Влияние режимов профилактики реакции трансплантат против хозяина на восстановление клеточного звена иммунной системы у пациентов после транс-плантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Михальцова Екатерина Дмитриевна

• Михальцова Екатерина Дмитриевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Михальцова Екатерина Дмитриевна

Список используемых сокращений.......................................................................5

Актуальность темы..................................................................................................7

Цель исследования..................................................................................................9

Задачи исследования...............................................................................................9

Научная новизна....................................................................................................10

Практическая значимость работы.......................................................................10

Основные положения, выносимые на защиту....................................................10

Глава 1. Обзор литературы...................................................................................12

1.1 Реконституция клеточного иммунитета, как ключевой фактор достижения противоопухолевого ответа у больных гемобластозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.....................................................12

1.2 История вопроса...................................................................................................13

1.3 Иммунофенотипические характеристики клеточного звена иммунной системы .....................................................................................................................................15

1.3.1 Иммунофенотипические характеристики Т-лимфоцитов...............................16

1.3.2 Иммунофенотипические характеристики B-лимфоцитов..............................18

1.3.3 Иммунофенотипические характеристики НК-клеток.....................................21

1.3.4 Иммунофенотипические характеристики моноцитов.....................................21

1.3.5 Иммунофенотипические характеристики гранулоцитов................................23

1.4 Реконституция Т-клеточного звена иммунной системы у пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток..........................24

1.5 Реконституция ДН-клеток после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.......................................................................................................27

1.6 Реконституция НК-клеток после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.......................................................................................................28

1.7 Реконституция B-клеток после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.......................................................................................................29

1.8 Реконституция моноцитов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток..........................................................................31

1.9 Реконституция гранулоцитов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток..........................................................................33

1.10 Реконституция клеточного звена иммунной системы после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от типа донора... 33

1.11 Участие клеточного звена иммунной системы в

реакции «трансплантатпротив хозяина»...................................................................35

1.12 Участие клеточного звена иммунной системы в реакции «трансплантат против лейкоза».........................................................................................................37

1.13 Влияние режима кондиционирования на реконституцию клеточного звена иммунной системы после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.......................................................................................................39

1.14 Влияние режимов профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» на реконституцию клеточного звена иммунной системы........................40

Заключение.................................................................................................................44

Глава 2. Материалы и методы..............................................................................46

2.1. Клиническая характеристика больных..............................................................46

2.2 Дизайн, этапы исследования и временной регламент........................................48

2.3 Схемы предтрансплантационного кондиционирования, используемые у больных, включенных в исследование.....................................................................51

2.4 Схемы профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» (препараты, дозы, дни введения)...............................................................................52

2.5 Проточная цитометрия.........................................................................................53

2.6 Пробоподготовка при определении различных субпопуляций лейкоцитов с использованием метода «лизис с отмывкой»...........................................................54

2.7 Статистический анализ данных...........................................................................58

Глава 3. Результаты исследования и обсуждение..............................................60

3.1 Клинические результаты.....................................................................................60

3.1.1 Вероятность восстановления лейкоцитарного ростка.....................................61

3.1.2 Влияние режима профилактики РТПХ на бессобытийную выживаемость у больных после алло-ТГСК в зависимости от статуса заболевания.........................65

3.1.3 Влияние режима профилактики РТПХ на общую выживаемость у больных после алло-ТГСК в зависимости от статуса заболевания.........................67

3.1.4 Влияние режима профилактики РТПХ на вероятность развития рецидива у больных после алло-ТГСК в зависимости от статуса заболевания.....70

3.1.5 Влияние режима иммуносупрессивной профилактики на вероятность развития РТПХ у больных после алло-ТГСК в зависимости от статуса заболевания................................................................................................................72

3.2 Клиническая значимость ранней реконституции субпопуляций лейкоцитов после алло-ТГСК различных у больных с острыми лейкозами, которым трансплантация была выполнена в ремиссии...........................................................74

3.3 Характеристика реконституции субпопуляций лимфоцитов в зависимости от источника трансплантата и режима профилактики реакции «трансплантат против хозяина»......................................................................................................................77

3.3.1 Восстановление Т-лимфоцитов........................................................................77

3.3.2 Восстановление Т-хелперов.............................................................................79

3.3.3 Восстановление цитотоксических Т-лимфоцитов..........................................82

3.3.4 Восстановление B-лимфоцитов........................................................................84

3.3.5 Восстановление НК-клеток..............................................................................86

3.3.6 Восстановление ДН-клеток..............................................................................88

3.4 Характеристика реконституции субпопуляций моноцитов в зависимости от источника трансплантата...........................................................................................89

3.4.1 Восстановление классических моноцитов.......................................................90

3.4.2 Восстановление патрулирующих моноцитов..................................................92

3.4.3 Восстановление провоспалительных моноцитов............................................94

3.5 Характеристика реконституции субпопуляций гранулоцитов в зависимости от источника трансплантата...........................................................................................96

3.5.1 Восстановление сегментоядерных гранулоцитов...........................................96

3.5.2 Восстановление иммуносупрессивных гранулоцитов....................................97

3.5.3 Восстановление палочкоядерных гранулоцитов.............................................99

3.6 Исследование динамики реконституции различных субпопуляций лейкоцитов в зависимости от источника трансплантата...........................................................101

3.7 Особенности реконституции субпопуляций лимфоцитов у больных, у которых диагностирована острая реакция «трансплантат против хозяина» после +30 дня

алло-ТГСК................................................................................................................102

3.8 Особенности реконституции субпопуляций моноцитов у больных, у которых диагностирована острая реакция «трансплантат против хозяина» после +30 дня алло-ТГСК................................................................................................................106

3.9 Особенности реконституции субпопуляций гранулоцитов у больных, у которых диагностирована острая реакция «трансплантат против хозяина» после +30 дня алло-ТГСК..................................................................................................108

Глава 4. Заключение............................................................................................112

Выводы.................................................................................................................119

Список литературы.............................................................................................121

Приложение.........................................................................................................147

Список используемых сокращений

BAFF-B - клеточный фактор активации

CCR-CC - хемокиновый рецептор

FSC - прямое рассеяние света

IFN - интерферон

Ig - иммуноглобулин

IL - интерлейкин

TNF - фактор некроза опухоли

TGF - трансформирующий ростовой фактор

KIR - иммуноглобулиноподобный рецептор киллер-клетки

MHC - главный комплекс гистосовместимости

NPDP - национальная программа доноров костного мозга

HLA - человеческие лейкоцитарные антигены

RIC - режим кондиционирования пониженной интенсивности

SSC - боковое рассеяние света

Th1 - Т хелперы первого типа

Th2 - Т хелперы второго типа

Th9 - Т хелперы девятого типа

Th17 - Т хелперы семнадцатого типа

Th22 - Т хелперы 22 типа

VEGFR - рецептор ростового фактора сосудистого эндотелия

Алло-ТКМ - трансплантация аллогенного костного мозга

Алло-ТГСК - трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

АТГ - антитимоцитарный глобулин

ВКР - B-клеточный рецептор

ДН - двойные негативные клетки

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИЛ - интерлейкин

ИСТ - иммуносупрессивная терапия

КМ - костный мозг

ЛПЗ - лимфопролиферативное заболевание ЛПНП -липопротеины низкой плотности МАК - миелоаблативное кондиционирование МкАТ - моноклональные антитела

МСК - мультипотентные мезенхимные стромальные клетки

НК - натуральные киллеры

ОЛ - острый лейкоз

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелобластный лейкоз

оРТПХ - острая реакция трансплантат против хозяина

ПТ/ЦФ - посттрансплантационный циклофосфамид

ПК - периферическая кровь

РНК - рибонуклеиновая кислота

РТПЛ - реакция трансплантат против лейкоза

РТПХ - реакция трансплантат против хозяина

СD - кластер дифференцировки

ТКР - Т-клеточный рецептор

Трег - Т-регуляторные клетки

ХТ - химиотерапия

ЦМВ - цитомегаловирусная инфекция

ЦФ - циклофосфамид

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота ЭБВ - Эпштейн Барр вирус

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние режимов профилактики реакции трансплантат против хозяина на восстановление клеточного звена иммунной системы у пациентов после транс-плантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток»

Актуальность темы

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток является единственным методом излечения большинства гемобластозов [214]. Ее действие основано на таком мощном иммунологическом феномене, как реакция «трансплантат против лейкоза» (РТПЛ) [33, 34].

Реконституция клеточного звена иммунной системы представляется важным фактором, влияющим на иммунный ответ после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток [1, 4, 7, 49, 93, 222, 224]. От скорости и характера этого процесса зависит тяжесть инфекционных осложнений, вероятность развития рецидива основного заболевания и реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) [38, 154, 196, 197].

Скорость восстановления различных субпопуляций лейкоцитов после алло-ТГСК широко варьируется [26, 195, 219, 233]. Так гранулоциты восстанавливаются, в среднем, в течении месяца после трансплантации, в то время как реконституция Т- и В-лимфоцитов занимает от 3 месяцев до нескольких лет. Количество натуральных киллеров (НК-клеток) в периферической крови достигает референсных значений в среднем в течение 3 месяцев [42, 49, 187, 195].

В настоящий момент, несмотря на существование большого количества донорских регистров, только у 30% пациентов удается найти НЬА-идентичного донора [202]. Поэтому в последнее время, трансплантацию аллогенных гемопоэти-ческих стволовых клеток все чаще выполняют от частично совместимых неродственных или гаплоидентичных родственных доноров, что, в свою очередь, увеличивает вероятность развития реакции «трансплантат против хозяина» [94, 136, 160, 214].

В различных трансплантационных центрах в настоящее время используются различные схемы профилактики реакции «трансплантат против хозяина», что свидетельствует об отсутствии универсального метода. Одной из основных задач при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, является уменьшение частоты развития «реакции трансплантат против хозяина»

без снижения вероятности развития реакции «трансплантат против опухоли» [33, 72, 110, 226].

При трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) от частично-совместимого донора стандартные схемы профилактики реакции «трансплантат против хозяина» на основе ингибиторов кальциневрина не позволяют существенно уменьшить частоту развития данного осложнения [109]. Применяемые в некоторых педиатрических центрах методы деплеции или позитивной селекции отдельных субпопуляций лимфоцитов с целью профилактики реакции «трансплантат против хозяина», у этих пациентов являются достаточно дорогостоящими процедурами, и сопряжены с высоким риском тяжелых вирусных инфекций [117]. В настоящее время одним из самых «экономически обоснованных» методов профилактики РТПХ может считаться циклофосфамид (ЦФ) в дозе 50 мг/кг/сут на +3, +4 день после трансплантации. [176] В экспериментах на животных было доказано, что использование ЦФ в высоких дозах после алло-ТГСК приводит к элиминации пролиферирующих аллореактивных Т-лимфоцитов, при этом не влияя на гемопоэтические клетки предшественники и Т-клетки памяти [108]. Данный способ профилактики РТПХ широко применяется, также и при гаплоидентичных алло-ТГСК [122, 123, 127].

Учитывая влияние циклофосфамида на реконституцию клеточного звена иммунной системы у больных после алло-ТГСК , в литературе активно обсуждается использование его в качестве индуктора толерантности [122, 128, 176, 235]. Большинство авторов фокусируются на восстановлении Т-клеточного звена иммунной системы, поскольку именно Т-лимфоциты играют основную роль в развитии РТПХ [117, 233]. Однако в развитии аллоиммунных осложнений участвуют и другие субпопуляции лейкоцитов - моноциты и гранулоциты [75, 151, 200]. Также показана роль В-лимфоцитов в развитии хронической реакции "трансплантат против хозяина" [76, 194]. Однако большинство исследований, посвященных данной проблеме, носят сугубо клинический характер, в то время как работ по сравнению влияния циклофосфамида в дозе 50 мг/кг/сут на +3, +4 день после трансплантации и классической иммуносупрессии на реконституцию различных

клеточный популяций после алло-ТГСК в литературе представлено недостаточно, что и послужило поводом к проведению собственного исследования.

Цель исследования

Изучить влияние циклофосфамида в дозе 50 мг/кг/сут на +3,+4 день после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, при использовании его в качестве профилактики реакции «трансплантат против хозяина», на раннюю (до 100 дней) реконституцию клеточного звена иммунной системы у пациентов после трансплантации аллогенного костного мозга и стволовых клеток крови.

Задачи исследования

1. Выполнить сравнительное исследование влияния циклофосфамида в дозе 50 мг/кг/сут на +3; +4 день на реконституцию различных субпопуляций лимфоцитов, моноцитов и гранулоцитов в периферической крови пациентов с гематологическими заболеваниями в контрольные сроки (+14, +30, +60, +90 дни) в зависимости от источника трансплантата.

2. Оценить восстановления клеточных субпопуляций у больных гематологическими заболеваниями в ранние сроки (до 100 дней) после трансплантации ал-логенных гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от режима имму-носупрессии и от источника трансплантата.

3. Проанализировать влияние восстановления клеточных субпопуляций у больных острым лейкозом после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток на общую выживаемость.

4. Сравнить влияние режимов иммуносупрессии на показатели выживаемости, а также приживление и вероятность развития рецидивов и реакции «трансплантат против хозяина» у больных гематологическими заболеваниями после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

5. Выявить связь между реконституцией различных субпопуляций лимфоцитов, моноцитов и гранулоцитов в периферической крови пациентов с гематологи-

ческими заболеваниями в первый месяц после трансплантации аллогенных ге-мопоэтических стволовых клеток и вероятностью и вероятностью развития реакции «трансплантат против хозяина».

Научная новизна

Впервые изучено влияние применения циклофосфамида в дозе 50 мг/кг/сут на +3, +4 день после трансплантации на реконституцию различных субпопуляци й лейкоцитов в сравнении с классической схемой профилактики реакции «трансплантат против хозяина» в зависимости от источника трансплантата. Получены данные о сопоставимой эффективности и безопасности использования данного метода.

Практическая значимость работы

Полученные результаты исследования показывают преимущество при использовании стволовых клеток крови в качестве трансплантата у реципиентов с частично-совместимым или гаплоидентичным донором, т.е. всех тех, у кого профилактика реакции «трансплантат против хозяина» проводится с использованием циклофосфамида в дозе 50 мг/кг/сут на +3, +4 день после трансплантации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Высокие дозы циклофосфамида в дозе 50 мг/кг/сут на +3, +4 день после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток оказывают влияние на реконституцию клеточного звена иммунной системы только у реципиентов алло-генного костного мозга и только в ранние сроки после трансплантации, при этом не влияя на восстановление у реципиентов стволовых клеток крови.

