Синтез и биологическая активность тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Шарипов, Ирик Мунирович

• Шарипов, Ирик Мунирович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Шарипов, Ирик Мунирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Синтез, реакции и биологическая активность галогенимидазолов (литературный обзор)

1.1. Синтез хлоримидазолов

1.2. Синтез бромимидазолов

1.3. Синтез йодимидазолов

1.4. Реакции электрофильного замещения галогенимидазолов

1.5. Реакции нуклеофильного замещения галогенимидазолов

1.6. Реакции окисления и восстановления галогенимидазолов

1.7. Биологическая активность галогенимидазолов

ГЛАВА 2. Синтез тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола

2.1. Синтез 2-замещенных 4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолов

2.2. Синтез 2-замещенных 4,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазолов

2.3. Синтез производных 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты

2.3.1. Синтез солей 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты

2.3.2. Синтез илиденгидразидов 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты

ГЛАВА 3. Биологическая активность тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола

3.1. Цитотоксичность синтезированных соединений

3.2. Влияние синтезированных соединений на систему гемостаза

3.3. Антидепрессивная активность синтезированных соединений

3.4. Прогноз биологической активности синтезированных соединений

3.4.1. Прогноз биологической активности в системе PASS

3.4.2. Прогноз биологической активности в системе OSIRIS Property Explorer

ГЛАВА 4. Экспериментальная часть

4.1. Методики синтеза 2-замещенных 4,5-дибром-1-(тиетанил-3)-имидазолов

4.2. Методики синтеза 2-замещенных 4,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-. 3)имидазолов и 2,4,5-трибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазола

4.3. Методики синтеза производных 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)-имидазолил-2-тио]уксусной кислоты

4.3.1. Методики синтеза солей 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты

4.3.2. Методики синтеза метилового эфира, гидразида и илиденгидразидов 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

158

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и биологическая активность тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Одной из современных задач медицины и фармации является поиск новых биологически активных веществ, обладающих высокой эффективностью и малой токсичностью для организма.

Перспективным классом лекарственных препаратов, имеющих широкий спектр применения в медицине, являются производные имидазола. К производным имидазола относятся азатиоприн (иммунодепрессивное средство), дикарбазин (цитостатическое средство), клотримазол и миконазол (противогрибковые средства), лозартан (антигипертензивное средство), циметидин (противоязвенное средство), метронидазол и орнидазол (антибактериальные средства), нафтизин и ксилометазолин (адреномиметические средства), мерказолил и тиамазол (антитиреодные средства) и другие.

Интенсивный поиск биологически активных производных имидазола продолжается [Катаев В.А., 2006; Negwer М., 2007]. Особый интерес представляют производные галогенимидазолов, поскольку реакциями электрофильного и нуклеофильного замещения на их основе синтезированы большие ряды потенциально биологически активных веществ [Doyon J. et al., 2008; Александрова Е.В. и др., 2011]. Производные галогенимидазолов проявляют антигипертензивную, антидиабетическую, анальгетическую, фунгицидную, противовирусную и другие виды активности [Zamora J. et al., 2003; Amini M. et al., 2007; Валиева A.P., 2013]. Однако в литературе нет сведений о методах синтеза и биологической активности производных 4,5-дибромимидазола, содержащих тиетановый цикл.

Таким образом, разработка методов синтеза новых потенциально биологически активных тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола, а также изучение их химических, физико-химических и биологических свойств составляют актуальную задачу.

Цель исследования. Разработка методов синтеза новых тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола и поиск среди них биологически активных соединений.

Задачи исследования.

1. Исследование реакции алкилирования 2,4,5-трибромимидазола 2-хлорметилтиираном. Разработка метода синтеза 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)имидазола.

2. Исследование реакций нуклеофильного замещения 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-З)имидазола с О, Б, М-нуклеофилами. Разработка методов синтеза 2-замещенных 4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолов.

3. Исследование реакций окисления атома серы 2-замещенных 4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолов. Разработка методов синтеза 2-замещенных 4,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазолов.

4. Разработка методов синтеза солей и илиденгидразидов 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты.

5. Установление строения и изучение физико-химических свойств тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола.

6. Анализ результатов биологических испытаний и прогноз активностей тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола.

Научная новизна. Впервые исследовано алкилирование 2,4,5-трибромимидазола с 2-хлорметилтиираном. Установлено, что в присутствии щелочи в водной среде происходит тииран-тиетановая перегруппировка с образованием 2,4,5-трибром-1 -(тиетанил-З)имидазола.

Исследованы реакции 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)имидазола с О, Б, нуклеофилами. Установлено, что происходит замещение атома брома в положении 2, а тиетановый цикл сохраняется.

Исследованы реакции окисления 2-замещенных 4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолов водорода пероксидом в среде ледяной уксусной кислоты. Установлено, что образуются производные 4,5-дибромимидазола,

содержащие тиетаноксидный цикл, при увеличении количества окислителя синтезирован 2,4,5-трибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)имидазол.

С помощью ЯМР 'Н - спектроскопии выявлена X, Е - изомерия в ряду илиденгидразидов 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты.

Исследована цитотоксичность, влияние на систему гемостаза и антидепрессивная активность синтезированных веществ. Проведен компьютерный прогноз биологической активности тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза новых тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола: 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-З)имидазола, 2,4,5-трибром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазола, 2,4,5-трибром-1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)имидазола, 2-замещенных 4,5-дибром-1 -(тиетанил-З)имидазолов и 4,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазолов. Получены соли, метиловый эфир, гидразид и илиденгидразиды 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты.

Разработанные методы синтеза и результаты анализа биологической активности новых тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола могут использоваться для дальнейшего направленного синтеза биологически активных соединений.

2,4,5-Трибром-1-(1-оксотиетанил-3)имидазол и 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусная кислота, проявляющие

антидепрессивную активность, рекомендованы для углубленного изучения психотропной активности.

Разработан лабораторный регламент на 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)имидазол (ЛР - 01963597 - 59.02 - 13), представляющий интерес как реактив для синтеза биологически активных производных имидазола.

Препаративные методы синтеза и результаты анализа биологической активности тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола используются при проведении научных исследований на кафедрах

биологической химии, фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии Башкирского государственного медицинского университета, в лаборатории молекулярной фармакологии и иммунологии Института биохимии и генетики УНЦ РАН.

Связь задач исследования с планами научной работы. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России по проблеме "Изыскание и изучение новых лекарственных средств". Номер государственной регистрации 01200707996.

Апробация. Материалы диссертации обсуждены на 74-й Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Медицинская наука-2009» (Уфа, 2009 г.), 75-й Юбилейной Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых « Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2010 г.), VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и Медицина» (Уфа, 2010 г.), Научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Новый Свет, Крым, Украина, 2011 г.), XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011 г.), Всероссийском конкурсе научно-исследовательских работ студентов и аспирантов в области химических наук и наук о материалах в рамках Всероссийского фестиваля науки (Казань, 2011 г.), XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012 г.), Всероссийской молодежной конференции «Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов (Уфа, 2012 г.), Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012 г.), XX Юбилейном российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 19 печатных работах (в том числе 3 статьи в журналах перечня ВАК).

Положения, выносимые на защиту.

1. При алкилировании 2,4,5-трибромимидазола 2-хлорметилтиираном в водной среде в присутствии щелочи происходит тииран-тиетановая перегруппировка. Разработанный метод синтеза 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)имидазола.

2. При взаимодействии 2,4,5-трибром-1-(тиетанил-3)имидазола с нуклеофильными реагентами происходит замещение атома брома в положении 2. Разработанные методы синтеза 2-замещенных 4,5-дибром-1-(тиетанил-З)имидазолов.

3. При окислении 2-замещенных 4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолов пероксидом водорода в среде уксусной кислоты происходит образование тиетаноксидного цикла. Разработанные методы синтеза 2-замещенных 4,5-дибром-1 -(1 -оксотиетанил-3)имидазолов.

4. Разработанные методы синтеза солей, метилового эфира, гидразида и илиденгидразидов 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты.

5. Структуры впервые синтезированных титетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола, установленные на основе спектральных исследований.

6. Результаты анализа биологической активности синтезированных тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола.

Личный вклад автора. Результаты, приведенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора в проведении синтезов, доказательстве структуры синтезированных соединений, анализе результатов химических синтезов и результатов биологических испытаний. Автор является основным исполнителем написания публикаций по теме диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 157 стр., состоит из введения, литературного обзора, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Содержит 20 таблиц, 18 рисунков. Список литературы включает 162 источника.

Введение включает актуальность темы, цель и задачи исследования, научную новизну и практическую значимость полученных результатов, а также положения, выносимые на защиту.

В главе 1 систематизированы литературные данные о способах синтеза, реакционной способности и биологической активности галогенимидазолов.

В главе 2 обсуждаются результаты собственных исследований по синтезу новых тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола.

В главе 3 представлены результаты анализа биологической активности синтезированных соединений.

В главе 4 приведены методы исследования и методики синтеза новых тиетансодержащих производных 4,5-дибромимидазола.

ГЛАВА 1

СИНТЕЗ, РЕАКЦИИ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ГАЛОГЕНИМИДАЗОЛОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

В данном обзоре систематизированы литературные данные по методам синтеза, реакционной способности и биологической активности галогенимидазолов и их производных.

Способы синтеза рассмотрены по природе галогена (кроме фтора): сперва хлоримидазолы, затем бромимидазолы, затем йодимидазолы. Реакционная способность систематизирована в следующем порядке: реакции электрофильного замещения, реакции нуклеофильного замещения, реакции окисления и восстановления. Биологическая активность галогенимидазолов выделена в отдельную подглаву.

Хлорирование имидазола хлорноватистой кислотой приводит к смеси 2-хлоримидазола и имидазол-2-она (схема 1.1) [92], а хлорирование хлористым нитрилом - к смеси, содержащей еще 2-нитроимидазол [144].

Схема 1.1.

