Теломераза: механизмы функционирования и регуляции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, доктор наук Зверева Мария Эмильевна

• Зверева Мария Эмильевна
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Зверева Мария Эмильевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

5

ВВЕДЕНИЕ

1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ТЕЛОМЕРАЗА: СТРУКТУРА И ФУНКЦИЯ,

РЕГУЛЯЦИЯ АКТИВНОСТИ

1.1. Введение в обзор литературы

1.2. Поддержание длины теломер - основная функция теломеразы

1.3. Тестирование теломеразной активности

1.4. Структура теломер

1.4.1. Теломерная ДНК

1.4.2. Белки теломерного комплекса

1.4.3. TERRA - РНК, синтезирующаяся на теломерах

1.5. Компоненты теломеразы и ее структура

1.5.1. Теломеразная обратная транскриптаза

1.5.2. Теломеразная РНК

1.5.3. Дополнительные компоненты и особенности сборки теломеразного комплекса

1.5.4. Пространственная структура теломеразного комплекса

1.6. Функции теломеразного комплекса и ее компонентов,

не связанные с поддержанием длины теломер

1.6.1. Альтернативные функции теломеразной РНК

1.6.2. Альтернативные функции каталитической субъединицы теломеразы

1.7. Направленное ингибирование теломеразной активности

1.7.1. Ингибиторы теломеразы на основе аналогов нуклеотидов или нуклеозидов

1.7.2. Низкомолекулярные соединения ненуклеозидной природы как ингибиторы теломеразы

1.7.3. Олигонуклеотидные ингибиторы

1.8. Активация теломеразы

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Реактивы и препараты

2.1.1. Таблица 1. Растворы, буферы, гели, использовавшиеся в работе

2.1.2. Таблица 2. Олигонуклеотиды, использованные в работе

2.1.3. Таблица 3. Штаммы, использовавшиеся в работе

2.1.4. Таблица 4. Генно-инженерные конструкции и вектора, использованные в работе

2.2. Методы молекулярного клонирования

2.2.1. ПЦР

2.2.2. Приготовление векторов и вставок

2.2.3. Лигирование

2.2.4. Трансформация клеток E. coli

2.2.5. Определение первичной структуры ДНК

2.2.6. Выделение плазмидной ДНК

2.3. Общие методы работы с дрожжами

2.3.1. Трансформация клеток дрожжей

2.3.2. Анализ фенотипа дрожжей на ограниченность количества делений методом разбавлений

2.4. Общие методы работы с НК и белками

2.4.1. Выделение НК фенольной экстракцией

2.4.2. Очистка и концентрирование НК осаждением в спирте

2.4.3. Электрофоретическое разделение НК

2.4.4. Выделение геномной ДНК S. cerevisiae и H. polymorpha

2.4.5. Определение концентрации НК в растворе

2.4.6. Определение концентрации белков

2.4.7. Электрофоретическое разделение белков

2.4.8. Метод иммунного блотинга в модификации «Вестерн»

2.4.9. Введение [32Р]-метки в олигонуклеотиды

2.4.10. Выделение суммарной РНК с помощью горячей фенольной экстракции

2.4.11. Выделение суммарной РНК клеток с помощью коммерческих наборов

2.4.12. Получение РНК из РНК-белковых комплексов с помощью обработки протеиназой K

2.4.13. Удаление ДНК из смеси ДНК и РНК

2.4.14. Т7-транскрипция in vitro для синтеза РНК

2.4.15. Детекция РНК методом сопряженной с ПЦР обратной транскрипции

2.4.16. Тонкослойная хроматография

2.4.17. Выделение суммарного белка

2.5. Методы исследования НК-белковых комплексов и белков in vitro

2.5.1. Получение рекомбинантных белков теломеразного комплекса

2.5.2. Определение взаимодействия Est3 с олигонуклеотидами

2.5.3. Анализ диссоциации НК-дуплексов в присутствии белка Est3

2.5.4. Исследование гидролиза GTP и АТР белком Est3

2.5.5. Изучение димеризации Est3

2.5.6. Тест in vitro на функциональность рекомбинантного hpTERT

2.6. Методы, использованные при исследовании теломеразы в дрожжевых системах

2.6.1. Создание генно-инженерных конструкций и штаммов дрожжей

2.6.2. Создание штаммов дрожжей

2.6.3. Получение клеточного экстракта дрожжей

2.6.4. Выделение теломеразы методом аффинной хроматографии на стрептавидин-сефарозе

2.6.5. Выделение теломеразы дрожжей с помощью анионообменной хроматографии

2.6.6. Детекция теломеразной активности дрожжей in vitro

2.6.7. Фракционирование теломеразы в градиенте плотности глицерина

2.6.8. Анализ длины и последовательности теломерных концов

2.6.9. Оценка влияния повышенной температуры среды на длину теломер

2.7. Методы, использованные при поиске новых способов ингибирования активности теломеразы человека

2.7.1. Культивирование линий клеток и получение клеточных экстрактов

2.7.2. Методы определения in vitro активности теломеразы, добавляющей теломерный повтор человека

2.7.3. Проверка ингибирования ПЦР при тестировании теломеразной активности

2.7.4. Метод определения ингибирования активности теломеразы ex vivo

2.7.5. Определение количества теломеразной РНК человека с помощью метода обратной транскрипции, сопряженной с ПЦР в реальном времени

2.7.6. Определение эффективности сборки теломеразного комплекса

2.7.7. Определение относительного уровня TER человека в клетках

2.7.8. Анализ цитотоксичности препаратов (МТТ-анализ)

2.7.9. Анализ олигонуклеотидов методом кругового дихроизма (КД)

2.7.10. Анализ ингибирования активности полимераз

2.7.11. Измерение деградации ДНК в присутствии медного комплекса тиогидантоинов

2.7.12. Анализ локализации медного комплекса тиогидантоинов в клетке

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. ТЕЛОМЕРАЗА: ДЕТАЛИ

ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ И РЕГУЛЯЦИЯ АКТИВНОСТИ

3.1. Особенности функционирования теломеразного комплекса и его компонентов у дрожжей

3.1.1. Исследование свойств белка Est3 — компонента теломеразного комплекса дрожжей

3.1.2. Исследование взаимосвязи димеризации теломеразной РНК и синтеза теломерного повтора дрожжей S. cerevisiae

3.1.3. Белок, ковалентно связанный с биотином, компонент теломеразы

S. cerevisiae

3.1.4. Дрожжи H. polymorpha — модельная система для исследования теломеразы

3.2. Новые подходы к ингибированию теломеразы

3.2.1. Новые подходы к ингибированию теломеразы человека

3.2.2. Создание соединений, нацеленных на нарушение димеризации теломеразной РНК и блокирование сборки теломеразного комплекса

3.2.3. Изучение ингибирования активности теломеразы соединениями, моделирующими структуру НК

3.3. Заключение

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Теломераза: механизмы функционирования и регуляции»

ВВЕДЕНИЕ

Среди современных задач как молекулярной биологии, так и биоорганической химии в отдельное направление можно выделить получение новых знаний о функционировании сложных комплексов белков и нуклеиновых кислот на молекулярном уровне. Основная особенность функционирования таких комплексов состоит в абсолютной необходимости присутствия в комплексе как нуклеиновых кислот, так и белков для осуществления их биологических, в частности, каталитических функций. Примером такого функционального РНК-белкового комплекса является теломераза, активность которой лежит в основе компенсаторного механизма укорочения защитных структур (теломер) на концах линейных эукариотических хромосом. Такое укорочение в отсутствии компенсации происходит с каждым клеточным делением и приводит к остановке продвижения по клеточному циклу при достижении теломерами критически короткого состояния (лимит Хейфлика) [1].

Теломераза - это многокомпонентный ферментативный комплекс, который состоит из специализированной молекулы теломеразной РНК, служащей структурной основой для всего РНК-белкового комплекса и содержащей матричный участок для синтеза теломерной ДНК, а также обязательного специального белка, обладающего каталитической РНК - зависимой ДНК-полимеризующей активностью, обеспечивающего синтез ДНК. В состав ферментативного комплекса также входит ряд дополнительных белков. Нарушение регуляции работы теломеразы взаимосвязано с онкогенезом [2]. Опухолевый процесс можно определить, как отсутствие контроля роста, что приводит к быстрому делению клеток и, как следствие, к очень коротким теломерам и нарушению их защитной функции. В некоторых клетках при нарушении защитной функции теломер из-за приобретённой геномной нестабильности накапливаются изменения, которые активируют теломеразу; такие клетки становятся способны

преодолеть лимит Хейфлика. В результате, в большинстве типов опухолевых клеток наблюдается активация теломеразы [3].

Теломераза на сегодняшний момент служит привлекательной мишенью для противоопухолевой терапии (обзоры [4, 5]). Предполагается, что можно найти такие условия, при которых опухолевые клетки уже гибнут, воздействия на соматические клетки нет из-за отсутствия в них активной теломеразы, а другие клетки организма, обладающие неограниченным пролиферативным потенциалом для выполнения своей функции, например, стволовые, в силу особенностей своего специального микроокружения защищены от гибели. В течение последних десятилетий разработано много способов нарушения работы теломеразы [5]. Существует надежда на то, что именно ингибирование теломеразы позволит создать малотоксичный препарат [6], воздействующий на наиболее агрессивные опухолевые клетки в широком спектре опухолевых поражений [5].

