Терапия хронической реакции "трансплантат против хозяина" у детей и подростков после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Быкова, Татьяна Александровна

• Быкова, Татьяна Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Быкова, Татьяна Александровна

.Введение

Глава 1. ХРОНИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА ПОСЛЕ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ)

Г. 1. Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» у детей

1.2. Патофизиология хРТПХ

1.3. Факторы риска развития хРТПХ

1 .4. Классификация хРТПХ

1.5. Клинические проявления

1.6. Терапия хРТПХ

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЙ

2Л. Характеристика больных

2.2. Характеристика доноров гемопоэтических клеток

2.3. Источники трансплантата

2.4. Режимы кондиционирования

2.5. Профилактика острой РТПХ

2.6. Диагностика хРТПХ

2.7. Терапия хронической РТПХ

2.8. Профилактика и диагностика осложнений раннего периода после алло-ТГСК

2.9. Оценка качества жизни пациентов после алло-ТГСК

ГЛАВА 3. ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ "ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА" ПОСЛЕ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В ЗАВИСИМОСТИ ОТ РЕЖИМОВ

КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ, ИСТОЧНИКОВ ТРАНСПЛАНТАТА, ОСОБЕННОСТЕЙ РЕЦИПИЕНТА И ДОНОРА

3.1. Факторы, влияющие на частоту развития хРТПХ и OB пациентов

3.2. Многофакторный анализ выживаемости пациентов с хРТПХ

ГЛАВА 4. ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ "ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА" У ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

4.1. Терапия "первой" линии хРТПХ пациентов после алло-ТГСК

4.2. Терапия "второй" линии хРТПХ пациентов после алло-ТГСК

4.3. Терапия «третьей» линии хРТПХ пациентов после алло-ТГСК

4.4. Факторы, потенциально влияющие на достижение ответа на ИСТ

5.1. Сравнительный анализ показателей качества жизни детей в

возрасте 2-4 года с показателями качества жизни условно-здоровых 110 детей из контрольной группы, по оценкам, данным родителями

5.2. Сравнительный анализ показателей КЖ детей в возрасте 5-18 лет с показателями КЖ условно-здоровых детей из контрольной группы, по оценкам детей и родителей

5.3. Сравнительный анализ показателей КЖ пациентов после алло-

ТГСК, групгг пациентов с хРТПХ и без данного осложнения

5.4. Сравнительный анализ показателей КЖ пациентов после алло-ТГСК со сроком наблюдения менее 1,5 лет, групп пациентов с хРТПХ

и без данного осложнения

5.5. Сравнительный анализ показателей КЖ пациентов после алло-ТГСК со сроком наблюдения более 1,5 лет, групп пациентов с хРТПХ

и без данного осложнения

5.6. Анализ симптомов в группе пациентов после алло-ТГСК, в группах пациентов с хРТПХ и без данного осложнения (опросник С8Р)

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 7. ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Терапия хронической реакции "трансплантат против хозяина" у детей и подростков после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является одним из наиболее эффективных методов лечения многих онкологических, гематологических, врожденных и наследственных заболеваний у пациентов различных возрастных групп (Афанасьев Б.В. и соавт., 2002, 2006, 2007, 2011; Зубаровская Л.С., 2001, 2003; Савченко В.Г. и соавт., 1993, 2007; Семенова Е.В., 2006; Passweg J.R. et al., 2012, Wang Y., 2012, Chen Y., 2013). Общая выживаемость пациентов после алло-ТГСК с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), высокий риск достигает — 50-80% (Mateos M., 2013, Doki N. 2013), острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) -60-70% (Beier R., 2013, Pession А., 2013) при наследственных заболеваниях от 60 до 80% в зависимости от характера заболевания (Prasad V., 2008, Neven В., 2009).

Несмотря на имеющиеся успехи, развитие осложнений токсического, инфекционного характера, прежде всего, реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), и сохраняющийся высокий уровень летальности, связанный с алло-ТГСК, ограничивают применение данного метода лечения, особенно у детей и подростков (Афанасьев Б.В., 2002, Зубаровская-Л.С., 2001, Масчан A.A., 2004, Ferrara J., 2010, Satwani P., 2013).

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (хРТПХ) -наиболее частое позднее осложнение алло-ТГСК, на фоне которой высока вероятность развития инфекционных и других осложнений, а также снижение качества жизни пациентов. Частота хРТПХ варьирует от 30% до 70% у пациентов, которые пережили 100 дней после алло-ТГСК. Вероятность возникновения хРТПХ зависит от многих факторов и колеблется от 4-20% при трансплантации пуповинной крови от совместимого сиблинга (Wagner J.E., 1995, Rocha V., 2000, Chen Y., 2013) до 65% при трансплантации периферических стволовых клеток крови (ПСКК) от неродственного донора (Meisel R., 2007, Chen Y., 2013).

Факторы риска развития хРТПХ включают: предшествующую острую РТПХ, алло-ТГСК от неродственного донора, ПСКК в качестве источника трансплантата, донор женщина для реципиента мужчины, неполную совместимость донора и реципиента по HLA-системе, старший возраст реципиента и донора, а также применение тотального облучения тела в качестве режима кондиционирования (Baird К., 2010, Atkinson К., 1990, Zecca M., 2002, Pavletic S., 2012). К факторам, снижающим вероятность развития хРТПХ относятся: использование пуповинной крови в качестве источника трансплантата, комбинация метотрексата (MTX) и циклоспорина A (CsA) как профилактика оРТПХ, молодой возраст реципиента (Wagner J.E., 1995, Rocha V., 2000, Zecca M., 2002, Baird К., 2010). Анализ всех факторов прогноза осуществляли, в основном, в исследованиях на взрослых пациентах.

На основании Shulman et al., 1980 и NIH, 2005 классификаций хРТПХ подразделяется по характеру течения, что также имеет особенности детского возраста. Органами-мишенями хРТПХ чаще всего являются: кожа, глаза, слизистые оболочки, желудочно-кишечный тракт, печень и легкие (Filipovich А., 2005, Baird К., 2010, Travnic R., 2011, Wolff D., 2011, Finke J., 2012, Espana E., 2013). Такие органы как почки (Colombo А, 2006, Pilar F., 2013) и сердце (Rackley С., 2005, Tichelli А., 2008, Dogan А., 2013) также могут вовлекаться в процесс, однако данная локализация встречается довольно редко. Не установлены особенности у детей в связи с появлением новых режимов кондиционирования и способов профилактики острой РТПХ.

Первой линией терапии хРТПХ в настоящее время являются глюкокортикостероиды в комбинации с ингибиторами кальциневрина или без применения последних (Wolff D., 2011, Dignan F., 2012). Список препаратов, используемых в качестве второй линии терапии, включает моноклональные антитела (анти CD 20, ингибитор фактора некроза опухоли альфа), ингибиторы mTOR, тирозинкиназ (ИТК), мофетил микофенолат, пентостатин, немедикаментозные методы (экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ), мезенхимные клетки). Однако четких рекомендаций относительно

очередности назначения или комбинаций отдельных из них, особенно у детей, не существует.

До последнего времени не оценено качество жизни детей, имеющих разнообразные клинические проявления хРТПХ после алло-ТГСК.

Цель работы

Изучить особенности клинических проявлений, терапии и влияние на качество жизни хронической реакции «трансплантат против хозяина» у детей и подростков с гематологическими и онкологическими заболеваниями после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту и факторы риска развития хронической реакции «трансплантат против хозяина» у детей и подростков после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

2. Выявить особенности клинических проявлений хронической реакции «трансплантат против хозяина» у детей и подростков, их влияние на общую и безрецидивную выживаемость после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

3. Сравнить эффективность различных.протоколов иммуносупрессивной терапии хронической реакции «трансплантат против хозяина»

4. Определить показания к использованию экстракорпорального фотофереза у детей и подростков с хронической реакции «трансплантат против хозяина».

5. Оценить качество жизни детей и подростков с хронической реакции «трансплантат против хозяина»

Практическая значимость исследования

Терапия хронической реакции «трансплантат против хозяина» остаётся одной из наиболее сложных проблем, существенно снижающих качество жизни детей и подростков при выполнении алло-ТГСК. Выявление факторов риска, особенностей клинических проявлений и разработка протоколов с включением современных методов терапии (экстракорпоральный фотоферез)

позволит существенно повысить эффективность терапии этого осложнения, и, в конечном итоге, эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Научная новизна

В ходе данного исследования впервые оценены факторы риска и особенности клинических проявлений хРТПХ у детей и подростков, эффективность различных схем терапии данного осложнения. Показано, что возраст пациентов до 14 лет является благоприятным фактором прогноза при хРТПХ, в то время как вовлечение легких отрицательно влияет на общую выживаемость пациентов. Вовлечение легких в процесс хРТПХ по сравнению с другими органами и их комбинациями значительно снижает общую выживаемость пациентов после алло-ТГСК. Анализ различных комбинаций иммуносупрессивной терапии и эффективности применения экстракорпорального фотофереза позволит разработать новые протоколы лечения в зависимости от клинических проявлений" хРТПХ. Впервые оценено качества жизни пациентов детского возраста и подростков с хРТПХ после алло-ТГСК, страдающих онкологическими и гематологическими заболеваниями.

Основные положения, выносимые на защиту

Хроническая РТПХ у детей и подростков не влияет на общую выживаемость, но увеличивает безрецидивную выживаемость после алло-ТГСК. Риск развития хРТПХ повышен при выполнении алло-ТГСК от неродственного донора и наличии предшествующей оРТПХ. Распространенная форма (81ш1тап, 1998) и «покоящийся» тип (№Н, 2005) хРТПХ являются наиболее часто встречающиеся формами хРТПХ у детей и подростков. При хРТПХ дебют клинических проявлений до Д+180 с уровнем тромбоцитов менее 100x109 /л, и, особенно, вовлечение лёгких существенно снижают общую выживаемость по сравнению с пациентами без этих проявлений. Наиболее эффективными препаратами «второй» и «третьей» линий терапии является экстракорпоральный фотоферез в

комбинации с ингибиторами тирозинкиназ. Качество жизни пациентов с хРТПХ от 2 лет до 18 лет в отдалённые сроки после алло-ТГСК достоверно не отличается от условно здоровых сверстников.

Структура работы

Работа выполнена в клинике «Институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачёвой» СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (директор — засл. врач РФ, профессор Афанасьев Б.В.). Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы Характеристика пациентов и методы исследований, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы Работа изложена на 163 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 35 таблицами, 45 рисунками. Библиографический указатель включает 190 литературных источников, из них - 179 зарубежных авторов.