Хлорирование имидазола гипохлоритом натрия в воде приводит к смеси 4,5-дихлор- и 2,4,5-трихлоримидазолов с выходом 77 и 9% соответственно

1.1. Синтез хлоримидазолов

н

(схема 1.2) [99].

Схема 1.2.

С1

С1

и

Хлоримидазолы получаются также из бромзамещенных имидазолов. 4(5)-Хлоримидазол, содержащий 8% исходного вещества, образуется при действии на 4(5)-бромимидазол концентрированной соляной кислотой при 150°С с выходом 90%(схема 1.3) [99].

Схема 1.3.

2,4,5-Трихлоримидазол образуется в аналогичных условиях с выходом до 69% (схема 1.4) [99].

Схема 1.4.

Хлорирование 2-замещенных имидазолов действием хлора [1], пентахлорида фосфора [18], гипохлорита натрия [99, 71, 72] и 14-хлорсукцинимида [46] приводит к 4,5-дихлоримидазолам с выходами 1893% (схема 1.5).

Схема 1.5.

К=А1к, СН(ОС2Н5)2) пиридил-3, СООН

2-Хлоримидазол образуется при действии на имидазол-2-он хлорокисью фосфора [152] или пентахлоридом фосфора с выходом до 25% [90].

При действии на замещенные имидазол-2-оны хлорокисью фосфора образуются соответствующие 2-хлоримидазолы с выходом 59-99% (схема 1.6) [39, 159].

К' — Н, СН3; — Н, С5Н5 При действии на 2,4,5-трибром-1-(гидроксиметил)имидазол хлористым тионилом в диметилформамиде образуется 4,5-дибром-2-хлор-1-(хлорметил)имидазол (схема 1.7) [107].

Схема 1.7.

2-Хлоримидазолы получаются также из 2-аминоимидазолов через диазосоли с последующим фотохимическим расщеплением (схема 1.8) [152, 153].

Схема 1.8.

Пиролиз диазосоединения, полученного из 2-амино-4,5-дицианоимидазола, в 1,2-дихлорэтане протекает с одновременным алкилированием имидазольного цикла и замещением диазогруппы на атом хлора, в результате образуется 2-хлор-1-(2-хлорэтил)-4,5-дицианоимидазол с выходом 80% (схема 1.9) [142].

Схема 1.9.

При действии на 2-бром-1-метил-4,5-дицианоимидазол хлоридом лития при 150°С происходит замещение атома брома с одновременным деметилированием, в результате образуется 2-хлор-4,5-дицианоимидазол с выходом 73% (схема 1.10) [63].

Схема 1.10.

1-Метил-2-хлоримидазол образуется при литиировании 1-метилимидазола в тетрагидрофуране при -78°С с последующем действием хлором, хлорангидридом трихлоруксусной кислоты, тетрахлорметаном или гексахлорэтаном (схема 1.11) [101].

Схема 1.11.

Хлорирование 1,5-диарилимидазолов М-хлорсукцинимидом в ацетонитриле приводит к смеси соответствующих 4-хлор, 2-хлор-, и 2,4-дихлоримидазолов с выходами до 84, 2 и 5% соответственно. 2,4-Дихлоримидазолы образуются при использовании 2 моль 14-хлорсукцинимида с выходом до 80%. Литиирование 1,5-диарилимидазолов н-бутиллитием в тетрагидрофуране при -78°С и последующее действие ГЧ-хлорсукцинимидом в ацетонитриле приводит к 1,5-диарил-2-хлоримидазолам (схема 1.12) с выходом 37-80% [149].

Аг = С6Н4Ы-и; Аг1 = СбН4Я-о; С6Н41*-,и; С6Н4Ы-и;

С6Н3(ОС2Н5)2-л<^<'; С6НзИ2-,и,и; С6Н2С\2-мгмОСН3-л

Аналогично, из 1,5-диарил-2-метил(гидроксиметил)имидазолов образуются 1,5-диарил-2-метил(гидроксиметил)-4-хлоримидазолы с выходом до 80% [108,149].

1.2. Синтез бромимидазолов

Бромирование имидазола бромом [56, 99, 140, 147], 14-бромсукцинимидом [114, 140] и 2,4,4,6-тетрабромгекса-2,5-диеном [70] приводит к смеси 4(5)-бром-, 4,5-дибром- и 2,4,5-трибромимидазолов. Бромирование имидазола бромом в ледяной уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия приводит к 2,4,5-трибромидазолу с выходом 80% (схема 1.13) [147].

Схема 1.13.

2,4,5-Трибромидазол образуется при бромировании 4(5)-(гидроксиметил)имидазола [147].

Схема 1.14.

4(5)-Бромимидазол образуется при действии сульфитом натрия на смесь бромимидазолов, полученную по схеме 1.13, с выходом 62% [147]. При действии бутиллития выход 4(5)-бромимидазола увеличивается до 83%, но

присутствуют небольшие количества 4,5-дибромимидазола и 4(5)-бром-5(4)-«-бутилимидазола (схема 1.15) [147].

Схема 1.15.

Rr Br Br п-Bu

При бромировании 4(5)-формилимидазола образуются 2,4,5-трибромимидазол, 5(4)-бром-4(5)-формилимидазол и 2,4(5)-дибром-5(4)-формилимидазол с выходом 14, 32 и 2% соответственно (схема 1.16). Из 4(5)-(2-хлорэтил)имидазола образуется 2,4(5)-дибром-5(4)-(2-хлорэтил)имидазол с выходом 76% [147].

Схема 1.16.

ОНС Вг онс онг

При бромировании 1-метилимидазола 2,4,4,6-тетрабромгекса-2,5-диеном образуется 2,4,6-трибромфенол и смесь бромимидазолов, содержащая 66% 5-бром-1-метилимидазола. При использовании двукратного количества бромирующего образуется 4,5-дибром-1-метилимидазол с выходом 65% (схема 1.17) [70].

Схема 1.17.

Вг

При бромировании 1-тритилимидазолов N-бромсукцинимидом образуется смесь 1-тритилзамещенных 4-бром- и 5-бромимидазолов с выходом до 75% и 10% соответственно (схема 1.18) [114].

Схема 1.18.

/CPh3 CPh3 ■N г.-N

(Л. X

+ R

N ^

и=н, сн3

При бромировании 2-замещенных имидазолов бромом [4, 71, 99], 14-бромсукцинимидом [46, 114] и пентабромидом фосфора [18] синтезированы 2-замещенные 4,5-дибромимидазолы с выходами 52-92%, при восстановлении которых сульфитом натрия образуются 2-алкил-4(5)-бромимидазолы с выходом до 84% (схема 1.19) [4].

Схема 1.19.

Вг

-NH

Вг,

- /Т— /Т.

Br^V.^^R R=Alk Br^.^V,

К ог к К=А1к «г -А1к

И=А1к, пиридил-3, СООН, СООС2Н5> СО!ЧНС6Н4Вг-я, N02

2-Бромимидазол образуется при действии на диамид 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты 30% бромоводородом при 150 °С с выходом 52% (схема 1.20) [53].

Схема 1.20.

4-ВгС6Н4Н1ЧОС

30% НВг

Г,-NH

■ СХ

4-BrC6H4HNOC \ ^ Br \ ^ ^Вг

N N

Бромирование 1-алкил(бензил)имидазолов бромцианом приводит к

соответствующим 1-замещенным 2-бромимидазолам с выходом 24-64%

(схема 1.21) [135].

R = Alk, PhCH2

1-Метил-2-бромимидазол образуется при литиировании 1-метилимидазола и последующем действии бромом (схема 1.22) [101].

Схема 1.22.

Литиирование 1,5-диарилимидазола н-бутиллитием и последующее бромирование N-бромсукцинимидом приводит к 1,5-диарил-2-

бромимидазолу (схема 1.23) [149].

Схема 1.23.

1.3. Синтез йодимидазолов

Ранее считали, что йодирование имидазола йодом происходит через последовательное 2-, 2,4(5)-, 2,4,5- и 1,2,4,5-йодирование по схеме 1.24, а

восстановление йодпроизводных имидазола сульфитом натрия приводит к 2-йодимидазолу [83,115].

Схема 1.24.

Эту же схему приводят и другие авторы [82, 138].

Однако повторные исследования структур йодпроизводных имидазола показали, что восстановление 2,4,5-трийодимидазола сульфитом натрия [115] приводит к 4(5)-йодимидазолу [57, 106], а йодирование имидазола в условиях работ [82, 115, 138] приводит не к 2,4(5)-дийод-, а к 4,5-дийодимидазолу [106].

Строение йодимидазолов было доказано с помощью спектров ЯМР 'н [57, 106] и масс-спектров [155], а также встречным синтезом 4(5)-йод-5(4)-нитроимидазола (схема 1.25) [65, 136].

Схема 1.25.

Йодирование 4(5)-метилимидазола и гистидина приводит к 4(5)-йод-5(4)-метилимидазолу [106] и 4(5)-йодгистидину [57, 106, 154], которых ранее считали 2-йодпроизводными.

Таким образом, в работах [57, 65, 106, 136, 154, 155] установлено, что йодирование имидазола происходит через образование 4(5)-йодпроизводного и далее по схеме 1.26.

Предложены препаративные методы получения йодимидазолов: 4(5)-йодимидазола восстановлением сульфитом натрия технической смеси 2,4,5-трийод- и 4,5-дийодимидазолов [94], 4,5-дийодимидазола йодированием имидазола йодом в системе вода-натрия гидроксид-гексан [106], 2,4,5-трийодимидазола йодированием имидазола йодом в системе вода-натрия гидроксид-петролейный эфир [109].

Йодированием 2-метилимидазола получают 4,5-дийод-2-метилимидазол (схема 1.27) [82].

Схема 1.27.

Йодирование 1-метилимидазола смесью йода и йодноватой кислоты приводит к смеси 4- и 5-монойодпроизводных, 4,5-дийодпроизводного и 2,4,5-трийодпроизводного с выходом 14% (4:1), 33% и 2% соответственно (схема 1.28). 2,4,5-Трийод-1-метилимидазол образуется при йодировании 4,5-дийод- 1-метилимидазола с выходом 94% [36].