Повышение чувствительности методов тестирования теломеразной активности расширило возможности достоверного определения активности теломеразы в клетках разных тканей, не относящихся к новообразованиям [7]. Вместе с данными о генетически обусловленных заболеваниях, связанных с геном теломеразной РНК, это позволило предположить необходимость существования активного теломеразного комплекса с точно настроенной регуляцией в клетках различных тканей для их восстановления после повреждений и регенерации [8]. Таким образом, воздействие на теломеразу может изменить пролиферативный потенциал клетки не только в сторону его сокращения, но и увеличить возможное разрешенное количество делений клетки. Существует гипотеза, что временная активация теломеразы может быть использована для того, чтобы корректировать дегенеративные изменения и старение [9].

Несмотря на ежегодное увеличение количества публикаций, посвященных изучению теломеразы (более 15000 статей на момент написания диссертационной работы), до сих пор существует много

нерешенных проблем. Нет полной картины механизмов регуляции и функционирования теломеразы на молекулярном уровне. Накоплено недостаточное количество данных для сопоставления свойств теломераз из различных организмов, что лимитирует установление общих закономерностей работы этой системы. Отсутствует ясность в понимании альтернативных функций компонентов теломеразного комплекса. Ограниченность структурных данных затрудняет направленный поиск ингибиторов этого фермента.

Для разработки новых подходов к модулированию активности теломеразы в клетке необходимо получение новых знаний об особенностях функционирования теломеразного комплекса и путях регуляции работы теломеразы в природе, необходима идентификация функций дополнительных компонентов теломеразного комплекса и определение их вклада в работу теломеразы.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Зверева Мария Эмильевна

ВЫВОДЫ

1. На основе геномных и транскриптомных данных, полученных при изучении термотолерантных дрожжей H. polymorpha, продемонстрирована перспективность их использования как модельного организма для изучения функционирования теломеразы.

2. Установлено, что в природе существует механизм ограничения длины теломер, закодированный в теломеразной РНК. Обратная транскрипция теломеразой дрожжей H. polymorpha нуклеотида А170 теломеразной РНК приводит к появлению «дополнительного» T на 3 - конце вновь синтезированного повтора как in vitro, так и in vivo. T препятствует удлинению теломер за счёт неспособности продукта реакции, катализируемой теломеразой, перемещаться в начало матричного участка теломеразной РНК и образовывать корректный гибридный РНК/ДНК-дуплекс.

3. Выявлены уникальные свойства теломеразного компонента дрожжей S. cerevisiae, нехарактерные для H. polymorpha. Впервые установлено, что дополнительный компонент теломеразного комплекса дрожжей S. cerevisiae белок Est3 способствует диссоциации гибридного ДНК/РНК-дуплекса, а также может димеризоваться и гидролизовать GTP in vitro, что не характерно для Est3 H. polymorpha.

4. Предложен универсальный подход для изучения и нарушения сборки РНК-белковых комплексов с помощью оригинальных НК-конструкций, представляющих собой два олигонуклеотида, соединенные линкером ненуклеотидной природы. Применение таких конструкций позволило доказать существование димера теломеразной РНК в активном теломеразном комплексе человека in vitro и ингибировать его функционирование.

5. Моделирование свойств НК-компонента теломеразного комплекса позволило найти новые ингибиторы теломеразы. Предложен новый класс соединений на основе медных комплексов тиогидантоинов, которые имитируют пространственное расположение двух нуклеотидов теломерного повтора человека. Впервые показано, что такие соединения обладают способностью ингибировать теломеразу in vitro и расщеплять ДНК.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Зверева Мария Эмильевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Lu W., Zhang Y., Liu D., Songyang Z., Wan M. Telomeres - Structure, Function, and Regulation // Exp. Cell Res. 2013. V. 319, № 2. P. 133-141.

2. Скворцов Д.А., Рубцова М.П., Зверева М.Э., Киселев Ф.Л., Донцова

0.А. Регуляция теломеразы в онкогенезе // Acta Naturae. 2009. Т. 1, №

1. С. 51-67.

3. Barthel F.P, Wei W., Tang M., Martinez-Ledesma E., Hu X., Amin S.B., et al. Systematic analysis of telomere length and somatic alterations in 31 cancer types // Nat. Genet. 2017. V. 49, № 3. P. 349-357.

4. Ivancich M., Schrank Z., Wojdyla L., Leviskas B., Kuckovic A., Sanjali A., et al. Treating Cancer by Targeting Telomeres and Telomerase // Antioxidants. 2017. V. 6, № 1. P. 15.

5. Xu Y., Goldkorn A. Telomere and Telomerase Therapeutics in Cancer // Genes. 2016. V. 7, № 6. P. 22.

6. Ruden M., Puri N. Novel anticancer therapeutics targeting telomerase // Cancer Treat. Rev. 2013. V. 39, № 5. P. 444-456.

7. Masutomi K., Yu E.Y., Khurts S., Ben-Porath I., Currier J.L., Metz G.B., et al. Telomerase Maintains Telomere Structure in Normal Human Cells // Cell. V. 114, № 2. P. 241-253.

8. Madonna R., De Caterina R., Willerson J.T., Geng Y.-J. Biologic function and clinical potential of telomerase and associated proteins in cardiovascular tissue repair and regeneration // Eur. Heart J. 2011. V. 32, № 10. P. 11901196.

9. Jäger K., Walter M. Therapeutic Targeting of Telomerase // Genes. 2016. V. 7, № 7. P. 39.

10. Щербакова Д.М., Зверева М.Э., Шпанченко О.В., Донцова О.А. Теломераза: строение и свойства фермента, особенности теломеразы дрожжей // Молекулярная Биология. 2006. Т. 40. С. 514-527.

11. Зверева М.Э., Щербакова Д.М., Донцова О.А. Теломераза: структура, функции и пути регуляции активности // Успехи биоогранической химии. 2010. Т. 50. С. 155-202.

12. Blackburn E.H. Structure and function of telomeres // Nature. 1991. V. 350, № 6319. P. 569-573.

13. Lu W., Zhang Y., Liu D., Songyang Z., Wan M. Telomeres-structure, function, and regulation // Exp. Cell Res. 2013. V. 319, № 2. P. 133-141.

14. Ye J.Z., Hockemeyer D., Krutchinsky A.N., Loayza D., Hooper S.M., Chait B.T., et al. POT1-interacting protein PIP1: a telomere length regulator that recruits POT1 to the TIN2/TRF1 complex // Genes Dev. 2004. V. 18, № 14. P. 1649-1654.

15. Biniossek M.L., Lechel A., Rudolph K.L., Martens U.M., Zimmermann S. Quantitative proteomic profiling of tumor cell response to telomere dysfunction using isotope-coded protein labeling (ICPL) reveals interaction network of candidate senescence markers // J. Proteomics. 2013. V. 91, № Supplement C. P. 515-535.

16. Greider C.W., Blackburn E.H. A telomeric sequence in the RNA of Tetrahymena telomerase required for telomere repeat synthesis // Nature. 1989. V. 337, № 6205. P. 331-337.

17. Stewart S.A., Hahn W.C., O'Connor B.F., Banner E.N., Lundberg A.S., Modha P., et al. Telomerase contributes to tumorigenesis by a telomere length-independent mechanism // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99, № 20. P. 12606-12611.

18. Indran I.R., Hande M.P., Pervaiz S. Tumor cell redox state and mitochondria at the center of the non-canonical activity of telomerase reverse transcriptase // Mitochondria Apoptosis Cancer. 2010. V. 31, № 1. P. 21-28.

19. Lue N.F. Adding to the ends: what makes telomerase processive and how important is it? // BioEssays. 2004. V. 26, № 9. P. 955-962.

20. Greider C.W. Telomerase is processive. // Mol. Cell. Biol. 1991. V. 11, № 9. P. 4572-4580.

21. Moriarty T.J., Ward R.J., Taboski M.A., Autexier C. An Anchor Site-Type Defect in Human Telomerase That Disrupts Telomere Length Maintenance and Cellular Immortalization // Mol. Biol. Cell. Gall J. 2005. V. 16, № 7. P. 3152-3161.

22. Lue N.F., Peng Y. Negative regulation of yeast telomerase activity through an interaction with an upstream region of the DNA primer. // Nucleic Acids Res. 1998. V. 26, № 6. P. 1487-1494.

23. Miller M.C., Collins K. Telomerase recognizes its template by using an adjacent RNA motif // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99, № 10. P. 6585-6590.

24. Alves D., Li H., Codrington R., Orte A., Ren X., Klenerman D., et al. Single-molecule analysis of human telomerase monomer // Nat. Chem. Biol. 2008. V. 4, № 5. P. 287-289.

25. Niu H., Xia J., Lue N.F. Characterization of the Interaction between the Nuclease and Reverse Transcriptase Activity of the Yeast Telomerase Complex // Mol. Cell. Biol. 2000. V. 20, № 18. P. 6806-6815.

26. Witkin K.L., Collins K. Holoenzyme proteins required for the physiological assembly and activity of telomerase // Genes Dev. 2004. V. 18, № 10. P. 1107-1118.

27. Huard S., Autexier C. Human telomerase catalyzes nucleolytic primer cleavage // Nucleic Acids Res. 2004. V. 32, № 7. P. 2171-2180.

28. Oulton R., Harrington L. A human telomerase-associated nuclease // Mol Biol Cell. 2004. V. 15, № 7. P. 3244-3256.

29. Collins K., Greider C.W. Tetrahymena telomerase catalyzes nucleolytic cleavage and nonprocessive elongation // Genes Dev. 1993. V. 7, № 7B. P. 1364-1376.

30. Hahn W.C., Stewart S.A., Brooks M.W., York S.G., Eaton E., Kurachi A., et al. Inhibition of telomerase limits the growth of human cancer cells // Nat Med. 1999. V. 5, № 10. P. 1164-1170.