Апробация и реализация работы

Основные теоретические и практические положения диссертации представлены в постерных докладах на 37, 38, 39 ежегодных симпозиумах Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (Париж, 2011, Женева, 2012, Лондон, 2013); V международном симпозиуме, посвященном памяти Р.М.Горбачевой "Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей-и взрослых" (Санкт-Петербург, 2011); научно-практической конференции «Современные проблемы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2011); 54 конференции "ASH Annual Meeting and Exposition" (Атланта, США, 2012); IV межрегиональном совещании НОДГО (Москва, 2012); в виде доклада на V съезде онкологов России (Москва, 2012); доклада на I Еврозийском Конгрессе «Трансплантация костного мозга» (Минск, 2013), докладов на краевых научно-практических семинарах «Сопроводительная терапия в детской онкологии, гематологиии и трансплантологии» (Геленджик, 2012, Анапа,

2013). По теме диссертации опубликовано 21 научная работа из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Глава 1

ХРОНИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА ПОСЛЕ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ)

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток на сегодняшний день является единственным эффективным методом лечения многих онкологических, гематологических, врожденных и наследственных заболеваний у пациентов различных возрастных групп (Афанасьев Б.В., 2002, 2006, 2007, 2011; Зубаровская Л.С., 2001, 2003; Савченко В.Г., 1993, 2007; Семенова Е.В., 2006; Passweg J.R. et al, 2012).

Несмотря на достижение значительных результатов, сохраняется высокий уровень летальности, связанный как с самой процедурой алло-ТГСК, так и с развитием различных осложнений: токсического, инфекционного характера, реакцией «трансплантат против хозяина» (Афанасьев Б.В., 2002, Зубаровская Л.С., 2001,, Appelbaum F., 2003, Ferrara J. 2010, Satwani P., 2013).

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» является наиболее частым поздним осложнением алло-ТГСК. Частота развития варьирует от 30% до 70% у пациентов, которые пережили 100 дней после трансплантации, наиболее часто данное осложнение диагностируется через 4-6 месяцев после алло-ТГСК, но в 5% - 10% случаев клинические проявления могут развиться и после одного года (Lee S.J., 2010).

1.1. Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» у детей

Частота хРТПХ в педиатрической практике, также как и у взрослых пациентов, зависит от многих показателей и варьирует от 6% при трансплантации пуповинной крови от совместимого сиблинга (Wagner J.E., 1995) до 65% при алло-ТГСК периферической крови от неродственного совместимого донора (Meisel R., 2007, Chen Y., 2013). В 2000 году Eurocord-

CBTG и Международный регистр трансплантации костного мозга (IBMTR) провели сравнение 113 трансплантаций родственной пуповинной крови и 2052 трансплантаций костного мозга от совместимых доноров. Пациенты, включенные в исследование, были в возрасте до 15 лет, алло-ТГСК выполнялось после миелоаблативных режимов кондиционирования, большинство пациентов получили циклоспорин А в качестве профилактики острой РТПХ. Частота развития хРТПХ в группе пуповинной крови составила 6% против 15% в группе пациентов, источником трансплантата которых был костный мозг, длительность наблюдения пациетов составила 3 года (Rocha V., 2000). В 2002 году Zecca M. и соавторы опубликовали ретроспективный анализ 696 алло-ТГСК, выполненных в период между 1991 и 1999 годами. Показанием к выполнению трансплантации были гематологические и онкогематологические заболевания, источником трансплантата у 93% пациентов был костный мозг (КМ), в качестве донора использовались как родственные, так и неродственные, полностью и частично совместимые доноры. Общая частота развития хРТПХ составила 25%, медиана наблюдения - 116 дней после алло-ТГСК (80-600 дней) (Zecca M., 2002).

1.2. Патофизиология хРТПХ

Ведущую роль в патофизиологическом развитии РТПХ имеют большинство антигенов гистосовместимости, кодируемых в генетическом локусе главного комплекса совместимости (ГКГ), который расположен на коротком плече 6 хромосомы в точке р21. ГКГ является высокополиморфным мультигенным комплексом, кодирующим гены лейкоцитарных антигенов человека (human leucocyte antigens - HLA), который играет центральную роль в развитии клеточно-опосредованных и гуморальных звеньев иммунного ответа (van Rood J., 1988, Mickelson E., 1999, Ferrara J., 2009).

Фундаментальных исследований в области патофизиологии хРТПХ в настоящее время не существует, что связано с проблемой создания достоверных экспериментальных моделей на животных, однако существует несколько теорий развития хРТПХ (Min С.К., 2011). Ниже представлено описание каждой из них:

1.2.1. Нарушение иммунной толерантности к собственным антигенам (центральная толерантность)

Данная теория основана на том факте, что в процессе развития хРТПХ нарушается механизм толерантности к собственным антигенам реципиента. В норме в ходе созревания Т-клеток в тимусе происходит их селекция. В основе данного механизма лежит различная степень сродства их рецепторов к молекулам I или II классов ГКГ. Относительно невысокая степень сродства между рецепторами и молекулами ГКГ является сигналом к началу дифференцировки тимоцитов и миграции созревших клеток на периферию. Значительная степень сродства между взаимодействующими молекулами будет причиной гибели клеток, обладающих высокой степенью сродства, в результате апоптоза. Фенотип таких клеток соответствует двойным позитивам CD4+CD8+. Считается, что повреждение эпителия вилочковой железы, вызванное режимом кондиционирования и/или оРТПХ, приводит к нарушению регуляции центральных механизмов толерантности, которое схоже с нарушениями при аутоиммунных заболеваниях (Sprent J., 2001, Wu Т., 2013). Существуют несколько работ на мышиных моделях по использованию рекомбенантных факторов роста (кератоцитов, гепатоцитов), вводимых перед началом режима кондиционирования, с целью предотвращения повреждения эпителиальных клеток тимуса у мышей, получивших алло-ТГСК, по данным которых данная терапия приводила к уменьшению частоты развития хРТПХ (Panoskaltsis-Mortari А., 1998, Imado Т., 2004). Донорские СБ4+Т-клетки являются посредниками развития хРТПХ

из оРТПХ (Dutt S., 2007). Однако, известно, что хРТПХ может развиться и без предшествующей оРТПХ.

1.2.2. CD4+CD25+ регуляторные Т-клетки (Т-рег) и их связь с хРТПХ

Данные представленные в литературе об участии регуляторных Т-клеток в процессе хРТПХ и о возможности использовать их в качестве индикатора процесса - противоречивы. В ряде исследований сообщается о том, что уровень Т-регуляторных клеток (CD4+CD25+PoxP3+) снижается при течении хРТПХ, это может играть определяющую роль при дифференциальном диагнозе хРТПХ с другими осложнениями, такими как инфекционный процесс (Rieger К., 2006, Anderson В.Е., 2004, Sawitzki В., 2013). Вышеописанные результаты противоположны мнению Clark F.J. и соавторов, в результате исследования которых, было выявлено увеличение уровня Т-регов в периферической крови у пациентов, переносящих хРТПХ, а затем снижение уровня при ее разрешении (Clark F.J., 2004). Механизм, посредством которого, Т-рег клетки подавляют хРТПХ до конца не изучен, однако считается, что это происходит из-за выделения ряда цитокинов, таких как интерликин 10, фактор роста опухоли (TGF) или при контакте с дендритными клетками через идолеамин 2,3-диоксигеназу (Sharma M.D., 2007). Также Т-рег клетки оказывают супрессивное действие непосредственно в органах-мишенях (Nguyen V.H., 2007).

1.2.3. Роль B-клеток и продуцируемых ими антител

B-клетки также играют роль в развитии реакции хРТПХ (Zhang С., 2006). B-лимфоциты имеют по крайней мере две важные функции, которые могут способствовать развитию хРТПХ: производство антител и презентация антигенов Т-клеткам (Baird К., 2010).

1.2.4. Фиброзные изменения

При развитии хРТПХ с поражением кожи появляются признаки интенсивного мононуклеарного воспалительного инфильтрата, деструктивные изменения в дермо-эпидермальных соединениях, сопровождающиеся акантозом, гиперкератозом, атрофией, которые могут прогрессировать до фиброза и склероза (Shulman Н.М., 2006). Другие признаки хРТПХ включают разрушение тубулоальвеолярных желез, а также их протоков в коже, слюнных и слезных желез, дыхательного эпителия и желчных протоков (Min С.К., 2011). Большое количество экспериментальных моделей показали значение системы комплемента для развития фиброза. В различных тканях мышей, переносящих хРТПХ были выявлены отложения СЗ, С5, а также мембраноатакующего С5Ь-9 компонентов компонента (Hillebrandt S., 2005, Tsoi M.S., 1978, Niculescu F., 2005).

Еще одним белком, играющим роль в формировании фиброзных изменений, является трансформирующий ростовой фактор (Transforming growth factor - TGF). Он является мощным стимулятором выработки коллагена, и может использоваться как маркер присутствия хРТПХ (Liem L.M., 1999). Однако известно, что повышение уровня TGF в сыворотке также может быть связано с выделением его тромбоцитами в процессе свертывания.

1.3. Факторы риска развития хРТПХ

Факторы риска, которые ассоциируются с более высокой вероятностью развития хРТПХ, включают: предшествующую острую РТПХ, алло-ТГСК от неродственного донора, не полную совместимость донора и реципиента, использование ПСКК в качестве источника трансплантата, более пожилой возраст реципиента, использование донора женщины для реципиента мужчины, а также использование тотального облучения в качестве режима

кондиционирования (Baird К., 2010). Одним из наиболее важных факторов риска считается тяжесть предшествующей оРТПХ (Zecca M., 2002, Atkinson К., 1990, Kanda J., 2013). К факторам, снижающим вероятность развития хРТПХ относятся: использование пуповинной крови в качестве источника трансплантата, комбиниция MTX и CsA как профилактика оРТПХ, более молодой возраст реципиента (Wagner J.E., 1995, Rocha V., 2000, Zecca M., 2002, Barid К., 2010). Факторы, которые, как считается, не влияют на развитие хРТПХ — Т-клеточная деплеция трансплантата, количество CD34+/kt веса пациента, а также продолжительная иммуносупрессивная терапия (Fleming D.R., 1996, Pavletic S.Z., 2005).

1.3.1. Т-клеточная деплеция

Хотя Т-клеточная деплеция описывается, как фактор не влияющих на развитие хРТПХ, существую работы, в которых добавление антитимоцитарного глобулина (АТГ) либо моноклонального анти-СБ52 антитела- (алемтузимаб), в качестве компонента режима кондиционирования, снижает риск развития хРТПХ (Chakrabarti S., 2003, Wolschke С., 2013). АТГ достаточно часто используется при аллогеных совместимых неродственных ТГСК, а также при частично совместимых родственных алло-ТГСК, в качестве компонента снижающего риск отторжения трансллантата и развития РТПХ (Baird К., 2010). Отсутствие работ, доказывающих влияние Т-клеточной деплеции на РТПХ возможно связано еще и с тем фактом, что такие препараты, как АТГ и алемтузимаб влияют не только на Т-клетки, но и на продукцию антигенпрезинтирующих клеток, NK-клеткок, Т регуляторных клетоки, B-клеток, как донорских, так и клеток реципиента (Mohty M., 2007, Giralt S., 2006).

