Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении апластической анемии у взрослых пациентов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Голубовская Ирина Константиновна

• Голубовская Ирина Константиновна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Голубовская Ирина Константиновна

Оглавление

Введение

Глава 1. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при приобретенной апластической анемии (обзор литературных данных)

1.1. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых

клеток от HLA-идентичного родственного донора

1.2. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых

клеток от HLA-совместимого неродственного донора

1.3. Сингенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

1.4. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых

клеток от «альтернативного» донора

1.4.1. Гаплоидентичная трансплантация гемопоэтических

стволовых клеток

1.4.2. Трансплантация стволовых клеток пуповинной крови

1.5. Повторные трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

1.6. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых

клеток у пациентов с трансформацией приобретенной апластической анемии в миелодиспластический синдром и острый лейкоз

1.7. Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при апластической анемии

1.7.1. Реакция «трансплантат против хозяина»

1.7.2. Первичное неприживление и вторичное отторжение трансплантата

1.7.3. Поздние осложнения

1.7.4. Оценка качества жизни у пациентов с приобретенной апластической анемией

Глава 2. Методы исследования и характеристика пациентов

2.1. Характеристика пациентов, критерии диагноза и степени

тяжести апластической анемии

2.2. Иммуносупрессивная терапия пациентов с приобретенной апластической

анемией

2.3. Характеристика доноров гемопоэтических стволовых клеток

2.4. Источники и методы получения трансплантата

2.5. Режимы кондиционирования и профилактики РТПХ

2.6. Критерии восстановления кроветворения, диагностика первичного неприживления и вторичного отторжения трансплантата

2.7. Критерии диагностики острой и хронической РТПХ

2.8. Методы оценки качества жизни и поздние осложнения

у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и иммуносупрессивной терапии

2.9. Методы статистической обработки результатов исследования

Глава 3. Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых

клеток у пациентов с приобретенной апластической анемией в зависимости от факторов, связанных с характеристиками доноров и реципиентов

3.1. Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и иммуносупрессивной терапии у пациентов

с приобретенной апластической анемией

3.2. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

от НЬА-идентичного родственного донора

3.3. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

от НЬА-совместимого неродственного донора

3.4. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

от гаплоидентичного донора

3.5. Исследование прогностического значения факторов, влияющих на общую выживаемость пациентов с приобретенной апластической анемией,

с целью разработки риск-адаптированного подхода к проведению

аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

3.5.1. Эффективность иммуносупрессивной терапии и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с приобретенной апластической анемией в зависимости от ответа на иммуносупрессивную терапию

3.5.2. Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с приобретенной апластической

анемией в зависимости от групп риска

3.6. Результаты проведения повторных аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с приобретенной

апластической анемией

Глава 4. Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с трансформацией приобретенной апластической анемии

в миелодиспластический синдром и острый миелобластный лейкоз

Глава 5. Оценка качества жизни и отдаленных осложнений у пациентов с приобретенной апластической анемией после проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и иммуносупрессивной терапии

5.1. Оценка качества жизни пациентов с апластической анемией в группах иммуносупрессивной терапии и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

5.1.1. Анализ качества жизни по опроснику SF-36

у пациентов с апластической анемией

5.1.2. Результаты оценки качества жизни по данным

опросника EORTC QLQ-C30 (v. 3.0)

5.2. Отдаленные осложнения у пациентов с приобретенной апластической анемией

Глава 6. Обсуждение результатов исследования

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении апластической анемии у взрослых пациентов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является оптимальным методом лечения тяжелой формы приобретенной апластической анемии (ПАА) у молодых пациентов [5, 8, 21, 23, 35, 72, 90, 134]. ПАА — редкое тяжелое заболевание системы крови, характеризующееся периферической панцитопенией и аплазией костного мозга (КМ), развившимися в результате дефицита и функциональных дефектов гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) [1, 3, 4, 6, 11, 115, 134]. До внедрения современных методов лечения летальность в течение 1 года от момента развития заболевания при применении только поддерживающей терапии достигала 80% [42]. Показатель заболеваемости апластической анемией (АА) в Европе и Северной Америке составляет 2-3 на миллион населения в год [98]. В странах Азии АА встречается в 2-3 раза чаще (до 6,8 случая на миллион населения в Таиланде), что, вероятно, связано с большим распространением вирусных инфекций и токсических воздействий в социально неблагополучных регионах [69]. Использование в качестве стандарта иммуносупрессивной терапии (ИСТ) комбинации антитимоцитарного иммуноглобулина (АТГ) и циклоспорина А (ЦсА) позволило увеличить частоту ответа на терапию до 60-80%, обеспечив длительную выживаемость на уровне 70-90% [1, 12, 13, 14, 21, 72, 89].

Тем не менее, в течение 5-10 лет у 35-50% пациентов развиваются рецидивы заболевания [106, 114]. У 10-15% пациентов происходит клональная эволюция АА с развитием различных форм миелодиспластического синдрома и острого лейкоза (МДС/ОМЛ) и прогрессия в гемолитическую форму пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) (до 25% в течение 10 лет) [12, 26, 75, 114, 133]. Единственным радикальным методом лечения ПАА является алло-ТГСК. По данным Европейской ассоциации по трансплантации костного мозга (EBMT), при АА ежегодно выполняется около 500-600, в США более 250, а в России более 50 алло-ТГСК [12, 105]. В большинстве случаев трансплантации

выполняются от полностью совместимых родственных доноров, однако в последние годы прослеживается отчетливая тенденция к увеличению количества ТГСК от совместимых неродственных и гаплоидентичных доноров.

Самые высокие результаты получены при выполнении алло-ТГСК от полностью Н^А-совместимого родственного донора в качестве первой линии терапии у пациентов с тяжелой (ТАА) и сверхтяжелой формами АА (СТАА). Общая выживаемость (ОВ) в этом случае составляет более 90%, безрецидивная выживаемость более 80% [8, 24, 27, 35, 116, 130]. При проведении алло-ТГСК от полностью совместимого сиблинга в качестве второй и последующих линий терапии также достигаются высокие результаты [27]. Кроме того, в последние годы также значительно улучшились результаты алло-ТГСК от неродственного донора. Двухлетняя ОВ к настоящему времени составляет в среднем 50-70% [35, 51]. Результаты гаплоидентичной ТГСК (гапло-ТГСК) традиционно были неудовлетворительными, ОВ находилась на уровне 30-40%, однако в последние несколько лет стали появляться сообщения о достижении ОВ более 60% на фоне внедрения новых режимов кондиционирования (РК) и методов профилактики реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) [39, 55, 92]. Таким образом, увеличение количества алло-ТГСК от совместимого неродственного и гаплоидентичного доноров требует дальнейшей оптимизации режимов кондиционирования (РК) и профилактики РТПХ.

Одной из основных проблем при проведении алло-ТГСК в случае ПАА является недостаточность трансплантата (НТ), включающая первичное неприживление (ПН) и вторичное отторжение (ВО). Анализ факторов, влияющих на функционирование трансплантата, определение групп риска по развитию НТ, к которым относится пациент, адаптация РК и посттрансплантационной ИСТ в зависимости от группы риска являются чрезвычайно важными для улучшения отдаленных результатов алло-ТГСК.

Особую группу составляют пациенты, у которых происходит клональная эволюция АА с развитием МДС/ОМЛ. Общепризнанных рекомендаций по использованию тех или иных РК, профилактике РТПХ, а также

посттрансплантационной терапии для данной группы пациентов в настоящее время не существует.

Процедура алло-ТГСК является высокотехнологичным методом лечения, проведение которого возможно лишь в специализированных медицинских центрах, в то время как увеличение времени от момента установления диагноза и проведение того или иного вида ТГСК, недооценка возможных факторов риска значительно влияют на результаты данного метода терапии. Отсутствуют данные об отдаленных незлокачественных осложнениях, сохранении фертильности, качестве жизни (КЖ) у взрослых пациентов после алло-ТГСК. Таким образом, необходимость оптимизации протоколов проведения различных вариантов алло-ТГСК у пациентов с ПАА в зависимости от различных факторов риска, получения данных об отдаленных осложнениях и разработка оптимальных РК при клональной эволюции АА послужили основанием для проведения данной работы.