31. Boccardi V., Paolisso G. Telomerase activation: A potential key modulator for human healthspan and longevity // Ageing Res. Rev. 2014. V. 15. P. 1-5.

32. Greider C.W., Blackburn E.H. Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts // Cell. 1985. V. 43, № 2 Pt 1. P. 405-413.

33. De Cian A., Cristofari G., Reichenbach P., De Lemos E., Monchaud D., Teulade-Fichou M.P., et al. Reevaluation of telomerase inhibition by quadruplex ligands and their mechanisms of action // Proc Natl Acad Sci USA. 2007. V. 104, № 44. P. 17347-17352.

34. Cohen S.B., Graham M.E., Lovrecz G.O., Bache N., Robinson P.J., Reddel R.R. Protein composition of catalytically active human telomerase from immortal cells // Science. 2007. V. 315, № 5820. P. 1850-1853.

35. Скворцов Д.А., Гаспарьян Н.М., Рубцова М.П., Зверева М.Э., Федорова М.Д., Павлова Л. С., et al. Теломераза как потенциальный маркер для ранней диагностики рака шейки матки. // Доклады Академии Наук. 2006. Т.408, № N4. С. 556-559.

36. Скворцов Д.А., Зверева М.Э., Шпанченко О.В., Донцова О.А. Теломераза: методы определения активности // Acta Naturae. 2011. Т. 3, № 1(8)С. 51-72.

37. Kim N.W., Wu F. Advances in quantification and characterization of telomerase activity by the telomeric repeat amplification protocol (TRAP) // Nucleic Acids Res. 1997. V. 25, № 13. P. 2595-2597.

38. Fajkus J. Detection of telomerase activity by the TRAP assay and its variants and alternatives // Clin Chim Acta. 2006. V. 371, № 1-2. P. 25-31.

39. Wege H., Chui M.S., Le H.T., Tran J.M., Zern M.A. SYBR Green real-time telomeric repeat amplification protocol for the rapid quantification of telomerase activity // Nucleic Acids Res. 2003. V. 31, № 2. P. E3-3.

40. Damm K., Hemmann U., Garin-Chesa P., Hauel N., Kauffmann I., Priepke H., et al. A highly selective telomerase inhibitor limiting human cancer cell proliferation // EMBO J. 2001. V. 20, № 24. P. 6958-6968.

41. Li S., Crothers J., Haqq C.M., Blackburn E.H. Cellular and gene expression responses involved in the rapid growth inhibition of human cancer cells by RNA interference-mediated depletion of telomerase RNA // J. Biol. Chem. 2005. V. 280, № 25. P. 23709-23717.

42. Malyavko A.N., Parfenova Y.Y., Zvereva M.I., Dontsova O.A. Telomere length regulation in budding yeasts // FEBS Lett. 2014. V. 588, № 15. P. 2530-2536.

43. de Lange T. T-loops and the origin of telomeres // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004. V. 5, № 4. P. 323-329.

44. Lipps H.J., Rhodes D. G-quadruplex structures: in vivo evidence and function // Trends Cell Biol. 2009. V. 19, № 8. P. 414-422.

45. Biffi G., Tannahill D., McCafferty J., Balasubramanian S. Quantitative visualization of DNA G-quadruplex structures in human cells // Nat. Chem. 2013. V. 5, № 3. P. 182-186.

46. Oganesian L., Graham M.E., Robinson P.J., Bryan T.M. Telomerase recognizes G-quadruplex and linear DNA as distinct substrates // Biochemistry (Mosc.). 2007. V. 46, № 40. P. 11279-11290.

47. Smith J.S., Chen Q., Yatsunyk L.A., Nicoludis J.M., Garcia M.S., Kranaster R., et al. Rudimentary G-quadruplex-based telomere capping in Saccharomyces cerevisiae // Nat. Struct. Mol. Biol. 2011. V. 18, №2 4. P. 478485.

48. Prescott J., Blackburn E.H. Functionally interacting telomerase RNAs in the yeast telomerase complex // Genes Dev. 1997. V. 11, № 21. P. 2790-2800.

49. de Lange T. Shelterin: the protein complex that shapes and safeguards human telomeres // Genes Dev. 2005. V. 19, № 18. P. 2100-2110.

50. Zaug A.J., Podell E.R., Cech T.R. Human POT1 disrupts telomeric G-quadruplexes allowing telomerase extension in vitro // Proc Natl Acad Sci USA. 2005. V. 102, № 31. P. 10864-10869.

51. Xin H., Liu D., Wan M., Safari A., Kim H., Sun W., et al. TPP1 is a homologue of ciliate TEBP-beta and interacts with POT1 to recruit telomerase // Nature. 2007. V. 445, № 7127. P. 559-562.

52. Wang F., Lei M. Human telomere POT1-TPP1 complex and its role in telomerase activity regulation // Methods Mol. Biol. 2011. V. 735. P. 173187.

53. Lewis K.A., Wuttke D.S. Telomerase and telomere-associated proteins: structural insights into mechanism and evolution // Structure. 1993. 2012. V. 20, № 1. P. 28-39.

54. Rao T., Lubin J.W., Armstrong G.S., Tucey T.M., Lundblad V., Wuttke D.S. Structure of Est3 reveals a bimodal surface with differential roles in telomere replication // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014. V. 111, № 1. P. 214-218.

55. Luke B., Lingner J. TERRA: telomeric repeat-containing RNA // EMBO J.

2009. V. 28, № 17. P. 2503-2510.

56. López de Silanes I., Stagno d'Alcontres M., Blasco M.A. TERRA transcripts are bound by a complex array of RNA-binding proteins // Nat. Commun.

2010. V. 1. P. 33.

57. Maicher A., Kastner L., Dees M., Luke B. Deregulated telomere transcription causes replication-dependent telomere shortening and promotes cellular senescence // Nucleic Acids Res. 2012. V. 40, № 14. P. 6649-6659.

58. Azzalin C.M., Reichenbach P., Khoriauli L., Giulotto E., Lingner J. Telomeric repeat containing RNA and RNA surveillance factors at mammalian chromosome ends // Science. 2007. V. 318, №2 5851. P. 798-801.

59. Azzalin C.M., Lingner J. Telomeres: the silence is broken // Cell Cycle. 2008. V. 7, № 9. P. 1161-1165.

60. Liti G., Louis E.J. Yeast evolution and comparative genomics // Annu. Rev. Microbiol. 2005. V. 59. P. 135-153.

61. Licht J.D., Collins K. Telomerase RNA function in recombinant Tetrahymena telomerase // Genes Dev. 1999. V. 13, № 9. P. 1116-1125.

62. Iglesias N., Redon S., Pfeiffer V., Dees M., Lingner J., Luke B. Subtelomeric repetitive elements determine TERRA regulation by Rap1/Rif and Rap1/Sir complexes in yeast // EMBO Rep. 2011. V. 12, № 6. P. 587-593.

63. Biffi G., Tannahill D., Balasubramanian S. An intramolecular G-quadruplex structure is required for binding of telomeric repeat-containing RNA to the

telomeric protein TRF2 // J. Am. Chem. Soc. 2012. V. 134, № 29. P. 1197411976.

64. Maicher A., Lockhart A., Luke B. Breaking new ground: digging into TERRA function // Biochim. Biophys. Acta. 2014. V. 1839, № 5. P. 387-394.

65. Autexier C., Greider C.W. Functional reconstitution of wild-type and mutant Tetrahymena telomerase // Genes Dev. 1994. V. 8, № 5. P. 563-575.

66. Beattie T.L., Zhou W., Robinson M.O., Harrington L. Reconstitution of human telomerase activity in vitro // Curr Biol. 1998. V. 8, № 3. P. 177-180.

67. Collins K. The biogenesis and regulation of telomerase holoenzymes // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2006. V. 7, № 7. P. 484-494.

68. Zappulla D.C., Goodrich K., Cech T.R. A miniature yeast telomerase RNA functions in vivo and reconstitutes activity in vitro // Nat. Struct. Mol. Biol. 2005. V. 12, № 12. P. 1072-1077.

69. Gillis A.J., Schuller A.P., Skordalakes E. Structure of the Tribolium castaneum telomerase catalytic subunit TERT // Nature. 2008. V. 455, № 7213. P. 633-637.

70. Podlevsky J.D., Bley C.J., Omana R.V., Qi X., Chen J.J.-L. The Telomerase Database // Nucleic Acids Res. 2008. V. 36, Database issue. P. D339-D343.

71. Liu J.P. Studies of the molecular mechanisms in the regulation of telomerase activity // FASEB J. 1999. V. 13, № 15. P. 2091-2104.

72. Armstrong L., Lako M., Lincoln J., Cairns P.M., Hole N. et al. mTert expression correlates with telomerase activity during the differentiation of murine embryonic stem cells // Mech. Dev. 2000. V. 97. P. 109-116.

73. Heller-Uszynska K., Schnippenkoetter W., Kilian A. Cloning and characterization of rice (Oryza sativa L) telomerase reverse transcriptase, which reveals complex splicing patterns // Plant J. Cell Mol. Biol. 2002. V. 31, № 1. P. 75-86.

74. Maglott D., Ostell J., Pruitt K.D., Tatusova T. Entrez Gene: gene-centered information at NCBI // Nucleic Acids Res. 2011. V. 39, № Database issue. P. D52-D57.

75. Lingner J., Hughes T.R., Shevchenko A., Mann M., Lundblad V., Cech T.R. Reverse transcriptase motifs in the catalytic subunit of telomerase // Science. 1997. V. 276, № 5312. P. 561-567.

76. Wick M., Zubov D., Hagen G. Genomic organization and promoter characterization of the gene encoding the human telomerase reverse transcriptase (hTERT) // Gene. 1999. V. 232, № 1. P. 97-106.