1-Метил-2-йодимидазол получают литиированием 1-метилимидазола с последующим действием йода (схема 1.29) [101].

Схема 1.29.

2,4-Дийод-1-метилимидазол получают литиированием 4-йод-1-метилимидазола с последующим действием йода с выходом 39% (схема 1.30)

[36].

Схема 1.30.

Аналогично, литиированием 1-тритилимидазола и-бутиллитием и действием йодом получают 2-йод-1-тритилимидазол с выходом 88%, при гидролизе которого образуется 2-йодимидазол (схема 1.31) [95, 113].

А,

60% СН3СООН

1 (

Йодирование 4,5-дизамещенных имидазолов М-йодсукцинимидом приводит к соответствующим 2-йодимидазолам с выходом 60-88% (схема 1.32) [141].

Схема 1.32.

И = А1к; И1 = С2Н5 , СН2С6Н5

1-Аралкил-2-йодимидазолы образуются при йодировании 1-аралкилимидазолов с выходом 22-71% [113], а также при алкилировании 2-йодимидазола в среде диметилформамида с выходом 58-93% (схема 1.33) [62, 98, 113].

Схема 1.33.

Аг = С6Н5 , С6Н3(ОСН3)2-л*, мС6Н4ОСН3-о, -м, -п, С6Н4С1Ч-о, -м, -п, С6Н4С1-о, -м, -п,

С6Н4СГ3-о, -м, -п,

Действие на 2-амино-4,5-дицианоимидазолы мзо-амилнитритом и дийодметаном приводит к 2-йодзамещенным имидазолоам с выходом до 40% (схема 1.34) [150].

Схема 1.34.

R = Н, СН3

Способы получения галогенимидазолов обсуждены в обзоре [5].

1.4. Реакции электрофильного замещения галогенимидазолов

Бромирование 4(5)-бром-5(4)-хлоримидазола и 4,5-дихлоримидазола [99], 1-метилзамещенных 4-хлор- и 5-хлоримидазолов [16] происходит с выходом продуктов до 87% по схема 1.35.

Схема 1.35.

R=H , СН3 ; Rx= Н, CI, Br, R2=H, CI, Br

Бромирование 2-галоген-1-метилимидазолов двукратным избытком 14-бромсукцинимида, а также их йодирование смесью йода и йодноватой кислоты приводит к дигалогенированию с выходом до 69%. Бромирование 2-йод-1-метилимидазола ]Ч-бромсукцинимидом приводит к 5-бром-2-йод-1-метилимидазолу с выходом 87% (схема 1.36) [150].

Схема 1.36.

X=F, Br, I

Йодированием 1-метил-5-хлоримидазола смесью йода и йодноватой кислоты при 20°С получают 4-йод- и 2,4-дийодпроизводные с выходом 27 и 13% соответственно. При 75 °С образуется 2,4-дийодпроизводное с выходом 67%. Литиированием с последующим действием йодом получают 2-йод-1-метил-5-хлоримидазол с выходом 70% (схема 1.37) [44].

Схема 1.37.

Ацилированием 4(5)-бром(фтор)имидазолов уксусным ангидридом [47, 77], 4,5-дихлоримидазола с хлормуравьиным эфиром га/?ет-бутанола [52], 2,4,5-трибромимидазола с ароилхлоридами [122] получают 1-ацилимидазолы с выходом до 99% (схема 1.38).

Схема 1.38.

Аг = 2-СН3С6Н4! 2,4-С12С6Н3) 4-СН3ОС6Н4) 4-02^}С6Н4( 4-С1С6Н4

Реакцией 4(5)-йодимидазола с 1Ч,1Ч-диметилхлорсульфамидом получают смесь изомерных 1-замещенных 4- и 5-йодимидазолов (соотношение 9:1) с выходом 97% (схема 1.39) [74]. Из 4,5-дибромимидазола действием арилсульфохлоридов получают 1-арилсульфо-4,5-дибромимидазолы с выходом до 92% [87].

Схема 1.39.

NTT /S02N(CH3)2 I _ ^so2N(CH3)2

X> £> ■ C)

N NN

Силилированием 4(5)-галогенимидазолов получают 4-галоген-1-триметилсилилимидазолы с выходом до 95% (схема 1.40) [137].

Схема 1.40.

Si(CH3)3

Г,-NH Г-N'

Г \ HN(Si(CH3)3)2 Г \

А)-- А.)

N N

X = Br; F; I

Кватернизация замещенных 5-хлоримидазолов алкилиодидами приводит к четвертичным солям с выходом 60-92% (схема 1.41) [20].

Схема 1.41.

Clv /CH2R __/ch2r

N с l.f/-*

О-

RCH7I ^vi/ \\ T 0 / © ^ 1

R1

"N N

R, R'=H, Alk

CH2R

Метилированием диметилсульфатом 4(5)-фтор- [64], 4,5-дийод-2-метил-[82], 4,5-дифенил-2-хлоримидазола [159] и 2,4,5-трибромимидазола [145] получают 1-метилимидазолы с выходом 54-91% (схема 1.42).

Схема 1.42.

R2 R2. /СН3 >-NH >-N

F <. (CH3)2SO4 F \

N N

R=R2=H, R1=F; R=CH3, R'=R2=I; R=C1, R1=R2=C6H5; R =R'=R2=Br

Алкилированием 2-галогенимидазолов получают 1-аралкил-2-галогенимидазолы с выходом 58-93% (схема 1.43) [62, 98, 113].

1ЧН !-N

Аг(СН2)„ВГ

/(СН2)пАГ

СЛ:

^^х к2со3 \ -X

^ N

п=1-3; Аг = С6Н5, «-С1(СР3^02)СбН4; X = С1, Вг, I Реакцией 2-бром-4,5-дифенилимидазола с ос-бромкетонами, 2-гидрокси-1-хлоралкилами и оксиранами получают 1-ацилметил- [22, 37] и 1-(2-гидрокси)алкилимидазолы [29, 34] с выходом 33-75% (схема 1.44).

Схема 1.44. СбН5 /СН2СОЯ

исосн^вг т;—^

с6н5

I/—1411

\

К^ЩОЩСНгС!

или о СбН5х_ ^СН2СН(ОН)К'

N

И = А1к, Аг; И1 = Н, А1к, Аг

Реакцией 4-бром-5-хлоримидазола [87] и 4-йодимидазола [94] тритилхлоридом получают 1-тритилимидазолы с выходом 64-95% (схема 1.45).

Схема 1.45.

< ^ /С(С6Н5)з

N-N -N

И V (С6Н5)3СС1 И \

N N

Я1 = С1, Я2 = Вг; Я1 = I, Я2 = Н

Алкилированием 4,5-дигалогенимидазолов и 2,4,5-

тригалогенимидазолов получают 1-алкил(аралкил)замещенные дихлор- [122], дибром- [85, 87], дийод- [79], трихлор- [44,150], трибром- [50, 85, 87, 107, 122, 147], трийодимидазолы [79] с выходом 37-92% (схема 1.46).

х

\-NH

RHal

к2со3

X /R

X = Вг, I, С1;

У = Н, Вг, I, С1; R = СН2СООС2Н51 СН2С6Н5 СН2ОСН35 СН2СОС6Н5 СН2ОСН2С6Н55 СН2СН=СН2> СН2СС1=СН2) СН2СН=СНС1, СН2СН2Вг,

СН2(л«,Я-С12С6Н3)

В работе [137] описан синтез гликозидов галогенимидазолов. Реакцией 2-хлор-1-этилимидазолов с (ферроценилметил)-триметиламмония йодидом [45] получают четвертичные соли, содержащие остаток ферроцена с выходом до 83% (схема 1.47).

Схема 1.47.

с2н5

© © FcCH2N(CH3)3I

R

/

-N

С2Н5

©

©

N' I

CH2Fc

CI

R = H, CH3

Реакцией 1-алкил-5-хлоримидазолов [20, 111, 116, 143] и 1-алкил-4-хлоримидазолов [20] с галогеналканами также получают четвертичные соли, из которых разложением при 200-220°С получают смесь 1-алкил-4- и 5-хлоримидазолов. Фракционная перегонка дает индивидуальные 1-алкил-4-хлоримидазолы с выходом 35-60% (схема 1.48) [20].

Схема 1.48.

С1

CH2R' С1

£1 ■ — п

-R'CH2I \ ^

N N

N I

CH2R' R, R'=H, Alk

/CH2R' +

R CI

r,—

Q

CH?R'

R

Фракционная перегонка

/ch2r'

CI

Г,-N

Os

Дезалкилированием Г4-алкил(аралкил)галогенимидазолов при нагревании в системе трифторуксусная кислота-серная кислота-анизол [84, 88], конц. соляная кислота-50% этанол [88], 5% уксусная кислота-метанол [88, 95] или в 60% уксусной кислоте [113] получают Г4-незамещенные имидазолы с выходом до 93% (схема 1.49).

Схема 1.49.

X, X, = Н, Br, Y = Н, Br, I, SCH2C6H5; R = СН2Аг, СН2ОСН3 , Ar = n-CH3OC6H4i л*,л-(СН30)2С6Н3

Литиированием галогенимидазолов и последующим действием электрофилов получают moho-, ди- и тризамещенные имидазолы, содержащие функциональные группы. Как электрофилы применяют алкилгалогениды, альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты, арилцианаты, углекислый газ, диметилформамид и др. [47, 79, 84, 87, 88, 94, 100, 114].

Работы по металлированию производных имидазола и обмену металла на электрофилы обобщены в обзоре [89].

1.5. Реакции нуклеофильного замещения галогенимидазолов

Атомы галогена в положениях 4 и 5 инертны к действию нуклеофилов. Реакцией 4(5)-бромимидазол-5(4)-сульфонамида с аммиаком в автоклаве при 180°С получают 4(5)-бромимидазол с выходом 61% (схема 1.50) [35].

Схема 1.50.