1.3.2. Тип донора

Использование неродственных доноров по настоящее время остается фактором риска развития хРТПХ. Около 50% всех алло-ТГСК в мире у

пациентов, моложе 20 лет, выполнено от неродственных доноров (Pasquini М, 2007). Ранее в проведенных исследованиях, описывающих неродственные алло-ТГСК у детей, проведенных в период 1980-1990-х годов, сообщалось об уровне хРТПХ порядка 50-69% (Balduzzi А., 1995, Davies S.M., 1997), по сравнению с исследованиями последних лет, когда отмечается тенденция к снижению этого показателя ниже 50% (Bunin N., 2002, Talano J.A., 2006, Woolfrey А.Е., 2002). Недавние усовершенствования и более широкое использование высоко-разрешающего типирования еще более снизили показатели хРТПХ, приблизительно до 30%, что сопоставимо с алло-ТГСК от полностью совместимых сиблингов (Giebel S., 2003, Kanda J., 2013).

1.3.3. Источник трансплантата

Мобилизированные стволовые клетки периферической крови в настоящее время являются основным источником трансплантата у взрослого населения, однако у детей основным источником остается костный мозг. По данным CIBMTR, анализ алло-ТГСК у детей, выполненных 2003-2006 годах показал следующее распределение источников трансплантата: у 42% использовался костый мозг, 37% - пуповинная кровь, 21% - ПСКК (Baird К., 2010). Исследования, проведенные у взрослого населения, показали увеличение частоты хРТПХ, а также увеличение резистентных форм хРТПХ в случае выбора ПСКК в качестве источника трансплантата по сравнению с костным мозгом (Cutler С., 2001, Flowers М.Е., 2002). Однако недавнее исследование, проведенное у пациентов детского возраста, показало отсутствие существенной разницы уровня как оРТПХ, так и хРТПХ в группах, получивших алло-ТГСК, источником которой были ПСКК по сравнению с костным мозгом (Meisel R., 2007).

По сравнению с костным мозгом и ПСКК, пуповинная кровь содержит гемопоэтические клетки-предшественники и стволовые клетки с более высоким потенциалом пролиферации и самообновления, однако

арифметическое количество стволовых клеток значительно меньше, что может быть связано с более длительным сроком восстановления грунцлоцитов и тромбоцитов (Румянцев А.Г., Масчан А.А, 2003, Baird К., 2010). Однако последние данные являются многообещающими, как по высокому уровню приживления (более 80%), так и по низкому уровню оРТПХ и хРТПХ (6-28%), что позволяет использовать не полностью совместимых доноров (Wagner J.E., 1995, Rocha V., 2000, Zecca M., 2002, Rubinstein P., 1998, Thomson B.G., 2000, Yu L.C., 2001, Gluckman E., 2001, Wagner J.E., 2002, Barker J.N., 2007, Eapen M., 2007, Kanda J., 2013). Еще одной особенностью при использовании пуповинной крови является более лучший ответ на терапию у пациентов с хРТПХ, по сравнению с группой костного мозга. Было проанализировано 170 пациентов с хРТПХ после алло-ТГСК, из них у 47 в качестве источника трансплантата использовались клетки пуповинной крови. Ответ на терапию хРТПХ был значительно выше в группе пуповинной крови (74% провти 48% после 2-х месяцев терапии, р=0,005, и 78% провти 49% после 6-ти месяцев терапии, р=0,001). Показатели безрецидивной выживаемости были также выше в группе реципиентов пуповинной крови (27% провив 11%, р=0,05) (Arora М., 2007).

1.4. Классификация хРТПХ

Хроническая РТПХ может классифицироваться в зависимости количества пораженных органов, степени тяжести изменений, наличия в анамнезе оРТПХ, необходимости системной иммуносупресивной терапии.

1.4.1. Классификация хРТПХ в зависимости от количества пораженных органов (Сиэтл, 1980, пересмотр 2003)

Самая распространенная классификация хРТПХ на локальную и распространенную формы была предложена в 1980 году рабочей группой из Сиэтла, во главе с Shulman H. В ее основу легло ретроспективное

исследование 20 пациентов с хРТПХ. К локальной форме хРТПХ были отнесены пациенты с локальными изменениями на коже с/без признаков печеночной дисфункции. Данная группа пациентов имела более низкий уровень инфекционных осложнений. Распространенное поражение кожи, либо локальное поражение, сопровождаемое изменениями в органах-мишенях, таких как глаза, слизистые, специфическое поражение печени, подтвержденное гистологически, или другого органа-мишени классифицировалось как распространенная форма хРТПХ, данная группа пациентов имела большее количество инфекционных эпизодов (Shulman Н.М., 1980).

В 2003 году критерии Сиэтловской классификации были пересмотрены и расширены (Lee S.J., 2003).

Критерии локальной формы хРТПХ:

Изолированные изменения слизистой ротовой полости, характерные изменения по данным биопсии кожи или слизистой красной каймы губ;

Незначительное повышение печеночных показателей (щелочная фосфатаза - нормальный уровень или повышение в 2 раза, AJIT, ACT -повышение уровня в 3 раза, общий билирубин - верхняя граница нормы или повышение до 27,5мкмоль/л), сопровождающееся характерными изменениями по данным биопсии кожи или слизистой красной каймы губ;

Макуло-папулезная или лихеноидная сыпь, депигментация, занимающие менее чем 20% от общей поверхности тела, или эритема менее 50% поверхности тела, характерные изменения по данным биопсии кожи или слизистой красной каймы губ, отсутствие любых других проявлений;

Специфическое поражение глаз, характерные изменения по данным биопсии кожи или слизистой красной каймы губ, отсутствие любых других проявлений;

Специфические изменения в области наружных половых органов, характерные изменения по данным биопсии кожи или слизистой красной каймы губ, отсутствие любых других проявлений.

Критерии распространенной формы РТПХ:

Поражение 2-х или более органов-мишений, специфические изменения по данным биопсии кожи или другого органа;

Снижение Индекса Карновского ниже 60%, потеря более чем 15% массы тела, рецидивирующие инфекции, специфические изменения по данным биопсии кожи или другого органа;

Поражение более 20% кожи, подтвержденное биопсией;

Склеродерма;

Онихолизис или ониходистрофия, специфические изменения по данным биопсии кожи или другого органа;

Ограничение подвижности в суставах, вызванное специфическим фасциитом;

Специфические фасцииты, серозиты, контрактуры;

Облитерирующий бронхиолит;

Повышение печеночных показателей (повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза, общего билирубина - более чем 27,5мкмоль/л), сопровождающееся характерными изменениями по данным биопсии кожи или слизистой красной каймы губ;

Специфические изменения по данным биопсии верхних и нижних отделов ЖКТ.

После пересмотра классификации также были выявлены показания для пролонгированной иммуносупрессивной терапии, к которым относятся:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Быкова, Татьяна Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Афанасьев Б. В., Зубаровская Л. С., Семенова Е. В. и соавт. Опыт применения неродственной аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в клинике трансплантации костного мозга СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова // Тер. архив. - 2007. - №7.. с. 35-42.

2. Афанасьев Б.В., Волкова О .Я., Ганапиев A.A. и соавт. Гематология: Руководство для врачей. - СПб.: СпецЛит, 2011. - 615 с.

3. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в терапии взрослых больных острыми лейкозами // Онкогематология. - 2006. - №1-2. - С. 70-86.

4. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови // Детская онкология. Руководство. - 2002. - СПб. -С. 90-108.

5. Зубаровская Л.С. Оценка эффективности высокодозной терапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении гематологических и онкологических заболеваний у детей и подростков: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.29 / Зубаровская Людмила Степановна. - СПб., 2003. - 31 с.

6. Зубаровская Л.С., Фрегатова Л.М., Афанасьев Б.В. Клиническая онкогематология. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гемобластозах / под общ. ред. проф. М.А.Волковой. - М.: Медицина, 2001.

- С. 479 - 494

7. Румянцев А.Г., Масчан A.A., Самочатова Е.В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. -М.: Медпрактика-М, 2006. - 508 с.

8. Савченко В.Г., Любимова Л.С., Паровичникова E.H. и соавт. Трансплантация аллогенных и аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при острых лейкозах (итоги 20-летнего опыта) // Тер. архив. - 2007.

- Т.79, № 7. - С. 30-35.

9. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Любимова Л.С. и соавт. Трансплантация костного мозга при острых лейкозах: аргументы за и против // Тер. архив. - 1993. - Т.65, № 7. - С. 7-18.

10. Семенова Е.В. Оценка эффективности флударабинсодержащих программ химиотерапии и режимов кондиционирования у гематологических больных: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.29 / Семенова Елена Владимировна. - СПб., 2006. - 160 с.

11. Скоробогатова Е.В., Балашов Д.Н., Дышлевая М., Трахтман П.Е., Шелихова Л.Н., Скворцова Ю.В., Шипицына И.П., Курникова Е.Е., Пашко Ю.В., Благонравова О.Л., Персианцева М.И., Масча М.А., Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Бологов А.А., Масчан А.А., Румянцев А.Г. Результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей. Опыт Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии на базе Российской детской клинической больницы. // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2010. - Т. 9. № 3 - С. 13-18.

12. Aisa Y, Mori Т, Kato J, Yamane A, Kohashi S, Kikuchi T, Okamoto S. Validation of NIH consensus criteria for diagnosis and severity-grading of chronic graft-versus-host disease. // Internation Journal of Hematology - 2013 — Vol. 97-P. 263 -71

13. Akpek G., Lee S.M., Anders V., Vogelsang. A high-dose pulse steroid regimen for controlling active chronic graft-versus-host disease. // Biology of Blood and Marrow Transplantation - 2001 - Vol. 7 - P. 495-502.

14. Afessa В., Litzow M.R., Tefferi A. Bronchiolitis obliterans and other late onset non-infectious pulmonary complications in hematopoietic stem cell transplantation. // Bone Marrow Transplantation - 2001 - Vol. 28 - P. 425434.

15. Afessa B., Litzow M.R., Tefferi A. Bronchiolitis obliterans and other late onset non-infectious pulmonary complications in hematopoietic stem cell transplantation. // Bone Marrow Transplant - 2001 - Vol. 28 - P. 425^34.

16. Akpek G., Chinratanalab W., Lee L.A., Torbenson M., Hallick J.P., Anders V., Vogelsang G.B. Gastrointestinal involvement in chronic graft-versus-host disease: a clinicopathologic study. // Biology of Blood Marrow Transplantation. - 2003 - Vol. 9 - P. 46-51.

17. Akpek G., Lee S.J., Flowers M.E., Pavletic S.Z., Arora M., Lee S., Piantadosi S., Guthrie K.A., Lynch J.C., Takatu A. et al. Performance of a new clinical grading system for chronic graft-versus-host disease: a multicenter study. // Blood - 2003 - Vol. 102 - P. 802-809.