77. Horikawa I., Cable .PL., Afshari C., Barrett J.C. Cloning and characterization of the promoter region of human telomerase reverse transcriptase gene // Cancer Res. 1999. V. 59, № 4. P. 826-830.

78. Takakura M., Kyo S., Kanaya T., Hirano H., Takeda J., Yutsudo M., et al. Cloning of human telomerase catalytic subunit (hTERT) gene promoter and identification of proximal core promoter sequences essential for transcriptional activation in immortalized and cancer cells // Cancer Res. 1999. V. 59, № 3. P. 551-557.

79. Pericuesta E., Ramirez M.A., Villa-Diaz A., Relano-Gines A., Torres J.M., Nieto M., et al. The proximal promoter region of mTert is sufficient to regulate telomerase activity in ES cells and transgenic animals // Reprod Biol Endocrinol. 2006. V. 4. P. 5.

80. Günes C., Lichtsteiner S., Vasserot A.P., Englert C. Expression of the hTERT gene is regulated at the level of transcriptional initiation and repressed by Madl // Cancer Res. 2000. V. 60, № 8. P. 2116-2121.

81. Cong Y.S., Wright W.E., Shay J.W. Human telomerase and its regulation // Microbiol Mol Biol Rev. 2002. V. 66, № 3. P. 407-25, table of contents.

82. Anchelin M., Murcia L., Alcaraz-Perez F., Garcia-Navarro E.M., Cayuela M.L. Behaviour of telomere and telomerase during aging and regeneration in zebrafish // PloS ONE. 2011. V. 6, № 2. P. e16955.

83. Белова Е.В., Козлов, Шубернецкая О.С., Зверева М.Э., Шпанченко О.В., Козлов А.Е. Метилирование генов основных компонентов теломеразного комплекса Danio rerio // Доклады Академии Наук. 2015. Т. 464, № 6. С. 740.

84. Nomoto K., Maekawa M., Sugano K., Ushiama M., Fukayama N., Fujita S., et al. Methylation status and expression of human telomerase reverse transcriptase mRNA in relation to hypermethylation of the p16 gene in colorectal cancers as analyzed by bisulfite PCR-SSCP // Jpn. J. Clin. Oncol. 2002. V. 32, № 1. P. 3-8.

85. Guilleret I., Yan P., Grange F., Braunschweig R., Bosman F.T., Benhattar J. Hypermethylation of the human telomerase catalytic subunit (hTERT) gene correlates with telomerase activity // Int J Cancer. 2002. V. 101, № 4. P. 335341.

86. Bechter O.E., Eisterer W., Dlaska M., Kuhr T., Thaler J. CpG island methylation of the hTERT promoter is associated with lower telomerase activity in B-cell lymphocytic leukemia // Exp Hematol. 2002. V. 30, № 1. P. 26-33.

87. Zinn R.L., Pruitt K., Eguchi S., Baylin S.B., Herman J.G. hTERT is expressed in cancer cell lines despite promoter DNA methylation by preservation of unmethylated DNA and active chromatin around the transcription start site // Cancer Res. 2007. V. 67, № 1. P. 194-201.

88. Fujiwara-Akita H., Maesawa C., Honda T., Kobayashi S., Masuda T. Expression of human telomerase reverse transcriptase splice variants is well correlated with low telomerase activity in osteosarcoma cell lines // Int J Oncol. 2005. V. 26, № 4. P. 1009-1016.

89. Guilleret I., Benhattar J. Demethylation of the human telomerase catalytic subunit (hTERT) gene promoter reduced hTERT expression and telomerase activity and shortened telomeres // Exp Cell Res. 2003. V. 289, № 2. P. 326334.

90. Shin K.H., Kang M.K., Dicterow E., Park N.H. Hypermethylation of the hTERT promoter inhibits the expression of telomerase activity in normal oral fibroblasts and senescent normal oral keratinocytes // Br J Cancer. 2003. V. 89, № 8. P. 1473-1478.

91. Li Y., Liu L., Andrews.LG., Tollefsbol T.O. Genistein depletes telomerase activity through cross-talk between genetic and epigenetic mechanisms // Int. J. Cancer. 2009. V. 125, № 2. P. 286-296.

92. Hou M., Wang X., Popov N., Zhang A., Zhao X., Zhou R., et al. The histone deacetylase inhibitor trichostatin A derepresses the telomerase reverse transcriptase (hTERT) gene in human cells // Exp Cell Res. 2002. V. 274, № 1. P. 25-34.

93. Murakami J., Asaumi J., Kawai N., Tsujigiwa H., Yanagi Y., Nagatsuka H., et al. Effects of histone deacetylase inhibitor FR901228 on the expression level of telomerase reverse transcriptase in oral cancer // Cancer Chemother. Pharmacol. 2005. V. 56, № 1. P. 22-28.

94. Sui X., Kong N., Wang Z., Pan H. Epigenetic regulation of the human telomerase reverse transciptase gene: A potential therapeutic target for the treatment of leukemia (Review) // Oncol. Lett. 2013. V. 6, № 2. P. 317-322.

95. Liu C., Fang X., Ge Z., Jalink M., Kyo S., Bjorkholm M., et al. The telomerase reverse transcriptase (hTERT) gene is a direct target of the histone methyltransferase SMYD3 // Cancer Res. 2007. V. 67, № 6. P. 2626-2631.

96. Daniel M., Peek G.W., Tollefsbol T.O. Regulation of the human catalytic subunit of telomerase (hTERT) // Gene. 2012. V. 498, № 2. P. 135-146.

97. Wu X.-Q., Huang C., He X., Tian Y.-Y., Zhou D.-X., He Y., et al. Feedback regulation of telomerase reverse transcriptase: new insight into the evolving field of telomerase in cancer // Cell. Signal. 2013. V. 25, № 12. P. 24622468.

98. Imanishi T., Hano T., Nishio I. Estrogen reduces endothelial progenitor cell senescence through augmentation of telomerase activity // J. Hypertens. 2005. V. 23, № 9. P. 1699-1706.

99. Chaires J.B., Trent J.O., Gray R.D., Dean W.L., Buscaglia R., Thomas S.D., et al. An improved model for the hTERT promoter quadruplex // PloS ONE. 2014. V. 9, № 12. P. e115580.

100. Heidenreich B., Kumar R. TERT promoter mutations in telomere biology // Mutat. Res. 2017. V. 771. P. 15-31.

101.Patton E.E., Harrington L. Cancer: Trouble upstream // Nature. 2013. V. 495, № 7441. P. 320-321.

102.Wu R.-C., Ayhan A., Maeda D., Kim K.-R., Clarke B.A., Shaw P., et al. Frequent somatic mutations of the telomerase reverse transcriptase promoter in ovarian clear cell carcinoma but not in other major types of gynaecological malignancy // J. Pathol. 2014. V. 232, № 4. P. 473-481.

103.Wong M.S., Wright W.E., Shay J.W. Alternative splicing regulation of telomerase: a new paradigm? // Trends Genet. TIG. 2014. V. 30, № 10. P. 430-438.

104.Ulaner G.A., Hu J.F, Vu T.H., Giudice L.C., Hoffman A.R. Telomerase activity in human development is regulated by human telomerase reverse transcriptase (hTERT) transcription and by alternate splicing of hTERT transcripts // Cancer Res. 1998. V. 58, № 18. P. 4168-4172.

105. Saeboe-Larssen S., Fossberg E., Gaudernack G. Characterization of novel alternative splicing sites in human telomerase reverse transcriptase (hTERT): analysis of expression and mutual correlation in mRNA isoforms from normal and tumour tissues // BMC Mol Biol. 2006. V. 7. P. 26.

106. Kilian A., Bowtell D.D., Abud H.E., Hime G.R., Venter D.J., Keese P.K., et al. Isolation of a candidate human telomerase catalytic subunit gene, which reveals complex splicing patterns in different cell types // Hum Mol Genet. 1997. V. 6, № 12. P. 2011-2019.

107. Hrdlickova R., Nehyba J., Bose H.R. Alternatively spliced telomerase reverse transcriptase variants lacking telomerase activity stimulate cell proliferation // Mol. Cell. Biol. 2012. V. 32, № 21. P. 4283-4296.

108.Colgin L.M., Wilkinson C., Englezou A., Kilian A., Robinson M.O., Reddel R.R. The hTERTalpha splice variant is a dominant negative inhibitor of telomerase activity // Neoplasia. 2000. V. 2, № 5. P. 426-432.

109.Yi X., White D.M., Aisner D.L, Baur J.A, Wright W.E., Shay J.W. An alternate splicing variant of the human telomerase catalytic subunit inhibits telomerase activity // Neoplasia. 2000. V. 2, № 5. P. 433-440.

110.Cerezo A., Kalthoff H., Schuermann M., Schafer B., Boukamp P. Dual regulation of telomerase activity through c-Myc-dependent inhibition and alternative splicing of hTERT // J Cell Sci. 2002. V. 115, № Pt 6. P. 13051312.

111. Anderson C.J., Hoare S.F., Ashcroft M., Bilsland A.E., Keith W.N. Hypoxic regulation of telomerase gene expression by transcriptional and post-transcriptional mechanisms // Oncogene. 2006. V. 25, № 1. P. 61-69.

112. Barclay J.Y., Morris A.G., Nwokolo C.U. HTERT mRNA partially regulates telomerase activity in gastric adenocarcinoma and adjacent normal gastric mucosa // Dig Sci. 2005. V. 50, № 7. P. 1299-1303.