При реакции 5-бром-1-метилимидазола с амидом калия в жидком аммиаке нуклеофильное замещение также не идет, а происходит

трансгалогенирование с образованием изомерного 4-бром-1-метилимидазола (схема 1.51) [67].

Схема 1.51.

Вг. /СН3 /СН3

)-N Г,-N

О —X;

N N

При реакции 1-метил-5-хлор(бром)имидазолов с литийпроизводными пирролидина [81] и пиперидина [68, 81] также происходит трансгалогенирование с одновременным нуклеофильным замещением и образованием смеси 2- ,4- и 5-аминозамещенных 1-метилимидазолов (схема 1.52).

Схема 1.52.

\ /СНз Г^ГЛы /СНз (С"2)"Л_,т/СНз /СН3

V-N (СН2)„ МЫ -^ \-N г-N

КхЛУ

/СН3

Г,-N

О-чГ

Х=С1, Вг; п = 4, 5 + _

(СН2)„

N

При реакции 4(5)-бромимидазола с арилборными кислотами в присутствии палладиевого катализатора образуются 4(5)-арилимидазолы, реакция которых с галогенарилами в присутствии ацетата палладия приводит к 2,4(5)-диарилимидазолам с высокими выходами (схема 1.53) [54].

Схема 1.53.

-N14 Аг. Аг

АгВ(ОН)2 -ГШ Аг,х -N4

Вг- \ // Р(1С12(ёррО

14 '14'

Аг = С6Н5> /1-СН3ОС6Н4; и-С1С6Н45 а-нафтил; Аг^л-СНзОСбН^ а-нафтил, и-Г3СС6Н45 и-]\02С6Н41 л-С2Н5СООС6Н4; Х=С1, Вг

Многостадийным синтезом из М-диметиламидосульфо-4,5-дийодимидазола получают алкалоид нагельамид О (схема 1.54) [58].

Схема 1.54.

При наличии электроноакцепторных групп (N02, СНО, СР3 и др.) реакционная способность атома галогена увеличивается. Именно поэтому 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолы реагируют с различными нуклеофилами [6].

Реакцией З-трифторметил-4-фторимидазолов с метилатом натрия получают 4-метоксизамещенные 3-фторметилимидазолы (схема 1.55) [162].

Схема 1.55.

Аг = 0,О-(СН3)2С6Н3, о,о,«-(СН3)3С6Н2; Аг1 = С6Н5, «-СН3(С1, Р)С6Н4 Реакцией 4-формил-5-хлоримидазолов с этиловым эфиром тиогликолевой кислоты в присутствии метилата натрия в одну стадию получают производные ЗЯ-тиено[2,3-йГ)имидазола (схема 1.56) [3, 38].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шарипов, Ирик Мунирович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. А. с. СССР 232270. Способ получения 2-алкил-4,5-дихлоримидазолов / П.М. Кочергин, М.А. Клыков. - Бюл. № 1 (1969). - 28 с.

2. A.c. СССР 225201. Способ получения 1-алкил(1,2-диалкил)имидазолов / П.М. Кочергин, И.С. Михайлова. - Бюл. № 27 (1968). - 20 с.

3. A.c. СССР 525676. Способ получения М-алкил(арил)-4-формил-5-хлоримидазолов / Р.В. Хозеева, И.Я. Квитко, A.B. Ельцов, E.J1 Баранов. -Бюл. №31 (1976).-2 с.

4. Азотсодержащие гетероциклы / П.М. Кочергин, A.M. Цыганова, JIM. Викторова, Е.М. Переслени // Химия гетероцикл. соедин. - 1967. - № 1. -С. 126.

5. Александрова, Е.В. Методы синтеза галогенимидазолов (Обзор) / Е.В. Александрова, А.Н. Кравченко, П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соедин,-2010.-№ 11 (521).-С. 1603-1629.

6. Александрова, Е.В. Свойства галогенимидазолов (Обзор) / Е.В. Александрова, А.Н. Кравченко, П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соедин. - 2011. - № 3 (525). - С. 323-356.

7. Валиева, А.Р. Синтез новых биологически активных тиетансодержащих производных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты : автореф. дис. ... канд. фарм. наук : 14.04.02 / Валиева Анфиса Рифовна. - Самара, 2013.-23 с.

8. Гипохолестеринемическое средство: пат. 2034540 Рос. Федерация: МПК 2034540 / Мирскова А.Н.; Левковская Г.Г.; Тизенберг Г.М.; заявитель и патентообладатель Иркутский институт органической химии СО РАН. -№ 5055816/14; заявл. 22.07.1992; опубл. 10.05.1995, Бюл. № 13.

9. Гофен, Г.И. Циклический тример бензимидазола / Г.И. Гофен, Ч.Ш. Кадыров, М.Н. Косяковская // Химия гетероцикл. соедин. - 1971. - № 2. -С. 282.

10. Григорьева, H.A. Синтез и свойства функциональных производных бензотиазолил-2-тиоуксусной кислоты : автореф. дис. ... канд. хим. наук : 02.00.03 / Григорьева Наталья Анатольевна - М., 2000. - 22 с.

11. Изучение реакции гидразида 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты с карбонильными соединениями / Г.Ф. Магадеева,

A.Г. Пестрикова, И.М. Шарипов, Ф.А. Халиуллин // Башк. хим. журн. -2012.-Т. 19, № 1.-С. 217-219.

12. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений / A.B. Садым, A.A. Лагунин, Д.А. Филимонов,

B.В. Поройков // Хим.-фарм. журн. - 2002. - Т. 36, № 10. - С. 21-26.

13. Катаев, В.А. Тиетаны на основе бензимидазола и имидазола. Синтез, структура и биологические свойства : автореф. дис. ... д-ра фарм. наук : 15.00.02 / Катаев Валерий Алексеевич. - М., 2006. - 46 с.

14. Клен, Е. Э. Синтез, свойства и биологическая активность продуктов взаимдействия 1,2,4-триазолов с тииранами : автореф. дис. ... д-ра фарм. наук : 14.04.02 / Клен Елена Эдмундовна. - М., 2010. - 47 с.

15. Клен, Е.Э. Взаимодействие 3,5-дибром-1,2,4-триазола с 2-хлорметилтиираном / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // Журн. органич. химии. - 2005. - Т. 41, № 12. - С. 1881.

16. Клыков, М.А. Исследования в ряду галоген и нитрогалогенпроизводных мидазола : автореф. дис. ... канд. хим. наук : 02.00.03 / Клыков Михаил Александрович. - М., 1982. - 26 с.

17. Кочергин, П.М. Исследования в ряду имидазола. Сообщение LXXVI. Каталитическое дехлорирование хлорпроизводных имидазола / П.М.Кочергин, М.А. Клыков, И.С. Михайлова // Химия гетероцикл. соедин. - 1972. - № 6 - С. 820-822.

18. Кочергин, П.М. Исследования в ряду имидазола. Сообщение XVI. Причины образования 1-метил-4,5-дигалоид- и 1-метил-2,4,5-тригалоидимидазолов при реакции 1Ч,М'-диметилоксамида с

пятигалоидными соединения фосфора / П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соедин. - 1965. -№3 - С. 398-401.

19. Кочергин, П.М. Исследования в ряду имидазола. Сообщение XVII. Хлорирование 1-метил-5-хлор-, 1-метил-4,5-дихлор- и 1,2-диалкил-5-хлоримидазолов / П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соедин. - 1965. -№ 3. - С. 402-406.

20. Кочергин, П.М. Исследования в ряду имидазола. Сообщение XVIII. 1-Алкил(1,2-диалкил)-4-хлоримидазолы / П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соедин. - 1965. - № 5. - С. 754-760.

21. Лизиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат, проявляющий нейропротективное, ноотропное, кардиопротективное, эндотелиотропное, противоишемическое, антиоксидантное, противовоспалительное и противогипоксическое действие, обладающий низкой токсичностью: пат. 2370492 Рос. Федерация: МПК C07D249/12, А61К31/41 / Мазур И.А., Беленичев И.Ф., Колесник Ю.М., Абрамов A.B., Кучеренко Л.И., Волошин H.A., Чекман И.С., Мамчур В.И., Горчакова H.A., Георгиевский Г.В., Грошовый Т.А.; заявитель и патентообладатель ООО "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон"). - № 2007121014/04; заявл. 04.06.2007; опубл. 20.10.2009, Бюл. № 29.

22. Мазур, И.А. Исследования в ряду имидазола. Сообщение XLIX. Синтез производных имидазо(3,2-а)бензимидазола / И.А. Мазур, П.М. Кочергин, Г.С. Ткаченко // Химия гетероцикл. соедин. - 1970. - № 6. - С. 824-826.

23. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - М.: Новая, 2010. - 1216 с.

24. Пожарский, А.Ф. Практические работы по химии гетероциклов / А.Ф. Пожарский, В.А. Анисимова, Е.Б. Цупак. - Ростов н/Д: Изд-во Ростовского университета, 1998. - 160 с.

25. Получение и свойства органических соединений серы / под ред. Л.И. Беленького. - М.: Химия, 1998. - 560 с.

26. Поройков, В.В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов // Журн. Рос. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. - 2006. - № 2. - С. 66-75.

27. Прийменко, Б.А. Исследования в ряду имидазола. Сообщение ЬХ1У. Синтез производных имидазо(1,2-а)имидазола на основе 2-галогенимидазола / Б.А. Прийменко, П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соедин. - 1971. - № 9. - С. 1243-1247.

28. Прийменко, Б.А. Исследования в ряду имидазола. Сообщение ЬХУ. Синтез производных 2-аминоимидазола на основе 2-галогенимидазолов / Б.А. Прийменко, П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соедин. - 1971. -№9. - С. 1248-1251.

29. Прийменко, Б.А. Исследования в ряду имидазола. Сообщение ЬХУ1. Синтез производных 2,3-дигидроимидазо(1,2-а)имидазола / Б.А. Прийменко, П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соедин. - 1971. - № 9. -С. 1252-1254.

30. Прозоровский, В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности / В.Б. Прозоровский // Фармакол. и токсикол. - 1962. - № 1. - С. 115-119.

