Роль и регуляция Т-хелперов у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Караваева Ольга Станиславовна

• Караваева Ольга Станиславовна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Караваева Ольга Станиславовна

Введение

Актуальность темы исследования

Цель работы

Задачи исследования

Научная новизна и практическая значимость работы

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Публикации

Объём и структура работы

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»: факторы риска развития, особенности патогенеза

1.2 Клеточный и гуморальный иммунитет при реакции «трансплантат против хозяина»

1.3 Т-хелперы: субпопуляции, функция, история изучения, роль в развитии хронической реакции «трансплантат против хозяина»

1.4 Факторы, влияющие на субпопуляции Т-хелперов

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Дизайн исследования

2.3 Исследование наличия анти-ИЬЛ-антител

2.4 Исследование субпопуляций Т-хелперов

2.5 Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Клинические результаты трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

3.2 Влияние типа донора, режима кондиционирования и иммуносупрессивной терапии на развитие хронической реакции «трансплантат против хозяина»

3.3 Взаимосвязь анти-ИЬЛ-антител, выявленных до и после алло-ТГСК, и развития хронической реакции «трансплантат против хозяина»

3.4 Субпопуляционный состав Т-хелперов в контрольные сроки после алло-

ТГСК

3.5 Взаимосвязь субпопуляционного состава Т-хелперов и установленного диагноза хронической реакции «трансплантат против хозяина»

3.6 Взаимосвязь субпопуляционного состава Т-хелперов и степени тяжести хронической реакции «трансплантат против хозяина»

3.7 Субпопуляционный состав Т-хелперов при стероид-рефрактерной и стероид-зависимой хронической реакции «трансплантат против хозяина»

3.8 Субпопуляционный состав Т-хелперов в зависимости от вовлечения органов-мишеней

Глава 4. Обсуждение

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложение

Введение

Актуальность темы исследования

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (хрРТПХ) является самой частой причиной поздней безрецидивной заболеваемости и последующей смертности (около 25%) пациентов, перенесших трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) [192]. ХрРТПХ развивается примерно у 50% пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) и вероятность её развития повысилась за последние 20 лет вследствие увеличения возраста пациентов и увеличения числа трансплантаций от неродственных, а также гаплоидентичных доноров [29].

Механизмы, которые индуцируют и контролируют аллоиммунное воспаление при хрРТПХ не до конца изучены, но эффективность терапии, направленной как на В-клеточное, так и на Т-клеточной звено иммунной системы, подтверждает вовлечение в патогенез хрРТПХ различных популяций иммунокомпетентных клеток. В ряде исследований было показано, что начальная фаза развития хрРТПХ ассоциирована со снижением Т-регуляторных клеток (Трег) в периферической крови [226], а в модели ксеногенной трансплантации симптомы РТПХ развиваются лишь при трансфузии Т-цитотоксических лимфоцитов (CD8+) совместно с Т-хелперами (Тх, CD4+), но не при трансфузии изолированно CD8+ клеток [130]. Интересен также тот факт, что инфузия донорских Трег после алло-ТГСК достоверно снижает риск развития тяжёлой РТПХ, при этом не влияя на вероятность инфекционных осложнений и рецидивов [139].

«Золотым стандартом» лечения хрРТПХ, требующей системной терапии, являются глюкокортикостероиды (ГКС), однако в 50% случаев отмечается резистентность к терапии, а около 30% из ответивших на инициальную терапию оказываются стероид-зависимыми - симптомы хрРТПХ возвращаются при

снижении дозы глюкокортикостероидных гормонов. Изучение механизмов стероид-рефрактерности и стероид-зависимости при хрРТПХ представляет значимый терапевтический интерес.

Также хрРТПХ может проявляться различными фенотипами, поражая те или иные органы-мишени. Некоторые поражения (в частности поражение легких, глаз, склеродерма) крайне плохо отвечают на терапию. Вероятно, различные фенотипы хрРТПХ характеризуются особенностями патогенеза и требуют специального, а не унифицированного подхода.

Данная работа посвящена изучению патогенеза хрРТПХ: В-клеточного звена (анти-ИЬЛ-антитела) и Т-клеточного звена (Т-хелперы) - их связь с развитием, тяжестью, стероид-рефрактерностью/зависимостью хрРТПХ, а также с особенностями клинических проявлений.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль и регуляция Т-хелперов у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»»

Цель работы

Изучить роль анти-НЬА антител и субпопуляций Т-хелперов, в развитии и течении хронической реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов после алло-ТГСК.

Задачи исследования

1. Оценить частоту и клинические особенности хрРТПХ в исследуемой группе пациентов.

2. Изучить взаимосвязь между наличием анти-НЬА антител и развитием хрРТПХ.

3. Определить наличие взаимосвязи между субпопуляционным составом Тх в периферической крови в контрольные сроки после алло-ТГСК и развитием хрРТПХ.

4. Определить наличие взаимосвязи между субпопуляционным составом Тх в периферической крови в контрольные сроки после алло-ТГСК и степенью тяжести хрРТПХ.

5. Изучить особенности субпопуляционного состава Тх при поражении различных органов-мишеней при хрРТПХ.

6. Определить наличие взаимосвязи между субпопуляционным составом Тх и стероид-рефрактерностью/зависимостью хрРТПХ.

Научная новизна и практическая значимость работы

Впервые изучена связь между наличием анти-ИЬЛ-антител (в том числе донор- и реципиент-специфических антител) до и после алло-ТГСК и хрРТПХ.

Впервые выполнено исследование субпопуляционного состава Т-хелперов у пациентов с хрРТПХ, в том числе при стероид-рефрактерной/стероид-зависимой её форме, в зависимости от поражения различных органов-мишеней.

Выявленные закономерности субпопуляционного состава Т-хелперов могут послужить основой для дальнейшего изучения их в качестве предикторов развития хрРТПХ, в качестве диагностических маркеров хрРТПХ, её стероид-рефрактерности/ зависимости.

Положения, выносимые на защиту

1. Детекция анти-ИЬЛ-антител ко II классу НЬА на +90 день после алло-ТГСК ассоциирована с развитием хрРТПХ.

2. В дебюте хрРТПХ пациенты с хрРТПХ умеренной и тяжелой степени имеют значимые отличия в субпопуляционном составе Т-хелперов по сравнению с группой пациентов с легкой степенью хрРТПХ.

3. В дебюте хрРТПХ, требующей системной терапии, в группе пациентов, у которых в дальнейшем констатировано развитие стероид-рефрактерности или стероид-зависимости, достоверно больше содержание Т-хелперов наивного фенотипа, экспрессирующих CD39, по сравнению с группой пациентов, у которых достигнут ответ на терапию глюкокортикостероидами.

Степень достоверности и апробация результатов

О достоверности полученных результатов исследования свидетельствует применение стандартных протоколов профилактической иммуносупрессивной терапии (ИСТ), а также метода оценки степени тяжести хронической реакции «трансплантат против хозяина», соответствующих российским и международным рекомендациям. Основные положения диссертации представлены в виде устных и стендовых докладов, тезисов на конференциях, съездах и конгрессах: на XIII международном симпозиуме памяти Р. М. Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия» (Санкт-Петербург, 2019г.), V конгрессе гематологов России (Москва, 2020 г), XIV международном симпозиуме памяти Р. М. Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия» (Санкт-Петербург, 2020г.), XV международном симпозиуме памяти Р. М. Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия» (Санкт-Петербург, 2021г.), VI конгрессе гематологов и III конгрессе трансфузиологов России (Москва, 2022г.), региональной конференции «Школа «Актуальные вопросы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: фокус на терапии осложнений» (Санкт-Петербург, 2022г.), XVI международном симпозиуме памяти Р. М. Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия» (Санкт-Петербург, 2022г.), 10-й научно-практической конференции с международным участием «Московская трансплантология. Трансплантационные программы в современных реалиях»

(Москва, 2022г.), конференции «Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению несостоятельности/отторжения трансплантата и других посттрансплантационных осложнений при трансплантации аллогенных органов и гемопоэтических стволовых клеток» (Москва, 2023г.), XVIII Международной и XXVII Всероссийской Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2023г.).

Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии «Фундаментальные и клинические исследования в гематологии; проблемы клинической и производственной трансфузиологии» ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России 05.06.2023 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 34 научных работы, из них 5 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации для публикации результатов диссертационных исследований.

Объём и структура работы

Диссертационная работа включает следующие разделы: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты», «Обсуждение», «Заключение», «Выводы», «Практические рекомендации», «Список литературы и условных сокращений» и «Приложение». Текст диссертации изложен на 153 страницах, содержит 12 рисунков и 12 таблиц. Список литературы включает 248 источников, из них русскоязычных - 10, иностранных - 238.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»: факторы риска

развития, особенности патогенеза

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) - одно из основных осложнений алло-ТГСК. С 2005 года, согласно консенсусу Национального института здоровья США [167], различают 2 вида РТПХ: острая РТПХ (оРТПХ) -отсутствие признаков, характерных для хрРТПХ, включающая классическую оРТПХ (до 100 дня) и постоянную, рецидивирующую или позднюю оРТПХ (после дня 100, часто после отмены ИСТ); и хроническая РТПХ (хрРТПХ), включающая классическую хрРТПХ (без признаков острой РТПХ) и синдром перекрёста (присутствуют признаки как острой, так и хрРТПХ).

ХрРТПХ самое частое позднее осложнение алло-ТГСК [151], которое является основной причиной снижения показателей безрецидивной выживаемости, а также снижения качества жизни [78; 47].

Факторами риска развития хрРТПХ являются: предшествующая оРТПХ, неродственный или ИЬЛ-несовместимый донор, использование ГСК периферической крови в качестве источника трансплантата, пожилой возраст донора и/или реципиента, женщина донор для реципиента мужчины, применение облучения всего тела в схеме кондиционирования [238; 132; 153]. Предшествующая оРТПХ является самым сильным предиктором хрРТПХ, только 30% хрРТПХ возникают без предшествующей острой [134].

Использование ГСК периферической крови в качестве источника трансплантата у взрослых повышает не только частоту хрРТПХ, но и вероятность её рефрактерности к ГКС [58], однако показатели смертности, связанной с лечением, и вероятность рецидива лейкемии при использовании этого источника трансплантата ниже в сравнении с костным мозгом [33]. Также интересно, что

использование пуповинной крови характеризуется низкой частотой развития хрРПТХ [173].

Несмотря на столь прочную связь между развитием острой и хрРТПХ, детальное изучение патогенеза этих состояний, позволяет говорить о двух принципиально разных иммунных процессах, протекающих в организме реципиента. Если выделить ключевые моменты: для оРТПХ - это индуцированное цитостатиками повреждение тканей хозяина, а для хрРТПХ - это нарушение механизмов толерантности, как центральной (повреждение тимуса кондиционированием и/или при оРТПХ с формированием Т-лимфоцитов, направленных против антигенов хозяина, что в свою очередь приводит к активации аллореактивных В-клеток), так и периферической (недостаточность Т-регуляторных клеток (Трег)), а также образование фиброза в органах-мишенях [174].

В патогенезе оРТПХ инициирующим фактором является повреждение тканей реципиента кондиционированием, предшествующим алло-ТГСК, в результате чего происходит активация антигенпрезентирующих клеток (АПК) и выработка последними различных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-21, ИЛ-23, трансформирующий фактор роста-Р (ТФР-Р), фактор некроза опухоли (ФНО)). В дальнейшем происходит активация донорских эффекторных Т-клеток, их миграция в органы-мишени и развитие оРТПХ [246].

В патогенезе хрРТПХ можно выделить 3 этапа: повреждение и воспаление тканей, нарушение регуляции иммунного ответа, аберрантное восстановление тканей [220].

На первом этапе в ответ на цитотоксические, инфекционные агенты, в исходе оРТПХ (о чем свидетельствует высокая частота хрРТПХ после острой) [85], высвобождаются различные провоспалительные цитокины, что напрямую, а также активируя клетки врожденного иммунитета, приводит к диффузному неспецифическому повреждению различных органов и, что особенно важно

отметить, эндотелия сосудов. Эндотелий - это самый первый барьер между аллореактивными донорскими клетками и тканями реципиента. В исследованиях кожи, пораженной хрРТПХ, отмечается артериит и уменьшение количества микрососудов, что определяет ишемию тканей и в дальнейшем способствует аберрантному восстановлению (фиброзу) [86]. Интересно, что даже ограниченное по объему и силе повреждение ткани может способствовать развитию хрРТПХ -например, развитие склеродермной формы хрРТПХ в местах укола иглы, давления пояса, трения тканей об одежду [154].

