Патогенетические аспекты невынашивания беременности ранних сроков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Маклюк, Алия Михайловна

• Маклюк, Алия Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Маклюк, Алия Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ РАННИХ СРОКОВ.

1.1. Этиологические факторы невынашивания беременности ранних сроков

1.2. Роль цитокинов в норме при имплантации и невынашивании беременности ранних сроков.

1.3. Ангиогенез в норме при имплантации и невынашивании беременности ранних сроков.

1.4. Роль кортикотропин-рилизинг гормона при имплантации в норме и невынашивании беременности.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Значимость различных инфекционных ассоциаций в развитии осложнений первого триместра беременности.

3.2. Гистологическая картина соскобов из полости матки пациенток с неразвивающейся беременностью I триместра воспалительной этиологии

3.3. Цитокины при физиологически протекающей беременности, угрозе прерывания и неразвивающейся беременности I триместра.

3.4. Факторы роста при физиологически протекающей беременности, угрозе прерывания и неразвивающейся беременности I триместра.

3.5. Кортикотропин-рилизинг гормон при физиологически протекающей беременности, угрозе прерывания и неразвивающейся беременности I триместра.

3.6. Корреляционный анализ исследуемых параметров.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические аспекты невынашивания беременности ранних сроков»

Внутриматочная инфекция. - установленная причина осложнений беременности (Ширшев C.B.; Carolyn В., 2000; Arechavaleta-Velasco F., Ко i H. et al., 2002; von Dadelszen P., Magee L.A., 2002; Goncalves L.F., Chaiworapongsa T. et al., 2002; Romero R., Chaiworapongsa T. et all, 2003). По данным^.Ь. Goldenberg с соавторами (2000), причиной 80% всех прерываний беременности в сроке до 30 недель является внутриматочная инфекция. Бактериальная инфекция может проникать в плаценту восходящим путем из нижних отделов генитального тракта либо гематогенным путем (Goncalves L.F., Chaiworapongsa Т., Romero R., 2002).

Персистенция инфекционных агентов в эндометрии, развитие эндометрита могут, не оказывая прямого действия на плод, опосредовано через иммунную систему или систему гемостаза, влиять на развитие плода, являясь этиологической причиной прерывания беременности (Сухих Г.Т., Ванько JI.B., 2003): Механизмом развития осложнений беременности при инфекционном процессе, по мнению В:М. Сидельниковой и П.А. Кирющенкова (2004), является развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания и возникновение локальных микротромбозов в> области плацентации с образованием инфарктов за счет аутоиммунных реакций и активации инфекции.

В- первом триместре беременности хорион реагирует только на те микроорганизмы, которые повредили наружный слой и проникли в децидуальное или плацентарное ворсинчатое пространство (Abrahams- V.M., Bole-Aldo P., Kim Y.M., 2004). При' этом внутриматочная инфекция, приводящая к хорионамниониту, активизирует выработку децидуальными и плацентарными клетками на фетоплацентарной поверхности провоспалительных цитокинов, включая, фактор некроза опухоли (ФНО-а), интерлейкин-1а, интерлейкин-1(3, интерферон у, интерлейкины (ИЛ)-6 и -8 (Goldenberg R.L., Hauth J.C. et al., 2000; Crocker I.P., Barratt S., Kaur M., 2001).

Множество исследований подтверждают тот факт, что повышение концентрации цитокинов является: маркером; субклинической внутриматочной инфекции (Огс1" Р.Б. е1 а1., 1997; АМег^гот еГа1.,. 1998; Ат^еп К.1; е1>аН, 1998; ВоНпегЫ:. ег а1., 2002; МиПЬа с1 аК, 2007). Хотя, по данным-; литературы, ИЛ-6 секретируегся трофобласгом, способствуя успешной имплантации, и оказывает стимулирующее влияние на выработку ЖГ (Ширшев; (2 В;, 2002;; Сухих Р.Т., Ванько Л.В., 2003); Кроме того, есть данные о том; что снижение; концентрации? ИЛ-2 в сыворотке крови во II триместре беременности - проспективный маркер гистологически подтверждаемого- хорионамнионита (Оаг§апо* Т.Ш. е! а1., 2008); Согласно исследованиям 8.С. Регт с соавторами (2004), во время первого триместра беременности повышение ИЛ-1р, вероятно^ является; залогом успешной имплантации предположительно за счет повышения- защиты* против патогенов1 микроорганизмов; представленных в матке до зачатия» и во1 время имплантации: Однако, по мнению N. Л^йогаШэ с соавторами* (2006), концентрации ИЛ-1р и ФНО-а в сыворотке крови женщин с неразвивающейся; беременностью значительно выше по сравнению с показателями при неосложненном течении беременности и благоприятном исходе лечения угрожающего прерывания беременности инфекционного генеза. Однако авторы подчеркивают, что для окончательных выводов о роли этих факторов в прогнозе терапии угрожающего прерывания: беременности инфекционного генеза необходимо большее количество исследований; Противоположные результаты исследований по поводу повышения (ОаЬег Б., Ропэеса Р., ШЬеко О.О., 1999) или, наоборот, понижения^ концентрации фактора некроза опухоли в начале, или во время спонтанного прерывания беременности по сравнению с неосложненной беременностью опубликованы, разными исследователями (Ма1а1Но1ак1з I., 811а1а8 8., Коитап1ак1 У., 1999). Р. бисег с соавторами в 2001 году опубликовали данные, свидетельствующие о том, что концентрация ФНО-а в сыворотке крови при угрожающем состоянии с благоприятным исходом идентична таковой при нормальной беременности.

В условиях нормального развития трофобласта и на фоне воспалительного процесса провоспалительные цитокины могут играть как негативную, так и позитивную роль в регуляции ангиогенеза в ранние сроки беременности (Naldini A., Carraro F., 2005). Так фактор некроза опухоли-а и интерферон-у - важнейшие медиаторы ангиогенеза в ранних сроках беременности в норме (van Nieuwenhoven A.L.V., Heineman M.J. et al., 2003; Croy B.A., Esadeg S. et al., 2003; Albieri A., Hoshida M.S., Gagioti S.M., 2005; Hayashi Т., Matsuoka K. et al., 2006), причем ФНО-а повышает продукцию сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) в первом триместре беременности (Naldini A., Carraro F., 2005). ИЛ-6 - также является проангиогенным цитокином в ранние сроки беременности (Naldini A., Pucci A. et al., 2003).

В разных исследованиях выявлено повышение концентрации в плаценте маркеров оксидантного стресса при самопроизвольных абортах по сравнению с идентичным сроком беременности группы контроля (с доношенной беременностью в последующем) (Hempstock J. et al., 2003; Jauniaux E. et al., 2005). В больших концентрациях ИЛ-2, ФНО-а и интерферон у являются факторами, индуцирующими самопроизвольный аборт (Chaouat G., Ledee-Bataille N. et al., 2004).