31. Противовоспалительное средство: пат. 2086239 Рос. Федерация: МПК А61КЗ1/405 / Мирскова А.Н., Левковская Г.Г., Гусева С.А., Воронков М.Г., Нефедова Т.В., Малышев В.В., Васильева Л.С., Макрова Н.Г.; заявитель и патентообладатель Иркутский государственный медицинский университет. - № 5066674/14; заявл. 06.08.1992; опубл. 10.08.1997, Бюл. №22.

32. Противоопухолевое средство: пат. 2240793 Рос. Федерация: МПК 7 А61К31/404, А61Р35/00 / Лимонов В.Л.: заявитель и патентообладатель ООО "ЮНТЭКС". - № 2003135148/15; заявл. 02.12.2003; опубл. 27.11.2004, Бюл. №33.

33. Сальникова, С.И. Оптимизация поиска и создание синтетических гепатопротекторов в ряду производных триазола, вензоксазола,

глюкозамина и антрахинонсукцинамовых кислот : автореф. дис. ... д-ра биол. наук : 03.00.13 / Сальникова Софья Ивановна. - Купавна, 1993. - 46 с.

34. Синтез 2,3-дигидропроизводных имидазо(1,2-а)имидазольных систем / П.М. Кочергин, М.В. Повстяной, Б.А. Прийменко, B.C. Пономарь // Химия гетероцикл. соедин. - 1970. - № 1.- С. 129-130.

35. Синтез аналогов 5(4)-амино-4(5)-имидазолкарбоксамида / B.C. Мокрушин, В.И. Нифонтов, З.В. Пушкарева, В.И. Офицеров // Химия гетероцикл. соедин. - 1971. - № 10. - С. 1421-1422.

36. Синтез и ацетиленовая конденсация йодпроизводных N-метилимидазола / М.С. Шварцберг, JI.H. Бижан, А.Н. Синяков, Н.Р. Мясников // Изв. АН СССР. Сер. Хим. - 1979. - № 7. - С. 1563-1569.

37. Синтез производных конденсированных имидазольных систем на основе 2-галогенимидазолов и 8-галогенксантинов / П.М. Кочергин, Б.А. Прийменко, B.C. Пономарь [и др.] // Химия гетероцикл. соедин. - 1969. -№ 1. - С. 177-178.

38. Способ получения Ы-арил(алкил)тиено(селенофено)[3,2-с1]имидазолов / Р.В. Хозеева, И.Я. Квитко, E.JI. Баранов, A.B. Ельцов // Журн. органич. химии. - 1977. - № 13. - С. 232-233.

39. Тюренкова, Г.Н. Методы получения химических реактивов и препаратов / Г.Н. Тюренкова, Н.П. Беднягина. - М., 1967. - Вып. 15. - 173 с.

40. Филипенко, Ю.В. Синтез новых биологически активных тиетансодержащихпроизводных 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты : автореф. дис. ... канд. фарм. наук : 14.04.02 / Филипенко Юлия Викторовна. - Самара, 2006. - 23 с.

41. Фокин, A.B. Химия тииранов / A.B. Фокин, А.Ф. Коломиец. - М.: Химия, 1978.-38 с.

42. Халиуллин, Ф.А. Синтез солей 2-[4,5-дибром-1-(тиетанил-3)имидазолил-2-тио]уксусной кислоты / Ф.А. Халиуллин, И.М. Шарипов, Г.Ф. Исхакова // Башк. хим. журн. - 2009. - Т. 16, № 4. - С. 119-120.

43. Шарипов, И.М. Синтез 2-алкокси-4,5-дибром-1-(1-оксотиетанил-3)-имидазолов / И.М. Шарипов, Ф.А. Халиуллин // Башк. хим. журн. - 2011. -Т. 18, № 1.-е. 133-134.

44. Шварцберг, М.С. Ацетиленовые производные гетероциклов. Сообщение 7. Введение ацетиленовых заместителей в имидазольный цикл / М.С. Шварцберг, JI.H. Бижан, И.Л. Котляревский // Изв. АН СССР. Сер. Хим.

- 1971. -№ 7.-С. 1534-1538.

45. l,3-Di(Ferrocenylmethyl)Imidazolium and l-Ferrocenylmethyl-3-Alkylimidazolium Salts: A High Yield and Facile Synthesis / J. Howarth, J.-L. Thomas, K. Hanlon, D. McGuirk // Synth. Commun. - 2000. - Vol. 30, Issue 10.-P. 1865-1878.

46. 2-Pyridylimidazoles as inhibitors of xanthine oxidase / J.J. Baldwin, R.K. Lumma, F.C. Novello [et al.] // J. Med. Chem. - 1977. - Vol. 20, Issue 9. - P. 1189-1193.

47. A general route to 4-substituted imidazoles / A.R. Katritzky, J.J. Slawinski, F. Brunner, S. Gorun //J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1989. - № 1. - P. 11391145.

48. A process for the preparation of losartan derivatives by chlorination and reduction of the respective lH-imidazole-5-carbaldehydes: PCT Int. Appl. WO 2007003280 Al 11.01.2007 / Veverka M., Kriz M., Veverkova E., Bartovic A., Putala M., Jordan B.K. - Appl.: WO 2006-EP6040 22.06.2006; priority: EP 2005-14451 4.07.2005. - 41 p.; Chem. Abstr. - 2008. - Vol. 146.

- 142665.

49. A process for the preparation of sartan derivatives and intermediates useful in such process): Eur. Pat. Appl. EP 1764365 Al 21.05.2007 / Veverka M., Putala M., Brath H„ Zupancic S. - Appl.: EP 2005-20493 20.09.2005. - 21 p.; Chem. Abstr. - 2008. - Vol. 146. - 316917.

50. Acaricidal 2,4,5-trihaloimidazoles: Ger. Offen. № 2031400 (CI. C07D), 21.01.1971 / G.P. Pissiotas. - Swiss Appl. 04.06.1969. - 40 p.; Chem. Abstr. -1971.-Vol. 74. - 100059x.

51. Agricultural microbicides containing imidazoles and flumorph or benalaxyl-M: PCT Int. Appl. WO 2007060896 A1 31.05.2007 / Mitani Sh., Yamaguchi T., Takii Y. - Appl.: WO 2006-JP323025 17.11.2006; priority: JP 2005336705 22.11.20052005. - 24 p.; Chem. Abstr. - 2008. - Vol. 146. - 516409.

52. Albright, J.D. Synthesis of 4-aroyl-5-nitro-lH-imidazoles and 4-aroyl-5-aminoimidazoles / J.D. Albright, D.R. Moran // J. Heterocycl. Chem. - 1986. - Vol. 23, Issue 3. - P. 913-919.

53. Barlin, G.B. The relative electron-releasing power of a singly bound, and the electron-attracting power of a doubly bound nitrogen atom when present in the same five-membered ring / G.B. Barlin // J. Chem. Soc. B. - 1967. - P. 641647.

54. Bellina, F. Efficient and Practical Synthesis of 4(5)-Aryl-lH-imidazoles and 2,4(5)-Diaryl-lH-imidazoles via Highly Selective Palladium-Catalyzed Arylation Reactions / F. Bellina, S. Cauteruccio, R. Rossi // J. Org. Chem. -2007. - Vol. 72, Issue 22. - P. 8543-8546.

55. Benkendorff, K. 2,4,5-Tribromo-lH-imidazole in the egg masses of three muricid molluscs / K. Benkendorff, R. Pillai, J.B. Bremner // Nat. Prod. Res. -2004. - Vol. 18, № 5. - P. 427-431.; Chem. Abstr. - 2005. - Vol. 141. -240164.

56. Benson, T.J. A new and unequivocal method for establishing the position of N-glycosylation of unsymmetrically C-substituted imidazoles / T.J. Benson, B. Robinson // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1992. - № 1. - p. 211-214.

57. Bensusan, H.B. The Identification of 4(5)-Iodohistidine as the Product of the Limited Iodination of Histidine / H.B. Bensusan, M. Seshapathi Rao Naidu // Biochemistry. - 1967. - Vol. 6, Issue 1. - P. 12-15.

58. Bharandi, M.R. Total Synthesis of the Putative Structure of Nagelamide, D / M.R. Bharandi, R. Sivappa, C.J. Lovely // Org. Lett. - 2009. - Vol. 11, Issue 7.-P. 1535-1538.

59. Block, E. Thietanes. Thietes and Fused-ring Derivatives / E. Block // Comprehensive Heterocyclic Chemistry / eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees. -Oxford; N.Y., 1997. - Vol. 7. - P. 403^148.

60. Born, G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G.V.R. Born // Nature. - 1962. - Vol. 194, № 4832. - P. 924-929.

61. Calvenor, C.C.J. Reactions of etylene sulfides and trithiocarbonates / C.C.J. Calvenor, W. Davies, K.H. Pausacker // J. Chem. Soc. - 1946. - P. 1050-1052.

62. Clyne, M.A. Photochemical intramolecular aromatic substitutions of the imidazol-2-yl radical are superior to those mediated by Bu3SnH / M.A. Clyne, F. Aldabbagh // Org. Biomol. Chem. - 2006. - № 4. - P. 268-277.

63. Coad, E.C. Synthesis and characterization of derivatives and dimers of 4,5-dicyanoimidazole / E.C. Coad, H. Liu, P.G. Rasmussen // Tetrahedron. - 1999. - Vol. 55, Issue 10. - P. 2811-2826.

64. Cohen, L.A. Photochemical decomposition of diazonium fluoroborates. Application to the synthesis of ring-fluorinated imidazoles / L.A. Cohen, K.L. Kirk // J. Am. Chem. Soc. - 1971. - Vol. 93, Issue 12. - P. 3060-3061.

65. Correction of the structure of iodonitroimidazole and its TV-methyl derivatives / J.P. Dickens, R.L. Dyer, R.J. Hamill, T.A. Harrow // J. Chem. Soc. Chem. Commun. - 1979. - Issue 12. - P. 523-524.