На втором этапе ключевую роль играет адаптивный иммунитет - активируются эффекторные популяции (Т-лимфоциты, В-лимфоциты, АПК и натуральные киллеры (НК-клетки)), а регуляторные популяции (Трег, В-регуляторные клетки, НК-регуляторные клетки), напротив, ингибируются. Важным звеном хрРТПХ является повреждение тимуса (кондиционированием, донорскими Т-клетками (в ряде работ тимус рассматривается в качестве возможной мишени при оРТПХ) [232], и, как следствие, нарушение процессов центральной толерантности, и в большей степени нарушение процесса отрицательного отбора. Центральная толерантность во многом зависит от экспрессии периферических тканеспецифичных антигенов медуллярными эпителиальными клетками тимуса (мТЭК) (последние, наряду с АПК, являются ключевыми клетками для проведении отрицательного отбора). При повреждении тимуса мТЭК подвергаются уничтожению, снижается разнообразие представляемых зреющим Т-клеткам периферических тканеспецифичных антигенов (например, антигенов кожи, слюнных желез, легких и т.д.), что способствует генерации аллореактивных донорских лимфоцитов (дисрегуляция иммунного ответа) [88]. Ключевым звеном периферической толерантности являются Трег - подробнее об этом в разделе 1.3.

На третьем этапе аллореактивные лимфоциты повреждают ткани хозяина, происходит выброс веществ, активирующих макрофаги и фибробласты, в результате чего на месте нормальной ткани формируется фиброз (отложение продуктов деятельности фибробластов - внеклеточного матрикса, который в

основном состоит из коллагена и фибронектина) (аберрантное восстановление) [32]. Фиброз - это конечный результат воспаления. В норме этот процесс призван ослабить воспаление, ограничить повреждение клеток и восстановить поврежденную ткань. Ключевым звеном этого процесса является синтез внеклеточного матрикса, который затем подвергается перестройке для восстановления функции ткани [26]. Однако в патологических условиях развивается прогрессирующий фиброз, характеризующийся чрезмерным отложением внеклеточного матрикса в тканях и приводящий в конечном итоге к замене ткани органа на рубцовую ткань. Примерами патологического фиброза, помимо хрРТПХ, могут служить такие состояния как: системная склеродермия, цирроз печени, идиопатический фиброз лёгких, фиброз почек в исходе диабетической нефропатии [32].

1.2 Клеточный и гуморальный иммунитет при реакции «трансплантат

против хозяина»

Т-клетки

Донорские CD8+ Т-лимфоциты в большей степени, чем CD4+, влияют на приживление стволовых гемопоэтических клеток, а также реализуют реакцию «трансплантат против опухоли» [156], однако обе эти популяции участвуют в развитии РТПХ.

Роль CD8+ Т-лимфоцитов заключается в повреждении тимуса, а именно, как уже обсуждалось ранее, мТЭК, ответственных за отрицательный отбор [6]. Механизм преимущественного повреждения мозгового вещества тимуса остается неясным, однако существует предположение о том, что цитотоксические клетки проникают по сосудам сначала в мозговое вещество тимуса (анатомическая близость) [206]. А в уже поврежденном тимусе удаётся избежать отрицательного отбора аллореактивным CD3+ Т-лимфоцитам.

Интересно, что в исследованиях при трансфузии очищенных CD8+T-KneTOK тимэктомированным мышам, цитотоксические клетки вызывали только проявления оРТПХ, без перехода в хроническую, что позволяет сделать вывод о том, что индукция хрРТПХ CD8+Т-лимфоцитами носит тимус-зависимый характер, а также о необходимости для этого de novo генерированных CD4+T-клеток [231]. Также, подтверждает этот факт то, что экспансия CD8+Т-клеток в органах мишенях хрРТПХ всегда сопутствует инфильтрации ткани de novo генерированными CD4+T-лимфоцитами [155]. Подробнее о роли CD4+Т-клеток рассказано в пункте 1.3.

В-клетки

В-клетки принимают участие в патогенезе хрРТПХ. Это утверждение основывается на следующих доказательствах: ингибирование Т-клеточных путей развития хрРТПХ не приводит к её полному отсутствию; выявление антител к минорным антигенам гистосовместимости ассоциировано с повышением риска хрРТПХ [23]; терапия, направленная на истощение В-клеток до алло-ТГСК, снижает вероятность развития хрРТПХ[178]; а применение анти-В-клеточной терапии эффективно для лечения хрРТПХ [54; 66]. Также это утверждение было доказано в исследованиях на мышиных моделях, когда трансплантация костного мозга выполнялась от мышей, лишенных способности синтезировать IgG, и наблюдалось снижение частоты развития хрРТПХ [76].

Что касается выявления антител к минорным антигенам гистосовместимости - именно это является ключевым механизмом в более частом развитии хрРТПХ у реципиентов-мужчин, которым выполняется алло-ТГСК от доноров-женщин. Так в исследованиях было показано, что гуморальный иммунный ответ на срок в +3 месяца после алло-ТГСК в виде формирования множественных аллоантител к минорным антигенам гистосовместимости,

кодируемым на У-хромосоме, при трансплантации ГСК от женщины мужчине, ассоциирован с повышенным риском хрРТПХ, а также с повышением показателя безрецидивной смертности, а детекция этих антител может служить фактором прогноза хрРТПХ [20]. Потеря толерантности В-клеток также доказывается более частым формированием аутоантител (например, антинуклеарные антитела, антитела к двуцепочечной ДНК) у пациентов с хрРТПХ [31].

Интересен тот факт, что в крови пациентов с хрРТПХ повышен уровень фактора активации В-клеток [102], а также повышено его содержание относительно количества В-клеток [21]. А доступность фактора активации В-клеток и его сродство к В-клеточному рецептору определяют аутоиммунный потенциал В-клеток - в частности, это показано на моделях аутоиммунных заболеваний [39].

Также формированию аллореактивного пула В-клеток способствует нарушение процессов центральной и периферической толерантности. В костном мозге пациентов с хрРТПХ не происходит уничтожения В-клеток, несущих высокоавидный к аутоантигенам В-клеточный рецептор [163], что должно происходить в норме [28]. А всё тот же высокий уровень фактора активации В-клеток позволяет избегать уничтожения аллореактивных В-лимфоцитов на периферии [21].

Также В-клетки вносят вклад в течение 3 этапа хрРТПХ: после взаимодействия с Т-лимфоцитами В-лимфоциты вырабатывают антитела, инициируя активацию моноцитов и макрофагов, повреждение эпителия и эндотелия, что стимулирует фибробласты и, в конечном итоге, приводит в фиброзным изменениям в органах-мишенях [76].

Обращает на себя внимание гуморальный иммунодефицит и сниженный ответ на инфекции, наблюдающийся у пациентов с хрРТПХ, что дополнительно доказывает дисрегуляцию иммунного ответа при этом патологическом состоянии [203].

Однако существует субпопуляция В-лимфоцитов, противостоящая развитию хрРТПХ, - В-регуляторные клетки [150]. Реализация регулирующей функции происходит за счёт подавления функции эффекторных Т-клеток путём секреции ИЛ-10 [107] или прямого межклеточного взаимодействия [190]. У пациентов с хрРТПХ отмечалось снижение количества В-регуляторных клеток, а также снижение их способности вырабатывать ИЛ-10, по сравнению со здоровыми донорами и пациентами без хрРТПХ [190].

Натуральные киллеры

Эта популяция лейкоцитов восстанавливается одной из первых - уже на первом месяце после алло-ТГСК [239], и ответственна за реализацию противоопухолевого [93], а также противовирусного иммунного ответа [8; 226].

Что же касается роли НК-клеток в развитии хрРТПХ - еще 20 лет назад в исследованиях на мышиных моделях было показано, что трансфузия НК-клеток совместно с ГСК летально облученным мышам предотвращала развитие РТПХ, сохраняя и усиливая реакцию «трансплантат против опухоли» (РТПО) [20; 5].

В работе японских ученых, где они анализировали 27 алло-ТГСК от полностью совместимых сиблингов, отмечалась обратная корреляция между количеством НК-клеток в трансплантате (мобилизованном с помощью Г-КСФ) и развитием хрРТПХ [138].

Реализация такого влияния НК-клеток на развитие РТПХ определяется уничтожением АПК хозяина, которые активируют донорские Т-клетки [180], а также прямым уничтожением активированных Т-лимфоцитов [172]. Интересно, что перемещение НК-клеток по организму после алло-ТГСК во многом сходно с Т-лимфоцитами - первично они достигают лимфоидных органов, где пролиферируют, а затем транспортируются в органы-мишени оРТПХ[234], где регулируют Т-клетки, что приводит к снижению тяжести РТПХ, замедлению её

прогрессирования. Помимо гибели Т-лимфоцитов, в присутствии НК-клеток отмечается снижение пролиферации СЭ4+ и СЭ8+Т-лимфоцитов, снижается активация Т-клеток и синтез ими цитокинов, увеличивается соотношение содержания Трег к эффекторным Т-клеткам [172].

Также недавно появились исследования, описывающие субпопуляцию регуляторных НК-клеток (СЭ73+). Эти клетки, синтезируя ИЛ-10, подавляют пролиферацию СЭ4+ Т-лимфоцитов и продукцию гамма-интерферона (ИФНу) [46], однако их роль в патогенезе хрРТПХ еще предстоит выяснить.

Антигенпрезентирующие клетки

Хотя Т- и В-клетки являются ключевыми игроками иммунного ответа, их функции находятся под контролем АПК. АПК - это клетки, которые могут представлять антиген («обучать») Т-клеткам, тем самым АПК играют значимую роль в развитии адаптивного иммунного ответа [30]. В качестве АПК могут выступать различные подмножества лейкоцитов - чаще всего это дендритные клетки (ДК), макрофаги и В-клетки, однако антигенпрезентирующие свойства при определённых условиях могут приобретать клетки-предшественницы гемопоэза (СЭ34+) [19], у5-Т-лимфоциты [35], а также клетки негемопоэтической природы. Ряд работ демонстрирует, что антигенпрезентирующая роль В-клеток в рамках индукции РТПХ не так существенна, как других АПК (ДК, макрофаги) [188] [108].

Интересно, что после алло-ТГСК, большая часть хозяйских АПК погибает в результате кондиционирования, и им на смену приходят донорские АПК [187]. Однако часть хозяйских АПК может обладать устойчивостью к химиотерапевтическому и лучевому воздействию и сохраняться. В частности, подобными свойствами обладают АПК кожи - дермальные дендритные клетки и

клетки Лангерганса - эти остаточные клетки хозяина играют важную роль в развития РТПХ кожи [143; 244].

Принимать участие в патогенезе острой РТПХ АПК хозяина могут как индуцируя аллореактивность донорских Т-клеток (когда тканевые ДК, нагруженные антигеном мигрируют в регионарные лимфатические узлы, где передают информацию Т-клеткам донора), так и привлекая уже «обученные» активированные Т-лимфоциты в органы-мишени - так, например, в работе Zhang et al. показано, что при истощении АПК хозяина только в печени, аллореактивные Т-клетки не атаковали ткань печени [25].

Что касается участия АПК в патогенезе хрРТПХ - оно в первую очередь связано с нарушенной функцией отрицательной селекции Т-лимфоцитов в тимусе [148] (последняя может происходить как с участием мТЭК хозяйского происхождения, так и с участием донорских АПК), в результате чего формируется пул аллореактивных Т-клеток [74]. Поддержанию этого аллореактивного пула клеток также способствуют АПК донорского происхождения в тканях путем перекрестного представления антигенов) [75]. Также, напротив, есть работы, демонстрирующие иммуносупрессивное влияние донорских ДК на Т-эффекторы [152].

1.3 Т-хелперы: субпопуляции, функция, история изучения, роль в развитии хронической реакции «трансплантат против хозяина»

Т-хелперы (Тх) (CD4+ лимфоциты) - одни из основных участников адаптивного иммунного ответа, а названы они так, потому что они «помогают» других клеткам иммунной системы - привлекают другие клетки иммунной системы в очаг, активируют цитотоксические лимфоциты [191], помогают плазматическим клеткам вырабатывать более высокоаффинные антитела [54]. Также в недавних публикациях доказано прямое цитотоксическое влияние Тх на патогены [17; 158].

