Функциональные производные тиазоло- и имидазоазолов: синтез, превращения и биологическая активность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, доктор фармацевтических наук Дианов, Валерий Михайлович

• Дианов, Валерий Михайлович
• доктор фармацевтических наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор фармацевтических наук Дианов, Валерий Михайлович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ТИАЗОЛО- И ИМИДАЗОАЗОЛОВ обзор литературы).

1.1 Тиазоло- и имидазопурины.

1.2. Тиазолобензимидазолы.

1.3. Тиазолотриазолы и имидазотиазолы.

1.4. Биологические свойства тиазоло- и имидазоазолов.

Глава 2. СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛО- И

ИМИДАЗОАЗОЛОВ (обсуждение эксперимента).

2.1. Синтез исходных соединений.

2.2. Реакции меркаптоазолов с полифункциональными алкилирующими агентами. Синтез тиазолоазолов с реакционноспособными функциональными группами.

2.2.1. Реакции меркаптоазолов с З-хлор-З-ацетопропилацетатом, 1-(фталимидо-2-ил)-3 -хл орпропан-2-оном.

2.2.2. Реакции меркаптоазолов с 1,3-Дихлорацетоном.

2.2.3. Гетероциклизация продуктов алкилирования меркаптоазолов в тиазолоазолы. Синтез тиазолоазолов с реакционноспособными функциональными группами.

2.2.4. Другие пути синтеза тиазолоазолов с реакционноспособными функциональными группами.

2.3. Химические свойства тиазолоазолов с реакционноспособными группами. Синтез функциональных производных тиазолоазолов.

2.3.1. Реакции 3 (6)-хлорметилтиазолоазолов с аминами и аминокислотами.

2.3.2. Реакции 3(6)-хлорметилтиазолоазолов со спиртами, фенолами, меркаптосоединениями и другими нуклеофилами.

2.3.3. Реакции нуклеофильного замещения 2(5)-бромэтил-3(6)-метил-тиазолоазолов и 2(5)-бензоил-3(6)-хлорметилтиазолоазолов.

2.4. Другие способы синтеза функциональных производных тиазолоазолов.

2.4.1. Реакции электрофильного замещения тиазоло[3,2-я]бензимидазо-ла.

2.4.2. Реакции электрофильного замещения 5,6-дигидроимидазо[2,1-6]-тиазола, тиазоло[3,2-Z>]-l ,2,4-триазола.

2.4.3. Синтез четвертичных солей тиазолоазолов. Химические свойства четвертичных солей тиазолобензимидазолия.

2.5. Синтез функциональных производных имидазоксантинов.

2.5.1. Синтез 7-ацилалкил-8-бромксантинов.

2.5.2. Синтез 1-алкил(арил)-2-метилзамещенных 1//-имидазо[2,1-/]-ксантинов.

2.5.3. Реакции электрофильного замещения 9//-замещенных 6,8-диметилимидазо[2,1 -/¡ксантина.

Глава 3. КОМПЬЮТЕРНЫЙ ПРОГНОЗ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ, АНАЛИЗ СВЯЗИ «СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ», МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДИЗАЙН И ДРУГИЕ ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ТИАЗОЛО- И ИМИДАЗОАЗОЛОВ.

3.1. Прогноз биологической активности тиазоло- и имидазоазолов с помощью Интернет-програмы PASS.

3.2. Анализ связи «структура - активность» производных тиазоло[3,2-<з]бензимидазола с бронхолитическим и иммуномодулирующим действием. Компьютерный прогноз и молекулярный дизайн.

3.3. Исследование комплексообразования фосфатидилхолина с производными тиазоло [3,2-а\ бензимидазола.

Глава 4. ПУТИ ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛО- И ИМИДАЗОАЗОЛОВ.

4.1 Иммуномодулирующая активность.

4.2 Бронхолитическая активность.

4.3 Антиагрегационная активность.

4.4. Гемореологическая активность.

4.5. Антиоксидантная и антирадикальная и активность.

4.6. Противоязвенная активность.

4.7. Кардиотоническая активность.

4.8. Гипогликемическая активность.

4.9. Противовоспалительная активность.

4.10. Противомикробная активность.

4.11. Пестицидная активность.

4.12. Антифунгальная активность.

4.13. Использование синтезированных соединений в качестве органических реактивов.

4.14. Нормативная документация.

5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

5.1. Синтез S- и S-, N-замещенных меркаптоазолов.

5.2. Синтез функциональных производных тиазолоазолов.

5.3. Синтез 3(6)-аминометилзамещенных тиазолоазолов.

5.4. Синтез 3(6)-оксиметилзамещенных тиазолоазолов.

5.5. Синтез 3-тиометилзамещенных тиазолоазолов.

5.6. Синтез 3(6)-метил- 2(5)-этилзамещенных тиазолоазолов.

5.7. Синтез нитро-, бром-, аминометил-, сульфопроизводных тиазолоазолов.

5.8. Синтез четвертичных солей тиазолоазолов.

5.9. Синтез 1,3-дизамещенных 2,3-дигидробензимидазол-2-тиона.

5.10. Синтез 7-ацилалкил-8-бром-1,3-диметилксантинов.

5.11. Синтез 1//-алкил(арил)-2-метилзамещенных 6,8-диметилимидазо

2,1-/] ксантина.

5.12. Синтез 2-замещенных 6,8,9-триметилимидазо[2,1-/]ксантина и -3-гидроксиметил(сульфо)-6,8,9-триметилимидазо[2,1 -/]ксантина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональные производные тиазоло- и имидазоазолов: синтез, превращения и биологическая активность»

Актуальность темы. Создание высокоактивных и безопасных лекарственных препаратов является одной из важнейших задач фармацевтической науки. Приоритетным направлением поиска новых лекарственных средств является синтез биологически активных соединений на основе гетероциклических соединений, среди которых азолы занимают одно из ведущих мест.

Интерес к химии азолов обусловлен чрезвычайно широким диапазоном их реакционной способности и многообразием проявляемой ими биологической активности. Трудно переоценить их роль в формировании важнейших биохимических систем - ДНК и РНК, ферментов и коферментов, витаминов. Многие производные азолов нашли широкое применение в медицинской практике: азатиоприн, бемитил, дибазол, дроперидол, астемизол, омепразол, кофеин, теофиллин и многие другие [68], в ветеринарной практике [239], в средствах борьбы с вредителями сельскохозяйственных культур [70], промышленности, технологии и других областях народного хозяйства.

За последние два десятилетия у нас в России и за ее пределами большое развитие получили исследования в области синтеза конденсированных производных азолов с «мостиковым» атомом азота: тиазоло- и имидазоазолы. Анализ научной литературы свидетельствует о большом разнообразии фармакологической активности и невысокой токсичности тиазоло- и имидазоазолов, что и привлекает к ним значительное внимание ученых.

Изучению способов синтеза и химических превращений производных тиазоло- и имидазоазолов посвящено большое число работ, однако синтезу функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов с реакционноспособными группами недостаточно уделено внимания.

Для синтеза тиазолоазолов широко используются дигалогеналканы, а-галогенкетоны, галогеналкины в реакциях с меркаптоазолами. Данных о взаимодействии З-хлор-З-ацетопропилацетата, 1-(фталимидо-2-ил)-3-хлорпропан-2-она с имидазолом и его конденсированными системами -бензимидазолом, ксантинами, а также с 1,2,4-триазолом в научной литературе нет. Имеются некоторые сведения о взаимодействии 1,3-дихлорацетона с бензимидазолом, 1,3-диметилксантином и 4,5-дигидроимидазолом [3, 60, 73, 155], которые носят случайный характер. Вероятной причиной отсутствия публикаций о реакциях 1,3-дихлорацетона с гетероциклами, содержащими в а-положении меркаптогруппу является низкая результативность и неоднозначность протекающей химической реакции.

Накопленные к настоящему моменту немногочисленные данные о нуклеофильных и электрофильных реакциях в ряду производных тиазоло-и имидазоазолов также свидетельствуют о перспективности дальнейших исследований в этом направлении, предполагая, что продукты превращений могут обладать интересными биологическими свойствами, а также быть использованы как новые полупродукты в синтезе биологически активных веществ и как уникальные реактивы для аналитических целей.

Современный органический синтез располагает широким арсеналом методов получения различных производных имидазоазолов. Один из способов синтеза 1,2-алкил(арил, гетерил)замещенных имидазо[2,1-/]ксантина заключается в надстройке внешнего имидазольного кольца из промежуточных 8-галоген-, 8-амино-7-ацилметилксантинов, при действии на них первичными аминами или водоотнимающими агентами. Однако публикаций о синтезе функциональных производных 2-амино-, 2-оксиметилзамещенных имидазо[2,1-/]ксантина в литературе нами не обнаружено.

Таким образом, настоящее исследование посвящено разработке новых способов синтеза функцональных производных тиазоло- и имидазоазолов и поиску среди синтезированных соединений высокоэффективных и малотоксичных веществ.

Диссертационная работа выполнена в ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития Росссии в соответствии с планом научно-исследовательских работ по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств». Номер государственной регистрации 01200702369.

Цель исследования. Разработка новых подходов к синтезу функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов, изучение их химических и биологических свойств.

Задачи исследования:

1. Изучить реакции меркапто- и 1ЧН-гетероциклов с новыми алкилирующими агентами с целью синтеза функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов; исследовать реакционную способность 8- и М-ацилалкилзамещенных азолов.

2. Провести систематическое исследование реакции 1,3-Дихлорацетона с меркаптогетероциклами: 8-меркапто-З-метилксантином, 8-меркапто-1,3-диметилксантином, 2-меркаптобензимидазолом, 2-меркапто-5,6-дигидроимидазолом, 3-меркапто-1,2,4-триазолом.

3. Разработать методы синтеза 3- или 6-галогенметил-, 2- или 5-галогенэтилтиазолоазолов и 3- или 6-амино(окси, тио)метил-, 2- или 5-аминоэтилтиазолоазолов.

4. Исследовать возможности синтеза 2-метилзамещенных 1Н-имидазо[2,1-/1ксантинов реакцией 1,3-дихлорацетона и его производных с 8-бром-З-метилксантином и 8-бром-1,3-диметилксантином.

5. Установить строение и изучить химические, физико-химические, спектральные свойства 3- или 6-галогенметил-, 2- или 5-галогенэтилтиазолоазолов и 3- или 6-амино(окси, тио)метил-, 2- или 5-аминоэтилтиазолоазолов.

6. Разработать теоретические предпосылки и провести экспериментальное исследование реакций электрофильного и нуклеофильного замещений в ряду тиазоло- и имидазоазолов. Установить строение продуктов превращений с помощью спектральных методов анализа и встречного синтеза.

7. Сделать прогноз биологической активности производных тиазоло- и имидазоазолов с помощью компьютерных методов. Установить связь «структура-активность» в ряду производных тиазоло [3,2-а]бензимидазола с целью направленного конструирования высокоэффективных и безопасных биологически активных соединений.

8. Провести биологический скрининг in vivo и in vitro впервые синтезированных соединений.

9. Разработать нормативную документацию на биологически активные субстанции и органические реактивы для применения в качестве полупродуктов органического синтеза.

Научная новизна.

С целью синтеза реакционноспособных функциональных производных тиазолоазолов в реакциях с меркаптогетероциклами изучены новые алкилирующие агенты: З-хлор-З-ацетопропилацетат, 1-(фталимидо-2-ил)-3-хлорпропан-2-он, 1,3-Дихлорацетон.

Впервые проведены систематические исследования реакции 1,3-дихлорацетона с меркаптоазолами - 3-метил-, 1,3-диметил-8-меркаптоксантинами, 2-меркаптобензимидазолом, 2-меркапто-4,5-дигидроимидазолом, 3-меркапто-1,2,4-триазолом. Установлены общие закономерности, определяющие направление реакции, состав и структуру продуктов взаимодействия. Подтверждено, что в результате алкилирования меркаптогетероциклов 1,3-дихлорацетоном образуется смесь моно- и дигетерилтиозамещенных пропан-2-онов, соотношение которых зависит от характера растворителя, температуры реакции и кратности алкилирующего агента. Показано, что в среде малополярных и амфипротных растворителей (спирты) и избытка дигалогенкетона с хорошими выходами получены моногетерилтиозамещенные 3-хлорпропан-2-оны, служащие исходными субстратами для синтеза 3- или 6-хлорметилтиазолоазолов. Обнаружена и изучена кольчато-цепная таутомерия моногетерилтиозамещенных З-хлорпропан-2-онов.