По мнению М. Plaisier (2009), существует корреляционная связь между васкуляризацией децидуальной оболочки и экспрессией ангиогенных факторов, а также частотой самопроизвольных абортов. На ранних этапах плацентации в норме состояние относительной гипоксии индуцирует экспрессию сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) трофобластом (Ahmed A., Dunk С. et al., 2000; Nagamatsu Т., Fujii Т., Kusumi М., 2004). Помимо СЭФР, важным паракринным регулятором ангиогенеза в дедидуальной ткани и аутокринным медиатором функции трофобласта является фактор роста плаценты (ФРП) (Sherer D.M., Abulafia О., 2001;

Plaisier M., 2007). По мнению S.T. Donald с соавторами (2007), аберрации в экспрессии ФРП как маркера, связанного с нарушениями имплантации и самопроизвольным прерыванием беременности'ранних сроков, до сих пор не изучены.

СЭФР является; сильным индуктором ангиогенеза, он взаимодействует с рецептором-1 СЭФР (Flt-1, VEGF-R1) и KDR (VEGFR-2), чтобы содействовать эндотелиальной клеточной- пролиферации, миграции- и сосудистой проницаемости. KDR общепризнанно является, центральным рецептором СЭФР в ангиогенезе, в то время как Flt-1 играет поддерживающую роль. Во время беременности, также формируется, растворимый вариант Flt-1 (sFlt-1), который связывается с СЭФР и, таким образом, ограничивает его активность (Maynard S.E., Min J. et al., 2003).

Кортикотропин-рилизинг гормон (CRH) играет важную^ - роль как аутокринныи и паракринный регулятор иммунной системы* (Gravanis А., Margioris A.N., 2005). Было- выявлено, что концентрация CRH значительно повышена в случаях спонтанных абортов (Madhappan В.-, Kempuraj D., Christodoulou S., 2003; Minas V., Jeschke U. ét al., 2007).

Активин А локально вырабатывается плацентой Hv фетальными мембранами, достигая.' пика в 10 недель- беременности (Lockwood G.M;, Ledger W.L. et al'., 1997). Существует мнение, что снижение его концентрации коррелирует с угрозой прерывания.- беременности и самопроизвольным абортом (Florio P., Severi F.M. et al., 2007).

С другой стороны, активин А участвует в воспалительном процессе, активируя моноциты (Erämaa M., Hurme M., Stenman U.Hi, 1992; Shao L. et al., 1992). Он немедленно выбрасывается в кровеносное русло после внутривенной инъекции липополисахаридов (Jones K.L., de Kretser D.M., Clarke I.J., 2004). Вероятно, активин А представляет собой компонент раннего воспалительного ответа (Phillips DJ., Jones K.L., Clarke I.J., 2005), воздействующий на ключевые модуляторы воспалительного процесса, такие как фактор некроза опухоли а, ИЛ-lß и ИЛ-6 (Jones K.L., de Kretser D.M.,

Clarke I.J., 2004). Было выявлено, что низкие концентрация активина А значительно стимулируют продукцию ИЛ-6 и ИЛ-8 в амнионе, а высокие концентрации оказывают противоположное действие (Keelan J.A., Zhou R.L., Evans L.W., 2000). Однако существует иное мнение. В исследованиях S.E. Segerer с соавторами (2008) показано, что активин А значимо не изменяет продукцию про- и противовоспалительных цитокинов, тем не менее работает как цитокин, оказывающий эффект на1 моноциты, подобный* воздействию дексаметазона. Таким образом, с одной стороны, активин, А активно участвует в воспалительном каскаде, с другой стороны, является маркером благоприятного течения беременности.

Тем не менее, молекулярные механизмы, происходящие в фето-плацентарном комплексе, связанные со спонтанным абортом, глобально не изучены (Minas V., Jeschke U., Kalantaridou S.N., 2007).

Разноречивость данных по значимости для развития беременности представленных выше параметров, разноплановость и разнонаправленность их действия в различных условиях требует дальнейшего изучения. Подобные исследования могут способствовать расширению представлений о патогенетических механизмах невынашивания беременности инфекционного генеза, а также определить негативные предикторы исходов беременности.

Цель исследования'

На основании изучения' патогенетических аспектов угрозы прерывания беременности ранних сроков инфекционного генеза разработать прогностические маркеры невынашивания беременности.

Основные задачи исследования

1. Определить значимые инфекционные агенты в генезе невынашивания беременности ранних сроков.

2. Исследовать концентрации активина А, интерлейкинов 2 и 6, фактора некроза опухоли (ФНО-а) в сыворотке крови у женщин с физиологически протекающей беременностью, при угрожающем прерывании и неразвивающейся беременности ранних сроков.

3. Изучить концентрацию кортикотропин-рилизинг гормона (CRH) в сыворотке- крови у женщин с физиологически- протекающей беременностью, при, угрожающем прерывании i и неразвивающейся беременностью ранних сроков.

4. Определить концентрации факторов роста (СЭФР, ФРП) и растворимой формы рецептора СЭФР (sFlt-1) в сыворотке крови у женщин с физиологически протекающей беременностью, при угрожающем прерывании и неразвивающейся беременностью ранних сроков.

5. На основании анализа полученных данных выявить прогностические маркеры развития угрозы прерывания и невынашивания беременности ранних сроков инфекционного, генеза.

Научная новизна

В настоящей работе впервые:

- изучены концентрации факторов роста (СЭФР, ФРП и sFlt-1), активина А, ФНО-а, интерлейкинов 2 и 6, CRH в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением и угрозой прерывания беременности инфекционного генеза с различными исходами в первом триместре гестации;

- установлено, что благоприятным прогнозом для беременности ранних сроков, осложненной угрозой прерывания-воспалительного генеза, является резкое падение концентрации факторов роста при незначительном снижении содержания растворимого рецептора sFlt-lB сыворотке крови по сравнению с физиологическим течением беременности;

- выявлено, что для невынашивания беременности инфекционного генеза в первом триместре гестации характерна патологическая экспрессия факторов роста при снижении растворимого рецептора sFlt-lB сыворотке крови по сравнению с физиологическим течением гестации;

- установлена роль кортикотропнн-рилизинг гормона в диагностике неблагоприятных исходов угрозы прерывания первого триместра беременности инфекционного генеза;

Выявленные корреляционные взаимосвязи между факторами роста и иммунологическими параметрами на' системном» уровне позволили разработать алгоритм прогнозирования невынашивания беременности инфекционного генеза в первом триместре беременности.

Практическая значимость

На основании клинико-лабораторных исследований разработаны маркеры прогнозирования неблагоприятного исхода угрозы прерывания беременности инфекционного генеза.

Выявлены маркеры, прогнозирующие развитие угрозы прерывания беременности на доклиническом уровне.

Полученные данные позволят сформировать группу риска женщин с развитием угрозы прерывания беременности в первом триместре и прогнозировать возможный исход данной* беременности, а также своевременно назначить превентивную терапию, повысив эффективность лечебных мероприятий.

Положения, выносимые на защиту

1. К значимым для развития осложнений I триместра беременности патогенным микроорганизмам относятся Chlamydia trachomatis и Trichomonas vaginalis, а при отсутствии инфекций, передаваемых половым путем, сочетание нескольких условно-патогенных возбудителей.