Степень разработанности научной темы. Алло-ТГСК от HLA-идентичного сиблинга, выполненная в качестве первой линии терапии, является «золотым» стандартом лечения у детей и молодых взрослых [12, 23, 89, 134]. При проведении алло-ТГСК от любого донора в качестве второй и последующих линиях терапии результаты ниже, что требует определения факторов риска с целью оптимизации РК и улучшения результатов алло-ТГСК [123] . Подобные исследования среди взрослых пациентов в российской когорте больных с АА ранее не проводились.

Отдельных исследований в русскоязычной литературе, посвященных эффективности повторных алло-ТГСК от родственного и неродственного доноров у пациентов с АА старше 18 лет нет. Возможность трансформации АА в МДС/ОМЛ описывалась в литературе еще с 80-ых гг. [4, 75], однако до настоящего времени существовали единичные сообщения об эффективности алло-ТГСК и ХТ в данной группе пациентов [64, 67].

КЖ и отдаленные осложнения у пациентов с АА после ИСТ и алло-ТГСК оценивалось преимущественно у детей и подростков, как правило в рамках смешанной когорты пациентов с различными диагнозами [7, 10, 22]. В

литературе крайне мало данных об отдаленных осложнениях и их влиянии на сохранение фертильности и качество жизни после алло-ТГСК и ИСТ, проведенных у пациентов в возрасте старше 18 лет.

Целью исследования явилось изучение эффективности аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у взрослых пациентов с приобретенной апластической анемией в зависимости от факторов риска, предшествующей терапии, отдаленных осложнений и показателей качества жизни.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от Н^А-совместимого родственного донора в качестве терапии первой линии, Н^А-совместимого родственного и неродственного донора в случае развития рефрактерности к стандартной иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов с приобретенной апластической анемией.

2. Изучить факторы риска, влияющие на приживление трансплантата, общую и бессобытийную выживаемость при проведении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Сравнить эффективность различных режимов кондиционирования с целью определения оптимального режима кондиционирования в зависимости от факторов риска.

3. Оценить эффективность проведения повторных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с приобретенной апластической анемией в зависимости от типа донора, источника трансплантата, режима кондиционирования, клинико-лабораторных характеристик донора и реципиента.

4. Проанализировать результаты и факторы риска аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при трансформации апластической анемии в миелодиспластический синдром и острый миелобластный лейкоз.

5. Сравнить качество жизни и частоту развития отдаленных осложнений у пациентов с приобретенной апластической анемией, получавших иммуносупрессивную терапию и аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Научная новизна. В ходе данной работы впервые на репрезентативной группе взрослых пациентов с ПАА проведен подробный анализ эффективности и отдаленных результатов различных видов алло-ТГСК. Проведен сравнительный анализ результатов ИСТ и алло-ТГСК на репрезентативной группе взрослых пациентов с АА в качестве первой линии терапии и получены достоверные различия общей и бессобытийной выживаемости в пользу ТГСК. Оценены результаты повторных трансплантаций у пациентов в зависимости от типа донора и применяемого РК. Выявлены прогностические факторы, влияющие на длительную ОВ пациентов после повторных трансплантаций.

Впервые проведен подробный анализ лечения у пациентов с развитием клональной эволюции приобретенной АА в МДС и ОМЛ. Определена прогностическая значимость факторов риска у пациентов данной группы, влияющих на отдаленные результаты лечения.

Впервые проведен сравнительный анализ КЖ среди пациентов с АА, получавших только ИСТ, и пациентов, получивших алло-ТГСК. Проведен анализ отдаленных результатов ИСТ и ТГСК, включавший оценку фертильности пациентов, частоту развития вторичных опухолей и различных незлокачественных заболеваний, влияющих на КЖ пациентов.

Практическая значимость исследования. В настоящее время алло-ТГСК является единственным способом радикального излечения пациентов с АА. Определение прогностических факторов, влияющих на результаты трансплантации и выделение групп пациентов в зависимости от факторов риска, позволит значительно улучшить результаты трансплантации. Использование оптимального РК, профилактики РТПХ, источника трансплантата в зависимости от группы риска, к которой относится пациент, приведет к увеличению

длительной общей и бессобытийной выживаемости, уменьшит летальность и инвалидизацию пациентов после ТГСК.

Разработка единого алгоритма ведения пациентов с клональной эволюцией АА и развитием МДС/ОМЛ позволит улучшить выживаемость в данной группе пациентов.

Оценка отдаленных незлокачественных осложнений, возникающих у пациентов с АА после ИСТ и ТГСК, позволит в дальнейшем разработать систему профилактики и раннего выявления осложнений, что значительно улучшит КЖ пациентов.

Методология и методы исследования. Научная методология диссертационного исследования основывается на системном подходе к изучаемой проблеме, последовательном применении методов научного познания (наблюдение, измерение, ретроспективный и проспективный анализ, синтез, построение гипотез). В работе использованы клинические, общенаучные и статистические методы исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Показано, что аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от Н^А-совместимого родственного донора является наиболее эффективным методом терапии тяжелой и сверхтяжелой форм апластической анемии у взрослых пациентов до 40 лет.

2. При рефрактерности к проводимой иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов с апластической анемией аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от Н^А-совместимого родственного донора и неродственного донора является высокоэффективным методом терапии, позволяющим достичь долгосрочной общей выживаемости на уровне 88% и 67% соответственно.

3. Факторами риска, ухудшающими общую выживаемость пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, являются тип донора, временной интервал более 12 месяцев от момента диагностики

заболевания, проведение комбинированной иммуносупрессивной терапии и наличие неконтролируемых инфекций до трансплантации.

4. В случае первичного неприживления или вторичного отторжения трансплантата у пациентов с апластической анемией оптимальной тактикой является проведение повторной трансплантации от того же донора со сменой источника трансплантата и режима кондиционирования.

5. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является единственным излечивающим методом терапии у взрослых пациентов с трансформацией апластической анемии в миелодиспластический синдром и/или острый миелобластный лейкоз.

6. Качество жизни и частота развития отдаленных незлокачественных осложнений у пациентов с апластической анемией при долгосрочном наблюдении достоверно не различаются.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу гематологических отделений, включая отделения трансплантации костного мозга клиники НИИДоГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова МЗ РФ, ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31», ГБУЗ «Ленинградская областная клиническая больница».

Апробация и реализация работы. Апробация работы проведена на заседании Ученого совета / совместном заседании кафедры гематологии, трансплантологии и трансфузиологии 26 января 2018 года.

Результаты работы представлены на 13 российских и международных конференциях, в том числе на ежегодных симпозиумах Европейской ассоциации по трансплантации костного мозга (Вена, 2010; Париж, 2011; Женева, 2012; Лондон, 2013; Милан, 2014; Стамбул 2015; Валенсия 2016); IV, V и XII международных симпозиумах, посвященных памяти Р.М. Горбачевой, «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых» (Санкт-Петербург, 2010, 2011, 2018); 55-й конференции «ASH Annual Meeting and Exposition» (Атланта, США, 2013); научно-практической конференции

«Современные проблемы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2014); II Конгрессе гематологов России (Москва, 2014). По теме диссертации опубликовано 23 научных работы, в том числе 5 в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Научные положения диссертации используются в процессе преподавания на кафедре гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Структура работы. Диссертация изложена на 149 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 34 таблицами, 24 рисунками. Библиографический список включает 134 источника, в том числе 25 российских и 109 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. АЛЛОГЕННАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ПРИОБРЕТЕННОЙ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ)

1.1. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от HLA-идентичного родственного донора