2. Применение циклофосфамида в дозе 50 мг/кг/сут на +3, +4 день после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток не влияет на частоту случаев неприживления трансплантата, а также не увеличивают вероятность развития острой реакции «трансплантат против хозяина».

3. Степень восстановления клеточного звена иммунной системы оказывает влияние на общую выживаемость у больных острыми лейкозами, которым трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток выполнялась в состоянии полной ремиссии заболевания.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Реконституция клеточного иммунитета, как ключевой фактор достижения противоопухолевого ответа у больных гемобластозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Трансплантация аллогенных стволовых клеток крови в настоящее время является стандартным методом лечения гемобластозов, аплазий кроветворения и различных врожденных иммунодефицитных состояний.

В последнее время предпринимается все больше попыток лечения солидных опухолей с помощью иммунотерапевтических подходов, а именно с помощью индуцирования эффекта «трансплантат против опухоли» [198].

Полнота реконституции клеточного иммунитета после алло-ТГСК является одним из ключевых факторов, влияющих как на противоинфекционный, так и на противоопухолевый иммунитет реципиента. Медленная реконституция донорского кроветворения зачастую приводит к развитию тяжелых инфекционных осложнений и/или рецидиву основного заболевания. И, наоборот, своевременная рекон-ституция позволяет достигнуть стойкой ремиссии основного заболевания.

Долгое время считалось, что клеточное звено иммунной системы восстанавливается в течение первого года после алло-ТГСК [15]. Последние исследования показали, что у большого числа пациентов иммунодефицит сохраняется в течение первых 1-2 лет после алло-ТГСК, а в некоторых случаях - и более 10 лет [16,17]. У части больных в ранние сроки после алло-ТГСК, развивается такое ал-лоиммунное осложнение, как реакция "трансплантат против хозяина" (РТПХ), которая является результатом взаимодействия донорских иммунных клеток с собственными клетками организма реципиента. Тяжелые формы РТПХ часто приводят к инвалидизации пациентов, и в ряде случаев заканчиваются летальным исходом. Несмотря на все это, главной задачей трансплантации аллогенного костного мозга и стволовых клеток крови является достижение баланса между РТПХ и реакцией "трансплантат против лейкоза" (РТПЛ), что означает индукция иммунного ответа на опухолевые клетки без повреждения здоровых тканей реципиента.

1.2 История вопроса

Терапия лейкозов и других гемобластозов с использованием тотального облучением тела с последующей трансплантацией аллогенного костного мозга от здоровых доноров была разработана в 50-х гг ХХ в. [19]. В 1956 г., D.Barnes с соавторами впервые сообщили об успешном лечении лейкемии у мышей сублетальными дозами облучения и последующей трансплантацией костного мозга [28]. В 1957 г., E.Thomas с соавторами опубликовали результаты лечения пациентов с острым лейкозом при помощи сублетальных доз облучения (от 30 до 600 рентген) и последующей инфузией аллогенного костного мозга. Однако только у двух из шести пациентов было достигнуто приживление. Впоследствии, несмотря на приживление трансплантата, все пациенты скончались в первые 100 дней после алло-ТГСК, в основном от рецидивов основного заболевания [215]. Важно отметить, что в обоих экспериментах авторы предполагали наличие реакции иммунной системы донора на опухолевые клетки - РТПЛ [202]. В дальнейшем эксперименты по трансплантации костного мозга были продолжены, но до 1969 г. не удавалось достичь долгосрочных «позитивных» результатов. Большинство больных погибали вследствие рецидива основного заболевания или тяжелой аллоим-мунной реакции [202].

В 1968 г. R.Gatti с соавторами сообщили об успешной трансплантации ал-логенного костного мозга от НЬА-совместимого донора у ребенка с тяжелым комбинированным иммунодефицитом [83], а E.Thomas с соавторами опубликовали результаты одной из первых успешных алло-ТКМ от НЬА-совместимого донора пациенту с гемобластозом [70]. К 1977 г. эта же группа авторов представила собственные результаты по аллогенной трансплантации у 100 больных острыми лейкозами [71].

Тот факт, что только 30% больных имеют НЬА-идентичного родственного донора, послужил поводом для создания в 1979 г. первой программы поиска НЬА-идентичных неродственных доноров [99]. Начиная с 80-х гг. ХХ в. появились работы по использованию алло-ТГСК для лечения не только острых лейкозов, но и

других заболеваний, которые ранее считались неизлечимыми [202]. В это же время было показано, что использование стволовых клеток периферической крови в качестве источника трансплантата позволяет добиться быстрого приживления и клеточной реконституции, однако увеличивает риск развития тяжелой РТПХ [165].

Начиная с 70-х гг. ХХ в. в качестве режима кондиционирования для миелоаблативного воздействия перед алло-ТГСК используются высокие дозы облучения уже нередко в сочетании с химиотерапевтическими препаратами. Подобный подход поставил перед собой три цели: 1) эрадикация остаточной опухоли; 2) подавление иммунной системы реципиента для предотвращения отторжения трансплантата - иммуноаблация; 3) и освобождение в костном мозге «ниш», которые в дальнейшем будут «заселены» донорскими стволовыми клетками [71]. В 1989 году G.Santos с соавторами впервые представили результаты трансплантации после кондиционирования без использования лучевых методов воздействия на костный мозг, которое включало в себя только бусульфан и циклофосфан [202]. Однако в тот период времени высокая токсичность и неудовлетворительная сопроводительная терапия не позволяли применять его у пожилых пациентов. Однако понимание того, что сам по себе эффект РТПЛ может быть достаточным для эрадикации опухоли, привело к разработке режимов кондиционирования с пониженной интенсивностью, выполнение которых позволило снизить токсичность [208]. Несмотря на достигнутые результаты, рецидивы после алло-ТГСК продолжали оставаться ведущей причиной неудач. Именно поэтому миелоабла-тивное кондиционирование по-прежнему остается стандартом у молодых пациентов без тяжелой сопутствующей патологии с быстропрогрессирующими злокачественными опухолевыми заболеваниями системы крови [202].

Со временем в широкую практику также вошли алло-ТГСК от неродственных доноров, начали появляться донорские регистры. Однако генетическая гетерогенность пациентов определяла трудности при подборе неродственных доноров. В связи с этим, а также учитывая высокую стоимость, необходимость быстрого подбора донора, в широкую практику постепенно начали входить транс-

плантации от родственных гаплоидентичных доноров. Все это привело к потребности в разработке новых методов профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина».

Одним из первых предложенных способов решения проблемы высокой частоты оРТПХ после трансплантации от гаплоидентичного донора было использование миелоаблативных режимов кондиционирования с последующей трансфузией «мегадоз» CD34+ клеток, т.е. профилактика развития РТПХ за счёт CD34+ позитивной селекции [21]. Однако данная тактика приводила к значимой задержке клеточной реконституции и развитию тяжелых оппортунистических инфекций, прежде всего цитомегаловирусной инфекции [202].

Альтернативный подход к профилактике РТПХ был разработан в клинике Джона Хопкинса (Johns Hopkins Hospital, Мэриленд, США). Сначала на мышиных моделях было показано, что введение в циклофосфамида дозе 200 мг/кг/сут на +3 день после трансплантации аллогенных стволовых клеток приводит к уничтожению аллореактивных Т-клеток, при этом не оказывая воздействия на стволовые клетки и Т-клетки памяти [127]. Последующие клинические исследования подтвердили, что использование немиелоаблативных режимов кондиционирования с Т-клеточной деплецией при помощи циклофосфамида позволяет добиться приживления и снижает развитие РТПХ без потери противоопухолевого эффекта [123].

1.3 Иммунофенотипические характеристики клеточного звена иммунной

системы

Для оценки клеточного звена иммунной системы широко используется метод проточной цитометрии. В настоящее время это, пожалуй, самая мощная и доступная технология для оценки состояния иммунной системы пациентов после алло-ТГСК. Этот метод позволяет характеризовать различные субпопуляции клеток, включая минорные популяции [201]. Кроме того, его используют для оценки не только экспрессии белков на клеточной поверхности, но также и для оценки внутриклеточных белков [163], цитокинов [90] и получения других функ-

циональных характеристик - в том числе, статуса фосфорилирования отдельных доменов (для определения фукциональной активности белков) [50, 79].

1.3.1 Иммунофенотипические характеристики Т-лимфоцитов

В настоящее время проточная цитометрия с использованием тетрамеров [15] и окрашивания внутриклеточных цитокинов [168, 174] широко применяется для идентификации антигенспецифических Т-клеток, а так-

же субпопуляций моноцитов, лимфоцитов и гранулоцитов [201]. Подходы к определению конкретных субпопуляций иммунных клеток с использованием поверхностных маркеров продолжают развиваться, особенно для тех субпопуляций, определение которых имеет клиническую значимость. К маркерам, характеризующим Т-клеточную линию (линейноспецифическим), в первую очередь, относится Т-клеточный рецептор (CD3). Существует два вида Т-клеточных рецепторов (ТКР), каждый из которых характерен для определенного типа Т-лимфоцитов. ТКР1, состоящий из у и 5-цепей, развивается на ранних стадиях онтогенеза в тимусе. ТКР2 появляющийся позже, состоит из а- и Р-цепей [140]. На поверхности Т-клеток аР- и у5-антигенраспознающие рецепторы располагаются непосредственно рядом с полипептидным комплексом, имеющим групповое название CD3 [8, 241].

аР-Т-клетки подразделяются на две различные субпопуляции. Первая субпопуляция несет маркер CD4 и, в основном, принимает участие в индукции и реализации иммунного ответа. Данная субпопуляция получила название Т-хелперы. Т-клетки другой субпопуляции несут маркер CD8 и обладают, преимущественно, цитотоксической активностью (цитотоксические Т-клетки). Небольшая часть аР-Т-клеток не экспрессирует ни CD4, ни CD8.

С другой стороны, большинство у5-Т-клеток имеют фенотип CD3+CD4-CD8-. Однако некоторые из них все же экспрессируют CD8, CD56, CD94 и CD161.

Комбинация исследуемых антигенов CD3/CD4/CD8/CD45 дает достаточно полную информацию о характере Т-клеток и их основных субпопуляций [9]. Каждая из этих субпопуляций имеет определенный профиль экспрессии поверхностных маркеров и секретирует определенный набор цитокинов.

Функция Т-клеток определяется экспрессией на их мембране рецепторов CD4 или CD8. Лигандом CD4+ Т-лимфоцитов является р2-домен молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС) II класса. Лигандом для CD8+ Т-лимфоцитов является а3-домен молекул МНС I класса. Функция TCRaP CD8+ Т-клеток состоит в распознавании антигенов, представляемых молекулами МНС I, а TCRaP CD4+ Т-клеток - антигенов, презентируемых молекулами МНС II класса [57]. В настоящее время достаточно изучен целый ряд клеток, получивших общее название Т-хелперы (ТЮ, ТЫ, ТК2, ^9, Т^, ТЫ7, ТК22), которые экспрессируют маркер CD4, функция которых состоит в стимуляции эффекторной функции Т-лимфоцитов и продукции антител В-клетками, а также продукции Т-хелперами таких цитокинов, как Ш^, IL-2, ШБа, IL-4, IL-4, IL-5, IL-9, ¡Ъ-10, IL-13, IL-17, IL-22, TGFp [39].

Однако даже хорошо изученные субпопуляции, такие как наивные и Т-клетки памяти, в различных работах характеризуются по-разному [201]. Так, например, классические Т-клеточные субпопуляции: наивные Т-клетки, клетки центральной памяти, клетки эффекторной памяти и эффекторные Т-клетки, были впервые определены на основании экспрессии СС-хемокинового рецептора7 (CCR7, также известного как CD197) и CD45RA, где наивные Т-клетки CCR7+CD45RA+ [193]; Т-клетки центральной памяти - CCR7 + CD45RA-; Т-клетки эффекторной памяти - CCR7-CD45RA-, а эффекторные Т-клетки - CCR7-CD45RA+). В других работах были использованы такие маркеры, как CD62L или CD27 вместо CCR7, и CD45RO - вместо CD45RA [17]. Хотя разные сочетания маркеров обычно характеризуют сходные клеточ-

ные субпопуляции, использование различных антител к соответствующим антигенам для идентификации популяции затрудняет выполнение сравнительного анализа между исследованиями.

Разумно предположить, что открытие новых маркеров и клеточных субпопуляций будет продолжаться и в будущем. Однако предполагается, что существующих на данный момент сведений в области клеточной иммунологии достаточно для определения большинства изучаемых клеточных субпопуляций.

Так, основные субпопуляции Т-клеток могут быть определены с помощью экспрессии CD4 и CD8 вместе с CCR7 и CD45RA [193]. Хотя исторически CCR7 был «трудным» маркером для применения его в проточной цитометрии из-за низкого уровня экспрессии - новый клон CCR7-специфического антитела значительно улучшил ситуацию и сделал исследование CCR7 рутиной, что позволило внедрить его в клиническую практику [229].

1.3.2 Иммунофенотипические характеристики B-лимфоцитов

Для выявления В-клеток используются так называемые линейноассоцииро-ванные маркеры - CD19. Кроме того, В-клетки экспрессируют целый ряд мембранных молекул - CD20, CD5, CD27, CD21, CD62L, CD40, CD24, CD79d, CD79a и FMC-7. Некоторые исследователи для идентификации В-лимфоцитов используют CD20, но данная молекула может экспрессироваться и на других популяциях лимфоцитов.

Среди В-клеток выделяют такие субпопуляции, как В1, В2 и В-клетки памяти. Важная роль в данном делении отводится молекуле CD5, которая позволяет дифференцировать субпопуляции В-клеток. Так В1 лимфоциты являются CD5 позитивными, а В2 и В-клетки памяти негативными [8].

Активация В-клеток происходит через распознавание антигена посредством В-клеточного рецептора (ВКР) и требует костимуляции, вторичного активацион-ного сигнала, который передается через Т-хелперы [148]. Все это приводит к стимуляции В-клеточной пролиферации и формированию зародышевых центров лимфатических узлов, где В-клетки дифференцируются в плазматические или В-клетки памяти [115].

Под наивными В-лимфоцитами понимают неактивные клетки, не контактировавшие с антигеном. Они полиспецифичны и имеют слабое сродство ко многим

антигенам (могут распознать множество антигенов, но при этом имеют низкую афинность).

Наивные B-клетки делятся на несколько субпопуляций: В1(обычно подразделяются на B1a и B1b), фолликулярные, B-лимфоциты маргинальной зоны и B-клетки памяти [11].

