Роль экстракорпорального фотофереза в лечении острой реакции "трансплантат против хозяина" после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Козлов, Андрей Вадимович

• Козлов, Андрей Вадимович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Козлов, Андрей Вадимович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Введение

Глава 1. ОСТРАЯ РЕАКЦИЯ ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА ПОСЛЕ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕ-СКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ)

1.1. Патогенез острой реакции «трансплантат против хозяина»

1.2 Клиническая картина острой реакции «трансплантат против хозяина»

1.3. Классификация острой реакции «трансплантат против хозяина»

1.4. Лечение острой реакции «трансплантат против хозяина»

1.5. Экстракорпоральный фотоферез в лечении острой реакции «трансплантат против хозяина»

1.6 Механизмы действия экстракорпорального фотофереза

Глава II. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Характеристика больных

2.2. Характеристика доноров ГСК

2.3. Методика получения и характеристика трансплантата

53

2.4. Режимы кондиционирования

2.5. Критерии, использованные для диагностики и стадирования

2.6. Схемы профилактики оРТПХ

2.7. Определение и виды стероид-рефрактерности при оРТГТХ

2.8. Протокол применения ЭКФ, использованный для лечения оРТПХ

2.9. Статистический анализ результатов исследования

Глава III. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ФОТОФЕРЕЗА В ТЕРАПИИ СТЕРОИД-РЕФРАКТЕРНОЙ ОСТРОЙ РЕАКЦИИ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА» ПОСЛЕ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМО-ПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

3.1. Общая выживаемость и трансплантационная летальность пациентов со стероид-рефрактерной оРТПХ после применения ЭКФ

3.2. Критерии ответа и частота ответа на ИСТ с использованием ЭКФ

3.3. Выживаемость и трансплантационная летальность пациентов со

стероид-рефрактерной оРТПХ в зависимости от ответа на ЭКФ

3.4 Сравнение эффективности применения ЭКФ в зависимости от базовой ИСТ: такролимус vs циклоспорин А

3.5. Эффективность применения ЭКФ у пациентов со стероид-рефрактерной оРТПХ после алло-ТГСК с МАК

3.6. Эффективность применения ЭКФ у пациентов со стероид-рефрактерной оРТПХ после алло-ТГСК с РИК/НМК

3.7. Эффективность ЭКФ у детей со стероид-рефрактерной оРТПХ

3.8. Эффективность ЭКФ у взрослых со стероид-рефрактерной оРТПХ. 87 Глава IV. АНАЛИЗ ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ФОТОФЕРЕЗА У ПАЦИЕНТОВ

СО СТЕРОИД-РЕФРАКТЕРНОЙ ОСТРОЙ РЕАКЦИЕЙ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА»

4.1. Факторы, влияющие на выживаемость пациентов со стероид-рефрактерной оРТПХ после использования ЭКФ

4.2. Факторы, влияющие на трансплантационную летальность пациентов со стероид-рефрактерной оРТПХ после использования

ЭКФ

4.3. Влияние различных факторов на частоту достижения ответа при использовании ЭКФ

4.4. Влияние на сопутствующую терапию метилпреднизолоном

4.5. Осложнения ЭКФ

Глава V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава VI. ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список сокращений

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль экстракорпорального фотофереза в лечении острой реакции "трансплантат против хозяина" после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) широко используется в лечении онкологических, гематологических и наследственных заболеваний у детей и взрослых (Афанасьев Б.В. и соавт., 2011; Зубаровская JI.C. и соавт., 2003; Масчан А.А. и соавт., 2009; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Савченко В.Г. и соавт., 2007). По данным Всемирного общества по трансплантации крови и костного мозга (WBMT) в декабре 2012 года зарегистрирована миллионная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (Niederwieser D. et al, 2013) за 55 лет с момента первой, выполненой в 1967 году. В 2013 году опубликованы данные Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (ЕВМТ), в соответствии с которыми в Европе ежегодно в продится около 32000 трасплантаций гемопоэтических стволовых клеток, при этом алло-ТГСК у 13470 пациентов (Passweg J.R. et al., 2013). Несмотря на то, что за последние десятилетия достигнуты значительные успехи в области применения алло-ТГСК, трансплантационная летальность остаётся относительно высокой в зависимости от условий проведения алло-ТГСК. По данным Центра международных исследований трансплантации крови и костного мозга (CIBMTR, США) кумулятивная частота трансплантационной летальности в течение 5 лет после родственной алло-ТГСК составляет 31%, неродственной алло-ТГСК - 40%. Это обусловлено, в том числе, частым развитием такого тяжелого осложнения, как острая реакция «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) (Масчан М.А. и соавт., 2011; Румянцев А.Г. и соавт., 2009; Савченко В.Г. и соавт., 2004; Ferrara J. et al., 2010; Jagasia M., 2012 ).

Тем не менее, хорошо известно, что негативное влияние оРТПХ компенсируется параллельным развитием другого состояния. Так, компонентом РТПХ является реакция «трансплантат против опухоли» (РТПО) - один из ос-

новных механизмов, с помощью которого алло-ТГСК оказывает терапевтическое воздействие на пациентов с онкологическими заболеваниями (Kolb HJ., 2008). Иммунотерапия пациентов, страдающих онкогематологическими заболеваниями, является важной составляющей комплексного лечения (Слесарчук O.A., 2013; Kolb HJ., 2008; Slavin S et al., 1998).

Вероятность развития клинически значимой oPTTTX (II-1V стадии) по обобщенным данным составляет 40% и варьирует от 10% до 80% в зависимости от таких факторов, как совместимость донора и реципиента по молекулам главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), источника гемопоэтических стволовых клеток, режима кондиционирования, возраста реципиента и донора, варианта сочетания донора и реципиента по полу и группе крови, ЦМВ-статуса, типа и стадии заболевания на момент алло-ТГСК, профилактики оРТПХ, способа деконтаминации кишечника, статуса Карновского (Зубаровская Л.С. и со-авт., 2008; Масчан A.A. и соавт., 2009; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Champlin R.E.et al., 2000; Vogelsang G.B., 2012). При использовании родственного донора частота оРТПХ составляет 27%, неродственного донора - 50%, гаплоидентич-ного донора с Т-клеточным истощением - 45%, гаплоидентичного донора без Т-клеточного истощения - 73% (Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Савченко В.Г. и соавт., 2004; Lang Р. et al., 2011; Maschan М. et al., 2013; Huang X., 2006).

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) разделяется в зависимости от сроков возуикновения после алло-ТГСК на острую и хроническую формы в соответствии с рекомендациями Национального института США (Filipo-vich А.Н. et al., 2005).

Существуют медикаментозные и немедикаментозные методы профилактики острой РТПХ. Основными препаратами, используемыми для медикаментозной профилактики острой. РТПХ являются ингибиторы кальциневрина (циклоспорин А, такролимус), цитотостатические препараты (метотрексат) глюкокортикостероиды (метилпреднизолон, преднизолон), антилимфоцитар-ный глобулин (АЛГ), циклофосфан, моноклональные антитела (ритуксимаб,

алемтузумаб), ингибиторы mTOR (сиролимус). Немедикаментозные методы профилактики острой РТПХ включают механическое удаление Т- клеток из трансплантата (Т-клеточное истощение), использование мезенхимных стволовых клеток (МСК) и экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ) (Афанасьев Б.В. и соавт., 2007; Kuzmina L. et al., 2012; Maschan M. et al., 2013; Ruutu Т., 2012; Le Blank К et al, 2008).

Решающая роль в патогенезе оРТПХ отводится донорским Т-лимфоцитам, поэтому основной метод лечения оРТПХ - это иммуносупрессив-ная терапия (ИСТ) (Румянцев А.Г. и соавт., 2009; Devergie A. et al., 2004; Ferrara J. L. M., 2012; Goulmy E. et al., 1997; Kuzmina L. et al., 2012; Pavletic S.Z. et al., 2012; Ruutu T. et al., 2013). В соответствии с недавно опубликованными рекомендациями рабочей группы EBMT-ELN в качестве первой линиии терапии оР 11IX основная роль принаждежит глюкокортикостероидам (ГКС), которые эффективны только у половины пациентов. В группе пациентов, отвечающих на первую линию терапии, 2-х летняя ОВ составляет 36%, в группе пациентов, не отвечающих на первую линию терапии (рефрактерность к стероидам), 2-х летняя ОВ составляет 17% (Westin J.R. et al., 2011). Острая РТПХ считается рефрактерной к глюкокортикоидной терапии при отсутствии ответа на терапию метилпреднизолоном в дозе 2 мг/кг/сутки в течение 3-7дней (стероид-резистентность) или при обострении оРТПХ на фоне снижения дозы стероидов (стероид-зависимость) (Calmettes С. et al., 2013; Greinix Н.Т. et al., 2000).

В то же время не существует общепризнанных рекомендаций относительно второй линии терапии оРТПХ (Ruutu Т. et al., 2013). В настоящий момент существующие варианты второй линии терапии оРТПХ малоэффективны. Это обусловлено развитием серьезных побочных эффектов от терапии, таких как инфекционные и токсические осложнения, и плохим клиническим ответом на проводимое лечение (Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Arai S., 2002; Busca A. et al., 2007; Couriel D., 2004; Carpenter P.A. et al., 2005; Funke V.A. et al., 2006; Furlong Т., 2002; Ho V.T., 2004; Hoda D. et al., 2010; Le Blanc K. et al, 2008; Knop

S., 2005; Perales M.A. et al., 2007; Pidala J. et al., 2010; Schub N. et al., 2011; Van Lint M.T. et al, 2006).

По данным ряда пилотных исследований перспективным методом 2-ой линии терапии оРТПХ благодаря низкой токсичности и высокой эффективности является экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ) (Greinix Н.Т. et al., 2006; Messina С., 2003; Perfetti P. et al., 2008; Perotti С., 2010).

Внедрение новых методов терапии рефрактерной к стероидам оРТПХ и совершенствование применяемых методов на базе патогенетических механизмов оРТПХ позволит улучшить прогноз неблагоприятной группы пациентов, ОВ которых не превышает 17% в течение 2-ух лет (Westin J.R. et al., 2011).

Цель работы

Изучить эффективность экстракорпорального фотофереза в качестве компонента комбинированной иммуносупрессивной терапии у пациентов с рефрактерной острой реакцией «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей, подростов и взрослых.

Задачи исследования

1) Выявить частоту достижения полного и частичного ответа на ИСТ с использованием ЭКФ у пациентов с рефрактерной к стероидам оРТПХ в зависимости от клинических проявлений оРТПХ.

2) Определить влияние ИСТ с использованием ЭКФ на общую выживаемость и трансплантационную летальность у пациентов с рефрактерной к стероидам оРТПХ.

3) Установить факторы, способствующие повышению эффективности ЭКФ у пациентов с рефрактерной к стероидам оРТПХ

4) Выявить побочные эффекты применения ЭКФ у пациентов с рефрактерной к стероидам оРТПХ

5) Оценить частоту развития рецидива онкологического заболевания после терапии оРТПХ с использованием ЭКФ.

Научная новизна Впервые на большой группе пациентов установлено, что ЭКФ является эффективным компонентом ИСТ у пациентов с рефрактерной к стероидам оР 11IX. Обнаружено, что к ЭКФ более чувствительны пациенты с кожной формой оРТПХ и пациенты с оРТПХ II стадии. Показано, что открытая методика ЭКФ может быть выполнена у пациентов любого возраста и веса. Продемонстрировано, что ЭКФ может применяться у детей со стероид-рефрактерной оРТПХ. Установлено, что проведение ЭКФ у пациентов с оРТПХ ЖКТ сопряжено с высоким риском кишечного кровотечения. Выявлено, что ЭКФ обладает сопоставимой эффективностью как у детей, так и у взрослых. Определены факторы, влияющие на эффективность ЭКФ у пациентов со стероид-рефрактерной оРТПХ.