На данный момент большинство ТГСК проводится от НЬА-идентичного родственного донора. Успешность алло-ТГСК зависит от достаточного количества и качества пересаженных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), что гарантирует стабильное приживление трансплантата. С целью профилактики отторжения трансплантата, развития РТПХ и достижения устойчивого приживления перед алло-ТГСК реципиенту проводится немиелоаблативный РК с интенсивным иммуносупрессивным компонентом. Общепринятым РК при проведении ТГСК от НЬА-идентичного сиблинга в качестве первой линии терапии у пациентов с ТАА является применение циклофосфамида (ЦФ) в суммарной дозе 200 мг/кг в комбинации с АТГ [90]. На заре развития трансплантации костного мозга (ТКМ) при АА основным РК был ЦФ в монорежиме, и некоторые авторы сообщали об отсутствии значимых преимуществ в случае добавления АТГ [53]. Тем не менее, в нерандомизированных проспективных исследованиях была показана более низкая частота РТПХ, лучшее приживление трансплантата и увеличение ОВ при применении комбинации ЦФ и АТГ по сравнению с историческим контролем. Поэтому в настоящее время в официальные рекомендации рабочей группы по АА Европейского общества трансплантации костного мозга (ЕВМТ WP-SAA) для пациентов младше 40 лет включена комбинация этих двух препаратов [90]. Ранее в качестве альтернативного РК использовали тотальное облучение тела (ТОТ) в дозе 3-12 Гр или торакоабдоминальное облучение в дозе 4,5-7,5 Гр в комбинации с ЦФ в дозе 120 мг/кг [33, 61]. В исследованиях ЕВМТ было показано, что использование облучения в РК ассоциировано с более высокой частотой развития

вторичных опухолей, эндокринных нарушений, бесплодием и замедлением роста у детей, и в настоящее время его применение очень ограничено. В целом, РК для пациентов с ТАА менее интенсивные по сравнению с РК для пациентов со злокачественными заболеваниями. Значительное влияние на долгосрочную ОВ оказывают такие посттрансплантационные осложнения, такие как НТ, острая (оРТПХ) и хроническая РТПХ (хрРТПХ), интерстициальный пневмонит, инфекции, развитие вторичных злокачественных заболеваний.

В 70-е годы ХХ века выживаемость среди пациентов после ТКМ от НЬА-идентичного сиблинга, как правило, регистрировалась на уровне 40-50%. В последние годы долгосрочная ОВ составляет порядка 80-90% [9, 116, 134]. Частота развития оРТПХ П-1У ст. снизилась с 50-40% в 1976-1980-х годах [61] до 9-20% к началу XXI века, что связано с широким внедрением в практику ЦсА в качестве препарата для профилактики РТПХ [32].

В многочисленных исследованиях была продемонстрирована зависимость результатов алло-ТГСК при ТАА от возраста пациента. Так, 5-летняя ОВ у пациентов младше 20 лет достигает 90-100% [8, 24, 120, 130]. Частота развития оРТПХ П-^ ст. и экстенсивной хрРТПХ в этой возрастной группе встречается сравнительно редко (в 10-14% и 6-27% соответственно) и зависит от источника трансплантата. При использовании КМ оРТПХ и хрРТПХ встречаются реже, чем при использовании в качестве источника трансплантата стволовых клеток периферической крови (СКПК) [34, 130].

Пятилетняя ОВ пациентов в группе от 20 до 40 лет также достаточно высока и колеблется в пределах 70-80% [27, 32]. Согласно современным рекомендациям, пациентам молодого возраста в качестве первой линии терапии показано проведение алло-ТГСК от НЬА-идентичного сиблинга.

Наиболее часто используемый РК в группе молодых пациентов — это сочетание высокодозного ЦФ в сочетании с АТГ. В этом случае ПН и отторжение трансплантата составляет от 8 до 14%, оРТПХ П-1У встречается в 12-30%, хрРТПХ в 30-40% [32, 90]. При использовании алемтузумаба в РК вместо АТГ

частота хрРТПХ снижается до 5%, однако возрастает число инфекционных осложнений.

В настоящее время всем пациентам младше 30-40 лет при проведении ТГСК от НЬА-идентичного сиблинга рекомендован РК, состоящий из ЦФ в суммарной дозе 200 мг/кг и АТГ (предпочтительнее тимоглобулина). Стандартная профилактика РТПХ состоит из ЦсА с Д-1 в течение 9 месяцев с последующим постепенным снижением (с целью предотвращения отторжения трансплантата) и короткого курса метотрексата (МТХ) [90].

В качестве источника трансплантата большинство авторов рекомендуют использовать КМ, так как по данным крупных исследований, проведенных EBMT и Международным исследовательским центором трансплантации костного мозга и крови (CIBMTR), выявлена меньшая частота развития хрРТПХ и лучшая ОВ в сравнении с применением СКПК [34]. Если имеется несколько потенциальных родственных доноров, то предпочтение должно быть отдано донору-мужчине для пациента мужского пола (реже развитие РТПХ) и донору-женщине для пациента женского пола (реже неприживление трансплантата). Кроме того, должны учитываться возраст, ЦМВ-серостатус и совместимость групп крови донора и реципиента по системе АВ0 [90].

Результаты ТГСК у пациентов старшей возрастной группы не столь впечатляющие. Общая 5-летняя выживаемость составляет около 45-50%. Возраст старше 40 лет традиционно рассматривается как негативный фактор, влияющий на длительную ОВ, что продемонстрировано во многих исследованиях [91]. Однако в этой группе пациентов ниже и эффективность ИСТ — в случае ответа на ИСТ 5-летняя ОВ также составляет около 50%. В двух больших исследованиях со сроком наблюдения более 20 лет, проведенных группой из Центра по исследованию рака имени Фреда Хатчинсона (FHCRC), Сиэтл и EBMT, не было выявлено значимых различий в длительной ОВ у пациентов старшей возрастной группы между теми, кому была проведена ИСТ, и теми, кому была выполнена ТКМ от НЬА-идентичного сиблинга в качестве первой линии терапии. Тем не менее некоторыми исследователями было отмечено более медленное

восстановление тромбоцитов, при сопоставимой с результатами у пациентов молодого возраста скорости восстановления нейтрофилов [53, 65, 114]. Наиболее значимыми факторами, определяющими успешность трансплантации у данной группы пациентов, являются коморбидный статус пациента, тяжесть АА, наличие инфекционных осложнений, перегрузка железом вследствие множественных гемотрансфузий. А так как восстановление кроветворения после трансплантации происходит, как правило, быстрее, чем при использовании ИСТ, то у пациентов с СТАА, множественными инфекционными осложнениями и рефрактерностью к гемотрансфузиям ТГСК может рассматриваться в качестве терапии выбора для пациентов до 50 лет.

Для пациентов в возрасте от 40 до 50 лет оптимальный РК не известен. Пациентам старше 40 лет (которые с медицинской точки зрения являются кандидатами для ТКМ) с целью улучшения ОВ и снижения смертности, ассоциированной с процедурой трансплантации, рекомендуется проведение РК сниженной интенсивности с интенсивным иммуносупрессивным компонентом:

Л Л

ЦФ 300 мг/м х 4 (суммарно 1200 мг/м ) в сочетании с флударабином (ФЛУ)

2 2 30 мг/м х 4 (суммарно 120 мг/м ) и либо АТГ, либо алемтузумабом. В докладе

рабочей группы ЕВМТ WP-SAA, опубликованном в 2009 году, проанализированы

результаты алло-ТГСК у 30 пациентов старше 30 лет, получавших ФЛУ-

содержащий РК (преимущественно с АТГ). В представленной группе пациентов

была показана более высокая ОВ (с поправкой на возраст) по сравнению с

результатами контрольной группы, получавшей стандартный РК (ЦФ/АТГ)

(р = 0,04). Ранее используемый РК на основе облучения не показал свою

эффективность в данной возрастной группе [115].

В целом к настоящему времени большинство центров предлагают в качестве первой линии терапии алло-ТГСК для пациентов с ТАА, имеющих полностью совместимого родственного донора до возраста от 40 до 50 лет. Пациентам старше 50 лет, несмотря на наличие полностью НЬА-идентичного сиблинга, проведение алло-ТГСК рекомендуется в качестве второй или даже третьей линии терапии.