После первичного ответа небольшое число B-лимфоцитов трансформируются в B-клетки памяти, которые экспрессируют высокоафинные поверхностные иммуноглобулины (в основном IgG). В-клетки памяти могут существовать в течение долгого периода [33]. Этот долгоживущий клон клеток, обеспечивает быстрый иммунный ответ и выработку иммуноглобулинов при повторной встрече с антигеном. Благодаря В-клеткам памяти обеспечивается долговременный гуморальный иммунитет [115].

Плазматические клетки - последний этап дифференцировки активированных В-клеток, находящихся в селезенке и лимфатических узлах. В отличие от остальных В-клеток, эти клетки экспрессируют на своей поверхности мало мембранных иммуноглобулинов, однако способны активно их секретировать [153].

На поверхности B-клеткок экспрессируются поверхностные, связанные с мембраной, иммуноглобулины, относящиеся к классам IgM и IgD [108]. В комплексе с другими поверхностными молекулами иммуноглобулины формируют антигенраспознающий рецептивный комплекс, ответственный за распознавание антигена. На поверхности В-лимфоцитов расположены антигены MHC II класса, необходимые для взаимодействия с Т-клетками, также на некоторых клонах B-клеток присутствует маркер CD5, общий с Т-лимфоцитами. Их называют В-1 клетки, и они составляют 5% от общей популяции В-лимфоцитов. Они появляются в течение эмбрионального периода кроветворения. В течение жизни пул B-1 лимфоцитов поддерживается за счет циркулирующих клеток предшественников и не пополняется из костного мозга. Эти лимфоциты находятся преимущественно в плевральной и брюшной полостях, синтезируют антитела, не имеющие разнообразия вариабельных участков молекул иммуноглобулинов, и ограничены в репертуаре распознаваемых антигенов. В свою очередь эти антигены - являют-

ся наиболее распространенными соединениями клеточных стенок бактерий. Антитела секретируемые B-1 клетками практически всегда представляют собой иммуноглобулины класса М. Все остальные В-лимфоциты относятся к так называемым B-2 клеткам. В отличие от В-1 клеток они пополняются за счет пролиферации и дифференцировки незрелых предшественников в костном мозге. Кроме того, они характеризуются более широким разнообразием В-клеточного рецептора и продуцируют иммуноглобулины разных классов [155].

В активации В-клеток определенную роль играют рецепторы компонентов комплемента C3b (Cr1, CD35) и C3d (Cr2, CD21) [119]. Также на поверхности этих клеток имеются Fc рецепторы [173].

Антиген CD19 - корецептор на поверхности В-лимфоцитов, который взаимодействует с CD81, CD82. Активация CD19 происходит за счет взаимодействия с CD21, CD22 и B-клеточным рецептором. При активации CD19 происходит фос-форилирование цитозольного участка молекулы, приводящее к связыванию Src-киназ и последующей активации Р13-киназы [98]. В результате происходит передача сигнала ВКР и активируются различные сигнальные пути (PI3K, MPK, Ras, NFAT, NF-kB) [41, 166].

Антиген CD21 также известен как рецептор комплемента 2 (CR2), трансмембранный белок, содержащий 15 тандемных SCR/SUSHI повторов, также известных, как модули контроля комплемента. Этот белок связывает компоненты комплемента iC3b, c3d, и c3d, g и образует комплексы с CD19 и CD35. CD21 требуется для развития зародышевого центра лимфатического узла, выработки антител и В-клеточной толерантности. Также он функционирует в качестве клеточного рецептора для Эпштейн-Барр вируса, связывание с которым инициируется инфицирование нормальных B-лимфоцитов [20, 46, 119].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Михальцова Екатерина Дмитриевна, 2018 год

Список литературы

1. Демидова И.А. Динамика приживления костного мозга и лимфогематологический химеризм после аллогенной трансплантации костного мозга / И. А. Демидова, В. Г. Савченко // Терапевтический архив - 1995. - Т. 67 -№ 8 - 74-81 с.

2. Дроков М.Ю. Трансплантация аллогенного костного мозга без проведения предтрансплантационного кондиционирования с использованием циклофосамида и мезенхимальных стромальных клеток в качестве индукции толерантности / М. Ю. Дроков, Е. Н. Паровичникова, Л. А. Кузьмина, В. А. Васильева, Е. С. Урнова, В. В. Троицкая, Г. М. Галстян, Р. Ф. Богданов, В. Г. Савченко // Гематология и трансфузиология - 2014. - Т. 59 - № 1 - 2-6с.

3. Дроков М.Ю. Роль гранзима В в популяции Т-регуляторных клеток у больных после трансплантации аллогенного костного мозга / С. В. . Дроков М.Ю., Паровичникова Е.Н., Кузьмина Л.А., Гальцева И.В., Васильева В.А., Михальцова Е.Д., Королева О.М., Дубняк Д.С. // Гематология и трансфузиология - 2016. - Т. 61 - № 1 - 32-37с.

4. Зотиков Е. Иммунологическая реконституция реципиента после трансплантации костного мозга от близкородственного донора / Е. Зотиков, К. РМ, Л. Порешина, М. Васильева, Л. Головкина, Л. Любимова, Л. Менделеева, В. Савченко // Иммунология - 1996. - Т. 17 - № 3 - 56-60с.

5. Матвеева В.Г. Динамика CD14+CD16+ субпопуляций моноцитов при неосложненном системном воспалительном ответе в периоперационном периоде коронарного шунтирования / В. Г. Матвеева, А. С. Головкин, И. В. Кудрявцев, Е. В. Григорьев, М. Н. Чернова // Медицинская иммунология - 2012. - Т. 14 - № 4-5 - 391-398с.

6. Попова Н.Н. Кондиционирование треосульфаном перед трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у взрослых больных гемобластозами / С. В. Г. Попова Н.Н., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Дроков М.Ю., Васильева В.А., Михальцова Е.Д., Королева О.М., Дубняк Д.С. // Гематология и трансфузиология - 2016. - Т. 61 - № 4 - 172-177с.

7. Порешина Л. Особенности приживления костного мозга у пациентов в ранние сроки после аллогенной трансплантации костного мозга в низкодозных режимах кондиционирования / Л. Порешина, В. Савченко, Е. Домрачева, Е. Паровичникова, И. Демидова, В. Сурин, Ю. Ольшанская, А. Мисюрин, Р. Кутьина // Проблемы гематологии и переливания крови - 2002. - Т. 4 - 34-39с.

8. Хайдуков С.В. Основные и малые популяции лимфоцитов периферической крови человекаи и их нормативные значения ( методом многоцветного

цитометрического анализа) / С. В. Хайдуков, А. В. Зурочка, Т. А. А, В. А. Черешнев // Медицинская иммунология - 2009. - Т. 11 - № 2-3 - 227-238с.

9. Хайдуков С.В. Многоцветный цитометрический анализ. Идентификация Т-клеток и их субпопуляций по экпрессии aß-TCR yS-TCR / С. В. Хайдуков, А. В. Зурочка, В. А. Черешнев // Медицинская иммунология - 2008. - Т. 10 - № 495 -115-124с.

10. Alho A.C. Unbalanced recovery of regulatory and effector T cells after allogeneic stem cell transplantation contributes to chronic GVHD. / A. C. Alho, H. T. Kim, M. J. Chammas, C. G. Reynolds, T. R. Matos, E. Forcade, J. Whangbo, S. Nikiforow, C. S. Cutler, J. Koreth, V. T. Ho, P. Armand, J. H. Antin, E. P. Alyea, J. F. Lacerda, R. J. Soiffer, J. Ritz // Blood - 2016. - Т. 127 - № 5 - 646-57с.

11. Alman D. Peripheral B cell subsets / D. Alman, S. Pillai // Curr. Opin. Immunol. -2009. - Т. 20 - № 2 - 149-157с.

12. Alpdogan O. Interleukin-15 enhances immune reconstitution after allogeneic bone marrow transplantation / O. Alpdogan, J. M. Eng, S. J. Muriglan, L. M. Willis, V. M. Hubbard, K. H. Tjoe, T. H. Terwey, A. Kochman, M. R. M. Van Den Brink // Blood -2003. - Т. 105 - № 2 - 865-874с.

13. Alpdogan Ö. IL-7 enhances peripheral T cell reconstitution after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / Ö. Alpdogan, S. J. Muriglan, J. M. Eng, L. M. Willis, A. S. Greenberg, B. J. Kappel, M. R. M. Van Den Brink // J. Clin. Invest. -2003. - Т. 112 - № 7 - 1095-1107с.

14. Alpdogan O. Administration of interleukin-7 after allogeneic bone marrow transplantation improves immune reconstitution without aggravating graft-versus-host disease / O. Alpdogan, C. Schmaltz, S. J. Muriglan, B. J. Kappel, M. Perales, J. A. Rotolo, J. A. Halm, B. E. Rich, M. R. M. Van Den Brink // Blood - 2001. - Т. 98 - № 7 - 2256-2266с.

15. Altman J.D. Phenotypic analysis of antigen-specific T lymphocytes. / J. D. Altman, P. A. Moss, P. J. Goulder, D. H. Barouch, M. G. McHeyzer-Williams, J. I. Bell, A. J. McMichael, M. M. Davis // Science - 1996. - Т. 274 - № 5284 - 94-6с.

16. Andrade B.W.N. The Relationship of Blood Lymphocytes to the Recirculating Lymphocyte Pool / B. W. N. Andrade, M. G. Johnston, J. B. Hay // Blood - 1998. - Т. 91 - № 5 - 1653-1661с.

17. Appay V. Memory CD8+ T cells vary in differentiation phenotype in different persistent virus infections / V. Appay, P. R. Dunbar, M. Callan, P. Klenerman, G. M. A. Gillespie, L. Papagno, G. S. Ogg, A. King, F. Lechner, C. a Spina, S. Little, D. V Havlir, D. D. Richman, N. Gruener, G. Pape, A. Waters, P. Easterbrook, M. Salio, V.

Cerundolo, A. J. McMichael, S. L. Rowland-Jones // Nat. Med. - 2002. - Т. 8 - № 4 -379-385с.

18. Appelbaum F.R. Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation / F. R. Appelbaum, S. J. Forman, R. S. Negrin, K. G. Blume / под ред. F.R. Appelbaum, S.J. Forman, R.S. Negrin, K.G. Blume. - - Oxford, UK: Wiley-Blackwell, 2009.- 1752c.

19. Armstrong F. Graft-versus-leukemia effects of transplantation and donor lymphocytes / F. Armstrong, P. Brunet de la Grange, B. Gerby, M.-C. Rouyez, J. Calvo, M. Fontenay, N. Boissel, H. Dombret, A. Baruchel, J. Landman-Parker, P.-H. Roméo, P. Ballerini, F. Pflumio // Blood - 2009. - Т. 113 - № 8 - 1730-40с.

20. Asokan R. Characterization of Human Complement Receptor Type 2 (CR2/CD21) as a Receptor for IFN- : A Potential Role in Systemic Lupus Erythematosus / R. Asokan, J. Hua, K. A. Young, H. J. Gould, J. P. Hannan, D. M. Kraus, G. Szakonyi, G. J. Grundy, X. S. Chen, M. K. Crow, V. M. Holers // J. Immunol. - 2006. - Т. 177 - № 1 - 383-394с.

21. Aversa F. Full Haplotype-Mismatched Hematopoietic Stem-Cell Transplantation: A Phase II Study in Patients With Acute Leukemia at High Risk of Relapse / F. Aversa, A. Terenzi, A. Tabilio, F. Falzetti, A. Carotti, S. Ballanti, R. Felicini, F. Falcinelli, A. Velardi, L. Ruggeri, T. Aloisi, J. P. Saab, A. Santucci, K. Perruccio, M. P. Martelli, C. Mecucci, Y. Reisner, M. F. Martelli // J. Clin. Oncol. - 2005. - Т. 23 - № 15 - 3447-3454с.

22. Savani B.N. Factors associated with early molecular remission after T cell-depleted allogeneic stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia / Savani B.N., Rezvani K., Mielke S., Montero A., Kurlander R., Carter C.S., Leitman S., Read E.J., Childs R., Barrett A.J. // Blood - 2006. - Т. 107 - № 4 - 1688-1695с.

23. Bacigalupo A. Antithymocyte globulin for graft-versus-host disease prophylaxis in transplants from unrelated donors: 2 randomized studies from Gruppo Italiano Trapianti Midollo Osseo (GITMO) / A. Bacigalupo // Blood - 2001. - Т. 98 - № 10 - 2942-2947с.

24. Bacigalupo A. Defining the intensity of conditioning regimens : working definitions / A. Bacigalupo, K. Ballen, D. Rizzo, S. Giralt, H. Lazarus, J. Apperley, S. Slavin, M. Pasquini, B. M. Sandmaier // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2010. - Т. 15 - № 12 -1628-1633с.

25. Bae K.W. Factors influencing lymphocyte reconstitution after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children / K. W. Bae, B. E. Kim, K. N. Koh, H. J. Im, J. J. Seo // Korean J. Hematol. - 2012. - Т. 47 - 44с.

26. Bahceci E. Early reconstitution of the T-cell repertoire after non-myeloablative peripheral blood stem cell transplantation is from post-thymic T-cell expansion and is unaffected by graft-versus-host disease or mixed chimaerism. / E. Bahceci, D. Epperson, D. C. Douek, J. J. Melenhorst, R. C. Childs, A. J. Barrett // Br. J. Haematol. -2003. - T. 122 - № 6 - 934-43c.

27. Ball L.M. Acute GvHD: pathogenesis and classification / L. M. Ball, R. M. Egeler // Bone Marrow Transplant. - 2008. - T. 41 - S58-S64c.

28. Barnes D.W.H. Treatment of Murine Leukaemia with X Rays and Homologous Bone Marrow / D. W. H. Barnes, M. J. Corp, J. F. Loutit, F. E. Neal // BMJ - 1956. - T. 2 - № 4993 - 626-627c.

29. Beatty PG, Clift RA, Mickelson EM, Nisperos BB, Flournoy N, Martin PJ et al. Marrow transplantation from related donors other than HLA-identical siblings / et al. Beatty PG, Clift RA, Mickelson EM, Nisperos BB, Flournoy N, Martin PJ // N. Engl. J. Med. - 1985. - T. 313 - 765-771c.

30. Belge K.-U. The proinflammatory CD14+CD16+DR++ monocytes are a major source of TNF. / K.-U. Belge, F. Dayyani, A. Horelt, M. Siedlar, M. Frankenberger, B. Frankenberger, T. Espevik, L. Ziegler-Heitbrock // J. Immunol. - 2002. - T. 168 -3536-3542c.

31. Beziat V. CD56brightCD16+ NK Cells: A Functional Intermediate Stage of NK Cell Differentiation / V. Beziat, D. Duffy, S. N. Quoc, M. Le Garff-Tavernier, J. Decocq, B. Combadiere, P. Debre, V. Vieillard // J. Immunol. - 2011. - T. 186 - № 12

- 6753-6761c.