Пул этих клеток очень разнороден. Среди Тх можно выделить субпопуляцию наивных клеток, которые проходят отбор и созревают в тимусе, а затем под действием различных стимулирующих агентов дифференцируются в одну из следующих 6 субпопуляций [247]: Тх 1-го типа, Тх 2-го типа, Тх 3-го типа (Трег), Тх 17-го типа, Тх 22-го типа и Т-фолликулярные хелперы (Тфх) - здесь также важно отметить, что в некоторых работах упоминается ещё 1 субпопуляция Тх -Тх 9-го типа [113], однако на сегодняшний день нет достаточных данных, позволяющих выделить такую субпопуляцию Тх у человека (считается, что это Тх 2-го типа, продуцирующие ИЛ-9 [112]). Перечисленные субпопуляции отличаются индукторами дифференцировки, экспрессией факторов транскрипции, хемокиновыми рецепторами и секретируемыми цитокинами, а, следовательно, и функциональной активностью.

Необходимо также отметить, что по степени зрелости на основании экспрессии CD45RA и CD62L или CCR7 (CD197) все Тх делятся на вышеупомянутые наивные Тх (CD45RA+, CD62L+ / CCR7+); Тх центральной памяти (CD45RA-, CD62L+ / CCR7+), Тх эффекторной памяти (CD45RA-, CD62L- / CCR7-), а также терминально-дифференцированные Тх (CD45RA+, CD62L- / CCR7-) [9]. Ещё для оценки степени зрелости существует подход основанный на оценке уровня продукции ключевых эффекторных цитокинов - например, интерферон-гамма (ИФНу) для Тх 1-го типа, ИЛ-4 для Тх 2-го типа, ИЛ-17 для Тх 17-го типа, ИЛ-22 для Тх 22-го типа, ИЛ-21 для Тфх [214], однако, этот подход более затратный и менее воспроизводимый.

Т-хелперы 1-го типа

Тх 1-го типа - одна из самых изученных субпопуляций Тх, была открыта в 1986 году [237], в 1990 году идентифицирована у человека. Наиболее распространено утверждение, что эти клетки превращаются из наивных Тх в

присутствии ИЛ-12, продуцируемого АПК [69]. Под действием ИЛ-12 начинает экспрессироваться фактор транскрипции Т-Ье1 [83; 208], что в последствии способствует выработке ИФНу - ключевого цитокина Тх 1-го типа [70]. Помимо ИФНу, Тх 1-го типа также продуцируют ИЛ-2 [67], ИЛ-10 [228], ФНО [227], лимфотоксин-альфа.

Продукция цитокинов обеспечивает реализацию иммунного ответа против различных патогенов. В частности, доказано, что Тх 1-го типа активны против бактерий [88; 32], вирусов - вирусов герпетической группы (Эпштейна-Барр [181], цитомегаловируса (ЦМВ) [111]), вируса гриппа [228], вируса иммунодефицита человека [45]; а также участвуют в реализации противоопухолевого ответа [211]. Нельзя не отметить, что в отсутствие эффективной регуляции, Тх 1-го типа реализуют аутоиммунный ответ - в частности, эти клетки принимают участие в патогенезе сахарного диабета 1 -го типа [71], системной красной волчанки и ревматоидного артрита [222], целиакии [159].

Т-хелперы 2-го типа

Эта субпопуляция Тх была открыта совместно с Тх 1-го типа в 1986 году [237], а в 1991 была идентифицирована у человека [185]. Наивные Тх дифференцируются в Тх 2-го типа под действием ИЛ-2 и ИЛ-4 [163; 49]. Функционально зрелые Тх 2-го типа продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-9 [244], в физиологических условиях реализуя в первую очередь противогельминтный иммунный ответ [18]. Этот вид иммунного ответа обеспечивается путем индукции дифференцировки, миграции и выживания эозинофилов [122], стимуляции макрофагов к принятию фенотипа М2 [242; 7], индукции синтеза антител класса Е [144], стимуляции секреции слизи. Однако реализуются эти функции и при патологических состояниях - Тх 2-го типа

принимают участие в патогенезе аллергических реакций [14], бронхиальной астмы [215].

Т-хелперы 17-го типа

Эта субпопопуляция Тх была открыта уже в 21 веке, в 2003 году, и несколько позже, в 2007, была идентифицирована у человека [145]. Тх 17-го типа дифференцируются из наивных Тх под действием ИЛ-6, ИЛ-21, ИЛ-23 и ТФР-Р [223; 131]. Эта субпопуляция Тх продуцирует ИЛ-17, ИЛ-22, ФНО, реализуя провоспалительный иммунный ответ, а также может продуцировать ИЛ-10 (подобно Трег), обладая противовоспалительными свойствами [197].

Основная физиологическая функция Тх 17-го типа - это иммунный ответ против внеклеточных бактерий [224], возбудителей грибковых инфекций [89], а также против вирусов (в частности, вируса гепатита В и С, иммунодефицита человека) [237; 37]. Также доказана ключевая роль Тх 17-го типа в патогенезе ряда аутоиммунных заболеваний - ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз [216], бронхиальная астма [215], псориаз [142].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Караваева Ольга Станиславовна, 2025 год

Список литературы

1. Вероятность развития несостоятельности трансплантата аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от генотипа киллерного иммуноглобулиноподобного рецептора реципиента / У. В. Масликова, Е. Г. Хамаганова, Ю. Дроков, М [и др.] // Трансплантология. - 2023. - Т. 15. - № 1. - С. 23-33.

2. Влияние генов киллерных иммуноглобулинподобных рецепторов натуральных киллерных клеток и их HLA-лигандов на результаты трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток / З. В. Конова, Е. Н. Паровичникова, И. В. Гальцева, Е. Г. Хамаганова // Гематология и трансфузиология. - 2022. - Т. 67. - № 4. - С. 551-569.

3. Влияние посттрансплантационного циклофосфамида на химеризм в популяции Т-регуляторных клеток у пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток / Д. С. Дубняк, Н. В. Рисинская, М. Ю. Дроков [и др.]. - Клеточная терапия и трансплантация, 2017. - 2 с.

4. Воронина, Е. В. Созревание фолликулярных Т-хелперов / Е. В. Воронина, В. Ю. Талаев // Иммунология. - 2018. - Т. 39. - № 4. - С. 230-237.

5. Поляризация макрофагов при саркоидозе / И. Е. Малышева, Э. Л. Тихонович, Е. К. Олейник [и др.] // Медицинская иммунология. - 2021. - Т. 23. - № 1. - С. 7-16.

6. Попова, Н. Н. Реконституция Т-клеточного звена иммунной системы у больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток / Н. Н. Попова, В. Г. Савченко // Гематология и трансфузиология. - 2020. - Т. 65. - № 1. - С. 24-38.

7. Роль гранзима В в популяции Т-регуляторных клеток у больных после трансплантации аллогенного костного мозга / М. Ю. Дроков, Е. Н. Паровичникова, Л. А. Кузьмина [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2019. - Т. 61. - № 1. - С. 32-37.

8. Топтыгина, А. П. Коингибирущие молекулы в норме и при патологии. Контрольные точки (checkpoint) иммунорегуляции. Часть 2. Участие коингибирующих молекул в развитии инфекционной и онкологической патологии. Моноклональные антитела - блокаторы контрольных точек / А. П. Топтыгина // Российский иммунологический журнал. - 2018. - № 1. -С. 3-16.

9.

Хемокиновые рецепторы на т-хелперах различного уровня дифференцировки: основные

субпопуляции / И. В. Кудрявцев, А. Г. Борисов, И. И. Кробинец [и др.] // Медицинская иммунология. - 2016. - Т. 18. - № 3. - С. 239-250.

10. Эффективность фототерапии при хронической реакции «трансплантат против хозяина» / В. А. Волнухин, Л. А. Кузьмина, В. А. Васильева [и др.] // Гематология и трансфузиология. -2017. - Т. 62. - № 2. - С. 83-89.

11. A critical role for donor-derived IL-22 in cutaneous chronic GVHD / K. Gartlan, H. Bommiasamy, K. Paz [et al.] // American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. - 2018. - Vol. 18. -№ 4. - P. 810-820.

12. A novel transcription factor, T-bet, directs Th1 lineage commitment / S. Szabo, S. Kim, G. Costa [et al.] // Cell. - 2000. - Vol. 100. - № 6. - P. 655-669.

13. A Phase I Study of Donor Regulatory T Cells As Treatment for Steroid Dependent/Refractory Chronic Graft Versus Host Disease / L. Johnston, R. Armstrong, J. Baker [et al.] // Blood. - 2016. -Vol. 128. - № 22. - P. 385-385.

14. A phenotypically and functionally distinct human T H 2 cell subpopulation is associated with allergic disorders / E. Wambre, V. Bajzik, J. DeLong [et al.] // Science translational medicine. - 2017. - Vol. 9. - № 401. - P. 1-21.

15. Adoptive transfer of allogeneic regulatory T cells into patients with chronic graft-versus-host disease / A. Theil, S. Tuve, U. Oelschlägel [et al.] // Cytotherapy. - 2015. - Vol. 17. - № 4. - P. 473486.

16. Adverse impact of pre-transplant minimal residual disease on outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute leukemia patients 2021 / Z. Konova,

E. Parovichnikova, I. Galtseva [et al.]. - EHA Library, 2021.

17. Aldehyde dehydrogenase expression drives human regulatory T cell resistance to posttransplantation cyclophosphamide / C. G. Kanakry, S. Ganguly, M. Zahurak [et al.] // Science translational medicine. - 2013. - Vol. 5. - № 211. - P. 1-27.

18. Allen, J. Host protective roles of type 2 immunity: parasite killing and tissue repair, flip sides of the same coin / J. Allen, T. Sutherland // Seminars in immunology. - 2014. - Vol. 26. - № 4. -

P. 329-340.

19. Alloantigen Presenting Function of Normal Human CD34+ Hematopoietic Cells / D. Rondelli,

R. G. Andrews, J. A. Hansen [et al.] // Blood. - 1996. - Vol. 88. - № 7. - P. 2619-2625.

20. Allogeneic HY antibodies detected 3 months after female-to-male HCT predict chronic GVHD and nonrelapse mortality in humans / H. Nakasone, L. Tian, B. Sahaf [et al.] // Blood. - 2015. -

Vol. 125. - № 20. - P. 3193-3201.

21. Altered B-cell homeostasis and excess BAFF in human chronic graft-versus-host disease / S. Sarantopoulos, K. Stevenson, H. Kim [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 113. - № 16. - P. 3865-3874.

22. Antibodies from donor B cells perpetuate cutaneous chronic graft-versus-host disease in mice / H. Jin, X. Ni, R. Deng [et al.] // Blood. - 2016. - Vol. 127. - № 18. - P. 2249-2260.

23. Antibody responses to H-Y minor histocompatibility antigens correlate with chronic graft-versus-host disease and disease remission / D. Miklos, H. Kim, K. Miller [et al.] // Blood. - 2005. -Vol. 105. - № 7. - P. 2973-2978.

24. Antigen Specificity and Clinical Significance of IgG and IgA Autoantibodies Produced in situ by Tumor-Infiltrating B Cells in Breast Cancer / S. Garaud, P. Zayakin, L. Buisseret [et al.] // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9. - № NOV. - P. 1-12.

25. APCs in the liver and spleen recruit activated allogeneic CD8+ T cells to elicit hepatic graft-versus-host disease / Y. Zhang, W. Shlomchik, G. Joe [et al.] // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). - 2002. - Vol. 169. - № 12. - P. 7111-7118.

26. Ariel, A. Hanging in the balance: endogenous anti-inflammatory mechanisms in tissue repair and fibrosis / A. Ariel, O. Timor // The Journal of pathology. - 2013. - Vol. 229. - № 2. - P. 250-263.

27. Association of Foxp3 regulatory gene expression with graft-versus-host disease / Y. Miura, C. J. Thoburn, E. C. Bright [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 104. - № 7. - P. 2187-2193.

28. B-cell anergy: from transgenic models to naturally occurring anergic B cells? / J. Cambier, S. Gauld, K. Merrell, B. Vilen // Nature reviews. Immunology. - 2007. - Vol. 7. - № 8. - P. 633-643.

29. Baird, K. Chronic graft-versus-host disease (GVHD) in children / K. Baird, K. Cooke, K. R. Schultz // Pediatric clinics of North America. - 2010. - Vol. 57. - № 1. - P. 297-322.