Особую группу составляют пациенты, получившие к моменту трансплантации множественные трансфузии гемокомпонентов. Еще в середине 1990-х годов в исследовании Международного регистра трансплантаций костного мозга (IBMTR), включавшем 562 пациента, одним из основных факторов, влияющих на результаты родственной алло-ТГСК, были названы множественные трансфузии гемокомпонентов в анамнезе. Долгосрочная ОВ пациентов, получивших более 20 трансфузий до ТГСК, на 15-20% меньше по сравнению с пациентами с меньшим числом трансфузий в [49, 53]. Предшествующая ИСТ также является независимым фактором, ассоциированным с худшими результатами трансплантации и более высокой частотой отторжения трансплантата. Проблема выбора РК для данной группы пациентов особенно актуальна для российской когорты пациентов в связи с малым количеством трансплантационных центров, что часто приводит к назначению ИСТ и проведению множественных трансфузий пациентам, имеющим полностью совместимого родственного донора. Результаты алло-ТГСК значительно улучшились за последнее десятилетие благодаря усовершенствованиям во всех аспектах трансплантации, в том числе повышению качества сопроводительной терапии в посттрансплантационном периоде. Соответственно, прогнозируемая выживаемость пациентов растет со временем в пользу применения ТГСК от НЬА-идентичного сиблинга, а не ИСТ в качестве первой линии терапии в разных возрастных группах.

В исследованиях российских авторов проводится преимущественно анализ результатов трансплантации среди детей и подростков и практически отсутствуют данные об отдаленных результатах ТГСК среди пациентов старше 30 лет [13, 21, 24, 25]. Отсутствует единый риск-адаптированный подход к проведению различных видов алло-ТГСК для пациентов всех возрастных групп.

1.2. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от HLA-совместимого неродственного донора

Аллогенная ТГСК от НЬА-идентичного родственного донора на сегодняшний день является «золотым стандартом» в лечении ТАА. Вместе с тем менее 30% пациентов, нуждающихся в алло-ТГСК, имеют совместимого родственного донора, и соответственно, большинство пациентов с ТАА получают в качестве первой линии терапии ИСТ [33, 72]. Препятствия на пути к широкому использованию алло-ТГСК от неродственного донора включают поиск совместимого донора, а также риски неприживления и отторжения трансплантата, токсичность РК и РТПХ. Согласно современным стандартам ТГСК от НЬА-совместимого неродственного донора показана всем пациентам с ТАА младше 40-50 лет при неэффективности 1 курса ИСТ. К настоящему времени строгого верхнего возрастного предела не существует. ТГСК можно рассматривать в качестве второй и последующих линий терапии у пациентов в возрасте до 60 лет, если с медицинской точки отсутствуют противопоказания к ТГСК [72, 106].

В исследованиях, анализирующих трансплантации, выполненные от неродстственного донора, 2-летняя прогнозируемая ОВ составила 78% для пар донор-реципиент 8/8, по сравнению с 60% после ТКМ от доноров, совместимых на 7/8 или меньше. Совместимость по локусам HLA-DQ и НЬА^Р в данном анализе не рассматривалась, так как ранее на большой группе пациентов (более 4000) было показано, что несоответствие в HLA-DQ или Н^А-ОР не связано с неблагоприятными исходами. В настоящее время рекомендовано проведение ТКМ от донора, совместимого на 10/10 или 9/10 по данным проведенного высокоразрешающего Н^А-типирования, включающего антигены класса I (Н^А-А, -Б, -С) и II (Н^А-ОКШ, -DQB1) [72].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Голубовская Ирина Константиновна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадыров, K.M. Апластическая анемия / K.M. Абдулкадыров, С.С. Бессемельцев. — СПб.: Наука, 1995. — 231 с.

2. Амирджанова, В.Н. Популяционные показатели качества жизни по опроснику SF-36 (результаты многоцентрового исследования качества жизни «Мираж») / В.Н. Амирджанова, Д.В. Горячев, Н.И. Коршунов и др. // Научно-практическая ревматология. — 2008. — № 1. — С. 36-48.

3. Алмазов, В.А. Лейкопении / В.А. Алмазов, Б.В. Афанасьев, А.Ю. Зарицкий и др. — Л.: Медицина, 1981. — 240 с.

4. Афанасьев, Б.В. Родоначальные кроветворные клетки человека / Б.В. Афанасьев, В.А. Алмазов. — Л.: Наука, 1985. — 204 с.

5. Афанасьев, Б.В. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови / Б.В. Афанасьев, Л.С Зубаровская // Детская онкология: Руководство. — СПб,, 2002. — С. 90-108.

6. Бессмельцев, С.С. Диагностика и дифференциальный диагноз апластической анемии / С.С. Бессмельцев // Клин.Мед. — 1997. — Том 75, № 9. — С. 20-25.

7. Быкова, Т.А. Терапия хронической реакции «трансплантат против хозяина» у детей и подростков после аллогенной траснплантации гемопоэтических стволовых клеток : автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.21 / Быкова Татьяна Александровна. - СПб., 2013. - 23 с.

8. Ганапиев, А.А. Применение аллогенной трансплантации костного мозга и иммуносупрессивной терапии при лечении больных приобретенной апластической анемией / А.А. Ганапиев, И.К. Голубовская, Ю.Р. Залялов и др. // Тер. архив. — 2010. — Т. 82, № 7. — С. 48-52.

9. Ганапиев, А.А. Трансплантация костного мозга и методы иммуносупрессивной терапии в лечении больных апластической анемией : автореф. дисс. ... д-ра мед. наук: 14.00.29 / Ганапиев Абдулбасыр Абдурахманович. — СПб., 2000. — 46 с.

10. Ионова, Т.И. Концептуальные и методологические аспекты исследования качества жизни в онкогематологии : автореф. дисс. ... д-ра биол. наук: 14.00.29 / Ионова Татьяна Ивановна. — СПб., 2009. — 48 с.

11. Кулагин, А.Д. Апластическая анемия. Иммунопатогенез, клиника, диагностика, лечение / А.Д. Кулагин, И.А. Лисуков, В.А. Козлов. — Новосибирск: Наука, 2008. — 235 с.

12. Кулагин, А.Д. Клинико-гематологические и иммунологические критерии долгосрочного прогноза приобретенной апластической анемии: дисс. ... д-ра мед. наук : 14.01.21, 14.03.09 / Кулагин Александр Дмитриевич. — СПб., 2015. — 296 с.

13. Масчан, А.А. Лечение апластических анемий у детей : автореф. дисс. ... д-ра мед. наук : 14.00.29, 14.00.09 / Масчан Алексей Александрович. — М., 1998. — 55 с.

14. Михайлова, Е.А. Альтернативные подходы в лечении пациентов с апластической анемией / Е.А. Михайлова, В.Г. Савченко, А.Н. Пашинин и соавт. // Тер. архив. — 1992. — Т. 64, № 7. — С. 68-74.

15. Михайлова, Е.А. Программное лечение больных апластической анемией / Е.А. Михайлова, Е.Н. Устинова, Г.А. Клясова // Программное лечение лейкозов; под ред. В.Г. Савченко. — М.: ГНЦ РАМН, 2008. — С. 328-342.

16. Никитина, Т.П. Показатели качества жизни детей с солидными опухолями и гемобластозами в длительной ремиссии заболевания / Т.П. Никитина, Е.И. Моисеенко, Г.Е. Заева и др.// Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. — 2008. — № 11-12. — С. 87-93.

17. Новик, А.А. Оценка качества жизни при миелотрансплантации / А.А. Новик, А.Н. Богданов // Принципы трансплантации костного мозга истволовых клеток периферической крови. — СПб.: ВМА, 2001. — С. 126140.

18. Новик, А.А. Показатели качества жизни населения Санкт-Петербурга / А.А. Новик, Т.И. Ионова, Б. Гандек и соавт. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. — 2001. — № 4. — С. 22-31.