Практическая значимость исследования

Проведение ЭКФ у пациентов со стероид-рефрактерной оРТПХ позволяет добиться клинического ответа на проводимую терапию у значительной части пациентов. В группе пациентов, ответивших на ЭКФ, общая выживаемость статистически достоверно выше, чем в группе пациентов, резистентных к ЭКФ. Внедрение этого метода терапии в клиническую практику позволяет улучшить прогноз в группе пациентов с высоким риском развития тяжелых осложнений, обусловленных течением стероид-рефрактерной оРТПХ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Экстракорпоральный фотоферез - эффективный метод терапии второй линии стероид-рефрактерной острой реакции «трансплантат против хозяина». При использовании ЭКФ общий ответ на терапию наблюдается у 66% пациентов.

2. Применение ЭКФ позволяет уменьшать дозу ГКС для лечения оРТПХ, что может потенциально снижать вероятность развития стероид-индуцированньтх осложнений.

3. Достижение клинического ответа на проводимую ИСТ с использованием ЭКФ сопровождается более высокой выживаемостью и более низкой трансплантационной летальностью.

4. Максимально выраженное действие ЭКФ оказывает при кожной форме стероид-рефрактерной оРТПХ. Ответ на ЭКФ чаще наблюдается при II стадии оРТПХ.

5. ЭКФ с использованием открытой методики технически выполним у пациентов любого возраста и веса, что расширяет возможности применения данного метода терапии в лечении оРТПХ.

6. Использование ЭКФ у пациентов со стероид-рефрактерной оРТПХ с поражением ЖКТ может осложняться рецидивом или обострением кишечного кровотечения.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу в отделениях трансплантации костного мозга и отделении клинической трансфузиологии Института детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ, в отделении онкогематологии Детской городской больницы №1, Городскую клиническую больницу №31, в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова». Основные положения диссертации также способствовали внедрению экстракорпорального фотофереза в ФГБУ Российский онкологический научный центр имени Н. Н. Блохина РАМН.

Структура работы

Диссертация состоит из введения и глав, включающих обзор литературы, характетистику пациентов и методов исследования, результатов (2 главы), обсуждения полученных данных, выводов, а также списка литературы. Работа изложена на 147 страницах компьютерного текста. Текст иллюстрирован 27 таблицами, 39 рисунками. Библиографический указатель включает 32 литературных источников российских авторов и 237 литературных источников зарубежных авторов.

Апробация и реализация работы

Основные теоретические и практические положения диссертации представлены в виде постерных докладов на XXXVII, XXXVIII и XXXIX ежегодных симпозиумах Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (Париж, 2011; Женева, 2012; Лондон 2013), V и VI международных симпозиумах, посвященных памяти Р.М.Горбачевой "Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых" (Санкт-Петербург, 2011; Санкт-Петербург, 2012), II Международном конгрессе в области трансплантации стволовых клеток и клеточной терапии (Берлин, 2013), в виде устного доклада на VII международном симпозиуме, посвященном памяти Р.М.Горбачевой "Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых" (Казахстан, 2013) и на I Евразийском конгрессе «Трансплантация стволовых клеток» (Минск, 2013).

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК. Научные положения диссертации используются в лекциях и практических занятиях с интернами, клиническими ординаторами, слушателями и аспирантами кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Глава 1

ОСТРАЯ РЕАКЦИЯ ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА

ПОСЛЕ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ)

На сегодняшний день алло-ТГСК по праву считается «золотым стандартом» комплексной терапии ряда гематологических, иммунологических, онкологических и метаболических заболеваний, а при некоторых нозологических формах является единственным методом терапии, обеспечивающим долгосрочную выживаемость, что позволяет излечивать ранее считавшихся безнадежными пациентов (Афанасьев Б.В. и др., 2011; Масчан М.А. и соавт., 2011; Румянцев А.Г., 2007; Семенова Е.В. и соавт., 2013). В то же время показания к алло-ТГСК и химиотерапии регулярно пересматриваются, на что немаловажное влияние оказывает внедрение новых методов лечения, например, таких как таргентная и дифференцировочная терапия (Савченко В.Г. и соавт., 2010; С1гаН 8., 2007).

Терапевтическое воздействие алло-ТГСК оказывает благодаря РТПО, эффектам режима кондиционирования и замещению патологической кроветворной ткани здоровым донорским костным мозгом (Ко1Ь ПЛ., 2008). Развитие современных клеточных технологий расширило возможности трансплантологии, и, в настоящий момент, помимо таких традиционных источников ГСК как костный мозг и периферические стволовые клетки крови (ПСКК) от полностью и частично совместимых по ГКГС родственных и неродственных доноров, широко используются альтернативные источники ГКС - пуповинная кровь и гаплоидентичные доноры (ЪПзЫхуак! Б. е1 а1., 2013) По данными \VBMT самым частым показанием для алло-ТГСК являются острые и хронические лейкозы - 72%, лимфопролиферативные заболевания -15%, неонкологические заболевания составляют 12%, солидные опухоли — 0,6%, другие заболевания - 1% (Ога1\уоЫ А. е! а!., 2013).

Несмотря на все более активное применение и ежегодное увеличение абсолютного количества алло-ТГСК во всем мире, более широкому внедрению метода препятствует высокая трансплантационная летальность, обусловленная, в частности, развитием острой реакции «трансплантат против хозяина» (оР'ШХ) (Масчан М.А. и соавт., 2011; Ferrara J. et al., 2010; Jagasia M., 2012; Madrigal А., 2012).

Общепризнанным стандартом первой линии терапии оРТПХ являются ГКС. Достижение клинического ответа, которое наблюдается примерно в 50% случаев после добавления ГКС, увеличивает безрецидивную выживаемость (БРВ), при этом наличие полного ответа (ПО) сопровождается БРВ, сопоставимой с таковой у пациентов без оР 1 ИХ. По данным рандомизированного исследования по изучению влияния на прогноз терапии первой линии оРТПХ было установлено, что относительный риск трансплантационной летальности при отсутствии ответа повышен по сравнению с ответившими пациентами и составляет 2.32 (1.44-3.73; Р < 0,001) (Pídala J., 2011).

Развитие оРТПХ, рефрактерной к стероидам, сопряжено с неблагоприятным прогнозом из-за отсутствия в настоящий момент эффективных и безопасных методов терапии второй линии (Greinix Н. Т., 2008).

Для решения задачи по уменьшению уровня трансплантационной летальности после алло-ТГСК необходимо совершенствовать знания о патогенезе oPTl IX, разрабатывать и внедрять новые методы лечения рефрактерной к стероидам оРТПХ.

1.1 Патогенез острой реакции «трансплантат против хозяина»

Способность донорских ГСК воссоздавать практически все гемопоэтиче-ские клетки в организме реципиента за счет стохастической системы регуляции является теоретическим обоснованием алло-ТГСК как таковой (Афанасьев Б.В. и соавт., 1985).

Патогенез оРТПХ обычно разделяют на три основных этапа (Ferrara J.L.M. et al., 2006). Первый этап - повреждение тканей вследствие воздействия режима кондиционирования (тотальное облучение тела и химиотерапия), второй этап (афферентный) - активация, пролиферация и дифференцировка наивных Т-лимфоцитов донора, третий этап (эфферентный) - апоптоз и воспаление в органах мишенях.

Таким образом, следствием режима кондиционирования является взаимодействие донорских Т-лимфоцитов с поврежденными тканями и органами реципиента, что приводит к активации клеток и первой волне секреции провоспа-лительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-15 и ИФН-у ) (Blazar B.R., 2012). Поврежденные клетки также выделяют аденозинтрифосфат, который взаимодействуя с рецептором Р2Х7 на антигенпрезентирующих клетках (АПК) активирует инфламмасомы, запуская воспалительную реакцию (Wilhelm К. et al., 2010). Особая роль отводится повреждению стенки кишечника в результате режима кондиционирования, так как это сопровождается попаданием бактериальных липополисахаридов (ЛПС) микрофлоры в кровоток. ЛПС значительно увеличивают секрецию провоспалительных цитокинов (Heimesaat М. М. et al.,2010).

Второй этап (афферентный) - активация, пролиферация и дифференцировка наивных Т-лимфоцитов донора. Наивными Т-лимфоцитами называются клетки, экспрессирующие на поверхности Т-клеточные рецепторы, но еще не способные к осуществлению функции по элиминации аллогенного антигена (Abbas А. К. et al. 2005). Для активации наивных Т-лимфоцитов донора, помимо презентации антигена в сопряжении с молекулой главного комплекса гистосовмести-мости (ГКГС) (первый сигнал), также необходим второй сигнал от АПК, который передается через костимуляторные молекулы (CD28, CD40, CD80, CD86, CD 154 ICOS, ОХ40 и др.) (Blazar B.R. et al., 2005; Chen L. et al., 2013; Taylor P.A. et al., 2005).

Презентация антигенов наивным Т-лимфоцитам происходит, главным образом, в периферических органах иммунной системы (лимфатических узлах, пейеровых бляшках и селезенке) (Beilhack A. et al., 2005; Panoskaltsis-Mortari А., 2004). АПК реципиента осуществляют прямую презентацию аллогенных антигенов наивным Т-лимфоцитам донора, а АПК донора осуществляют непрямую (перекрестную) презентацию аллогенных антигенов наивным Т-лимфоцитам донора (Abbas А.К., 2004). Прямая презентация антигена индуцирует более мощный иммунный ответ (Eremin О. et al., 2011). Высокие концентрации про-воспалительных цитокинов активируют АПК, повышая эффективность распознавания аллогенных антигенов наивными Т-лимфоцитами донора (Cavender D.E.et al., 1986; Leeuwenberg J.F.et al., 1988). Активация наивных Т-лимфоцитов донора сопровождается последующей пролиферацией (клональной экспансией) и второй волной секреции провоспалительных цитокинов (Ferrara J. L. М. et al., 2012). При активации наивных Т-лимфоцитов донора изменяется профиль экспрессии молекул адгезии активированных Т-лимфоцитов и происходят внутриклеточные биохимические изменения, приводящие к активации генов провоспалительных цитокинов и рецепторов провоспалительных цитокинов (Tseng S.Y. et al., 2002).

Основными молекулам адгезии, позволяющими Т-лимфоцитам мигрировать в очаги оРТПХ, являются гликопротеиновый лиганд Р-селектина, глико-протеиновый лиганд Е-селектина, интегрин LFA-1 и интегрин VLA-4 (Abbas А.К., 2004).

Несмотря на свою многофункциональность и наличие уникальных свойств общим для всех провоспалительных цитокинов является способность индуцировать и поддерживать воспалительную реакцию.

В зависимости от концентрации и времени секреции цитокины способны оказывать различные эффекты (Socie' G., 2009). Так, высокие концентрации ИФН-у на ранних этапах уменьшают проявления оРТПХ за счет активации фермента индоламин 2,3-диоксигеназы и апоптоза Т-лимфоцитов, а на более

поздних этапах способствуют развитию оРТПХ (Jasperson L.K. et al., 2008; Murphy W.J. et al., 1998).

Дифференцировка Т-лимфоцитов в эффекторные клетки (CD8+ цитоток-сические лимфоциты, CD4+ Т-хелперы 1-го типа и CD4+ Т-хелперы 17-го типа) сопровождается третьей волной секреции провоспалительных цитокинов (Но I.C. et al., 2002; Zhang Y. et al., 2005). Эффекторными называются клетки, осуществляющие элиминацию аллогенного антигена (Abbas К.А., 2004). Миграция эффекторных Т-лимфоцитов в очаги оРТПХ носит антиген- неспецифический характер, в очаге в последующем задерживаются, в основном, клоны эффекторных Т-лимфоцитов, специфически распознающие аллогенные антигены. Это происходит благодаря повторной, не требующей наличия АПК, антиген-специфической активации эффекторных Т-лимфоцитов в очагах оРТПХ и сопутствующему увеличению экспрессии интегринов VLA на поверхности клеток (Chakraverty R. Et al., 2006). Поэтому специфичные к аллогенным антигенам Т-лимфоциты более прочно закрепляются в очагах оРТПХ, в то время как Т-лимфоциты, не специфичные к аллогенным антигенам, покидают очаги оРТПХ через лимфатические сосуды.