30. Banchereau, J. Dendritic cells and the control of immunity / J. Banchereau, R. Steinman // Nature. - 1998. - Vol. 392. - № 6673. - P. 245-252.

31. Biomarkers in newly diagnosed pediatric-extensive chronic graft-versus-host disease: a report from the Children's Oncology Group / H. Fujii, G. Cuvelier, K. She [et al.] // Blood. - 2008. -

Vol. 111. - № 6. - P. 3276-3285.

32. Blazar, B. Understanding Chronic GVHD from Different Angles / B. Blazar, E. S. White, D. Couriel // Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2012. - Vol. 18. - № 1 Suppl. - P. 184-202.

33. Blood stem cells compared with bone marrow as a source of hematopoietic cells for allogeneic transplantation / R. E. Champlin, N. Schmitz, M. M. Horowitz [et al.] // Blood. - 2000. - Vol. 95. -№ 12. - P. 3702-3709.

34. Both CD4(+)CD25(+) and CD4(+)CD25(-) regulatory cells mediate dominant transplantation tolerance / L. Graca, S. Thompson, C. Lin [et al.] // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). -2002. - Vol. 168. - № 11. - P. 5558-5565.

35. Brandes, M. Professional antigen-presentation function by human gammadelta T Cells / M. Brandes, K. Willimann, B. Moser // Science (New York, N.Y.). - 2005. - Vol. 309. - № 5732. -P. 264-268.

36. C5aR1 regulates T follicular helper differentiation and chronic graft-versus-host disease bronchiolitis obliterans / D. Verghese, N. Chun, K. Paz [et al.] // JCI insight. - 2018. - Vol. 3. - № 24. - P. 1-15.

37. Calcineurin inhibitor withdrawal after renal transplantation with alemtuzumab: clinical outcomes and effect on T-regulatory cells / J. Pascual, D. Bloom, J. Torrealba [et al.] // American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. - 2008. - Vol. 8. - № 7. - P. 1529-1536.

38. Calcineurin inhibitors, but not rapamycin, reduce percentages of CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells in renal transplant recipients / D. S. Segundo, J. C. Ruiz, M. Izquierdo [et al.] // Transplantation. - 2006. - Vol. 82. - № 4. - P. 550-557.

39. Cancro, M. Signalling crosstalk in B cells: managing worth and need / M. Cancro // Nature reviews. Immunology. - 2009. - Vol. 9. - № 9. - P. 657-661.

40. CD20, AIF-1, and TGF-beta in graft-versus-host disease: a study of mRNA expression in histologically matched skin biopsies / J. M. Wu, C. J. Thoburn, J. Wisell [et al.] // Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. - 2010. - Vol. 23. -№ 5. - P. 720-728.

41. CD226: An Emerging Role in Immunologic Diseases / Z. Huang, G. Qi, J. S. Miller, S. G.

Zheng // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2020. - Vol. 8. - P. 564-573.

42. CD4(+) lymphoid tissue-inducer cells promote innate immunity in the gut / G. Sonnenberg, L. Monticelli, M. Elloso [et al.] // Immunity. - 2011. - Vol. 34. - № 1. - P. 122-134.

43. CD4(+)CD25(+) immunoregulatory T Cells: new therapeutics for graft-versus-host disease / J. Cohen, A. Trenado, D. Vasey [et al.] // The Journal of experimental medicine. - 2002. - Vol. 196. -№ 3. - P. 401-406.

44. CD4T cells: differentiation and functions / R. Luckheeram, R. Zhou, A. Verma, B. Xia // Clinical & developmental immunology. - 2012. - Vol. 12. - P. 1-12.

45. CD4 + T cell-mediated HLA class II cross-restriction in HIV controllers / M. Galperin, C. Farenc, M. Mukhopadhyay [et al.] // Science immunology. - 2018. - Vol. 3. - № 24. - P. 1-12.

46. CD73 immune checkpoint defines regulatory NK cells within the tumor microenvironment / S. Neo, Y. Yang, J. Record [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2020. - Vol. 130. - № 3. -P. 1185-1198.

47. Characterization of CD4(+) CTLs ex vivo / V. Appay, J. Zaunders, L. Papagno [et al.] // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). - 2002. - Vol. 168. - № 11. - P. 5954-5958.

48. Chemokine-mediated tissue recruitment of CXCR3+ CD4+ T cells plays a major role in the pathogenesis of chronic GVHD / J. Croudace, C. Inman, B. Abbotts [et al.] // Blood. - 2012. -Vol. 120. - № 20. - P. 4246-4255.

49. Chikanza, I. Corticosteroid resistance in rheumatoid arthritis: molecular and cellular perspectives / I. Chikanza, D. Kozaci // Rheumatology (Oxford, England). - 2004. - Vol. 43. - № 11. - P. 1337-1345.

50. Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome / M. Zecca, A. Prete, R. Rondelli [et al.] // Blood. - 2002. - Vol. 100. - № 4. - P. 1192-1200.

51. Chronic graft-versus-host disease is associated with increased numbers of peripheral blood CD4+CD25high regulatory T cells / F. Clark, R. Gregg, K. Piper [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 103. -№ 6. - P. 2410-2416.

52. Circulating dendritic cells subsets and CD4+Foxp3+ regulatory T cells in adult patients with chronic ITP before and after treatment with high-dose dexamethasome / Y. Ling, X. Cao, Z. Yu, C. Ruan // European journal of haematology. - 2007. - Vol. 79. - № 4. - P. 310-316.

53. Circulating HLA-DR+CD4+ effector memory T cells resistant to CCR5 and PD-L1 mediated suppression compromise regulatory T cell function in tuberculosis / A. Ahmed, V. Adiga, S. Nayak [et al.] // PLoS pathogens. - 2018. - Vol. 14. - № 9. - P. 1-35.

54. Claman, H. Thymus-marrow cell combinations. Synergism in antibody production / H. Claman, E. Chaperon, R. Triplett // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. Society for Experimental Biology and Medicine (New York, N.Y.). - 1966. - Vol. 122. - № 4. - P. 11671171.

55. Conversion from calcineurin inhibitor to mycophenolate mofetil-based immunosuppression changes the frequency and phenotype of CD4+FOXP3+ regulatory T cells / A. Demirkiran, V. D. K. D. Sewgobind, J. Van Der Weijde [et al.] // Transplantation. - 2009. - Vol. 87. - № 7. - P. 1062-1068.

56. Conversion of peripheral CD4+CD25- naive T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-beta induction of transcription factor Foxp3 / W. J. Chen, W. Jin, N. Hardegen [et al.] // The Journal of experimental medicine. - 2003. - Vol. 198. - № 12. - P. 1875-1886.

57. Crotty, S. T Follicular Helper Cell Biology: A Decade of Discovery and Diseases / S. Crotty // Immunity. - 2019. - Vol. 50. - № 5. - P. 1132-1148.

58. Cutler, C. Peripheral blood stem cells for allogeneic transplantation: a review / C. Cutler, J. Antin // Stem cells (Dayton, Ohio). - 2001. - Vol. 19. - № 2. - P. 108-117.

59. Cutting Edge: Low-Affinity TCRs Support Regulatory T Cell Function in Autoimmunity / M. Sprouse, I. Shevchenko, M. Scavuzzo [et al.] // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). -2018. - Vol. 200. - № 3. - P. 909-914.

60. Cutting edge: Receptors for C3a and C5a modulate stability of alloantigen-reactive induced regulatory T cells / W. Van der Touw, P. Cravedi, W. Kwan [et al.] // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2013. - Vol. 190. - № 12. - P. 5921-5925.

61. CXCR3 ligand-mediated skin inflammation in cutaneous lichenoid graft-versus-host disease / J. Wenzel, S. Lucas, S. Zahn [et al.] // Journal of the American Academy of Dermatology. - 2008. -Vol. 58. - № 3. - P. 437-442.

62. Cyclosporin A inhibits the production of IL-17 by memory Th17 cells from healthy individuals and patients with rheumatoid arthritis / C. Zhang, J. Zhang, B. Yang, C. Wu // Cytokine. - 2008. -Vol. 42. - № 3. - P. 345-352.

63. Cyclosporine A improves pregnancy outcomes in women with recurrent pregnancy loss and

elevated Th1/Th2 ratio / R. Azizi, M. Ahmadi, S. Danaii [et al.] // Journal of cellular physiology. -2019. - Vol. 234. - № 10. - P. 19039-19047.

64. Cytomegalovirus Infection Leads to Development of High Frequencies of Cytotoxic Virus-Specific CD4+ T Cells Targeted to Vascular Endothelium / A. Pachnio, M. Ciaurriz, J. Begum [et al.] // PLoS pathogens. - 2016. - Vol. 12. - № 9. - P. 1-25.

65. Deacetylase inhibition promotes the generation and function of regulatory T cells / R. Tao, E. F. De Zoeten, E. Ozkaynak [et al.] // Nature medicine. - 2007. - Vol. 13. - № 11. - P. 1299-1307.

66. Deleterious effect of CTLA4-Ig on a Treg-dependent transplant model / L. Riella, T. Liu, J. Yang [et al.] // American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. - 2012. - Vol. 12. - № 4. - P. 846855.

67. Deng, N. Cytokine diversity in the Th1-dominated human anti-influenza response caused by variable cytokine expression by Th1 cells, and a minor population of uncommitted IL-2+IFNy- Thpp cells / N. Deng, J. Weaver, T. Mosmann // PloS one. - 2014. - Vol. 9. - № 5. - P. 1-10.

68. Depletion of host Langerhans cells before transplantation of donor alloreactive T cells prevents skin graft-versus-host disease / M. Merad, P. Hoffmann, E. Ranheim [et al.] // Nature medicine. -2004. - Vol. 10. - № 5. - P. 510-517.

69. Development of TH1 CD4+ T cells through IL-12 produced by Listeria-induced macrophages / C. Hsieh, S. Macatonia, C. Tripp [et al.] // Science (New York, N.Y.). - 1993. - Vol. 260. - № 5107. -P. 547-549.

70. Distinct effects of T-bet in TH1 lineage commitment and IFN-gamma production in CD4 and CD8 T cells / S. Szabo, B. Sullivan, C. Stemmann [et al.] // Science (New York, N.Y.). - 2002. -Vol. 295. - № 5553. - P. 338-342.

71. Distinct Phenotypes of Islet Antigen-Specific CD4+ T Cells Among the 3 Subtypes of Type 1 Diabetes / D. Chujo, A. Kawabe, M. Matsushita [et al.] // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2020. - Vol. 105. - № 10. - P. 3141-3151.

72. Divergent Phenotypes of Human Regulatory T Cells Expressing the Receptors TIGIT and CD226 / C. A. Fuhrman, W.-I. Yeh, H. R. Seay [et al.] // The Journal of Immunology. - 2015. -Vol. 195. - № 1. - P. 145-155.

73. Dominguez-Villar, M. Regulatory T cells in autoimmune disease / M. Dominguez-Villar, D. A.

Hafler // Nature immunology. - 2018. - Vol. 19. - № 7. - P. 665-673.

74. Donor-derived thymic-dependent T cells cause chronic graft-versus-host disease / Y. Sakoda, D. Hashimoto, S. Asakura [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 109. - № 4. - P. 1756-1764.

75. Donor APCs are required for maximal GVHD but not for GVL / C. Matte, J. Liu, J. Cormier [et al.] // Nature medicine. - 2004. - Vol. 10. - № 9. - P. 987-992.

76. Donor B-cell alloantibody deposition and germinal center formation are required for the development of murine chronic GVHD and bronchiolitis obliterans / M. Srinivasan, R. Flynn, A. Price [et al.] // Blood. - 2012. - Vol. 119. - № 6. - P. 1570-1580.

77. Donor Immunization Against Human Leukocyte Class II Antigens is a Risk Factor for Graft-versus-Host Disease / F. Delbos, W. Barhoumi, L. Cabanne [et al.] // Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2016. -Vol. 22. - № 2. - P. 292-299.

78. Dynamic Detection of Anti-Human Leukocyte Antigen (HLA) Antibodies but not HLA-DP Loci Mismatches Can Predict Acute Graft-versus-Host Disease and Overall Survival in HLA 12/12-Matched Unrelated Donor Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for / Z. Pan, X. Yuan, Y. Li [et al.] // Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2016. - Vol. 22. - № 1. - P. 86-95.

79. Early and late extensive chronic graft-versus-host disease in children is characterized by different Th1/Th2 cytokine profiles: findings of the Children's Oncology Group Study ASCT0031 / J. Rozmus, K. Schultz, K. Wynne [et al.] // Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2011. - Vol. 17. - № 12. - P. 1804-1813.