19. Новик, А.А. Качество жизни больных гемобластозами в различные сроки после трансплантации костного мозга/стволовых кроветворных клеток / А.А. Новик, Т.И. Ионова, Т.П. Никитина и др. // Вестник межнационального центра исследования качества жизни. — 2010. — Т. 15-16. — С. 12-22.

20. Новик, А.А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / А.А. Новик, Т.И. Ионова, Ю.Л. Шевченко. — 2-е издание / под ред. академика РАМН Ю.Л. Шевченко. — М.: ОЛМА Медиа Групп, 2007. — 314 с.

21. Новичкова, Г.А. Иммуносупрессивная терапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении детей с приобретенной апластической анемией: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.09, 14.00.29 / Новичкова Галина Анатольевна. — М., 2009. — 76 с.

22. Станчева, Н.В. Качество жизни и отдаленные осложнения у детей и подростков после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.29 / Станчева Наталья Васильевна. — СПб., 2009. — 20 с.

23. Савченко, В.Г. Клинические рекомендации по лечению апластической анемии / В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова Е.Н., Е.А. Михайлова и др. // II Конгресс гематологов России — 2014. — 24 с.

24. Трахтман, П.Е. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении врожденных и приобретенных незлокачественных заболеваний у детей: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.21 / Трахтман Павел Евгеньевич. — М., 2011. — 32 с.

25. Шипицина, И.П. Применение кондиционирования флюдарабином, антитимоцитарным глобулином и сниженными дозами циклофосфамида в сочетании с интенсифицированной посттрансплантационной иммуносупрессией при проведении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных с апластической анемией /

И.П. Шипицина, П.Е. Трахтман, Д.Н. Балашов и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии. — 2005. — Т. 5-4, № 4. — С. 51-54.

26. Afable, M.G. Clonal evolution in aplastic anemia / M.G. Afable, R.V. Tiu, J.P. Maciejewski // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. — 2011. — Vol. 2011. — P. 90-95.

27. Aljurf, M. Standard treatment of acquired SAA in adult patients 18-40 years old with an HLA-identical sibling donor / M. Aljurf, H. Al-Zahrani, M.T. Van Lint et al. // Bone Marrow Transplant. — 2013. — Vol. 48, № 12. — P. 178-179.

28. Anderlini, P. Cyclophosphamide conditioning in patients with severe aplastic anaemia given unrelated marrow transplantation: a pase 1-2 dose de-escalation study / P. Anderlini, J. Wu, I. Gersten et al. // Lancet Haematology. — 2015. — Vol. 2, № 9. — P. 367-375.

29. Arai, Y. Allogeneic unrelated bone marrow transplantation from older donors results in worse prognosis in recipients with aplastic anemia / Y. Arai, T. Kondo, H. Yamazaki et al. // Haematologica. — 2016. — Vol. 101. — P. 644-652.

30. Armenian, S.H. Cardiovascular risk factors in hematopoietic cell transplantation survivors: role in development of subsequent cardiovascular disease / S.H. Armenian, C.L. Sun, T. Vase et al. // Blood. — 2012. — Vol. 120, № 2. — P. 4505-4512.

31. Bacigalupo, A. Alternative donor transplants for severe aplastic anemia: current experience / A. Bacigalupo, S. Sica // Semin. Hematol. — 2016. — Vol. 53, № 2. — P. 115-119.

32. Bacigalupo, A. Bone marrow transplantation for acquired severe aplastic anemia / A. Bacigalupo // Hematol. Oncol. Clin. North Am. — 2014. — Vol. 28, № 6. — P. 1145-1155.

33. Bacigalupo, A. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia from donors other than HLA identical siblings: a report of the BMT Working Party / A. Bacigalupo, J. Hows, E.C. Gordon-Smith et al. // Bone Marrow Transplant. — 1988. — Vol. 3, № 6. — P. 531-535.

34. Bacigalupo, A. Bone marrow versus peripheral blood as the stem cell source for sibling transplants in acquired aplastic anemia: survival advantage for bone marrow in all age groups / A. Bacigalupo, G. Socie, H. Schrezenmeier et al. // Haematologica. — 2012. -Vol. 97, № 8. — P. 1142-1148.

35. Bacigalupo, A. Current outcome of HLA identical sibling versus unrelated donor transplants in severe aplastic anemia: an EBMT analysis / A. Bacigalupo, G. Socie, R.M. Hamladji et. al. // Haematologica. — 2015. — Vol. 100, № 5. — P. 696-702.

36. Bacigalupo, A. How I treat acquired aplastic anemia / A. Bacigalupo // Blood. — 2017. — Vol. 129, № 11. — P. 1428-1436.

37. Baker, K.S. Diabetes, hypertension, and cardiovascular events in survivors of hematopoietic cell transplantation: a report from the bone marrow transplantation survivor study / K.S. Baker, K.K. Ness, J. Steinberger et al. // Blood. — 2007. — Vol. 109, № 4. — P. 1765-1772.

38. Barone, A. Diagnosis and management of acquired aplastic anemia in childhood. Guidelines from the Marrow Failure Study Group of the Pediatric Haemato-Oncology Italian Association (AIEOP) / A. Barone, A. Lucarelli, D. Onofrillo et al. // Blood Cells Mol. Dis. — 2015. — Vol. 55, № 1. — P. 40-47.

39. Bertaina, A. HLA-haploidentical stem cell transplantation after removal of aß+ T-and B-cells in children with nonmalignant disorders / A. Bertaina, P. Merli, S. Rutella et al. // Blood. — 2014. — Vol. 124, № 5. — P. 822-826.

40. Brodsky, R.A. High-dose cyclophosphamide for severe aplastic anemia: long-term follow-up / R.A. Brodsky, A.R. Chen, D. Dorr et al. // Blood. 2010. — Vol. 115, № 11. — P. 2136-2141.

41. Buchbinder, D. Successful autologous cord blood transplantation in a child with acquired severe aplastic anemia / D. Buchbinder, L. Hsieh, G. Puthenveetil et al. // Pediatr. Transplant. — 2013. — Vol. 17, № 3. — P.104-107.

42. Buchbinder, D. Late effects in hematopoietic cell transplant recipients with acquired severe aplastic anemia: a report from the late effects working committee of the center for international blood and marrow transplant research / D. Buchbinder, D.J. Nugent, R. Brazauskas et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. — 2012. — Vol. 18, № 12. — P. 1776-1784.

43. Camitta, B.M. Criteria for severe aplastic anaemia / B.M. Camitta // Lancet. — 1988. — Vol. 1. — P. 303-304.

44. Cesaro, S. Second allogeneic stem cell transplant for aplastic anaemia: a retrospective study by the Severe Aplastic Anaemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Severe Aplastic Anaemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation / S. Cesaro, P.R. De Latour, G. Tridello et al. // Br. J. Haematol. — 2015. — Vol. 171, № 4. — P. 606-614.

45. Champlin, R.E. Graft failure following bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: risk factors and treatment results / R.E. Champlin, M.M. Horowitz, D.W. van Bekkum et al. // Blood. — 1989. — Vol. 73, № 2. — P. 606-613.

46. Ciceri, F. Haploidentical transplantation in patients with acquired aplastic anemia / F. Ciceri, M.T. Lupo-Stanghellini, E.T. Korthof // Bone Marrow Transplant. — 2013. — Vol. 48, № 2. — P. 183-185.

47. Clay, J. Nonmyeloablative peripheral blood haploidentical stem cell transplantation for refractory severe aplastic anemia / J. Clay, A.G. Kulasekararaj, V. Potter et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. — 2014. — Vol. 20, № 11. — P. 1711-1716.

48. De Latour, R. Cord blood transplantation in aplastic anemia / P.R. De Latour, V. Rocha, G. Socie // Bone Marrow Transplant. — 2013. — Vol. 48, № 2. — P. 201-202.