Предложены новые оригинальные органические реактивы с «легко уходящими» атомами галогена - 3- или 6-хлорметилтиазолоазолы, 2- или 5-бромэтилтиазолоазолы, дающие возможность присоединения к тиазолоазольной системе разнообразных фармакофорных групп и получения новых рядов биологически активных веществ.

Проведено исследование реакционной способности 3- или 6-хлорметил-, 2- или 5-бромэтилтиазолоазолов в отношении алифатических, ароматических, гетероциклических аминов, спиртов, фенолов, тиоловых соединениий, амино- и оксикислот; разработаны препаративные методы синтеза 3- или 6-аминометил-, 3- или 6-алкоксиметил-, 3- или 6-феноксиметил-, 3- или 6-алкил(арил)тиометил-, 3- или 6-карбоксиметиламинометил-, 3- или 6-карбоксиметилоксиметил-тиазолоазолов и 2- или 5-аминоэтилтиазолоазолов.

Исследованы реакции кватернизации 2- или З-алкил(арил)-, 3- или 6-аминометилзамещенных тиазолоазолов галогеналкилами, в результате синтезированы ранее неизвестные четвертичные соли 9-алкилтиазоло[3,2-а]бензимидазолов, 7-алкил-5,6-дигидроимидазо[2,1-6]тиазолов и аммонийные соли 3-аминометилтиазолоазолов.

Впервые изучена реакционная способность четвертичных солей тиазоло[3,2-а]бензимидазола по отношению к нуклеофильным реагентам. На основании квантово-химических расчетов сформулировано предположение, что атомы нуклеофилов ориентированы в положение Б-С связи тиазольного цикла. Экспериментально из реакции выделены 1,3-дизамещенные 2,3 -дигидробензимидазол-2-тиона.

Исследованы реакции электрофильного замещения тиазоло- и имидазоазолов и показана высокая реакционная способность тиазоло [3,2-а]бензимидазолов по отношению к электрофилам, в результате синтезированы ранее неизвестные нитро-, бром-, сульфо- и аминометилзамещенные тиазоло[3,2-а]бензимидазола. Показано, что наибольшая 7Г-избыточность наблюдается в бензольном цикле системы, вседствие этого атакующий агент направляется в положение 6 трицикла. Данное утверждение хорошо согласуется с результатами квантово-химических расчетов и спектральных исследований.

Изучены реакции нитрования и бромирования 5,6-дигидроимидазо[2,1-6]тиазола. Установлено, что наибольшую электрофильность имеет положение 2 тиазольного кольца.

Исследованы реакции окси- и аминометилирования, сульфирования 9//-имидазо[2,1 -/¡ксантинов при этом получены 3-сульфо- и 3-гидроксиметильные производные 9Я-имидазо[2,1-/|ксантинов.

Впервые исследована реакция 1,3-дихлорацетона с ЫН-гетероциклами. В результате реакции калиевых солей 8-бром-1,3-диметил-и 8-бром-З-метилксантина с 1,3-дихлорацетоном получены 1-(8-бромксантин-7-ил)-3-хлорацетонильные производные.

Осуществлен синтез не описанных в литературе 1-алкил(арил)-2-метилзамещенных 6,8-диметил-1//-имидазо[2,1-/]ксантина реакцией калиевой соли 8-бром-1,3-диметилксантина с 1-фенокси-, 1-(фталимидо-2-ил)-3-хлорпропан-2-онами, в результате получены 3-(8-бромксантин-7-ил)-1-замещенные пропан-2-оны, образующие с первичными алифатическими и ароматическими аминами новые ряды производных.

С помощью компьютерных методов выявлены некоторые закономерности зависимости «структура-активность» тиазолобензимидазолов с бронхолитическим и иммуномодулирующим действием, определены решающие наборы молекулярных фрагментов иммуномодулирующей активности. Выполнен молекулярный дизайн тиазоло[3,2-а]бензимидазолов: сгенерированы активные структуры за счет замены фрагментов боковой цепи.

Осуществлен направленный синтез биологически активных веществ в ряду производных тиазолобензимидазолов. В результате широких биологических исследований найдены соединения, которые по активности превосходят препараты сравнения. Углубленные исследования в ряду тиазолобензимидазолов позволили выявить соединения с высокой иммуномодулирующей, бронхолитической и гемореологической активностью.

Новизна исследований подтверждена 2 патентами РФ на изобретения № 2406500 и № 2405788.

Практическая значимость работы. Разработаны методы синтеза функциональных производных тиазолоазолов с легко уходящими группами, представляющих значительный интерес в качестве полупродуктов органического синтеза.

Разработаны препаративные методы синтеза широкого ряда производных тиазоло- и имидазоазолов: тиазоло[3,2-а]бензимидазола, тиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазола, дигидроимидазо[2,1 -6]тиазола, 6,8-диметил-, 8-метилтиазоло[2,3-/1ксантина, 1//-имидазо[2,1 -/¡ксантина, содержащих метиламино-, метилтио-, метилокси-, этиламинозамещенные функциональные группировки.

Предложены новые пути функционализации производных тиазоло- и имидазоазолов на основе реакций электрофильного и нуклеофильного замещений, приводящих к соединениям, которые трудно получить известными методами.

С помощью информационных методов в сочетании с экспериментальным изучением выявлены вещества, обладающие иммуномодулирущей, бронхолитической, антиагрегационной, гемореологической, гипогликемической, антиоксидантной, кардиотонической, противоязвенной, противомикробной активностью, действие которых сопоставимо с действием применяемых в медицине препаратов, либо превосходит их.

Из 230 не описанных ранее в литературе соединений первичный биологический скрининг прошли 104 соединения и выявлены у 31 -антиоксидантная и антирадикальная, 15 - противомикробная, 15 -кардиотоническая, 11 - бронхолитическая, 9 - антиагрегационная, 6 -пестицидная, 6 - противовоспалительная, 4 - гипогликемическая, 4 -иммуномодулирующая, 3 - противоязвенная активности.

Для углубленных фармакологических исследований предложены: дигидрохлорид 3 -циклогексиламинометилтиазоло [3,2-а] бензимидазола, дигидрохлорид 3 -пиперидинометилтиазоло [3,2-а] бензимидазола, проявляющие иммунотропную и гемореологическую активности и имеющие низкую токсичность. Разработаны проекты фармакопейных статей на дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло [3,2-а] бензимидазола и дигидрохлорид 3-пиперидинометилтиазоло [3,2-а] бензимидазола.

Разработаны лабораторные регламенты и технические условия на реактив 3-хлорметилтиазоло[3,2-а]бензимидазол (ЛР 01963597-59.03-11, ТУ 263155-001-01963597-2011) и 2 биологически активные субстанции: дигидрохлорид 3 -циклогексиламинометилтиазоло [3,2-а] бензимидазола (ЛР 01963597-59.02-12, ТУ 263155-003-01963597-2011), дигидрохлорид 3-пиперидинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола (ТУ 263155-002-019635972011, ЛР 01963597-59.03-12).

Четыре органических реактива вошли во Всесоюзный каталог объединения «Союзреактив» «Химические реактивы и высокочистые химические вещества» (1991г.): 1-(3-метил-2-тиоксо-2,3дигидробензимидазол-1-ил)ацетальдегид (ТУ 6-09-40-3210-87), 3-хлорметилтиазоло[3,2-а]бензимидазол (ТУ 6-09-40-3211-87), 1-(8-бром-1,3-диметилксантин-7-ил)-3-(фталимидо)-пропанол-2 (ТУ 6-09-40-3221

87), 1-(8-бром-1,3-диметилксантин-7-ил)-3-хлорпропанон-2 (ТУ 6-09-403220-87).

Ряд соединений представил научный и коммерческий интерес для отечественных (Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского, компании INTERBIOSCREEN, СНЕМ BRIDGE) и зарубежных (Дюпон, National Institute of Health, США, National Research Council, Канада, NELBI LABORATORIES, США) институтов и фирм.

Научные разработки, представленные в диссертационной работе, методы синтеза 1,3-дизамещенных 2,3-дигидробензимидазол-2-тиона и 6-нитро(бром)тиазоло[3,2-а]бензимидазола, результаты изучения фармакологической активности, исследования спектральных свойств функциональных производных тиазолоазолов используются при проведении научных исследований на кафедрах фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, медицинской физики с курсом информатики Башкирского государственного медицинского университета, кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета, лаборатории физико-химических методов анализа ИОХ УНЦ РАН (г. Уфа).

Вклад автора. Диссертация представляет собой работу, в которой обобщены результаты исследований, полученных автором лично. На всех этапах работы автор выполнял цель и задачи исследования, пути их реализации, осуществлял планирование, исполнение и обсуждение результатов химических и биологических экспериментов, интерпретацию и обобщение полученных результатов, формирование основных положений и выводов, выносимых на защиту.

Выражаю искреннюю благодарность д.ф.н. проф. Строкину Ю. В., д.м.н. проф. Зарудию Ф. С., д.м.н. проф. Сибиряку С. В., д.м.н. проф.

Алехину Е. К., д.х.н. проф. Тюриной JI. А., д.х.н. проф. Кантору Е. А., д.ф.-м.н. проф. Высоцкому Ю. Б. за помощь на различных этапах исследований. Их вклад отражен в соавторстве ряда опубликованных работ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Синтез новых 8- и Ы-ацилалкилзамещенных азолов, 2- или 5-, 3-или 6-замещенных тиазоло- и имидазоазолов с реакционноспособными функциональными группами.

2. Основные закономерности взаимодействия 1,3-дихлорацетона с меркаптогетероциклами: 3-метил-, 1,3-диметил-8-меркаптоксантинами, 2-меркаптобензимидазолом, 2-меркаптодигидроимидазолом, 3-меркапто-1,2,4-триазолом.

3. Результаты исследований электрофильного и нуклеофильного замещения тиазоло- и имидазоазолов.

4. Результаты компьютерного анализа связи «структура-активность» и направленного конструирования биологически активных веществ.

5. Результаты биологического скрининга производных тиазоло- и имидазоазолов и выбор перспективных соединений для углубленных фармакологических исследований.

6. Разработанные органические реактивы и их применение в синтезе биологически активных производных тиазоло- и имидазоазолов.

Апробация. Материалы диссертации обсуждены на Международной конференции «Активные радикалы кислорода и азота. Антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2003 г.), IV Всероссийской конференции "Новые достижения ЯМР в структурных исследования" (Казань, 2005 г.), Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2005 г.), XII Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Йошкар-Ола-Уфа-Казань-Москва, 2005 г.), III Всемирном конгрессе по клинической патологии и реабилитации в медицине (Паттайя, Тайланд, 2005 г.), Международной российско-китайской конференции (Россия, Пермь, 2006 г.), XIII Европейском конгрессе по реабилитации в медицине и иммунотерапии (ОАЭ, Дубай, 2008 г.), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (ОАЭ, Дубай, 2010 г.), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Франция, Париж, 2011 г.) и др.

Публикации. Основное содержание диссертации отражено в 54 публикациях, из них: 2 патента, 17 статей (1 обзор) в изданиях, рекомендуемых ВАК, 35 статей и тезисов докладов в журналах, сборниках и материалах научных конференций регионального, межрегионального и международного уровней. Имеется монографическое издание.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 370 страницах и состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных и одной главы теоретических исследований, включая обсуждения результатов, общих выводов, списка литературы и приложения. Содержит 88 таблиц, 32 рисунка, 138 схем. Список литературы включает 344 источника, из которых 194 - зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Дианов, Валерий Михайлович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Создано новое научное направление в химии азолов, сущностью которого является разработка новых функциональных производных конденсированных систем - тиазоло- и имидазоазолов на основе реакции 1,3-дихлорацетона и его производных с меркапто- и NH-гетероциклами: установлены закономерности, определяющие направления реакций й строение целевых продуктов; изучены химические, спектральные свойства синтезированных соединений; проведен биологический скрининг новых соединений в широком диапазоне активностей с целью синтеза высокоэффективных и безопасных биологически активных веществ.