2. При развитии осложнений I триместра беременности инфекционного генеза формируется реакция организма в ответ на воспалительный процесс, выражающаяся в повышении концентрации интерлейкинов 2 и 6 в сыворотке крови.

3. Для угрозы прерывания беременности I триместра инфекционного генеза независимо от исхода характерно снижение уровней

ФНО-а и активина А в сыворотке крови по сравнению с физиологически протекающей беременностью.

4. При угрозе прерывания беременности I триместра с благоприятным исходом уровни ФРП, CRH и СЭФР достоверно ниже по сравнению'с физиологическим течением гестации. Для угрозы прерывания беременности с неблагоприятным исходом характерно достоверное повышение СЭФР и CRH и незначительное снижение уровня ФРП.

5. Физиологическое течение беременности происходит при высоком уровне sFlt-1 в сыворотке крови. Для неразвивающейся беременности и угрозы прерывания беременности с неблагоприятным исходом характерны низкие значения данного показателя.

Внедрение результатов работы в практику

Материалы диссертации внедрены в работу гинекологического и отделения патологии беременности клиники ФГУ «Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии» Минздравсоцразвития РФ. Используются при проведении семинаров с учебными ординаторами и в лекциях на тематических семинарах для врачей акушеров-гинекологов Южного Федерального Округа.

Материалы диссертации используются в соответствующих разделах лекционного курса для врачей Южного федерального округа, студенческих семинарах, конференциях.

Апробация работы и личное участие автора'

Материалы диссертации представлены на XI Всероссийском форуме «Мать и дитя» (г. Москва, 2010), на семинаре «Репродуктивное здоровье человека» (г. Ростов-на-Дону, 2010), XXIII Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (г. Москва, 2010), на тематическом научно-практическом семинаре для врачей акушеров-гинекологов, репродуктологов, специалистов перинатальных центров ЮФО (г. Ростов-на-Дону, 2010).

Основные результаты работы и рекомендации доложены и обсуждены на заседании Ученого совета ФГУ «РНИИАП» Минздравсоцразвития РФ.

По теме диссертации опубликованы 7 печатных работ, из них в изданиях, рекомендованных перечнем ВАК МО РФ - 3 статьи.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа представлена на 143 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами, 9 рисунками, 6 графиками и 5 фотографиями. Библиографический указатель включает 191 работ, из них 61 на русском и 130 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Маклюк, Алия Михайловна

ВЫВОДЫ

1. При- отсутствии инфекций, передаваемых половым путем, прогностически значимым для развития осложнений беременности* в I t триместре является сочетание нескольких условно-патогенных микроорганизмов.

2. Состояние угрозы прерывания беременности ранних сроков инфекционного генеза характеризуется повышением концентрации интерлейкинов 2 и 6 и снижением уровней ФНО-а и активина А в сыворотке крови по сравнению с физиологически протекающей беременностью.

3. Для неблагоприятного исхода, угрозы прерывания беременности характерно повышение концентрации кортикотропин-рилизинг гормона в сыворотке крови по сравнению с физиологическим течением гестации. В случаях благоприятных исходов концентрация кортикотропин-рилизинг гормона снижается.

4. При благоприятном исходе угрозы прерывания беременности ранних сроков уровни ФРП и СЭФР достоверно ниже по сравнению с физиологическим течением. Для неблагоприятных исходов характерно достоверное повышение СЭФР и незначительное снижение уровня ФРП. Физиологическое течение беременности1 происходит при высоком уровне sFlt-1 в сыворотке крови. Неразвивающаяся беременность и неблагоприятный исход угрозы прерывания протекают при низких значениях данного показателя, а при угрозе прерывания с сохраненной беременностью отмечается тенденция к снижению sFlt-1.

5. Определение в сыворотке крови концентраций факторов роста (СЭФР, ФРП, sFlt-1), кортикотропин-рилизинг гормона (CRH), IL-2, IL-6, активина А и ФНО-а позволяет прогнозировать развитие угрозы прерывания беременности ранних сроков воспалительного генеза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для верификации угрозы прерывания беременности на доклиническом уровне показано исследование ФРП и sFlt-1 в сыворотке крови. При ФРП < 21,38 нг/мл можно предполагать угрозу прерывания беременности с благоприятным исходом. При уровне sFlt-1 < 0,392 нг/л в сыворотке крови можно прогнозировать в ранние сроки беременности развитие угрожающих явлений с неблагоприятным исходом.

2. Для дифференцировки исходов беременности при наличии клинических проявлений угрозы прерывания возможно использование нескольких соотношений. Во-первых, соотношение СЭФР и sFlt-1 > 20,23. Во-вторых, соотношение кортикотропин-рилизинг гормона и sFlt-1 более 59,768. В-третьих, соотношение sFlt-ln ФРП < 0,01. И наконец, ИЛ-6 и СЭФР: при значениях этого соотношения < 0,116, как и предыдущих параметров, высока вероятность успеха проводимой терапии, направленной на сохранение беременности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Маклюк, Алия Михайловна, 2010 год

1. Айламазян Э. К. Роль системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности / Э.К. Айламазян, О.В'. Павлов, С.А. бельков.// Акуш. и гин. 2004. - № 2. - С. 9 - 11\

2. Башмакова Н.В. Состояние здоровья новорожденных, рожденных от матерей с угрозой прерывания беременности/ Н.В. Башмакова, O.A. Мелкозерова // Проблемы репродукции.- 2004. № 2. - С. 59-62.

3. Безноженко Г.Б. Внутриутробные инфекции / Г.Б. Безнощенко, Т.И. Долгих, Г.В. Кривчик. Н. Новгород: Мед. кн., 2003. — 87 с.

4. Березовский' Ю.С. Иммунокомпетентные клетки в децидуальной ткани при нормальной беременности и раннем невынашивании / Ю.С. Березовский // Арх. патол. 2001. - № 4 - С. 44 - 48.

5. Беспалова О.Н. Оценка роли генетических факторов в привычном невынашивании беременности ранних сроков: автореф. дис. . канд. мед. наук / О.Н. Беспалова. СПБ., 2001. — 24 с.

6. Беспалова О.Н. Генетика невынашивания беременности / О.Н. Беспалова // Журн. акуш. и женских бол. 2007. - Т. LVI, № 1. - С.81 -95.

7. Божедомов В.А. Иммунологические причины бездетного брака /

8. B.А. Божедомов, И.И. Гузов, О.В. Теодорович // Проблемы репродукции. -2006,-№6.-С. 57-61.

9. Боровкова Е.И. Взаимодействие возбудителей инфекции с организмом беременной как фактор риска внутриутробного инфицирования плода / Е.И. Боровкова // Рос. вестн. акуш.-гин. 2005. - С. 50-54.