49. De Medeiros, C.R. Second bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: Analysis of 34 cases / C.R. De Medeiros, M.A. Bitencourt, B.C. Medeiros et al. // Bone Marrow Transplantation. — 2001. — Vol. 28, № 10. — P. 941-944.

50. Deeg, H.J. Long-term outcome after marrow transplantation for severe aplastic anemia / H.J. Deeg, W. Leisenring, R. Storb et al. // Blood. — 1998. — Vol. 91, № 10. — P. 3637-3645.

51. Devillier, R. Unrelated alternative donor transplantation for severe acquired aplastic anemia: a study from the French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapies and the Severe Aplastic Anemia Working Party of EBMT / R. Devillier, J.H. Dalle, A. Kulasekararaj et al. // Haematologica. — 2016. — Vol. 101, № 7. — Р. 884-890. DOI: 10.3324/haematol .2015.138727

52. DeZern, A.E. Using haploidentical (haplo) donors and high-dose post-transplant cyclophosphamide (PTCy) for refractory severe aplastic anemia (SAA) / A.E. DeZern, D. Dorr, L. Luznik et al. // ASH. — 2015. (Режим доступа: http://www.bloodj ournal.org/content/126/23/2031?sso-checked=true)

53. Dietz, A.C. Evolving hematopoietic stem cell transplantation strategies in severe aplastic anemia / A.C. Dietz, G. Lucchini, S. Samarasinghe et al. // Curr. Opin. Pediatr. — 2016. — Vol. 28, № 1. — P. 3-11.

54. Eapen, M. Alternative donor transplantation for aplastic anemia / M. Eapen, M.M. Horowitz // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. — 2010. — Vol. 2010. — P. 43-46.

55. Esteves, I. Haploidentical BMT and post-transplant Cy for severe aplastic anemia: a multicenter retrospective study / I. Esteves, C. Bonfim, R. Pasquini et al. // Bone Marrow Transplant. — 2015. — Vol. 50, № 5. — P. 685-689.

56. Fu, Y. Reduced intensity conditioning and co-transplantation of unrelated peripheral stem cells combined with umbilical cord mesenchymal stem/stroma cells for young patients with refractory severe aplastic anemia / Y. Fu, Q. Wang, J. Zhou et al. // Int. J. Hematol. — 2013. — Vol. 98, № 6. — P. 658-663.

57. Gandhi, S. Allogeneic stem cell transplantation using alemtuzumab-containing regimens in severe aplastic anemia / S. Gandhi, A.G. Kulasekararaj, G.J. Mufti et al. // Int. J. Hematol. — 2013. — Vol. 97, № 5. — P. 573-580.

58. Gao, L. Long-term outcome of HLA-haploidentical hematopoietic SCT without in vitro T-cell depletion for adult severe aplastic anemia after modified conditioning and supportive therapy / L. Gao, Y. Li, Y. Zhang et al. // Bone Marrow Transplant. — 2014. — Vol. 49, № 4. — P. 519-524.

59. Gerull, S. Syngeneic transplantation in aplastic anemia: pre-transplant conditioning and peripheral blood are associated with improved engraftment: an observational study on behalf of the Severe Aplastic Anemia and Pediatric Diseases Working Parties of the European Group for Blood and Marrow Transplantation / S. Gerull, M. Stern, J. Apperley et al. // Haematologica. — 2013. — Vol. 98, № 11 — P. 1804-1809.

60. Glucksberg, H. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HL-A-matched sibling donors / H. Glucksberg, R. Storb, A. Fefer et al. // Transplantation. — 1974. — Vol. 18, № 4. — P. 295304.

61. Gluckman, E. Bone marrow transplantation in 107 patients with severe aplastic anemia using cyclophosphamide and thoraco-abdominal irradiation for

conditioning: long-term follow-up / E. Gluckman, G. Socie, H. Bourdeau-Esperou et al. // Blood. — 1991. — Vol. 78, № 9. — P. 2451-2455.

62. Gratwohl, A. The EBMT risk score / A. Gratwohl // Bone Marrow Transplant. — 2012. — Vol. 47, № 6. — P. 749-756.

63. Groth, M. Development of a disease-specific quality of life questionnaire for patients with aplastic anemia and/or paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (QLQ-AA/PNH)-report on phases I and II / M. Groth, S. Singer, C. Niedeggen et al. // Ann. Hematol. — 2017. — Vol. 96, № 2. — P.171-181.

64. Guo, D. Severe aplastic anemia preceding acute monocytic leukemia in an adult with acquired trisomy 21: A case report / D. Guo, Q. Liu, B. Li et al. // Oncol. Lett. — 2014. — Vol. 7, № 2. — P. 565-567.

65. Gupta, V. Impact of age on outcomes after bone marrow transplantation for acquired aplastic anemia using HLA-matched sibling donors / V. Gupta, M. Eapen, R. Brazauskas et al. // Haematologica. — 2010. — Vol. 95, № 12. — P. 2119-2125.

66. Hinteberger-Fisher, M. Fertility, pregnancies and offspring complications after bone marrow transplantation / M. Hinterberger-Fischer, P. Kier, P. Kalhs et al. // Bone Marrow Transplant. — 1991. — Vol. 7, № 1. — P. 5-9.

67. Hussein, A.A. Outcome of allogeneic stem cell transplantation for patients transformed to myelodysplastic syndrome or leukemia from severe aplastic anemia: a report from the MDS Subcommittee of the Chronic Malignancies Working Party and the Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation / A.A. Hussein, C.M. Halkes, G. Socié et al. // Biol Blood Marrow Transplant. — 2014. — Vol. 20, № 9. — P. 1448-1450.

68. Im, H.J. Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents with acquired severe aplastic anemia / H.J. Im, K.N. Koh, J.J. Seo // Korean J. Pediatr. — 2015. — Vol. 58, № 6. — P. 199-205.

69. Iori, A.P. Stem cell transplant from unrelated donor in patients with severe aplastic anemia: Indications, Donor Selection, Conditioning, GVHD / A.P. Iori, E. Scalzulli, L. Lombardi et al. // Prophylaxis Journal Curr. Drug Targets. — 2016. — Vol. 16. — P. poka neopub.

70. Jol-van der Zijde, C.M. Antibodies to anti-thymocyte globulin in aplastic anemia patients have a negative impact on hematopoietic SCT / C.M. Jol-van der Zijde, R.G. Bredius, A.M. Jansen-Hoogendijk et al. // Bone Marrow Transplant. — 2012. — Vol. 47, № 9. — P. 1256-1258.

71. Kanda, Y. In vivo T-cell depletion with alemtuzumab in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Combined results of two studies on aplastic anemia and HLA-mismatched haploidentical transplantation / Y. Kanda, K. Oshima, S. Kako et al. // Am. J. Hematol. — 2013. — Vol. 88, № 4. — P. 294-300.

72. Killick, S.B. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia / S.B. Killick, N. Bown, J. Cavenagh et al. // Br. J. Haematol. — 2016. — Vol. 172, № 2. — P. 187-207.

73. Kim, S.Y. Myelodysplastic syndrome evolving from aplastic anemia treated with immunosuppressive therapy: efficacy of hematopoietic stem cell transplantation /

S.Y. Kim, J. Le Rademacher, J.H. Antin et al. // Haematologica. — 2014. — Vol. 99, № 12. — P. 1868-1875.

74. Kojima, S. Outcome of 154 patients with severe aplastic anemia who received transplants from unrelated donors: the Japan Marrow Donor Program / S. Kojima, T. Matsuyama, S. Kato et al. // Blood. — 2002. — Vol. 100, № 3. — P. 799-803.

75. Kojima, S. Risk factors for evolution of acquired aplastic anemia into myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after immunosuppressive therapy in children / S. Kojima, A. Ohara, M. Tsuchida et al. // Blood. — 2002. — Vol. 100, № 3. — P. 786-790.