Третий этап (эффекторный) — апоптоз и воспаление в органах-мишенях. Апоптоз индуцируется CD8+ цитотоксическими Т- лимфоцитами (CD 8+ ЦТЛ), а воспалительная реакция развивается за счет действия провоспалительных цитокинов, секретируемых CD4+ Т-хелперами-1-типа и CD 4+ Т-хелперами 17-го типа (Hill G.R. et al.,2000). В ряде исследований было показано, что CD8+ ЦТЛ вызывают оРТПХ при несовместимости по антигенам ГКГС I типа, a CD4+ Т-лимфоциты при несовместимости по антигенам ГКГС II типа (Jones S.C. et al., 2003; Socie' G. и Blazar B.R., 2009).

Активация CD8+ ЦТЛ происходит после распознавания аллогенных антигенов на клетках реципиента в сопряжении с молекулами ГКГС I типа, что сопровождается экзоцитозом гранул и образованием пор в мембране клетки-мишени с последующим поступлением ферментов (гранзимов) в цитоплазму клетки-

мишени (Abbas А.К., 2004). Гранзимы расщепляют каспазы цитоплазмы, инициируя апоптоз (van den Brink M.R et al., 2002; Wang S. Et al., 2013). Активированные CD8+ ЦТЛ на своей поверхности экспрессируют Fas-лиганд, который при взаимодействии с Fas-рецептором (CD95) на клетке-мишени также активирует каспазы и инициируют апоптоз клетки-мишени. Прошедшие апоптоз клетки фагоцитируются и элиминируются. После разрушения клетки-мишени CD8+ ЦТЛ не погибают и продолжают выполнять свои функции.

Важным компонентом эффекторного этапа оРТПХ является секреция про-воспалительных цитокинов CD4+ Т-хелперами 1-го типа и Т-хелперами 17-го типа (ИЛ-17) с последующим развитием воспаления в органах-мишенях (Blazar B.R. et al., 2003; Schroeder M.A. et al., 2011). В целом, сумма воздействий про-воспалительных цитокинов приводит к характерному синдрому, проявляющемуся потерей веса, лихорадкой, диареей, воспалительными изменениями кожи и нарушением функции печени (рисунок 1).

этап

Режим кондиционирования

ты

II этап

Экспансия Т-лимфоцитов

Сдвиг цитокино-вого профиля в сторону ТЫ

ТЪ2

Активация DC аллоген-ными антигенами донора

РАЗВИТИЕ ОРТПХ

III этап

Селективный апоптоз в органах-мишенях

Рисунок 1 - Патогенез оРТПХ

ОС-дендритные клетки ТЫ - Т-хелперы 1-го типа ТИ2- Т-хелперы 2-го типа оРТПХ—острая реакция трансплантат против хозяина

1.2Клиническая картина оРТПХ

Появление первых клинических признаков оРТПХ происходит в среднем в периоде от 2 до 6 недель после алло-ТГСК. Это время, которое необходимо для развертывания клеточного иммунного ответа (Ichiki Y. et al., 2006). Острая РТПХ, развивающаяся в течение первых 2-х недель после алло-ТГСК (сверхострая форма), обычно сопровождается более рефрактерным течением и более неблагоприятным прогнозом (Saliba R.M., 2007) . Теоретически оРТПХ может поражать любой орган, так как аллогенные для Т-лимфоцитов донора антигены присутствуют практически на всех клетках реципиента (Socie G. et al., 2009). Однако в клинической практике чаще всего встречаются поражения кожи, желудочно-кишечного тракта и печени. Возможной причиной избирательного поражения органов -мишений при оРТПХ может быть экспрессия орган-специфических рецепторов хемокинов в тканях (Bouazzaoui A et al, 2009). Поражение кожи при оРТПХ проявляется зудящей пятнисто-папуллезной сыпью с образованием пузырей в тяжелых случаях. Кишечная форма сопровождается диареей, кишечным кровотечением, болевым синдромом и кишечной непроходимостью. Желтуха и гипербилирубинемия - характерные признаки поражения печени при оРТПХ (Glucksberg Н. et al., 1974).

Также при оРТПХ описаны поражения легких, глаз, слизистых оболочек, периферических лимфоидных органов, тимуса, мочевого пузыря, почек. (Knox K.S., 2002).

Существует мнение, что важную роль для постановки диагноза и стадиро-вания оРТПХ могут играть биомаркеры. На сегодняшний день довольно большое число молекул претендует на роль эффективных биомаркеров оР 11IX. Среди них: фекальный кальпротектин, REG3a, ШТ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, a-рецептор ИЛ-2, элафин, рецептор-1 ФНО, фактор роста гепатоцитов, альбумин, С-реактивный белок, ST2 и др. (Голощапов О.В. и соавт., 2011; Ferrara IL et al.,

2011; Malone FR, et al., 2006; Mohty M et al., 2005; Paczesny S. et al, 2009; Paczesny S. et al., 2010; Pihusch M. et al., 2006; Rezvani A.R. et al., 2011)

1.3 Классификация острой реакции «трансплантат против хозяина».

Ранее диагноз оРТПХ мог быть установлен лишь в первые 100 дней после алло-ТГСК, но с 2005 года по рекомендации Национального института здравоохранения США (NIH) этот диагноз не ограничивается временными рамками при наличии характерной клинической картины (Filipovich А.Н. et al., 2005; Vigorito А.С., 2009). Причиной изменения временных критериев для постановки диагноза оРТПХ стало удлинение интервала между алло-ТГСК и возникновением оРТПХ вследствие широкого внедрения в клиническую практику режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью и широкого применения инфузии донорских лимфоцитов (Frey N.V. et al., 2008).

В клинической практике чаще всего применяются классификации оРТПХ по Glucksberg Н., Przepiorka D. и IBMTR (Glucksberg Н. et al., 1974; Przepiorka D. et al., 1995; Rowlings P.A. et al., 1997) (таблицы 1,2,3,4,5). В основе всех трех классификаций лежит выраженность клинических проявлений, в зависимости которых оРТПХ разделяется на 4 стадии или 4 индекса. Несмотря на возможность поражения других органов, классификации учитывают только степень повреждения главных органов-мишеней оРТПХ: кожи, печени и желудочно-кишечного тракта. При сравнении классификации, предложенной Przepiorka D., и классификации IBMTR было показано, что обе из них одинаково хорошо разделяют пациентов на группы риска в зависимости от OB. Flo в то же время использование классификации IBMTR сопряжено с меньшим числом ошибок определения степени тяжести оРТПХ (Cahn J.Y. et al., 2005).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Козлов, Андрей Вадимович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадыров K.M. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в Российской Федерации (отчет Межрегионального регистра за 1996—2006 гг.) / Абдулкадыров K.M., Мелкова К.Н., Зубаровская Л.С. и др. // Гематология и трансфузиология. - 2007. - № 6. - С.31-35.

2. Абдулкадыров K.M. Плацентарная кровь: альтернативный источник кроветворных стволовых клеток для трансплантаций. Создание банков пуповинной крови / Абдулкадыров K.M., Романенко H.A. // Терапевтический архив. - 2001.

- Т.73, №7. - с.76-78.

3. Абдулкадыров K.M. Применение аутотрансфузий фотомодифицирован-ной (УФ-облученной) крови в гематологической и хирургической практике / Абдулкадыров K.M., Семенов А.И., Бельченко H.A. - Ленинград: Наука, 1989.

- 14 с.

4. Афанасьев Б.В., Алмазов В.А. - Родоначальные кроветворные клетки человека / Афанасьев Б.В., Алмазов В.А. - Ленинград: Наука, 1985 - 204 с.

5. Афанасьев Б. В. Опыт применения неродственной аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в клинике трансплантации костного мозга СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова / Афанасьев Б. В., Зубаровская Л. С., Семенова Е. В. и др. // Терапевтический архив. -2007. - №7. — С.35-42.

6. Афанасьев Б.В. Гематология: Руководство для врачей / Афанасьев Б.В., Волкова О.Я., Ганапиев А.А и др. - Санкт-Петербург: СпецЛит, 2011 - 615 с.

7. Афанасьев Б.В. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови. Детская онкология. Руководство. / Афанасьев Б.В. Зубаровская JI.C. — С-Петербург: «СпецЛит», 2002 — С. 353

8. Быкова Т.А. Экстракорпоральный фотоферез в терапии рефрактерных форм хронической «реакции трансплантат против хозяина» после аллогенной

трансплантации костного мозга / Быкова Т.А., Козлов A.B., Афанасьев Б.В. и др. // Терапевтический архив. - 2013. - Т. 8. — С 60-68

9. Голощапов О.В. Фекальный кальпротектин — новый количесвтенный биомаркер острой и хронический реакции «трансплантат против хозяина» с вовлечением кишечника после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / Голощапов О.В., Вавилов В.Н.,Зубаровская JT.C. и др. // Клиническая онкогематология - 2011. - Т. 4. — С 31-37

10. Глянц С. Медико-биологическая статистика / Глянц С. - Москва:Правда, 1999-424 с.

11. Зубаровская Л.С. Оценка эффективности высокодозной терапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении гематологических и онкологических заболеваний у детей и подростков : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.29, 14.00.09 / Зубаровская Людмила Степановна - Спб., 2003. - 31 с.

12. Мамаев H.H., Рябов С.И. Гематология / Мамаев H.H., Рябов С.И. . -СПб: Питер, 2008. -544 с.

13. Зубаровская Л.С. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при гемобластозах. Клиническая онкогематология под ред. проф. М.А.Волковой / Зубаровская Л.С., Фрегатова Л.М., Афанасьев Б.В. - Москва: Медицина, 2007 - С.479-495

14. Корсунский И. А. Роль регуляторных Т клеток CD4+CD25+FOXP3+ в развитии острой "реакции трансплантат против хозяина" у детей после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / Корсунский Илья Александрович. - М., 2009. — 21 с.

15. Масчан A.A. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и подростков. Педиатрия: нац. рук / Масчан A.A., Румянцев А.Г. - Москва, 2009 - Т. 1.- С. 441-457.

16. Масчан М.А. Молекулярно-генетическая диагностика и дифференцированная терапия гистиоцитарных пролиферативных заболеваний у детей : авто-

реф. дисс. ... д-ра мед. наук : 14.01.08 / Масчан Михаил Александрович - М., 2011.

17. Масчан М.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при ювенильном миеломоноцитарном лейкозе: анализ опыта одного центра и обзор литературы / Масчан М.А., JT.A. Хачатрян, Ю.В. Скворцова и др. // Онкогема-тология. -2011. -№1.-С. 39-45.

18. Наследов А.Д. SPSS 19: профессиональный статистический анализ данных / Наследов А.Д. - Спб: Питер, 2011. - С.399.

19. Рабсон А. Основы медицинской иммунологии / Рабсон А., А. Ройт, П.Делвз - 2006. - Москва: Мир: БИНОМ. -320 с.

20. Румянцев А.Г. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей / Румянцев А.Г., Масчан A.A. - 2003. - Москва: Медицинское информационное агентство - 912 с.

21. Румянцев А.Г. Клиническая трансфузиология / Румянцев А.Г., Агранов C.B., Борисов П.В. и др. // Клиническая трансфузиология. - Москва, 1999. - 575 с.

22. Румянцев А.Г. Гемотрансфузионная терапия в педиатрии и неонатологии / Румянцев А.Г., Агранов C.B. - Москва, 2002. - 643 с.

23. Румянцев А.Г. Научные достижения и перспективы развития высоких технологий в детской гематологии и онкологии / Румянцев А. Г. // Актовая речь. - 2007. - 48 с.

24. Румянцев А.Г. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях / Румянцев А.Г., Масчан A.A., Самочатова Е.В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. - Москва: Медпрактика, 2009. -447 с.

25. Савченко В.Г. Лечение острых лейкозов / Савченко В.Г., Паровичникова E.H. - М., 2004-224 с.

26. Савченко В.Г. Трансплантации аллогенных и аутологичных гемопоэтиче-ских стволовых клеток при острых лейкозах (итоги 20-летнего опыта) / Савченко В.Г., Любимова Л.С., Паровичникова E.H. и др. // Терапевтический архив. — 2007 . — Том 79, N 7 . — С. 30-35 .

27. Савченко В. Г. Острый промиелоцитарный лейкоз / Савченко В. Г, Паровичникова Е. Н. - Москва: Литтерра. - 2010. - 216 с.

28. Семенова Е.В. Лечение рефрактерных форм острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков: реиндукция ремиссии с последующей аллоген-ной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток / Семенова Е.В., Станчева Н.В., Бондаренко С.Н. и др. // Клиническая онкогематология — 2013 . — Том 6, N 1 . — С. 53-58 .