32. Bjorklund A.T. NK cells expressing inhibitory KIR for non-self-ligands remain tolerant in HLA-matched sibling stem cell transplantation / A. T. Bjorklund, M. Schaffer, C. Fauriat, O. Ringden, M. Remberger, C. Hammarstedt, A. J. Barrett, P. Ljungman, H.-G. Ljunggren, K.-J. Malmberg // Blood - 2010. - T. 115 - № 13 - 2686-2694c.

33. Bleakley M. Molecules and mechanisms of the graft-versus-leukaemia effect / M. Bleakley, S. R. Riddell // Nat. Rev. Cancer - 2004. - T. 4 - № 5 - 371-380c.

34. Bolwell B.J. The Graft vs Leukemia Effect// Biologic Therapy of Leukemia - 2003.

- 13-27c.

35. Bracci L. Immune-based mechanisms of cytotoxic chemotherapy : implications for the design of novel and rationale-based combined treatments against cancer / L. Bracci, G. Schiavoni, A. Sistigu, F. Belardelli // Cell Death Differ. - 2013. - T. 21 - № 1 - 15-25c.

36. Bradstock K.F. Single-Agent High-Dose Cyclophosphamide for Graft-versus-Host Disease Prophylaxis in Human Leukocyte Antigen-Matched Reduced-Intensity Peripheral Blood Stem Cell Transplantation Results in an Unacceptably High Rate of Severe Acute Graft-versus-Host Diseas / K. F. Bradstock, I. Bilmon, J. Kwan, K. Micklethwaite, E. Blyth, S. Deren, A. Bayley, V. Gebski, D. Gottlieb // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2015. - T. 21 - № 5 - 941-4c.

37. Brahmi Z. NK cells recover early and mediate cytotoxicity via perforin/granzyme and Fas/FasL pathways in umbilical cord blood recipients. / Z. Brahmi, G. Hommel-Berrey, F. Smith, B. Thomson // Hum. Immunol. - 2001. - T. 62 - № 8 - 782-90c.

38. Brink M.R.M. van den Strategies to enhance T-cell reconstitution in immunocompromised patients / M. R. M. van den Brink, Ö. Alpdogan, R. L. Boyd // Nat. Rev. Immunol. - 2004. - T. 4 - № 11 - 856-867c.

39. Broere F. Principles of Immunopharmacology / F. Broere, S. G. Apasov, M. V Sitkovsky, W. Van Eden // Princ. Immunopharmacol. - 2011. - 15-28c.

40. Buckley C.D. Identification of a phenotypically and functionally distinct population of long-lived neutrophils in a model of reverse endothelial migration. / C. D. Buckley, E. a Ross, H. M. McGettrick, C. E. Osborne, O. Haworth, C. Schmutz, P. C. W. Stone, M. Salmon, N. M. Matharu, R. K. Vohra, G. B. Nash, G. E. Rainger // J. Leukoc. Biol. - 2006. - T. 79 - № 2 - 303-311c.

41. Buhl A.M. Qualitative Regulation of B Cell Antigen Receptor Signaling by CD19: Selective Requirement for PI3-Kinase Activation, Inositol-1,4,5-Trisphosphate Production and Ca 2+ Mobilization / A. M. Buhl, C. M. Pleiman, R. C. Rickert, J. C. Cambier // J. Exp. Med. - 1997. - T. 186 - № 11 - 1897-1910c.

42. Bühlmann L. Lymphocyte subset recovery and outcome after T-cell replete allogeneic hematopoietic SCT. / L. Bühlmann, a S. Buser, N. Cantoni, S. Gerull, A. Tichelli, A. Gratwohl, M. Stern // Bone Marrow Transplant. - 2011. - T. 46 - № 10 -1357-62c.

43. Burns D.M. Memory B-cell reconstitution following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is an EBV-associated transformation event. / D. M. Burns, R. Tierney, C. Shannon-Lowe, J. Croudace, C. Inman, B. Abbotts, S. Nagra, C. P. Fox, S. Chaganti, C. F. Craddock, P. Moss, A. B. Rickinson, M. Rowe, A. I. Bell // Blood -2015. - T. 126 - № 25 - 2665-75c.

44. Busca, A. Immune reconstitution and early infectious complications following nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation. / M. Busca, Alessandro; Lovisone, Elisabetta; Aliberti, Sabrina; Locatelli, Franco; Serra, Anna; Scaravaglio, Patrizia; Omedé, Paola; Rossi, Giuseppe; Cirillo, Daniela; Barbui, Anna; Ghisetti, Valeria; Dall'Omo, Anna Maria; Falda // Hematology - 2003. - T. 8 - № 5 - 303-311c.

45. Carmona-Rivera C. Low-density granulocytes: a distinct class of neutrophils in systemic autoimmunity. / C. Carmona-Rivera, M. J. Kaplan // Semin. Immunopathol. -

2013. - T. 35 - № 4 - 455-63c.

46. Carsetti R. Peripheral development of B cells in mouse and man / R. Carsetti, M. M. Rosado, H. Wardeman // Immunol. Rev. - 2004. - T. 197 - 179-191c.

47. Cavaillon J.-M. The historical milestones in the understanding of leukocyte biology initiated by Elie Metchnikoff / J.-M. Cavaillon // J. Leukoc. Biol. - 2011. - T. 90 - № 3 - 413-424c.

48. Chakraverty R. Host MHC class II + antigen-presenting cells and CD4 cells are required for CD8-mediated graft-versus-leukemia responses following delayed donor leukocyte infusions / R. Chakraverty, H. Eom, J. Sachs, J. Buchli, P. Cotter, R. Hsu, G. Zhao, M. Sykes // Blood - 2006. - T. 108 - № 6 - 2106-2114c.

49. Chang Y. Immune reconstitution after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. / Y. Chang, X. Zhao, X. Huang // Biol. Blood Marrow Transplant. -

2014. - T. 20 - № 4 - 440-9c.

50. Chattopadhyay P.K. A live-cell assay to detect antigen-specific CD4+ T cells with diverse cytokine profiles / P. K. Chattopadhyay, J. Yu, M. Roederer // Nat. Med. -2005. - T. 11 - № 10 - 1113-1117c.

51. Cheuk D.K.L. Optimal stem cell source for allogeneic stem cell transplantation for hematological malignancies / D. K. L. Cheuk // World J. Transplant. - 2013. - T. 3 - № 4 - 99-112c.

52. Chinnaiyan A.M. Cytotoxic T-cell-derived granzyme B activates the apoptotic protease ICE-LAP3. / A. M. Chinnaiyan, W. L. Hanna, K. Orth, H. Duan, G. G. Poirier, C. J. Froelich, V. M. Dixit // Curr. Biol. - 1996. - T. 6 - № 7 - 897-9c.

53. Chou H. Hepatic stellate cells regulate immune response by way of induction of myeloid suppressor cells in mice / H. Chou, C. Hsieh, H. Yang, L. Wang, Y. Arakawa, K. Brown, Q. Wu, F. Lin, M. Peters, J. J. Fung, L. Lu, S. Qian // Hepatology - 2011. -T. 53 - № 3 - 1007-1019c.

54. Chtanova T. Dynamics of neutrophil migration in lymph nodes during infection / T. Chtanova, M. Schaeffer, S. Han, G. G. Van Dooren, P. Herzmark, S. W. Chan, H. Satija, K. Camfield, H. Aaron, B. Striepen, E. A. Robey // Immunity - 2009. - T. 29 -№ 3 - 487-496c.

55. Condamine T. Molecular mechanisms regulating myeloid-derived suppressor cell differentiation and function / T. Condamine, D. I. Gabrilovich // Trends Immunol. -2012. - T. 32 - № 1 - 19-25c.

56. Cooley S. KIR reconstitution is altered by T cells in the graft and correlates with clinical outcomes after unrelated donor transplantation / S. Cooley // Blood - 2005. - T. 106 - № 13 - 4370-4376c.

57. Coppernolle S. Van Functionally Mature CD4 and CD8 TCR Cells Are Generated in OP9-DL1 Cultures from Human CD34+ Hematopoietic Cells / S. Van Coppernolle, G. Verstichel, F. Timmermans, I. Velghe, D. Vermijlen, M. De Smedt, G. Leclercq, J. Plum, T. Taghon, B. Vandekerckhove, T. Kerre // J. Immunol. - 2009. - T. 183 - № 8 -4859-4870c.

58. Costa S.D. Effect of extended immunosuppressive drug treatment on B cell vs T cell reconstitution in pediatric bone marrow transplant recipients / S. D. Costa, K. S. Slobod, E. Benaim, L. Bowman, J. Cunningham, M. Holladay, N. Howlett, D. K. Srivastava, J. L. Hurwitz, B. Marrow // Bone Marrow Transplant. - 2001. - T. 28 - 573-580c.

59. Cripps J.G. MDSC in Autoimmunity / J. G. Cripps, J. D. Gorham // Int. Immunopharmacol. - 2012. - T. 11 - № 7 - 789-793c.

60. Cros J. Human CD14dim Monocytes Patrol and Sense Nucleic Acids and Viruses via TLR7 and TLR8 Receptors / J. Cros, N. Cagnard, K. Woollard, N. Patey, S. Y. Zhang, B. Senechal, A. Puel, S. K. Biswas, D. Moshous, C. Picard, J. P. Jais, D. D'Cruz, J. L. Casanova, C. Trouillet, F. Geissmann // Immunity - 2010. - T. 33 - 375-386c.

61. D'Orsogna L.J. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Recipients Have Defects of Both Switched and IgM Memory B Cells / L. J. D'Orsogna, M. P. Wright, R. G. Krueger, E. J. McKinnon, S. I. Buffery, C. S. Witt, N. Staples, R. Loh, P. K. Cannell, F. T. Christiansen, M. A. French // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2009. - T. 15 - № 7 - 795-803c.

62. Dale D.C. The Effect of Cyclophosphamide on Leukocyte Kinetics and Susceptibility to Infection in Patients With Wegener ' s Granulomatosis / D. C. Dale, A. S. Fauci, S. M. Wolff - 1973. - T. 16 - № 5.

63. DeCook L.J. Impact of lymphocyte and monocyte recovery on the outcomes of allogeneic hematopoietic SCT with fludarabine and melphalan conditioning / L. J. DeCook, M. Thoma, T. Huneke, N. D. Johnson, R. A. Wiegand, M. M. Patnaik, M. R. Litzow, W. J. Hogan, L. F. Porrata, S. G. Holtan // Bone Marrow Transplant. - 2013. -T. 48 - № 5 - 708-714c.

64. Deeg H.J. Cyclosporin A and methotrexate incanine marrow transplantation: engraftment, graft-versus-host disease, and induction of intolerance. / et al. C.- Deeg HJ, Storb R, Weiden PL, Raff RF, Sale GE, Atkinson K // Transplantation - 1982. - T. 34 - 30-35c.

65. Dolstra B.H. A Human Minor Histocompatibility Antigen Specific for / B. H. Dolstra, H. Fredrix, F. Maas, P. G. Coulie, F. Brasseur, E. Mensink, G. J. Adema, T. M. De Witte, C. G. Figdor, E. V. D. W. Kemenade // J. Exp. Med. - 1999. - T. 189 - № 2

- 301-308c.

66. Döring M. Patterns of monocyte subpopulations and their surface expression of HLA-DR during adverse events after hematopoietic stem cell transplantation / M. Döring, K. M. Cabanillas Stanchi, S. Haufe, A. Erbacher, P. Bader, R. Handgretinger, M. Hofbeck, G. Kerst // Ann. Hematol. - 2015. - T. 94 - № 5 - 825-836c.

67. Döring M. Human leukocyte antigen DR surface expression on CD14+ monocytes during adverse events after hematopoietic stem cell transplantation / M. Döring, K. M. Rohrer, A. Erbacher, F. Gieseke, C.-P. Schwarze, P. Bader, R. Handgretinger, M. Hofbeck, G. Kerst // Ann. Hematol. - 2015. - T. 94 - № 2 - 265-273c.

68. Duncan N. Optimizing the use of cyclosporin in allogeneic stem cell transplantation / N. Duncan, C. Craddock // Bone Marrow Transplant. - 2006. - T. 38 - 169-174c.

69. Dvorak C.C. Safety of hematopoietic stem cell transplantation in children less than three years of age / C. C. Dvorak, N. B. Wright, W. B. Wong, K. M. Kristovich, E. W. Matthews, K. I. Weinberg, M. D. Amylon, R. Agarwal // Pediatr. Hematol. Oncol. -2008. - T. 25 - № 8 - 705-722c.

70. Thomas E. D. Allogeneic marrow grafting for hematologic malignancy using HL-A matched donor-recipient sibling pairs. / Thomas E.D., Buckner C.D.,. Rudolph R.H., Fefer A., Storb R., Neiman P.E., Bryant J.I., Chard R.L., Clift R.A., Epstein R.B., Fialkow P.J., Funk D.D., Giblett E.R., Lerner K.G. // Blood - 1971. - T. 38 - № 3 -267-287c.

71. E. Donnall Thomas One hundred patients with acute leukemia treated by chemotherapy, total body irradiation, and allogenic marrow transplantation / R. E. Donnall Thomas, C. Dean Buckner, Meera Banali, N. F. A. Cliff, Alexander Fefer, B. W. Goodell, and P. L. W. O. Robert 0. Hickman, Kenneth G. Lerner, Paul E. Neiman, George E. Sale, Jean E. Sanders, Jack Singer, Mary Stevens, Rainer Storb // Blood -1977. - T. 49 - № 4 - 511-533c.

72. Ferrara J.L. Graft-versus-host disease / J. L. Ferrara, J. E. Levine, P. Reddy, E. Holler // Lancet - 2009. - T. 373 - № 9674 - 1550-1561c.

73. Ferrara J.L.M. Cytokine Dysregulation and Acute Graft-Versus-Host Disease / J. L. M. Ferrara, J. H. Antin // Blood - 2017. - T. 80 - № 12 - 2964-2968c.

74. Ferrara J.L.M. Concise Review The Immunopathophysiology of Acute Graft-Versus-Host-Disease / J. L. M. Ferrara, K. R. Cooke, L. Pan, W. Krenger // Stem Cells

- 1996. - T. 14 - 473-489c.

75. Ferrara J.L.M. Graft-versus-host-disease / J. L. M. Ferrara, H. J. Deeg // N. Engl. J. Med. - 1991. - Т. 324 - 667-674с.

76. Filipovich A.H. Diagnosis and manifestations of chronic graft-versus-host disease. / A. H. Filipovich // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2008. - Т. 21 - № 2 - 251-7с.