10. Воронова С.И. Бактериальный вагиноз у беременных /

11. C.И. Воронова // Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин. — 2000. — №1. — С. 50-54.

12. Григорян H.A. Влагалищные дисбиозы у беременных из группы риска и методы их коррекции: автореф. дис. . .канд. мед. наук / H.A. Григорян. — Ростов н/Д, 2005. -19 с.

13. Гузов И.И. Остановка развития зародыша / И.И. Гузов. М.: Центр иммунологии и репродукции, 2002. - 14 с.

14. Гузов И.И. Иммунобиология и иммунопатология беременности / И.И. Гузов // Новости прикладной иммунологии и аллергологии. — 2003. — № 7.-С. 3-6.

15. Демидова Е.М. Значение локальных клеточных взаимодействий в эндометрии в процессе вынашивания беременности / Е.М. Демидова, Т.Н. Рашидов // Рос. вестн. акуш.- гин. 2006. - № 4. - С. 12 - 15.

16. Доброхотова Ю.Э. Инфекционные аспекты невынашивания / Ю.Э. Доброхотова. М., 2005. - С. 16.

17. Доброхотова Ю.Э. Роль гемостазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности / Ю.Э. Доброхотова, Г.Т. Сухих, JI.3. Фейзуллин, Э.М. Джобава // Проблемы репродукции — 2004. — № 2. — С. 52-53.

18. Доброхотова Ю.Э. Неразвивающаяся беременность: аспекты этиологии. Возможности цитокинотерапии в программе реабилитации, в раннем послеабортном периоде / Ю.Э. Доброхотова, Г.Т. Сухих, Р.И. Озерова // Рос. вестн. акуш.-гин. 2006. - №2. - С. 13-18.

19. Кан Н.Е. Современная диагностика внутриутробной5 инфекции / Н.Е. Канн // Проблемы репродукции. № 5. - 2004. — С. 43^46.

20. Кисина В.И. Существует ли взаимосвязь генитальных микоплазм с патологией органов мочеполовой системы? / В.И. Кисина, Е.В. Ширшова // Consilium Medicum. 2005. - Т.7, №7. с. 533-541.

21. Левкович М.А. Иммунопатогенетические механизмы угрозы прерывания беременности : автореф. дис. д-ра мед. наук / М.А. Левкович. -Ростов н/Д. 2009. - 42 с.

22. Левченко М.В. Роль субстанции Р в генезе угрозы прерывания беременности : дис. . канд. мед. наук/М.В. Левченко. — Ростов н/Д, 2008. — 157 с.

23. Макаров О.В. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет / О.В. Макаров, Л.В. Ковальчук, Л.Г. Ганковская и др. М.: ГЭОТАР, 2007. - 175 с.

24. Макаров О.В. То11-подобные рецепторы в генезе невынашивания беременности / О.В. Макаров, И.В. Бахарева, Л.В. Ганковская и др: // Акуш. и гин. 2008. - №2. - С. 22 - 28.

25. Макацария А.Д. Полиморфизм генетической и приобретенной тромбофилии, некоторые акушерские осложнения / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе // Материалы II Российского форума «Мать и дитя». — М., 2000. -С. 87-90.

26. Макацария А.Д. Герпетическая инфекция, АФС и синдром потери плода / А.Д. Макацария, Н.В. Долгушина. — М.: Триада-Х, 2002. — 80 с.

27. Макацария А.Д. Низкомолекулярный гепарин и тромбофили-ческие состояния в акушерстве / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, Н.В. Долгушина; под ред. А.Д Макацария. — М.: Адамантъ, 2002. С. 61-81, 130-153.

28. Макогон A.B. Диагностика синдрома воспалительного ответа у плода / A.B. Макогон, H.A. Вараксин, Т.Г. Рябичева и др. // Цитокины и воспаление. 2007. - №4. - С. 55-62.

29. Менжинская И.В. Антипрогестероновые антитела в клинике первичной потери беременности / И.В. Менжинская, К.А. Гладкова, В.М. Сидельникова, Г. Т. Сухих // Иммунология. 2008. - Т. 29, № 1 . - С. 34-37.

30. Мещерякова A.B. Иммунологические аспекты неразвивающейся беременности первого триместра: автореф. дис. . канд. мед. наук / A.B. Мещерякова. М., 2000. - 23 с.

31. Назарова Е.К. Дисбактериозы влагалища: этиология, патогенез; клиника, лабораторная диагностика / Е.К. Назарова, Е.И. Гиммельфарб, Л.Г. Созаева. М., 2000. - 7 с.

32. Несяева,Е. В. Неразвивающаяся беременность : этиология, патогенез, клиника, диагноста / Е.В. Несяева // Акуш. и гин.- 2005. — №2. С. 3 -7.

33. Никитина Л.А. Молекулярные основы регуляции имплантации и плацентации / Л.А. Никитина, Е.И. Демидова, В.Е. Радзинский и др. // Акуш. и гин. 2007. - № 6. - С. 43^7.

34. Никитина Л.А. Роль матриксных белков, цитокинов и факторов ангиогенеза маточно-плацентарного комплекса в регуляции имплантации и плацентации / Л.А. Никитина, Е.И. Демидова, В.Е. Радзинский и др. // Акуш. и гин. 2007. - № 3. - С. 5 - 10.

35. Новиков Е.И. Клинико-морфологическая диагностика неразвивающейся беременности I триместра / Е.И. Новиков, Б.И. Глуховец, A.B. Осипов // Журнал акуш. и женск. бол. 2007. — Спец. вып. — С. 59-60.

36. Орджоникидзе Н.В. Алгоритм обследования беременных с высоким инфекционным риском / Н.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник // РМЖ. 2001. - Т.9, №6. - С. 215-218.

37. Орлов А.В Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности : дис. .д-ра мед. наук / A.B. Орлов. Ростов н/Д, 2006.-276 с.

38. Побединский Н.М. Стероидные рецепторы нормального эндометрия / Н.М. Побединский, О.И. Балтуцкая, А.И. Омельяненко // Акуш. и гин. 2000. - № 3. - С. 5-8.

39. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / под ред. В.Н. Прилепской. — М.: МЕДпресс-информ, 2005. С. 431.

40. Прилепская В.H. Генитальные инфекции и патологии шейки матки: клинические лекции / под ред. В.Н. Прилепской, Е.Б. Рудаковой. — Омск, 2004. 158 с.

41. Радзинский В.Е. Прогестеронобу словленные изменения провоспалительных' цитокинов при привычном, невынашивании беременности / В.Е. Радзинский, В.Е. Запертова // Рус. мед. журнал. — 2004. -Т. 12, № 13. -G. 764 -765.

42. Радзинский В.Е. Экстраэмбриональные и окоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности / В.Е. Радзинский,

43. A.П. Милованов. М.: МИА, 2004. - 393 с.

44. Радзинский В.Е. Неразвивающаяся беременность /

45. B.Е. Радзинский, В.И. Димитрова, И.Ю. Майскова. М.: ГЭОТАР, 2009. - С. 196.

46. Савельева Г.М. Гинекология / под ред. Г.М. Савельевой. — М.: ГЭОТАР, 2005.-430 с.