80. EBMT—NIH—CIBMTR Task Force position statement on standardized terminology & guidance for graft-versus-host disease assessment / H. M. Schoemans, S. J. Lee, J. L. Ferrara [et al.] // Bone marrow transplantation. - 2018. - Vol. 53. - № 11. - P. 1401-1412.

81. Eculizumab treatment modifies the immune profile of PNH patients / F. Alfinito, G. Ruggiero, M. Sica [et al.] // Immunobiology. - 2012. - Vol. 217. - № 7. - P. 698-703.

82. Effector T helper cell populations are elevated in the bone marrow of rheumatoid arthritis patients and correlate with disease severity / S. Li, H. Yin, K. Zhang [et al.] // Scientific reports. -2017. - Vol. 7. - № 1. - P. 4776-4784.

83. Elenkov, I. Glucocorticoids and the Th1/Th2 balance / I. Elenkov // Annals of the New York

Academy of Sciences. - 2004. - Vol. 1024. - P. 138-146.

84. Elevated Expression of Interferon-Induced Genes and Damage Associated Molecular Pattern Receptor Genes in Chronic Graft Versus Host Disease / F. Hakim, P. Jin, S. Memon [et al.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2014. - Vol. 20. - № 2. - P. 226-246.

85. Emergence of T cells that recognize nonpolymorphic antigens during graft-versus- host disease / H. Rangarajan, M. Yassai, H. Subramanian [et al.] // Blood. - 2012. - Vol. 119. - № 26. - P. 63546364.

86. Endothelial injury mediated by cytotoxic T lymphocytes and loss of microvessels in chronic graft versus host disease / B. Biedermann, S. Sahner, M. Gregor [et al.] // Lancet (London, England). -2002. - Vol. 359. - № 9323. - P. 2078-2083.

87. Enrichment of CD4+ CD25high T cell population in patients with systemic lupus erythematosus treated with glucocorticoids / A. Suárez, P. López, J. Gómez, C. Gutiérrez // Annals of the rheumatic diseases. - 2006. - Vol. 65. - № 11. - P. 1512-1517.

88. Epithelial cytoprotection sustains ectopic expression of tissue-restricted antigens in the thymus during murine acute GVHD / S. Dertschnig, G. Nusspaumer, R. Ivanek [et al.] // Blood. - 2013. -Vol. 122. - № 5. - P. 837-841.

89. Evidence for a cross-talk between human neutrophils and Th17 cells / M. Pelletier, L. Maggi, A. Micheletti [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115. - № 2. - P. 335-343.

90. Extrafollicular CD4+ T-B interactions are sufficient for inducing autoimmune-like chronic graft-versus-host disease / R. Deng, C. Hurtz, Q. Song [et al.] // Nature Communications. - 2017. -Vol. 8. - № 1. - P. 978-987.

91. Extrathymic generation of regulatory T cells in placental mammals mitigates maternal-fetal conflict / R. M. Samstein, S. Z. Josefowicz, A. Arvey [et al.] // Cell. - 2012. - Vol. 150. - № 1. -P. 29-38.

92. Famili, F. The development of T cells from stem cells in mice and humans / F. Famili, A. Wiekmeijer, F. Staal // Future science OA. - 2017. - Vol. 3. - № 3. - P. 1-15.

93. Farag, S. Human natural killer cell development and biology / S. Farag, M. Caligiuri // Blood reviews. - 2006. - Vol. 20. - № 3. - P. 123-137.

94. Francisco, L. M. The PD-1 Pathway in Tolerance and Autoimmunity / L. M. Francisco, P. T.

Sage, A. H. Sharpe // Immunological reviews. - 2010. - Vol. 236. - № 1. - P. 219-242.

95. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4+ T cells expressing the FoxP3 transcription factor / M. Miyara, Y. Yoshioka, A. Kitoh [et al.] // Immunity. - 2009. - Vol. 30. - № 6. - P. 899-911.

96. Functions of natural killer cells / E. Vivier, E. Tomasello, M. Baratin [et al.] // Nature immunology. - 2008. - Vol. 9. - № 5. - P. 503-510.

97. Gagliani, N. Basic Aspects of T Helper Cell Differentiation / N. Gagliani, S. Huber // Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). - 2017. - Vol. 1514. - P. 19-30.

98. Generation and large-scale expansion of human inducible regulatory T cells that suppress graft-versus-host disease / K. L. Hippen, S. C. Merkel, D. K. Schirm [et al.] // American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. - 2011. - Vol. 11. - № 6. - P. 1148-1157.

99. Glucocorticoid-resistant Th17 cells are selectively attenuated by cyclosporine A / L. P. Schewitz-Bowers, P. J. P. Lait, D. A. Copland [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2015. - Vol. 112. - № 13. - P. 4080-4085.

100. Green, A. IFN-y from CD4 T cells is essential for host survival and enhances CD8 T cell function during Mycobacterium tuberculosis infection / A. Green, R. Difazio, J. Flynn // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). - 2013. - Vol. 190. - № 1. - P. 270-277.

101. Hamburg, J. van. Molecular mechanisms underpinning T helper 17 cell heterogeneity and functions in rheumatoid arthritis / J. van Hamburg, S. Tas // Journal of autoimmunity. - 2018. -Vol. 87. - P. 69-81.

102. High levels of B-cell activating factor in patients with active chronic graft-versus-host disease / S. Sarantopoulos, K. Stevenson, H. Kim [et al.] // Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2007. - Vol. 13. - № 20. - P. 6107-6114.

103. Histone deacetylase inhibition regulates inflammation and enhances Tregs after allogeneic hematopoietic cell transplantation in humans / S. W. Choi, E. Gatza, G. Hou [et al.] // Blood. - 2015. -Vol. 125. - № 5. - P. 815-819.

104. HLA-DQ alloantibodies directly activate the endothelium and compromise differentiation of FoxP3 high regulatory T lymphocytes / A. Cross, J. Lion, K. Poussin [et al.] // Kidney international. -2019. - Vol. 96. - № 3. - P. 689-698.

105. HLA Class II Antibody Activation of Endothelial Cells Promotes Th17 and Disrupts Regulatory T Lymphocyte Expansion / J. Lion, C. Taflin, A. R. Cross [et al.] // American Journal of Transplantation. - 2016. - Vol. 16. - № 5. - P. 1408-1420.

106. Holler, E. Acute Graft-Versus-Host Disease / E. Holler, H. Greinix, R. Zeiser // The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. - 2019. - P. 323-330.

107. Host B cells produce IL-10 following TBI and attenuate acute GVHD after allogeneic bone marrow transplantation / V. Rowe, T. Banovic, K. P. MacDonald [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108.

- № 7. - P. 2485-2492.

108. Host Dendritic Cells Alone Are Sufficient to Initiate Acute Graft-versus-Host Disease / U. A. Duffner, Y. Maeda, K. R. Cooke [et al.] // The Journal of Immunology. - 2004. - Vol. 172. - № 12. -P. 7393-7398.

109. Human CD4+CD25+CD226- Tregs Demonstrate Increased Purity, Lineage Stability, and Suppressive Capacity Versus CD4+CD25+CD127lo/- Tregs for Adoptive Cell Therapy / M. E. Brown, L. D. Peters, S. R. Hanbali [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2022. - Vol. 13. - P. 1-14.

110. Human CD4 + CD25 + thymocytes and peripheral T cells have immune suppressive activity in vitro / L. A. Stephens, C. Mottet, D. Mason, F. Powrie // Eur J Immunol. - 2001. - Vol. 8. - P. 12471254.

111. Human Cytomegalovirus (HCMV)-Specific CD4 + T Cells Are Polyfunctional and Can Respond to HCMV-Infected Dendritic Cells In Vitro / S. Jackson, G. Sedikides, G. Mason [et al.] // Journal of virology. - 2017. - Vol. 91. - № 6. - P. 1-20.

112. Human "T H 9" cells are a subpopulation of PPAR-y + T H 2 cells / C. Micosse, L. von Meyenn, O. Steck [et al.] // Science immunology. - 2019. - Vol. 4. - № 31. - P. 1-13.

113. Human TH9 cells are skin-tropic and have autocrine and paracrine proinflammatory capacity / C. Schlapbach, A. Gehad, C. Yang [et al.] // Science translational medicine. - 2014. - Vol. 6. - № 219.

- P. 1-19.

114. Hunter, J. Pharmaceutical Leaders Highlight Promise of TIGIT / J. Hunter, M. Kotturi // OncologyLive. - 2017. - P. 39-40.

115. Ibrutinib is an irreversible molecular inhibitor of ITK driving a Th1-selective pressure in T lymphocytes / J. Dubovsky, K. Beckwith, G. Natarajan [et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 122. - № 15. -P. 2539-2549.

116. Ibrutinib treatment ameliorates murine chronic graft-versus-host disease / J. Dubovsky, R. Flynn, J. Du [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2014. - Vol. 124. - № 11. - P. 48674876.

117. Identification of a human helper T cell population that has abundant production of interleukin 22 and is distinct from T(H)-17, T(H)1 and T(H)2 cells / S. Trifari, C. Kaplan, E. Tran [et al.] // Nature immunology. - 2009. - Vol. 10. - № 8. - P. 864-871.

118. IL-10 is required for regulatory T cells to mediate tolerance to alloantigens in vivo / M. Hara, C. Kingsley, M. Niimi [et al.] // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). - 2001. - Vol. 166. -№ 6. - P. 3789-3796.

119. IL-22-producing "T22" T cells account for upregulated IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing TH17 T cells / K. Nograles, L. Zaba, A. Shemer [et al.] // The Journal of allergy and clinical immunology. - 2009. - Vol. 123. - № 6. - P. 1244-1252.

120. IL-4/IL-13-mediated polarization of renal macrophages/dendritic cells to an M2a phenotype is essential for recovery from acute kidney injury / M. Zhang, X. Wang, Y. Wang [et al.] // Kidney international. - 2017. - Vol. 91. - № 2. - P. 375-386.

121. IL-4 and IFN (alpha and gamma) exert opposite regulatory effects on the development of cytolytic potential by Th1 or Th2 human T cell clones / P. Parronchi, M. De Carli, R. Manetti [et al.] // The Journal of Immunology. - 1992. - Vol. 149. - № 9. - P. 2977-2983.

122. IL-5 triggers a cooperative cytokine network that promotes eosinophil precursor maturation / P. Fulkerson, K. Schollaert, C. Bouffi, M. Rothenberg // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). - 2014. - Vol. 193. - № 8. - P. 4043-4052.

123. Immune Dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-Linked Syndrome Associated With a Novel Mutation of FOXP3 Gene / C. Agakidis, E. Agakidou, K. Sarafidis [et al.] // Frontiers in pediatrics. - 2019. - Vol. 7. - № FEB. - P. 1-7.

124. Immune reconstitution following rabbit antithymocyte globulin / S. Gurkan, Y. Luan, N. Dhillon [et al.] // American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. - 2010. - Vol. 10. - № 9. -

P. 2132-2141.

125. Immunologic tolerance maintained by CD25+ CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance / S. Sakaguchi, N.

Sakaguchi, J. Shimizu [et al.] // Immunological reviews. - 2001. - Vol. 182. - P. 18-32.

126. Impact of basiliximab on the proportion of regulatory T cells and their subsets early after renal transplantation: a preliminary report / T. Zhao, C. Yang, Y. Xue [et al.] // Transplantation proceedings.

- 2012. - Vol. 44. - № 1. - P. 175-178.

127. Impact of chronic graft-versus-host disease on the health status of hematopoietic cell transplantation survivors: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study / C. Fraser, S. Bhatia, K. Ness [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108. - № 8. - P. 2867-2873.

128. Impact of HIV-ART on the restoration of Th17 and Treg cells in blood and female genital mucosa / M. Caruso, J. Falivene, M. Holgado [et al.] // Scientific reports. - 2019. - Vol. 9. - № 1. -P. 1978-1987.

129. Impact of immunosuppressive drugs on the therapeutic efficacy of ex vivo expanded human regulatory T cells / C. Scottà, G. Fanelli, S. J. Hoong [et al.] // Haematologica. - 2016. - Vol. 101. -№ 1. - P. 91-100.

130. Improvement of Foxp3 stability through CNS2 demethylation by TET enzyme induction and activation / K. Someya, H. Nakatsukasa, M. Ito [et al.] // International immunology. - 2017. - Vol. 29.