76. Kröger, N. Reduced intensity vs. standard conditioning followed by allogeneic stem cell transplantation for patients with MDS or secondary AML: a prospective, randomized phase III study of the Chronic Malignancies Working Party of the EBMT (RICMAC-Trial) / N. Kroger, R. Brand, D. Niederwieser et al. // ASH. — 2014. (Режим доступа: http://www.bloodj ournal.org/content/124/21/320?sso-checked=true)

77. Kudo, K. Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children with severe aplastic anemia / K. Kudo, H. Muramatsu, N. Yoshida et al. // Bone Marrow Transplant. — 2015. — Vol. 50, № 10. — P. 1312-1315.

78. Kulasekararaj, A.G. Somatic mutations identify a sub-group of aplastic anemia patients that progress to myelodysplastic syndrome / A.G. Kulasekararaj, J. Jiang, A.E. Smith et al. // Blood. — 2014. — Vol. 124, № 17. -P. 2698-2704.

79. Kumar, R. Comparing outcomes with bone marrow or peripheral blood stem cells as graft source for matched sibling transplants in severe aplastic anemia across different economic regions / R. Kumar, F. Kimura, K.W. Ahn et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. — 2016. — Vol. 22, № 5. — P. 932-940.

80. Li, X.H. Reduced intensity conditioning, combined transplantation of haploidentical hematopoietic stem cells and mesenchymal stem cells in patients with severe aplastic anemia / X.H. Li, C.J. Gao, W.M. Da et al. // PLoS One. — 2014. — Vol. 10, № 2. — P. e89666.

81. Liu, H.L. Unrelated cord blood transplantation for newly diagnosed patients with severe acquired aplastic anemia using a reduced-intensity conditioning: high graft rejection, but good survival / H.L. Liu, Z.M. Sun, L.Q. Geng et al. // Bone Marrow Transplant. — 2012. — Vol. 47, № 9 — P. 1186-1190.

82. Locatelli, F. Current and future approaches to treat graft failure after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / F. Locatelli, D. Lucarellia, P. Merlia // Expert Opinion on Pharmacotherapy. — 2014. — Vol. 15, № 1. — P. 23-26.

83. Locatelli, F. Related T-cell depleted HLA-haploidentical stem cell transplantation (TCD-Haplo) versus umbilical cord blood transplantation (UCBT) in pediatric patients with acute leukemia, a Eurocord, CBC-CTIWB, PDWP-EBMT Study / F. Locatelli, M. Labopin, G. Michel et al. // BMT. — 2015 Mar. — Vol. 50, Supp. l1. — P. 3.

84. Loren, A.W. Pregnancy after hematopoietic cell transplantation: a report from the late effects working committee of the Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) / A.W. Loren, E. Chow, D.A. Jacobsohn et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. — 2011. — Vol. 17, № 2. — P. 157-166.

85. Lowsky, R. Mechanisms and treatment of graft failure / R. Lowsky, H. Messner; eds. S.J. Forman, R.S. Nergin, J.H. Antin, F.R. Appelbaum // Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation: Stem Cell Transplantation: 2 Volume set. — 5th ed. — John Wiley & Sons, 2016. — P. 944-955.

86. Luan, C. Umbilical cord blood transplantation supplemented with the infusion of mesenchymal stem cell for an adolescent patient with severe aplastic anemia: a case report and review of literature / C. Luan, R. Chen, B. Chen et al. // Patient Preference and Adherence. — 2015. — Vol. 9 — P. 759-765.

87. Luznik, L. HLA haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide / L. Luznik, P. O'Donnell, H. Symons et al. // Biol .Blood Marrow Transplant. — 2008. — Vol. 14, № 6. — P. 641650.

88. Maciejewski, J.P. Distinct clinical outcomes for cytogenetic abnormalities evolving from aplastic anemia / J.P. Maciejewski, A. Risitano, E.M. Sloand et al. // Blood. — 2002. — Vol. 99, № 9. — P. 3129-3135.

89. Marsh, J.C. Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the options? / J.C. Marsh, A.G. Kulasekararaj // Blood. — 2013. — Vol. 122, № 22. — P. 3561-3567.

90. Marsh, J.C. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia / J.C. Marsh, S.E. Ball, J. Cavenagh et al. // Br. J. Haematol. — 2009. — Vol. 147, № 1. — P. 43-70.

91. Marsh, J.C. Retrospective study of alemtuzumab vs ATG-based conditioning without irradiation for unrelated and matched sibling donor transplants in acquired severe aplastic anemia: a study from the British Society for Blood and Marrow Transplantation / J.C. Marsh, R.M. Pearce, M.B. Koh et al. // Bone Marrow Transplantation. — 2014. — Vol. 49, № 1. — P. 42-48.

92. Maschan, M. Graft depletion of TCRalpha/beta and CD19 in matched unrelated and haploidentical transplantation for severe aplastic anemia: high survival with low incidence of graft-versus-host disease and transplant-related mortality / M. Maschan, L. Shelikhova, D. Balashov et al. // BMT. — 2015 Mar. — Vol. 50, Supp. l1. — P. 87.

93. Mattsson, J. Graft failure after allogeneic hematopoietic cell transplantation / J. Mattsson, O. Ringdén, R. Storb // Biol. Blood Marrow Transplant. — 2008. — Vol. 14, № 1. — P. 165-170.

94. Maury, S. Management of adult patients older than 40 years refractory to at least one immunosuppressive course: HLA-identical sibling HSCT using fludarabine-based conditioning / S. Maury, M. Aljurf // Bone Marrow Transplant. — 2013. — Vol. 48, № 2. — P. 196-197.

95. McGuinn, C. Pilot trial of risk-adapted cyclophosphamide intensity based conditioning and HLA matched sibling and unrelated cord blood stem cell transplantation in newly diagnosed pediatric and adolescent recipients with acquired severe aplastic anemia / C. McGuinn, M.B. Geyer, Z. Jin et al. // Pediatr. Blood Cancer. — 2014. — Vol. 61, № 7. — P. 1289-1294.

96. Mikhailova, N. Cytogenetic abnormalities in patients with severe aplastic anemia / N. Mikhailova, M. Sessarego, G. Fugazza et al. // Haematologica. — 1996. — Vol. 81, № 5. — P. 418-422.

97. Masouridi-Levrat, S. Immunological Basis of Bone Marrow Failure after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation // S. Masouridi-Levrat,

F. Simonetta, Y. Chalandon // Front Immunol. — 2016. — Vol. 7. — P. 362.

98. Montane, E. Epidemiology of aplastic anemia: a prospective multicenter study / E. Montane, L. Ibanez, X. Vidal et al. // Haematologica. — 2008. — Vol. 93, № 4. — P. 518-523.

99. Mortensen, B.K. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for severe aplastic anemia: similar long-term overall survival after transplantation with related donors compared to unrelated donors / B.K. Mortensen, N. Jacobsen, C. Heilmann et al. // Bone Marrow Transplant. — 2015. — Vol. 51, № 2. — P. 288-290.

100. Mufti, G.J. Somatic mutations and clonal hematopoiesis in aplastic anemia /

G.J. Mufti, A.G. Kulasekararaj, J.C. Marsh // N. Engl. J. Med. — 2015. — Vol. 373, № 17. — P. 1674-1675.

101. Ngwube, A. Alemtuzumab based reduced intensity transplantation for pediatric severe aplastic anemia / A. Ngwube, R.J. Hayashi, L. Murray et al. // Pediatr. Blood Cancer. — 2015. — Vol. 62, № 7. — P. 1270-1276.

102. Oerlemans, S. The impact of cancer and its treatment on the health-related quality of life of lymphoma patients and survivors / S. Oerlemans. — Drukkerij Ridderkerk: Ridderprint, 2014. — 89 p.

103. Ogawa, S. Clonal hematopoiesis in acquired aplastic anemia / S. Ogawa // Blood. — 2016. — Vol. 128, № 3. — P. 337-347.

104. Olsson, R. Graft failure in the modern era of allogeneic hematopoietic SCT / R. Olsson, M. Remberger, M. Schaffer et al. // Bone Marrow Transplant. — 2013. — Vol. 48, № 4. — P. 537-543.