47. Саидова Р. А. Основные принципы гормональной коррекции эндокринных нарушений при невынашивании беременности в первом триместре / P.A. Саидова, Ю.И. Семенова, А.Д. Макацария. — М., 2004. — 28 с.

48. Серова О.Ф. Новые подходы к прегравидарной подготовке женщин с невынвшиванием беременности / О.Ф. Серова // Рос. вестник акуш. гин. 2001. —№1. — С. 69-74.

49. Серова О.Ф. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование прегравидарной терапии женщин / О.Ф. Серова, А.П. Милованов // Акуш. и гин. — 2001. №1. - С. 1923.

50. Сидельникова В.М. Неполноценная лютеиновая фаза тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности / В.М. Сидельникова // Гинекология. - 2002. - № 4. - С. 154 - 155.

51. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. М.: Триада-Х , 2002. - С. 39, 46, 70, 102.

52. Сидельникова В.М. Гемостаз и беременность / В.М. Сидельникова, П.А. Кирющенков. М.: Триада-Х, 2004. - 208 с.

53. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности /

54. B.М. Сидельникова. Мг: Триада-Х, 2005. - С. 304.

55. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности современный взгляд на проблему / В.М Сидельникова // Акуш. и гин. - 2007. — № 5. —1. C. 24-27.

56. Сидорова И.С. Урогенитальные инфекции во время беременности (диагностика, профилактика, лечение) / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, Н.А. Матвиенко. М., 2004 - С.15.

57. Стрижакова А.Н. Генитальные инфекции / А.Н. Стрижакова, А.И. Давыдов, О.Р. Баев и др. М.: МЕДрпресс, 2003. - 124 с.

58. Сухих Г.Т. Иммунология беременности / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько. М.: Изд-во РАМН; 2003. - 400 с.

59. Тареева Т.Г. Рецидивирующий бактериальный вагиноз у беременных: связь с заболеваниями, передавемыми половым путем / Т.Г. Тареева, В.А. Туманова, И.И. Ткачева и др.// Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин. 2000. - №1. - С. 68-70.

60. Тетруашвили Н. К. Диагностическая и прогностическая значимость определения цитокинов у больных с привычным невынашиванием беременности: дис. . канд. мед. наук / Н. К. Тетруашвили. М., 2000. - 22 с.

61. Тютюнник В.Л. Роль генитальной герпетической инфекции в развитии плацентарной недостаточности / В.Л. Тютюнник, З.С. Зайдиева, Н.И. Бубнова // Проблемы репродукции. — 1999. № 3. - С. 37-40.

62. Тютюнник, В.Л. Подготовка к беременности при инфекционной патологии репродуктивной системы женщин / В.Л. Тютюнник // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10, № 18 . - С. 816-819.

63. Шаманова М.Б Роль мутаций в генах БИ, Г;Уи МТИРЯ у пациенток с привычным невынашиванием / М.Б. Шаманова,

64. И.К. Гоголевская, Е.Г. Лебедева, М.А. Курцер // Проблемы репродукции. — 2009.-№ i.c. 104-105.

65. Ширшев С.В. Механизмы иммунноэндокринного контроля процессов репродукции / С.В. Ширшев. Екатеринбург: УрО РАН, 2002. — Т.1., Вып.2. — 428 с.

66. Abrahams V.M. Divergent trophoblast responses to bacterial products mediated by TLRs / V.M. Abrahams, P. Bole-Aldo, Y.M. Kim et al. // J.' Immunol: -2004.-Vol. 173.-P. 4286-4296.

67. Abrahams V.M. TLR6 Modulates First Trimester Trophoblast Responses to Peptidoglycanl / V.M. Abrahams, P.B. Aldo, S.P. Murphy et al. // J. Immunol.-2008. Vol. 180. - P. 6035-6043.

68. Adams R.H. Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis / R.H. Adams, K. Alitalo // Nat Rev Mol Cell Biol. 2007. -Vol. 8.-P. 464-478.

69. Ahmed A. Regulation of placental vascular endothelial growth factor (VEGF) and placenta growth factor (PIGF) and soluble Flt-1 by oxygen-a review / A. Ahmed, C. Dunk, S. Ahmad, A. Khaliq // Placenta. 2000. - Vol. 21, Suppl. A. -P. SI6-24.

70. Albieri A. Interferon-y alters the phagocytic activity of the mouse trophoblast / A. Albieri, M.S. Hoshida, S.M. Gagioti et al. // Reprod. Biol. Endocrinol. 2005.-N3.-P. 34.

71. Allaire A.D. Placental apoptosis in preeclampsia / A.D. Allaire, K.A. Ballenger, S.R. Wells et al. // Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 96. - P. 271.

72. Arck P.C. Stress and immune mediators in miscarriage / P.C. Arck, M. Rose, K. Hertwig et al. // Hum. Reprod. 2001. - Vol. 16, N 7. -P. 1505 - 1511.

73. Arntzen K.J. TNF, IL-1, IL-6, IL-8 and soluble TNF receptors in relation to chorioamnionitis and premature labor / K.J. Arntzen, A.M. Kjollesdal, J. Halgunset et al. // J. Perinat. Med. 1998. - Vol. 26. - P. 17-26.

74. Arslan E. Serum TNF-alpha, IL-6, lupus anticoagulant and anticardiolipin antibody in women with and without a past history of recurrent miscarriage / E. Arslan, M. Colakoglu, C. Celik et al. // Arch. Gynecol. Obstet. -2004. Vol. 270, N 4. - P. 227-229.

75. Aschkenazi S. Differential regulation and function of the Fas/Fas ligand system in human trophoblast cells / S. Aschkenazi, S. Straszewski, K.M. Verwer et al.' // Biol. Reprod. 2002. - Vol. 66. - P. 1853-1861

76. Balkiwill F. The cytokine network / F. Balkiwill. Oxford: Oxford University Press, 2000.

77. Balkundi D.R. Laborassociated changes in Fas ligand expression and function in human placenta / D.R. Balkundi, N. Hanna, M. Hileb et al. // Pediatr. Res. 2000. - Vol. 47. - P. 301-308.

78. Balkundi D.R. Regulation of FasL/Fas in Human Trophoblasts: Possible Implications for Chorioamnionitis / D.R. Balkundi, J.A. Ziegler, J.F. Watchko et al. // Biology of Reproduction. 2003. - Vol. 69. - P. 718-724.

79. Barleon B. Soluble VEGFR-1 secreted by endothelial cells and monocytes is present in human serum and plasma from healthy donors / B. Barleon, P. Reusch, F. Totzke et al. // Angiogenesis. 2001. - Vol. 4. - P. 143154.

80. Bersinger N.A. Second- and third-trimester serum levels of placental proteins in preeclampsia and smallfor-gestational age pregnancies / N.A. Bersinger, R.A. Odegard // Acta Obstet Gynecol Scand. 2004. - Vol. 83. -P. 37-45.