2. Установлено, что реакция 1,3-дихлорацетона с меркаптогетероциклами: 3-метилксантином, 1,3-диметилксантином, бензимидазолом, 5,6-дигидроимидазолом, 1,2,4-триазолом протекает с образованием одновременно двух соединений: моно- и дигетерилтиозамещенных пропан-2-онов, соотношение которых регулируется природой растворителя, температурой реакции и количеством дигалогенкетона. Изучена кольчато-цепная таутомерия моногетерилтиозамещенных пропан-2-онов.

3. Выработаны оптимальные условия циклизации 1-гетерилтио-З-хлорпропан-2-онов с целью перехода к хлорметилтиазолоазолам: тиазоло [3,2-а]бензимидазолу, 6-метил- и 6,8-диметилтиазоло[2,3-/|ксантинам, дигидроимидазо[2,1 -6]тиазолу, тиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолу реакционноспособных матриц для синтеза биологически активных веществ. Найдены новые возможности аннелирования тиазольного и имидазольного колец к галоген(меркапто)азолам через промежуточные S-и N-ацилалкилзамещенные азолы.

4. Разработаны удобные препаративные способы получения труднодоступных аминометильных, оксиметильных, тиометильных и аминоэтильных производных реакцией 3- или 6-хлорметилтиазолоазолов и 2- или 5-бромэтилтиазолоазолов с Ы-, О-, 8-нуклеофилами.

5. Получены новые ряды четвертичных солей тиазоло [3,2-я] бензимидазола и дигидроимидазо[2,1-6]тиазола; изучены реакции нуклеофильного расщепления солей тиазоло[3,2-<я]бензимидазолия и установлено, что атака нуклеофила направлена по связи С2-8 тиазольного кольца; в результате выделены не описанные ранее и труднодоступные 1,3-дизамещенные 2-тиоксо-2,3-дигидробензимидазола.

6. Изучено электрофильное замещение в ряду производных тиазоло[3,2-а\бензимидазола, тиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазола, 5,6-дигидроимидазо[2,1-¿]тиазола, имидазо[2,1-/|ксантина и установлено, что нитрование, бромирование, аминометилирование, сульфирование протекают по положению С6 атома тиазоло [3,2-а]бензимидазола и ияря-положению арильного заместителя; нитрование и бромирование 3-(фталимидо-2-ил)метил-, 3-(и-хлорфенил)-5,6-дигидроимидазо[2,1-6]тиазола и 6-(п-хлорфенил)тиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазола приводят к бром- и нитропроизводным с присоединением одного атома электрофила по положению С2(5) атома тиазола; 9Я-замещенные имидазо[2,1-/]ксантина вступают в реакции оксиметилирования и сульфирования с замещением одного атома электрофила по положению С3 атома.

7. Исследованы спектральные свойства синтезированных веществ и установлено их строение с помощью УФ-, ИК-, ЯМР-спектроскопий, масс-спектрометрии.

8. Выполнен Интернет-прогноз биологической активности синтезированных соединений. Для более 200 соединений было предсказано порядка 400 активностей. В основном по прогнозу тестируемые соединения являются потенциальными ингибиторами различных биохимических систем и процессов.

9. Проведен анализ связи «структура-биологическая активность» производных тиазолобензимидазола с бронхолитическим и иммуномодулирующим действиями с помощью компьютерных методов. На основании полученных данных выполнены прогноз и молекулярный дизайн молекул потенциальных иммуномодуляторов. Определены узловые фрагменты, определяющие иммуномодулирующие свойства, осуществлен целенаправленный синтез иммуномодуляторов.

10.Синтезировано около 230 не описанных в литературе соединений, из которых 104 вещества прошли первичные биологические испытания. Некоторые из них подвергнуты широким фармакологическим исследованиям. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, проявляющие бронхолитическую, иммунотропную, антиагрегационную, гемореологическую, антиоксидантную и антирадикальную, кардиотоническую, противовоспалительную, противомикробную, гипогликемическую, противоязвенную активности. Найдены соединения, проявляющие высокую иммунотропную, бронхолитическую и гемореологическую активности, которые рекомендованы для доклинического изучения.

11. Разработаны проекты ФС на дигидрохлорид 3-циклогек-силаминометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола и дигидрохлорид 3-пиперидинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола, проявляющие иммунотропную и гемореологическую активности. Разработаны лабораторные регламенты и технические условия на реактив 3-хлорметилтиазоло[3,2-<я]бензимидазол и две биологически активные субстанции: дигидрохлорид 3-пиперидинометилтиазоло[3,2-<з]бензимидазола, дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола.

Список литературы диссертационного исследования доктор фармацевтических наук Дианов, Валерий Михайлович, 2012 год

1. Анализатор вязкости крови Текст. / H.A. Добровольский, Ю.М. Лопухин, A.C. Парфенов [и др.] // Реологические исследования в медицине: сб. науч. тр.-М.:НЦХРАМН, 1998. С. 45-51.

2. Анальгетическая и противовоспалительная активность бромидов имидазо2,3-Ь.тиазолия [Текст] / В.А. Чумаков, A.M. Демченко, A.M. Красовский [и др.] // Хим.-фарм. журнал. 1999. - № 8. - С. 20-21.

3. Анисимова, В.А. Исследования в области производных имидазо1,2-а.имидазола. 26. 2-Галогенметилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их реакционная способность [Текст] / В.А. Анисимова, O.A. Лукова // Химия гетероцикл. соединений. 1994. - № 3. - С. 369-376.

4. Байчиков, А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты Текст. / А.Г. Байчиков, М.В. Рубцов. М.: Медицина, 1971. - 328 с.

5. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. Л.: Медгиз, 1963. - 152 с.

6. Бициклические производные тиазола и их применение в качестве лекарственных препаратов Текст. : пат. Франц. № 7735305, С 07D 513/04, А61 КЗ 1/505 / В. D. Claude. Заявл. 24.11.77; Опубл. 22.06.79 // РЖХ. -1980, 16(11). - 160 118П.

7. Ю.Бредихина, З.А. Синтез и некоторые реакции 4-карбокситиазолил-2-гидразонов Текст. / З.А. Бредихина, Б.И. Бузыкин, Ю.П. Китаев // Химия гетероцикл. соединений. 1991. - № 4. - С. 537-543.

8. Бромистоводородные производные имидазо1,2-а.пиридина, имидазо[1,2-а]пиримидина и имидазо[1,2-Ь]тиазола [Текст] / Н.В. Коваленко, Г.П. Кутров, О.В. Шишкин [и др.] // Допов. HAH Украши. 2003. - № 10. - С. 150-153.

9. Бронхиальная астма Текст. / под ред. А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997. -400 с.

10. Ван Аллан, Дж. Синтез органических препаратов Текст. / Дж. Ван Аллан, Б. Дикон М.: ИЛ, 1953. - 295 с.

11. Василенко, В.Х. Язвенная болезнь Текст. / В.Х. Василенко, А.Л. Гребенев, A.A. Шептулин. М.: Медицина, 1987. - 288 с.

12. Вацуро, K.B. Именные реакции в органической химии Текст. / К.В. Вацуро, Г.Л. Мищенко. М.: Химия, 1976. - 528 с.

13. Вейганд, К. Методы эксперимента в органической химии Текст. / К. Вейганд, Г. Хилыстаг ; пер. с нем. под ред. H.H. Суворова. М.: Химия, 1968.-944 с.

14. Венчиков, А.И. Основные приемы статистической обработки результатов наблюдений в области физиологии Текст. / А.И. Венчиков, В.А. Венчиков. -М.: Медицина, 1974. 152 с.

15. Взаимодействие пиридина с клеточным фосфатидилхолином в D20 Текст. / P.C. Насибуллин, М.Х. Зелеев, Л.В. Спирихин, Д.И. Косарева // Биополимеры и клетка. 1998. - Т. 14, № 5. - С. 21-27.

16. Высоцкий, Ю.В. Исследования оксазолиевых катионов методом МО ЛКАО ССП Текст. / Ю.В. Высоцкий, H.A. Ковач, О.П. Швайка // Химия гетероцикл. соедин. 1977. - № 91.- С. 1186-1191.

17. Гетероциклические производные пуринов. 2. Реакции электрофильного замещения в ряду имидазо1,2-:Г.ксантина [Текст] / Ю.В. Строкин, Б.А. Прийменко, А.К. Шейнкман, H.A. Клюев // Химия гетероцикл. соединений. 1979. - № 10. - С. 1404-1410.

18. Гетероциклические производные пуринов. 3. Синтез и масс-спектрометрическое изучение имидазо1,2-^пурина [Текст. / Б. А. Прийменко, С.Н. Гармаш, Н.И. Романенко [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1980. - № 8. - С. 1125-1129.

19. Гетероциклические производные пуринов. 4. Реакции тиазоло3,2-fJnypHHOB [Текст. / Ю.В. Строкин, И.А. Красовский, А.К. Шейнкман [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1981. - № 9. - С. 1267-1271.

20. Гетероциклические производные пуринов. V. Нуклеофильное замещение в ряду производных имидазо 1,2-f.пурина [Текст] / С.Н. Гармаш, Б.А. Прийменко, H.A. Клюев [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1984. -№ 3. - с. 407-412.

21. Гетероциклические соединения Текст. : пер. с англ / под ред. Р. Эльдерфилда. М.: ИЛ, 1961. - Т. 5. - 312 с.

22. Государственная фармакопея Российской Федерации XII, ч. 1. Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. - 704 с.

23. Духанин, A.C. Фармакологическая регуляция активности тромбоцитов Текст. / A.C. Духанин, Ф.Р. Губаева // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998.-№4.-С. 66-71.

24. Ельцов, A.B. 2-Сульфокислота 1-метилбензимидазола Текст. / A.B. Ельцов, K.M. Кривожейко // Журн. орган, химии. 1966. - Т. 2. - С. 189.

25. Заказные реактивы Текст. : каталог. Уфа, 1989. - 512 с.

26. Измайлов, Т.Р. Методы оценки эффективности лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака лёгкого и прогнозирования её осложнений Текст. / Т.Р. Измайлов // Вестн. РНЦРР МЗ РФ. 2009. - № 8. -Разд. 2.

27. Интернет-система прогноза спектра биологической активности соединений Текст. / A.B. Садым, A.A. Лагунин, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36, № 10. - С. 22-26.

28. Ионин, Б.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии Текст. / Б.И. Ионин, Б.А. Ершов, A.M. Кольцов. Л.: Химия, 1983, - 269 с.

29. Исследования в ряду имидазола. LII. Синтез и фармакологические свойства производных имидазолино 1,2-f. ксантина [Текст] / П.М. Кочергин, И.В. Комиссаров, A.A. Ткаченко, В.В. Власов // Хим.-фарм. журн. 1970. - Т. 4, № 12. - С. 14-18.

30. Исследования в ряду имидазола. LXXXV. Синтез производных тиазоло2,3-1.ксантина на основе 8-бромтеофиллина [Текст] / А.Н. Красовский, М.И. Юрченко, П.М. Кочергин, И.И. Сорока // Химия гетероцикл. соединений.- 1975. № 8. - С. 1121-1123.

31. Каминка, М.Э. Методика регистрации тонуса бронхиальной мускулатуры у морских свинок Текст. / М.Э. Каминка // Фармакол. и токсикол. Т. 38. -№2.- 1975.-С. 229-231.

32. Кашкин, П.Н. Руководство по медицинской микологии Текст. / П.Н. Кашкин, Н.Д. Шеклаков. М.: Медицина, 1978. - 325 с.

33. Ким, Д.Г. Взаимодействие 2-алкенилтиобензимидазолов с йодом Текст. / Д.Г. Ким, В.В. Авдин, Л.В. Гаврилова // Химия гетероцикл. соединений. -1997.-№8.-С. 1130-1132.

34. Кислотно-основные превращения четвертичных солей пиридилиндолинов Текст. / А.К. Шейнкман, Б.П. Земский, Т.В. Ступникова [и др.] // Химия гетероцикл. соединен. 1978. - № 11. - С. 1477-1481.