18. Akpek G., Zahurak M.L., Piantadosi S., Margolis J., Doherty J., Davidson R., Vogelsang G.B. Development of a prognostic model for grading chronic graft-versus-host disease. // Blood - 2001 - Vol. 97 - P. 1219-1226.

19. Anderson B.E., McNiff J.M., Matte C., Athanasiadis I., Shlomchik W.D., Shlomchik MJ. Recipient CD4+ T cells that survive irradiation regulate chronic graft-versus-host disease. // Blood. - 2004 - Vol. 104 - P. 1565-73

20. Apisarnthanarax N., Donato M., Korbling M., Couriel D., Gajewski J., Giralt S., Khouri I., Hosing C., Champli N.R., Duvic M., Anderlini P. Extracorporeal photopheresis therapy in the management of steroid-refractory or steroid-dependent cutaneous chronic graft- versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: feasibility and results. // Bone Marrow Transplantation - 2003 - Vol. 31 - P. 459-465.

21. Arain M.A., Niazi M.K., Khan M.D., Ahmed P., Naz M.A., Fayyaz M. Frequency of ocular manifestations of chronic graft versus host disease. -2010-Vol. 22-P. 80-3.

22. Arora M., Burns L.J., Davies S.M., Macmillan M.L., Defor T.E., Miller W.J., Weisdorf D.J. Chronic graft-versus-host disease: a prospective

cohort study. // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2003 - Vol. 9 -P. 38-45.

23. Arora M., Nagaraj S., Wagner J.E., Barker J.N., Brunstein C.G., Burns L.J., Defor T.E., McMillan M.L., Miller J.S., Weisdorf D.J. Chronic graft-versus-host disease (cGVHD) following unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation (HSCT): higher response rate in recipients of unrelated donor (URD) umbilical cord blood (UCB). // Biology of Blood Marrow Transplantation - 2007 - Vol. 13 - P. 1145-1152.

24. Atkinson K. Reconstruction of the haemopoietic and immune systems after marrow transplantation. // Bone Marrow Transplantation - 1990 - Vol. 5 -P. 209-226.

25. Atkinson K., Horowitz M.M., Gale R.P., van Bekkum D.W., Gluckman E., Good R.A., Jacobsen N., Kolb H.J., Rimm A.A., Ringden O. et al. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. // Blood. -1990 - Vol. 75 - P. 2459-2464.

26. Au W.Y., Lo C.M., Hawkins B.R., Ma E.S., Lie A.K., Kwong Y.L. Evans' syndrome complicating chronic graft versus host disease after cadaveric liver transplantation. // Transplantation - 2001 - Vol. 72 - P. 527-528.

27. Baird K., Cooke K., Schultz K.R. Chronic graft-versus-host disease (GVHD) in children. // Pediatr Clinics of North America. - 2010 -Vol. 57 - P. 297-322.

28. Balduzzi A., Gooley T., Anasetti C., Sanders J.E., Martin P.J., Petersdorf E.W., Appelbaum F.R., Buckner C.D., Matthews D., Storb R. et al. Unrelated donor marrow transplantation in children. // Blood. - 1995 - Vol. 86 - P. 3247-3256.

29. Barker J.N. Who should get cord blood transplants? // Biology of Blood Marrow Transplantation - 2007 - Vol. 13 - P. 78-82.

30. Beier R, Albert MH, Bader P, Borkhardt A, Creutzig U, Eyrich M, Ehlert K, Gruhn B, Greil J, Handgretinger R, Holter W, Klingebiel T, Kremens

B, Lang P, Mauz-Körholz C, Meisel R, Müller I, Peters C, Reinhardt D, Sedlacek P, Schulz A, Schuster FR, Schrauder A, Strahm B, Sykora KW, Wössmann W, Zimmermann M, Sauer MG. Allo-SCT using BU, CY and melphalan for children with AML in second CR. // Bone Marrow Transplantation - 2013 - Vol. 48 - P. 651-6

31. Beredjiklian P.K., Drummond D.S., Dormans J.P., Davidson R.S., Brock G.T., August C. Orthopaedic manifestations of chronic graft-versus-host disease. // Journal of Pediatric Orthopedics. - 1998 - Vol. 18(5) - P. 572-5.

32. Bonin M., Oelschlagel U., Radke J., Stewart M., Ehninger G., Bornhauser M., Platzbecker U. Treatment of chronic steroid-refractory grafit-versus-host disease with low-dose rituximab. // Transplantation - 2008- Vol. 86 -P. 875-879.

33. Bonner J.C. Regulation of PDGF and its receptors in fibrotic diseases. // Cytokine & Growth Factor Reviews - 2004 - Vol. 4 - P. 255-273.

34. Bunin N., Carston M., Wall D., Adams R., Casper J., Kamani N., King R. Unrelated marrow transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission. // Blood. - 2002 - Vol. 99 - P. 3151-3157.

35. Busca A., Saroglia E.M., Lanino E., Manfredini L., Uderzo C., Nicolini B., Messina C., Rabusin M., Miniero R. Mycophenolate mofetil (MMF) as therapy for refractory chronic GVHD (cGVHD) in children receiving bone marrow transplantation. // Bone Marrow Transplantation - 2000 - Vol. 25 -P. 1067-71.

36. Chakrabarti S., MacDonald D., Hale G., Holder K., Turner V., Czarnecka H., Thompson J., Fegan C., Waldmann H., Milligan D.W. T-cell depletion with Campath-1H "in the bag" for matched related allogeneic peripheral blood stem cell transplantation is associated with reduced graft-versus-host disease, rapid immune constitution and improved survival. // British Journal of Haematology. - 2003 - Vol.121 - P. 109-118.

37. Chen Y., Xu Y, Fu G, Liu Y, Peng J, Fu B, Yuan X, Xin H, Zhu Y, He Q, Wu D, Shu Y, Li X, Zhao X, Chen F. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with acute leukemia. // Clinical Journal of Cancer — 2013-Vol. 25-P. 389-96

38. Child F.J., Ratnavel R., Watkins P., Samson D., Apperley J., Ball J., Taylor P., Russell-Jones R. Extracorporeal photopheresis (ECP) in the treatment of chronic graft-versus-host disease (GVHD). // Bone Marrow Transplantation - 1999 - Vol 23 - P. 881-887.

39. Clark F.J., Gregg R., Piper K., et al. Chronic graft-versus-host disease is associated with increased numbers of peripheral blood CD4+CD25high regulatory T cells. // Blood. - 2004 - Vol.03 - P. 2410-6.

40. Colombo A.A, Rusconi C., Esposito C., Bernasconi P., Caldera D., Lazzarino M., Alessandrino E.P. Nephrotic syndrome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as a late complication of chronic graft-versus-host disease. // Transplantation - 2006 - Vol. 81 - P. 1087-1092.

41. Cooke K.R., Yanik G. Acute lung Injury following Hematopoietic Stem Cell Transplantation. // Bone marrow transplantation - 2004 - Vol. 34 -H. 753-56

42. Couriel D., Carpenter P.A., Cutler C., Bolanos- Meade J., Treister N.S., GeaBanacloche J., Shaughnessy, P., Hymes S., Kim S., Wayne A.S., Chien J.W., Neumann J., Mitchell S., Syrjala K., Moravec C.K., Abramovitz L., Liebermann J., Berger A., Gerber L., Schubert M., Filipovich A.H., Weisdorf D., Schubert M.M., Shulman H., Schultz K., Mittelman B., Pavletic S., Vogelsang G.B., Martin P.J., Lee S.J., Flowers M.E. Ancillary therapy and supportive care of chronic graft-versus-host dis- ease: national institutes of health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic Graft-versus-host disease: V. Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group report. // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2006 - Vol. 12-P. 375-396.

43. Couriel D.R., Saliba R., Escalon M.P., Hsu Y., Ghosh S., Ippoliti C., Hicks K., Donato M., Giralt S., Khouri I.F., Hosing C., de Lima M.J., Andersson B., Neumann J., Champlin R. Sirolimus in combination with tacrolimus and corticosteroids for the treat- ment of resistant chronic graft-versus-host disease. // British Journal of Haematology - 2005 - Vol. 130 - P. 409-417.

44. Cutler C., Antin J.H. Peripheral blood stem cells for allogeneic transplantation: a review. // Stem Cells. - 2001 - Vol. 19 - P. 108-117.

45. Cutler C., Miklos D., Kim H.T., Treister N., Woo S.B., Bienfang D., Klickstein L.B., Levin J., Miller K., Reynolds C., Macdonell R., Pasek M., Lee S .J., Ho V., Soiffer R., Antin J.H., Ritz J., Alyea, E. Rituximab for ste- roid-refractory chronic graft-versus-host disease. // Blood - 2006- Vol.108 - P. 756762.

46. Curley C, Hill GR, McLean A, Kennedy GA. Immunotherapy following relapse of acute leukaemia after T-cell-replete allogeneic peripheral blood progenitor cell transplantation: importance of new onset chronic graft-versus-host disease. // Internation Journao of Laloratore Hematology - 2013 -doi: 10.111 l/ijlh.12153.

47. Davies S.M., Wagner J.E., Defor T., Blazar B.R., Katsanis E., Kersey J.H., Orchard P.J., McGlave P.B., Weisdorf D.J., Ramsay N.K. Unrelated donor bone marrow transplantation for children and adolescents with aplastic anaemia or myelodysplasia. // British Journal of Haematology - 1997 - Vol. 96 - P. 749-756.

48. Del Fante C, Scudeller L, Viarengo G, Bernasconi P, Perotti C. Response and survival of patients with chronic graft-versus-host disease treated by extracorporeal photochemotherapy: a retrospective study according to classical and National Institutes of Health classifications. // Transfusion - 2012 -Vol. 52-P. 2007- 15

49. Dignan F.L., Amrolia P., Clark A., Cornish J., Jackson G., Mahendra

P., □ Scarisbrick J J., Taylor P.C., Shaw B.E., Potter M.N. Diagnosis and management of chronic graft-versus-host disease. // British Journal of Haematology - 2012 - Vol. 158 - P. 46-61

50. Dignan F.L., Greenblatt D., Cox M., Cavenagh J., Oakervee H., Apperley J.F., Fielding A.K., Pagliuca A., Mufti G., Raj K., Marks D.I., Amrolia P., Peniket A., Medd P., Potter M.N., Shaw B.E., Scarisbrick J.J. Efficacy of bimonthly extracorporeal photopheresis in refractory chronic mucocutaneous GVHD. // Bone Marrow Transplantation - 2012 - Vol. 47 - P. 824-30

51. Dignan F.L., Scarisbrick J.J., Cornish J., Clark A., Amrolia P., Jackson G., Mahendra P., Taylor P.C., Shah P., Lightman S., Fortune F., Kibbler C., Andreyev J., Albanese A., Hadzic N., Potter M.N., Shaw B.E. Organ-specific management and supportive care in graft-versus-host disease. // British Journal of Haematology - 2012 - Vol. 158 - P. 62-78.