29. Слесарчук O.A. Эффективность инфузий донорских лимфоцитов для профилактики и лечения рецидивов лейкозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.01.21 / Слесарчук Ольга Александровна. - Спб., 2013.-20 с.

30. Станкевич Ю.А. Профилактика острой реакции "трансплантат против хозяина" у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.01.21 / Станкевич Юлия Александровна. - СПб., 2011. - 21 с.

31. Станкевич Ю.А. Предварительные данные клинического использования мезенхимных стволовых клеток для профилактики и лечения РТПХ у пациентов после аллогенной ТГСК / Станкевич Ю.А., Головачева A.A., Афанасьев Б.В. и др. // Клеточная терапия и трансплантация. - 2008. - №1 - С. 34-35.

32. Трахтман П.Е. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении врожденных и приобретенных незлокачественных заболеваний у детей : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.01.21/ Трахтман Павел Евгеньевич. -М., 2011.-32 е..

33. Abbul K. Abbas Cellular and molecular immunology /Abbas, Abul K. -Philadelphia, 2005. - 564 pp.

34. Abbul K. Abbas Basic Immunology. Functions and Disorders of Immune System. Second edition / Abbul K. Abbas, Andrew H. Lightman. - 2004. - Philadelphia. -336 pp.

35. Afonso C. Evaluation of NIH consensus criteria for classification of late acute and chronic GVHD / Afonso C. Vigorito, Paulo V. Campregher, Barry E. Storer et al. // Blood. - 2009. - Vol. 114. - P. 702-708.

36. Afzali B. The role of T helper 17 (Thl7) and regulatory T cells (Treg) in human organ transplantation and autoimmune disease / Afzali B., Lombardi G., Lechler R.I., Lord G.M. // Clin Exp Immunol. - 2007. - Vol. 148, №1. - P.32-46.

37. Alberts B., Johnson A. Molecular Biology of the Cell, Fourth Edition / Alberts B., Johnson A., Lewis J. et al. - NY., 2002 - 1392 p.

38. Andreu G. Extracorporeal photochemotherapy: evaluation of two techniques and use in connective tissue disorders / Andreu G., Leon A., Heshmati F. et al. // Transfus Sei. - 1994. - Vol. 15. - P. 443-54.

39. Andrulis M. Loss of endothelial thrombomodulin predicts response to steroid therapy and survival in acute intestinal graft-versus-host disease / Andrulis M., Dietrich S., Longerich T. et al. // Haematologica. - 2012. - Vol. 97, №11.-P. 1674-7.

40. Antin J.H. Sirolimus, tacrolimus, and low-dose methotrexate for graft-versus-host disease prophylaxis in mismatched related donor or unrelated donor transplantation / Antin J.H., Kim H.T., Cutler C., et al. // Blood. - 2003. -Vol. 102, №5. -P.l 601—1605.

41. Appelbaum F. R. , S. J. Forman, R. S. Negrin et al. Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation: Stem Cell Transplantation 4th Edition. -2004. - 1718 p.

42. Arai S. Poor outcome in steroid-refractory graft-versus-host disease with an-tithymocyte globulin treatment / Arai S., Margolis J., Zahurak M., Anders V. et al. // Biol Blood Marrow Transplant. 2002 - Vol. 8. - P. 155-60.

43. Atkinson K. Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation / Atkinson K., Camplin R, Jerome R. et al. - Cambridge University Press, 2004 - 2000 pp.

44. Bacigalupo A. Management of acute graft versus host disease / Bacigalupo A., Palandri B. Management of acute graft versus host disease (GvHD) // Hematol J. -2004.-Vol. 5.-P. 189-196.

45. Bacigalupo A. Antithymocyte globulin for graft-versus-host disease prophylaxis in transplants from unrelated donors: 2 randomized studies from Gruppo Italiano Trapianti Midollo Osseo (GITMO) / Bacigalupo A., Lamparelli T., Bruzzi P. et al. // Blood. - 2001. - Vol. 98, №10 - P. 2942-2947.

46. Baldomero H. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2011 / Bal-domero H., Passweg J.R., Bregni M. et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2013. -Vol. 56, №7-P. 47-54.

47. Ball L.M. Acute GvHD: pathogenesis and classification / Ball L.M., R.M. Egeler. // Bone Marrow Transplantation. - 2008. - Vol . 41. - P. 58-64.

48. Ball L.M. Multiple infusions of mesenchymal stromal cells induce sustained remissions in children with steroid-refractory grade III-1V acute graft versus host disease / Ball L.M., Bernardo M.E., Roelofs H. et al. // Bone Marrow Transplantation. -2013.-Vol. 163, №4. -P. 501-9.

49. Barr M.L. Photopheresis for the prevention of rejection in cardiac transplantation. Photopheresis Transplantation Study Group / Barr M.L., Meiser B.M., Eisen H.J. et al. // N Engl J Med. - 1998. - Vol. 339.-P. 1744-1751.

50. Beatty P.G. Marrow transplantation from related donors other than HLA-identical siblings / Beatty P.G., Clift R.A., Mickelson E.M. et al. // N Engl J Med. -1985. - Vol. 313, №13,-P. 765-771.

51. Beilhack A. In vivo analyses of early events in acute graft-versus-host disease reveal sequential infiltration of T-cell subsets / Beilhack A., Schulz S., Baker J. et al. //Blood.-2005. - Vol. 106, №3. - P. 1113-1122.

52. Berger C.L. The clonotypie T-eell receptor is a source of tumor associated antigens in cutaneous T-cell lymphoma / Berger C.L., Longley J., Hanlon D. et al. // Ann NY Acad Sci. - 2001. - Vol. 941. - P. 106-22.

53. Berger M. Extracorporeal photopheresis for steroid resistant graft versus host disease in pediatric patients: a pilot single institution report / Berger M., Pessolano R., Albiani R. et al. // J Pediatr Hematol Oncol. - 2007. - Vol. 29. P. 678-87.

54. Besnier D.P. Treatment of graft-versus-host disease by extracorporeal pho-tochemotherapy: a pilot study / Besnier D.P., Chabannes D., Mahe B., Mussini J.M. et al. // Transplantation. - 1997. Vol. 64, №1. - P. 49-54.

55. Bethge W. A. Extracorporeal photopheresis in addition to pentostatin in conditioning for canine hematopoietic cell transplantation: role in engraftment / Bethge W.

A., F. R. Kerbauy, E. Santos et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2011. - Vol 46.-P. 1382-1388

56. Blazar B.R. Ligation of 0X40 (CD134) regulates graft-versus-host disease (GVHD) and graft rejection in allogeneic bone marrow transplant recipients / Blazar

B.R., Sharpe A.H., Chen A.I., et al. // Blood. - 2003. - Vol. 101, №9. - P. 37413748.

57. Blazar B.R. Phase 1/2 randomized, placebo control trial of palifermin to prevent graft-versus-host disease (GVHD) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) / Blazar B.R., Weisdorf D.J., Defor T., et al. // Blood. -2006. - Vol. 108, №9. - P. 3216-3222.

58. Bolanos-Meade J. Pentostatin in steroid-refractory acute graft-versus-host disease / Bolanos-Meade J., Jacobsohn D.A., Margolis J. et al. // J Clin Oncol. - 2005. -Vol. 23.-P. 2661-8

59. Bolwell B. A prospective randomized trial comparing cyclosporine and short course methotrexate with cyclosporine and mycophenolate mofetil for GVHD prophylaxis in myeloablative allogeneic bone marrow transplantation / Bolwell B., Sobecks R., Pohlman B. et al. // Bone Marrow Transplant. - 2004. - Vol. 34, №7. -P. 621-625.

60. Bouazzaoui A. Chemokine and chemokine receptor expression analysis in target organs of acute graft-versus-host disease / Bouazzaoui A., Spacenko E., Mueller G. et al. // Genes & Immunity. - 2009. - Vol. 10. - P. 687-701

61. Bromley S.K. The immunological synapse / Bromley S.K., Burack W.R., Johnson K.G. et al. //Annu Rev Immunol. - 2001.- Vol. 19. -P. 375-396.

62. Buhlmann J.E. Cutting edge: sustained expansion of CD8 T cells requires CD 154 expression by Th cells in acute graft versus host disease / Buhlmann J.E., Gonzalez M., Ginther B. et al. // J Immunol. - 1999. - Vol. 162, №8. - P. 43734376.

63. Busca A. Recombinant human soluble tumor necrosis factor receptor fusion protein as treatment for steroid refractory graft-versus-host disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / Busca A., Locatelli F., Marmont F. et al. // Am J Hematol. - 2007. - Vol. 82. - P. 45-52.

64. Busemann C. Low-dose alemtuzumab vs. standard policy for prevention of graft-versus-host disease in unrelated and related allogeneic stem cell transplantation-a matched pair analysis / Busemann C., Neumann T., Schulze M. et al. // Ann Hematol.-2013. - Vol. 92, N7.-P. 945-52.

65. Cahn J.Y. Prospective evaluation of 2 acute graft-versus-host (GVHD) grading systems: a joint Société Française de Greffe de Moelle et Therapie Cellulaire (SFGMTC), Dana Färber Cancer Institute (DFCI), and International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) prospective study / Cahn J.Y., Klein J.P., Lee S.J. et al. //Blood. - 2005.-Vol. 106. - P.1495-500.

66. Calmettes C. Risk Factors For Steroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host Disease After Allogeneic Stem Cell Transplantation From Matched Related Or Unrelated Donors / Calmettes C., Vigouroux S., Tabrizi R. et al. // 55 ASH Annual Meeting and Disposition. - 2013.- P.4595.

67. Calore E. Extracorporeal photochemotherapy may improve outcome in children with acute GVHD / Calore E., A. Calô, G. Tridello et al. // Bone Marrow Transplantation -2008.-Vol. 42.-P. 421-425.

68. Capitini C.M. Extracorporeal photopheresis attenuates murine graft-versus-host disease via bone marrow-derived interleukin-10 and preserves responses to dendritic cell vaccination / Capitini C.M., Davis J.P., Larabee S.M. et al. // Biol Blood Marrow Transplant. - 2011. - Vol. 17, №6. - P. 790-9.

69. Carpenter P.A. A Phase II multicenter study of visilizumab, humanized anti-CD3 antibody, to treat steroid-refractory acute graft-versus-host disease / Carpenter P.A., Lowder J., Johnston L. et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2005. -Vol. 11, №6.- P. 465-^71.

70. Cavender D.E. Interleukin-1 increasesthe binding of human B and T lymphocytes to endothelial cell monolayers / Cavender D.E., Haskard D.O., Joseph D. et al. // J Immunol. - 1986. - P. 136-203

71. Chakraverty R. An inflammatory checkpoint regulates recruitment of graft-versus-host reactive T cells to peripheral tissues / Chakraverty R., Cote D., Buchli J. et al. //J Exp Med. - 2006. - Vol. 203, №8. - P. 2021 -2031.

72. Chakraverty R. Limiting transplantation-related mortality following unrelated donor stem cell transplantation by using a nonmyeloablative conditioning regimen / Chakraverty R., Peggs K., Chopra R. et al. // Blood. - 2002. - Vol. 99, №3. - P. 1071-1078.

73. Champlin R.E. Blood stem cells compared with bone marrow as a source of hematopoietic cells for allogeneic transplantation. IBMTR Histocompatibility and Stem Cell Sources Working Committee and the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) / Champlin R.E., Schmitz N., Horowitz M.M. et al. // Blood. -2013,- Vol. 122, №21.- P. 4595.

74. Chan K. W. Extracorporeal Photopheresis in Children With Graft-Versus-Host Disease / Chan K. W. // Journal of Clinical Apheresis. - 2006. - Vol. 21. - P. 60-64

75. Chen L. Flies DB. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition / Chen L. Flies D.B. // Nat Rev Immunol. - 2013. - Vol. 13, N4. - P. 22742.

76. Ciceri F. Infusion of suicide-gene-engineered donor lymphocytes after family haploidentical haemopoietic stem-cell transplantation for leukaemia (the TK007 trial): a non-randomised phase I-II study / Ciceri F., Bonini C., Stanghellini M.T. et al. // Lancet Oncol. - 2009. - Vol. 10, №5. P. 489-500.