35. Клен, Е.Э. Взаимодействие 3,5-дибром-1,2,4-триазола с 2-хлорметилтиираном Текст. / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // Журн. орг. химии. 2005. - Т. 41, № 12. - С. 1881-1882.

36. Клен, Е.Э. Гетероциклизация 3,5-дибром-1-(тиранил-2-метил)-1,2,4-триазола в 5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло3,2-Ь.-1,2,4-триазолы [Текст] / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Журн. орг. химии. 2009. - Т. 45, № 3. - С. 477-478.

37. Ковалев, И.Е. Левамизол как иммуностимулятор Текст. / И.Е. Ковалев // Хим.-фарм. журн. 1980. - № 4. - С. 115-121.

38. Конденсированные пурины (обзор) Текст. / Ф.А. Халиуллин, П.М. Кочергин, Ю.В. Строкин, В.А. Катаев // Хим.-фарм. журн. 1992. - № 3. -С. 75-84.

39. Коротких, Н.И. Гетероциклизация 2-аллилтиобензимидазолов под действием брома Текст. / Н.И. Коротких, Г.Ф. Раенко, А.Ф. Асланов // Журн. орг. химии. 1996. - Т. 32, № 4. - С. 632-640.

40. Кост, A.A. Этенопроизводные аденина и гуанина (обзор) Текст. / A.A. Кост, М.В. Иванов // Химия гетероцикл. соединений. 1980. - № 3. - С. 291-305.

41. Кочергин, П.М. Действие уксусного ангидрида на 2-кетоалкил(арил)меркаптоимидазолы Текст. / П.М. Кочергин // Журн. орг. химии. 1956. - Т. 26. - С. 2916-2918.

42. Кочергин, П.М. Исследования в ряду имидазола. Действие серной кислоты на 2-Р-кетоалкил(арил)меркаптоимидазолы Текст. / П.М. Кочергин, М.Н. Щукина // Журн. общ. химии. 1956. - Вып. 4-6. - С. 17231727.

43. Кочергин, П.М. Исследования в ряду имидазола. LUI. Синтез и фармакологическое действие производных имидазо 1,2-^ксантина [Текст. / П.М. Кочергин, В.И. Линенко, A.A. Ткаченко // Хим.-фарм. журн. 1971. - № 2. - С. 22-26.

44. Кочергин, П.М. Новый синтез производных 7,8-дигидротиазоло2,3-1.пурина [Текст] / П.М. Кочергин, Е.В. Александрова, Е.В. Русинова // Химия гетероцикл. соединений. 1993. - № 10. - С. 1434-1435.

45. Кочергин, П.М. Синтез производных имидазо1,2-1. пурина [Текст] / П.М. Кочергин, A.A. Ткаченко // Химия гетероцикл. соединений. 1965. - № 3. -С. 475-478.

46. Кочергин, П.М. Синтез производных новой гетероароматической системы тиазоло2,3-1.пурина [Текст] / П.М. Кочергин, Е.В. Александрова, М.Ю. Громов // Химия гетероцикл. соединений. 1993. - № 10. - С. 1435-1436.

47. Красовский, А.Н. Исследование в ряду производных 2-меркаптобензимидазола Текст. : дис. . канд. фарм. наук. М., 1969. - 199 с.

48. Красовский, А.Н. Синтез, свойства, превращения конденсированных производных имидазола и тиазола с общим атомом азота и их биологическая активность Текст. : дис. . докт. фарм. наук. Запорожье. 1979. - 344 с.

49. Красовский, А.Н. Исследования в ряду имидазола. XLXIII. Новый синтез 2-ацил- и 2-ацил-3-алкилтиазоло3,2-а.бензимидазолов [Текст] / А.Н. Красовский, П.М. Кочергин, Т.Е. Козловская // Химия гетероцикл. соединений. 1971. - № 3. - С. 393-396.

50. Красовский, А.Н. Исследования в ряду имидазола. XXXVI. 2-ß-Кетоалкил(аралкил)меркаптобензимидазолы Текст. / А.Н. Красовский,

51. П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соединений. 1969. - № 2. - С. 316320.

52. Красовский, А.Н. Исследования в ряду имидазола. ХХХУ. Тиазоло3,2a.бензимидазол и его некоторые производные Текст] / А.Н. Красовский, П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соединений. 1967. - № 5. - С. 899903.

53. Красовский, А.Н. Исследования в ряду имидазола. I. Синтез производных тиазоло3,2-а.бензимидазола [Текст] / А.Н. Красовский, П.М. Кочергин, JI.B. Самойленко // Химия гетероцикл. соединений. 1970. - № 6. - С. 827831.

54. Красовский, А.Н. Тиазоло3,2-а.бензимидазолы [Текст] / А.Н. Красовский, П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соединений. 1969. - № 2. - С. 321324.

55. Красовский, И.А. Синтез, свойства и превращения производных 6,8-диметилтиазоло3,2-f.ксантина [Текст] : дис. . канд. хим. наук. -Запорожье, 1985. 139 с.

56. Лагунин, A.A. Компьютерный поиск потенциальных антигипертензивных соединений комбинированного действия Текст. / A.A. Лагунин, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Хим.-фарм. журн. 2001. - Т. 35, № 7. - С. 2834.

57. Люсов, В.А. Метод определения агрегации тромбоцитов и эритроцитов Текст. / В.А. Люсов, Ю.Б. Белоусов, М.П. Савенков // Лаб. дело. 1976. -№ 8. - С. 463-468.

58. Мазур, И.А. 2-Ацил- и 2-ацил-З-алкилзамещенные имидазо2,1b.тиазола и имидазолино2,1-Ь]тиазола [Текст] / И.А. Мазур, П.М. Кочергин, В.Г. Тромса // Химия гетероцикл. соединений. 1971. - № 3. - С. 389-392.

59. Мазур, И.А. Синтез 2,3-дигидро- и 2,3,5,6-тетрагидропроизводных имидазо2,1-Ь.тиазола [Текст] / И.А. Мазур, П.М. Кочергин, В.И Фоменко // Химия гетероцикл. соединений. 1969. - № 8. - С. 11-17.

60. Мазур, И.А. Синтез имидазо2,1-Ь.тиазола и его некоторых алкил-, арил-и 5,6-дигидропроизводных [Текст] / И.А. Мазур, П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соединений. 1970. - № 4. - С. 508-511.

61. Масс-спектры производных имидазо2,1-Ь.тиазола и тиазоло[3,2-а]бензимидазола [Текст] / О.С. Анисимова, Ю.Н. Шейнкер, П.М. Кочергин [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1974. - № 6. - С. 778-783.

62. Машковский, М.Д. Лекарственные средства Текст. : в 2-х т / М.Д. Машковский М.: Новое время, 2000.

63. Мекушкене, Г. Синтез 6-4-(аллил/фенил)-5-тиоксо-1,2,4-триазол-3-ил.пиримидин-2,4-дионов и их взаимодействие с электрофилами [Текст] / Г. Мекушкене, П. Вайнилавичюс // Химия гетероцик. соединений. 2006. -№ 6. - С. 906-912.

64. Мельников, H.H. Пестициды. Химия, технология и применение Текст. / H.H. Мельников. М.: Химия, 1987. - 712 с.

65. Мерзлов, C.B. Производные 2-аминотиазола в реакции галогенциклизации Текст. / C.B. Мерзлов, Д.В. Воробьев, A.B. Велик // Вестн. Челяб. ун-та. Сер. 4. 1996. - № 1.-С. 63-65.

66. Методические материалы по экспериментальному (фармакологическому) и клиническому испытанию иммуномодулирующего действия фармакологических средств Текст. / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, В.M Манько [и др.] ; Фармакологический комитет. М., 1984. - 37 с.

67. Микитенко, Е.К. Конденсированные гетероциклы с ядром тиазола Текст. / Е.К. Микитенко, H.H. Романов // Химия гетероцикл. соединений. 1983. -№ 7.- С. 933-935.

68. Микитенко, Е.К. Синтез и реакции производных З-аминотиазолидин-2-тион-4-она Текст. / Е.К. Микитенко, H.H. Романов // Химия гетероцикл. соединений. 1982. - № 3. - С. 331-333.

69. Мнджоян, А.Л. Синтез гетероциклических соединений Текст. / А.Л. Мнджоян. М., 1966. - Т. 7. - 43 с.

70. Николаев, Е.В. Химия пятичленных азотистых гетероциклов Текст. / Е.В. Николаев, Е.А. Кузнецова, C.B. Журавлев // Тезисы докладов II Всесоюзной конференции. Ростов н/Д, 1966. - С. 161.

71. Новиков, Р.В. Реакция циклоконденсации N-npon-2-инил- и Ы-пента-2,4-диинил-о-фенилендиаминов с фенилизотиоцианатом Текст. / Р.В. Новиков, М.Е. Боровитов, И.А. Балова // Химия гетероцикл. соединений. -2008.-№ 4.- С. 627-631.

72. ОСТ 64-02-003-2002. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения. Взамен ОСТ 42-505-96; введ. 15.04.2003.

73. Пакен, A.M. Эпоксидные соединения и эпоксидные смолы Текст. : пер. с нем / A.M. Пакен. JL: Госхимиздат, 1962. - 693 с.

74. Плотников, М. Б. Метод отбора лекарственных веществ, влияющих на реологические свойства крови in vitro Текст. / М.Б. Плотников, A.A. Колтунов, О.И. Алиев // Эксперим. и клинич. фармакология. 1996. - Т. 59, № 6. - С. 54-55.

75. Пожарский, А.Ф. Синтез N-алкилбензимидазолов Текст. / А.Ф. Пожарский, A.M. Симонов // Журн. общей химии. 1963. - Т. 33. - С. 179182.

76. Поиск противомикробных соединений в ряду дигидротиазолоксантина Текст. / Ф.А. Халиуллин, Ж.В. Мироненкова, А.Р. Мавзютов [и др.] // Здравоохран. Башкортостана. 1992. - № 2. - С. 23-24.

77. Попов, И.И. Исследования в области непредельных производных азолов. 11. Реакция бензимидазол-2-тиона с 1,2,3-трибромпропаном Текст. / И.И. Попов // Химия гетероцикл. соединений. 1995. - № 4. - С. 567-570.

78. Производные З-метилксантинил-8-тиоуксусной кислоты Текст. / С.Н. Гармаш, Н.В. Коваль, Б.А. Прийменко [и др.] // Укр. хим. журн. 1988. - Т. 54, №2.-С. 195-199.

79. Проценко, J1.Д. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов Текст. / Л.Д. Проценко, З.П. Булкина -Киев: Наукова Думка, 1985. 265 с.

80. Реакции имидазо1,2-^ксантина. III. Формилирование [Текст. / А.К. Шейнкман, Ю.В. Строкин, Б.А. Прийменко, H.A. Клюев // Вопр. хим. и хим. технол. 1983. - Вып. 73. - С. 64-69.

81. Реакции имидазо1,2-^ксантина. Сообщение 1. Бромирование [Текст. / Ю.В. Строкин, Б.А. Прийменко, А.К. Шейнкман, H.A. Клюев // Вопр. хим. и хим. технол. 1982. - Вып. 68. - С. 7-10.

82. Реакции имидазо1,2-£.ксантина. Сообщение 2. Нитрование [Текст] / Б.А. Прийменко, Ю.В. Строкин, А.К. Шейнкман, H.A. Клюев // Вопр. хим. и хим. технол. 1983. - Вып. 72. - С. 66-69.

83. Реакции имидазо1,2-1Т.ксантина. Сообщение 4. Ацетилирование [Текст] / Б.А. Прийменко, Ю.В. Строкин, А.К. Шейнкман, H.A. Клюев // Вопр. хим. и хим. технол. 1984. - Вып. 74. - С. 82-85.

84. Реакции электрофильного и нуклеофильного замещения в ряду 3-метилксантина и его производных Текст. / Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко, H.A. Клюев [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1984. -№8.-С. 1129-1132.

85. Ремизов, A.B. Взаимодействие фосфолипидов и пиразола Текст. / A.B. Ремизов, М.В. Алпарова, P.C. Насибуллин // Биол. мембраны. 1991. - Т. 8, № 4. - С. 419-422.