113.Petrenko A.A., Korolenkova L.I., Skvortsov D.A., Fedorova M.D., Skoblov M.U., Baranova A.V., et al. Cervical intraepithelial neoplasia: Telomerase activity and splice pattern of hTERT mRNA // Biochimie. V. 92, № 12. P. 1827-1831.

114.Zhu S., Rousseau P., Lauzon C., Gandin V., Topisirovic I., Autexier C.. Inactive C-terminal telomerase reverse transcriptase insertion splicing variants are dominant-negative inhibitors of telomerase // Biochimie. 2014. V. 101. P. 93-103.

115.Radan L., Hughes C.S., Teichroeb J.H., Vieira Zamora F.M., Jewer M., Postovit L.-M., et al. Microenvironmental regulation of telomerase isoforms in human embryonic stem cells // Stem Cells Dev. 2014. V. 23, № 17. P. 2046-2066.

116. Nugent C.I., Lundblad V. The telomerase reverse transcriptase: components and regulation // Genes Dev. 1998. V. 12, № 8. P. 1073-1085.

117.Weinrich S.L., Pruzan R., Ma L., Ouellette M., Tesmer V.M., Holt S.E., et al. Reconstitution of human telomerase with the template RNA component hTR and the catalytic protein subunit hTRT // Nat Genet. 1997. V. 17, № 4. P. 498-502.

118. Xia J., Peng Y., Mian I.S., Lue N.F. Identification of Functionally Important Domains in the N-Terminal Region of Telomerase Reverse Transcriptase // Mol. Cell. Biol. 2000. V. 20, № 14. P. 5196-5207.

119.Friedman K.L., Heit J.J., Long D.M., Cech T.R. N-terminal Domain of Yeast Telomerase Reverse Transcriptase: Recruitment of Est3p to the Telomerase Complex // Mol. Biol. Cell. 2003. V. 14, № 1. P. 1-13.

120.Bosoy D., Peng Y., Mian I.S., Lue N.F. Conserved N-terminal motifs of telomerase reverse transcriptase required for ribonucleoprotein assembly in vivo // J. Biol. Chem. 2003. V. 278, № 6. P. 3882-3890.

121. Friedman K.L., Cech T.R. Essential functions of amino-terminal domains in the yeast telomerase catalytic subunit revealed by selection for viable mutants // Genes Dev. 1999. V. 13, № 21. P. 2863-2874.

122. Jacobs S.A., Podell E.R., Cech T.R. Crystal structure of the essential N-terminal domain of telomerase reverse transcriptase // Nat. Struct. Mol. Biol.

2006. V. 13, № 3. P. 218-225.

123.Lue N.F., Lin Y.-C., Mian I.S. A conserved telomerase motif within the catalytic domain of telomerase reverse transcriptase is specifically required for repeat addition processivity // Mol. Cell. Biol. 2003. V. 23, № 23. P. 84408449.

124.Rouda S., Skordalakes E. Structure of the RNA-binding domain of telomerase: implications for RNA recognition and binding // Structure. 1993.

2007. V. 15, № 11. P. 1403-1412.

125.Lue N.F., Li Z. Modeling and structure function analysis of the putative anchor site of yeast telomerase // Nucleic Acids Res. 2007. V. 35, № 15. P. 5213-5222.

126.Romi E., Baran N., Gantman M., Shmoish M., Min B., Collins K., et al. Highresolution physical and functional mapping of the template adjacent DNA binding site in catalytically active telomerase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. V. 104, № 21. P. 8791-8796.

127.Tribolium Genome Sequencing Consortium et al. The genome of the model beetle and pest Tribolium castaneum // Nature. 2008. V. 452, № 7190. P. 949-955.

128.NCBI Resource Coordinators. Database resources of the National Center for Biotechnology Information // Nucleic Acids Res. 2016. V. 44, № Database issue. P. D7-D19.

129.Jacobs S.A., Podell E.R., Wuttke D.S., Cech T..R. Soluble domains of telomerase reverse transcriptase identified by high-throughput screening // Protein. 2005. V. 14, № 8. P. 2051-2058.

130.Lue N.F. A physical and functional constituent of telomerase anchor site // J. Biol. Chem. 2005. V. 280, № 28. P. 26586-26591.

131.Moriarty T.J., Ward R.J., Taboski M.A.S., Autexier C. An anchor site-type defect in human telomerase that disrupts telomere length maintenance and cellular immortalization // Mol. Biol. Cell. 2005. V. 16, № 7. P. 3152-3161.

132. Lai C.K., Mitchell J.R., Collins K. RNA binding domain of telomerase reverse transcriptase // Mol. Cell. Biol. 2001. V. 21, № 4. P. 990-1000.

133. O'Connor C.M., Lai C.K., Collins K. Two purified domains of telomerase reverse transcriptase reconstitute sequence-specific interactions with RNA // J. Biol. Chem. 2005. V. 280, № 17. P. 17533-17539.

134.Moriarty T.J., Marie-Egyptienne D.T., Autexier C. Functional organization of repeat addition processivity and DNA synthesis determinants in the human telomerase multimer // Mol Cell Biol. 2004. V. 24, № 9. P. 3720-3733.

135.Zaug A.J., Podell E.R., Cech T.R. Mutation in TERT separates processivity from anchor-site function // Nat. Struct. Mol. Biol. 2008. V. 15, № 8. P. 870872.

136. Ji H., Platts M.H., Dharamsi L.M., Friedman K.L. Regulation of telomere length by an N-terminal region of the yeast telomerase reverse transcriptase // Mol. Cell. Biol. 2005. V. 25, № 20. P. 9103-9114.

137.Ji H., Adkins C.J., Cartwright B.R., Friedman K.L. Yeast Est2p Affects Telomere Length by Influencing Association of Rap1p with Telomeric Chromatin // Mol. Cell. Biol. 2008. V. 28, № 7. P. 2380-2390.

138. Wu R.A., Collins K. Human telomerase specialization for repeat synthesis by unique handling of primer-template duplex // EMBO J. 2014. V. 33, № 8. P. 921-935.

139. Chen J.L., Opperman K.K., Greider C.W. A critical stem-loop structure in the CR4-CR5 domain of mammalian telomerase RNA // Nucleic Acids Res. 2002. V. 30, № 2. P. 592-597.

140.Miller M.C., Liu J.K., Collins K. Template definition by Tetrahymena telomerase reverse transcriptase // EMBO J. 2000. V. 19, № 16. P. 44124422.

141.Смекалова, Зверева М.Э., Шубернецкая O.C., Рубцова М.П., Донцова О.А. Биосинтез и созревание теломеразной РНК // Биохимия. 2012. Т. 77, № 10. С. 1350-1361.

142.Chiang Y.J., Hemann M.T., Hathcock K.S., Tessarollo L., Feigenbaum L., Hahn W.C., et al. Expression of Telomerase RNA Template, but Not Telomerase Reverse Transcriptase, Is Limiting for Telomere Length Maintenance In Vivo // Mol. Cell. Biol. 2004. V. 24, № 16. P. 7024-7031.

143. Garrels W, Kues WB, Herrmann D, Holler S, Baulain U, Niemann H. Ectopic expression of human telomerase RNA component results in increased telomerase activity and elongated telomeres in bovine blastocysts // Biol. Reprod. 2012. V. 87, № 4. P. 95.

144.Zappulla D.C., Cech T.R. Yeast telomerase RNA: a flexible scaffold for protein subunits //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101, № 27. P. 1002410029.

145. Autexier C., Pruzan R., Funk W.D., Greider C.W. Reconstitution of human telomerase activity and identification of a minimal functional region of the human telomerase RNA // EMBO J. 1996. V. 15, № 21. P. 5928-5935.

146.Romero D.P., Blackburn E.H. A conserved secondary structure for telomerase RNA // Cell. 1991. V. 67, № 2. P. 343-353.

147. Zhao J.Q. et al. Cloning and characterization of human and mouse telomerase RNA gene promoter sequences // Oncogene. 1998. V. 16, № 10. P. 13451350.

148.Zhao J.Q., Hoare S.F., McFarlane R., Muir S., Parkinson E.K., Black D.M., et al. Involvement of NF-Y and Sp1 binding sequences in basal transcription of the human telomerase RNA gene // FEBSLett. 2003. V. 536, № 1-3. P. 111-119.

149.Zhao J., Bilsland A., Jackson K., Keith W.N. MDM2 negatively regulates the human telomerase RNA gene promoter // BMC Cancer. 2005. V. 5. P. 6.

150.Zhao J.Q., Glasspool R.M., Hoare S.F., Bilsland A., Szatmari I., Keith W.N. Activation of telomerase rna gene promoter activity by NF-Y, Sp1, and the retinoblastoma protein and repression by Sp3 // Neoplasia. 2000. V. 2, № 6. P. 531-539.

151.Glasspool R.M., Burns S., Hoare S.F., Svensson C., Keith N.W. The hTERT and hTERC telomerase gene promoters are activated by the second exon of the adenoviral protein, E1A, identifying the transcriptional corepressor CtBP as a potential repressor of both genes // Neoplasia. 2005. V. 7, № 6. P. 614622.

152. Bilsland AE, Stevenson K, Atkinson S, Kolch W, Keith WN. Transcriptional repression of telomerase RNA gene expression by c-Jun-NH2-kinase and Sp1/Sp3 // Cancer Res. 2006. V. 66, № 3. P. 1363-1370.

153.Levav-Cohen Y., Haupt S., Haupt Y. Mdm2 in growth signaling and cancer // Growth Factors. 2005. V. 23, № 3. P. 183-192.

154.Guilleret I., Yan P., Guillou L., Braunschweig R., Coindre J.M., Benhattar J. The human telomerase RNA gene (hTERC) is regulated during carcinogenesis but is not dependent on DNA methylation // Carcinogenesis. 2002. V. 23, № 12. P. 2025-2030.