81. Birdsall M. Inhibin A and activin A in the first trimester of humanpregnancy / M. Birdsall, W. Ledger, N. Groome et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1997.-Vol. 82.-P. 1557-1560.

82. Burton G.J. Maternal arterial connections to the placental intervillous space during the first trimester of human pregnancy: the Boyd collection revisited / G.J. Burton, E. Jauniaux, A.I. Watson // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 181.-P: 718-724.

83. Caniggia I. Activin is a local regulator of human cytotrophoblast cell differentiation /1. Caniggia, S.J. Lye, J.C. Cross // Endocrinol. 1997. - Vol. 138. -P. 3976-3986.

84. Carolyn B. Coulam understanding the immunobiology of Pregnancy and applying it to treatment of recurrent pregnancy loss EARLY PREGNANCY / B. Carolyn // Biology and Medicine January. 2000. - Vol. 4, N 1. - P. 19-29.

85. Chaouat G. Thl/Th2 paradigm in pregnancy: paradigm lost? Cytokines in pregnancy/early abortion: reexamining the TH1/TH2 paradigm / G. Chaouat, N. Ledee-Bataille, S. Dubanchet et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. -2004.-Vol. 134.-P. 93-119.

86. Chaouat G. Cytokines: Important for implantation? / G. Chaouat, S. Dubanchet, N. Ledee // J. Assist. Reprod. Genet. 2007. - Vol. 24. - P. 491505.

87. Charnock-Jones D.S. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. I. Molecular regulation /D.S. Charnock-Jones, P. Kaufmann, T.M. Mayhew // Placenta. 2004. - Vol. 25, N 2/3. - P. 103-113.

88. Chrousos G.P. The hypothalami c-pituitary-adrenal axis and immunemediated inflammation / G.P. Chrousos // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 332.-P. 1351-1362.

89. Clark D.A. Why did. your mother reject you? Immunogenetic determinants of the response to environmental • selective pressure expressed at the uterine level / D.A. Clark, P.C. Arck, G. Chaouat // Am. J. Reprod. Immunol. -1999.— Vol. 41.—P: 5— 22.

90. Clifton V.L. Localization and characterization of urocortin during human pregnancy / V.L. Clifton, Q. Gu, V.E. Murphy et al. // Placenta. 2000. — Vol. 21.-P. 782-788.

91. Crocker I. P. The in-vitro characterization of induced apoptosis in placental cytotrophoblasts and syncytiotrophoblasts / LP. Crocker, S. Barratt, M: Kaur, P.N. Baker // Placenta. 2001. - Vol. 22. - P. 822.

92. Croy B.A. Can murine uterine natural killer cells give insights into the pathogenesis of pre eclampsia? / BtA. Croy, A.A. Ashkar, K. Minhas, J.D. Greenwood5// J. Soc. Gynecol. Investig. 2001. - Vol. 7. - P. 12-20.

93. Daher S. Tumor necrosis factor during pregnancy and at the onset of labor and spontaneous abortion / S. Daher, F. Fonseca, O.G. Ribeiro et al. // Eur. J. Obstet., Gynecol., Reprod. Biol. 1999. - Vol. 83, N 1. - P. 77-79.

94. Dollner H. Histologic chorioamnionitis and umbilical serum levels of pro-inflammatory cytokines and cytokine inhibitor / H. Dollner, L. Vatten, J. Halgunset et al. // Br. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 109. - P. 534-539.

95. Donald S.T. Angiogenesis in implantation / S.T. Donald, J. Leavenworth, M. Chang et al. // J. Assist. Reprod. Genet. 2007. - Vol. 24. - P. 303-315.

96. Drake CJ. Exogenous vascular endothelial growth factor induces malformed and hyperfused vessels during embryonic neovascularization / C.J. Drake, C.D. Little // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1995. Vol. 92, N 17. -P. 7657-7661.

97. Equils O. Chlamydia heat shock protein 60 induces trophoblast apoptosis through TLR4 / O. Equils, D. Lu, M. Gatter et al. // J. Immunol. 2006. -Vol. 177, N5.-P. 3493.

98. Eramaa M. Activin A/erythroid differentiation factor is induced during human monocyte activation / M. Eramaa, M. Hurme, U.H. Stenman, O. Ritvos // J. Exp. Med. 1992. — Vol. 176, N5.-P. 1449-1452.

99. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress / N. Ferrara // Endocr. Rev. 2004. - Vol. 25. - P. 581-611.

100. Florio P. Identification of urocortin mRNA and peptide in the human endometrium / P. Florio, F. Arcuri, P. Ciarmela et al. // J. Endocrinol. — 2002. -Vol. 173. P. R9-R14.

101. Florio P. Single serum activin a testing to predict ectopic pregnancy / P. Florio, F.M. Severi, C. Bocchi et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. - Vol. 92.-P. 1748-1753.

102. Gargano J.W. Mid-pregnancy circulating cytokine levels, histologic chorioamnionitis and spontaneous preterm birth / J.W. Gargano, C. Holzman, P. Senagore et al. // J. Reprod. Immunol. 2008. - Vol. 79. - P. 100-110.

103. Girardi G. Complement" activation induces dysregulation- of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth^restriction / G. Girardi, D. Yarilin, J.M. Thurman et al. // J. Exp. Med. 2006. - Vol: 203. - P: 2165-2175.

104. Goldenberg R.L. Intrauterine , infection and preterm delivery / R.L. Goldenberg, J.C. Hauth, W.W. Andrews // New Engl J Med. 2000. -Vol. 342. -p: 1500-1507.

105. Goncalves L.F. Intrauterine infection and prematurity / L.F. Goncalves, T. Chaiworapongsa, R. Romero // Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. -2002. Vol. 8. - P. 3-13.

106. Gravanis A. The corticotropin-releasing factor (CRF) family of neuropeptides in inflammation: potential therapeutic applications / A. Gravanis, A.N. Margioris // Curr. Med. Chem. 2005. - Vol. 12. - P. 1503-1512.

107. Greenwold N. Relationship among maternal serum endocrinology, placental karyotype, and intervillous circulation in early pregnancy failure / N. Greenwold, E. Jauniaux, B. Gulbis et al. // Fertil. Steril. 2003. - Vol. 79. - P. 1373-1379.

108. Hammer A. Fas and Fas-ligand are expressed in the uteroplacental unit of first-trimester pregnancy / A. Hammer, A. Blaschitz, C. Daxbock et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - Vol. 41. - P. 41-51.

109. Hanna J. Decidual NK cells regulate key developmental processes at the human fetal-maternal interface / J. Hanna, D. Goldman-Wohl, Y. Hamani et al. // Nat. Med. 2006. - Vol. 12. - P. 1065-1074.

110. He Y. Alternative splicing of 'vascular endothelial growth factor (VEGF)-Rl (FLT-1) pre-mRNA is important for the regulation of VEGF activity. / Y. He, S.K. Smith, K.A. Day et al. // Mol. Endocrinol. 1999. - Vol. 13. - P. 537545.