52. Dogan A., Dogdu O, Ozdogru I, Yarlioglues M, Kalay N, Inane MT, Ardic I, Celik A, Kaynar L, Kurnaz F, Eryol NK, Kaya MG. Cardiac Effects of Chronic Graft-versus-Host Disease after Stem Cell Transplantation. // Texas Heart Institute Journal - 2013 - Vol. 40 - P. 428-34

53. Doki N, Ohashi K, Oshikawa G, Kobayashi T, Kakihana K, Sakamaki H. Clinical Outcome of Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia (Ph + ALL): Experience From a Single Institution. // Pathology and oncology research - July 2013

54. Duarte R., Greinix H, Rabin B, Mitchell SA, Basak G, Wolff D, Madrigal JA, Pavletic SZ, Lee SJ. Uptake and use of recommendations for the diagnosis, severity scoring and management of chronic GVHD: an international survey of the EBMT-NCI Chronic GVHD Task Force. // Bone Marrow Transplantation - 2013 -doi: 10.1038/bmt.2013.129

55. Dudek A.Z., Mahaseth H., DeFor T.E., Weisdorf D.J. Bronchiolitis obliterans in chronic graft-versus- host disease: analysis of risk factors and treatment outcomes. // Biology of Blood Marrow Transplantation - 2003 -Vol.9-P. 657-666.

56. Dutt S., Tseng D., Ermann J., et al. Naive and memory T cells induce different types of graft-versus-host disease. // Journal of Immunology. - 2007 -Vol. 179-P. 6547-5

57. Eapen M., Rubinstein P., Zhang M.J., Stevens C., Kurtzberg J., Scaradavou A., Loberiza F.R., Champlin R.E., Klein J.P., Horowitz M.M. et al. Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukaemia: a comparison study. // Lancet - 2007 -Vol. 369-P. 1947-1954.

58. Espana E.M., Shah S., Santhiago M.R., Singh A.D. Graft versus host disease: clinical evaluation, diagnosis and management. // Graefe's Archive Ophthalmology - 2013 - Vol. 251 - P. 1257 - 66

59. Ferrara J.L., Levine J.E., Reddy P., Holler E. Graft-versus-host disease. // Lancet - 2009 - Vol. 373 - P. 1550 - 61

60. Filipovich A.H., Weisdorf D., Pavletic S., Socie G., Wingard J.R., Lee S J., Martin P., Chien J., Przepiorka D., Couriel D. et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. // Biology of Blood Marrow Transplantation - 2005 - Vol. 11 - P. 945-956

61. Finke J. Chronic graft versus host disease (GvHD): causes, manifestation, diagnosis and treatment option. // The Deutsche Medizinische Wochenschrift - 2012 - Vol. 137 - P. 2166-70

62. Fleming D.R., Henslee-Downey P.J., Romond E.H., Harder E.J., Marciniak E., Munn R.K., Messino M.J., Macdonald J.S., Bishop M., Rayens M.K., et al. Allogeneic bone marrow transplantation with T celldepleted partially matched related donors for advanced acute lymphoblastic leukemia in

children and adults: a comparative matched cohort study. // Bone Marrow Transplantation. - 1996 - Vol. 7 - P. 917-922.

63. Flowers M.E., Apperley J.F., van Besien K., Elmaagacli A., Grigg A., Reddy V., Bacigalupo A., Kolb H.J., Bouzas L., Michallet M., Prince H.M., Knobler R., Parenti D., Gallo J., Greinix H.T. A multicenter prospective phase 2 randomized study of extracorporeal photopheresis for treatment of chronic graffc-versus-host disease. // Blood - 2008 - Vol. 112 - P. 2667-2674.

64. Flowers M.E., Parker P.M., Johnston L.J., Matos A.V., Storer B., Bensinger W.I., Storb R., Appelbaum F.R., Forman S.J., Blume K.G. et al. Comparison of chronic graft-versus-host disease after transplantation of peripheral blood stem cells versus bone-marrow in allogeneic recipients: long-term follow-up of a randomized trial. // Blood - 2002 - Vol. 100 - P. 415-419.

65. Flowers ME, Apperley JF, van Besien K, Elmaagacli A, Grigg A, Reddy V, Bacigalupo A, Kolb HJ, Bouzas L, Michallet M, Prince HM, Knobler R, Parenti D, Gallo J, Greinix HT. A multicenter prospective phase 2 randomized study of extracorporeal photopheresis for treatment of chronic graft-versus-host disease. // Blood - 2008 - Vol. 112 - P. 2667 - 74

66. Foss F.M., DiVenuti G.M., Chin K., Sprague K., Grodman H., Klein

A., Chan G., Stiffler K., Miller K.B. Prospective study of extra- corporeal photopheresis in steroid-refractory or steroid-resistant extensive chronic graft-versus- host disease: analysis of response and survival incorporating prognostic factors. // Bone Marrow Transplantation - 2005 Vol. 35 - P. 1187-1193.

67. Franklin R.M., Kenyon K.R., Tutschka P.J., Saral R., Green W.R., Santos G.W. Ocular manifestations of graft-vs-host disease. // Ophthalmology -1983-Vol. 90-P. 4-13.

68. Freudenberger T.D., Madtes D.K., Curtis J.R., Cummings P., Storer

B.E., Hackman R.C. Association between acute and chronic graft-versus-host disease and bronchiolitis obliterans organizing pneumonia in recipients of hematopoietic stem cell transplants. //Blood - 2003- Vol. 102 - P. 3822-3828.

69. Furlong T., Martin P., Flowers M.E., Carnevale-Schianca F., Yatscoff R., Chauncey T., Appelbaum F.R., Deeg H.J., Doney K., Witherspoon R., Storer B., Sullivan K.M., Storb R., Nash ELA. Therapy with mycophenolate mofetil for refractory acute and chronic GVHD. // Bone Marrow Transplantation - 2009 - Vol. 44 - P. 739-48.

70. Ghofrani H.A., Seeger W., Grimminger F. Imatinib for the treatment of pulmonary arterial hypertension. // New England Journal of Medicine - 2005 -Vol. 353 -P. 1412-1413.

71. Giaccone L., Martin P., Carpenter P., Moravec C., Hooper H., Funke V.A., Storb R, Flowers M.E. Safety and potential efficacy of low-dose methotrexate for treatment of chronic graft-versus-host disease. // Bone Marrow Transplantation - 2005 - Vol. 36 - P. 337-341.

72. Giebel S., Giorgiani G., Martinetti M., Zecca M., Maccario R., Salvaneschi L., Holowiecki J., Locatelli F. Low incidence of severe acute graft-versus-host disease in children given haematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors prospectively matched for HLA class I and II alleles with high-resolution molecular typing. // Bone Marrow Transplantation. - 2003 -Vol. 31 - P. 987-993.

73. Giralt S. The role of alemtuzumab in nonmyeloablative hematopoietic transplantation. // Semininars in Oncology. - 2006 - Vol. 33 - P. S36-43.

74. Gluckman E., Rocha V., Chevret S. Results of unrelated umbilical cord blood hematopoietic stem cell transplantation. // Reviews in Clinical and Experimental Hematology - 2001 - Vol. 5 - P. 87-99.

______r

75. Greinix H.T., Socie G., Bacigalupo A., Holler E., Edinger M.G., Apperley J.F., Schwarz T., Ullrich S.E., Albert M.L., Knobler R.M., Peritt D., Ferrara J.L. Assessing the potential role of photopheresis in hematopoietic stem cell transplant. // Bone Marrow Transplantation - 2006 - Vol. 38 - P. 265-273.

76. Hessen M., Akpek E.K. Ocular graft-versus-host disease. // Current Opinion in Allergy Clinical Immunology. - 2012 - Vol. 12 - P. 540-7

77. Hillebrandt S., Wasmuth H.E., Weiskirchen R., et al. Complement factor 5 is a quantitative trait gene that modifies liver fibrogenesis in mice and humans. // Nature "Genetics. - 2005 - Vol. 37 - P. 835-43

78. Huang X.J., Jiang Q., Chen H., Xu L., Liu D., Chen Y., Han W., Zhang Y., Liu K., Lu D. Low-dose methotrexate for the treatment of graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation - 2005 - Vol. 36 - P. 343-348.

79. Imado T, Iwasaki T, Kataoka Y, et al. Hepatocyte growth factor preserves graft-versus-leukemia effect and T-cell reconstitution after marrow transplantation.//Blood - 2004 - Vol. 104-P. 1542-9.

80. Imanguli M.M., Pavletic S.Z., Guadagnini J.P., Brahim J.S., Atkinson J.C. Chronic graft versus host disease of oral mucosa: review of available therapies. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontology-2006-Vol. 101 - P. 175-183.

81. Inagaki J., Nagatoshi Y., Hatano M., Isomura N., Sakiyama M., Okamura J. Low- dose MTX for the treatment of acute and chronic graft-versus-host disease in children. // Bone Marrow Transplantation - 2008 - Vol. 41-P. 571-577.

82. Inamoto Y., Flowers M.E. Treatment of chronic graft-versus-host disease in 2011. // Current Opinion in Hematology - 2011- Vol. 18(6) - P. 414420.

83. Inamoto Y, Storer BE, Petersdorf E W, Nelson JL, Lee S J, Carpenter PA, Sandmaier BM, Hansen JA, Martin PJ, Flowers ME. Incidence, risk factors, and outcomes of sclerosis in patients with chronic graft-versus-host disease. // Blood - 2013 - Vol. 121 - P. 5098-103

84. Jacobsohn D.A., Chen A.R., Zahurak M., Piantadosi S., Anders V., Bolanos-Meade J., Higman M., Margolis J., Kaup M., Vogelsang G.B. Phase II study of pentostatin in patients with corticosteroid-refractory chronic graft-

versus-host disease. // Journal of Clinical Oncology - 2007 - Vol. 25 — P. 4255-4261.

85. Jacobsohn D.A., Gilman A.L., Rademaker A., Browning B., Grimley M., Lehmann L., Nemecek E.R., Thormann K., Schultz K.R., Vogelsang G.B. Evaluation of pentostatin in corticosteroid-refractory chronic graft-versus- host disease in children: a Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium study. // Blood - 2009 - Vol. 114 - P. 4354-4360.

86. Jacobsohn D.A., Montross S., Anders V., Vogelsang G.B. Clinical importance of confirming or excluding the diagnosis of chronic graft-versus-host disease. // Bone Marrow Transplant - 2001 Vol. 28 - P. 1047-1051.

87. Jacobsohn D.A., Schechter T., Seshadri R., Thormann K., Duerst R., Kletzel M. Eosinophilia correlates with the presence or development of chronic graft-versus-host disease in children. // Transplantation — 2004 - Vol. 77 — P. 1096-1100.

88. Jagasia M.H., Savani B.N., Stricklin G., Engelhardt B., Kassim A., Dixon S., Chen H., Chinratanalab W., Goodman S., Greer J.P., Schuening F. Classic and overlap chronic graft-versus-host disease (cGVHD) is associated with superior outcome after extracorporeal photopheresis (ECP). // Biology of Blood and Marrow Transplantation - 2009 - Vol. 15 - P. 1288-1295.

