // Cell Transplant. -2001.-Vol. 10.-P. 520.

62. Alejandro R. / R. Alejandro, R. Lehmann, C. Ricordi // Diabetes. -1997.-Vol. 46.-P. 1983-1989.

63. Banting F.G. The internal secretion of the pancreas / F.G. Banting, C.H. Best. //J. Lab. Clin. Med. 1922. - №7. - P. 256-271.

64. Barker C.F. Immunologically privileged sites / C.F. Barker, R.E. Billingham // Advances in Immunology: eds H.S. Kunkel, F J. Dixon -New York: Academic Press, 1977. P. 25.

65. Barker C.F. Studies of privileged sites and islet transplantation / C.F. Barker, J.F. Markmann, A.M. Posselt et all // Transplant. Proc. 1991. - Vol. 23, №4. - P. 2138-2142.

66. Bobzien B. Intratesticular transplants of islets xenografts (rat to mouse) / B. Bobzien, Y. Yasunami, M. Majercik et all // Diabetes. 1983. -Vol. 32, №3.-P. 213-216.

67. Caldara R. Influence of successful pancreaticorenal transplantation on diabetic retinopathy / R. Caldara, F. Bandello, C. Vigano // Transplant. Proc. 1994. - Vol-26, N 2. - P. 490.

68. Delaunay C. Glucose- insulin kinetics of a bioartificial pancreas made of an AN-69 hydrogel hollow fiber containing porcine islets and implanted in diabetic mice / C. Delaunay, S. Darquy, J. Honiqer et all // Artif. Organs. 1998. - №4. - P. 291-299.

69. De Vos P. Considerations for successful transplantation of encapsulated pancreatic islets / P.De Vos, A.F. Hamel, K. Tatarkiewicz // Diabetologia. -2002. Vol. 45. - P. 159-173.

70. Djordjevic P. Human fetal islet implantation in insulin-dependent diabetics: changes in B-cell function after implantation / P. Djordjcvic, L.G. Heding, M. Zamaklar et al. // Transplantation of endocrine pancreas: 4th Intern. — Belgrade, 1990. P. 33.

71. Fine A. Human fetal tissue research: practice, prospects and policy / A. Fine // Cell Transplant. 1993. - Vol. 3, N 2. - P. 75-79.

72. Gagnon M.R. Ocular surface injury from a microwave superheated liquid / M.R Gagnon, KA. Walter. Corea, 2004.

73. Giordano N. Analgesic antimflammatory effect of a 100 Hz variable magnetic field in RA letter. / N. Giordano, E. Battisti, S. Geraci et al. // Clin-Exp-Rheumatol. - 2000.

74. Hamid M. The effects of microwaves on airborne microorganisms / M. Hamid, T. Thomas, W, Stapleton et all // J Microw Power Electromagn Energy.-2001.-P. 37-45.

75. He X. Quantification of temperature and injury response in thermal therapy and cryosurgery / X. He, J.C. Bischof // Crit Rev Biomed Eng.-2003.-P. 355-422.

76. Head J.R. Immune privilege in the testis. Basic parameters of allograft survival / J.R. Head, W.B. Neaves, R.E. Billingham // Transplantation. 1983. - Vol.36, №4. - P. 423-431.

77. Kovarik J. Islet Transplantation / J. Kovarik, T.E. Mandel // Transpl. Proc.- 1999.-№31 P. 45-48.

78. Kukreja A. Autoimmunity and diabetes. / A. Kukreja, N. Maclaren // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1999. - P. 43714378.

79. Lacy P.E. Islet transplantation in diadetes mellitus / P.E. Lacy // Diabetes.-1990.-P. 1-3.

80. Lacy P.E. The use of in vitro culture for prevention of immune rejection of the islets / P.E. Lacy, J.M. Davie, E.H. Finke // Horm. Metab. 1982. -N 12. - P. 27-33.

81. Lafferty K. J. Islet cell transplantation as a therapy for type 1 diabetes mellitus / K. J. Lafferty //Diabetes Nutr. Me-tab. 1989. - N 2. - P. 323-332.

82. Lillehei R.C. Transplantation of the pancreas / R.C. Lillehei, J.O. Ruix, C. Aguino et al. // Acta endocrinol. 1976. - №205. - P. 303-318.

83. Lin J.C. Studies on microwaves in medicine and biology: from snails to humans / J.C. Lin // Bioelectromagnetics. — 2004.

84. Liu Eric H. Transplantation of the isles of Langerhans: New hope for treatment of type 1 diabetes mellitus / Eric H. Liu, Kevan C. Herold // TEM 2000.

85. Meyer C. Improved glucose counterregulation and autonomic symptoms after intraportal islet transplants alone in patients with longstanding type I diabetes mellitus / C. Meyer, B.J. Hering, R. Grossmann et al. // Transplantation. 1998.

86. Misler F. Animal models of diabetes / F. Misler, J.P. Mordes, A.A. Rossini // Am.J.Med. 1981. - P.353-360.

87. Nishino H. Prolongation of survival time of rat pancreatic allografts by tissue culture / H. Nishino, H. Ohkita, A. Fukamizu et al. // Transplant. Proc. 1984. -N 6. - P. 1687 - 1693.