111. Hempstock J. The contribution of placental oxidative stress to early pregnancy failure / J. Hempstock, E. Jauniaux, N. Greenwold, GJ. Burton // Pathol. 2003. - Vol. 34. - P. 1265-1275.

112. Hill J.At T helper 1 immunity to trophoblast: evidence for a new immunological mechanism for recurrent abortion in women / JlA. Hill // Hum. Reprod.- 1995. -Vol. 10.-P. 114-120.

113. Hill J*.A. Personal perception on mentoring / J.A. Hill, S. Boone // Clin. Orthop. Relat. Res. 2002. - Vol. 396. - P. 73-75.

114. Hill J.A. Targeted* inhibition of calcineurin in pressure-overload cardiac hypertrophy. Preservation of systolic function / J:A. Hill, B. Rothermel, K.D. Yoo et al. // J. Biol. Chem. 2002. - Vol: 277, N 12. - P. 10251-10255.

115. Hsu C.D. Urogenital infection in preeclampsia / C.D. Hsu, F.R. Witter // Int. J. Gynaecol. Obstet. 1995. - Vol. 49. - P. 271-275.

116. Hustin J. Histological study of the materno-embryonic interface in spontaneous abortion / J. Hustin, E. Jauniaux, J.P. Schaaps // Placenta. 1990. -Vol. 11.-P. 477-486.

117. Jaffe R. Maternal circulation in the first-trimester human placenta -myth or reality? / R. Jaffe, E. Jauniaux, J. Hustin // Am. J. Obstet. Gynecol. -1997. Vol. 176, N 3. - P. 695-705.

118. Jasper M.J. Reduced expression of IL-6 and IL-1 alpha mRNAs in secretory phase endometrium of women with recurrent miscarriage / M.J. Jasper,

119. K.P. Tremellen, S.A. Robertson// J: Reprod: Immunol. 2007. - Vol; 73. - P. 7474.

120. Jauniaux E. Onset of maternal arterial blood flow and placental; oxidative stress. A possible factor in human early pregnancy failure / E. Jauniaux, A.E., Watson; JtHempstock et al. // Ami J: Pathol 2000: - Vol. 157: - P. 21ilil-.2122. ' ;

121. Jauniaux E. Pathophysiology of histological changes in early pregnancy loss / E. Jauniaux, G.J. Burton // Placenta: — 2005: Vol. 26. — P. 114— 123:

122. Jones K.L. Characterisation of the rapid release of activin A following acute lipopolysaccharide challenge" in the ewe / K.L. Jones, D.M. de Kretser, I.J. Clarke et al.//J. Endocrinol. -2004. Vol: 182, N 1. - P. 69-80.

123. Jones R.L. Potential roles for endometrial inhibins, activins and follistatin during human embryo implantation: and- early pregnancy / R.L. Jones, L.A. Salamonsen, J.K. Findlay // Trends Endocrinol Metab. 2002. — Vol. 13. - P. 144-150.

124. Karalis K. Autocrine or paracrine inflammatory actions of corticotropin-releasing hormone in vivo / K. Karalis, H: Sano, J. Redwine et al. // Science. 1991. - Vol. 254. - P. 421-423.

125. Karalis K. CRH and the immune system / K. Karalis, J.M. Louis, D. Bae et al. // J. Neuroimmunol. 1997. - Vol: 72. - P. 131-136.

126. Kendall R.L. Identification of a natural soluble form of the vascular endothelial growth factor receptor, FLT-1, and its heterodimerization with KDR / R.L. Kendall, G. Wang, K.A. Thomas // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1996. Vol. 226. - P. 324-328.

127. Kingdom J.C. Oxygen and placental villous development: origins of fetal hypoxia / J.C. Kingdom, P. Kaufmann // Placenta. — 1997. Vol. 18. - P. 613-621.

128. Koumantaki Y. Detection of interleukin-6, interleukin-8, and interleukin-11 in plasma from women with spontaneous abortion / Y. Koumantaki, I. Matalliotakis, S. Sifakis et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. -Vol. 98.-P. 66-71.

129. Lisman B.A. Abnormal development of the vasculosyncytial membrane in early pregnancy failure / B.A. Lisman, K. Boer, O.P. Bleker et al. // Fertil. Steril. 2004. - Vol. 82. - P. 654- 660.

130. Madhappan B. High levels of intrauterine corticotropin-releasing hormone, urocortin, tryptase, and interleukin-8 in spontaneous abortions / B. Madhappan, D. Kempuraj, S. Christodoulou et al. // Endocrinology. 2003. -Vol. 144.-P. 2285-2290.

131. Maeshima K. Crucial role of activin A in tubulogenesis of endothelial cells induced by vascular endothelial growth factor / K. Maeshima, A. Maeshima, Y. Hayashi et al. // Endocrinol. 2004. - Vol. 145. - P. 3739-3745.

132. Matalliotakis I. Serum soluble CD23 and TNF-alpha in women with spontaneous abortion in the first trimester / I. Matalliotakis, S. Sifakis, Y. Koumantaki et al. // CI. Exper. Obstet. Gyncol. 1999. - Vol. 26, N 2. - P. 118-119.

133. Mayhew T.Mi.Fetoplacental angiogenesis during gestation is biphasic, longitudinal and occurs by proliferation and remodeling of vascular endothelial cells / T.M: Mayhew // Placenta. — 2002. Vol! 23; — P. 742-750.

134. Mor G. Role; of the Fas/Fas ligand system in female reproductive organs: survival and apoptosis/ Gj Mor; S;.Staszewski, M; Kamsteeg // Biochem. Pharmacol.-2002.-Vol. 64,N9.-P. 1305-1315.

135. Murhta A.P; Material serumi IL-6 concentration as, marker for impending preterm; delivery / A.P. Murhta; PIG. Greig, C.li. Jimmerson, W.N. Herbert // Gbstet. Gynecol. 1998.-Vol. 92.-P. 161-164.

136. MurthaA.P. Material serum cytokines in preterm premature rupture of membranes / A.P. Murtha, T. Sinclair, E.R. Hauser et al. // Obstet. Gynecol. -2007.-Vol. 109.-P. 121-127.

137. Muttukrishna S. Gonadotropic control of secretion of dimeric inhibins and activin A by human granulosa-luteal cells in vitro / S. Muttukrishna, N. Groome, W. Ledger // J. Assist. Reprod. Genet. 1997. -Vol. 14,N 10. - P. 566 -574.

138. Muttukrishna S. Circulating levels of inhibin A, activin A and follistatin in missed and recurrent miscarriages / S. Muttukrishna, E. Jauniaux, N. Green wold et al. // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17.- P. 3072-3078.

139. Muttukrishna S. In-vivo concentrations of inhibins, activin A and follistatin in human early pregnancy / S. Muttukrishna, E. Jauniaux, H. McGarrigle et al. // Reprod. Biomed. Online. 2004. - Vol. 8. - P. 712-719.

140. Muttukrishna S. Role of inhibin in normal and high-risk pregnancy / S. Muttukrishna // Sem. Reprod. Med. 2004. - Vol5. 22. - P: 227-234.