77. Fingerle B.G. The Novel Subset of CD14+/CD16+ Blood Monocytes I s Expanded in Sepsis Patients / B. G. Fingerle, A. Pforte, B. Passlick, M. Blumenstein, M. Strobel, H. W. L. Ziegler-heitbrock // Blood - 1993. - Т. 82 - № 10 - 3170-3176с.

78. Ford M.S. The immune regulatory function of lymphoproliferative double negative T cells in vitro and in vivo. J / Z. L. T. Ford MS, Young KJ, Zhang Z, Ohashi PS // J. Exp. Med. - 2002. - Т. 196 - 261-267с.

79. Frentsch M. Direct access to CD4+ T cells specific for defined antigens according to CD154 expression / M. Frentsch, O. Arbach, D. Kirchhoff, B. Moewes, M. Worm, M. Rothe, A. Scheffold, A. Thiel // Nat. Med. - 2005. - Т. 11 - № 10 - 1118-1124с.

80. Fridlender Z.G. Polarization of Tumor-Associated Neutrophil (TAN) Phenotype by TGF-ß: "N1" versus "N2" TAN / Z. G. Fridlender, J. Sun, S. Kim, V. Kapoor, G. Cheng, G. S. Worthen, S. M. Albelda // Cancer Cell - 2010. - Т. 16 - № 3 - 183-194с.

81. Galstyan G.M. Успешная трансплантация аллогенного костного мозга у больных с тяжелым грамотрицательным сепсисом и септическим шоком / G. M. Galstyan, P. M. Makarova, L. A. Kuzmina, G. A. Klyasova, O. S. Pokrovskaya, V. A. Novikov, V. V Troitskaya, I. E. Kostina, V. G. Savchenko // Онкогематология - 2014. - Т. 7 - № 2 - 122-130с.

82. Gao L. Human cytotoxic T lymphocytes specific for Wilms??? tumor antigen-1 inhibit engraftment of leukemia-initiating stem cells in non-obese diabetic-severe combined immunodeficient recipients / L. Gao, S. Xue, R. Hasserjian, F. Cotter, J. Kaeda, J. M. Goldman, F. Dazzi, H. J. Stauss // Transplantation - 2003. - Т. 75 - № 9 -1429-1436с.

83. Gatti R.A. Immunological reconstitution of sex-linked lymphopenic immunological deficiency. / R. A. Gatti, H. J. Meuwissen, H. D. Allen, R. Hong, R. A. Good // Lancet (London, England) - 1968. - Т. 2 - № 7583 - 1366-9с.

84. Gratwohl A. Risk score for outcome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A retrospective analysis / A. Gratwohl, M. Stern, R. Brand, J. Apperley, H. Baldomero, T. De Witte, G. Dini, V. Rocha, J. Passweg, A. Sureda, A. Tichelli, D. Niederwieser // Cancer - 2009. - Т. 115 - № 20 - 4715-4726с.

85. Greiner J. Expression of tumor-associated antigens in acute myeloid leukemia : implications for specific immunotherapeutic approaches / J. Greiner, M. Schmitt, L. Li,

K. Giannopoulos, K. Bosch, A. Schmitt, K. Dohner, R. F. Schlenk, J. R. Pollack, H. Dohner, L. Bullinger // Blood - 2017. - T. 108 - № 13 - 4109-4118c.

86. Guggenheim R. Bone marrow transplantation for cartilage-hair-hypoplasia. / R. Guggenheim, R. Somech, E. Grunebaum, A. Atkinson, C. M. Roifman // Bone Marrow Transplant. - 2006. - T. 38 - № 11 - 751-6c.

87. Gyurkocza B. Conditioning regimens for hematopoietic cell transplantation: one size does not fit all. / B. Gyurkocza, B. M. Sandmaier // Blood - 2014. - T. 124 - № 3 -344-53c.

88. Hamerman J.A. NK cells in innate immunity. / J. A. Hamerman, K. Ogasawara, L. L. Lanier // Curr. Opin. Immunol. - 2005. - T. 17 - № 1 - 29-35c.

89. Haslett C. Granulocyte Apoptosis and Its Role in the Resolution and Control of Lung Inflammation / C. Haslett // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - T. 160 - 5-11c.

90. Hawley T.S. Flow Cytometry Protocols S ECOND E DITION Teresa S. Hawley Edited by Robert G. Hawley / T. S. Hawley, R. G. Hawley // Platelets - 2004. - T. 292 - 95-107c.

91. Heimbeck I. Standardized single-platform assay for human monocyte subpopulations: Lower CD14+CD16++ monocytes in females / I. Heimbeck, T. P. J. Hofer, C. Eder, A. K. Wright, M. Frankenberger, A. Marei, G. Boghdadi, J. Scherberich, L. Ziegler-Heitbrock // Cytom. Part A - 2010. - T. 77 - 823-830c.

92. Heine G.H. Monocyte subpopulations and cardiovascular risk in chronic kidney disease / G. H. Heine, A. Ortiz, Z. A. Massy, B. Lindholm, A. Wiecek, A. Martinez-Castelao, A. Covic, D. Goldsmith, G. Suleymanlar, G. M. London, G. Parati, R. Sicari, C. Zoccali, D. Fliser // Nat. Rev. Nephrol. - 2012. - T. 8 - № 6 - 362-369c.

93. Heining C. Lymphocyte reconstitution following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective study including 148 patients / C. Heining, A. Spyridonidis, E. Bernhardt, J. Schulte-Monting, D. Behringer, C. Grullich, A. Jakob, H. Bertz, J. Finke // Bone Marrow Transplant. - 2007. - T. 39 - № 10 - 613-622c.

94. Henig I. Hematopoietic stem cell transplantation-50 years of evolution and future perspectives. / I. Henig, T. Zuckerman // Rambam Maimonides Med. J. - 2014. - T. 5 -№ 4 - e0028c.

95. Higano, C. S. Durable complete remission of acute nonlymphocytic leukemia associated with discontinuation of immunosuppression following relapse after allogeneic bone marrow transplantation: A case report of a probable graft-versus-leukemia effect / J. W. Higano, C. S., Brixey, M., Bryant, E. M., Durnam, D. M.,

Doney, K., Sullivan, K. M., & Singer // Transplantation - 1990. - Т. 50 - № 1 - 175-177с.

96. Horowitz B.M.M. Graft-Versus-Leukemia Reactions After Bone Marrow Transplantation / B. M. M. Horowitz, R. P. Gale, P. M. Sondel, J. M. Goldman, J. Kersey, H. Kolb, A. A. Rimm, O. Ringden, C. Rozman, B. Speck, R. L. Truitt, F. E. Zwaan, M. M. Bortin // Blood - 1990. - Т. 75 - № 3 - 555-562с.

97. Huttunen P. Impact of Very Early CD4 + / CD8 + T Cell Counts on the Occurrence of Acute Graft-Versus-Host Disease and NK Cell Counts on Outcome After Pediatric Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation / P. Huttunen, M. Taskinen, S. Siitonen, U. M. Saarinen-pihkala // Pediatr blood cancer - 2014. - № June - 4-10с.

98. J Charles A Janeway Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. / J Charles A Janeway, Jr, Paul Travers, Mark Walport - New York: Garland Science, 2001. Вып. 5.

99. John A. H. Transplantation of marrow from an unrelated donor to a patient with acute leukemia / H. John A., C. Reginald A., E. D. Thomas, C. D. Buckner, R. Storb, E. R. Giblett // J. Biol. Chem. - 1980. - Т. 303 - № 10 - 365-367с.

100. Juvet S.C. Double negative regulatory T cells in transplantation and autoimmunity: recent progress and future directions / S. C. Juvet, L. Zhang // J. Mol. Cell Biol. - 2012.

- Т. 4 - № 1 - 48-58с.

101. Kalwak K. Immune reconstitution after haematopoietic cell transplantation in children: Immunophenotype analysis with regard to factors affecting the speed of recovery / K. Kalwak, E. Gorczynska, J. Toporski, D. Turkiewicz, M. Slociak, M. Ussowicz, E. Latos-Grazynska, M. Krol, J. Boguslawska-Jaworska, A. Chybicka // Br. J. Haematol. - 2002. - Т. 118 - № 1 - 74-89с.

102. Kamp V.M. Human suppressive neutrophils CD16bright/CD62Ldim exhibit decreased adhesion / V. M. Kamp, J. Pillay, J.-W. J. Lammers, P. Pickkers, L. H. Ulfman, L. Koenderman // J. Leukoc. Biol. - 2012. - Т. 92 - № 5 - 1011-1020с.

103. Kanakry C.G. Origin and evolution of the T cell repertoire after posttransplantation cyclophosphamide / C. G. Kanakry, D. G. Coffey, A. M. H. Towlerton, A. Vulic, B. E. Storer, J. Chou, C. C. S. Yeung, C. D. Gocke, H. S. Robins, P. V. O'Donnell, L. Luznik, E. H. Warren // JCI Insight - 2016. - Т. 1 - № 5 - 1-20с.

104. Kanakry C.G. Modern approaches to HLA-haploidentical blood or marrow transplantation / C. G. Kanakry, E. J. Fuchs, L. Luznik // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2016.

- Т. 13 - № 1 - 10-24с.

105. Kataoka Y. The role of donor T cells for target organ injuries in acute and chronic graft-versus-host disease. / Y. Kataoka, T. Iwasaki, T. Kuroiwa, Y. Seto, N. Iwata, N.

Hashimoto, A. Ogata, T. Hamano, E. Kakishita // Immunology - 2001. - T. 103 - № 3 - 310-8c.

106. Reinhardt K. Role of Monocytes and Pro-Inflammatory Th17 Cells Expressing Multi-Drug Resistance Protein Type 1 in the Pathogenesis of Graft-Versus-Host Disease / Reinhardt K., Handgretinger R.// Blood - 2015. - T. 126 - 3127c.

107. Kielsen K. T cell reconstitution in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: prognostic significance of plasma interleukin-7. / K. Kielsen, K. K. Jordan, H. H. Uhlving, P. L. Pontoppidan, Z. Shamim, M. Ifversen, C. Heilmann, C. H. Nielsen, H. Sengel0v, L. P. Ryder, K. G. Müller // Scand. J. Immunol. - 2015. - T. 81 -№ 1 - 72-80c.

108. Kirsten M. Williams Immune reconstitution and implications for immunotherapy following haematopoietic stem cell transplantation / M. [Chief] Kirsten M. Williams, MD [Assistant Clinical Investigator] and Ronald E. Gress // Psychiatry Interpers. Biol. Process. - 2009. - T. 162 - № 3 - 214-220c.

109. Klein O.R. Alternative donor hematopoietic stem cell transplantation with posttransplantation cyclophosphamide for nonmalignant disorders / O. R. Klein, A. R. Chen, C. Gamper, E. Zambidis, N. Llosa, J. Huo, E. Amy, D. Steppan, N. Robey, M. J. Holuba, K. R. Cooke, H. J. Symons, P. Blood, M. T. Program, S. Kimmel, C. Cancer, J. H. Hospital // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2016. - T. 22 - № 5 - 895-901c.

110. Kolb B.H. Graft-Versus-Leukemia Effect of Donor Lymphocyte Transfusions in Marrow Grafted Patients / B. H. Kolb, A. Schattenberg, J. M. Goldman, B. Hertenstein, N. Jacobsen, W. Arcese, P. Ljungman, A. Ferrant, L. Verdonck, D. Niederwieser, F. Van Rhee, J. Mittermueller // Blood - 1995. - T. 86 - № 5 - 2041-2050c.

111. Kolb H.J. Donor Leukocyte Transfusions for Treatment of Recurrent Chronic Myelogenous Leukemia in Marrow Transplant Patients / H. J. Kolb // Blood - 1990. -T. 76 - № 12 - 2462-2465c.

112. Komanduri K. V. Delayed immune reconstitution after cord blood transplantation is characterized by impaired thymopoiesis and late memory T-cell skewing. / K. V. Komanduri, L. S. St John, M. de Lima, J. McMannis, S. Rosinski, I. McNiece, S. G. Bryan, I. Kaur, S. Martin, E. D. Wieder, L. Worth, L. J. N. Cooper, D. Petropoulos, J. J. Molldrem, R. E. Champlin, E. J. Shpall // Blood - 2007. - T. 110 - № 13 - 4543-51c.

113. Kook H. Reconstruction of the immune system after unrelated or partially matched T-cell-depleted bone marrow transplantation in children: functional analyses of lymphocytes and correlation with immunophenotypic recovery following transplantation. / H. Kook, F. Goldman, R. Giller, N. Goeken, C. Peters, M. Comito, S. Rumelhart, M. Holida, N. Lee, M. Trigg // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 1997. - T. 4 -№ 1 - 96-103c.

114. Kröger N. HLA-mismatched unrelated donors as an alternative graft source for allogeneic stem cell transplantation after antithymocyte globulin-containing conditioning regimen. / N. Kröger, T. Zabelina, T. Binder, F. Ayuk, U. Bacher, G. Amtsfeld, H. Lellek, J. Schrum, R. Erttmann, T. Eiermann, A. Zander // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2009. - T. 15 - № 4 - 454-62c.

115. Kurosaki T. Memory B cells / T. Kurosaki, K. Kometani, W. Ise // Nat. Rev. Immunol. - 2015. - T. 15 - № 3 - 149-159c.

116. Lee S.J. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. / S. J. Lee, J. Klein, M. Haagenson, L. A. Baxter-Lowe, D. L. Confer, M. Eapen, M. Fernandez-Vina, N. Flomenberg, M. Horowitz, C. K. Hurley, H. Noreen, M. Oudshoorn, E. Petersdorf, M. Setterholm, S. Spellman, D. Weisdorf, T. M. Williams, C. Anasetti // Blood - 2007. - T. 110 - № 13 -4576-83c.

117. Li Pira G. Specific removal of alloreactive T-cells to prevent GvHD in hemopoietic stem cell transplantation: rationale, strategies and perspectives / G. Li Pira, S. Di Cecca, M. Montanari, L. Moretta, F. Manca // Blood Rev. - 2016. - T. 30 - № 4 -297-307c.

118. Lin M. Increased apoptosis of peripheral blood T cells following allogeneic hematopoietic cell transplantation / M. Lin, L. Tseng, H. Frangoul, T. Gooley, J. Pei, A. Barsoukov, Y. Akatsuka, J. A. Hansen // Blood - 2000. - T. 95 - № 12 - 3832-3839c.

119. Liu D. Molecular Structure and Expression of Anthropic, Ovine, and Murine Forms of Complement Receptor Type 2 / D. Liu, J.-Y. Zhu, Z.-X. Niu // Clin. Vaccine Immunol. - 2008. - T. 15 - № 6 - 901-910c.