155.Theimer C.A., Feigon J. Structure and function of telomerase RNA // Curr. Opin. Struct. Biol. 2006. V. 16, № 3. P. 307-318.

156. Qi X., Li Y., Honda S., Hoffmann S., Marz M., Mosig A., et al. The common ancestral core of vertebrate and fungal telomerase RNAs // Nucleic Acids Res. 2013. V. 41, № 1. P. 450-462.

157.Kuprys P.V., Davis S.M., Hauer T.M., Meltser M., Tzfati Y., Kirk K.E. Identification of Telomerase RNAs from Filamentous Fungi Reveals Conservation with Vertebrates and Yeasts // PLoS ONE. 2013. V. 8, № 3. P. e58661.

158.Lingner J., Hendrick L.L., Cech T.R. Telomerase RNAs of different ciliates have a common secondary structure and a permuted template // Genes Dev. 1994. V. 8, № 16. P. 1984-1998.

159.Chen J.L., Blasco M.A., Greider C.W. Secondary structure of vertebrate telomerase RNA // Cell. 2000. V. 100, № 5. P. 503-514.

160.Theimer C.A., Jady B.E., Chim N., Richard P., Breece K.E., Kiss T., et al. Structural and functional characterization of human telomerase RNA processing and cajal body localization signals // Mol Cell. 2007. V. 27, № 6. P. 869-881.

161.Zhu Y., Tomlinson R.L., Lukowiak A.A., Terns R.M., Terns M.P. Telomerase RNA accumulates in Cajal bodies in human cancer cells // Mol Biol Cell. 2004. V. 15, № 1. P. 81-90.

162.Tomlinson R.L., Abreu E.B., Ziegler T., Ly H., Counter C.M., Terns R.M., et al. Telomerase reverse transcriptase is required for the localization of telomerase RNA to cajal bodies and telomeres in human cancer cells // Mol Biol Cell. 2008. V. 19, № 9. P. 3793-3800.

163.Lendvay T.S., Morris D.K., Sah J., Balasubramanian B., Lundblad V. Senescence Mutants of Saccharomyces Cerevisiae with a Defect in Telomere Replication Identify Three Additional Est Genes // Genetics. 1996. V. 144, № 4. P. 1399-1412.

164. Щербакова Д.М. Изучение теломеразного комплекса дрожжей Saccharomyces cerevisiae.: кандидатская диссертация. Москва: Московский Государственный Университет имени М.В.Ломоносова, 2009. 136 с.

165. Askree S.H., Yehuda T., Smolikov S., Gurevich R., Hawk J., Coker C., et al. A genome-wide screen for Saccharomyces cerevisiae deletion mutants that affect telomere length // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101, № 23. P. 8658-8663.

166.Evans S.K., Lundblad V. Est1 and Cdc13 as comediators of telomerase access // Science. 1999. V. 286, № 5437. P. 117-120.

167.Evans S.K., Lundblad V. The Est1 subunit of Saccharomyces cerevisiae telomerase makes multiple contributions to telomere length maintenance. // Genetics. 2002. V. 162, № 3. P. 1101-1115.

168. Reichenbach P., Höss M., Azzalin C.M., Nabholz M., Bucher P., Lingner J. A human homolog of yeast Est1 associates with telomerase and uncaps chromosome ends when overexpressed // Curr. Biol. 2003. V. 13, № 7. P. 568-574.

169.Talley J.M., DeZwaan D.C., Maness L.D., Freeman B.C., Friedman K.L. Stimulation of Yeast Telomerase Activity by the Ever Shorter Telomere 3 (Est3) Subunit Is Dependent on Direct Interaction with the Catalytic Protein Est2 // J. Biol. Chem. 2011. V. 286, № 30. P. 26431-26439.

170.Hughes T.R., Evans S.K., Weilbaecher R.G., Lundblad V. The Est3 protein is a subunit of yeast telomerase // Curr. Biol. 2000. V. 10, № 13. P. 809-812.

171.Livengood A.J., Zaug A.J., Cech T.R. Essential regions of Saccharomyces cerevisiae telomerase RNA: separate elements for Est1p and Est2p interaction // Mol. Cell. Biol. 2002. V. 22, № 7. P. 2366-2374.

172.Osterhage J.L., Talley J.M., Friedman K.L. Proteasome-dependent degradation of Est1p regulates the cell cycle-restricted assembly of telomerase in Saccharomyces cerevisiae // Nat. Struct. Mol. Biol. 2006. V. 13, № 8. P. 720-728.

173. Seto A.G., Zaug A.J., Sobel S.G., Wolin S.L., Cech T.R. Saccharomyces cerevisiae telomerase is an Sm small nuclear ribonucleoprotein particle // Nature. 1999. V. 401, № 6749. P. 177-180.

174. Stellwagen A.E., Haimberger Z.W., Veatch J.R., Gottschling D.E. Ku interacts with telomerase RNA to promote telomere addition at native and broken chromosome ends // Genes Dev. 2003. V. 17, № 19. P. 2384-2395.

175.Fisher T.S., Taggart A.K.P., Zakian V.A. Cell cycle-dependent regulation of yeast telomerase by Ku // Nat. Struct. Mol. Biol. 2004. V. 11, № 12. P. 11981205.

176. Venteicher A.S., Abreu E.B., Meng Z., McCann K.E., Terns R.M., Veenstra T.D., et al. A human telomerase holoenzyme protein required for Cajal body localization and telomere synthesis // Science. 2009. V. 323, № 5914. P. 644648.

177. Sauerwald A., Sandin S., Cristofari G., Scheres S.H., Lingner J., Rhodes D. Structure of active dimeric human telomerase // Nat Struct Mol Biol. 2013. V. 20, № 4. P. 454-460.

178. Wang L., Dean S.R., Shippen D.E. Oligomerization of the telomerase reverse transcriptase from Euplotes crassus // Nucleic Acids Res. 2002. V. 30, № 18. P. 4032-4039.

179.Mitchell M., Gillis A., Futahashi M., Fujiwara H., Skordalakes E. Structural basis for telomerase catalytic subunit TERT binding to RNA template and telomeric DNA // Nat. Struct. Mol. Biol. 2010. V. 17, № 4. P. 513-518.

180. Steczkiewicz K., Zimmermann M.T., Kurcinski M., Lewis B.A., Dobbs D., Kloczkowski A., et al. Human telomerase model shows the role of the TEN domain in advancing the double helix for the next polymerization step // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. V. 108, № 23. P. 9443-9448.

181. Telomerase Database-Alignments [Electronic resource]. URL: http://telomerase.asu.edu/alignments.html (accessed: 01.03.2018).

182. Lee J., Sung Y.H., Cheong C., Choi Y.S., Jeon H.K., Sun W., et al. TERT promotes cellular and organismal survival independently of telomerase activity // Oncogene. 2008. V. 27, № 26. P. 3754-3760.

183.Bagheri S., Nosrati M., Li S., Fong S., Torabian S., Rangel J., et al. Genes and pathways downstream of telomerase in melanoma metastasis // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006. V. 103, № 30. P. 11306-11311.

184. Anderson J.D., Johansson H.J., Graham C.S., Vesterlund M., Pham M.T., Bramlett C.S., et al. Comprehensive Proteomic Analysis of Mesenchymal Stem Cell Exosomes Reveals Modulation of Angiogenesis via Nuclear Factor-KappaB Signaling // Stem Cells. 2016. V. 34, № 3. P. 601-613.

185.Rentoukas E., Tsarouhas K., Kaplanis I., Korou E., Nikolaou M., Marathonitis G., et al. Connection between Telomerase Activity in PBMC and Markers of Inflammation and Endothelial Dysfunction in Patients with Metabolic Syndrome // PLoS ONE. 2012. V. 7, № 4. P. e35739.

186.Tafani M., Pucci B., Russo A., Schito L., Pellegrini L., Perrone G.A., et al. Modulators of HIF1a and NFkB in Cancer Treatment: Is it a Rational Approach for Controlling Malignant Progression? // Front. Pharmacol. 2013. V. 4. P. 13.

187.Maida Y., Yasukawa M., Okamoto N., Ohka S., Kinoshita K., Totoki Y., et al. Involvement of telomerase reverse transcriptase in heterochromatin maintenance // Mol. Cell. Biol. 2014. V. 34, № 9. P. 1576-1593.

188. Santos J.H., Meyer J.N., Van Houten B. Mitochondrial localization of telomerase as a determinant for hydrogen peroxide-induced mitochondrial DNA damage and apoptosis // Hum Mol Genet. 2006. V. 15, № 11. P. 17571768.

189. Wu T.-T., Chen C., Chen S.-M., Xu Y., Wang Y., Chen Z., et al. Nuclear translocation of telomerase reverse transcriptase is a critical process in lymphatic metastasis of nasopharyngeal carcinoma // Oncol. Lett. 2015. V. 9, № 1. P. 265-269.

190.Park J.I., Venteicher A.S., Hong J.Y., Choi J., Jun S., Shkreli M., et al. Telomerase modulates Wnt signalling by association with target gene chromatin // Nature. 2009. V. 460, № 7251. P. 66-72.

191.Dikmen Z.G., Ozgurtas T., Gryaznov S.M., Herbert B.S. Targeting critical steps of cancer metastasis and recurrence using telomerase template antagonists // Biochim Biophys Acta. 2009. V. 1792, № 4. P. 240-247.

192.Listerman I., Sun J., Gazzaniga F.S., Lukas J.L., Blackburn E.H. The major reverse-transcriptase-incompetent splice variant of the human telomerase protein inhibits telomerase activity but protects from apoptosis // Cancer Res. 2013. V. 73, № 9. P. 2817-2828.