77. Calmettes C. Risk Factors For Steroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host Disease After Allogeneic Stem Cell Transplantation From Matched Related Or Unrelated Donors / Calmettes C., Stephane V., Reza Tabrizi et al. // Blood. - 2013. - Vol. 122, №2l.P. 4595

78. Couban S. Canadian Bone Marrow Transplant Group. A randomized multicenter comparison of bone marrow and peripheral blood in recipients of matched sibling allogeneic transplants for myeloid malignancies / Couban S., Simpson D.R., Barnett M.J. et al. // Blood. - 2002. - Vol. 100, №5.- 1525-1531.

79. Couriel D. Tumor necrosis factor-alpha blockade for the treatment of acute GVHD / Couriel D., Saliba R., Hicks K. et al. // Blood. - 2004. - Vol. 104. - P. 64954.

80. Couriel D.R. Acute and chronic graft-versus-host disease after ablative and nonmyeloablative conditioning for allogeneic hematopoietic transplantation / Couriel D.R. //Biol Blood Marrow Transplant. - 2004. - Vol. 10, №3. - P. 178-85

81. Dall'Amico R, Messina C. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of graft-versus-host disease / Dall'Amico R., Messina C. // Ther Apher. - 2002. -Vol. 6.-P. 296-304.

82. Dall'Amico R. Photopheresis in paediatric patients with drug-resistant chronic graft-versus-host disease / Dall'Amico R., Rossetti F., Zulian F. et al. // Br J Haematol. - 1997. -Vol. 97. - P. 848-54.

83. Deeg H.J. Cyclosporine or cyclosporine plus methylprednisolone for prophylaxis of graft-versus-host disease: a prospective, randomized trial / Deeg H.J., Lin D., Leisenring W. et al. // Blood. - 1997. - Vol. 89, №10. - P. 3880-3887.

84. Devergie A. Graft vs Host Disease. The EBMT-ESH Handbook. / Devergie A. -2008.-P. 219-233.

85. Di Renzo M. Extracorporeal photopheresis affects co-stimulatory molecule expression and interleukin-10 production by dendritic cells in graft-versus-host disease patients / Di Renzo M., Sbano P., De Aloe G. et al. // Clin Exp Immunol. -2008. -Vol. 151, №3.-P. 407-13

86. DiSpaltro F. Extracorporeal photochemotherapy in progressive systemic sclerosis / DiSpaltro F. // Int J Dermatol. - 1993. - Vol. 32. - P. 1-5.

87. Dustin M.L. Role of adhesion molecules in activation signaling in T lymphocytes / Dustin M.L. // J Clin Immunol. - 2001. - Vol 21. - P. 258-263.

88. Dutt S. L-selectin and beta7 integrin on donor CD4 T cells are required for the early migration to host mesenteric lymph nodes and acute colitis of graft-versus-host disease / Dutt S., Ermann J., Tseng D. et al. // Blood. -2005. -Vol. 106, №12. - P. 4009-4015.

89. Edelson R. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. Preliminary results / Edelson R., Berger C., Gasparro F. et.al // N Engl J Med. - 1987. - Vol. 316. - P. 297-303.

90. Edelson R.L .Transimmunization: the science catches up to the clinical success / R.L. Edelson // Transfusion and Apheresis Science. - 2002. - Vol. 26, № 3. -P. 177-180

91. Eremin O. Essential Immunology for Surgeons / Eremin O., Sewell S. - Oxford University Press, 2011 - 509 pp.

92. Ferrara J.L. Regenerating islet-derived 3-alpha is a biomarker of gastrointestinal graft-versus-host disease / Ferrara J.L., Harris A.C., Greenson J.K. et al. // Blood - Vol. 118, № 25. - P. 6702-6708.

93. Ferrara J. L. M. Acute Graft Versus Host Disease: Pathophysiology, Risk Factors, and Prevention Strategies / Ferrara James L. M., Gregory Y // Clinical Advances in Hematology & Oncology. - 2005. - Vol. 3, № 5. - P - 415-9.

94. Ferrara J.L. Recent Advances in Acute Graft-Versus-Host Disease [Электронный ресурс]. / Ferrara J.L., Levine L.E., Holler E. et al. // American Society of Hematology. The Hematologist - 2012. - Режим доступа:

http://www.hematology.org/Publications/Hematologist/Issues/9272.aspx November 1.

95. Ferrara J.L. Pathophysiology of grafit-versus-host disease / Ferrara J.L. Reddy P. // Semin Hematol. - 2006. - Vol.43, N1. - P. 3-10.

96. Filipovich A.FI. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report / Filipovich A.H. // Biol Blood Marrow Transplant. -2005.-Vol. 11, №12.-P. 945-56.

97. Flowers M.E. Previous donor pregnancy as a risk factor for acute graft-versus-host disease in patients with aplastic anaemia treated by allogeneic marrow transplantation / Flowers M.E., Pepe M.S., Longton G. et al. // Br J Haematol. -1990. -Vol. 74, №4. - P. 492^496.

98. Foss F. M., G. Gorgun, K .B. Miller. Extracorporeal photopheresis in chronic graft-versus-host disease / Foss F. M., G. Gorgun, K .B. Miller // Bone Marrow Transplantation. - 2002. - Vol. 29, № 9. P. 719-725.

99. Frey N.V., Porter D.L. et al. Graft-versus-host disease after donor leukocyte infusions: presentation and management // Best Pract Res Clin Haematol. -2008. -Vol. 21, №2.-P. 205-22

100. Funke V.A. Therapy for severe refractory acute graft-versus-host disease with basiliximab, a selective interleukin-2 receptor antagonist / Funke V.A., de Medeiros C.R., Setubal D.C. et al. // Bone Marrow Transplant. - 2006. - Vol. 37, №10. - P. 961-965.

101. Furlong T. Psoralen and Ultraviolet A Irradiation (PUVA) as Therapy for Steroid-Resistant Cutaneous Acute graft-versus-host disease / Furlong T., Leisenring W., Storb R. et al. // Biol Blood Marrow Transplant. - 2002. - Vol. 8, №4. - P. 206-12.

102. Garban F. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of graft-versus-host disease: hematologic consequences of short-term, intensive courses / Garban F., Drillat P., Makowski C. et al. // Haematologica. - 2005. - Vol 90. P-1096-1101.

103. Gatza E. Extracorporeal photopheresis reverses experimental graft-versus-host disease through regulatory T cells / Gatza E., Clare E. Rogers, Shawn G. et al. // Blood.-2008.-Vol. 112, №4.-P. 1515-1521.

104. Girardi M. Transimmunization and the evolution of extracorporeal Pho-tochemotherapy / Girardi M., Schechner J., Glusac et al. // Transfusion and Apheresis Science. -2002. - Vol. 26. - P. 181-190

105. Giralt S. Allogeneic hematopoietic progenitor cell transplantation for the treatment of chronic myelogenous leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitors: lessons learned to date / Giralt S. // Clin Lymphoma Myeloma. - 2007. - Vol.7, S 3. -P. SI02-4.

106. Glucksberg H. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HL-A-matched sibling donors / Glucksberg H., Storb R., Fefer A. et al. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HL-A-matched sibling donors // Transplantation. - 1974. - Vol. 18, №4. - P. 295-304.

107. Gorgun G., Kenneth B. Miller and Francine M. Foss. Immunologic mechanisms of extracorporeal photochemotherapy in chronic graft-versus-host disease / Gorgun G., Kenneth B. Miller and Francine M. Foss // Blood. - 2002. - Vol. 100. -P. 941-947.

108. Mismatches of minor histocompatibility antigens between HLA-identical donors and recipients and the development of graft-versus-host disease after bone marrow transplantation / Goulmy E., Schipper R., Pool J. et al. //N Engl J Med. - 1996. -Vol. 334, №5.-P. 281-285.

109. Gozdzik J. Allogeneic Haematopoietic Stem Cell Transplantation as Therapy for Chronic Granulomatous Disease—Single Centre Experience / Gozdzik J., Pituch-Noworolska A., Zembala M. et al. // J Clin Immunol. - 2011. - Vol. 31, №3. P. 332-337.

110. Gratwohl A. Worldwide Network of Blood and Marrow Transplantation (WBMT). Quantitative and qualitative differences in use and trends of hematopoietic

stem cell transplantation: a Global Observational Study / Gratwohl A., Baldomero H., Gratwohl M. et al.//Haematologica - 2013. -Vol. 98, №8. P. 1282-90.

111. Gratwohl A. Graft-versus-host disease and outcome in HLA-identical sibling transplantations for chronic myeloid leukemia / Gratwohl A., Brand R., Apperley J. et al. // Blood. - 2002. - Vol. 100, №12. - P. 3877-3886.

112. Greinix H.T. Exracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe steroid-refractory graft versus host disease: a pilot study / Greinix H.T., Volc-Platcer B, Kolhs B et al. // Blood. 2000. - Vol. 96, N7. - P. 2426-31.

113. Greinix H.T. The effect of intensified extracorporeal photochemotherapy on long-term survival in patients with severe acute graft-versus-host disease / Greinix H.T., Knobler R.M., Worel N. et al. // Haematologica. - 2006. - Vol 91. -P. 405-408.

114. Greinix H.T. Assessing the potential role of photopheresis in hematopoietic stem cell transplant / Greinix H.T., Socie G., Bacigalupo A. et al. // Bone Marrow Transplant. -2006. - Vol 38. P. 265-73.

115. Greinix H.T. Graft-Versus-Host Disease /Greinix H.T. - UNT-MED science, 2008-P. 97.

116. Greinix H.T. The Role of Extracorporeal Photopheresis in Graft-vs-Host Disease / Greinix H.T.//APJOH. - 2009. - Vol. 1, №3. - P. 1-6

117. Guo M. A modified haploidentical nonmyeloablative transplantation without T cell depletion for high-risk acute leukemia: successful engraftment and mild GVHD / Guo M., Sun Z., Sun Q.Y. et al. // Biol Blood Marrow Transplant. - 2009. - Vol. 15, №8. - P. 930-7.

118. Hackstein H. Mini bufly coat photopheresis for children and critically ill patients with extracorporeal photopheresis contraindications / Hackstein H., Misterek J., Nockher A. et al. // Transfusion - Vol. 49. - P. 2366-2373

119. Halle P. Successful extracorporeal photochemotherapy for chronic graft-versus-host disease in pediatric patients / Halle P., Paillard C., D'Incan M. et al. // J Hematother Stem Cell Res. - 2002.-Vol. 11P. 501-512.

120. Hahn P. Risk Factors for Acute Graft-Versus-Host Disease After Human Leukocyte Antigen-Identical Sibling Transplants for Adults With Leukemia / Hahn P., Philip L., Zhang L. et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26 №35. - P. 5728-34

121. Heimesaat M. M. MyD88/TLR9 mediated immunopathology and gut microbi-ota dynamics in a novel murine model of intestinal graft-versus-host disease / Heimesaat M. M., Nogai A., Bereswill L. et al. // Gut. -Vol. 59. - P. 1079-1087.

122. Herve P. Removal of marrow T cells with OKT3-OKTT 1 monoclonal antibodies and complement to prevent acute graft-versus-host disease. A pilot study in ten patients / Herve P., Flesch M., Cahn J.Y. et al. // Transplantation. - 1985. - Vol. 39, №2. - P.138-143.

123. Heshmati. F. Mechanisms of action of extracorporeal photochemotherapy / Heshmati. F // Transfusion and apheresis science. -2003. - Vol. 29, № 1. - P. 61-70.

124. Hill G.R. The primacy of the gastrointestinal tract as a target organ of acute graft-versus-host disease: rationale for the use of cytokine shields in allogeneic bone marrow transplantation / Hill G.R., Ferrara J.L. // Blood. - 2000. - Vol. 95. - P. 2754-2759.

125. Ho I.C.Transcription: tantalizing times for T cells / Ho I.C., Glimcher L.H. // Cell.-2002.-Vol. 109 (Suppl.). - P. S109-S120.