66. Cryan, J.F. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: Review of pharmacological and genetic studies in mice / J.F. Cryan, C. Momberreau, A. Vassout // Neurosci. Biobehavior. Rev. - 2005. - Vol. 29, №4-5. - P. 571-625.

67. De Bie, D.A. Halogen migration in reactions of halogenoimidazoles with potassium amide in liquid ammonia: (Short communication) / D.A. de Bie, H.C. van der Plas, G. Geurtsen // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. - 1969. - Vol. 88, Issue 10.-P. 1246-1248.

68. De Bie, D.A. Reactions of 4- and 5-halogenoimidazoles with lithium piperidide in piperidine (didehydrohetarenes XX) / D.A. de Bie, H.C. van der

Plas, G. Geurtsen // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. - 1971. - Vol. 90, Issue 6. -P. 594-600.

69. Design, synthesis, and calcium channel antagonist activity of new 1,4-dihydropyridines containing 4-(5)-chloro-2-ethyl-5-(4)-imidazolyl substituent / D. Asghar, M. Niloufar, D. Ahmad Rerza [et al.] // Arch. Pharm. - 2006. -Bd. 339, № 6. - S. 299-304.; Chem. Abstr. - 2007. - Vol. 145. - 305599.

70. Direct monobromination of imidazole and ,/V-methylimidazole / V. Calo, F. Ciminale, L. Lopez [et al.] // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1972. - № 1. - P. 2567-2568.

71. Dirlam, J.P. Syntheses and reactions of some 4,5-dihaloimidazole-2-carboxylic acid derivatives / J.P. Dirlam, R.B. James, E.V. Shoop // J. Heterocycl. Chem. - 1980. - Vol. 17, Issue 2. - P. 409-411.

72. Dirlam, J.P. Synthesis of some dihydroxyphenyl 4,5-dichloroimidazol-2-yl ketones: compounds related to pyoluteorin / J.P. Dirlam, R.B. James, E.V. Shoop // J. Org. Chem. - 1982. - Vol. 47, Issue 11. - P. 2196-2199.

73. Di-(j,-bromo-bis{aqua[(5-bromo-lH-imidazol-4-ylmethylene)(2-pyridylmeth-yl)amine-K3AWAnnickel(II)}dibromide / H.-T. Wang, Y.-Y. Song, M.Y. Chiang, W.-F. Zeng // Acta Cristallogr. Sect. E. - 2006. - Vol. 62, Issue 10. -P. m2464-m2466.

74. Efficient Route to l-Dimethylsulfamoyl-4-iodoimidazole, Isomerisation of 1-Dimethylsulfamoyl-5-iodoimidazole to l-Dimethylsulfamoyl-4-iodoimidazole / L. Bhagavatula, R.H. Premchandran, D.J. Plata [et al.] // Heterocycles. -2000. - Vol. 53, № 3. - P. 729-732.

75. Enhancement in antimicrobial activity of 2-(phenyl)-3-(2-butyl-4-chloro-lH-imidazolyl)-5-butylate isoxazolidine / M.P. Sadashiva, H. Mallesha, K.K. Murthy, K.S. Rangappa // Bioorgan. Med. Chem. Lett. - 2005. - Vol. 15, № 7. -P. 1811-1814. ; Chem. Abstr. - 2005. - Vol. 142.-463663.

76. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C.A. Lipinski, F.

Lombardo, B.W. Dominy, P.J. Feeney // Adv. Drug Deliv. Rev. - 1997. - Vol. 23.-P. 3-25.

77. Fluoroazoles. II. Synthesis and 'H and 19F Nmr spectra of 2-, 4-, and 5-Fluoro-1-methylimidazole / F. Fabra, C. Galvez, A. Gonsalez [et al.] // J. Heterocycl. Chem. - 1978. - Vol. 15, Issue 7. - P. 1227-1229.

78. Fungicidal compositions containing imidazoles and propamocarb hydrochloride and method of controlling plant diseases: PCT Int. Appl. WO 2006009085 Al 26.01.2006 / Sugimoto K. - Appl.: WO 2005-JP13080 14.07.2005; priority: JP 2004-210175 16.07.2004. - 14 p.; Chem. Abstr. -2007. - Vol. 144. - 144742.

79. Groziak, M.P. Regioselective formation of imidazol-2-yllithium, imidazol-4-yllithium, and imidazol-5-yllithium species / M.P. Groziak, L. Wei // J. Org. Chem. - 1991. - Vol. 56, Issue 13. - P. 4296^300.

80. Halo- and piperidinylmethoxy-substituted imidazole derivatives, their preparation, 5-HT4 and M3 receptor antagonism and therapeutic uses; PCT Int. Appl. WO 2001064671 A2 7.09.2001 / Bovy Ph.R., Courtemanche G., Crespin O. - Appl.: WO 2001-FR590 28.02.2001; priority: FR 2000-2597 1.03.2000. - 29 p.; Chem. Abstr. - 2001. - Vol. 135. - 226994.

81. Hetarine, X nachweis eines 5-ring-arins (l-methyl-4.5-dehydroimidazol) / Th. Kauffmann, R. Niirnberg, J. Schulz, R. Stabba // Tetrahedron Lett. - 1967. -Vol. 8, Issue 43. - P. 4273-4280.

82. Hoffer, M. Nitroimidazoles II. synthesis and reactions of iodonitroimidazoles / M. Hoffer, V. Toome, A. Brossi // J. Heterocycl. Chem. - 1966. - Vol. 3, Issue 4. - P. 454-458.

83. Hotmann, K. Imidazole and its Derivatives / K. Hotmann. - Intersci. Publ., Inc., New York, Intersci. Publ LTD, London, 1953. - Pt. I. - 384 p.

84. Iddon, B. A convenient synthesis of 4(5)-mono-, 4,5-di-, and 2,4,5-tri-substituted imidazoles / B. Iddon, N. Khan // Tetrahedron Lett. - 1986. - Vol. 27.-P. 1635-1638.

85. Iddon, B. A convenient synthesis of thieno[2,3-d]imidazoles / B. Iddon, N. Khan, B.L. Lim // J. Chem. Soc. Chem. Commun. - 1985. - № 20. - P. 14281429.

86. Iddon, B. Azoles. Part 4. Nucleophilic substitution reactions of halogenoimidazoles / B. Iddon, N. Khan, B.L. Lim // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1987. -№ 1. - P. 1437-1443.

87. Iddon, B. Azoles. Part 5. Metal-halogen exchange reactions of polybromoimidazoles II B. Iddon, N. Khan // J. Chem. Soc. Perkin Trans. -1987.-№ l.-P. 1445-1451.

88. Iddon, B. Azoles. Part 7. A convenient synthesis of thieno[2,3-d]imidazoles / B. Iddon, N. Khan, B.L. Lim // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1987. - № 1. -P. 1457-1463.

89. Iddon, B. Metallation and Metal-halogen Exchange Reactions of Imidazoles / B. Iddon // Heterocycles. - 1985. - Vol. 23, № 2. - P. 417-443.

90. Imbach, J.L. Recherches dans la série des azoles. Syntheae de chloroimidazoles non TV-substitués / J.L. Imbach, R. Jacquier, A. Romane // J. Heterocycl. Chem. - 1967. - Vol. 4, Issue 3. - P. 451^52.

91. Imidazole derivatives. Part XXVIII. Synthesis and antitumor activity of 4(5)-[4-(3,3-dimethyl-l-triazeno)-3-nitrophenyl]imidazole and related compounds / M.A. Iradyan, N.S. Iradyan, G.M. Stepanyan [et al.] // Pharm. Chem. J. -2001. - Vol. 35, № 4. - P. 183-185.; Chem. Abstr. - 2003. - Vol. 136. -247521.

92. Jena, N.R. Reaction of hypochlorous acid with imidazole: Formation of 2-chloro- and 2-oxoimidazoles / N.R. Jena, P.S. Kushwaha, P.S. Mishra // J. Comput. Chem. - 2008. - Vol. 29, Issue l.-P. 98-107.

93. Katritzky and REES. Comprehensive heterocyclic chemistry. The structure, reactions, synthesis and uses of heterocyclic compounds / ed. W. Lwowsky. -1984.-Vol. 7, p. 5. - 414 p.

94. Kirk, K.L. 4-Lithio-l-tritylimidazole as a synthetic intermediate. Synthesis of imidazole-4-carboxaldehyde / K.L. Kirk // J. Heterocycl. Chem. - 1985. - Vol.

22, Issue l.-P. 57-59.

95. Kirk, K.L. Facile synthesis of 2-substituted imidazoles / K.L. Kirk // J. Org. Chem. - 1978. - Vol. 43, Issue 22. - P. 4381-4383.

96. Kirk, K.L. Photochemistry of diazonium salts. II. Synthesis of 2-fluoro-L-histidine and 2-fluorohistamine, and the halogen lability of 2-fluoroimidazoles / K.L. Kirk, W. Nagai, L.A. Cohen // J. Am. Chem. Soc. - 1973. - Vol. 95, Issue 25.-P. 8389-8392.

97. Lavagnino, E.R. Trimerization of 2-chloro-, 2-hydroxy-, and 2-mercaptobenzimidazoles / E.R. Lavagnino, D.C. Thompson // J. Heterocycl. Chem. - 1972. - Vol. 9, Issue l.-P. 149-150.

98. Lithiation of 1-benzylimidazole. A hypothesis on the regioselectivity of the electrophilic attacks on the lithiated species / M. Moreno-Manas, J. Bassa, N. Liado, R. J. Pleixtats // J. Heterocycl. Chem. - 1990. - Vol. 27, Issue 3. - P. 673-678.

99. Lutz, A.W. Novel halogenated imidazoles. Chloroimidazoles / A.W. Lutz, S. Delorenzo // J. Heterocycl. Chem. - 1967. - Vol. 4, Issue 3. - P. 399-402.

100.Mani, N.S. A Scalable Synthesis of a Histamine H3 Receptor Antagonist / N.S. Mani, J.A. Jablonowski, T.K. Jones // J. Org. Chem. - 2004. - Vol. 69, Issue

23.-P. 8115-8117.