- № 8. - P. 365-375.

131. Increase of Intermediate Monocytes in Graft-versus-Host Disease: Correlation with MDR1 + Th17.1 Levels and the Effect of Prednisolone and 1a,25-Dihydroxyvitamin D3 / K. Reinhardt-Heller, I. Hirschberg, P. Lang [et al.] // Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2017. - Vol. 23. - № 12. - P. 2057-2064.

132. Increased frequencies of Th22 cells as well as Th17 cells in the peripheral blood of patients with ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis / L. Zhang, Y. Li, Y. Li [et al.] // PloS one. -2012. - Vol. 7. - № 4. - P. 1-9.

133. Increased T follicular helper cells and germinal center B cells are required for cGVHD and bronchiolitis obliterans / R. Flynn, J. Du, R. Veenstra [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 123. - № 25. -P. 3988-3998.

134. Increasing Incidence of Chronic Graft-versus-Host Disease in Allogeneic Transplantation: A Report from the Center for International Blood and Marrow Transplant Research / S. Arai, M. Arora, T. Wang [et al.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2015. - Vol. 21. - № 2. - P. 266274.

135. Induced regulatory T cells promote tolerance when stabilized by rapamycin and IL-2 in vivo / P. Zhang, S.-K. Tey, M. Koyama [et al.] // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). - 2013. -Vol. 191. - № 10. - P. 5291-5303.

136. Inducing and expanding regulatory T cell populations by foreign antigen / K. Kretschmer, I. Apostolou, D. Hawiger [et al.] // Nature immunology. - 2005. - Vol. 6. - № 12. - P. 1219-1227.

137. Induction of human CD4+ regulatory T cells by mycophenolic acid-treated dendritic cells / C. Lagaraine, R. Lemoine, C. Baron [et al.] // Journal of leukocyte biology. - 2008. - Vol. 84. - № 4. -P. 1057-1064.

138. Influence of transplanted dose of CD56+ cells on development of graft-versus-host disease in patients receiving G-CSF-mobilized peripheral blood progenitor cells from HLA-identical sibling donors / S. Yamasaki, H. Henzan, Y. Ohno [et al.] // Bone marrow transplantation. - 2003. - Vol. 32. - № 5. - P. 505-510.

139. Infusion of ex vivo expanded T regulatory cells in adults transplanted with umbilical cord blood: safety profile and detection kinetics / C. G. Brunstein, J. S. Miller, Q. Cao [et al.] // Blood. -2011. - Vol. 117. - № 3. - P. 1061-1070.

140. Inhibitory effects of belatacept on allospecific regulatory T-cell generation in humans / J. Levitsky, J. Miller, X. Huang [et al.] // Transplantation. - 2013. - Vol. 96. - № 8. - P. 689-696.

141. Interleukin-17-producing T-helper cells as new potential player mediating graft-versus-host disease in patients undergoing allogeneic stem-cell transplantation / E. Dander, A. Balduzzi, G. Zappa [et al.] // Transplantation. - 2009. - Vol. 88. - № 11. - P. 1261-1272.

142. Interleukin-17 in inflammatory skin disorders / A. van Beelen, M. Teunissen, M. Kapsenberg, E. de Jong // Current opinion in allergy and clinical immunology. - 2007. - Vol. 7. - № 5. - P. 374381.

143. Interleukin-22 in Graft-Versus-Host Disease after Allogeneic Stem Cell Transplantation / B. Lamarthée, F. Malard, P. Saas [et al.] // Frontiers in immunology. - 2016. - Vol. 7. - № APR. - P. 1-9.

144. Interleukin (IL)-4-independent immunoglobulin class switch to immunoglobulin (Ig)E in the mouse / R. Morawetz, L. Gabriele, L. Rizzo [et al.] // The Journal of experimental medicine. - 1996. -Vol. 184. - № 5. - P. 1651-1661.

145. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages / L. Harrington, R. Hatton, P. Mangan [et al.] // Nature immunology. - 2005. -

Vol. 6. - № 11. - P. 1123-1132.

146. Interleukin 2 plays a central role in Th2 differentiation / J. Cote-Sierra, G. Foucras, L. Guo [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2004. -Vol. 101. - № 11. - P. 3880-3885.

147. International, Multicenter Standardization of Acute Graft-versus-Host Disease Clinical Data Collection: A Report from the Mount Sinai Acute GVHD International Consortium / A. C. Harris, R. Young, S. Devine [et al.] // Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2016. - Vol. 22. - № 1. - P. 4-10.

148. Intrathymic deletion of MHC class I-restricted cytotoxic T cell precursors by constitutive cross-presentation of exogenous antigen / M. Merkenschlager, M. O. Power, H. Pircher, A. G. Fisher // Eur J Immunol. - 1999. - Vol. 10. - P. 1477-86.

149. JAK1/2 inhibition impairs T cell function in vitro and in patients with myeloproliferative neoplasms / S. Parampalli Yajnanarayana, T. Stubig, I. Cornez [et al.] // British journal of haematology. - 2015. - Vol. 169. - № 6. - P. 824-833.

150. Kalampokis, I. IL-10-producing regulatory B cells (B10 cells) in autoimmune disease / I. Kalampokis, A. Yoshizaki, T. F. Tedder // Arthritis research & therapy. - 2013. - Vol. 15 Suppl 1. -№ Suppl 1. - P. 1-12.

151. Lee, S. Recognizing and managing chronic graft-versus-host disease / S. Lee, M. Flowers // Hematology. American Society of Hematology. Education Program. - 2008. - P. 134-141.

152. Li, J. Donor antigen-presenting cells regulate T-cell expansion and antitumor activity after allogeneic bone marrow transplantation / J. Li, E. Waller // Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2004. -Vol. 10. - № 8. - P. 540-551.

153. Linthout, S. Van. Crosstalk between fibroblasts and inflammatory cells / S. Van Linthout, K. Miteva, C. Tschope // Cardiovascular research. - 2014. - Vol. 102. - № 2. - P. 258-269.

154. Localization of sclerotic-type chronic graft-vs-host disease to sites of skin injury: potential insight into the mechanism of isomorphic and isotopic responses / K. Martires, K. Baird, D. Citrin [et al.] // Archives of dermatology. - 2011. - Vol. 147. - № 9. - P. 1081-1086.

155. Loss of B7-H1 expression by recipient parenchymal cells leads to expansion of infiltrating donor CD8+ T cells and persistence of graft-versus-host disease / X. Li, R. Deng, W. He [et al.] //

Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). - 2012. - Vol. 188. - № 2. - P. 724-734.

156. Martin, P. Donor CD8 cells prevent allogeneic marrow graft rejection in mice: potential implications for marrow transplantation in humans / P. Martin // The Journal of experimental medicine. - 1993. - Vol. 178. - № 2. - P. 703-712.

157. Martini, D. J. Recent FDA Approvals in the Treatment of Graft-Versus-Host Disease / D. J. Martini, Y. Bin Chen, Z. DeFilipp // The Oncologist. - 2022. - Vol. 27. - № 8. - P. 685-693.

158. Mayumi, H. Cyclophosphamide-induced immunological tolerance: an overview / H. Mayumi, M. Umesue, K. Nomoto // Immunobiology. - 1996. - Vol. 195. - № 2. - P. 129-139.

159. Mazzarella, G. Effector and suppressor T cells in celiac disease / G. Mazzarella // World journal of gastroenterology. - 2015. - Vol. 21. - № 24. - P. 7349-7356.

160. Memory Th1 Cells Are Protective in Invasive Staphylococcus aureus Infection / A. Brown, A. Murphy, S. Lalor [et al.] // PLoS pathogens. - 2015. - Vol. 11. - № 11. - P. 1-32.

161. Methylprednisolone treatment increases the proportion of the highly suppressive HLA-DR(+)-Treg-cells in transplanted patients / N. Seissler, E. Schmitt, F. Hug [et al.] // Transplant immunology. -2012. - Vol. 27. - № 4. - P. 157-161.

162. Meyer, E. Orca-T, a Precision Treg-Engineered Donor Product, Prevents Acute Gvhd with Less Immunosuppression in an Early Multicenter Experience with Myeloablative HLA-Matched Transplants / E. Meyer. - ASH, 2020.

163. Minor histocompatibility antigen DBY elicits a coordinated B and T cell response after allogeneic stem cell transplantation / E. Zorn, D. Miklos, B. Floyd [et al.] // The Journal of experimental medicine. - 2004. - Vol. 199. - № 8. - P. 1133-1142.

164. Mucosal FOXP3+ regulatory T cells are numerically deficient in acute and chronic GvHD / K. Rieger, C. Loddenkemper, J. Maul [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 107. - № 4. - P. 1717-1723.

165. Mycophenolate Mofetil Modulates Differentiation of Th1/Th2 and the Secretion of Cytokines in an Active Crohn's Disease Mouse Model / Q.-K. Lv, J.-X. Liu, J.-X. Li [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2015. - Vol. 16. - № 11. - P. 26654-26666.

166. Mycophenolic acid-mediated suppression of human CD4+ T cells: more than mere guanine nucleotide deprivation / X. He, R. L. Smeets, H. J. P. M. Koenen [et al.] // American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society

of Transplant Surgeons. - 2011. - Vol. 11. - № 3. - P. 439-449.

167. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report / A. Filipovich, D. Weisdorf, S. Pavletic [et al.] // Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2005. - Vol. 11. - № 12. - P. 945-956.

168. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report / M. H. Jagasia, H. T. Greinix, M. Arora [et al.] // Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2015. - Vol. 21. - № 3. - P. 389-401.

169. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-Versus-Host Disease: III. The 2014 Biomarker Working Group Report / S. Paczesny, F. T. Hakim, J. Pidala [et al.] // Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2015. - Vol. 21. - № 5. - P. 780-784.

170. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: III. The 2020 Treatment of Chronic GVHD Report / Z. DeFilipp, D. R. Couriel, A. Lazaryan [et al.] // Transplantation and cellular therapy. - 2021. - Vol. 27. - № 9. -P. 729-738.

171. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: IV. The 2020 Highly morbid forms report / D. Wolff, V. Radojcic, R. Lafyatis [et al.] // Transplantation and cellular therapy. - 2021. - Vol. 27. - № 10. - P. 817-827.

172. NK cells mediate reduction of GVHD by inhibiting activated, alloreactive T cells while retaining GVT effects / J. A. Olson, D. B. Leveson-Gower, S. Gill [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115. - № 21. - P. 4293-4314.

173. Outcomes among 562 recipients of placental-blood transplants from unrelated donors / P. Rubinstein, C. Carrier, A. Scaradavou [et al.] // The New England journal of medicine. - 1998. -Vol. 339. - № 22. - P. 1565-1577.

174. Parkman, R. Clonal analysis of murine graft-vs-host disease. I. Phenotypic and functional analysis of T lymphocyte clones / R. Parkman // The Journal of Immunology. - 1986. - Vol. 136. -№ 10. - P. 3543-3548.

175. Past, Present, and Future of Regulatory T Cell Therapy in Transplantation and Autoimmunity /

M. Romano, G. Fanelli, C. J. Albany [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2019. - Vol. 0. - № JAN. -P. 43-57.

176. Penny, M. Mycophenolate mofetil prevents the induction of active Heymann nephritis: association with Th2 cytokine inhibition / M. Penny, R. Boyd, B. Hall // Journal of the American Society of Nephrology : JASN. - 1998. - Vol. 9. - № 12. - P. 2272-2282.

177. Persistence of naive CD45RA+ regulatory T cells in adult life / N. Seddiki, B. Santner-Nanan, S. G. Tangye [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 107. - № 7. - P. 2830-2838.

178. Petreatment with Rituximab Reduces the Incidence of Chronic Graft-Versus-Host Disease after Allogeneic Stem Cell Transplantation in Patients with B Cell Lymphoma / M. Bornhaeuser, R. Schwerdtfeger, F. Kroschinsky [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 104. - № 11. - P. 1233-1244.

179. Preterminal host dendritic cells in irradiated mice prime CD8+ T cell-mediated acute graft-versus-host disease / Y. Zhang, J. Louboutin, J. Zhu [et al.] // The Journal of clinical investigation. -2002. - Vol. 109. - № 10. - P. 1335-1344.

180. Prevention of graft versus host disease by inactivation of host antigen-presenting cells / W. Shlomchik, M. Couzens, C. Tang [et al.] // Science (New York, N.Y.). - 1999. - Vol. 285. - № 5426. - P. 412-415.