141. Muttukrishna S. Relationships between TGFb Proteins and Oxygen Concentrations Inside the First Trimester Human Gestational Sac / S. Muttukrishna, S. Suri, N. Groome, E. Jauniaux // PLoS ONE. 2008: - Vol. 3, N 6. - P. e2302.

142. Nagy J.A. VEGF-A(164/165) and P1GF: roles in angiogenesis and' arteriogenesis / J.A. Nagy, A.M. Dvorak, H.F. Dvorak // Trends Cardiovasc Med. -2003.-Vol. 13.-P. 169-175.

143. Naldini A. Regulation of angiogenesis by Thl- and Th2-type cytokines / A. Naldini, A. Pucci, C. Bernini, F. Carraro // Curr Pharm Des. 2003. -Vol. 9.-P. 511-519.

144. Naldini A. Role of inflammatory mediators in angiogenesis / A. Naldini, F. Carraro,// Curr. Drug Targets Inflamm Allergy. 2005. - Vol» 4. -P. 3-8.

145. Nelen W.L. Maternal homocysteine and chorionic vascularization in recurrent early pregnancy loss / W.L. Nelen, J. Bulten, E.A. Steegers et al. // Hum Reprod. 2000. - Vol. 15. - P. 954 - 960.

146. Plaiser M. Decidual vascularization and the expression of angiogenic growth factors and proteases in first trimester spontaneous abortions / M. Plaiser, I. Dennert; E. Rost et al. // Human reproduction. 2009. - Vol. 24, N 1. - P. 185197.

147. Prakash A. Inhibin A and activin A may be used to predict pregnancy outcome in women with recurrent miscarriage / A. Prakash, S. Laird, E. Tuckerman et al. //Fertil. Steril. 2005. Vol-. 83. - P. 1758-1763.

148. Rezaei A. T-helper (1) cytokines increase during early pregnancy in women with a history of recurrent spontaneous abortion / A. Rezaei, A. Dabbagh // Medical Science Monitor. 2002. - Vol. 8, N 8. - P. CR607-CR610.

149. Romero R. Micronutrients and intrauterine infection, preterm birth, and the fetal inflammatory response syndrome / R. Romero, T. Chaiworapongsa, J. Espinoza // J. Nutr. 2003. - Vol. 133. - P. 1668S- 16673.

150. Roy H. Biology of vascular endothelial growth factors / H. Roy, S. Bhardwaj, S. Yla-Herttuala // FEBS Lett. 2006. - Vol. 580. - P. 2879-2887.

151. Schwarzler P. The conservative management of first trimester miscarriages and the use of colour Doppler sonography for patient selection / P.

152. Schwärzler, D. Holden, S. Nielsen et al. // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14. - P. 1341-1345.

153. Segerer S.E. The glycoprotein-hormones activin A and inhibin A interfere with dendritic cell maturation / S.E. Segerer, N. Müller, J. van den Brandt et al. // Reproductive Biology and Endocrinology. — 2008. — Suppl. — P. 6-17.

154. Seino K. Chemotactic activity of soluble Fas ligand against phagocytes / K. Seino, K. Iwabuchi, N. Kayagaki et al. // J. Immunol. 1998. -Vol. 161, N 9. - P. 4484-4488.

155. Shao L. Regulation of production of activin A in human marrow stromal cells and monocytes / L. Shao, N.L. Frigon, D.W. Sehy et al. // Exp. Hematol. 1992. - Vol. 20, N 10. - P. 1235-1242.

156. Sharkey A.M. Vascular endothelial growth factor expression in humane endometrium is regulated by hypoxia / A.M. Sharkey, K. Day, A. McPherson et al. // J. Clin. Endocrinol Metab. 2000. - Vol. 85. - P. 402 -409.

157. Sherer D.M. Angiogenesis during implantation, and placental and early embryonic development / D.M. Sherer, O. Abulafia // Placenta. 2001. -Vol. 22.-P. 1-13.

158. Shore V.H. Vascular endothelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast / V.H. Shore, T.H. Wang, C.L. Wang et al. // Placenta. 1997. - Vol. 18. - P. 657-665.

159. Simoncini T. In vitro effects of progesterone and progestins on vascular cells / T. Simoncini, P. Mannella, L. Fornari et al. // Steroids. 2003. -Vol. 68.-P. 831-836.

160. Sorem K.A. Circulating maternal corticotropin-releasing hormone and gonadotropin-releasing hormone in normal and abnormal pregnancies / K.A. Sorem, C.B. Smikle, D.K. Spencer et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. -Vol. 175.-P. 912-916.

161. Springer M.L. VEGF gene delivery to muscle: potential role for vasculogenesis in adults / M.L. Springer, A.S. Chen, P.E. Kraft et al. // Mol. Cell— 1998.- Vol. 2, N 5.-P. 549-558.

162. Szulman Ä.E. Examination of the early conceptus / A.E. Szulman // Arch. Pathol. Lab. Med: 1991. - Voh 115. - P: 696-700.

163. Takeda K. Toll-like receptors / K. Takeda, T. Kaisho, S. Akira // Annut Rev. Immunol: — 2003. — Vol. 21. P. 335-376.

164. Taylor R.N. Longitudinal serum concentrations of placental growth factor: Evidence for abnormal- placental angiogenesis in pathologic pregnancies / R.N. Taylor, J. Grimwood, R.S. Taylor et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. -Vol. 188.-P. 177-182.

165. Torry D.S. Preeclampsia is associated with reduced serum levels of placenta growth factor / D.S. Torry, H.S. Wang, T.H. Wang et al.,// Am. J. Obstet. Gynecol.-1998.-Vol. 179,N6, Pt. l.-P. 1539-1544.

166. Vuorela P. VEGF, its receptors and the tie receptors in recurrent miscarriage / P. Vuorela, O. Carpen, M. Tulppala, E. Halmesmaki // Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol. 6. - P. 276-282.

167. Wenstrom K.D. Elevated second-trimester amniotic fluid interleukin-6 levels predict preterm delivery / K.D. Wenstrom, W.W. Andrews, J.C. Hauth et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 178. - P. 546-550.

168. Wulff C. Angiogenesis during primate placentation in health and disease / C. Wulff, M. Weigand, R. Kreienberg, H.M. Fraser // Reproduction. -2003. Vol. 126. - P. 569-577.

169. Yancopoulos G.D. Vascular-specific growth factors and blood vessel formation / G.D. Yancopoulos, S. Davis, N.W. Gale et al. // Nature. — 2000. — Vol. 407,N6801.-P. 242-248.

170. Zhang E.G. The regulation and localization of angiopoietin-1, -2, and their receptor Tie2 in normal and pathologic human placentae / E.G. Zhang, S.K. Smith, P.N. Baker, D.S. Charnock-Jones // Mol. Med. 2001. - Vol. 7. - P. 624635.

171. Zygmunt M. Characterization of human chorionic gonadotropin as a novel angiogenic factor / M. Zygmunt, F. Herr, S. Keller-Schoenwetter et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87. - P. 5290-5296.137