88. Ohyama T. Long-term normalization of diabetes by xenotransplantation of newly developed encapsulated pancreatic islets / T. Ohyama, Y. Nahajima, H. Kanehiro et al. // Transpl. Proc. 1998. -№7.-P. 3433-3435.

89. Ostman J.I.C. Update of pancreatic transplantation / J.I.C. Ostman/Ann. Med. 1991. -N 23. -P. 101-107.

90. Panagopoulos D.J. A mechanism for action of oscillating electric fields on cells / D.J. Panagopoulos, N. Messini., A. Karabarbounis et all // Biochem-Biophys-Res-Commun. 2000.

91. Paty B.W. Intrahepatic islet transplantation in type I diabetic patients does not restore hypoglycemic hormonal counterregulation or symptom recognition after insulin independence / B.W. Paty, E.A. Ryan, A.M.J. Shapiro et al. // Diabetes. 2002.

92. Platt J.L. The Future Promises of Xenotransplantation / J.L. Piatt, S.S. Lin // Ann. N Y Acad. Scient. - 1998. -№ 862. - P. 5-18.

93. Prévost P. Application of AN 69 to islet encapsulation. Evaluation in streptozotocin- indused diabetic rat model / P. Prévost, S. Flori, C. Collier et all // Ann. N.Y. Acad. Sei. 1997. - №31. - P. 344349.

94. Radzievsky A.A. Hypoalgesic effect of millimeter waves in mice; dependence on the site of exposure / A.A. Radzievsky, M.A. Rojavin, A. Cowan et al. // Life-Sci. 2000.

95. Ricordi C. An automated method for the isolation of human pancreatic islets / C. Ricordi, P.E. Lacy, E.H. Finke et al. // Diabetes. -1988.-Vol. 37.-P. 413-420.

96. Ricordi C. Human islet isolation and allotransplantation in 22 consecutive cases / C. Ricordi, A. Tzakis, P.B. Carroll et al. // Transplantation. 1992. - №2. - P. 407-414.

97. Saborio D.V. Cells maintain peripheral tolerance to islet allografts induced by intrathymic injection of MHC class I allopeptides / D.V. Saborio, N.C. Chowdhuiy, M.X.Jin et all // Cell Transplant. -1999.-P. 375-81.

98. Siebers U. Alginate-based microcapsules for immunoprotected islet transplantation / U. Siebers, A. Horcher, R. Bretiel // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1997. - №31. - P. 304-312.

99. Shapiro A.M. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen / A.M. Shapiro, J.R. Lakey, R.V. Rajotte et al. // N.Engl.J.Med. 2000. - Vol. 27. - P. 230-238.

100. Scharp D.W. Insulin independence after islet transplantation into type I diabetes patients / D.W. Scharp, P.E. Lacy, J. Santiago et al. // Diabetes.-1990.-P. 515-518.

101. Skaletsky N.N. / N.N. Skaletsky, B.I. Slialnev, V.N. Blyumkin et all //Diabetes. 1989. - Vol. 38. - P. 317.

102. Sun A.M. Microencapsulation of the islands of Langerhans and the artificial pancreas / A.M. Sun, G.CTShea, H. van Rooy et all // Journ. Annu. Diabetol. 1982. - P. 161-168.

103. Sutherland D.E.R. Pancreas and islet cell transplantation: now and then / D.E.R. Sutherland // Transplant. Proc. 1996. - Vol. 28. - N 4.-P. 2131-2133.

104. Sutherland D.E.R. Clinical pancreas and islet transplantation / D.E.R.Sutherland, K.C. Moudry // Transplant. Proc. 1987. - Vol.19, №1. — P. 113-120.

105. Theodorou N.A. Transplantation of the islands of Langerhans enclosed in diffusion chambers / N.A. Theodorou, M. Tyhurst, S.L. Howell // Journ. Annu. Diabetol. 1982. - P. 181-188.

106. Timsit J. / J. Timsit, C. Legendre, L. Chatenoud et al // Diomed. and Pharmacother. 1992. - Vol. 46, № 2/3. - P. 71-78.

107. Toledo-Pereyra L.H. Clinical pancreas transplantation. Complete review of eight years experience / L.H. Toledo-Pereyra, S. Dewan, V.K. Mittal et all // Arch.Surg. 1991. - Vol.55, №9. - P. 576-581.

108. Tuschl H. Occupational exposure to high frequency electromagnetic fields and its effects on human immune parameters / H. Tuschl, G. Neubauer, H. Gam et al. // Int-J-Occup-Med-Environ-Health. 1999.

109. Tze W.J. Intracerebral allotransplantation of purified pancreatic endocrine cells and pancreatic islets in diabetic rats / W.J. Tze, J. Tai // Transplantation. 1984. - Vol. 38, №2. - P. 107-111.

110. Van-der-Veen-P. Electromagnetic diathermia: a lymphoscintigraphic and light reflection rheographic study of leg lymphatic and venous dynamics in healthy subjects / P. Van-der-Veen, F Kempenaers, S Vermijlen et al. // Lymphology. 2000.

111. Van Loock W. European regulations of the radio spectrum, ISM use and safety / W. Van Loock // J Microw Power Electromagn Energy. 2001. - P. 199-215.