101.Mani, N.S. A Scalable Synthesis of a Histamine H3 Receptor Antagonist / N.S. Mani, J.A. Jablonowski, T.K. Jones // J. Org. Chem. - 2004. -Vol. 69, Issue 23.-P. 8115-8117.

102.Method and composition containing imidazole compounds for controlling plant pathogenic bacteria; PCT Int. Appl. WO 2003011029 A1 13.02.2003 / Mitani Sh., Kamachi K., Yamaguchi T., Ohta H., Tamagawa H. - Appl.: WO 2002-JP7560 25.07.2002; priority: JP 2001-229351 30.07.2001. - 18 p.; Chem. Abstr. - 2004. - Vol. 138. - 149032.

103.Method for preparing losartan: Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu CN 101328167 A 24.12.2008 / Yan Q., Xie S., Qi W. - Appl.: CN 2010-117215 25.07.2008. - 7 p.; Chem. Abstr. - 2009. - Vol. 150. -121657.

104.Method of preparing antiinflammatory 4-(imidazol-l-yl)benzenesulfonamide derivatives: PCT Int. Appl. WO 2003016285 A1 27.02.2003 / Almansa Rosales C., Gonzalez Gonzalez C. - Appl.: WO 2002-ES385 1.02.2002; piority: ES 2001-1853 7.08.2001. - 30 p.; Chem. Abstr. - 2004. - Vol. 138. -187771.

105.Nagai, W. Synthesis of 2-amino-L-histidine(ll) and 2-aminohistamine(12) / W. Nagai, K.L. Kirk, L.A. Cohen // J. Org. Chem. - 1973. - Vol. 38, Issue 11. -P. 1971-1974.

106.Naidu, M.S.R. Reinvestigation of the orientation of halogen substitution in imidazoles by nuclear magnetic resonance spectroscopy / M.S.R. Naidu, H.B. Bensusan // J. Org. Chem. - 1968. - Vol. 33, Issue 3. - P. 1307-1309.

107.New imidazole derivatives as herbicides: S. Africa 6802643, 30.10.1968 / Rutz H„ Gubler K. - Appl. 26.04.1967. - 23 p.; Chem. Abstr. - 1969. - Vol. 71. - 38964w.

108.New Water-Soluble Sulfonylphosphoramidic Acid Derivatives of the COX-2 Selective Inhibitor Cimicoxib. A Novel Approach to Sulfonamide Prodrugs / C. Almansa, J. Bartroli, J. Belloc [et al.] // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47, Issue 22. - P. 5579-5582.

109.Novel reagent system for converting a hydroxy-group into an iodogroup in carbohydrates with inversion of configuration. Part 3 / P.J. Garegg, R. Johansson, C. Ortega, B. Samuelsson // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1982. -№ l.-P. 681-683.

110.Novel tetrazol-biphenyl compounds for the treatment of inflammatory and cardiovascular diseases: PCT Int. Appl. WO 2001082858 A2 8.11.2001 / Forssmann W.-G., Drexler H., Walden M., Schieffer B., Schmidt B. - Appl.:

WO 2001-EP5043 4.05.2001; priority: DE 2000-10021615 4.05.2000. - 11 p.; Chem. Abstr. - 2001. - Vol. 135. - 339245. 111.Noyce, D.S. Transmission of substituent effects in heterocyclic systems. Rate of solvolysis of substituted l-(l-methylimidazolyl)ethyl p-nitrobenzoates / D.S. Noyce, G.T. Stowe // J. Org. Chem. - 1973. - Vol. 38, Issue 21. - P. 3762-3766.

112.Organic Chemistry Portal. Available online: http://www.organic-chemistry.org/prog/peo/ (accessed on 10 February 2012).

113.Palladium-Catalyzed Intramolecular Arylation of A^-Benzyl-2-iodoimidazoles: A Facile and Rapid Access to 5//-Imidazo[2,l-a]isoindoles / R.M. de Figueiredo, S. Thoret, C. Huet, J. Dubois // Synthesis. - 2007. - № 4. - P. 529-540.

114.Palmer, B.D. Synthesis and reactions of brominated 2-nitroimidazoles / B.D. Palmer, W.A. Denny // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1989. - № 1. - P. 95-99.

115.Pauly, H. Über den Gegensatz zwischen Jod und Brom bei der Imidazolsubstitution / H. Pauly, E. Arauner // J. Prakt. Chem. - 1928. - Vol. 118, Issue l.-P. 33-47.

116.Pernak, J. The effect of new quaternary ammonium compounds on bacteria and fungi. 5: Synthesis of 3-methyl-N-alkylthiomethylpyridinium-, 1-methyl-3-N-alkylthiomethylimidazolium- and l-ethyl-3-N-alkylthioimidazolinium chloride / J. Pernak, S. Kucharski, J. Krysinski // Pharmazie. - 1983. - Vol. 38, № 11.-P. 752-754.

117.Pharmaexpert predictive services. - URL: http://www.pharmaexpert.ru/ (accessed on 9 February 2013).

118.Phenylglycinamides of heterocyclyl phenylacetate derivatives: U.S. US 5576342 A 19.11.1996 / Muller U., Dressel J., Fey P., Hanko R., Hübsch W., Kramer Th., Muller-gliemann M., Beuck M„ Kazda S. - Appl.: US 94-210810 18.03.1994; priority: US 93-25479 3.03.1993. - 14 p.; Chem. Abstr. - 1998. -Vol. 126.-75254.

119.Polyfluoroalkyl- and piperidinylmethoxy-substituted imidazole derivatives, their preparation, 5-HT4 and M3 receptor antagonism and therapeutic uses: PCT Int. Appl. WO 2001064631 A2 7.09.2001 / Courtemanche G., Crespin O., Pascal C. - Appl.: WO 2001-FR591 28.02.2001; priority: FR 2000-2596 1.03.2000. - 36 p.; Chem. Abstr. - 2001. - Vol. 135. - 226993.

120.Preparation and medical application of the salt of imidazole-5-carboxylic acid derivative as antihypertensive: Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu CN 101195615 A 11.06.2008 / An D., Guo J. - Appl: CN 2010119184 6.12.2006. - 20 p.; Chem. Abstr. - 2008. - Vol. 149. - 128829.

121. Preparation of l-aryl-l,3-dihydro-imidazol-2-(thi)ones as herbicides, desiccants and defoliants: PCT Int. Appl. WO 2001025216 A1 12.04.2001 / Menke O., Reinhard R., Hamprecht G., Puhl M., Sagasser I., Zagar C., Otten M., Westphalen K.-O., Walter H. - Appl.: WO 2000-EP9152 19.09.2000; priority: DE 1999-19947189 1.10.1999. - 107 p.; Chem. Abstr. - 2001. - Vol. 134.-295820.

122.Preparation of 2,4,5-tribromoimidazole derivatives: Neth. Appl. № 6609596 (CI. C 07d), 01.09.1967; Brit. Appl. 8.07.1965; and March 11, 1966. - 24 p.; Chem. Abstr. - 1967. - Vol. 67. - 643986.

123 .Preparation of 5 - [2-(4-(imidazol-1 -y lmethy l)pheny l)pheny 1]-1 H-tetrazole derivatives as PPARy agonists: Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu CN 101260103 A 10.10.2008 / Jiang Y., Guo J. - Appl.: CN 2010-37964 9.03.2007. - 17 p.; Chem. Abstr. - 2008. - Vol. 149. - 425949.

124.Preparation of a losartan derivative as angiotensin II receptor antagonist: Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu CN 101318932 A 10.12.2008 / Chen Zh., Yang X., Xin T., Li T., Qiu Y., Tao S., Wang L., Yang Zh. - Appl.: CN 2010-40600 15.07.2008. - 13 p.; Chem. Abstr. - 2009. - Vol. 150.-98315.

125.Preparation of imidazol-5-carboxylic acid derivatives and their salts as antihypertensives: PCT Int. Appl. WO 2008067687 A1 12.07.2008 / Guo J.,

An D. - Appl.: WO 2006-CN3301 6.12.2006. - 28 p.; Chem. Abstr. - 2008. -Vol. 149. - 53998.

126.Preparation of imidazol-5-carboxylic acid derivatives for treatment of hypertension: PCT Int. Appl. WO 2007095789 A1 30.08.2007 / Guo J., An D.

- Appl.: WO 2006-CN1914 31.07.2006; priority: CN 2006-23991 20.02.2006.

- 41 p.; Chem. Abstr. - 2008. - Vol. 147. - 301177.

127.Preparation of imidazole derivatives as PPARy agonists: Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu CN 101085772 A 12.12.2007 / Guo J., Jiang Y., Wang M. - Appl.: CN 2010-27344 7.06.2006. - 21 p.; Chem. Abstr. -2008. - Vol. 148. - 100603.

128.Preparation of imidazole derivatives: Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2000109467 A2 18.04.2000 / Yamaga H., Yamaguchi H., Maruta K., Yasuchi M., Hirota F., Ichihara J. - Appl.: JP 1998-282355 5.10.1998. - 30 p.; Chem. Abstr. - 2000. - Vol. 132. - 279218.

129.Preparation of nematocidal trifluorobutenyl imidazolyl thioether derivatives: PCT Int. Appl. WO 2003049541 A2 19.06.2003 / Watanabe Y., Ishikawa K., Otsu Y., Shibuya K„ Abe T. - Appl.: WO 2002-EP13608 2.12.2002; priority: JP 2001-380152 13.12.2001.; Chem. Abstr. - 2004. - Vol. 139. - 18622.

130.Preparation of nitrophenylsulfonylimidazoles as fungicides and pesticides: Ger. Offen. DE 19829740 A1 28.06.1999 / Assmann L., Stenzel K., Erdelen Ch., Kugler M., Wachtler P. - Appl.: DE 1998-19829740 3.07.1998; priority: DE 1997-19731781 24.07.1997. - 28 p.; Chem. Abstr. - 2000. - Vol. 130. -125074.