89. Johnston L.J., Brown J., Shizuru J.A., Stockerl- Goldstein K.E., Stuart M.J., Blume K.G., Negrin R.S., Chao N.J. Rapamycin (sirolimus) for treatment of chronic graft-versus- host disease. // Biology of Blood and Marrow Transplantation - 2005 - Vol.11 - P. 47-55.

90. Jurado M., Vallejo C., Perez-Simon J.A., Brunei S., Ferra C., Balsalobre P., Perez-Oteyza J., Espigado I., Romero A., Caballero D., Sierra J., Ribera J.M., Diez J.L. Sirolimus as part of immunosuppressive therapy for refrac- tory chronic graft-versus-host disease. // Biology of Blood and Marrow Transplantation - 2007 - Vol. 13 - P. 701- 706.

91. Kanda J., Nakasone H., Atsuta Y., Toubai T., Yokoyama H., Fukuda T., Taniguchi S., Ohashi K., Ogawa H., Eto T., Miyamura K., Morishima Y., Nagamura-Inoue T., Sakamaki H., Murata M. Risk factors and organ involvement of chronic GVHD in Japan. // Bone marrow transplantation - 2013 -doi: 10.1038/bmt.2013.151.

92. Kharfan-Dabaja M.A., Mhaskar A.R., Djulbegovic B., Cutler C., Mohty M., Kumar A. Efficacy of rituximab in the setting of steroid- refractory chronic graft-versus-host disease: a systematic review and meta-analysis. // Biology of Blood and Marrow Transplantation - 2009 - Vol. 15 - P. 1005 -1013.

93. Khouri I.F., Ippoliti C., Gajewski J., Przepiorka D., Champlin R.E. Neutropenias following allogeneic bone marrow transplantation: response to therapy with high-dose intravenous immunoglobulin. // American Journal of Hematology - 1996 - Vol. 52 - P. 313-315

94. Kim S.J., Lee J.W., Jung C.W., Min C.K., Cho B., Shin H.J., Chung J.S., Kim H., Lee W.S., Joo Y.D., Yang D.H., Kook H., Kang H.J., Ahn H.S., Yoon S.S., Sohn S.K., Min Y.H., Min W.S., Park H.S^ Won J.H. Weekly rituximab followed by monthly ritux- imab treatment for steroid-refractory chronic graft-versus-host disease: results from a prospec- tive, multicenter, phase II study. // Haematologica - 2010 - Vol. 95 - P. 1935-1942.

95. Kirken RA, Wang YL. Molecular actions of sirolimus: sirolimus and mTor. // Transplantation - 2003 Vol. 35 P. 227-230

96. Koc S, Leisenring W, Flowers M.E. et al. Therapy for chronic graft-versus-host disease: a randomized trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone alone. // Blood - 2002 - Vol. 100 - P. 48-51.

97. Koreth J, Matsuoka K, Kim HT, McDonough SM, Bindra B, Alyea EP 3rd, Armand P, Cutler C, Ho VT, Treister NS, Bienfang DC, Prasad S, Tzachanis D, Joyce RM, Avigan DE, Antin JH, Ritz J, Soiffer RJ. Interleukin-2

and regulatory T cells in graft-versus-host disease. // New England Journal of Medicine - 2011 - Vol. 365 - P. 2055-66

98. Kottaridis PD, Milligan DW, Chopra R et al. In vivo CAMPATH-1H prevents graft-versus-host disease following nonmyeloablative stem cell transplantation. // Blood - 1999 - Vol. 96 - P. 2419D2425

99. Kuppahally S., AlKhaldi A., Weisshaar D. et al. Wound healing complications with de novo sirolimus versus mycophenolate mofetil-based regimen in cardiac transplant recipients. // Ameracan Journal of Transplantation - 2006 - Vol. 6 - P. 986-992.

100. Kuzmina Z., Eder S., Bôhm A., Pernicka E., Vormittag L., Kalhs P., Petkov V., Stary G., Nepp J., Knobler R., Just U., Krenn K., Worel N., Greinix HT. Significantly worse survival of patients with NIH-defined chronic graft-versus-host disease and thrombocytopenia or progressive onset type: results of a prospective study. // Leukemia - 2012 - Vol. 26 - P. 746-56.

101. Kuzmina Z., Greinix H.T. Proportions of immature CD19+ CD2l " B lymphocytes may predict the response to extracorporeal photopheresis in patients with chronic graft versus host disease. // Blood - 2009 - Vol. 114 - P.

744-745.

102. Lawitschka A., Ball L, Peters C. Nonpharmacologic treatment of chronic graft-versus-host disease in children and adolescents. // Biology of Blood Marrow Transplantation - 2012 - Vol. 18 - P. 74-81

103. Lee S.J. Have we made progress in the management of chronic graft-vs-host disease? // Best Practice Research in Clinical Haematoljgy. - 2010 -Vol. 23(4)-P. 529-35

104. Lee S.J., Vogelsang G, Flowers M.E. Chronic graft versus host disease. // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2003 - Vol. 9 - P. 215- 233.

105. Liem L.M., Fibbe W.E., van Houwelingen H.C., Goulmy E. Serum transforming growth factor-beta 1 levels in bone marrow transplant recipients correlate with blood cell counts and chronic graft-versus-host disease. // Transplantation - 1999 - Vol. 67 - P. 59-65

106. Magro L., Mohty M., Catteau B., Coiteux V., Chevallier P., Terriou L., Jouet J.P., Yakoub- Agha I. Imatinib mesylate as salvage therapy for refractory sclerotic chronic graft-ver- sus-host disease. // Blood - 2009 — Vol. 114-P. 719-722.

107. Manoussakis M.N., Moutsopoulos H.M. Sjogren's syndrome: autoimmune epithelitis. // Bailliere's Clinical Rheumatology - 2000 - Vol. 14 -P. 73-95.

108. Martin P.J., Inamoto Y., Carpenter P.A., Lee S.J., Mary Flowers E.D. Treatment of chronic graft-versus-host disease: Past, present and future. // Korean Journal of Hematology. - 2011 - Vol. 46(3) - P. 53-63.

109. Martin P.J., Storer B.E., Rowley S.D., Flowers M.E., Lee S.J., Carpenter P.A., Wingard J.R., Shaughnessy P.J., DeVetten M.P., Jagasia M., Fay J.W., van Besien K., Gupta V., Kitko C., Johnston L.J., Maziarz R.T., Arora M., Jacobson P.A., Weisdorf D. Evaluation of mycophenolate mofetil for initial treatment of chronic graft-versus-host disease. // Blood - 2009 — Vol. 113-P. 5074-5082.

110. Martin P.J., Weisdorf D., Przepiorka D., Hirsch- feld S., Farrell A., Rizzo J.D., Foley R., Socie G., Carter S., Couriel D., Schultz K.R., Flowers M.E., Filipovich A.H., Saliba R., Vogelsang G.B., Pavletic S.Z., Lee, S.J. Design of Clinical Trials Working Group.National Insti- tutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft- versus-Host Disease: VI. Design of Clinical Trials Working Group report. // Biology of Blood and Marrow Transplantation - 2006 - Vol. 12 - P. 491-505.

111. Martin PJ, Inamoto Y, Carpenter PA, Lee SJ, Flowers ME. Treatment of chronic graft-versus-host disease: Past, present and future. // Korean Journal of Hematology - 2011 - Vol: 46 - P. 153 - 63

112. Mateos MK, O'Brien TA, Oswald C, Gabriel M, Ziegler DS, Cohn RJ, Russell SJ, Barbaric D, Marshall GM, Trahair TN. Transplant-related mortality following allogeneic hematopoeitic stem cell transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia: 25-year retrospective review. // Pediatric Blood Cancer - 2013 - Vol. 60 - P. 1520-7

113. Maury S., Mary J.Y., Rabian C., Schwarzinger M., Toubert A., Scieux C., Carmagnat M., Esperou H., Ribaud P., Devergie A et al. Prolonged immune deficiency following allogeneic stem cell transplantation: risk factors and complications in adult patients. British Journal of Haematology - 2001 -Vol. 115-P. 630-641

114. Meisel R., Laws H.J~, Balzer S., Bernbeck B., Kramm C., Schönberger S., Sinha K., Troger A., Schmitz M., Fischer J., et al. Comparable long-term survival after bone marrow versus peripheral blood progenitor cell transplantation from matched unrelated donors in children with hematologic malignancies. // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2007 - Vol. 13-P. 1338-1345.

115. Messina C., Locatelli F., Lanino E., Uderzo C., Zacchello G., Cesaro S., Pillon M., Perotti C., Del Fante C., Faraci M., Rivabella L., Calore E., De Stefano P., Zecca M., Giorgiani G., Brugiolo A., Balduzzi A., Dini G., Zanesco L., Dall'Amico R. Extracorporeal photochemotherapy for pediatric patients with graft-versus-host disease after hematopoietic stem cell transplantation. British Journal of Haematology - 2003 - Vol. 122 - P. 118-127.

116. Miflin G, Russell NH, Franklin I, Cook G, Milligan DW, Hutchinson RM, Potter MN, Morgan GJ, Pagliuca A, Marsh J, Bell A. An analysis of the effect of chronic GvHD on relapse and survival following allogeneic PBSC

transplantation. // Cytotherapy - 2000 - Vol. 2 - P. 423 - 8

117. Min C.K. The pathophysiology of chronic graft-versus-host disease: the unveiling of anenigma. // Korean Journal of Hematologe. - 2011 - Vol. 46 -P. 80-7.

118. Mohty M. Mechanisms of action of antithymocyte globulin: T-cell depletion and beyond. // Leukemia. - 2007 - Vol. 21 - P. 1387-1394.

119. Morton A.T., Hansen J., Appelbaum F., Bruemmer B., Bjerke J., Clift R., Martin P., Petersdorf E., Sanders J., Storb R., Sullivan K., Woolfrey A., Anasetti C. Chronic graft-versus-host disease (GVHD) following unrelated donor transplantation. // Blood. - 1997 - Vol. 90 - P. 590

120. Neven B, Leroy S, Decaluwe H, Le Deist F, Picard C, Moshous D, Mahlaoui N, Debré M, Casanova JL, Dal Cortivo L, Madec Y, Hacein-Bey-Abina S, de Saint Basile G, de Villartay JP, Blanche S, Cavazzana-Calvo M, Fischer A. Long-term outcome after hematopoietic stem cell transplantation of a single-center-cohort of 90 patients with severe combined immunodeficiency. // Blood - 2009 - Vol. 113 - P. 4114-24

121. Nash R.A., Antin J.H., Karanes C. Phase 3 study comparing methotrexate and tacrolimus with methotrexate and cyclosporine for prophylaxis of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation from unrelated donors. // Blood - 2000 - Vol. 96 - P. 2062-2068

122. Nguyen V.H., Zeiser R., Dasilva D.L., et al. In vivo dynamics of regulatory T-cell trafficking and survival predict effective strategies to control graft-versus-host disease following allogeneic transplantation. // Blood. - 2007 -Vol. 109-P. 2649-56.