126. Ho V.T. Safety and efficacy of denileukin diftitox in patients with steroid-refractory acute graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / Ho V.T, Zahrieh D, Hochberg E et al. //Blood. -2004. - Vol. 104, №4.-P. 1224-1226.

127. Hoda D. Sirolimus for treatment of steroid-refractory acute graft-versus-host disease / Hoda D., J. Pidala, N. Salgado-Vila et al. // Bone Marrow Transplantation. -2010.-Vol. 45.-P. 1347-1351

128. Holler E. Prognostic significance of NOD2/CARD15 variants in PILAidentical sibling hematopoietic stem cell transplantation: effect on long-term outcome is confirmed in 2 independent cohorts and may be modulated by the type of gastrointestinal

decontamination / Holler E., Rogler G., Brenmoehl J. et al. // Blood. - 2006. - Vol. 107, №10.-P. 4189-4193.

129. Holler E. Early gastrointestinal GvHD: apoptosis but no donor repair? / Holler E. //Blood:-2004.-Vol. 103, №. 1.-P.4.

130. Huang X-J. Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T-cell depletion for the treatment of hematological malignancies / Huang X-J., Liu D-H., Liu K-Y. et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2006. -Vol. 38. - P. 291-297.

131. Ichiki Y. T cell immunity and graft-versus-host disease (GVHD) / Ichiki Y., Bowlus C.L., Shimoda S. et al. //Autoimmun Rev. - 2006. - Vol. 5, №1. - P. 1 -9.

132. Ikegame K. Allogeneic stem cell transplantation as treatment for heavily treated, refractory acute graft-versus-host disease after HLA-mismatched stem cell transplantation / Ikegame K., Yoshihara S., Taniguchi Y. et al. // Exp Hema-tol. - 2011. - Vol. 39, №8. - P. 880-90.

133. Inagaki J. Low-dose MTX for the treatment of acute and chronic graft-versus-host disease in children / Inagaki J., Nagatoshi Y. et al. // Bone Marrow Transplant. 2008.-Vol. 41, №6.-P. 571-7.

134. Jagasia M. Risk factors for acute GVHD and survival after hematopoietic cell transplantation /Jagasia M. // Blood. - 2012. - Vol. 119, №1 - P. 296-307.

135. Jagasia M.H. Classic and overlap chronic graft-versus-host disease (cGVHD) is associated with superior outcome after extracorporeal photopheresis (ECP) / Jagasia M.H., Savani B.N., Stricklin G. et al. // BioIBlood Marrow Transplant. - 2009. -Vol. 15.- 1288-95.

136. Jason R.Westin. Steroid refractory acute GVHD: Predictors and outcomes / Jason R.Westin, Saliba R.M., Marcos De Lima et al. // Advances in Hematology. -2001.-Vol. 2011.-8 pp.

137. Jasperson L.K. Indoleamine 2,3-dioxygenase is a critical regulator of acute graft-versus-host disease lethality / Jasperson L.K., Bucher C., Panoskaltsis-Mortari A. et al. // Blood. - 2008. Vol. 111, №6. - P. 3257-3265.

138. Hennecke J., Don C. Wiley. T Cell Receptor-MHC Interactions up Close /HenneckeJ., Don C. Wiley//Cell.-2001. - Vol. 104.-P. 1-4.

139. Jerne N.K. Towards a network theory of the immune system / Jerne N.K. // Ann Immunol. - 1974. Vol. 125, C (1-2). - P. 373-89.

140. Jones S.C. Importance of minor histocompatibility antigen expression by non-hematopoietic tissues in a CD4+ T cell-mediated graft-versus-host disease model / Jones S.C., Murphy G.F., Friedman T.M. et al. // J Clin Invest. -2003. - Vol. 112, №12.-P. 1880-1886.

141. Kalayonidis P. The role of extracorporeal photopheresis in the management of graft versus host disease / Kalayonidis P. // Transfusion and apheresis science. -2012. - Vol. 32.-P. 32-9.

142. Kanda Y. Investigation of the freely available easy-to-use software 'EZR' for medical statistics / Kanda Y. // Bone Marrow Transplantation. - 2013. - Vol. 48. - P. 452-458.

143. Kanold J. Photopheresis in pediatric graft-versus-host disease after allogeneic marrow transplantation: clinical practice guidelines based on field experience and review of the literature / Kanold J., Merlin E., Halle .P et al. //Transfusion. - 2007. Vol47. - P. 2276-2289.

144. Kanold J. Extracorporeal photochemotherapy for graft versus host disease in pediatric patients / Kanold J., Paillard C., Halle P. et al. // Transfusion and Apheresis Science.-2003. - Vol. 28. P. 71-80.

145. Kenneth S. Knox, Mebrdad Bebnia et al// Liver Transplantation. - 2002. -Vol. 8, No 10.-P. 968-97.

146. Kim H-J. Anti-leukaemic role of acute GvHD after unrelated haematopoietic stem cell transplantation in intermediate- to high-risk acute myelogenous leukaemia /

Kim H-J., Min W-S., K-S. Eom et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2007. - Vol. 40.-P. 1069-1074.

147. Kishimoto H. TCR ligation without costimulation causes rapid onset of Fas-dependent apoptosis of T-cells / Kishimoto H, Sprent J. Strong. // J Immunol. -1999. -Vol. 163.-P. 1817-26.

148. Klyuchnikov E. The Role of Allogeneic Stem Cell Transplantation in Relapsed/Refractory Hodgkin's Lymphoma Patients / Klyuchnikov E., Ulrike B., Kroger N. et al. // Advances in Hematology. - 2011. - Vol. 2011. - 9 pp.

149. Knobler R.M. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of lupus erythematosus: preliminary observations / Knobler R.M. // Immunopathol. - 1994. -Vol. 16.-P. 323-325.

150. Knop S. OKT3 muromonab as second-line and subsequent treatment in recipients of stem cell allografts with steroid-resistant acute graft-versus-host disease / Knop S., Hebart H., Gscheidle H. et al.//Bone Marrow Transplant. - 2005. -Vol. 36, №9.-P. 831-837.

151. Koehne G. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma: curative but not the standard of care / Koehne G., Giralt S. // Curr Opin Oncol. - 2012. - Vol.24, №6. - P. 720-6.

152. Kolb H.J. Graft-versus-leukemia effects of transplantation and donor lymphocytes / Kolb H.J. // Blood. - 2008. - Vol. 112. - P. 4371-83.

153. Kwang Y.L., Bae S-C. TGF-p-dependent Cell Growth Arrest and Apoptosis. Department of Biochemistry / Kwang Y.L., Bae S-C.// Journal of Biochemistry and Molecular Biology. - 2002. - Vol. 35, №1. - P. 47-53.

154. Lang P. Transplantation of TcRap/CD19 Depleted Stem Cells From Hap-loidentical Donors: Robust Engraftment and Rapid Immune Reconstitution In Children with High Risk Leukemia / Lang P., Feuchtinger T.F., Schumm M. et al. // 53 ASH Annual meeting and disposition. - 2011. - P. 1005

155. Le Blanc K. Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe, acute graft-versus-host disease: a phase II study / Le Blanc K., Frassoni F., Ball L. et al. // Lancet. - 2008. - Vol. 371. - P. 1579-86

156. Leeuwenberg J.F. Effects of tumor necrosis factor on the interferon-gammainduced major histocompatibility complex class II antigen expression, by human endothelial cells / Leeuwenberg J.F., Van Damme J., Maeger T. et al. // Eur J Immunol. - 1988. - Vol. 18. - P. 1469.

157. Levine J.E. Graft-versus-host disease treatment:predictors of survival / Levine J.E., Logan B., Wu J. et al. // Biol Blood Marrow Transplant. - 2010. - Vol. 26, №13.-P. 1693-99.

158. Levine J.E. A Biomarker-Based Grading System At Onset Of GvHD Predicts NRM Better Than The Modified Glucksberg Grading System / Levine J.E., Harris A.C., Taylor A. et al. // 55 ASH Annual Meeting and Exposition. - 2013. - P. 145

159. Li X.C. IL-15 and IL-2: a matter of life and death for T cells in vivo / Li X.C., Demirci G., Ferrari-Lacraz S. et al. // Nature Med. - 2001. - Vol. 7. - P. 114-118.

160. Lider O. Anti-idiotypic network induced by T cell vaccination against experimental autoimmune encephalomyelitis / Lider O., T. Reshef, E. Beraud, A. Ben-Nun, and I.R. Cohen. //Science. - 1988.- Vol. 239, №4836. - P. 181-3.

161. Luft T. Steroid-refractory GVHD: T-cell attack within a vulnerable endothelial system / Luft T., Dietrich S., Falk C. et al. // Blood. - 2011. - Vol. 118, №6. - P. 1685-92.

162. Luznik L., Jones R.J., Ephraim J. Fuchs. High dose cyclophosphamide for GVHD prevention / Luznik L., Jones R.J., Ephraim J. Fuchs. // Curr Opin Hematol. - 2010. - Vol. 27, №6. - P. 493-99.

163. MacMillan M.L. Response of 443 patients to steroids as primary therapy for acute graft-versus-host disease: comparison of grading systems / MacMillan M.L., Weisdorf D.J., Wagner J.E. et al. // Biol Blood MarrowTransplant. - 2002. - Vol. 8. -P. 387-94.

164. Madrigal A. The EBMT activity survey: 1990-2010 / Madrigal A., J.R. Passweg, H. Baldomero, A. Gratwohl et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2012. -P. 1-18.

165. Malcovati L. Impact of the degree of anemia on the outcome of patients with myelodysplastic syndrome and its integration into the WHO classification-based Prognostic Scoring System (WPSS) / Malcovati L., Delia Porta M., Strupp C. et al. // Haematologica. - 2011. - Vol. 96 №10. - P. 1433-1440.

166. Malone F.R. Prolonged anorexia and elevated plasma cytokine levels following myeloablative allogeneic hematopoietic cell transplant / Malone F.R., Leisenring W.M., Storer B.E. et al. // Bone Marrow Transplant. - 2007. - Vol. 40, №8. - P. 765772.

167. Mandanas R.A. Graft Versus Host Disease. Treatment & Management [Электронный ресурс] / Mandanas R.A. // Medscape reference. - Dec. 2012. - Режим доступа: http://emedicine.medscape.com/article/429037-treatment

168. Schroeder M.A. Mouse models of graft-versus-host disease: advances and limitations / Schroeder M.A., DiPersio J.F. // Dis Model Mech. . - 2011. - Vol. 4, №3. -P. 318-333.

169. Marshall S.R. Technology insight: ECP for the treatment of GvHD - can we offer selective immune control without generalized immunosuppression? / Marshall S.R. // Nat Clin Pract Oncol.. - 2006. - Vol. 3. - P. 302-313.

170. Marti Paul J. ANG2/VEGF in steroid-refractory GVHD / Marti Paul J. // Blood. -2011.-Vol. 118.-P. 1437-1438.

171. Martin P.J., Hansen J.A., Thomas E.D. Preincubation of donor bone marrow cells with a combination of murine monoclonal anti-T-cell antibodies without complement does not prevent graft-versus-host disease after allogeneic marrow transplantation. / Martin P.J., Hansen J.A., Thomas E.D. // J Clin Immunol. . - 1984. - Vol. 4, №1. - P. 18-22.

172. Maschan M. Graft TCR-Alpha/Beta Depletion and Peri-Transplant Use Of Eculizumab In Matched Unrelated Donor Transplantation For Severe Aplastic Ane-

mia-Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Report Of Two Cases / Maschan M., Shelikova L., Kurnokova E. et al. // Blood. - 2003. - Vol. 122, №21.- P. 4870.

173. McKenna K.E. Evidence-based practice of photopheresis 1987-2001: a report of a workshop of the British Photodermatology Group and the U.K. Skin Lymphoma Group / McKenna K.E., S. Whittaker, L.E. Rhodes et al. // British Journal of Dermatology. - 2006. - Vol. 154, №1. - P. 7-20.

174. Menkes C.J. Extracorporeal photochemotherapy / Menkes C.J. // Br J Rheumatol. - 1992. - Vol. 31. - P. 789-790.

175. Messina C. Extracorporeal photochemotherapy for paediatric patients with graft-versus-host disease after haematopoietic stem cell transplantation / Messina C., Locatelli F., Lanino E. et al.//Br J Haematol.-2003.-Vol. 122, №1,-P. 118-127.