120. Liu J. Differential impact of two doses of antithymocyte globulin conditioning on lymphocyte recovery upon haploidentical hematopoietic stem cell transplantation / J. Liu, L.-P. Xu, Z. Bian, Y.-J. Chang, Y. Wang, X.-H. Zhang, X.-J. Huang // J. Transl. Med. - 2015. - T. 13 - № 1 - 391c.

121. Cao Q. Monocyte Subpopulation Recovery and Outcomes Following Hematopoietic Cell Transplantation / Q. Cao, E. Krahn, J. Curtsinger, A. Yingst, S. Cooley, C. Brunstein, M. MacMillan, S. G. Holtan, J. Wagner, D. Weisdorf, B. Blazar, J. Miller, M. Verneris // ASH - 2016. - T. 722.

122. Luznik L. High-dose cyclophosphamide as single-agent, short-course prophylaxis of graft-versus-host disease / L. Luznik, J. Bolanos-Meade, M. Zahurak, A. R. Chen, B. D. Smith, R. Brodsky, C. A. Huff, I. Borrello, W. Matsui, J. D. Powell, Y. Kasamon, S. N. Goodman, A. Hess, H. I. Levitsky, R. F. Ambinder, R. J. Jones, E. J. Fuchs // Blood - 2010. - T. 115 - 3224-3230c.

123. Luznik L. HLA-Haploidentical Bone Marrow Transplantation for Hematologic Malignancies Using Nonmyeloablative Conditioning and High-Dose, Posttransplantation Cyclophosphamide / L. Luznik, P. V. O. Donnell, H. J. Symons, A. R. Chen, M. Susan, M. Zahurak, T. a Gooley, S. Piantadosi, M. Kaup, F. Ambinder, C. A. Huff, W. Matsui, J. Bolanos-meade, I. Borrello, J. D. Powell, E. Harrington, S. Warnock, M. Flowers, A. Robert, B. M. Sandmaier, R. F. Storb, R. J. Jones, J. Ephraim // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2009. - T. 14 - № 6 - 641-650c.

124. Luznik L. Posttransplantation cyclophosphamide facilitates engraftment of major histocompatibility complex-identical allogeneic marrow in mice conditioned with low-dose total body irradiation. / L. Luznik, L. W. Engstrom, R. Iannone, E. J. Fuchs // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2002. - T. 8 - № 3 - 131-138c.

125. Luznik L. Donor lymphocyte infusions to treat hematologic malignancies in relapse after allogeneic blood or marrow transplantation / L. Luznik, E. J. Fuchs // Cancer Control - 2002. - T. 9 - 123-137c.

126. Luznik L. High-dose, post-transplantation cyclophosphamide to promote graft-host tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. / L. Luznik, E. J. Fuchs // Immunol. Res. - 2010. - T. 47 - № 1-3 - 65-77c.

127. Luznik L. Durable engraftment of major histocompatibility complex-incompatible cells after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, low-dose total body irradiation, and posttransplantation cyclophosphamide. / L. Luznik, S. Jalla, L. W. Engstrom, R. Iannone, E. J. Fuchs // Blood - 2001. - T. 98 - № 12 - 3456-64c.

128. Luznik L. High dose cyclophosphamide for GVHD prevention / L. Luznik, R. J. Jones, E. J. Fuchs // Curr. Opin. Hematol. - 2011. - T. 17 - № 6 - 493-499c.

129. Luznik L. HLA-Haploidentical Bone Marrow Transplantation for Hematologic Malignancies Using Nonmyeloablative Conditioning and High-Dose, Posttransplantation Cyclophosphamide / L. Luznik, P. V. O'Donnell, H. J. Symons, A. R. Chen, M. S. Leffell, M. Zahurak, T. a. Gooley, S. Piantadosi, M. Kaup, R. F. Ambinder, C. A. Huff, W. Matsui, J. Bolanos-Meade, I. Borrello, J. D. Powell, E. Harrington, S. Warnock, M. Flowers, R. a. Brodsky, B. M. Sandmaier, R. F. Storb, R. J. Jones, E. J. Fuchs // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2008. - T. 14 - 641-650c.

130. MacLennan I.C. B-cell receptor regulation of peripheral B cells lan CM MacLennan / I. C. MacLennan // Curr. Opin. Immunol. - 1998. - T. 10 - 220-225c.

131. Macmillan M.L. Acute graft-versus-host disease after unrelated donor umbilical cord blood transplantation : analysis of risk factors / M. L. Macmillan, D. J. Weisdorf, C. G. Brunstein, Q. Cao, T. E. Defor, M. R. Verneris, B. R. Blazar, J. E. Wagner // Blood - 2009. - T. 113 - № 11 - 2410-2415c.

132. Mailänder V. Complete remission in a patient with recurrent acute myeloid leukemia induced by vaccination with WT1 peptide in the absence of hematological or renal toxicity / V. Mailänder, C. Scheibenbogen, E. Thiel, A. Letsch, I. W. Blau, U. Keilholz // Leukemia - 2004. - Т. 18 - № 1 - 165-166с.

133. Maletto B.A. Presence of neutrophil-bearing antigen in lymphoid organs of immune mice / B. A. Maletto, A. S. Ropolo, D. O. Alignani, M. V Liscovsky, R. P. Ranocchia, V. G. Moron, C. Elisa // Blood - 2006. - Т. 108 - № 9 - 3094-3103с.

134. Marmont B.A.M. T-cell Depletion of HLA-Identical Transplants in Leukemia / B. A. M. Marmont, M. M. Horowitz, R. P. Gale, K. Sobocinski, R. C. Ash, D. W. Van Bekkum, R. E. Champlin, K. A. Dicke, J. M. Goldman, R. A. Good, R. H. Herzig, R. Hong, T. Masaoka, A. A. Rimm, O. Ringdh, B. Speck, R. S. Weiner, M. M. Bortin // Blood - 1990. - Т. 78 - № 8 - 2120-2130с.

135. Martinez C. Immune reconstitution following allogeneic peripheral blood progenitor cell transplantation / C. Martinez, A. Urbano-Ispizua, C. Rozman, P. Marin, M. Rovira, J. Sierra, N. Montfort, E. Carreras, E. Montserrat // Exp. Hematol. - 1999. -Т. 27 - № 3 - 561-568с.

136. Maschan M.A. Деплеция альфа/бета-Т-лимфоцитов - надежная платформа для развития трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичных доноров / M. A. Maschan // Российский журнал детской гематологии и онкологии - 2015. - Т. 2 - № 3 - 34-38с.

137. Mathias J.R. Resolution of inflammation by retrograde chemotaxis of neutrophils in transgenic zebrafish flammation is a critical process during normal im- / J. R. Mathias, B. J. Perrin, T. Liu, J. Kanki, A. T. Look, A. Huttenlocher // J. Leukoc. Biol. -2006. - Т. 80 - 1281-1288с.

138. Mayer A. Support of HUVEC proliferation by monocytes / macrophages : A co-culture experiment / A. Mayer, B. Hiebl, A. Lendlein, F. Jung // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2011. - Т. 49 - 423-430с.

139. McIver Z. Double-negative regulatory T cells induce allotolerance when expanded after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation / Z. McIver, B. Serio, A. Dunbar, C. L. O'Keefe, J. Powers, M. Wlodarski, T. Jin, R. Sobecks, B. Bolwell, J. P. Maciejewski // Br. J. Haematol. - 2008. - Т. 141 - № 2 - 170-178с.

140. Mertsching E. T cell receptor a gene rearrangement and transcription in adult thymic y5 cells / E. Mertsching, A. Wilson, H. R. MacDonald, R. Ceredig // Eur. J. Immunol. - 1997. - Т. 27 - № 2 - 389-396с.

141. Minculescu L. Early NK Cell Reconstitution Predicts Overall Survival in T-Cell Replete Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation / L. Minculescu, H.

Marquart, L. Friis, S. Petersen, I. Schiodt, L. Ryder, N. Andersen, H. Sengeloev // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2016. - Т. 22 - № 12 - 2187-2193с.

142. Molldrem B.J. Targeted T-cell Therapy for Human Leukemia: Cytotoxic T Lymphocytes Specific for a Peptide Derived From Proteinase 3 Preferentially Lyse Human Myeloid Leukemia Cells / B. J. Molldrem, S. Dermime, K. Parker, Y. Z. Jiang,

D. Mavroudis, N. Hensel, P. Fukushima, A. J. Barrett, B. Marrow, T. Unit, H. Branch // Blood - 1996. - Т. 88 - № 7 - 2450-2457с.

143. Muccio V.E. Relevance of sample preparation for flow cytometry / V. E. Muccio,

E. Saraci, M. Gilestro, D. Oddolo, M. Ruggeri, S. Caltagirone, B. Bruno, M. Boccadoro, P. Omedè // Int. J. Lab. Hematol. - 2017.

144. Munchel A. Nonmyeloablative, HLA-haploidentical bone marrow transplantation with high dose, post-transplantation cyclophosphamide / A. Munchel, C. Kesserwan, H. J. Symons, L. Luznik, Y. L. Kasamon, R. J. Jones, E. J. Fuchs // Pediatr. Rep. - 2011. -Т. 3 - 43-47с.

145. Murdoch C. Expression of Tie-2 by Human Monocytes and Their Responses to Angiopoietin-2 / C. Murdoch, S. Tazzyman, S. Webster, C. E. Lewis // J. Immunol. -2007. - Т. 178 - № 11 - 7405-7411с.

146. Mylvaganam G.H. Diminished Viral Control during Simian Immunodeficiency Virus Infection Is Associated with Aberrant PD-1hi CD4 T Cell Enrichment in the Lymphoid Follicles of the Rectal Mucosa. / G. H. Mylvaganam, V. Velu, J.-J. Hong, S. Sadagopal, S. Kwa, R. Basu, B. Lawson, F. Villinger, R. R. Amara // J. Immunol. -2014. - Т. 193 - № 9 - 4527-4527с.

147. Nadia B. Peripheral Blood T Cells Generated After Allogeneic Bone Marrow Transplantation: Lower Levels of Bcl-2 Protein and Enhanced Sensitivity to Spontaneous and CD95-Mediated Apoptosis In Vitro. Abrogation of the Apoptotic Phenotype Coincides With the Recovery / B. Nadia, C. Hebib, O. De, M. Rouleau, A. Durrbach, B. Charpentier // Blood - 1999. - Т. 94 - 1803-1814с.

148. Naradikian M.S. Drugs Targeting B-Cells in Autoimmune Diseases / M. S. Naradikian, J. L. Scholz, M. A. Oropallo, M. P. Cancro / под ред. X. Bosch, M. Ramos-Casals, M.A. Khamashta. — Basel: Springer Basel, 2014.- 11-35c.

149. Neefjes J. Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation / J. Neefjes, M. L. M. Jongsma, P. Paul, O. Bakke // Nat. Rev. Immunol. - 2011. - Т. 11 - № 12 - 823-836с.

150. Nguyen S. Involvement of mature donor T cells in the NK cell reconstitution after haploidentical hematopoietic stem-cell transplantation. / S. Nguyen, M. Kuentz, J.-P.

Vernant, N. Dhedin, D. Bories, P. Debré, V. Vieillard // Leukemia - 2008. - T. 22 - № 2 - 344-52c.

151. Nishimori H. Chronic graft-versus-host disease: disease biology and novel therapeutic strategies. / H. Nishimori, Y. Maeda, M. Tanimoto // Acta Med. Okayama -2013. - T. 67 - № 1 - 1-8c.

152. Nunez C. B cells are generated throughout life in humans. / C. Nunez, N. Nishimoto, G. L. Cartland, L. C. Billips, P. D. Burrows, H. Kubagawa, M. D. Cooper // J. Immunol. - 1996. - T. 156 - 866-872c.

153. Nutt S.L. The generation of antibody-secreting plasma cells / S. L. Nutt, P. D. Hodgkin, D. M. Tarlinton, L. M. Corcoran // Nat. Rev. Immunol. - 2015. - T. 15 - № 3 - 160-171c.

154. Ogonek J. Immune Reconstitution after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. / J. Ogonek, M. Kralj Juric, S. Ghimire, P. R. Varanasi, E. Holler, H. Greinix, E. Weissinger // Front. Immunol. - 2016. - T. 7 - № November - 507c.

155. Oliveira F.L. IgE expression on the surface of B1 and B2 Lymphocytes in experimental murine schistosomiasis / F. L. Oliveira, A. M. Aguiar, R. Borojevic, M. C. El-Cheikh // Brazilian J. Med. Biol. Res. - 2005. - T. 38 - № 7 - 1033-1042c.

156. Olsson R. Graft failure in the modern era of allogeneic hematopoietic SCT / R. Olsson, M. Remberger, M. Schaffer, D. M. Berggren, B.-M. Svahn, J. Mattsson, O. Ringden // Bone Marrow Transplant. - 2013. - T. 48 - № 4 - 537-543c.

157. Ottinger H.D. Improved immune reconstitution after allotransplantation of peripheral blood stem cells instead of bone marrow. / H. D. Ottinger, D. W. Beelen, B. Scheulen, U. W. Schaefer, H. Grosse-Wilde // Blood - 1996. - T. 88 - № 7 - 2775-9c.

158. Palma M. De Tie2-expressing monocytes: regulation of tumor angiogenesis and therapeutic implications / M. De Palma, C. Murdoch, M. A. Venneri, L. Naldini, C. E. Lewis // Trends Immunol. - 2007. - T. 28 - № 12 - 519-524c.

159. Park B.G. Reconstitution of lymphocyte subpopulations after hematopoietic stem cell transplantation: comparison of hematologic malignancies and donor types in eventfree patients / B. G. Park, C. Park, S. Jang, H. Chi, D. Kim, J.-H. Lee, J.-H. Lee, K. Lee // Leuk. Res. - 2015. - T. 39 - № 12 - 1334-1341c.

160. Park M. Role of HLA in Hematopoietic Stem Cell Transplantation / M. Park, J. J. Seo // Bone Marrow Res. - 2012. - T. 2012 - 1-7c.

161. Passlick B. Identification and Characterization of a Novel Monocyte Human Peripheral Blood Subpopulation / B. Passlick, D. Flieger, H. W. L. Ziegler-Heitbrock // Blood - 2017. - T. 74 - № 7 - 2527-2534c.

162. Patterson M. Cellular reaction to injury in the anthozoan Anthopleura elegantissima. / M. Patterson, M. Landolt // J. Invertebr. Pathol. - 1979. - T. 33 - № 2 -189-196c.