123. Niculescu F., Niculescu T., Nguyen P., et al. Both apoptosis and complement membrane attack complex deposition are major features of murine acute grafl-vs.-host disease. // Experimental and Molecular Pathology. - 2005 -Vol.79-P. 136-4

124. Oda K., Nakaseko C., Ozawa S., Nishimura M., Saito Y., Yoshiba F., et al. Fasciitis and myositis: An analysis of muscle-related complications caused by chronic GVHD after allo-SCT. // Bone Marrow Transplant. - 2009 -Vol. 43-P. 159-67.

125. Panoskaltsis-Mortari A., Lacey D.L., Vallera D.A., Blazar B.R. Keratinocyte growth factor administered before conditioning ameliorates graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation in mice. // Blood. - 1998 - Vol. 92 - P. 3960-7.

126. Pasquini M., Schneider L. Current use and outcome of hematopoietic stem cell transplantation: part I - CIBMTR Summary Slides, 2007. // CIBMTR Newsletter. - 2007 - Vol. 3 - P. 5-9.

127. Passweg J.R., Halter J., Bûcher C., Gerull S., Heim D., Rovo A., Buser A., Stern M., Tichelli A. Hematopoietic stem cell transplantation: a review and recommendations for follow-up care for the general practitioner.// Swiss Medical Weekly-2012-Vol. 142-P. 13696.

128. Pavletic S.Z., Carter S.L., Kernan N.A., Henslee-Downey J., Mendizabal A.M., Papadopoulos E., Gingrich R., Casper J., Yanovich S., Weisdorf D. Influence of T-cell depletion on chronic graft-versus-host disease: results of a~ multicenter randomized trial in unrelated marrow donor transplantation. // Blood. - 2005 - Vol. 06 - P. 3308-3313.

129. Pavletic SZ, Fowler DH. Are we making progress in GVHD prophylaxis and treatment? // Hematology - 2012 - Vol. 2012 - P. 251-64

130. Penas P.F., Jones-Caballero M., Aragues M., Fernandez-Herrera J., Fraga J., Garcia-Diez A. Sclerodermatous graft-vs-host disease: clinical and pathological study of 17 patients. // Archive of Dermatology - 2002 - Vol. 138 - P. 924-934.

131. Perseghin P., Galimberti S., Balduzzi A., Bonanomi S., Baldini V., Rovelli A., Dassi M., Rambaldi A., Castagna L., Corti P., Pogliani E.M., Uderzo C. Extracorporeal phot- ochemotherapy for the treatment of chronic graft-versus-host disease: trend for a possible cell dose-related effect? //

Therapeutic Apheresis and Dialysis Journal -2007 - Vol. 11 - P. 85-93.

132. Pession A, Masetti R, Rizzari C, Putti MC, Casale F, Fagioli F, Luciani M, Lo Nigro L, Menna G, Micalizzi C, Santoro N, Testi AM, Zecca M, Biondi A, Pigazzi M, Rutella S, Rondelli R, Basso G, LocatelliF; AIEOP AML Study Group. Results of the AIEOP AML 2002/01 multicenter prospective trial for the treatment of children with acute myeloid leukemia. // Blood — 2013 — Vol. 122-P. 170-8

133. Petersdorf EW, Mickelson EM, Anasetti C, Martin PJ, Woolfrey AE, Hansen JA. Effect of HLA mismatches on the outcome of hematopoietic transplants. // Current Opinion in Immunology - 1999 - Vol. 11 - P. 521- 6

134. Pidala J, Kim J, Anasetti C, Nishihori T, Betts B, Field T, Perkins J. The global severity of chronic graft-versus-host disease, determined by National Institutes of Health consensus criteria, is associated with overall survival and non-relapse mortality. // Haematologica - 2011 - Vol. 96 - P. 1678-84

135. Pilar F, Lourdes V, Dolores C, Pedro GC, Lucia L, Jesus SM, Jose Matias T. Chronic graft-versus-host disease of the kidney in patients with allogenic hematopoietic stem cell transplant. // European Journal of Haematology - 2013 - Vol. 91 - P. 129 - 34

136. Prasad VK, Kurtzberg J. Emerging trends in transplantation of inherited metabolic diseases. // Bone Marrow Transplantation - 2008 - Vol. 41 -P. 99-108

137. Rackley C., Schultz K.R., Goldman F.D., Chan K.W., Serrano A., Hulse J.E., Gilman A.L. Cardiac manifestations of graft-versus-host disease. // Biology of Blood Marrow Transplantation - 2005 - Vol. 11 - P. 773-80.

138. Ratanatharathorn V., Ayash L., Lazarus H.M., Fu J., Uberti J.P. Chronic graft-versus-host disease: clinical manifestation and therapy. // Bone Marrow Transplantation - 2001 - Vol. 28 - P. 121-129.

139. Ratanatharathorn V., Carson E., Reynolds C., Ayash L.J., Levine J., Yanik G., Silver S.M., Ferrara J.L., Uberti J.P. Anti-CD20 chimeric monoclonal antibody treatment of refractory immunemediated thrombocytopenia in a patient with chronic graft-versus-host disease. // Annals of Internal Medicine - 2000 - Vol. 133 - P. 275-279.

140. Remberger M., Kumlien G., Aschan J., Barkholt L., Hentschke P., Ljungman P., Mattsson J., Svennilson J., Ringden O. Risk Factors for Moderate-to-Severe Chronic Graft-versus-Host Disease after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2002 - Vol. 8 - P. 674-682

141. Rieger K., Loddenkemper C., Maul J., et al. Mucosal FOXP3+ regulatory T cells are numerically deficient in -acute and chronic GvHD. // Blood. - 2006-Vol. 107-P. 1717-23.

142. Ringden O, Remberger M, Ruutu T et aL Increased risk of chronic graft-versus-host disease, obstructive bronchiolitis, and alopecia with busulfan versus total body irradiation: long-term results of a randomized trial in allogeneic marrow recipients with leukemia. Nordic Bone Marrow Transplantation Group. // Blood -1999 - Vol. 93 - P: 2196 □ 2201

143. Rocha V., Wagner J.E., Sobocinski K.A., Klein J.P., Zhang M.J., Horowitz M.M., Gluckman E. Graft versus-host disease in children who have received a cord-blood or bone marrow transplant from an HLA-identical sibling. Eurocord and International Bone Marrow Transplant Registry Working Committee on Alternative Donor and Stem Cell Sources. // New England Journal of Medicine. - 2000 - Vol. 342 - P.846-1854

144. Rubinstein P., Carrier C., Scaradavou A., Kurtzberg J., Adamson J., Migliaccio A.R., Berkowitz R.L., Cabbad M., Dobrila N.L., Taylor P.E. et al. Outcomes among 562 recipients of placental-blood transplants from unrelated

donors. // New England Journal of Medicine - 1998 - Vol. 339 - P. 15651577.

145. Saillard C, Crocchiolo R, FurstS, El-Cheikh J, Castagna L, Signori A, Oudin C, Faucher C, Lemarie C, Chabannon C, Granata A, Blaise D. NIH classification for chronic graft-versus-host disease (cGvHD) predicts outcome of allo-HSCT after fludarabine-busulfan-ATG conditioning regimen. // Leukemia and Lymphoma - 2013 - PMID: 23995776

146. Salvaneschi L., Perotti C., Zecca M., Bernuzzi S., Viarengo G., Giorgiani G., Del Fante C., Bergamaschi P., Maccario R., Pession A. et al. Extracorporeal photochemotherapy for treatment of acute and chronic GVHD in childhood. // Transfusion - 2001 Vol. 41 - P. 1299-1305.

147. Satwani P, Jin Z, Duffy D, Morris E, Bhatia M, Garvin JH, George D, Bradley MB, Harrison L, Petrillo K, Schwartz J, Foley S, Hawks R, Baxter-Lowe LA, Cairo MS. Transplantation-related mortality, graft failure, and survival after reduced-toxicity conditioning and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in 100 consecutive pediatric recipients. // Biology of Blood Marrow Transplantation - 2013 - Vol. 19 - P. 552-61

148. Sawitzki B, Brunstein C, Meisel C, Schumann J, Vogt K, Appelt C, Curtsinger JM, Verneris MR, Miller JS, Wagner JE, Blazar B. Prevention of GVHD by adoptive T regulatory therapy is associated with active repression of peripheral blood toll-like receptor-5 mRNA expression. // Biology of Blood Marraw Transplantation - 2013 - doi:pii: S1083-8791

149. Scarisbrick J. Extracorporeal photopheresis: what is it and when should it be used? Clinical Experimental Dermatology. - 2009 - Vol. 34 P. 757-760.

150. Schechter T, Pole JD, Darmawikarta D, Doyle J, Ali M, Egeler M, Gassas A, Irwin MS, Greenberg M, Nathan PC. Late mortality after hematopoietic SCT for a childhood malignancy. // Bone Marrow Transplantation - 2013 - Vol. 48 - P. - 1291 - 5

151. Seaton E.D., Szydlo R.M., Kanfer E., Apperley J. F., Russell-Jones, R. Influence of extra- corporeal photopheresis on clinical and laboratory parameters in chronic graft-versus-host disease and analysis of predictors of response.//Blood-2003-Vol. 102-P. 1217-1223.

152. Sharma M.D., Baban B., Chandler P., et al. Plasmacytoid dendritic cells from mouse tumor-draining lymph nodes directly activate mature Tregs via indoleamine 2,3-dioxygenase. // Journal Clinical Investigation. - 2007 -Vol. 117-P. 2570-82

153. Shinzato A, Tabuchi K, Atsuta Y, Inoue M, Inagaki J, Yabe H, Koh K, Kato K, Ohta H, Kigasawa H, Kitoh T, Ogawa A, Takahashi Y, Sasahara Y, Kato S, Adachi S. PBSCT is associated with poorer survival and increased chronic GvHD than BMT in Japanese paediatric patients with acute leukaemia and an HLA-matched sibling donor. // Pediatric Blood Cancer - 2013 - Vol. 60 -P. 1513-9

154. Shulman H.M., Kleiner D., Lee S.J., et al. Histopathologic diagnosis of chronic graft-versus-host disease: National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: II. Pathology Working Group Report. // Biology of Blood Marrow Transplantation. - 2006 - Vol. 12 - P. 31-47.

155. Shulman H.M., Sharma P., Amos D., Fenster L.F., McDonald G.B. A coded histologic study of hepatic graft-versus-host disease after human bone marrow transplantation. // Hepatology - 1988 - Vol. 8 - P. 463-470.