105. Passweg, J.R. Hematopoietic stem cell transplantation in Europe 2014: more than 40 000 transplants annually / J.R. Passweg, H. Baldomero, P. Bader et al. // Bone Marrow Transplant. — 2016. — Vol. 51, № 6. — P. 786-792.

106. Passweg, J.R. Treatment and hematopoietic SCT in aplastic anemia / J.R. Passweg, M. Aljurf // Bone Marrow Transplant. — 2013. — Vol. 48, № 2. — P. 161.

107. Peccatori, J. In-vivo T-regs generation by rapamycin-mycophenolate-ATG as a new platform for GVHD prophylaxis in T-cell repleted unmanipulated haploidentical peripheral stem cell transplantation: results in 59 patients / J. Peccatori, D. Clerici, A. Forcina et al. // Bone Marrow Transplant. — 2010. — Vol. 45, № 2. — P. 88.

108. Piccin, A. Survival of patients with documented autologous recovery after SCT for severe aplastic anemia: a study by the WPSAA of the EBMT / A. Piccin, S. McCann, G. Socie et al. // Bone Marrow Transplant. — 2010. — Vol. 45, № 6. — P. 1008-1013.

109. Pidala, J. The global severity of chronic graft-versus-host disease, determined by National Institutes of Health consensus criteria, is associated with overall survival

and non-relapse mortality / J. Pidala, J. Kim, C. Anasetti et al. // Haematologica. — 2011. — Vol. 96, № 11. — P. 1678-1684.

110. Przepiorka, D. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading / D. Przepiorka, D. Weisdorf, P. Martin et al. // Bone Marrow Transplant. — 1995. — Vol. 15, № 6. — P. 825-828.

111. Rovo, A. Late altered organ function in very long-term survivors after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a paired comparison with their HLA-identical sibling donor / A. Rovo, T. Daikeler, J. Halter et al. // Haematologica. — 2011. — Vol. 96, № 1. — P. 150-155.

112. Sanders, J.E. Long-term effects of bone marrow transplantation / J.E. Sanders // Pediatrician. — 1991. — Vol. 18, № 1. — P. 76-81.

113. Sanders, J.E. Pregnancies following high-dose cyclophosphamide with or without high-dose busulfan or total-body irradiation and bone marrow transplantation / J.E. Sanders, J. Hawley, W. Levy et al. // Blood. — 1996. — Vol. 87, № 7. — P. 3045-3052.

114. Scheinberg, P. Predicting response to immunosuppressive therapy and survival in severe aplastic anaemia / P. Scheinberg, C.O. Wu, O. Nunez et al. // Br. J. Haematol. — 2009. — Vol. 144, № 2. — P. 206-216.

115. Schrezenmeier, H. Aplastic Anemia: Pathophysiology and Treatment / H. Schrezenmeier, A. Bacigalupo. — Cambridge University Press, 1999. — 403 p.

116. Socie, G. Allogeneic bone marrow transplantation for the treatment of aplastic anemia: current results and expanding donor possibilities / G. Socie // ASH Education Book. — 2013. — Vol. 2013 — P. 82-86.

117. Socié, G. Avascular necrosis of bone after allogeneic bone marrow transplantation: analysis of risk factors for 4388 patients by the Société Française de Greffe de Moëlle (SFGM) / G. Socié, J.Y. Cahn, J. Carmelo et al. // Br. J. Haematol. — 1997. — Vol. 97, № 4. — P. 865-870.

118. Storb, R. Treatment of aplastic anemia by marrow transplantation from HLA identical siblings. Prognostic factors associated with graft versus host disease and survival / R. Storb, R.L. Prentice, E.D. Thomas // J. Clin. Invest. — 1977. — Vol. 59, № 4. — P. 625-632.

119. Storb, R. Cyclophosphamide combined with antithymocyte globulin in preparation for allogeneic marrow transplants in patients with aplastic anemia / R. Storb, R. Etzioni, C. Anasetti et al. // Blood. — 1994. — Vol. 84, № 3. — P. 941-949.

120. Storb, R. Marrow transplantation in thirty «untransfused» patients with severe aplastic anemia / R. Storb, E.D. Thomas, C.D. Buckner et al. // Ann. Intern. Med. — 1980. — Vol. 92, № 1 — P. 30-36.

121. Thomas, E.D. Marrow transplants in lethally irradiated dogs: The effect of methotrexate on survival of the host and the homograft / E.D. Thomas, S. Kasakura, J.A. Cavins et al. // Transplantation. — 1963. — Vol. 1, № 4. — P. 571-574.

122. Tichelli, A. Matched sibling donor hematopoietic stem cell transplant in patients with acquired aplastic anemia / A. Tichelli, J.R. Passweg // Curr. Drug Targets. — 2014. — Vol. 15. — P. 1-4.

123. Tichelli, A. Long-term outcome after hematopoietic stem cell transplant in patients with aplastic anemia / A. Tichelli, A. Rovo // Curr. Drug Targets. — 2016. — Vol. 17. — P. 1-5.

124. Vo, P.T. Conditioning with rabbit versus horse ATG dramatically alters clinical outcomes in identical twins with severe aplastic anemia transplanted with the same allogeneic donor / P.T. Vo, J. Pantin, C. Ramos et al. // Childs J. Hematol. Oncol. — 2015. — Vol. 8. — P. 78.

125. Viollier, R. Quality-adjusted survival analysis shows differences in outcome after immunosuppression or bone marrow transplantation in aplastic anemia / R. Viollier, J. Passweg, M. Gregor et al. // Ann. Hematol. — 2005. — Vol. 84, № 1. — P. 47-55.

126. Wang, S.B. Engraftment of heavily transfused patients with severe aplastic anemia with a fludarabine-based regimen / S.B. Wang, L. Li, X.H. Pan et al. // Clin. Transplant. — 2013. — Vol. 27, № 2. — P. 109-115.

127. Wang, Z. Good outcome of haploidentical hematopoietic SCT as a salvage therapy in children and adolescents with acquired severe aplastic anemia / Z. Wang, X. Zheng, H. Yan et al. // Bone Marrow Transplant. — 2014. — Vol. 49, № 12. — P. 1481-1485.

128. Xu, L.P. A novel protocol for haploidentical hematopoietic SCT without in vitro T-cell depletion in the treatment of severe acquired aplastic anemia / L.P. Xu, K.Y. Liu, D.H. Liu et al. // Bone Marrow Transplant. — 2012. — Vol. 47, № 12. — P. 1507-1512.

129. Yagasaki, H. Tacrolimus/Methotrexate versus cyclosporine/methotrexate as graft-versus-host disease prophylaxis in patients with severe aplastic anemia who received bone marrow transplantation from unrelated donors: results of matched pair analysis / H. Yagasaki, S. Kojima, H. Yabe et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. — 2009 — Vol. 15, № 12. — P. 1603-1608.

130. Yoshida, N. First-line treatment for severe aplastic anemia in children: bone marrow transplantation from matched family donor versus immunosuppressive therapy / N. Yoshida, R. Kobayashi, H. Yabe et. al. // Haematologica. — 2014. — Vol. 99, № 12. — P. 1784-1791.

131. Yoshida, N. Outcomes of stem cell transplantation with Fludarabine and Melphalan conditioning for children with acquired bone marrow failure: a nationwide retrospective study / N. Yoshida, H. Yabe, K. Kudo et al. // ASH. — 2014.

132. Yoshimi, A. Hematopoietic stem cell transplantation in children and young adults with secondary myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia after aplastic anemia / A. Yoshimi, B. Strahm, I. Baumann et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. — 2014. — Vol. 20, № 3. — P. 425-429.

133. Yoshizato, T. Somatic mutations and clonal hematopoiesis in aplastic anemia / T. Yoshizato, B. Dumitriu, K. Hosokawa et al. // N. Engl. J. Med. — 2015. — Vol. 373, № 1. — P. 35-47.

134. Young, N.S. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia / N.S. Young // ASH Education Book. — 2013. — Vol. 1. — P. 76-81.