176. Mielcarek M. Graft-versus-host disease after nonmyeloablative versus onven-tionalhematopoietic stem cell transplantation / Mielcarek M. // Blood. - 2003. - Vol. 102, №2.-P. 1693-99.

177. Miller J.L. Extracorporeal photochemotherapy in the treatment of graft-versus-host disease / Miller J.L. // AbstractBook of the International Bone Marrow Trans-plantRegistry/Autologous Bone Marrow Transplant RegistryMeeting. - 1998.

178. Miller K.B. A novel reduced intensityregimen for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation associated with a reduced incidence of graft-versus-host disease / Miller K.B., Roberts T.F., Chan G. et al. // Bone Marrow Transplant. - 2004. -Vol. 33.-P. 881-889.

179. Misa R.F. Extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe psoriatic arthropathy / Misa R.F.// Br J Dermatol . - 1992. - Vol. 127. - P. 448

180. Mohty M. Inflammatory cytokines and acute graft-versus-host disease after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation / Mohty M., Blaise D., Faucher C. et al. // Blood. - 2005. - Vol.106, №13. - P. 4407-4411.

181. Morris E. Outcomes after alemtuzumab containing reduced-intensity allogeneic transplantation regimen for relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma / Morris

E., Thomson K., Craddock C. et al. // Blood. - 2004. - Vol. 104, №13. - P. 38653871.

182. Mosmann T.R. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according, to profiles of lymphokine activities and secreted proteins / Mosmann T.R., Cherwinski H., Bond M.W. et al. // J Immunol. - 1986. - Vol. 136. - P. 2348-2357.

183. Murphy W.J. Immunobiology of natural killer cells and bone marrow transplantation: merging of basic and preclinical studies / Murphy W.J., Koh C.Y., Raziuddin A. et al.//Immunol Rev. -2001.-Vol. 181, №11.-P. 279-289.

184. Murphy W.J. Differential effects of the absence of interferon-gamma and IL-4 in acute graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation in mice / Murphy W.J., Welniak L.A., Taub D.D. et al. // J Clin Invest. - 1998. - Vol. 102, №9.-P. 1742-1748.

185. Murata M. Clinical factors predicting the response of acute graft-versus-host disease to corticosteroid therapy: an analysis from the GVHD Working Group of the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation / Murata M., Nakasone H., Kanda J. et al. // Biol Blood Marrow Transplant. - 2013. - Vol. 19, №8. - P. 1183-9

186. Naik S. Long term outcomes in patients with myeloid malignancies following matched related donor hematopoietic cell transplantation with myeloablative conditioning of Bu, etoposide and CY / Naik S., R. Wong, S. Arai et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2011. - Vol. 46, № 11. - P. 192-199.

187. Nash R.A. Phase 3 study comparing methotrexate and tacrolimus with methotrexate and cyclosporine for prophylaxis of acute graft versus-host disease after marrow transplantation from unrelated donors / Nash R.A., Antin J.H., Karanes C. et al. // Blood. - 2000. - Vol. 96, №6. - P. 2062-2068.

188. Nash R.A. Acute graft-versus-host disease: analysis of risk factors after allogeneic marrow transplantation and prophylaxis with cyclosporine and methotrexate / Nash R.A., Pepe M.S., Storb R. et al. // Blood. - 1992. - Vol. 80, №7. - P. 18381845.

189. Nestvold J. M. A Second Prophylactic MI-IC-Mismatched Bone Marrow Transplantation Protects Against Rat Acute Myeloid Leukemia (BNML) Without Lethal Graft-Versus-Host Disease / Nestvold Janne M., Bente K. Omdal, Ke-Zheng Dai, et al. // Transplantation . - 2008. - Vol. 85. - P. 102-111.

190. Niederwieser D. 1 millionth blood stem cell transplant marks major medical milestone / Niederwieser D. // Wordwide Network for Blood and Marrow Transplantation. - 2013. - P. 2205-2214.

191. Niewerth D. Pediatric acute myeloid leukemia. A review on allogeneic stem cell transplantation for newly diagnosed / Niewerth D., Creutzig U., Bierings M.B. et al. // Blood. - 2010. - Vol. 116. - P. 2205-2214.

192. Niraj C. Long-term outcomes of nonconditioned patients with severe combined immunodeficiency transplanted with HLA identical or haploidentical bone marrow depleted of T cells with anti-CD6 mAb / Niraj C. Patel, Javier Chinen, Howard M. Rosenblatt et al.// J Allergy Clin Immunol. -2009.-Vol. 124,№5.-P. 1062-9.

193. Nishiwaki S. Allogeneic hematopoietic cell transplantation from alternative sources for adult Philadelphia chromosome-negative ALL: what should we choose when no HLA-matched related donor is available? / Nishiwaki S., Atsuta Y. and Tanaka J.//Bone Marrow Transplantation. - 2013. - Vol. 48. - P. 1-8.

194. Olson A. NK cells mediate reduction of GVHD by inhibiting activated, allore-active T cells while retaining GVT effects / Olson A., Dennis B. Leveson-Gower, Saar Gill et al. //Blood. - 2010. - Vol. 115, №21.-P. 4293-4301.

195. Paczesny S. Acute graft-versus-host disease: new treatment strategies / Paczesny S., Choi S.W., Ferrara J.L. // Curr Opin Hematol. - 2009. - Vol.16, №6. -P. 427-436.

196. Paczesny S. Three biomarker panel at day 7 and 14 can predict development of grade II-IV acute graft-versus-host disease [abstract] / Paczesny S., Braun T., Lugt M.V. et al. // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). - 2010. - Vol.116, N21. -P.675.

197. Panoskaltsis-Mortari A. In vivo imaging of graft-versus-host-disease in mice / Panoskaltsis-Mortari A., Price A., Hermanson J.R. et al. // Blood. - 2004. - Vol. 103, №9.-P. 3590-3598.

198. Pasquini M.W.Z., Schneider L. Current use and outcome of hematopoietic stem cell transplantation: part I - CIBMTR summary slides, 2007 / Pasquini M.W.Z., Schneider L. // CIBMTR Newslett. - 2007. - Vol. 13. - P. 5-9.

199. Passweg J.R. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2011 / Passweg J.R., Baldomero H., Bregni M. et al. // Bone Marrow Transplant. - 2013. - Apr 15. doi: 10.1038/bmt.2013.51.

200. Pavan Reddy. Pathophysiology of acute graft-versus-host disease / Pavan Red-dy // Hematol Onco.l- 2003. - Vol. 21. - 149-61

201. Pavletic S.Z., Daniel H. Fowler. Are we making progress in GVHD prophylaxis and treatment? / Pavletic S.Z., Daniel H. // ASH Education Book. - 2012. -Vol. 2012, №9.-P. 251-264.

202. Pavletic S.Z. Response Criteria Working Group Measuring therapeutic response in chronic graft-versus-host disease: National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-IIost Disease: IV. Response Criteria Working Group report / Pavletic S.Z., Martin P., Lee S.J. et al. // Biol Blood Marrow Transplant. - 2006. - Vol. 12, N3. - P. 252-66.

203. Peluso I. IL-21 counteracts the regulatory T cell-mediated suppression of human CD4+ T lymphocytes/ Peluso I. // J. Immunol. - 2012. - Vol. 178. - P. 732739.

204. Perales M-A. Long-term follow-up of patients treated with daclizumab for steroid-refractory acute graft-vs-host disease / Perales M-A. , Ishill N., Lomazow W.A. et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2007. - Vol. 40. - P. 481-486.

205. Perez-Simon J.A. Influence of the intensity of the conditioning regimen on the characteristics of acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic transplantation / Perez-Simon J.A., Diez-Campelo M., Martino R. et al. // Br J Haematol. -2005.-Vol. 130, №3.-P. 394-403

206. Perfetti P. Extracorporeal photopheresis for the treatment of steroid refractory acute GVHD / Perfetti P., P. Carlier, P. Stradaet al. // Bone Marrow Transplantation. - 2008. - Vol. 42. - P. 609-617.

207. Perotti C. Intensive extracorporeal photochemotherapy for severe acute hepatic graft-versus-host disease / Perotti C., Del Fante C.D., Viarebgo G. et al. // Transfusion. - 2004. - Vol. 44, №9. - P. 1531 -32.

208. Perotti C. Extracorporeal photochemotherapy in graft-versus-host disease: a longitudinal study on factors influencing the response and survival in pediatric patients// Transfusion / Perotti C., Fante C.D., Tinelli C. et al. - 2010. - Vol. 50- P. 237-245

209. Perotti C. Feasibility and safety of a new technique of extracorporeal photochemotherapy: experience of 240 procedures / Perotti C., Torreta L., Viarengo G. et al. // Haematologica. - 1999. - Vol. 84. - P. 237-241.

210. Perseghin P. Mononuclear cell collection in patients undergoing extracorporeal photochemotherapy for acute and chronic graft-versus-host disease: comparison between Cobe Spectra version 4.7 and 6.0 (Auto PBSC) / Perseghin P., Dassi M., Bal-duzzi A. et al. // J Clin Aphersis. - 2002. - Vol. 17. - P. 65-71.

211. Pidala J. Mycophenolate mofetil for the management of steroid-refractoryacute graft vs host disease / Pidala J., J. Kim, J. Perkins et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2012. - Vol. 45. - P. 919-924

212. Pidala J. Graft-vs-Host Disease Following Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation / Pidala J. // Cancer Control. - 2011. - Vol. 18, No. 4 - P. 123-127.

213. Pihusch M. Evaluation of C-reactive protein, interleukin-6, and procalcitonin levels in allogeneic hematopoietic stem cell recipients / Pihusch M., Pihusch R., Fraunberger P. et al. // Eur J Haematol. - 2006. - Vol. 76, №2 - P. 93-101.

214. Prasad V.K. Efficacy and safety of ex vivo cultured adult human mesenchymal stem cells (Prochymal™) in pediatric patients with severe refractory acute graft-versus-host disease in a compassionate use study / Prasad V.K., Lucas K.G., Kleiner G.I. et al. // Biol Blood Marrow Transplant. - 2011. - Vol. 17, №4. - P. 534-541

215. Prinz B. Treatment of severe atopic dermatitis with extracorporeal photophere-sis / Prinz B. //Arch Dermatol Res. - 2011. - Vol. 287 - P. 48-52

216. Przepiorka D. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading / Prze-piorka D., Weisdorf D., Martin P. et al. //Bone Marrow Transplant. - 2011. - Vol. 15, №6. -P. 825-828.

217. Refaeli Y. Interferon gamma is required for activation-induced death ofT lymphocytes / Refaeli Y., Van Parijs L., Alexander S.I. et al. // J Exp Med. - 2002. - Vol. 196.-P. 999-1005

218. Reinisch W. Extracorporeal photochemotherapy in patients with steroid-dependent Crohn's disease: a prospective pilot study / Reinisch W., Nahavandi H., Santella R. et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2001. - Vol. 15. - P. 1313-1322

219. Rezvani A.R. Decreased serum albumin as a biomarker for severe acute graft-versus-host disease after reduced-intensity allogeneic hematopoietic cell transplantation / Rezvani A.R., Storer B.E., Storb R.F. et al. // Biol Blood Marrow Transplant -2011.-Vol. 17, №11.-P. 1594-1601.

220. Rima M. Saliba. Hyperacute GVHD: risk factors, outcomes, and clinical implications / Rima M. Saliba, Marcos de Lima, Giralt S. et al. // Blood. - 2007. - Vol. 109, №7.-P. 2751-8.

221. Rodriguez R. A phase II pilot study of tacrolimus/sirolimus GVHD prophylaxis for sibling donor hematopoietic stem cell transplantation using 3 conditioning regimens / Rodriguez R., Nakamura R., Palmer J.M. et al. // Blood. - 2010. - Vol. 115, №5.-P. 1098-1 105.

222. Rook A.H. Extracorporeal photochemotherapy for drug-resistant pemphigus vulgaris / Rook A.H., Freundlich B., Nahass et al. // Ann Intern Med. - 1990. - Vol. 112.-P. 303-305.