86. Романов, Н. Н. Левамизол и аналоги. Методы синтеза (обзор) Текст. / H.H. Романов, Ю.П. Ковтунов, П.М. Кочергин // Хим. фарм. журнал. -1989.-№2.-С. 206-216.

87. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Текст. / под ред. В.П. Фисенко. М.: МЗ РФ, 2000. - 384 с.

88. Сайке, П. Механизмы реакций в органической химии Текст. : пер. с англ. / П. Сайке. М.: Химия, 1973. - 319 с.

89. Самура, Б.А. Влияние некоторых производных имидазо 1,2-f.ксантина на биоэлектрическую активность и вызванные потенциалы коры больших полушарий головного мозга [Текст] / Б.А. Самура // Фармакол. и токсикол.- 1983.-Т. 46, № 1.-С. 17-20.

90. Саратиков, A.C. Адъюватный артрит / A.C. Саратиков. Томск: Медицина, 1983.-100 с.

91. Синтез 7-(1'-метил-о-карборанилметил)тиазоло2,3-1.пурина и 7-(Г-метил-о-карборанилметил)-7,8-дигидротиазоло[2,3-1]пурина [Текст] / Л.И. Захаркин, В.А. Ольшевская, В.В. Гусева [и др.] // Журн. общ. химии. -1996. Т. 66, № 10. - С. 1745-1747.

92. Синтез и биологическая активность производных З-формил-8-метил-6Н-имидазо1,2-:£.ксантина [Текст] / С.Н. Гармаш, Б.А. Самура, Ю.Ф. Крылов [и др.] // Хим.-фарм. журн. 1984. - Т. 18, № 3. - С. 307-311.

93. Синтез и биологические свойства производных имидазо1,2-1.пурина [Текст] / С.Н. Гармаш, Б.А. Прийменко, Б.А. Самура [и др.] // Хим.-фарм. журн. 1987. - Т. 21, № 7. - С. 814-819.

94. Синтез и диуретическая активность N-замещенных конденсированных производных 3-метилксантина с эндоциклическим атомом серы Текст. / Н.И. Романенко, И.В. Федулова, Б.А. Прийменко [и др.] // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30, № 3. - С. 49-51.

95. Синтез и изучение гипогликемической активности производных 2,3-дигидротиазоло 2,3 -f. ксантина [Текст] / Ф.А. Халиуллин, Ж.В. Мироненкова, А.Ж. Гильманов [и др.] // Хим.-фарм. журнал. 1994. - № 9. - С. 33-34.

96. Синтез и фармакологическая активность производных 6,8-диметилимидазо1,2-1.ксантина [Текст] / Б.А. Прийменко, Б.А. Самура, Е.А. Скульская [и др.] // Хим.-фарм. журн. 1984. - Т. 18, № 12. - С. 14561461.

97. Синтез и фармакологическая активность производных 6Н- и 6-алкил-8-метилимидазо 1 Д-^ксантина [Текст. / Б.А. Прийменко, Б.А. Самура, С.Н. Гармаш [и др.] // Хим.-фарм. журн. 1983. - Т. 17, № 2. - С. 160-164.

98. Синтез и фунгицидная активность псевдотиогидантоинов, 5-арилиденпроизводных и хлоргидратов 5-арилиден-З-Р-аминотиазолидинов-2,4 Текст. / О.В. Бакбардина, Р.Т. Нурмагамбетова, М.А. Газалиева [и др.] // Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40, № 10. - С. 17-19.

99. Синтез илиденпроизводных 6-метил-2,3-дигидротиазоло2,3-а.пуриндиона-3,5 [Текст] / Н.И. Романенко, Н.И. Пономаренко, Б.А. Прийменко, H.A. Клюев // Укр. хим. журн. 1989. - Т. 55, № 8. - С. 889-890.

100. Синтез имидазо1,2-1.пурина [Текст] / Б.А. Прийменко, С.Н. Гармаш, Н.И. Романенко [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1980. - № 8. - С. 1134.

101. Синтез некоторых 7-замещенных тиазоло3,2-а.бензимидазолов [Текст] / Е.А. Кузнецова, C.B. Журавлева, Т.Н. Степанова [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1972. - № 2. - С. 177-179.

102. Синтез новой гетероароматической системы 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло2,Зч.пурина [Текст] / П.М. Кочергин, М.Ю. Громов, С.Я. Скачилова, Е.В. Александрова // Химия гетероцикл. соединений. 1997. - № 7. - С. 1003-1004.

103. Синтез производных конденсированных имидазольных систем на основе 2-галогенимидазолов и 8-галогенксантинов Текст. / П.М. Кочергин, Б.А. Прийменко, B.C. Пономарь [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1969. - № 1. - С. 177-181.

104. Синтез производных тиазоло2,3-1.пурина [Текст] / П.М. Кочергин, М.Ю. Громов, Е.В. Александрова, С.Я. Скачилова // Химия гетероцикл. соединений. 1996. - № 2. - С. 265-270.

105. Синтез та бюлопчна д1я З-циклоалкшамшометилових похщних 6Н-2,8диметил1мщазо1,2-1Г.ксантину [Текст] / Б.О. Прийменко, Б.А. Самура, М.В Коваль [и др.] // Фармацевтич. журн. 1985. - № 2. - С. 54-57.

106. Синтез, некоторые реакции и биологические свойства производных имидазо1,2-£.пуринона-7 [Текст] / Б.А. Прийменко, С.Н. Гармаш, H.A. Клюев [и др.] // Химия природн. соединений. 1983. - № 1. - С. 32-38.

107. Синтез, свойства и масс-спектрометрическое поведение 6-замещенных имидазо1,2-£.ксантина [Текст] / С.Н. Гармаш, Б.А. Прийменко, Е.А. Скульская [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1987. - № 8. - С. 1105-1109.

108. Синтез, физико-химические свойства и масс-спектрометрическое изучение 8-метил-6Н-тиазоло3,2-1.ксантина [Текст] / С.Н. Гармаш, Н.В. Коваль, Б.А. Прийменко [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1987. -№ 11.-С. 1534-1539.

109. Синтез четвертичных аммониевых солей на основе эфиров ß-морфолинопропионовой кислоты Текст. / С.И. Акчурина, Г.В. Крупнов, А.П. Богданов, Ф.С. Сулейманов // Изв. Высш. Учеб. Заведений. Химия и хим. технология. 1978. - Т. 21, № 4. - С. 474-477.

110. Сирота, Т.В. Новый подход в исследовании процесса аутоокисления адреналина и использование его для измерения активности супероксиддисмутазы Текст. / Т.В. Сирота // Вопр. мед. химии. 1999. - Т. 45,№3.-С. 263-272.

111. Солдабол, Н.О. Формилирование фурилзамещенных имидазо1,2-а. пиридина и имидазо[1,2-Ь] пиримидина и имидазо[1,2-Ь]тиазола [Текст] / Н.О. Солдабол, Ю.Ю. Попелис, В.А. Славинская // Химия гетероцикл. соединений. 2001. - № 8. - С. 1112-1115.

112. Спектр фармакологической активности и токсикологические свойства производных бензимидазола Текст. / A.A. Спасов, И.Н. Иёжица, Л.И. Бугаева, В.А. Анисимова // Хим.-фарм. журнал. 1999. - № 5. - С. 6-18.

113. Спектры ПМР и электронное строение нейтральных оснований и катионов тиазоло3,2-а.бензимидазола и его метальных производных [Текст] / Г.Г. Дворянцева, Л.М. Алексеева, Г.Н. Ульянова [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1971. - № 7. - С. 937-940.

114. Способ определения кардиотонической активности биологически активных соединений Текст. : а.с. 1668921 AI СССР, МКИ 5G0127/17. /

115. Чекман И.С., Горчакова М.А., Самарский В.А. и др. // Бюлл. Изобр. -1991.-№29.-С. 45-49.

116. Способ получения имидазо1,2-^пурина [Текст. : а.с. 213881 СССР / Кочергин П.М., Ткаченко A.A., Повстяной М.В. // Бюлл. Изобр. 1968. - № 11.-С. 34.

117. Стабилизирующее действие оксибензимидазола и его производных на биологические мембраны при активации перекисного окисления липидов Текст. / Р.Н. Бакалова, Н.Г. Давиташвили, Л.Г. Столярова [и др.] // Бюлл. эксперим. биол. 1987. - № 9. - С. 304-306.

118. Строение и биологическая активность фенацилтиоимидазолинов и 3-фенил-5,6-дигидроимидазо2,1-Ь.тиазолов [Текст] / М.А. Ирадян, P.A. Ароян, А.П. Енгоян [и др.] // Хим.-фарм. журнал. 1990. - Т. 24, № 7. - С. 3841.

119. Строкин, Ю.В. Взаимодействие 1,3-диметил-7-(2,3-эпитиопропил)-8-галогенксантинов с этилксантогенатом калия Текст. / Ю.В. Строкин, Ф.А. Халиуллин // Журн. орган, химии. 1988. - № 5. - С. 1117-1118.

120. Строкин, Ю.В. Синтез и некоторые свойства производных 6,8-диметилимидазо1,2-^ксантина [Текст. : дис. . канд. хим. наук. -Запорожье, 1979. 171 с.

121. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений Текст. / Т.А. Глориозова, Д.А. Филимонов, A.A. Лагунин, В.В. Поройков // Хим.-фарм. журн. 1998. - Т. 32, № 12. - С. 32-39.

122. Тимирханова, Г.А. Синтез и исследование взаимосвязи структура-активность в ряду производных тиазолоксантина Текст. : автореф. дис. . канд. фарм. наук. Уфа, 1995. - 23 с.

123. Ткаченко, A.A. Синтез производных имидазо1,2-£.ксантина на основе 8-амино(алкиламино, ариламино)теофиллинов [Текст] / A.A. Ткаченко, П.М. Кочергин, Ф.А. Зубков // Химия гетероцикл. соединений. 1971. - № 5. - С. 682-685.

124. Турпаев, Т.М. Метод регистрации тонуса бронхиальной мускулатуры Текст. / Т.М. Турпаев // Физиол. журн. СССР. 1953. - Т. 39, № 6. - С. 732734.

125. Тюрина, Л.А. Методы и результаты дизайна и прогноза биологически активных веществ Текст. / Л.А. Тюрина, О.В. Тюрина, A.M. Колбин. -Уфа, 2007.-331 с.

126. Усольцева, C.B. Бромирование 2-тиазолилгидразонов Текст. / C.B. Усольцева, Г.П. Андронникова, В.А. Шевырин // Химия гетероцикл. соединений. 1993. - № 2. - С. 257-262.

127. Фармакологические свойства продуктов реакции эпитиохлоргидрина с бензимидазолами Текст. / Ф.А. Халиуллин, В.А. Катаев, A.C. Закс [и др.] // Хим.-фарм. журн. 1993. - № 3. - С. 25-26.

128. Халиуллин, Ф.А. Тиираны в синтезе биологически активных производных ксантина и бензимидазола Текст. : автореф. дис. . д-ра фарм. наук. М., 1998. - 47 с.

129. Хемилюминисцентные методы исследования медленных химических процессов Текст. / В.Я. Шляпинтох, О.Н. Карпухин, JI.M. Постников [и др.]. М.: Наука, 1966. - 300 с.

130. Шкляренко, А.А. (2,3-дибромпропил)сульфонил.арены в S,N-тандемных реакциях гетероциклизации. Новый путь синтеза триазолотиазолидинов [Текст] / А.А. Шкляренко, Д.Г. Наследов, В.В. Яковлев // Журн. орг. химии. 2005. - Т. 41, № 4. - С. 636-637.

131. Юрченко, М.И. Исследования в ряду имидазола. LXXIX. Реакция 8-тиотеофиллина с а-галогенкетонами Текст. / М.И. Юрченко, П.М. Кочергин, А.Н. Красовский // Химия гетероцикл. соединений. 1974. - № 5. - С. 693-696.

132. Юрченко, М.И. Исследования в ряду имидазола. LXXVII. Действие а-галогенальдегидов и их ацеталей на 8-тиопроизводные пурина и теофиллина Текст. / М.И. Юрченко, Б.В. Курмаз, П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соединений. 1972. - № 7. - С. 996-999.