156. Shulman H.M., Sullivan K.M., Weiden P.L., McDonald G.B., Striker G.E., Sale G.E., Hackman R., Tsoi M.S., Storb R., Thomas E.D. Chronic graft-versus-host syndrome in man. A long-term clinicopathologic study of 20 Seattle patients. // American Journal of Medicine, 1980 - Vol. 69 - P. 204-217.

157. Siakantaris M., Tsirigotis P, Stavroyianni N, Argyropoulos KV, Girkas K, Pappa V, Chondropoulos S, Papadavid E, Sakellari I,

Anagnostopoulos A, Antoniou C, Dervenoulas J. Management of cutaneous T-Cell lymphoma patients with extracorporeal photopheresis. The Hellenic experience. // Transfusion and apheresis science - 2012 - Vol. 46 - E. 189-93

158. Sprent J., Kishimoto H. The thymus and central tolerance. // Transplantation. - 2001 - Vol. 72 - P. 25-8.

159. Stadler M., Ahlborn R., Kamal H., Diedrich H., Buchholz S., Eder M., Ganser A. Limited efficacy of imatinib in severe pulmonary chronic graft-versus-host disease. // Blood - 2009 - Vol. 114 - P. 3718-3719.

160. Stern J.M., Chesnut C.H., Bruemmer B., Sullivan K.M., Lenssen P.S., Aker S.N., Sanders J". Bone, density loss during treatment of chronic GVHD. // Bone Marrow Transplant. - 1996 - Vol. 17 - P. 395-400.

161. Storb R, Gyurkocza B, Storer BE, Sorror ML, Blume K, Niederwieser D, Chauncey TR, Pulsipher MA, Petersen FB, Sahebi F, Agura ED, Hari P, Bruno B, McSweeney PA, Maris MB, Maziarz RT, Langston AA, Bethge W, Vindelov L, Franke GN, Laport GG, Yeager AM, Hübel K, Deeg HJ, Georges GE, Flowers ME, Martin PJ, Mielcarek M, Woolfrey AE, Maloney DG, Sandmaier BM. Graft-versus-host disease and graft-versus-tumor effects after allogeneic hematopoietic cell transplantation. // Journal of Clinical Oncology -2013-Vol. 31-P. 1530 -8

162. Storek J., Witherspoon R.P., Maloney D.G., Chauncey T.R., Storb R. Improved reconstitution of CD4 T cells and B cells but worsened reconstitution of serum IgG levels after allogeneic transplantation of blood stem cells instead of marrow. // Blood - 1997 - Vol. 89 - P. 3891-3893.

163. Storek J., Witherspoon R.P., Webb D., Storb R.. Lack of B cells precursors in marrow transplant recipients with chronic graft-versus-host disease. // American Journal of Hematology - 1996 - Vol. 52 - P. 82-89.

164. Sullivan K.M., Witherspoon R.P., Storb R., Weiden P., Flournoy N., Dahlberg S., Deeg H.J., Sanders J.E., Doney K.C., Appelbaum F.R. et al.

Prednisone and azathioprine compared with prednisone and placebo for treatment of chronic graft-v-host disease: prognostic influence of prolonged thrombocytopenia after allogeneic marrow transplantation. // Blood -1988 — Vol. 72-P. 546-554.

165. Talano J.A., Margolis D.A. Recent molecular and cellular advances in pediatric bone marrow transplantation. // Pediatric Clinics of North America. -2006-Vol. 53-P. 685-698.

166. Tendas A., Boschetto C., Baraldi L., Caiazza E., Cupelli L., Lentini R, Trawinska M., Palombi M., Ales M., Morino L., Giovannini M., Scaramucci L., Cartoni C., Dentamaro T., Arcese W., de Fabritiis P., Niscola P., Mandelli F. Homecare-based Motor Rehabilitation in Musculoskeletal Chronic Graft Versus Host Disease. // Indian Journal Palliative Care. - 2011-Vol. 17-P. 159-61.

167. Thomson B.G., Robertson K.A., Gowan D., Heilman D., Broxmeyer H.E., Emanuel D., Kotylo P., Brahmi Z., Smith F.O. Analysis of engraftment, graft-versus-host disease, and immune recovery following unrelated donor cord blood transplantation. // Blood - 2000 - Vol. 96 - P. 2703-2711.

168. Tichelli A, Rovo A, Gratwohl A. Late pulmonary, cardiovascular, and renal complications after hematopoietic stem cell transplantation and recommended screening practices. // Hematology - 2008 - Vol. 2008 - P. 125 -33

169. Tomonari A., Tojo A., Lseki T., Ooi J., Nagayama H., Ogami K., Maekawa T., Shirafuji N., Tani K., Asano S. Severe autoimmune thrombocytopenia after allogeneic bone marrow transplantation for aplastic anemia. // International Journal of Hematology - 2001 - Vol. 74 - P. 228-232.

170. Travnik R, Beckers M, Wolff D, Holler E, Landthaler M, Karrer S. [Graft-versus-host disease (GvHD) - an update. Part 2: prognosis and therapy of GvHD], // Hautarzt - 2011 - Vol.62 - P. 229-37

171. Treister N, Duncan C, Cutler C, Lehmann L. How we treat oral chronic graft-versus-host disease. // Blood - 2012 - Vol. 120 - P. 3407 - 18

172. Treister N.S., Woo S.B., O'Holleran E.W., Lehmann L.E., Parsons S.K., Guinan E.C. Oral chronic graftversus-host disease in pediatric patients after hematopoietic stem cell transplantation. // Biology of Blood Marrow Transplantation - 2005 - Vol. 11 - P. 721-731.

173. Tsoi M.S., Storb R., Jones E., et al. Deposition of IgM and complement at the dermoepidermal junction in acute and chronic cutaneous graft-vs-host disease in man. // Journal of Immunology - 1978 - Vol. 120 - P. 1485-92

174. Uhlving HH, Bang CL, Christensen IJ, Buchvald F, Nielsen KG, Heilmann CJ, Muller KG. Lung function after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: a longitudinal study in a population-based cohort. // Biology of Bone Marrow Transplantation - 2013 - Vol. 19 - P. 1348 -54

175. Wagner J.E., Barker J.N., DeFor T.E., Baker K.S., Blazar B.R., Eide C., Goldman A., Kersey J., Krivit W., MacMillan M.L. et al. Transplantation of unrelated donor umbilical cord blood in 102 patients with malignant and nonmalignant diseases: influence of CD34 cell dose and HLA disparity on treatmentrelated mortality and survival. // Blood. - 2002 - Vol. 100 - P. 16111618.

176. Wagner J.E., Kernan N.A., Steinbuch M., Broxmeyer H.E., Gluckman E. Allogeneic sibling umbilicalcord-blood transplantation in children with malignant and non-malignant disease // Lancet. - 1995 - Vol. 346 - P.214-9.

177. Wang Y, Liu DH, Liu KY, Xu LP, Zhang XH, Han W, Chen H, Chen YH, Wang FR, Wang JZ, Sun YQ, Huang XJ. Long-term follow-up of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T cell

depletion for the treatment of leukemia: nine years of experience at a single center. // Cancer - 2013 - Vol. 119 - P. 978-85

178. Wang Y., Xu L.P., Liu D.H., Chen H„ Chen Y. H., Han W., Liu K.Y., Huang X.J. First-line therapy for chronic graft-versus-host disease that includes low-dose methotrexate is associated with a high response rate. Biology of Blood and Marrow Transplantation - 2009 - Vol. 15 - P. 505-511.

179. Washington K, Jagasia M. Pathology of graft-versus-host disease in the gastrointestinal tract. // Human Pathology - 2009 - Vol. 40 - P. 909-17

180. Westeneng A.C., Hettinga Y., Lokhorst H., Verdonck L., van Dorp S., Rothova A. Ocular graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation. // Cornea - 2010 - Vol. 29 - P. 758-63.

181. Whittle R., Hammerton F., Denney H., Taylor P.C. Higher leucoyte dose in ECP therapy is associated with superior outcomes for chronic GVHD. // Bone Marrow Transplantation - 2011 - Vol. 46 - P.98.

182. Whittle R., Taylor P.C. Circulating B- cell activating factor level predicts clinical response of chronic graft-versus-host disease to extracorporeal photopheresis. // Blood - 2011 - Vol. 118 - P. 6446- 6449.

183. Wingard J.R., Piantadosi S., Vogelsang G.B., Farmer E.R., Jabs D.A., Levin L.S., Beschorner W.E., Cahill R.A., Miller D.F., Harrison D. Predictors of death from chronic graft-versus-host disease after bone marrow transplantation. // Blood - 1989 - Vol. 74 - P. 1428-1435

184. Wolff D., Schleuning M., von Harsdorf S., Bâcher U., Gerbitz A., Stadler M., Ayuk F., Kiani A., Schwerdtfeger R., Vogelsang G.B., Kobbe G., Gramatzki M., Lawitschka A., Mohty M., Pavletic S.Z., Greinix H., Holler E. Consensus Conference on Clini- cal Practice in Chronic GVHD: Second-Line Treatment of Chronic Graft-versus-Host Disease. // Biology of Blood and Marrow Transplantation - 2011 - Vol. 17 - P. 1-17.

185. Woolfrey A.E., Anasetti C.^Sxorer B., Doney K., Milner L.A., Sievers E.L., Carpenter P., Martin P., Petersdorf E., Appelbaum F.R. et al. Factors associated with outcome after unrelated marrow transplantation for treatment of acute lymphoblastic leukemia in children. // Blood. - 2002 - Vol. 99 - P. 20022008.

186. Wu T, Young JS, Johnston H, Ni X, Deng R, Racine J, Wang M, Wang A, Todorov I, Wang J, Zeng D. Thymic damage, impaired negative selection, and development of chronic graft-versus-host disease caused by donor CD4+ and CD8+ T cells. // Journal of Immunology - 2013 - Vol. 191 -P. 488 - 99

187. Yu L.C., Wall D.A., Sandler E., Chan K.W., Grayson G., Kletzel M. Unrelated cord blood transplant experience by the pediatric blood and marrow transplant consortium. // Journal of Pediatric Hematology/Oncology - 2001 -Vol. 18-P. 235-245.

188. Zecca M., Prete A., Rondelli R., Lanino E., Balduzzi A., Messina C., Fagioli F., Porta F., Favre C., Pession A., et al. Chronic graft-versus-host disease In children: Incidence, risk factors, and impact on outcome. // Blood. --2002 - Vol. 100 -P. 1192-120

189. Zeiser R., Nguyen V.H., Beilhack A., Buess M., Schulz S., Baker J. et al. Inhibition of CD4+CD25+ regulatory T-cell function by cal- cineurin-dependent interleukin-2 production. // Blood. - 2006 - Vol. 108 - P. 390- 399

190. Zhang C., Todorov I., Zhang Z., Liu Y., Kandeel F., Forman S., Strober S., Zeng D. Donor CD4+ T and B cells in transplants induce chronic graft-versus-host disease with autoimmune manifestations. // Blood. - 2006 -Vol. 107-P. 2993-3001.