223. Rook A.H. Photopheresis: clinical applications and mechanism of action / Rook A.H., Suchin K.R., Kao D.M. et al. // J Investig Dermatol Symp Proc. - 1999. -Vol. 4.-P. 85-90.

224. Rossetti F. Extracorporeal photochemistry for the treatment of graft-versus-host disease / Rossetti F., Dall Amico R., Crovetti G. et al. // Bone Marrow Transpl. - 1996. - Vol. 18. - P. 175-81.

225. Rowlings P.A. IBMTR Severity Index for grading acute graft-versus-host disease: retrospective comparison with Glucksberg grade / Rowlings P.A., Przepiorka D., Klein J.P. et al. // Br J Haematol. - 1997. - Vol. 97, №4. - P. 855-64.

226. Ruutu T. Prophylaxis and treatment of GVHD after allogeneic haematopoietic SCT: a survey of centre strategies by the European Group for Blood and Marrow Transplantation / Ruutu T., van Biezen A., Hertenstein B. et al. // Bone Marrow Transplant. - 2012. - Vol. 47, №11. - P. 1459-64.

227. Ruutu T. Cyclosporine, methotrexate, and methylprednisolone compared with cyclosporine and methotrexate for the prevention of grafit-versus-host disease in bone marrow transplantation from HLA-identical sibling donor: a prospective randomized study / Ruutu T., Volin L., Parkkali T. et al. // Blood. - 2000. - Vol. 96, №7. - P. 2391-98.

228. Ruutu T. Prophylaxis and treatment of GVHD: EBMT-ELN working group recommendations for a standardized practice / Ruutu T., Gratwohl A., Afanasyev B. etal.// Bone Marrow Transplantation - 2014. - Vol. 49, №2. - P. 168-173.

229. Salvaneschi L. Extracorporeal photochemotherapy for treatment of acute and chronic graft-versus-host disease in childhood / Salvaneschi L., Perotti C., Zecca M. et al. // Transfusion. - 2001. - Vol.41. - P. 1299-1305.

230. Sanford K.S. Extracorporeal photopheresis: Clinical use so far / Sanford K.S. // Journal of Clinical Apheresis. - 2012. - Vol.27. - P. 126-131.

231. Schlaak M. UVA (UVA-1) therapy for the treatment of acute GVHD of the skin / Schlaak M., Schwind S., Wetzig T. et al. // Bone Marrow Transplantation. -2010.-Vol.45.-P. 1741-1748.

232. Schooneman F. Extracorporeal photopheresis technical aspect / Schooneman F. //Transfus Apheresis Sci. -2003.-Vol.28.-P. 51-61.

233. Schub N. Therapy of steroid-refractory acute GVHD with CD52 antibody alemtuzumab is effective / Schub N., Gunther A., Schrauder A. et. al. // Bone Marrow Transplantation. - 2011. - Vol.46. - P. 143-147.

234. Scott R. Marshall. Technology Insight: ECP for the treatment of GvHD—can we offer selective immune control without generalized immunosuppression? / Scott R. Marshall. //Nature Clinical Practice Oncology. - 2006. - Vol.3, №13 - P. 302314.

235. Shaughnessy P.J. Extracorporeal photopheresis for the prevention of acute GVHD in patients undergoing standard myeloablative conditioning and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / Shaughnessy P.J., Bolwell B.J., van Besien K. et al. // Bone Marrow Transplant. - 2010. - Vol.45, №6,- P. 1068-1076.

236. AShe K. ltered Toll-like receptor 9 responses in circulating B cells at the onset of extensive chronic graft-versus-host disease / She K., Gilman A.L., Aslanian S. et al. // Biol Blood Marrow Transplant. - 2007. - Vol. 13, №4. - P. 386-397.

237. Slavin S. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to convectional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and non malignant hematologic disases / Slavin S., Nagler A., Naparstek E. et al. // Blood. - 1998. - Vol. 91, N1. - P. 756-63.

238. Slovis B.S. Photopheresis for chronic rejection of lung allografts / Slovis B.S., Loyd J.E., King L.E. et al. // N Engl J Med. - 1995. - Vol.332. - P. 962.

239. Smith E.P. Extracorporeal photochemotherapy for treatment of drug-resistant grafit-vs.-host disease / Smith E.P., Sniecinski I., Dagis A.C. et al. // Biology of blood and marrow transplantation. J Am Soc Blood Marrow Transplant- 1998. - Vol. 4. -P. 27-37.

240. Smith F.O. Long-term results of children with acute myeloid leukemia: a report of three consecutive Phase III trials by the Children's Cancer Group: CCG 251, CCG 213 and CCG 2891 / Smith F.O., Alonzo T.A., Gerbing R.B. et al. // Leukemia. -2005. - Vol. 19, №12. - P. 2054-2062.

241. Sniecinski I. Extracorporeal photochemotherapy for treatment of drug resistant graft versus host disease / Sniecinski I., Smith B., Parker P.M. et al. // J Clin Apheres. - 1995.-Vol. 10.- P. 51

242. Sniecinski I. Extracorporeal photochemotherapy: a scientific overview / Sniecinski I. //Transfus Sci. - 1994. - Vol. 15. - P. 429-434.

243. Stefan A. Klein. Long term outcome of patients with steroid-refractory acute intestinal graft versus host disease after treatment with pentostatin / Stefan A. Klein, Gesine Bug et al. // British Journal of Haematology. -2011.-Vol. 154, №1. -P. 143-146.

244. Storb R. Marrow transplantation for chronic myelocytic leukemia: a controlled trial of cyclosporine versus methotrexate for prophylaxis of graft-versus-host disease / Storb R., Deeg H.J., Thomas E.D. et al. // Blood. - 1985. - Vol. 66, №3. - P. 698702.

245. Storb R. Methotrexate and cyclosporine compared with cyclosporine alone for prophylaxis of acute graft versus host disease after marrow transplantation for leukemia / Storb R., Deeg H.J., Whitehead J. et al. // N Engl J Med. - 1986. - Vol. 314, №12.-P. 729-735.

246. Sun L. TRBV kinetics and its association with HLA disparity and aGVHD following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / Sun L., Ren H., Liu W., Wang L. et al. // Int J Lab Hematol. - 2013. - Vol. 35, №2. - P. 119-27.

247. Sunder-Plassman G. Renal allograft rejection controlled by photopheresis / Sunder-Plassman G., Druml W., Steininger R. et al. // Lancet. - 1995. - Vol. 346. -P. 506.

248. Taylor P.A. Targeting of inducible costimulator (ICOS) expressed on alloreac-tive T cells down-regulates graft-versus-host disease (GVHD) and facilitates en-graftment of allogeneic bone marrow (BM) / Taylor P.A., Panoskaltsis-Mortari A., Freeman G.J. et al. // Blood. - 2005. - Vol. 105, №8. - P. 3372-3380.

249. Thomas E.D. One hundred patients with acute leukemia treated by chemotherapy, total body irradiation, and allogeneic marrow transplantation / Thomas E.D., Buckner C.D., Banaji M. et al. // Blood. - 1977. - Vol. 49, №4. - P. 511-533.

250. Traversari C, Marktel S, Magnani Z et al. The potential immunogenicity of the TK suicide gene does not prevent full clinical benefit associated with the use of TK-transduced donor lymphocytes in HSCT for hematologic malignancies // Blood. -2007. - Vol. 4109, №4. -P. 4708-4715.

251. Trigg M.E. Clinical trial depleting T lymphocytes from donor marrow for matched and mismatched allogeneic bone marrow transplants / Trigg M.E., Billing R., Sondel P.M. et al. // Cancer Treat Rep. - 1985. - Vol. 69, №4. - P. 377-386.

252. Trzonkowski P. First-in-man clinical results of the treatment of patients with graft versus host disease with human ex vivo expanded CD4+CD25+CD127- T regulatory cells / Trzonkowski P., Bieniaszewska M., Juscinska J. et al. // Clin Immunol. - 2009. - Vol. 133, №1,-P. 22-6.

253. Tseng S.Y. T-cell activation: a multidimensional signaling network / Tseng S.Y., Dustin M.L.// Curr Opin Cell Biol. - 2002. - Vol. 14. - P. 575-580.

254. Uphoff D.E. Perclusion of secondary phase of irradiation syndrome by inoculation of fetal hematopoietic tissue following lethal total-body x-irradiation / Uphoff D.E. // J Natl Cancer Inst. - 1958. - Vol. 20, №3. - P. 625-633.

255. Van den Brink M.R. Cytolytic pathways in haematopoietic stem-cell transplantation / Van den Brink M.R., Burakoff S.J. // Nat Rev Immunol. - 2002. - Vol. 2, №4.-P. 273-281.

256. Van Laethem M. MHC restriction is imposed on a diverse T cell receptor repertoire by CD4 and CD8 co-receptors during thymic selection / Van Laethem M., Anastasia N. Tikhonova, Singer A. // Trends in Immunology. - 2012. - Vol. 33, №9. _P. 437-441.

257. Van Lint M.T. Treatment of acute graft-versus-host disease with prednisolone: significant survival advantage for day +5 responders and no advantage for nonre-

sponders receiving anti-thymocyte globulin / Van Lint M.T., Milone G., Leotta S. et al. // Blood. - 2006. - Vol. 107, №10. - P. 4177-4181.

258. Vogelsang G.V. The Serenity Prayer for acute GVHD / Vogelsang G.V. // Blood. -2012.-Vol. 119, №1.-P. 3-4.

259. Wang S. Rapid reuptake of granzyme B leads to emperitosis: an apoptotic cell-in-cell death of immune killer cells inside tumor cells / Wang S., He M., Chen Y. et al. // Cell Death Dis. - 2013. - Vol. 4, N10. - P. 856

260. Wagner J.E. Unrelated Donor Marrow Transplantation Trial. Effect of graft-versus-host disease prophylaxis on 3-year disease-free survival in recipients of unrelated donor bone marrow (T-cell Depletion Trial): a multi-centre, randomised phase II—III trial / Wagner J.E., Thompson J.S., Carter S.L. et al. // Lancet. - 2005. - Vol. 366, №9487.-P. 733-741.

261. Warren D. S. Prevention of Graft Versus Host Disease by Inactivation of Host Antigen-Presenting Cells / Warren D. Shlomchik , Matthew S. Couzens, Cheng Bi Tanget al. // Science. - 1999. - Vol. 285, №5426. - P. 412-415.

262. Weiden P.L. Antileukemic Effect of Graft-versus-Host Disease in Human Recipients of Allogeneic-Marrow Grafts / Weiden P.L., M.D., Flournoy N., M.S., Thomas E.D. et al. //N Engl J. - 1979. - Vol. 300. - P. 1068-1073.

263. Wilhelm K. Graft-versus-host disease is enhanced by extracellular ATP activating P2X7R / Wilhelm K., Ganesan J., Muller T. et al. // Nature Med. - 1991. -Vol. 16.-P. 1434-1438.

264. Woods W.G. A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission / Woods W.G., Neudorf S., Gold S. et al. // Blood. -2001. - Vol. 97, № 1. - P. 56-62.

265. Wynn R. Stem Cell Transplantation in Inherited Metabolic Disorders / Wynn R. // ASH Education Book,- 2011. - Vol. 2011

266. Yekhtina Z. Multidonor bone marrow transplantation improves donor en-graftment and increases the graft versus tumor effect while decreasing graft-versus-

host disease / Yekhtina Z., Hirshfeld E., Weiss L. et al. // Transplant. - 1991. - Vol. 24, №2.-P. 194-200.

267. Zhang Y. Host-reactive CD8+ memory stem cells in graft-versus-host disease / Zhang Y., Joe G., Hexner E. et al. // Nat Med. - 2005. - Vol. 11, N 12. - P. 12991305

268. Zhang Y. Preterminal host dendritic cells in irradiated mice prime CD8+ T cell-mediated acute grafit-versus-host disease / Zhang Y., Louboutin J.P., Zhu J. et al. //J Clin Invest.-2002.-Vol. 109, N 10.-P. 1335-1344.

269. Zheng H. Effector memory CD4+ T cells mediate graft-versus-leukemia without inducing graft-versus-host disease / Zheng H., Matte-Martone C., Li H. et al. // Blood. - 2008. - Vol. 111. - P. 2476-2484.