181. Primary EBV Infection Induces an Acute Wave of Activated Antigen-Specific Cytotoxic CD4 + T Cells / B. Meckiff, K. Ladell, J. McLaren [et al.] // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2019. - Vol. 203. - № 5. - P. 1276-1287.

182. Pro-inflammatory human Th17 cells selectively express P-glycoprotein and are refractory to glucocorticoids / R. Ramesh, L. Kozhaya, K. McKevitt [et al.] // The Journal of experimental medicine. - 2014. - Vol. 211. - № 1. - P. 89-104.

183. Production of interleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of human skin-homing memory T cells / T. Duhen, R. Geiger, D. Jarrossay [et al.] // Nature immunology. - 2009. - Vol. 10. - № 8. -P. 857-863.

184. Prognostic value of minimal residual disease before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute leukemia / Z. V. Konova, E. N. Parovichnikova, I. V. Galtseva [et al.] // Gematologiya i Transfusiologiya. - 2021. - Vol. 66. - № 4. - P. 539-555.

185. Purified protein derivative of Mycobacterium tuberculosis and excretory-secretory antigen(s) of Toxocara canis expand in vitro human T cells with stable and opposite (type 1 T helper or type 2 T

helper) profile of cytokine production / G. Del Prete, M. De Carli, C. Mastromauro [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 1991. - Vol. 88. - № 1. - P. 346-350.

186. Rabbit ATG but not horse ATG promotes expansion of functional CD4+CD25highFOXP3+ regulatory T cells in vitro / X. Feng, S. Kajigaya, E. E. Solomou [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 111. -№ 7. - P. 3675-3683.

187. Rapid establishment of dendritic cell chimerism in allogeneic hematopoietic cell transplant recipients / S. Auffermann-Gretzinger, I. Lossos, T. Vayntrub [et al.] // Blood. - 2002. - Vol. 99. -№ 4. - P. 1442-1448.

188. Recipient B cells are not required for graft-versus-host disease induction / C. Matte-Martone, X. Wang, B. Anderson [et al.] // Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2010. - Vol. 16. - № 9. - P. 1222-1230.

189. Recurrent group A Streptococcus tonsillitis is an immunosusceptibility disease involving antibody deficiency and aberrant T FH cells / J. Dan, C. Havenar-Daughton, K. Kendric [et al.] // Science translational medicine. - 2019. - Vol. 11. - № 478. - P. 1-28.

190. Regulatory B cells are enriched within the IgM memory and transitional subsets in healthy donors but are deficient in chronic GVHD / A. Khoder, A. Sarvaria, A. Alsuliman [et al.] // Blood. -2014. - Vol. 124. - № 13. - P. 2034-2045.

191. Ridge, J. P. A conditioned dendritic cell can be a temporal bridge between a CD4+ T-helper and a T-killer cell / J. P. Ridge, F. Di Rosa, P. Matzinger // Nature. - 1998. - Vol. 393. - № 6684. -P. 474-478.

192. Risk Factors and Outcome of Chronic Graft-versus-Host Disease after Allogeneic Stem Cell Transplantation-Results from a Single-Center Observational Study / M. Grube, E. Holler, D. Weber [et al.] // Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2016. - Vol. 22. - № 10. - P. 1781-1791.

193. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after anti-thymocyte globulin-based haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia / M. Lv, X. Zhang, L. Xu [et al.] // Frontiers of Medicine. - 2019. - Vol. 13. - № 6. - P. 667-679.

194. Rituximab for steroid-refractory chronic graft-versus-host disease / C. Cutler, D. Miklos, H. Kim [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108. - № 2. - P. 756-762.

195. Role of conserved non-coding DNA elements in the Foxp3 gene in regulatory T-cell fate / Y.

Zheng, S. Josefowicz, A. Chaudhry [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 463. - № 7282. - P. 808-812.

196. Saleh, R. FoxP3 + T regulatory cells in cancer: Prognostic biomarkers and therapeutic targets / R. Saleh, E. Elkord // Cancer letters. - 2020. - Vol. 490. - P. 174-185.

197. Schorer, M. Role of Co-stimulatory Molecules in T Helper Cell Differentiation / M. Schorer, V. Kuchroo, N. Joller // Advances in experimental medicine and biology. - 2019. - Vol. 1189. -

P.153-177.

198. Signaling through C5a receptor and C3a receptor diminishes function of murine natural regulatory T cells / W. Kwan, W. Van der Touw, E. Paz-Artal [et al.] // The Journal of experimental medicine. - 2013. - Vol. 210. - № 2. - P. 257-268.

199. Singer, A. Lineage fate and intense debate: myths, models and mechanisms of CD4- versus CD8-lineage choice / A. Singer, S. Adoro, J. Park // Nature reviews. Immunology. - 2008. - Vol. 8. -№ 10. - P. 788-801.

200. Sojka, D. Mechanisms of regulatory T-cell suppression - a diverse arsenal for a moving target / D. Sojka, Y. Huang, D. Fowell // Immunology. - 2008. - Vol. 124. - № 1. - P. 13-22.

201. Spatial map of human T cell compartmentalization and maintenance over decades of life / J. J. C. Thome, N. Yudanin, Y. Ohmura [et al.] // Cell. - 2014. - Vol. 159. - № 4. - P. 814-828.

202. Spatiotemporal dynamics of intratumoral immune cells reveal the immune landscape in human cancer / G. Bindea, B. Mlecnik, M. Tosolini [et al.] // Immunity. - 2013. - Vol. 39. - № 4. - P. 782795.

203. Suppression of B-Cell Proliferation to Lipopolysaccharide Is Mediated Through Induction of the Nitric Oxide Pathway by Tumor Necrosis Factor-a in Mice With Acute Graft-Versus-Host Disease / G. Falzarano, W. Krenger, K. M. Snyder [et al.] // Blood. - 1996. - Vol. 87. - № 7. - P. 2853-2860.

204. Suppression of graft-versus-host disease and amplification of graft-versus-tumor effects by activated natural killer cells after allogeneic bone marrow transplantation / O. Asai, D. Longo, Z. Tian [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 1998. - Vol. 101. - № 9. - P. 1835-1842.

205. Suppression of T Cell Activation and Collagen Accumulation by an Anti-IFNAR1 mAb, Anifrolumab, in Adult Patients with Systemic Sclerosis / X. Guo, B. Higgs, A. Bay-Jensen [et al.] // The Journal of investigative dermatology. - 2015. - Vol. 135. - № 10. - P. 2402-2409.

206. Takahama, Y. Journey through the thymus: stromal guides for T-cell development and

selection / Y. Takahama // Nature reviews. Immunology. - 2006. - Vol. 6. - № 2. - P. 127-135.

207. Targeting SLP76:ITK interaction separates GVHD from GVL in allo-HSCT / M. Mammadli, W. Huang, R. Harris [et al.] // iScience. - 2021. - Vol. 24. - № 4. - P. 1-34.

208. Targeting T helper 17 by mycophenolate mofetil attenuates diabetic nephropathy progression / S. Kim, S. Lee, A. Lee [et al.] // Translational research : the journal of laboratory and clinical medicine. - 2015. - Vol. 166. - № 4. - P. 375-383.

209. Targeting the IL17 pathway for the prevention of graft-versus-host disease / A. Waart, W. Velden, N. Blijlevens, H. Dolstra // Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2014. - Vol. 20. - № 6. - P. 752-759.

210. Taussig, M. Demonstration of suppressor T cells in a population of "educated" T cells / M. Taussig // Nature. - 1974. - Vol. 248. - № 445. - P. 236-238.

211. Tay, R. Revisiting the role of CD4 + T cells in cancer immunotherapy-new insights into old paradigms / R. Tay, E. Richardson, H. Toh // Cancer gene therapy. - 2021. - Vol. 28. - № 1-2. - P. 517.

212. TGFbeta in the context of an inflammatory cytokine milieu supports de novo differentiation of IL-17-producing T cells / M. Veldhoen, R. Hocking, C. Atkins [et al.] // Immunity. - 2006. - Vol. 24. - № 2. - P. 179-189.

213. TH17, TH22 and Treg cells are enriched in the healthy human cecum / M. Wolff, J. Leung, M. Davenport [et al.] // PloS one. - 2012. - Vol. 7. - № 7. - P. 1-15.

214. Th17 cells: effector T cells with inflammatory properties / T. Korn, M. Oukka, V. Kuchroo, E. Bettelli // Seminars in immunology. - 2007. - Vol. 19. - № 6. - P. 362-371.

215. Th17 cells: new players in asthma pathogenesis / L. Cosmi, F. Liotta, E. Maggi [et al.] // Allergy. - 2011. - Vol. 66. - № 8. - P. 989-998.

216. Th17 cells in autoimmune and infectious diseases / J. Zambrano-Zaragoza, E. Romo-Martínez, J. Durán-Avelar Mde [et al.] // International journal of inflammation. - 2014. - Vol. 2014. - P. 1-13.

217. Th22 Cells Promote Osteoclast Differentiation via Production of IL-22 in Rheumatoid Arthritis / Y. Miyazaki, S. Nakayamada, S. Kubo [et al.] // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 9. - P. 112.

218. Th22 cells represent a distinct human T cell subset involved in epidermal immunity and

remodeling / S. Eyerich, K. Eyerich, D. Pennino [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2009. - Vol. 119. - № 12. - P. 3573-3585.

219. The adaptor Act1 is required for interleukin 17-dependent signaling associated with autoimmune and inflammatory disease / Y. Qian, C. Liu, J. Hartupee [et al.] // Nature immunology. -2007. - Vol. 8. - № 3. - P. 247-256.

220. The Biology of Chronic Graft-versus-Host Disease: A Task Force Report from the National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-Versus-Host Disease / K. R. Cooke, L. Luznik, S. Sarantopoulos [et al.] // Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. -2017. - Vol. 23. - № 2. - P. 211-234.

221. The effect of different corticosteroids and cyclosporin A on interleukin-4 and interleukin-5 release from murine TH2-type T cells / J. Schmidt, S. Fleissner, I. Heimann-Weitschat [et al.] // European journal of pharmacology. - 1994. - Vol. 260. - № 2-3. - P. 247-250.

222. The Expression of P2X7 Receptor on Th1, Th17, and Regulatory T Cells in Patients with Systemic Lupus Erythematosus or Rheumatoid Arthritis and Its Correlations with Active Disease / M. Li, C. Yang, Y. Wang [et al.] // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). - 2020. - Vol. 205. -№ 7. - P. 1752-1762.

223. The extent of HLA-DR expression on HLA-DR(+) Tregs allows the identification of patients with clinically relevant borderline rejection / M. Schaier, N. Seissler, L. E. Becker [et al.] // Transplant international : official journal of the European Society for Organ Transplantation. - 2013. - Vol. 26. -№ 3. - P. 290-299.

224. The Immunoregulation of Th17 in Host against Intracellular Bacterial Infection / Y. Li, C. Wei, H. Xu [et al.] // Mediators of inflammation. - 2018. - Vol. 2018. - P. 1-13.

225. The impact of anti-HLA antibodies on unrelated cord blood transplantations / M. Takanashi, Y. Atsuta, K. Fujiwara [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116. - № 15. - P. 2839-2846.

226. The initial phase of graft-versus-host disease is associated with a decrease of CD4+CD25+ regulatory T cells in the peripheral blood of patients after allogeneic stem cell transplantation / M. Schneider, M. Munder, S. Karakhanova [et al.] // Clinical and laboratory haematology. - 2006. -Vol. 28. - № 6. - P. 382-390.

227. The majority of epidermal T cells in Psoriasis vulgaris lesions can produce type 1 cytokines,

interferon-gamma, interleukin-2, and tumor necrosis factor-alpha, defining TC1 (cytotoxic T lymphocyte) and TH1 effector populations: a type 1 differentiation bi / L. Austin, M. Ozawa, T. Kikuchi [et al.] // The Journal of investigative dermatology. - 1999. - Vol. 113. - № 5. - P. 752-759.

228. The Many Faces of CD4+ T Cells: Immunological and Structural Characteristics / D. S. M. Chatzileontiadou, H. Sloane, A. T. Nguyen [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. -2021. - Vol. 22. - № 1. - P. 1-27.

229. The role and modulation of CCR6+ Th17 cell populations in rheumatoid arthritis / S. Paulissen, J. van Hamburg, W. Dankers, E. Lubberts // Cytokine. - 2015. - Vol. 74. - № 1. - P. 43-53.