133. A 13C NMR stady of tautomerismin some benzimidazollones Text. / W. Schilf, L. Stefaniak, M. Witanowski [et al.] // Bulletin of the Polish Academy of Sciences Chemistry. 1986. - Vol. 34, No 1-2. - P. 9-13.

134. A combinatorial access to 1,5-benzodiazepine derivatives and their evaluation for aldose reductase inhibition Text. / M. Pozarentzia, J. Stephanidou-Stephanatoua, C. Tsoleridisa [et al.] // Tetrahedron. 2009. - Vol. 65, No 5: iss. 36. - P. 7741-7751.

135. A simple, one-pot synthesis of novel lH,3H-thiazolo3,4-a.benzimidazoles [Text] / A. Chimirri, S. Grasso, P. Monforte [et al.] // Synthesis. 1988. - No 3. -P. 244-246.

136. Abignente, E. Research on heterocyclic compounds. III. Imidazol,2a.pyrimidin-2-acetic acid and correlated compounds Text] / E. Abignente, F. Arena, P. De Caprariis // Farmacol. Ed. Sei. 1976. - Vol. 31, No 7. - P. 731734.

137. Aminomethyl-substituted thiazolobenzimidazole compounds Text. : pat. US (CI 514/366, 548/151, 548/302.1) / Hirotsune I., Jiro F., Satoshi H. [et al.]. No 7,250,429; Appl. 19.03.03; Publ. 31.07.07.

138. Anson, M.L. The estimation of persin, tripsin, papain, and cathepsin with hemogiobin Text. / M.L. Anson // J. Gen. Physiol. 1938. - Vol. 22. - P. 79-89.

139. Anti-HIV agents. II. Synthesis and in vitro anti-HIV activity of novel 1H,3H-thiazolo3,4-a.benzimidazoles [Text] / A. Chimirri, S. Grasso, A.M. Monforte [et al.] // Farmacol. 1991. - Vol. 46, No 7-8. - P. 925-933.

140. Azole-antifimgal binding to a novel cytochrome R 450 from Mycobacterium tuberculosis: implications for treatment of tuberculosis Text. / M.M. Guargiola-Diaz, L.A. Foster, D. Hushrush, A.O. Vas // Biochem. Pharmacol. 2001. - No 12.-P. 1463-1470.

141. Balasubramanian, K. A convenient synthesis of 2-methylthiazolo3,2-a.benzimidazoles, 3-benzylthiazolo[3,2-a]benzimidazoles and 4-phenylthiazino[3,2-a]lbenzimidazoles [Text] / K. Balasubramanian, R. Hagrajan // Synthesis. 1976. - No 3. - P. 189.

142. Balasubramanian, K. Claisen rearrangement of 2-propargylthiobenzimidazoles Text. / K. Balasubramanian, B. Venugopolan // Tetrahedron Lett. 1974. - Vol. 31. - P. 2643-2644.

143. Base catalyzed regioselective synthesis of 2-substituted-5-methylthiazolo3,2-b.-s-triazoles [Text] / M. Heravi, M. Tajbakhsh, M. Rahimizadeh, A. Davoodnia // Indian J. Heterocycl. Chem. 1999. - Vol. 8, No 4.-P. 341-342.

144. Beilstein, S. Handbuch der organischen Chemie, 2 aufl, 24 teil Text. / S. Beilstein. Berlin etc., 1959.

145. Bell, S. Synthesis of heterocyclic fused thiazole acetic acids Text. / S. Bell, P. Wei // J. Med. Chem. 1976. - Vol. 19, No 4. - P. 524-530.

146. Biological activity of some (2E)-substitututed-2-ethylidene-5,6-diphenylimidazo2,l-b.[l,3]thiazol-3-(2H)-ones [Text] / V. H. Bhaskar, M. Kumar, B. Sangameswaran, B.R. Balakrishnan Rasavan // Rasayan J. Chem. -2008. Vol. 1, No. 2. - P. 218-223.

147. Born, G.V.R. Aggregation of blood platelet by adenosine diphosphate and its reversal Text. / G.V.R. Born // Nature. 1962. - Vol. 194, N 9. - P. 927-929.

148. Boryski, J. Methylat ion of a mesoionic tricyclic nucleoside related to wyosine Text. / J. Boryski, B. Golankiewicz // Nucleosides Nucleotides. -1984. Vol. 3, No. 3. - P. 287-294.

149. Boryski, J. Nucleosides and nucleotides. Part 63. A new simple synthesis of N-2-methylguanosine and its analogs via derivatives of 4-demethylwyosine Text. / J. Boryski, T. Ueda // Nucleosides Nucleotides. 1985. - Vol. 4, No. 5. -P. 596-606.

150. Boryski, J. Synthesis and antiviral activity of novel N-substituted derivatives of acyclovir Text. / J. Boryski, B. Golankiewicz, E. Clercq // J. Med. Chem. -1988.-Vol. 31, No. 7.-P. 1351-1355.

151. Cacace, F. Azione di acidi minerali su alcune 8-nitroxanthine Text. / F. Cacace, R. Masironi // Ann. Chim. (Roma). 1957. - Vol. 47, No 4. - P. 366369.

152. Cacace, F. Derivati della 8-mercaptoteofillina: Sintesi di una 2',3'-tiazolidino-7,8-teofillina Text. / F. Cacace, R. Masironi // Ann. Chim. 1956. - No. 10. - P. 806-811.

153. Cartwright, D.D.J. Gas-phase pyrolysis of 4-amino-3-allylthio-1,2,4-triazoles: a new route to l,3.thiazolo[3,2-b][l,2,4]triazoles [Text] / D.D.J. Cartwright, B.A.J. Clark, H. McNab // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2001. - No. l.-P. 424-428.

154. Chern, T. Synthesis and bioactivities of substituted 2,3-dihydro3,2-a.benzimidazoles [Text] / T. Chern, K. Liv, M. Liv // Toi Wan Tao Tisues Tsa Chin. 1986. - Vol. 38, No. 3. - P. 144-153.

155. Dawson, R.M. On the mechanism of action of phospholipase A Text. / R.M. Dawson // Biochem J. 1963. - Vol. 88. - P. 414-423.

156. Derivatives of 3-phenyI-5,6-dihydroimidazo2,l-b.thiazoles [Text] / pat. US / Krimmel C.P. No 2,969,369 Publ. 24.01.61 // Chem. Abstr. - 1961. - Vol. 55.- 15513d.

157. Dihydrothiazoloadenine derivatives Text. : pat. Jpn. (CI C07D, A61k) / Uno H., Hino K., Irie A. No 76 06,992; Appl. 03.07.74; Publ. 20.01.76 // Chem. Abstr. - 1976. - Vol. 84. - 180270d.

158. Dintenfass, L. Modificainon of blood rheology during aging and agerelated pathological conditions Text. / L. Dintenfass // Aging (Milano). 1989. - No. 1. -P. 99-125.

159. Discovery of Imidazol,2-b.thiazole Derivatives as Novel SIRT1 Activators [Text] / C.B. Vu, J.E. Bemis, J.S. Disch [et al.] // J. Med. Chem. 2009. - Vol. 52, No. 5. - P. 1275-1283.

160. DNA binding-independent anti-proliferative action of benzimidazolo3,2-alpha.quinolinium DNA intercalators [Text] / P. E. Vivasmej, J.L. Rodriguez, M. Diazvelazques [et al.] // Mol. Cell Biochem. 1997. - Vol. 177, No. 1-2. - P. 69-77.

161. Eckstein, M. A new method for the annelation of 5-, 6- and 7-membered rings containing two nitrogen atoms at the 7,8-position of two xanthine system Text. / M. Eckstein, A. Drabczynska // Synthesis. 1979. - No. 8. - P. 581-584.

162. Eckstein, M. Poszukiwania nowych lekow w grupie pochodnych ksantyny. XVI. Reakcye 7-chlorowcoalkilowych pochodnych 8-bromoteofilliny z aminami Text. / M. Eckstein // Dis. Pharm. 1962. - Vol. 14, No. 4. - P. 435-441.

163. Ewing, D.F. 13 C substituted effects in monosubstituted benzenes Text. / D.F. Ewing // Organic magnetic resonance. 1979. - Vol. 12, N 9. - P. 499-524.

164. Golankiewicz, B. Methylation of desmethyl analog of Y nucleosides. Wyosine from guanosine Text. / B. Golankiewicz, W. Folkman // Nucleic Acids Res. 1983.-Vol. 11, No. 15.-P. 5243-525.

165. Gregory, F. Thiazolobenzimidazole and thiazolobenzthiazole compounds as biological responce modifiers Text. / F. Gregory // Immunol. Ser. 1984. - No. 25.-P. 21-28.

166. Griengl, H. C(6)-N(7)-cyclized purines Text. / H. Griengl, W. Hayden, A. Plessing // J. Heterocycl. Chem. 1984. - Vol. 21, No. 2. - P. 333-336.

167. Hammouda, H. Preparation of fluorinated imidazole derivatives using hexafluoro-l,2-epoxypropane Text. / H. Hammouda, N. Ishikawa // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978. - Vol. 51, No. 10. - P. 3091-3092.

168. Haugwitz, R. l-Imino-lH,3H-thiazolo3,2-a.benzimidazole. Reactions with electrophiles [Text] / R. Haugwitz, B. Maurer, V. Narayanan // J. Org. Chem. -1974. Vol. 39, No. 10. - P. 1359-1361.

169. Heravi, M.M. Sodium hydroxide: a mild and inexpensive catalyst for the regioselective synthesis of 2-substituted 5-methylthiazolo3,2-b.-s-triazoles [Text] / M.M. Heravi, M. Tajbakhsh // J. Chem. Research (S). 1998. - No. 8. -P. 488-489.

170. Hino, K. Synthesis of 4-aminodihydrothiazolopurines, 4-aminodihydroimidazopurines and 4-aminotetrahydropyrimidopurines / K. Hino, A. Irie, H. Uno // Chem. Pharm. Bull. 1975. - Vol. 23, No. 8. - P. 1696-1701.

171. Hopkinson, C.P. The preparation of imidazo2,l-b.thiazole and its 5-substituted and 2,5-disubstituted anaiogs [Text] / C.P. Hopkinson, G.D. Meakins, R.J. Purcell // J. Chem. Res. Synop. 1993. - No. 6. - P. 201.

172. Hozien, Z. A. An efficient route for synthesis of 5,6-difenylimidazo2,l-b.thiazoles as antibacterial agents [Text] / Z.A. Hozien, A.O. Sarhan Abd El-Wareth // J. Heterocycl. Chem. 2000. - Vol. 37, No. 4. - P. 943-949.

173. Hypoglycemic activity in a series of l-aryl-3-arylsulphonylureas Text. / D.A. Holland, R.L. Jaeger, G. Wagner [et al.] // J. Med. Pharm. Chem. 1961. -Vol. 10, No. 3. - P. 99-110.

174. Imidazo2,l-i.purin-5-ones and Related Tricyclic Water-Soluble Purine Derivatives [Text] : Potent A2A- and A3-Adenosine Receptor Antagonists / C.E. Mueller, M. Thorand, R. Qurishi [et al.] // J. Med. Chem. 2002. - Vol. 45, No. 16. - P. 3440-3450.

175. Immunomodulating and antimetastatic activity of 3-(p-chlorophenyl)thyazolo3,2-a.benzimidazole-2-acetic acid [Text] / R.L. Finichel, H.L. Alturn, P.A. Schrech [et al.] // J. Immunopharmacol. 1980. - Vol. 2, No. 4.-P. 491-508.

176. Inverse problem in QSAR/QSPR studies for the case of topological indices characterizing molecular shape (Kier indices) Text. / M.L. Skvortsov, I.I. Baskin, O.I. Slovokhotova [et al.] // J. Chem. Inf. Comput Sei. 1993. - Vol. 33, No. 4. - P. 630-634.

177. Itaya, T. Synthesis of 3,9-dialkylguanines and their conversion into 3-alkylwyes, models for the fluorescent nucleosides from phenylalanine transfer ribonucleic acids Text. / T. Itaya, K. Ogawa // Tetrahedron. 1982. - Vol. 38, No. 12.-P. 1767-1773.