163. Perez O.D. Multiparameter Analysis of Intracellular Phosphoepitopes in Immunophenotyped Cell Populations by Flow Cytometry Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc., 2005. - Unit 6.20c.

164. Petterson T.E. Outcome following unrelated cord blood transplant in 136 patients with malignant and non-malignant diseases: a report from the Australian and New Zealand children's haematology and oncology group. / T. E. Petterson, M. Gabriel, K. Tiedemann, L. Teague, P. J. Shaw, D. Baker, R. Bolton-Jones, H. Tapp, C. Oswald, M. R. Vowels, T. A. O'Brien // Bone Marrow Transplant. - 2009. - T. 43 - № 3 - 207-15c.

165. Weisdorf D.J. Peripheral-Blood Stem Cells versus Bone Marrow from Unrelated Donors / D. J. Weisdorf, J. R. Wingard, C. S. Cutler, L. Johnston, R. T. Maziarz, M. A. Pulsipher, C. Bredeson, S. L. Carter, D. Sc, M. M. Horowitz // N. Engl. J. Med. - 2013.

- T. 367 - № 16 - 1-16c.

166. Pham L. V. Constitutive NF-kappaB and NFAT activation in aggressive B-cell lymphomas synergistically activates the CD154 gene and maintains lymphoma cell survival. / L. V. Pham, A. T. Tamayo, L. C. Yoshimura, Y.-C. Lin-Lee, R. J. Ford // Blood - 2005. - T. 106 - № 12 - 3940-7c.

167. Pical-Izard C. Reconstitution of natural killer cells in HLA-matched HSCT after reduced-intensity conditioning: impact on clinical outcome. / C. Pical-Izard, R. Crocchiolo, S. Granjeaud, E. Kochbati, S. Just-Landi, C. Chabannon, C. Frassati, C. Picard, D. Blaise, D. Olive, C. Fauriat // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2015. - T. 21 - № 3 - 429-39c.

168. Picker L.J. Direct Demonstration of Cytokine Synthesis Heterogeneity Among Human Memory/Effector T-Cells By Flow-Cytometry / L. J. Picker, M. K. Singh, Z. Zdraveski, J. R. Treer, S. L. Waldrop, P. R. Bergstresser, V. C. Maino // Blood - 1995.

- T. 86 - № 4 - 1408-1419c.

169. Pidala J. Biologic markers of chronic graft vs. host disease / J. Pidala, M. Sarwal, F. Dch, S. Roedder // Bone Marrow Transplant. - 2014. - T. 49 - № 3 - 324-331c.

170. Pieper K. B-cell biology and development / K. Pieper, B. Grimbacher, H. Eibel // J. Allergy Clin. Immunol. - 2013. - T. 131 - № 4 - 959-971c.

171. Pillay J. A subset of neutrophils in human systemic inflammation inhibits T cell responses through Mac-1 / J. Pillay, V. M. Kamp, E. Van Hoffen, T. Visser, T. Tak, J.

Lammers, L. H. Ulfman, L. P. Leenen, P. Pickkers, L. Koenderman // J. Clin. Invest. -2012. - T. 122 - № 1 - 327-336c.

172. Pillay J. Immune suppression by neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells: similarities and differences / J. Pillay, T. Tak, V. M. Kamp, L. Koenderman // Cell. Mol. Life Sci. - 2013. - T. 70 - № 20 - 3813-3827c.

173. Prokopec K.E. Down regulation of Fc and complement receptors on B cells in rheumatoid arthritis / K. E. Prokopec, M. Rhodiner, P. Matt, U. Lindqvist, S. Kleinau // Clin. Immunol. - 2010. - T. 137 - № 3 - 322-329c.

174. Prussin C. Detection of intracytoplasmic cytokine using flow cytometry and directly conjugated anti-cytokine antibodies. / C. Prussin, D. D. Metcalfe // J. Immunol. Methods - 1995. - T. 188 - № 1 - 117-28c.

175. Ram R. Prophylaxis regimens for GVHD: systematic review and meta-analysis. / R. Ram, A. Gafter-Gvili, M. Yeshurun, M. Paul, P. Raanani, O. Shpilberg // Bone Marrow Transplant. - 2009. - T. 43 - № 8 - 643-53c.

176. Ram R. Pharmacologic prophylaxis regimens for acute graft-versus-host disease: past, present and future. / R. Ram, R. Storb // Leuk. Lymphoma - 2013. - T. 54 - № 8 -1591-601c.

177. Ramaprasad C. Neutrophil function after bone marrow and hematopoietic stem cell transplant. / C. Ramaprasad, S. Pouch, D. L. Pitrak // Leuk. Lymphoma - 2010. - T. 51 - № 5 - 756-67c.

178. Randolph G.J. The CD16 + (FcyRIII + ) Subset of Human Monocytes Preferentially Becomes Migratory Dendritic Cells in a Model Tissue Setting / G. J. Randolph, G. Sanchez-Schmitz, R. M. Liebman, K. Schäkel // J. Exp. Med. - 2002. - T. 196 - № 4 - 517-527c.

179. Reisner Y. Transplantation for acute leukaemia with HLA-A and B nonidentical parental marrow cells fractionated with soybean agglutinin and sheep red blood cells. / Y. Reisner, D. Kirkpatrick, B. Dupont, R. O'Reilly, N. Kapoor, M. S. Pollack, R. A. Good // Lancet - 1981. - T. 2 - 327-331c.

180. Remberger M. A high antithymocyte globulin dose increases the risk of relapse after reduced intensity conditioning HSCT with unrelated donors. / M. Remberger, O. Ringden, H. Hägglund, B.-M. Svahn, P. Ljungman, M. Uhlin, J. Mattsson // Clin. Transplant. - 2013. - T. 27 - № 4 - E368-74c.

181. Ridge J.P. A conditioned dendritic cell can be a temporal bridge between a CD4 + T-helper and a T-killer cell / J. P. Ridge, F. Di Rosa, P. Matzinger // Nature - 1998. - T. 393 - № June - 474-478c.

182. Rieber N Extracorporeal photopheresis in- creases neutrophilic myeloid-derived suppressor cells in patients with GvHD. / Rieber N, Wecker I, Neri D // Bone Marrow Transplant. - 2014. - T. 49 - 545-552c.

183. Rocha V. Improving outcomes of cord blood transplantation: HLA matching, cell dose and other graft- and transplantation-related factors / V. Rocha, E. Gluckman // Br. J. Haematol. - 2009. - T. 147 - № 2 - 262-274c.

184. Rogacev K.S. Immunosuppression and monocyte subsets / K. S. Rogacev, A. M. Zawada, J. Hundsdorfer, M. Achenbach, G. Held, D. Fliser, G. H. Heine // Nephrol. Dial. Transplant. - 2015. - T. 30 - № 1 - 143-153c.

185. Rogacev K.S. Immunosuppression and monocyte subsets / K. S. Rogacev, A. M. Zawada, J. Hundsdorfer, M. Achenbach, G. Held, D. Fliser, G. H. Heine // Nephrol. Dial. Transplant. - 2015. - T. 30 - № 1 - 143-153c.

186. Roll P. Effect of ATG-F on B-cell reconstitution after hematopoietic stem cell transplantation / P. Roll, K. Muhammad, G. Stuhler, U. Grigoleit, H. Einsele, H.-P. Tony // Eur. J. Haematol. - 2015. - T. 95 - № 6 - 514-523c.

187. Rommeley M. Reconstitution and functional analyses of neutrophils and distinct subsets of monocytes after allogeneic stem cell transplantation / M. Rommeley, B. Spies-Weisshart, K. Schilling, A. Hochhaus, H. G. Sayer, S. Scholl // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2011. - T. 137 - № 9 - 1293-1300c.

188. Roux B.E. Analysis of T-cell Repopulation After Allogeneic Bone Marrow Transplantation: Significant Differences Between Recipients of T-cell Depleted and Unmanipulated Grafts / B. E. Roux, C. Helg, F. Dumont-girard, B. Chapuis, M. Jeannet, E. Roosnek // Blood - 1996. - T. 87 - № 9 - 3984-3992c.

189. Ruggeri L. Role of Natural Killer Cell Alloreactivity in HLA-Mismatched Hematopoietic Stem Cell Transplantation / L. Ruggeri, M. Capanni, M. Casucci, I. Volpi, A. Tosti, K. Perruccio, E. Urbani, R. S. Negrin, M. F. Martelli, A. Velardi // Blood - 1999. - T. 94 - № 1 - 333-339c.

190. Russell Cruz C. T-cell and natural killer cell therapies for hematologic malignancies after hematopoietic stem cell transplantation: Enhancing the graft-versus-leukemia effect // Haematologica. - 2015. - T. 100. - № 6. - 709-719c.

191. Ruutu T. Prophylaxis and treatment of GVHD after allogeneic haematopoietic SCT: a survey of centre strategies by the European Group for Blood and Marrow Transplantation / T. Ruutu, A. van Biezen, B. Hertenstein, A. Henseler, L. Garderet, J. Passweg, M. Mohty, A. Sureda, D. Niederwieser, A. Gratwohl, T. de Witte // Bone Marrow Transplant. - 2012. - T. 47 - № 11 - 1459-1464c.

192. Ruutu T. Prophylaxis and treatment of GVHD: EBMT-ELN working group recommendations for a standardized practice. / T. Ruutu, a Gratwohl, T. de Witte, B. Afanasyev, J. Apperley, a Bacigalupo, F. Dazzi, P. Dreger, R. Duarte, J. Finke, L. Garderet, H. Greinix, E. Holler, N. Kröger, a Lawitschka, M. Mohty, a Nagler, J. Passweg, O. Ringdén, G. Socié, J. Sierra, a Sureda, W. Wiktor-Jedrzejczak, a Madrigal, D. Niederwieser // Bone Marrow Transplant. - 2014. - T. 49 - № May - 168-73c.

193. Sallusto F. Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions / F. Sallusto, D. Lenig, R. Förster, M. Lipp, A. Lanzavecchia // Nature - 1999. - T. 401 - № 6754 - 708-712c.

194. Sarantopoulos S. B Cells in Chronic Graft-versus-Host Disease / S. Sarantopoulos, B. R. Blazar, C. Cutler, J. Ritz // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2015. - T. 21 - № 1

- 16-23c.

195. Scarselli A. Longitudinal Evaluation of Immune Reconstitution and B-cell Function After Hematopoietic Cell Transplantation for Primary Immunodeficiency. / A. Scarselli, S. Di Cesare, C. Capponi, S. Cascioli, M. L. Romiti, G. Di Matteo, A. Simonetti, P. Palma, A. Finocchi, B. Lucarelli, R. M. Pinto, I. Rana, G. Palumbo, M. Caniglia, P. Rossi, R. Carsetti, C. Cancrini, A. Aiuti // J. Clin. Immunol. - 2015. - T. 35

- № 4 - 373-83c.

196. Schulenburg A. Immune recovery after conventional and non-myeloablative allogeneic stem cell transplantation. / A. Schulenburg, M. Fischer, P. Kalhs, M. Mitterbauer, W. Rabitsch, H. T. Greinix, G. Leitner // Leuk. Lymphoma - 2005. - T. 46

- № 12 - 1755-60c.

197. Seggewiss R. Immune reconstitution after allogeneic transplantation and expanding options for immunomodulation: an update. / R. Seggewiss, H. Einsele // Blood - 2010. - T. 115 - № 19 - 3861-8c.

198. Seggewiss R. Immune reconstitution after allogeneic transplantation and expanding options for immunomodulation: an update / R. Seggewiss, H. Einsele // Blood - 2010. - T. 115 - № 19 - 3861-3868c.

199. Servais S. Impact of Pre-Transplant Anti-T Cell Globulin (ATG) on Immune Recovery after Myeloablative Allogeneic Peripheral Blood Stem Cell Transplantation. / S. Servais, C. Menten-Dedoyart, Y. Beguin, L. Seidel, A. Gothot, C. Daulne, E. Willems, L. Delens, S. Humblet-Baron, M. Hannon, F. Baron // PLoS One - 2015. - T. 10 - № 6 - e0130026c.

200. Shimabukuro-vornhagen A. The role of B cells in the pathogenesis of graft-versus-host disease / A. Shimabukuro-vornhagen, M. J. Hallek, R. F. Storb, M. S. Von Bergwelt-baildon // Blood - 2016. - T. 114 - № 24 - 4919-4928c.

201. Sierra H. Confocal Imaging-Guided Laser Ablation of Basal Cell Carcinomas: An Ex Vivo Study / H. Sierra, M. Cordova, C.-S. J. Chen, M. Rajadhyaksha // J. Invest. Dermatol. - 2015. - T. 135 - № 2 - 612-615c.

202. Singh A.K. Allogeneic Stem Cell Transplantation: A Historical and Scientific Overview / A. K. Singh, J. P. McGuirk // Cancer Res. - 2016. - T. 76 - № 22 - 6445-6451c.

203. Skrzeczynska-Moncznik J. Peripheral Blood CD14 high CD16 + Monocytes are Main Producers of IL-10 / J. Skrzeczynska-Moncznik, M. Bzowska, S. Lo"seke, E. Grage-Griebenow, M. Zembala, J. Pryjma // Scand. J. Immunol. - 2008. - T. 67 - № 2 - 152-159c.

204. Stansfield B.K. Clinical significance of monocyte heterogeneity / B. K. Stansfield, D. A. Ingram // Clin. Transl. Med. - 2015. - T. 4 - № 1 - 5c.

205. Steppich B. Selective mobilization of CD14 + CD16 + monocytes by exercise / B. Steppich, F. Dayyani, R. Gruber, R. Lorenz, M. Mack, H. W. Lo, F. Dayyani, R. Gruber, R. Lorenz, M. Mack, H. W. Lo // Am. J. Physiol. - Cell Physiol. - 2000. - T. 279 - 578-586c.

206. Stockman G. Differential Effects of Cyclophosphamide on the B and T Cell Compartments of Adult Mice / G. Stockman, L. Heim, M. South, J. Trentin // J. Immunol. - 1975. - T. 101 - № 1 - 277-282c.

207. Storb R. Marrow transplantation for severe aplastic anemia: methotrexate alone compared with a combination of methotrexate and cyclosporine for prevention of acute graft-versus-host disease. / R. Storb, H. J. Deeg, V. Farewell, K. Doney, F. Appelbaum, P. Beatty, W. Bensinger, C. D. Buckner, R. Clift, J. Hansen // Blood - 1986. - T. 68 -№ 1 - 119-25c.

208. Storb R. Stable mixed hematopoietic chimerism in DLA-identical littermate dogs given sublethal total body irradiation before and pharmacological immunosuppression after marrow transplantation. / R. Storb, C. Yu, J. L. Wagner, H. J. Deeg, R. A. Nash, H. P. Kiem, W. Leisenring, H. Shulman // Blood - 1997. - T. 89 - № 8 - 3048-54c.