193.Zhang Y., Toh L., Lau P., Wang X. Human Telomerase Reverse Transcriptase (hTERT) Is a Novel Target of the Wnt/ß-Catenin Pathway in Human Cancer // J. Biol. Chem. 2012. V. 287, № 39. P. 32494-32511.

194. Ghosh A., Saginc G., Leow S.C., Khattar E., Shin E.M., Yan T.D., et al. Telomerase directly regulates NF-KB-dependent transcription // Nat. Cell Biol. 2012. V. 14, № 12. P. 1270-1281.

195.Jagadeesh S., Banerjee P.P. Telomerase reverse transcriptase regulates the expression of a key cell cycle regulator, cyclin D1 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. V. 347, № 3. P. 774-780.

196. Yu L., Liu S., Guo W., Zhang C., Zhang B., Yan H., et al. hTERT promoter activity identifies osteosarcoma cells with increased EMT characteristics // Oncol. Lett. 2014. V. 7, № 1. P. 239-244.

197.Zaccagnini G., Gaetano C., Della Pietra L., Nanni S., Grasselli A., Mangoni A., et al. Telomerase mediates vascular endothelial growth factor-dependent responsiveness in a rat model of hind limb ischemia // J. Biol. Chem. 2005. V. 280, № 15. P. 14790-14798.

198.Blasco M.A., Lee H.W., Hande M.P., Samper E., Lansdorp P.M., DePinho R.A., et al. Telomere shortening and tumor formation by mouse cells lacking telomerase RNA // Cell. 1997. V. 91, № 1. P. 25-34.

199. Franco S., Segura I., Riese H.H., Blasco M.A. Decreased B16F10 melanoma growth and impaired vascularization in telomerase-deficient mice with critically short telomeres // Cancer Res. 2002. V. 62, № 2. P. 552-559.

200.Yan J., Zhou Y., Chen D., Li L., Yang X., You Y., et al. Impact of mitochondrial telomerase over-expression on drug resistance of hepatocellular carcinoma // Am. J. Transl. Res. 2015. V. 7, № 1. P. 88-99.

201. Jakob S., Schroeder P., Lukosz M., Büchner N., Spyridopoulos I., Altschmied J., et al. Nuclear Protein Tyrosine Phosphatase Shp-2 Is One Important Negative Regulator of Nuclear Export of Telomerase Reverse Transcriptase // J. Biol. Chem. 2008. V. 283, № 48. P. 33155-33161.

202.Yan J., Zhou Y., Chen D., Li L., Yang X., You Y., et al. Effects of Mitochondrial Translocation of Telomerase on Drug Resistance in Hepatocellular Carcinoma Cells // J. Cancer. 2015. V. 6, № 2. P. 151-159.

203. Lassmann T., Maida Y., Tomaru Y., Yasukawa M., Ando Y., Kojima M., et al. Telomerase Reverse Transcriptase Regulates microRNAs // Int. J. Mol. Sci. 2015. V. 16, № 1. P. 1192-1208.

204.Brachner A., Sasgary S., Pirker C., Rodgarkia C., Mikula M., Mikulits W., et al. Telomerase- and alternative telomere lengthening-independent telomere stabilization in a metastasis-derived human non-small cell lung cancer cell line: effect of ectopic hTERT // Cancer Res. 2006. V. 66, № 7. P. 3584-3592.

205. Yu S.-T, Chen L., Wang H.-J., Tang X.-D., Fang D.-C., Yang S.-M. hTERT promotes the invasion of telomerase-negative tumor cells in vitro // Int. J. Oncol. 2009. V. 35, № 2. P. 329-336.

206. Yao X., Wang X., Zhang S., Yan .L, Zhu H. Inhibitory effect of silencing hTERT gene on growth of human squamous cell carcinoma xenograft in nude mice // Otorhinolaryngol. Head Neck Surg. 2011. V. 25, № 20. P. 939-943.

207.Kumar M., Lechel A., Güne§ Q. Telomerase: The Devil Inside // Genes. 2016. V. 7, № 8.

208.Chiappori A.A., Kolevska T., Spigel D.R., Hager S., Rarick M., Gadgeel S., et al. A randomized phase II study of the telomerase inhibitor imetelstat as maintenance therapy for advanced non-small-cell lung cancer // Ann. Oncol. 2015. V. 26, № 2. P. 354-362.

209.Зверева М.Э., Зацепин Т.С., Шубернецкая О.С., Шпанченко О.В., Донцова О.А. Олигонуклеотидные ингибиторы теломеразы: перспективы использования в диагностике и терапии онкологических заболеваний (обзор) // Биохимия. 2015. Т. 80, № 3. С. 309-319.

210.Datta A., Bellon M., Sinha-Datta U., Bazarbachi A., Lepelletier Y., Canioni D., et al. Persistent inhibition of telomerase reprograms adult T-cell leukemia to p53-dependent senescence // Blood. 2006. V. 108, № 3. P. 1021-1029.

211. Gomez D.E., Armando R.G., Alonso D.F. AZT as a telomerase inhibitor // Front. Oncol. 2012. V. 2. P. 113.

212. Hajek M., Matulova N., Votruba I., Holy A., Tloust'ova E. Inhibition of human telomerase by diphosphates of acyclic nucleoside phosphonates // Biochem. Pharmacol. 2005. V. 70, № 6. P. 894-900.

213.Torres R.A., Lewis W. Aging and HIV/AIDS: pathogenetic role of therapeutic side effects // Lab. Investig. 2014. V. 94, № 2. P. 120-128.

214.Mizushina Y., Takeuchi T., Sugawara F., Yoshida H. Anti-cancer targeting telomerase inhibitors: P-rubromycin and oleic acid // Mini Rev. Med. Chem. 2012. V. 12, № 11. P. 1135-1143.

215. Atkinson D.J., Brimble M.A. Isolation, biological activity, biosynthesis and synthetic studies towards the rubromycin family of natural products // Nat. Prod. Rep. 2015. V. 32, № 6. P. 811-840.

216.Kiran K.G., Palaniswamy M., Angayarkanni J. Human telomerase inhibitors from microbial source // World J. Microbiol. Biotechnol. 2015. V. 31, № 9. P. 1329-1341.

217.Alibakhshi A., Ranjbari J., Pilehvar-Soltanahmadi Y., Nasiri M., Mollazade M., Zarghami N. An Update on Phytochemicals in Molecular Target Therapy of Cancer: Potential Inhibitory Effect on Telomerase Activity // Curr. Med. Chem. 2016. V. 23, № 22. P. 2380-2393.

218.Naasani I., Seimiya H., Yamori T., Tsuruo T. FJ5002: a potent telomerase inhibitor identified by exploiting the disease-oriented screening program with COMPARE analysis // Cancer Res. 1999. V. 59, № 16. P. 4004-4011.

219. Bhowmik D., Kumar G.S. Recent Advances in Nucleic Acid Binding Aspects of Berberine Analogs and Implications for Drug Design // Mini Rev. Med. Chem. 2016. V. 16, № 2. P. 104-119.

220.Huang P.-R., Yeh Y.-M., Wang T.-C.V. Potent inhibition of human telomerase by helenalin // Cancer Lett. 2005. V. 227, № 2. P. 169-174.

221.Zhang Z., Xu L., Cheung H.-Y. The inhibitory effect of helenalin on telomerase activity is attributed to the alkylation of the CYS445 residue: evidence from QM/MM simulations // J. Mol. Graph. Model. 2014. V. 51. P. 97-103.

222.Lim C.B., Fu P.Y., Ky N., Zhu H.S., Feng X., Li J., et al. NF-kB p65 repression by the sesquiterpene lactone, Helenalin, contributes to the induction of autophagy cell death // BMC. 2012. V. 12. P. 93.

223.Chang C.-P., Su Y.-C., Hu C.-W., Lei H.-Y. TLR2-dependent selective autophagy regulates NF-kB lysosomal degradation in hepatoma-derived M2 macrophage differentiation // Cell Death Differ. 2013. V. 20, № 3. P. 515523.

224.Eitsuka T., Nakagawa K., Suzuki T., Miyazawa T. Polyunsaturated fatty acids inhibit telomerase activity in DLD-1 human colorectal adenocarcinoma cells: a dual mechanism approach // Biochim. Biophys. Acta. 2005. V. 1737, № 1. P. 1-10.

225.Chen Y.-J., Sheng W.-Y., Huang P.-R., Wang T-C.V. Potent inhibition of human telomerase by U-73122 // J. Biomed. Sci. 2006. V. 13, № 5. P. 667674.

226. Klein R.R., Bourdon D.M., Costales C.L., Wagner C.D., White W.L., Williams J.D., et al. Direct activation of human phospholipase C by its well known inhibitor u73122 // J. Biol. Chem. 2011. V. 286, № 14. P. 1240712416.

227.Naasani I., Seimiya H., Tsuruo T. Telomerase inhibition, telomere shortening, and senescence of cancer cells by tea catechins // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. V. 249, № 2. P. 391-396.

228. Seimiya H., Oh-hara T., Suzuki T., Naasani I., Shimazaki T., Tsuchiya K., et al. Telomere shortening and growth inhibition of human cancer cells by novel synthetic telomerase inhibitors MST-312, MST-295, and MST-1991 // Mol. Cancer Ther. 2002. V. 1, № 9. P. 657-665.

229. Shervington A., Pawar V., Menon S., Thakkar D., Patel R.. The sensitization of glioma cells to cisplatin and tamoxifen by the use of catechin // Mol. Biol. Rep. 2009. V. 36, № 5. P. 1181-1186.