230. Therapeutic potential of low-dose IL-2 in a chronic GVHD patient by in vivo expansion of regulatory T cells / N. Kim, Y. Jeon, Y. Nam [et al.] // Cytokine. - 2016. - Vol. 78. - P. 22-26.

231. Thymic Damage, Impaired Negative Selection, and Development of Chronic Graft-versus-Host Disease Caused by Donor CD4+ and CD8+ T Cells / T. Wu, J. S. Young, H. Johnston [et al.] // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). - 2013. - Vol. 191. - № 1. - P. 488-499.

232. Thymus: a direct target tissue in graft-versus-host reaction after allogeneic bone marrow transplantation that results in abrogation of induction of self-tolerance / N. Fukushi, H. Arase, B. Wang [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1990. -Vol. 87. - № 16. - P. 6301-6305.

233. Timperi, E. CD39 Regulation and Functions in T Cells / E. Timperi, V. Barnaba // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22. - № 15. - P. 1-13.

234. Tissue-specific homing and expansion of donor NK cells in allogeneic bone marrow transplantation / J. Olson, R. Zeiser, A. Beilhack [et al.] // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). - 2009. - Vol. 183. - № 5. - P. 3219-3228.

235. Toubai, T. Immunopathology and biology-based treatment of steroid-refractory graft-versus-host disease / T. Toubai, J. Magenau // Blood. - 2020. - Vol. 136. - № 4. - P. 429-440.

236. Treg cells expressing the coinhibitory molecule TIGIT selectively inhibit proinflammatory Th1 and Th17 cell responses / N. Joller, E. Lozano, P. R. Burkett [et al.] // Immunity. - 2014. - Vol. 40. -№ 4. - P. 569-581.

237. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins / T. R. Mosmann, H. Cherwinski, M. W. Bond [et al.] // The Journal of Immunology. - 1986. - Vol. 136. - № 7. - P. 2348-2357.

238. Type I IFNs Regulate Inflammation, Vasculopathy, and Fibrosis in Chronic Cutaneous Graft-versus-Host Disease / T. Delaney, C. Morehouse, P. Brohawn [et al.] // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). - 2016. - Vol. 197. - № 1. - P. 42-50.

239. Ullah, M. Functional Reconstitution of Natural Killer Cells in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation / M. Ullah, G. Hill, S. Tey // Frontiers in immunology. - 2016. - Vol. 7. -

№ APR. - P. 1-8.

240. Ultra low-dose IL-2 for GVHD prophylaxis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation mediates expansion of regulatory T cells without diminishing antiviral and antileukemic activity / A. A. Kennedy-Nasser, S. Ku, P. Castillo-Caro [et al.] // Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2014. - Vol. 20. -№ 8. - P. 2215-2225.

241. Unbalanced recovery of regulatory and effector T cells after allogeneic stem cell transplantation contributes to chronic GVHD / A. C. Alho, H. T. Kim, M. J. Chammas [et al.] // Blood. - 2016. - Vol. 127. - № 5. - P. 646-657.

242. Vandewalle, J. Glucocorticoids in Sepsis: To Be or Not to Be / J. Vandewalle, C. Libert // Frontiers in immunology. - 2020. - Vol. 11. - P. 1318-1332.

243. Vignali, D. A. A. How regulatory T cells work / D. A. A. Vignali, L. W. Collison, C. J. Workman // Nature reviews. Immunology. - 2008. - Vol. 8. - № 7. - P. 523-532.

244. Walker, J. T H 2 cell development and function / J. Walker, A. McKenzie // Nature reviews. Immunology. - 2018. - Vol. 18. - № 2. - P. 121-133.

245. Wynn, T. Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease / T. Wynn, T. Ramalingam // Nature medicine. - 2012. - Vol. 18. - № 7. - P. 1028-1040.

246. Zeiser, R. Acute Graft-versus-Host Disease - Biologic Process, Prevention, and Therapy / R. Zeiser, B. R. Blazar // The New England journal of medicine. - 2017. - Vol. 377. - № 22. - P. 21672179.

247. Zhu, J. Differentiation of effector CD4 T cell populations / J. Zhu, H. Yamane, W. Paul // Annual review of immunology. - 2010. - Vol. 28. - P. 445-489.

Приложение А (справочное) Оценка активности острой РТПХ - критерии MAGIC [147]

Таблица А.1 - Определение стадии острой РТПХ

Стадия Симптомы

Кожа Печень Верхние отделы ЖКТ Нижние отделы ЖКТ

0 (нет РТПХ) «Неяркая» (эритематозная) сыпь < 34,2 мкмоль/л Нет или приходящая тошнота, рвота и/или анорексия < 500 мл/сут или < 3 раз/сут жидкий стул2

1 Макулопапулезная сыпь < 25% 34,2-51,3 мкмоль/л Сохраняющаяся тошнота, рвота и/или анорексия1 500-999 мл/сут или или 3-4 раза/сут2

2 Макулопапулезная сыпь 25-50% 51,3-102 мкмоль/л 1000-1500 мл/сут или 57 раз/сут2

3 Макулопапулезная сыпь > 50% 102-256 мкмоль/л > 1500 мл/сут или > 7 раз/сут2

4 100% эритродермия и буллы, десквамация не менее 5% площади > 256 мкмоль/л интенсивные боли в животе, кровь в стуле, независимо от объема

1 Сохраняющаяся тошнота и рвота — не менее 2 раз/сут в течение 2 последовательных дней. 2 За 1 раз считают объем стула не менее 200 мл. Данное значение было получено на основании анализа объема стула пациентов после алло-ТГСК с диареей любой этиологии — РТПХ, инфекции и др. Было показано, что, когда пациент говорит о диарее после алло-ТГСК, объем его стула составляет не менее 200 мл. Данный критерий был разработан для пациентов, которые не могут считать объем стула или находятся вне стационара (анализ включал 300 больных после алло-ТГСК с диареей).

Таблица А.2 - Определение степени тяжести острой РТПХ

Степень тяжести Кожа Печень Верхние отделы ЖКТ Нижние отделы ЖКТ

0 0 0 0 0

I 1-2 0 0 0

II 3 1 1 1

III 0-3 2-3 0-1 2-3

IV 4 4 0-1 4

1 Арабские цифры обозначают стадию острой РТПХ.

N3! При вовлечении двух и более органов-мишеней оценку степени тяжести

острой РТПХ производят по наиболее пораженному органу.

Оценка активности хронической РТПХ - оценка по шкале Национального

института здоровья США [168]

Таблица Б.1 - Оценка активности хронической РТПХ

Оценивае мый параметр Оценк а пацие нта 0 баллов 1 балл 2 балла 3 балла Указание другой причины изменений

Функциональ ный статус пациента на момент осмотра Полностью активен (БСОв — 0; индекс Карновского — 100%) Слегка ограничен в физической нагрузке (БСОв — 1; индекс Карновского — 80-90%) Способен себя обслуживать, более 50% времени проводит в постели (БСОв — 2; индекс Карновского — 60-70%) Не может себя обслуживать, более 50% времени проводит в постели (БСОв — 3-4; индекс Карновского — < 60%)

Вовлечение кожи, % поражения от площади поверхности тела Нет поражения кожи 1-18% 19-50% > 50%

Склеротическ ие изменения на коже Отсутствуют изменения склеротического характера Поверхностные изменения (возможно сформировать складку на коже) Глубокие склеротически е изменения (невозможно сформировать складку на коже)

Изменения в ротовой полости Изменения слизистой ротовой полости отсутствуют Легкие симптомы, значимо не затрудняющие прием пищи Умеренные симптомы, частично затрудняющие прием пищи Выраженные симптомы, значимо затрудняющие прием пищи

Данный блок не включается в общую итоговую оценку

Изменения в ротовой полости (оценка по OMRS)

Эритема — нет

Лихеноидные изменения — нет

Сильная эритема 1 | (< 25%) или эритема > 25%

Лихеноидн ые

изменения (< 25%)

Лихеноидны е изменения (25-50%)

Сильная эритема > 25%

Лихеноидные изменения (> 50%)

I-1

I-1

0

2

3

0

2

3

Язвы — нет

Язвы — нет

Язвы < 20%

Язвы > 20%

0

3

6

Глаза Нет проявлений Есть легкое поражение (использовани е искусственной слезы менее 3 раз/сут) Есть умеренное поражение (использование искусственной слезы более 3 раз/сут). Нет нарушения зрения! Есть выраженное поражение (использование очков, или невозможность работать, или потеря зрения)

ЖКТ Нет проявлений Симптомы поражения без значимого снижения веса (< 5%) Симптомы поражения с умеренной потерей веса (515%) или выраженная диарея, которая не влияет на текущую жизнь Симптомы поражения с выраженной потерей веса (> 15%) или выраженная диарея, которая влияет на текущую жизнь, или потребность в бужировании пищевода

Печень Концентрация билирубина в пределах нормальных значений, активность АЛТ и ЩФ < 3 норм (верхняя граница) Концентрация билирубина в пределах нормальных значений, активность АЛТ в пределах 3-5 норм (верхняя граница) или ЩФ > 3 норм (верхняя граница) Концентрация билирубина < 51,3 мкмоль/л или значение АЛТ > 3 норм (верхняя граница) Повышение концкнтрации билирубина > 51,3 мкмоль/л

Легкие Нет проявлений Есть легкое поражение — затруднение дыхания после подъема на 1 -й этаж Есть умеренное поражение — затруднение дыхания после ходьбы Есть выраженное поражение — затруднение дыхания в покое, потребность в кислороде

Функциональ ная оценка легких ОФВ1 > 80% ОФВ1 60-79% ОФВ1 40-59% ОФВ1 < 39%

Суставы и фасции Нет проявлений Есть легкое поражение — затруднение движения в суставах, которое не влияет на жизнь Есть умеренное поражение — затруднение движения в суставах, которое умеренно влияет на жизнь Есть выраженное поражение — затруднение движения в суставах с контрактурами, которые значимо влияют на жизнь

Половые Нет проявлений Легкое Умеренное Выраженное

органы поражение — у женщин дискомфорт при осмотре гинекологом поражение — у женщин дискомфорт при осмотре гинекологом поражение

Данный блок не включается в общую итоговую оценку

Перикардиаль ный выпот

Нет проявлений Легкая Средняя Тяжелая

Плевральный выпот

Нет проявлений Легкая Средняя Тяжелая

Нефротическ ий синдром

Нет проявлений Легкая Средняя Тяжелая

Myastenia gravis

Нет проявлений Легкая Средняя Тяжелая

Полинейропа тия

Нет проявлений Легкая Средняя Тяжелая

Полимиозит Нет проявлений Легкая Средняя Тяжелая

Потеря веса

более 5% от

исходного (за

последние 3 мес без

Нет проявлений Легкая Средняя Тяжелая

симптомов

поражения

ЖКТ)

Эозинофилия > 0,5 X 109/л

Нет проявлений Легкая Средняя Тяжелая

Тромбоцитоп

ения <100 x Нет проявлений Легкая Средняя Тяжелая

109/л

Другое

Нет проявлений Легкая Средняя Тяжелая

—

Итоговые

баллы

NB! Оценка активности хронической РТПХ производится по наиболее

пораженному органу (максимальный балл). При этом при вовлечении нескольких органов-мишеней баллы не суммируются.

Таблица Б.2 - Алгоритм определения степени тяжести хронической РТПХ

Критерии стероид-рефрактерности, стероид-зависимости и непереносимости глюкокортикостероидов при острой и хронической РТПХ [80]

Вид Острая РТПХ Хроническая РТПХ

Стероид- прогрессия в течение 3-5 прогрессия на фоне

рефрактерность дней после начала терапии приема преднизолона в

при приеме преднизолона в дозе >1 мг/кг/сут

дозе >2 мг/кг/сут; в течение 1-2 недель;

или отсутствие улучшения в или стабильная РТПХ

течение 5-7 дней после при приеме

начала лечения; преднизолона в дозе >0,5

или неполный ответ более мг/кг/сут (>1мг/кг через

чем через 28 дней ИСТ, сут) в течение 1-2

включая ГКС месяцев

Стероид- невозможность снизить дозу невозможность снизить

зависимость преднизолона ниже 2 дозу преднизолона ниже

мг/кг/сут; 0,25 мг/кг/сут (0,5мг/кг

или рецидив активности через сут)

оРТПХ во время снижения по крайней мере в двух

дозы ГКС безуспешных попытках,

разделенных по крайней

мере 8 неделями

Непереносимость Неприемлемая токсичность