209. Storek J. Brief report Low B-cell and monocyte counts on day 80 are associated with high infection rates between days 100 and 365 after allogeneic marrow transplantation / J. Storek, G. Espino, M. A. Dawson, B. Storer, M. E. D. Flowers, D. G. Maloney // Blood - 2000. - T. 96 - № 9 - 3290-3294c.

210. Sugiyama H. WT1 (Wilms' Tumor Gene 1): Biology and Cancer Immunotherapy / H. Sugiyama // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2010. - T. 40 - № 5 - 377-387c.

211. Sullivan K.M. Alternating-day cyclosporine and prednisone for treatment of high-risk chronic graft-v-host disease. / K. M. Sullivan, R. P. Witherspoon, R. Storb, H. J.

Deeg, S. Dahlberg, J. E. Sanders, F. R. Appelbaum, K. C. Doney, P. Weiden, C. Anasetti // Blood - 1988. - T. 72 - № 2 - 555-61c.

212. Teresa S. Hawley R.G.H. Flow cytometry Protocols / R. G. H. Teresa S. Hawley // Springer Protoc. - 2011. - T. 1.

213. Teshima T Acute graft-versus-host disease does not require alloantigen expression on host epithelium / Teshima T, Ordemann R, Reddy P // Nat. Med. - 2002. - T. 8 -575-581c.

214. Thomas E.D. Bone Marrow Transplantation : a Historical Review / E. D. Thomas // Med. Ribeir„o Preto - 2000. - T. 36 - 209-218c.

215. Thomas E.D. Intravenous Infusion of Bone Marrow in Patients Receiving Radiation and Chemotherapy / E. D. Thomas, H. L. Lochte, W. C. Lu, J. W. Ferrebee // N. Engl. J. Med. - 1957. - T. 257 - № 11 - 491-496c.

216. Thomson C.W. Double-Negative Regulatory T Cells / C. W. Thomson, B. P. Lee, L. Zhang // Immunol. Res. - 2006. - T. 34 - № 1-2 - 163-177c.

217. Tian D.-M. Rapid Recovery of CD3+CD8+ T Cells on Day 90 Predicts Superior Survival after Unmanipulated Haploidentical Blood and Marrow Transplantation / D.M. Tian, Y. Wang, X.-H. Zhang, K.-Y. Liu, X.-J. Huang, Y.-J. Chang // PLoS One -2016. - T. 11 - № 6 - e0156777c.

218. Tiercy J.-M. How to select the best available related or unrelated donor of hematopoietic stem cells? / J.-M. Tiercy // Haematologica - 2016. - T. 101 - № 6 -680-7c.

219. Toor A.A. Dynamical system modeling of immune reconstitution after allogenic stem cell transplantation identifies patient at risk for adverse outcomes / A. A. Toor, R. T. Sabo, C. H. Roberts, B. L. Moore, S. R. Salman, A. F. Scalora, M. T. Aziz, A. S. S. Ali, C. E. Hall, J. Meier, R. M. Thorn, E. Wang, S. Song, K. Miller, K. Rizzo, B. William, J. M. Mccarty, H. M. Chung, M. H. Manjili, M. C. Neale // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2016. - T. 21 - № 236 - 1237-1245c.

220. Traverso I. Cyclophosphamide inhibits the generation and function of CD8 2 regulatory T cells / I. Traverso, D. Fenoglio, S. Negrini, A. Parodi, F. Battaglia, G. Filaci // HIM - 2012. - T. 73 - № 3 - 207-213c.

221. Trowsdale J. Major Histocompatibility Complex Genomics and Human Disease John / J. Trowsdale, J. C. Knight // Annu Rev Genomics Hum Genet - 2013. - T. 14 -301-323c.

222. Tzannou I. Accelerating immune reconstitution after hematopoietic stem cell transplantation. / I. Tzannou, A. M. Leen // Clin. Transl. Immunol. - 2014. - T. 3 - № 2

- e11c.

223. Ullah M.A. Functional Reconstitution of Natural Killer Cells in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. / M. A. Ullah, G. R. Hill, S.-K. Tey // Front. Immunol. - 2016. - T. 7 - № April - 144c.

224. Vries E. de Reconstitution of lymphocyte subpopulations after paediatric bone marrow transplantation. / E. de Vries, M. J. van Tol, R. L. van den Bergh, J. L. Waaijer, M. M. ten Dam, J. Hermans, J. M. Vossen // Bone Marrow Transplant. - 2000. - T. 25

- № 3 - 267-75c.

225. Wang D Dynamic Change and Impact of Myeloid Derived Suppressor Cells in Allogeneic Bone Marrow Transplantation in Mice Dapeng / Wang D, Yu Y, Haarberg K // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2014. - T. 19 - № 5 - 692-702c.

226. Wang Y. Superior graft-versus-leukemia effect associated with transplantation of haploidentical compared with HLA-identical sibling donor grafts for high-risk acute leukemia: an historic comparison. / Y. Wang, D.-H. Liu, L.-P. Xu, K.-Y. Liu, H. Chen, Y.-H. Chen, W. Han, H.-X. Shi, X.-J. Huang // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2011.

- T. 17 - № 6 - 821-30c.

227. Warren E.H. The Human UTY Gene Encodes a Novel HLA-B8-Restricted H-Y Antigen 1 / E. H. Warren, M. A. Gavin, E. Simpson, P. Chandler, D. C. Page, C. Disteche, K. A. Stankey, P. D. Greenberg, S. R. Riddell // J. Immunol. - 2000. - T. 164

- 2807-2814c.

228. Weiden PL. Antileukemic effect of graft-versus-host disease in human recipients of allogeneic-marrow grafts / Weiden PL. // N. Engl. J. Med. - 2010. - T. 300 - 1068-1073c.

229. Weinberg A. Optimization and limitations of use of cryopreserved peripheral blood mononuclear cells for functional and phenotypic T-cell characterization. / A. Weinberg, L.-Y. Song, C. Wilkening, A. Sevin, B. Blais, R. Louzao, D. Stein, P. Defechereux, D. Durand, E. Riedel, N. Raftery, R. Jesser, B. Brown, M. F. Keller, R. Dickover, E. McFarland, T. Fenton, Pediatric ACTG Cryopreservation Working Group // Clin. Vaccine Immunol. - 2009. - T. 16 - № 8 - 1176-86c.

230. Williams K.M. Immune reconstitution and implications for immunotherapy following haematopoietic stem cell transplantation / K. M. Williams, R. E. Gress // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2008. - T. 21 - № 3 - 579-596c.

231. Wong K.L. The three human monocyte subsets: Implications for health and disease / K. L. Wong, W. H. Yeap, J. J. Y. Tai, S. M. Ong, T. M. Dang, S. C. Wong // Immunol. Res. - 2012. - T. 53 - 41-57c.

232. Wright S.D. CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein. / S. D. Wright, R. A. Ramos, P. S. Tobias, R. J. Ulevitch, J. C. Mathison // Science (80-. ). - 1990. - T. 14 - № 21 - 1431-1433c.

233. Xhaard a Reconstitution of regulatory T-cell subsets after allogeneic hematopoietic SCT. / a Xhaard, H. Moins-Teisserenc, M. Busson, M. Robin, P. Ribaud, N. Dhedin, S. Abbes, M. Carmagnat, V.-D. Kheav, G. Maki, R. Peffault de Latour, A. Toubert, G. Socié // Bone Marrow Transplant. - 2014. - T. 49 - № 8 - 1089-92c.

234. Ye H. Characterization of CD3+CD4-CD8- (double negative) T cells reconstitution in patients following hematopoietic stem-cell transplantation / H. Ye, Y. Chang, X. Zhao, X. Huang // Transpl. Immunol. - 2011. - T. 25 - № 4 - 180-186c.

235. Yi W. Pediatric haploidentical hematopoietic stem cell transplantation followed by high-dose cyclophosphamide increased neutropenia risk / W. Yi, M. Yang, F. Pei, X. Wu, Y. He, X. Feng, Z. Peng, H. Liu // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2016. - T. 9 - № 3 -6954-6962c.

236. Young A.J. Distinct Recirculating and Non-Recirculating B-Lymphocyte Pools in the Peripheral Blood Are Defined by Coordinated Expression of CD21 and L-Selectin / A. J. Young, W. L. Marston, M. Dessing, L. Dudler, W. R. Hein // Blood - 1997. - T. 90 - № 12 - 4865-4875c.

237. Zawada A.M. SuperSAGE evidence for CD14++CD16+ monocytes as a third monocyte subset / A. M. Zawada, K. S. Rogacev, P. Winter, R. Marell, D. Fliser, G. H. Heine // Blood - 2011. - T. 118 - № 12 - 50-62c.

238. Zecca M. Chronic graft-versus-host disease in children : incidence , risk factors , and impact on outcome / M. Zecca, A. Prete, R. Rondelli, E. Lanino, A. Balduzzi, C. Messina, F. Fagioli // Blood - 2016. - T. 100 - № 4 - 1192-1201c.

239. Zhang D. New differentiation pathway for double-negative regulatory T cells that regulates the magnitude of immune responses / D. Zhang, W. Yang, N. Degauque, Y. Tian, A. Mikita, X. X. Zheng // Blood - 2007. - T. 109 - № 9 - 4071-4080c.

240. Zhang Z.X. Identification of a previously unknown antigen-specific regulatory T cell and its mechanism of suppression. / Z. X. Zhang, L. Yang, K. J. Young, B. DuTemple, L. Zhang // Nat. Med. - 2000. - T. 6 - № 7 - 782-9c.

241. Zhu J. Differentiation of Effector CD4 T Cell Populations* / J. Zhu, H. Yamane, W. E. Paul // Annu. Rev. Immunol. - 2012. - T. 28 - № 1 - 445-489c.

242. Zhu L. Changes of monocyte subsets in patients with acute coronary syndrome and correlation with myocardial injury markers / L. Zhu, Y. Yin, R. Zhou, J. Lin, J. Li, J. Ye // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. - T. 8 - № 6 - 7266-7271c.

Приложение

Приложение 1. Схемы предтрансплантационного кондиционирования (препараты, дозы, дни введения) [87]

Кондиционирование Препараты Доза Дни введения

«Бусульфан Бусульфан 4 мг/кг/сут с -7 по -4 дни

+циклофосфамид» Циклофосфамид 60 мг/кг с -3 по -2 дни

Цитарабин 6000 мг/м2/сут с -14 по -12 дни

«НДМ-ШС» Митоксантрон 10 мг/м /сут с -12 по -10 дни

Флударабин 33 мг/м2/сут с -4 по -1 дни

Бусульфан 4 мг/кг/сут с -3 по -2 дни

с -10 по -7 день

Флударабин 30 мг/м /сут и с -4 по -3

FLAMSA (модифицированная) день

Идарубицин 10 мг/м /сут с -10 по -8 день

Цитарабин 2 г/м /сут с -10 по -7 день

Бусульфан 4 мг/кг/сут с -4 по -3 день

«Флударабин Флударабин 30 мг/м /сут с -10 по -5 дни

+бусульфан» Бусульфан 4 мг/кг/сут с -6 по -5 дни

«Флударабин Флударабин 25 мг/м2/сут с -6 по -2 дни

+мелфалан» Мелфалан 70 мг/м с -3 по -2 дни

Приложение 2. Схемы профилактики острой реакции трансплантат против хозяина (препараты, дозы, дни введения)[68, 126, 184]

Схемы Препараты Доза Дни введения

«ЦСА+метотрексат» Циклоспорин А 3 мг/кг/сут с -1 дня до 180 дня

Метотрексат 15 мг/м в +1 день

10 мг/м в +3,6,11 день

«АТГ+ЦСА+ММФ» Антитимоцитарный глобулин 10 мг/кг/сут с -4 по -1 день

Циклоспорин А 3 мг/кг/сут с -1 дня до 180 дня

Микофенолата мофе-тил 3 г/сут с +1 дня до 60 дня

«АТГ+ЦСА+ММФ+ метотрексат» Антитимоцитарный глобулин 10 мг/кг/сут с -4 по -1 день

Циклоспорин А 3 мг/кг/сут с -1 дня до 180 дня

Микофенолата мофе-тил 3 г/сут с +1 дня до 60 дня

Метотрексат 15 мг/м в +1 день

10 мг/м в +3,6,11 день

«АТГ+ЦСА+ метотрексат» Антитимоцитарный глобулин 10 мг/кг/сут с -4 по -1 день

Циклоспорин А 3 мг/кг/сут с -1 дня до 180 дня

Метотрексат 15 мг/м в +1 день

10 мг/м в +3,6,11 день

«ПТ/ЦФ» 50 мг/кг/сут +3, +4 день

Циклофосфамид

«АТГ+ ПТ/ЦФ» Антитимоцитарный гло6УЛИН 10 мг/кг/сут с -4 по -1 день

Циклофосфамид 50 мг/кг/сут +3, +4 день

Приложение 3. Динамика восстановления некоторых субпопуляций лейкоцитов у больных после алло-ТГСК

3.0

2.5

2.0

1.5

"со"'

_!_! ГО I 1.0

CD

О 0.5

О

' ' 0.0

сз

о

-0.5

-1.0

-1.5

-2.0

p=0,02

Несовместимый

Совместимый

30

—I— 60

—г SO

days

Рисунок 1. Динамика восстановления CD19+ клеток у реципиентов стволовых клеток крови в зависимости от совместимости по HLA

.с (TJ

(О

J2

О

О

"Г

30

Г 50

"Г

S0

days

Рисунок 2. Динамика восстановления классических моноцитов у реципиентов стволовых клеток крови в зависимости от совместимости по HLA

4.0

3.5

« Э.О

Е —

JZ: <Я

О

о

2.5

гч

'JD О

У 2.0

1.5

1.0

0.5

0.0

p=0,04

RIC

MAC

30

60

—г 90

days

Рисунок 3. Динамика восстановления иммуносупрессивных гранулоцитов у реципиентов костного мозга в зависимости от режима кондиционирования

4.0

3.5

« Э.О

2.5

Й g 2.0

Е

'JD

О

О

1.5 1.0 0.5 0.0

p=0,04

КТС MAC

-— 30

—i— 60

——

90

days

Рисунок 4. Динамика восстановления палочкоядерных гранулоцитов у реципиентов костного мозга в зависимости от режима кондиционирования

days

Рисунок 5. Динамика восстановления CD3+ клеток у реципиентов костного мозга в зависимости от вида донора

days

Рисунок 6. Динамика восстановления ДН-клеток у реципиентов костного мозга в зависимости от вида донора