178. Johnston, T.P. The synthesis of 2-purin-6-ylaminoethanethiol and some related compounds Text. / T.P. Johnston, A. Gallagher // J. Org. Chem. 1962. -Vol. 28, No. 5. - P. 1305-1308.

179. Katritzky, A.R. Novel one-step synthesis of thiazolo3,2-b.-l,2,4-triazoles [Text] / A.R. Katritzky, A. Pastor, M. Voronkov // Org. Lett. 2000. - Vol. 2, No. 4.-P. 429-431.

180. Khalid, A. Thiazolo3,2-a.benzimidazoles: synthetic strategies, chemical transformations and biological activities [Text] / A.K. Al-Rashood, H.A. Abdel-Aziz // Molecules. 2010. - No. 15. - P. 3775-3815.

181. Klosa, J. Synthesen von hydrazonen in der theophyllinreihe. IX. Synthesen tuberculostatisch wirkender Verbindungen Text. / J. Klosa, H. Seel // J. Prakt. Chem. 2004. - Vol. 11, iss. 1-2. - P. 82-89.

182. Kulkarni, M. Synthesis and biological properties of some 3-heterocyclic substituted coumarins Text. / M. Kulkarni, V. Ratil, V. Biradar // Arch. Pharm. 1981. - Vol. 314, No. 5. - P. 435-439.

183. Kumar, S. Heterocyclic systems containing a bridgehead nitrogen atom: Part LXIX. Synthesis of 2-p-tolylthiazolo3,2-b.-s-triazol-5(6H)-one [Text] / S. Kumar, R. Dahiya, H. K. Pujari // Indian J. Chem. Sect. B. 1991. - Vol. 30B, No. 1.-P. 38-41.

184. Kumar, V.R. Synthesis of 3-(l,2,3-thiadiazol-4-yl) and 3-(6-hydroxythiazolo3,2-a.benzimidazol-3-yl)coumarins [Text] / V.R. Kumar, V.R. Rao // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1997. - Vol. 130. - P. 185-191.

185. Lecat-Guillet, N. Synthesis and Evaluation of Imidazo2,l-b.thiazoles as Iodide Efflux Inhibitors in Thyrocytes (p NA. ) [Text] / N. Lecat-Guillet, Y. Ambroise // Chem. Med. Chem. 2009. - Vol. 4, No. 11. - P. 1819-1830.

186. Lefebvre, A. Recherche de nouveaux mucolytiques Text. / A. Lefebvre, C. Lespagnol // Bui. Soc. Pharm. Lille. 1977. - Vol. 33, No. 2-3. - P. 145-149.

187. Liang Zu, P. (2Z)-2-(Anthracen-9-ylmethylene)-5,6-dihydroimidazo2,l-b.thiazol-3(2H)-one [Text] / P. Liang Zu, J. Li // Acta Crystallographies 2005. -Vol. E61, No. 2.-P. 220-221.

188. Marumoto, R. Synthesis tricyclic ribonucleosides Text. / R. Marumoto, Y. Yoshioko, M. Honjo // Chem. Pharm. Bull. 1974. - Vol. 22, No. 2. - P. 342348.

189. Meyers, A.I. General heterocyclic Chemistry Series: Heterocycles in organic synthesis Text. / A.I. Meyers. N. Y.: Wiley-Interscience, 1974. - 336 p.

190. Mohan, J. Heterocyclic systems containing bridgehead nitrogen atom: synthesis of thiazolo3,2-a.benzimidazol-3(2H)-ones and thiazolo[3,2a.benzimidazoles Text] / J. Mohan, G. Anjaneyulu // Indian J. Chem. Sect. B. -1989.-No. 8.-P. 631-634.

191. Montgomery, J.A. Dihydrothiazolopurines Text. / J.A. Montgomery, H.J. Thomas // J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 17, No. 3. - P. 583-584.

192. Nagarajan, K. Addition products of benzimidazole-2(2H)-thione and acetylene dicarboxylic esters Text. / K. Nagarajan, M. Nair, J. Desai // Tetrahedron Lett. 1979. - No. 1. - P. 556.

193. Nair, V. Determination of the structure of the adduct from guanosine and glycidaldehyde Text. / V. Nair, G.A. Turner // Tetrahedron Lett. 1984. - Vol. 25, No. 3. - P. 247-250.

194. Nair, V. Ring-extended products from the reaction of epoxy carbonyl compounds and nucleic bases Text. / V. Nair, R.J. Offerman // J. Org. Chem. -1985. Vol. 50, No. 26. - P. 5627-5631.

195. Nair, V. Structural alteration of nucleic acid bases by bromomalonaldehyde Text. / V. Nair, R.J. Offerman, G.A. Turner // J. Org. Chem. 1984. - Vol. 49, No. 21.-P. 4021-4025.

196. Negwer, M. Organic-chemical drugs and their synonyms (an international survey) Text. / M. Negwer. Berlin: Academie-Verlag, 1994. - Vol. 1-4.

197. New route to 3-alkylthiazolo3,2-a.benzimidazole derivatives [Text] / C. Roussel, F. Andreoli, M. Roman [et al.] // Molecules. 2005. - Vol. 10, No. 2. -P. 327-333.

198. Nuray, U. New 6-(4-bromophenyl)-imidazo2,l-b.thiazole derivatives: synthesis and antimicrobial activity [Text] / U. Nuray, K. Muammer, K. Oemer //Monatshefte fuer Chemie. 2002. - Vol. 133, No. 10. - P. 1305-1315.

199. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances Text. / A. Lagunin, A. Stepanchikova, D. Filimonov, V. Poroikov // Bioinformatics. -2000. Vol. 16, No. 8. - P. 747-748.

200. Pattanaik, J.M. Synthesis of some new Mannich bases and their fungicidal activities Text. / J.M. Pattanaik, M. Pattanaik, D. Bhatta // Indian J. Heterocycl. Chem. 1998. - Vol. 8, No. 1. - P. 75-76.

201. Pawlowski, M. New tricyclic theophylline derivatives. Reaction of 8-(benzylamino)theophylline with ethyl 2,3-dibromopropanoate / M. Pawlowski, J. Katlabi, E. Szneler// Pharmazie. 1997. - Vol. 52, No. 4. - P. 279-282.

202. Phauphak, P. Tolerance and contact sensitivity to DNFB in mice. I. In vivo detection by ear swelling and correlation with in vitro cell stimulation Text. / P. Phauphak, J.W. Moorhead, H.N. Claman // J. Immunol. 1974. - Vol. 112. - P. 115-123.

203. Phenacylthioimidazolines and 3-aryl-5,6-dihydroimidazo(2,l-b)thiazoles with antidepressant activity / C.J. Sharpe, R.S. Shadbolt, A. Ashford, J.W. Ross //Med. Chem. 1971. - Vol. 14, No. 10. - P. 977-982.

204. Phosphine-Catalyzed Construction of Sulfur Heterocycles Text. / M. Carboni, S. Dezard, J.-M. Gomis, F. Taran // Org. Lett. 2007. - Vol. 9, No. 20. - P. 3925-3927.

205. Preparation of benzofuryl- and benzothienylimidazothiazoles as antidepressants Text. : pat. Germany (CI. C 07 D 513-04) / Brough P.A., Henstock V., Watts J.P. No. WO 2000071548 Al; Prior. 21.05.99 ; Appl. 11.05.00; Publ. 30.11.00.

206. Preparation of benzylimidazopurines and related compounds as phosphodiesterase inhibitors Text. : pat. US (CI. C07D487-14. ICS) / Tulshian

207. D., Mckittrick B.A., Xia Y., Chackalamannil S. No. 5939419 Al; Prior. 26.02.93; Appl. 23.08.95; Publ. 17.08.99.

208. Preparation of bicyclic triazolone derivatives as herbicides Text.: pat. Jpn. (CI. С 07 D 471-04. ICS) / Kuragano Т., Tanaka Y. No. WO 2002102809 Al; Prior. 08.11.00; Appl. 17.09.01; Publ. 16.05.02.

209. Preparation of thiazolo- and thiazinobenzimidazoles as ulcer inhibitor Text.: pat. Brit. (CI. C07D 513/04) / Crossley R., Meade P.J. No. 2,194,230; Appl. 19.05.86; Publ. 02.03.88 // Chem. Abstr. - 1988. - Vol. 109. - 9301 lm.

210. Purinedihydrothiazole Text.: pat. Eur (CI. C07D 513/14) / Hadden J.W., Simon L.N., Giner-Sorolla A. No. 73.490; Appl. 09.03.83; US Appl. 296.557; Publ. 26.08.81 // Chem. Abstr. - 1983. - Vol. 99. - 105273р.

211. Purines. LIX. Intramolecular cyclization of 9-ethyl-l-(2-hydroxyethyl)adenine caused by nucleophiles: formation of N6,l-ethanoadenine derivatives Text. / T. Saito, M. Murakami, T. Inada [et al.] // Chem. Pharm. Bull. 1993. - Vol. 41, No. 3. - P. 453.

212. Rajeswar Rao, V. Synthesis of some new types of 3-coumarinyl substituted pyrazolopyrimidines and imidazothiazoles Text. / V. Rajeswar Rao, V. Ravinder Reddy // Химия гетероцикл. соединений. 2008. - No. 3. - С. 465471.

213. Rao, V.R. Studies on on coumarin derivatives. XI. Reactionof 5-mercapto-s-triazole with 3-((i>-bromoacetyl)coumarins Text. / V.R. Rao, P.R. Ravinder, T.V. Rao // Indian J. Chem. Sect. B. 1994. - Vol. 33B, No. 6. - P. 579-582.

214. Reaction of 2-mercapto-4-chloro-6-bromobenzimidazole with chloroacetic acid, a-galogenketones and alkylbromides Text. / K. Jain, K.K. Jain, V. Chadhu, R. Handa // J. Indian Chem. Soc. 1984. - Vol. 61, No. 11-12. - P. 1053-1056.

215. Reaction of benzimidazole-2(2H)-thione with dimethyl acetylendicarboxylate Text. / A. Mekillop, Q. Bellinger, P. Preston [et al.] // Tetrahedron Lett. 1978. -No. 29.-P. 2621-2624.

216. Renoux, G. Action stimulante de derives du pheylimidothiazole sur Ies seculles spleniques formatrice d'anhcorpfi Text. / G. Renoux, M. Renoux // C. R. Acad. Sei. 1972. - Iss. 274D. - P. 756-757.

217. Renoux, G. Stimulation of anti-brucella vaccination in mice by tetramisole, a phenyl-imidothiazole salt infect Text. / G. Renoux, M. Renoux // Immunol. -1973. Vol. 8, No. 4. - P. 544-548.

218. Renoux, G. The general immunopharmacology of levamizole Text. / G. Renoux // Drugs. 1980. - Vol. 20. - P. 89-99.

219. Sahy, M. Synthesis of thiazolo3,2-b.-s-triazol-5(6)-one [Text] / M. Sahy, A. Nayar // Indian Chem. Soc. 1990, - Vol. 67, N 3. - P. 226-228.

220. Sanderson, D.M. Computer prediction of possible toxic action from chemical structure; the DEREK system Text. / D.M. Sanderson, C.G. Earnshaw //Hum. Exp. Toxicol. 1991. - Vol. 10, No. 4. - P. 261-273.

221. Self-complementary tetradeoxyribonucleoside triphosphates. Convenient chemical preparation and spectroscopic studies in solution Text. / J. Matsuzaki, H. Hotoda, M. Sekine [et al.] // Tetrahedron. 1986. - Vol. 42, No. 2. - P. 501513.

222. Sharma, B. Heterocyclic systems containing a bridgehead nitrogen atom. Part LXII. Synthesis of thiazolo3,2-a.benzimidazol-3(2H)-ones [Text] / B. Sharma, H. Pujari // Indian J. Chem. Sect. B. 1988. - Vol. 27B, No. 2. - P. 121-127.

223. Shen, T. Ret. sist. Compr Text. / T. Shen // Treatis. 1985. - Vol. 8. - P. 349-387.

224. Simo, O. Synthesis of 4-alkyl- or 4-phenyl-7-methyl-l,2-dihydro-7H-imidazol,2,3-cd.purine-6,8-diones [Text] / O. Simo, A. Rybar, J. Alfoldi // Collect. Czech. Chem. Commun. 1998. - Vol. 63, No. 3. - P. 407-415.