131.Preparation of novel imidazole derivatives having antiinflammatory activity: PCT Int. Appl. WO 2001070704 A1 27.09.2001 / Almansa Rosales C. Gonzalez Gonzalez C., Torres B., Maria C. - Appl.: WO 2001-ES114 22.05. 2000; priority: ES 2000-707 23.05.2000. - 43 p.; Chem. Abstr. - 2001. - Vol. 135.-257245.

132.Preparation of pyridylimidazoles and their use as agrochemical fungicides: Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 10287670 A2 27.10.1998 Heisei / Hagiwara K.,

Iihama T., Sano Sh., Shimoda S. - Appl.: JP 1997-111833 14.04.1997. - 13 p.; Chem. Abstr. - 2000. - Vol. 130. - 3847.

133.Preparation of pyrimidinyl imidazole derivatives as herbicides: PCT Int. Appl. WO 2005047281 A1 26.05.2005 / Hueter O.F., Brunner H.-G., Muehlebach ML, O'Sullivan A. - Appl.: WO 2004-EP12878 12.11.2004; priority: CH 2003-1955 13.11.2003. - 61 p.; Chem. Abstr. - 2005. - Vol. 142. - 482057.

134.Process for the preparation of losartan potassium: PCT Int. Appl. WO 2005023758 A2 17.03.2005 / Khamar B.M., Modi I.A., Madhusudana R.G., Radha A., Rajappa M. - Appl.: WO 2004-IB2879 4.09.2004; priority: IN 2003-MU907 4.09.2003. - 22 p.; Chem. Abstr. - 2005. - Vol. 142. - 297992.

135.Reaction of Imidazoles with Cyanogen Bromide: Cyanation at № 1 or Bromination at C 2? / P.B.W. McCallum, M. Ross Grimmett, A.G. Blackman, R.T. Weavers // Aust. J. Chem. - 1999. - Vol. 52, № 3. - P. 159166.

136.Reassignment of the structures of iodonitroimidazole, its N-methyl derivatives, and related compounds / J.P. Dickens, R.L. Dyer, R.J. Hamill [et al.] // J. Org. Chem. - 1981. - Vol. 46, Issue 9. - P. 1781-1786.

137.Regio- and Stereoselective Glycosylation: Synthesis of 5-Haloimidazole a-Ribonucleosides / T. Chandra, X. Zou, E.J. Valente, K.L. Brown // J. Org. Chem. - 2006. - Vol. 71, Issue 13. - P. 5000-5003.

138.Ridd, J.H. The iodination of glyoxaline / J.H. Ridd // J. Chem. Soc. - 1955. -P. 1238-1241.

139.Saczewski, F. 2-Chloro-3,4-dihydroimidazole. Part 2. Synthesis of cyanines from 6-aryl-2,3-dihydro-6aH-imidazo[l,2-a]pyrido[l,2-c][l,3,5]triazin-5(6/i)-ones. Crystal and molecular structure of 6-phenyl-2,3-dihydro-6a//-imidazo[l,2-fl]pyrido[l,2-c][l,3,5]triazin-5(6H)-one / F. Saczewski, M. Gdaniec, K. Osmialowski // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1987. - № 1. - P. 1033-1037.

140.Schmir, G.L. Oxidative Degradation of Imidazoles by Bromine or N-Bromosuccinimide / G.L. Schmir, L.A. Cohen // Biochemistry. - 1965. - Vol. 4, Issue 3.-P. 533-538. 141.Self-Assembled Helices from 2,2'-Biimidazoles / W.E. Allen, Ch.J. Fowler,

V.M. Lynch [et al.] // Chem. Eur. J. - 2001. - Vol. 7, Issue 3. - P. 721-729. 142.Sheppard, W.A. Hydrogen cyanide chemistry. V. Diazodicyanoimidazole and dicyanoimidazole halonium ylides / W.A. Sheppard, O.W. Webster // J. Am. Chem. Soc. - 1973. - Vol. 95, Issue 8. - P. 2695-2697. 143.Shimada, K. Studies on Chemotherapeutical Drugs. VI. : Synthesis of Nitroimidazole Derivatives. (1) Preparation of l-Methyl-4(or 5)-substituted-5(or 4)-nitroimidazole Derivatives and Their Antimicrobial Activity / K. Shimada // J. Pharm. Soc. Jpn. - 1971. - Vol. 91, № 2. - P. 221-230. 144.Shukla, R.K. Reactions of N02C1 with Imidazole: A Model Study for the Corresponding Reactions of Guanine / R.K. Shukla, P.C. Mishra // J. Phys. Chem. B. - 2008. - Vol. 112, Issue 26. - P. 7925-7936. 145.Simple Synthesis of l,3-Dialkyl-4,5-dihalo-2(3/f)-imidazolones / H. Wamhoff, W. Kleimann, G. Kunz, C.H. Theis // Angew. Chem. Int. Ed. -1981. - Vol. 20, Issue 6-7. - P. 612-613. 146.Solution-phase synthesis of novel A2-isoxazoline libraries via 1,3-dipolar cycloaddition and their antifungal properties / Basappa, M.P. Sadashiva, K. Mantelingu [et al.] // Bioorgan. Med. Chem. - 2003. - Vol. 11, № 21. - P. 4539-4544.; Chem. Abstr. - 2005. - Vol. 140. - 42087. 147.Stensio, K.E. Synthesis of Brominated Imidazoles / K.E. Stensio, K. Wahlberg, R. Wahren // Acta Chem. Scand. - 1973. - Vol. 27. - P. 21792183.

148. Synthesis and Antiviral Evaluation of Polyhalogenated Imidazole Nucleosides: Dimensional Analogues of 2,5,6-Trichloro-l-(P-D-ribofuranosyl)benzimidazole / T.-Ch. Chien, S.S. Saluja, J.C. Drach, L.B. Townsend // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47, № 23. - P. 5743-5752.; Chem. Abstr. - 2005. - Vol. 142. - 23455.

149.Synthesis and Structure-Activity Relationship of a New Series of COX-2 Selective Inhibitors: 1,5-Diarylimidazoles / Almansa C., Alfon J., De Arriba A.F. [et al.] // J. Med. Chem. - 2003. - Vol. 46, № 16. - P. 3463-3475.; Chem. Abstr. - 2004. - Vol. 139. - 180019. 150. Synthesis of halogen derivatives of N-methylimidazole / M. El Borai, A.H. Moustafa, M. Anwar, F.I. Abdel-Hay // Polish J. Chem. - 1981. - Vol. 55, Issue 8.-P. 1659-1665. 151.Synthesis of losartan: Korean Kongkae Taeho Kongbo KR 2007087764 A 29.08.2007 / Ye In Hae, Yoo Ho Ung, Cho Ik Haeng, Yoo Ho Seong, Cho Mi Hae, Hong Yu Hwa. - Appl.: KR 2005-105412 4.11.2005. - 7 p.; Chem. Abstr. - 2008. - Vol. 148. - 308348.

152.Takeuchi, Y. Acid-catalyzed isotope exchange of ring hydrogens in fluoroimidazoles / Y. Takeuchi, K.L. Kirk, L.A. Cohen // J. Org. Chem. -1979. - Vol. 44, Issue 24. - P. 4240-4242.

153.Takeuchi, Y. Adjacent lone pair (ALP) effects in heteroaromatic systems. 2. Isotope exchange of ring hydrogens in nitro- and fluoroimidazoles / Y. Takeuchi, K.L. Kirk, L.A. Cohen // J. Org. Chem. - 1978. - Vol. 43, Issue 18. - P. 3570-3578.

154.The Alleged Presence and Role of Monoiodohistidine in Mitochondrial Oxidative Phosphorylation / C.T. Holloway, R.P.M. Bond, I.G. Knight, R.B. Beechey // Biochemistry. - 1967. - Vol. 6, Issue 1. - P. 19-25.

155.The mass spectrometry of some substituted imidazoles / N.J. Hasking, G.C. Ford, K.A. Waddell [et al.] // Biomed. Mass. Spectrometry. - 1981. - Vol. 8, Issue 8.-P. 351-357.

156.Tranti, A. Synthesis of 2-chloro-2-imidazoline and its reactivity with aromatic amines, phenols, and thiophenols / A. Tranti, E. Bellasio // J. Heterocycl. Chem. - 1974. - Vol. 11, Issue 2. - P. 257-262.

157.Trout, G.E. Studies on imidazoles, part I: The action of phosphorus pentachloride on N-butyl-N'-ethyloxamide / G.E. Trout, P.R. Levy // Read. Trav. Chim. Pays-Bas. - 1965. - Vol. 84, Issue 10. - P. 1257-1262.

158.Trout, G.E. Studies on imidazoles, part II: The action of phosphorus pentachloride on some symmetrical TV,Af'-dialkyloxamides / G.E. Trout, P.R. Levy // Read. Trav. Chim. Pays-Bas. - 1966. - Vol. 85, Issue 8. - P. 765-773.

159.Whittle, C.P. Copper-catalysed reaction of 2-chloroimidazoles and 2-chlorobenzimidazoles with dimethylamine / C.P. Whittle // Aust. J. Chem. -1980. - Vol. 33, № 7. - P. 1545-1551.

160. Yang, L. Synthesis of losartan / L. Yang, Q.-F. Jiang, C.-H. Qu // Zhongguo Xinyao Zazhi. - 2006. - Vol. 15, № 22. - P. 1948-1950.; Chem. Abstr. - 2008. - Vol. 147. - 502292.

161.Zauer-Csiillog, K. Thermolyse des 2,5-Bis(methylthio)-4,4-diphenyl-4//-imidazols / K. Zauer-Csiillog, K. Lempert // Chem. Ber. - 1973. - Vol. 106, Issue 5.-P. 1628-1636.

162.Zum Reaktionsverhalten von Trifluormethyl-Gruppen Synthese von 1,3-Azolen aus Trifluormethyl-substituierten Hetero-l,3-dienen / K. Burger, R. Ottinger, H. Goth, J. Firl // Chem. Ber. - 1982. - Vol. 115, Issue 7. - P. 24942507.