225. Some reactions of the 7,8-dihydrothiazolo2,3-i.purine ring system [Text] / J.A. Montgomery, R.W. Balsider, A.L. Fikes, T.P. Johnston // J. Org. Chem. -1962. Vol. 27, No. 1. - P. 195-199.

226. Soni, R.P. Synthesis and absorption spectra of some 6-hydroxythiazolo3,2-a.benzimidazoles and their quaternary derivatives [Text] / R.P. Soni, J.P. Saxena // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1997. - Vol. 52, No. 10. - P. 3096-3098.

227. Structure et reactivite des benzoxazoles: etudepar rezonance magnetique nucleaire du carbone-13 Text. / J. Leinares, J.-P. Galy, R. Faure [et al.] // Can. J. Chem. 1979. - Vol. 57. - P. 938-945.

228. Study on the synthesis of 3,9-dihydro-6-(p-chlorophenyl)-3-(l,3-dihydroxypropyl-oxy)methyl-9-oxo-imidazo[l,2-a.purine] using KF-AI2O3 as catalyst [Text] / Z. Situ, W. Wu, S. Liu, Y. Wang // Huaxue Shijie. 2002. - Vol. 43,No. 8.-P. 429-431.

229. Substituted 6,7-dihydroimidazol,2-a.purin-9(4H)-ones [Text] / D.L. Temple, J.P. Yevich, J.D. Catt [et al.] // J. Med. Chem. 1980. - Vol. 23, No. 11. -P. 1188-1198.

230. Substituted thiazoles. IV. Synthesis and antitumor activity of new substituted imidazo2,l-b.thiazole analogs [Text] / H.I. El-Subbagh, I.E. Al-Khawad, E.R. El-Bendary, A.M. Al-Obaid // Saudi Pharmac. J. 2001. - Vol. 9, No. 1. - P. 1420.

231. Symoens, J. Levamisole in the modulation of the immune response the current experimental and clinical state Text. / J. Symoens, M. Rosenthal // J. Reticuloentdoth Soc. - 1977. - Vol. 21, No. 3. - P. 175-211.

232. Synthesis and antimicrobial activity of new 6-phenylimidazo2,l-b.thiazole derivatives [Text] / N. Ulusoy, G. Capan, G. Otuk, M. Kiraz // Bollettino Chimico Farmacéutico. 2000. - Vol. 139, No. 4. - P. 167-172.

233. Synthesis and antitumor activity of substituted 3-(5-imidazo2,l-b.thiazolylmethylene)-2-indolinones [Text] / A. Andreani, M. Granaiola, A. Leoni [et al.] // Anti-Cancer Drug Design. 2001. - Vol. 16, No. 2-3. - P. 167174.

234. Synthesis and fluorescent properties of 6-(4-biphenylyl)-3,9-dihydro-9-oxo-5H-imidazol,2-a.purine analogues of acyclovir and ganciclovir [Text] / T.

235. Goslinski, G. Wenska, B. Golankiewicz et al. // Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 2003. - Vol. 22, No. 5-8. - P. 911-914.

236. Synthesis and in vitro antimicrobial activities of thiazolo3,2-a.benzimidazol-3(2H)-ones [Text] / S.M. Rida, H.M. Solama, I.H. Labouta [et al.] // Pharmasic.- 1986. Vol. 41, No. 5. - P. 324-326.

237. Synthesis and preliminary pharmacological evaluation of imidazo2,l-f.purine-2,4-dione derivatives [Text] / A. Zagörskaa, S. Jurczyka, M. Pawlowskia [et al.] // Eur. J. Med. Chem. 2009. - Vol. 44, iss. 11. - P. 42884296.

238. Synthesis antitubercular activity of imidazo2,l-b.thiazoles [Text] / A. Andreani, M. Granaiola, A. Leoni [et al.] // Eur. J. Med. Chem. 2001. - Vol. 36, No. 9. - P. 743-746.

239. Synthesis of 2-methyl-6-(chromon-3-ylmethylene)thiazolo3,2-b.-s-triazol-5(6H)-ones [Text] / M.S. Gaikwad, B.K. Karale, A.S. Mane [et al.] // Indian J. Heterocycl. Chem. 2001. - Vol. 10, No. 4. - P. 313-314.

240. Synthesis of 6,7-dialkoxy-2-arylmethylidene-2,3-dihydrobenzo4,5.-imidazo[2,l-b][l,3]thiazol-3-ones exhibiting anti-inflammatory activity [Text] / L. Labanauskas, A. Brukstus, E. Udrinaite [et al.] // Pharmazie. 2000. - Vol. 55,No. 6.-P. 429-431.

241. Synthesis of 6-benzylidene-2-(a,a-diphenyl-a-hydroxyacetyl)thiazolo3,2-b.-s-triazol-5(6H)-ones as potential biologically active compounds [Text] / E. Ilhan, N. Ergens, M. Usum, D. Kaya // Arch. Pharm. 1999. - Vol. 327, No. 12.- P. 825-826.

242. Synthesis of 6-substituted imidazo2,l-b.thiazoles via Pd/Cu-mediated Sonogashira coupling in water [Text] / T.A. Kamalia, M. Bakheradb, M. Nasrollahzadehc [et al.] // Tetrahedron Letters. 2009. - Vol. 50, No. 30. - P. 5459-5462.

243. Synthesis of some new benzoxazole, benzothiazole and benzimidazole derivatives with biological activity Text. / H. Sherecf, A. Mahmoud, A. Abdel-Rahman, G. El-Naggar // J. Indian Chem. Soc. 1983. - Vol. 60, No. 1. - P. 5960.

244. Synthesis of some new cyclohexyltriazoles Text. / R.M. Fikry, A.A. Hataba, N.A. Ismail, A.M. Hodeeb // Indian J. Heterocycl. Chem. 1995. - Vol. 5, No. 1.- P. 67-72.

245. Synthesis, characterization and pharmacological activity of some thiazolo3,2-b.-l,2,4-triazole derivatives [Text] / B.M. Crisan, M.T. Varea, M.C. Terencio [et al.] // Farmacia (Bucharest, Romania). 2001. - Vol. 49, No. 5. - P. 15-22.

246. Synthesis, characterization and theoretical calculations of 2,6-diaminopurine etheno derivatives Text. / P. Virta, A. Koch, M.U. Roslund [et al.] // Organ. Biomolec. Chem. 2005. - Vol. 3, No. 16. - P. 2924-2929.

247. Tables of spectral data for structure determination of organic compounds Text. / E. Pretch, T. Clerk, J. Seibl, W. Simon. 2nd edition. - Berlin: Springer -Verlag, 1983.-489 p.

248. Talukdar, P.B. Studies on ringfused mesoionic thiazolo3,2-a.pyrimidine derivatives [Text] / P.B. Talukdar, S.K. Sengupta, A.K. Datta // Indian J. Chem.- 1984. Vol. 23B, No. 4. - P. 316-320.

249. Tanaka, K. Synthesis of N-acetylbenzimidazole derivatives Text. / K. Tanaka, M. Shimazak, Y. Murakami // Chem. Pharm. Bull. 1982. - Vol. 30, No. 8.-P. 2714-2722.

250. Tetramisole (R.8299), a new potent broad spectrum anthelmintic Text. / D. Thienpont, O.F.J. Vanparijs, A.H.M. Raeymaekers [et al.] // Nature. 1966. -Vol. 209.-P. 1084-1086.

251. The antiinflammatory activity of the immunomodulator WY-18,251 3-(p-chlorophenyl)tihiazolo3,2-a.benzimidazole-2-acetic acid [Text] / S. Gilman, R. Carlson, J. Chang, A. Lewis // Agents Action. 1985. - Vol. 17, No. 1. - P. 5359.

252. The reaction of 2-mercaptobenzimidazole with l-bromo-2,3-epoxy-3-methylbutane Text. / O. Hideg-Kankovszky, K. Hideg, F. Aradi, X. Benzazoles // Acta Chem. Acad. Sei. Hung. 1979. - Vol. 99, No. 1. - P. 69-72.

253. Therapeutic agent for diabetes Text.: pat. Jpn (CI. A61K031-522. ICS) / Nakanishi S., Yano H., Mori K. [et al.]. No. WO 2003097064 Al; Prior. 17.05.2002; Appl. 16.05.03; Publ. 27.11.03.

254. Thiazolo3,2-e.adenines [Text] : pat. Jpn (CI. 16E621) / Uno H., Irie A. No. 7,380,598; Apll. 04.02.72; Publ. 29.01.73 // Chem. Abstr. - 1974. - Vol. 80. -121006s.

255. Thiazolo- and thiazinobenzimidazoles Text. : pat. Eur. (CI. C07 D513/04) / Crossley R., Meade P.J. No. 129,409; Appl. 18.06.83 / Publ. 27.12.84 // Chem. Abstr. - 1985. - Vol. 103. - 6337g.

256. Thiazolo3,2-e.purine derivatives [Text] : pat. Jpn. (CI. C07D, A61k) / Uno

257. H., Irie A., Nakatsuyi K., Takeyama K. No. 7429200; Appl. 29.12.70; Publ. 01.08.74 // Chem. Abstr. - 1975. - Vol. 82. - 140191f.

258. Thiazolo3,4-a.benzimidazoles [Text] : pat. US (CI. 260-240 F, A61k, C07D) / Hangwitz R.U., Narayanan V.L. No. 3.819.618; Publ. 25.06.74; Appl. 02.10.72 // Chem. Abstr. - 1974. - Vol. 81. - 105520v.

259. Thiazolobenzimidazole derivatives Text. : pat. Jpn (CI. C 16E 621) / Hasegawa G., Katani A. No. 4495997; Appl. 24.01.73; Publ. 11.09.74 // Chem. Abstr. - 1975. - Vol. 81. - 156299a.

260. Thiazolobenzimidazoles Text. / A. Chimirri, S. Grasso, G. Romeo, M. Zappala // Heterocycles. 1988. - Vol. 27, No. 8. - P. 1975-2003.

261. Tripathi, A. Synthesis and antiviral activity of 2-aryl-5-phenyl-6-arylazol,2,4.triazolo[5,l-b]thiazoles [Text] / A. Tripathi, U. Misra // Indian J. Pharm. Sei. 1994. - Vol. 56, No. 3. - P. 19-22.

262. Vardhan, V.A. Condensation of 3-methyl/ethyl-5-mercapto-s-triazole with 3-acetylcoumarin and its derivatives Text. / V.A. Vardhan, V.R. Kumar, V.R. Rao // Indian J. Chem. Sect. B. 1999. - Vol. 38B, No. 1. - P. 18-23.

263. Wang, Z. Novel synthesis of condensed heterocyclic systems containing1.2,4-triazole ring Text. / Z. Wang, H. Shi, H. Shi // Synthetic Comm. 2001. -Vol. 31, No. 18. - P. 2841-2848.

264. Worren, G. Immunomodulating affects in vitro of a hydroxythiazolobenzimidazole in the absence of nitogenicity Text. / G. Worren, L. Mills, H. Friedman // Experientia. 1978. - Vol. 34, No. 6. - P. 802803.

265. Yadav, L.D.S Synthesis of antiviral acyclic C-nucleosides incorporating thiazolo-l,3,4-oxa(thia) diazole or thiazolo-1,2,4-triazole structure as a nucleobase Text. / L.D.S. Yadav, S. Singh // Indian J. Chem. 2001. - Vol. 40B, No. 5. - P. 440-442.

266. Yamamoto, O. Effects of a proton pump inhibitor, omeprazole, on gastric secretion and gastric and duodenal ulcers or erosions in rats Text. / O. Yamamoto, F. Okada, S. Okabe // Dig. Dis Sci. 1984. - Vol. 29. - P. 394-401.

267. Zaharia, V. Heterocycles. 16. Synthesis and characterization of some thiazolo2,3-c. [ 1,2,4]triazoles [Text] / V. Zaharia, I. Chirtoc // Farmacia. 2001. -Vol. 49, No. 6.-P. 24-31.

268. Zeidler, J. A case of unusual sterically driven C-tritylation reaction of tricyclic analogs of acyclovir Text. / J. Zeidler, B. Golankiewicz // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54, No. 12. - P. 2941-2952.