230.Rangarajan S., Friedman S.H. Design, synthesis, and evaluation of phenanthridine derivatives targeting the telomerase RNA/DNA heteroduplex // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. V. 17, № 8. P. 2267-2273.

231. Hayakawa N., Nozawa K., Ogawa A., Kato N., Yoshida K., Akamatsu K., et al. Isothiazolone derivatives selectively inhibit telomerase from human and rat cancer cells in vitro // Biochemistry (Mosc.). 1999. V. 38, № 35. P. 1150111507.

232.Mondal A., Chatterji U. Artemisinin Represses Telomerase Subunits and Induces Apoptosis in HPV-39 Infected Human Cervical Cancer Cells // J. Cell. Biochem. 2015. V. 116, № 9. P. 1968-1981.

233.Lai H.C., Singh N.P., Sasaki T. Development of artemisinin compounds for cancer treatment // Invest. New Drugs. 2013. V. 31, № 1. P. 230-246.

234. Arola A., Vilar R. Stabilisation of G-quadruplex DNA by small molecules // Curr. Top. Med. Chem. 2008. V. 8, № 15. P. 1405-1415.

235.Ilyinsky N.S., Shchyolkina A.K., Borisova O.F., Mamaeva O.K., Zvereva M.I., Azhibek DM, et al. Novel multi-targeting anthra[2,3-b]thiophene-5,10-diones with guanidine-containing side chains: interaction with telomeric G-quadruplex, inhibition of telomerase and topoisomerase I and cytotoxic properties // Eur. J. Med. Chem. 2014. V. 85. P. 605-614.

236. Shin-ya K., Wierzba K., Matsuo K., Ohtani T., Yamada Y., Furihata K., et al. Telomestatin, a novel telomerase inhibitor from Streptomyces anulatus // J Am Chem Soc. 2001. V. 123, № 6. P. 1262-1263.

237. Grand C.L., Han H., Munoz R.M., Weitman S., Von Hoff D.D., Hurley L.H., et al. The cationic porphyrin TMPyP4 down-regulates c-MYC and human telomerase reverse transcriptase expression and inhibits tumor growth in vivo // Mol Cancer Ther. 2002. V. 1, № 8. P. 565-573.

238.Burger A.M., Dai F., Schultes C.M., Reszka A.P., Moore M.J., Double J.A., et al. The G-quadruplex-interactive molecule BRACO-19 inhibits tumor growth, consistent with telomere targeting and interference with telomerase function // Cancer Res. 2005. V. 65, № 4. P. 1489-1496.

239.Ильинский Н.С., Варижук А.М., Бениаминов А.Д., Щелкина А.К., Калюжный Д.Н. G-Квадруплексные Лиганды: Механизмы Противоопухолевого Действия И Связывания С Мишенью // Молекулярная Биология. 2014. Т. 48, № 6. С. 891.

240.Micheli E., D'Ambrosio D., Franceschin M., Savino M. Water soluble cationic perylene derivatives as possible telomerase inhibitors: the search for selective G-quadruplex targeting // Mini Rev. Med. Chem. 2009. V. 9, № 14. P. 1622-1632.

241.Bashash D., Ghaffari S.H., Zaker F., Hezave K., Kazerani M., Ghavamzadeh A., et al. Direct short-term cytotoxic effects of BIBR 1532 on acute promyelocytic leukemia cells through induction of p21 coupled with downregulation of c-Myc and hTERT transcription // Cancer Invest. 2012. V. 30, № 1. P. 57-64.

242. El-Daly H., Kull M., Zimmermann S., Pantic M., Waller C.F., Martens U.M. Selective cytotoxicity and telomere damage in leukemia cells using the telomerase inhibitor BIBR1532 // Blood. 2005. V. 105, № 4. P. 1742-1749.

243. Ward R.J., Autexier C. Pharmacological telomerase inhibition can sensitize drug-resistant and drug-sensitive cells to chemotherapeutic treatment // Mol. Pharmacol. 2005. V. 68, № 3. P. 779-786.

244.Barma D.K., Elayadi A., Falck J.R., Corey D.R. Inhibition of telomerase by BIBR 1532 and related analogues // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. V. 13, № 7. P. 1333-1336.

245.Bashash D., Ghaffari S.H., Zaker F., Kazerani M., Hezave K., Hassani S., et al. BIBR 1532 increases arsenic trioxide-mediated apoptosis in acute promyelocytic leukemia cells: therapeutic potential for APL // Anticancer Agents Med. Chem. 2013. V. 13, № 7. P. 1115-1125.

246. Bryan C., Rice C., Hoffman H., Harkisheimer M., Sweeny M., Skordalakes E. Structural Basis of Telomerase Inhibition by the Highly Specific BIBR1532 // Structure. 1993. 2015. V. 23, № 10. P. 1934-1942.

247. Malik R., Roy I. Making sense of therapeutics using antisense technology // Expert Opin DrugDiscov. 2011. V. 6, № 5. P. 507-526.

248.Mukai S., Kondo Y., Koga S., Komata T., Barna B.P., Kondo S. 2-5A antisense telomerase RNA therapy for intracranial malignant gliomas // Cancer Res. 2000. V. 60, № 16. P. 4461-4467.

249. Azhibek D., Zvereva M., Zatsepin T., Rubtsova M., Dontsova O. Chimeric bifunctional oligonucleotides as a novel tool to invade telomerase assembly // Nucleic Acids Res. 2014. V. 42, № 15. P. 9531-9542.

250.Tokcaer-Keskin Z., Dikmen Z.G., Ayaloglu-Butun F., Gultekin S., Gryaznov S.M., Akcali K.C. The effect of telomerase template antagonist GRN163L on bone-marrow-derived rat mesenchymal stem cells is reversible and associated with altered expression of cyclin d1, cdk4 and cdk6 // Stem Cell Rev. 2010. V. 6, № 2. P. 224-233.

251.Goldblatt E.M., Gentry E.R., Fox M.J., Gryaznov S.M., Shen C., Herbert B.S. The telomerase template antagonist GRN163L alters MDA-MB-231 breast cancer cell morphology, inhibits growth, and augments the effects of paclitaxel // Mol Cancer Ther. 2009. V. 8, № 7. P. 2027-2035.

252.Mender I., Senturk S., Ozgunes N., Akcali K.C., Kletsas D., Gryaznov S., et al. Imetelstat (a telomerase antagonist) exerts offtarget effects on the cytoskeleton // Int J Oncol. 2013. V. 42, № 5. P. 1709-1715.

253. Wu X., Smavadati S., Nordfjall K., Karlsson K., Qvarnstrom F., Simonsson M., et al. Telomerase antagonist imetelstat inhibits esophageal cancer cell growth and increases radiation-induced DNA breaks // Biochim Biophys Acta. 2012. V. 1S23, № 12. P. 2130-2135.

254. Shawi M., Chu T.W., Martinez-Marignac V., Yu Y., Gryaznov S.M., Johnston J.B., et al. Telomerase contributes to fludarabine resistance in primary human leukemic lymphocytes // PLoS ONE. 2G13. V. S, № V. P. e7G42S.

255. Joseph I., Tressler R., Bassett E., Harley C., Buseman C.M., Pattamatta P., et al. The telomerase inhibitor imetelstat depletes cancer stem cells in breast and pancreatic cancer cell lines // Cancer Res. 2010. V. V0, № 22. P. 9494-95G4.

256.Fu X.H., Zhang J.S., Zhang N., Zhang Y.D. Combination of telomerase antisense oligonucleotides simultaneously targeting hTR and hTERT produces synergism of inhibition of telomerase activity and growth in human colon cancer cell line // World J Gastroenterol. 2005. V. 11, № 6. P. VS5-79G.

257.Agarwal T., Pradhan D., Geci I., El-Madani A.M., Petersen M., Pedersen E.B., et al. Improved inhibition of telomerase by short twisted intercalating nucleic acids under molecular crowding conditions // Nucleic Acid Ther. 2012. V. 22, № 6. P. 399-4G4.

25S.Nabetani A., Ishikawa F. Alternative lengthening of telomeres pathway: recombination-mediated telomere maintenance mechanism in human cells // JBiochem. V. 149, № 1. P. 5-14.

259. Tomás-Loba A., Flores I., Fernández-Marcos P.J., Cayuela M.L., Maraver A., Tejera A., et al. Telomerase reverse transcriptase delays aging in cancer-resistant mice // Cell. 200S. V. 135, № 4. P. 609-622.

26G.González-Suárez E., Geserick C., Flores J.M., Blasco M.A. Antagonistic effects of telomerase on cancer and aging in K5-mTert transgenic mice // Oncogene. 2005. V. 24, № 13. P. 2256-227G.

261.Liu K., Hodes R.J., Weng N. Cutting edge: telomerase activation in human T lymphocytes does not require increase in telomerase reverse transcriptase (hTERT) protein but is associated with hTERT phosphorylation and nuclear translocation // J. Immunol. 2001. V. 166, № S. P. 4S26-4S3G.

262. Akbar A.N., Vukmanovic-Stejic M. Telomerase in T lymphocytes: use it and lose it? // J. Immunol. 2G0V. V. 1VS, № 11. P. 66S9-6694.

263.de Jesus B.B., Schneeberger K., Vera E., Tejera A., Harley C.B., Blasco M.A. The telomerase activator TA-65 elongates short telomeres and increases health span of adult/old mice without increasing cancer incidence // Aging Cell. 2011. V. 10, № 4. P. 604-621.

264. Dong X.X., Hui Z.J., Xiang W.X., Rong Z.F., Jian S., Zhu C.J. Ginkgo biloba extract reduces endothelial progenitor-cell senescence through augmentation of telomerase activity // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2GG7. V. 49, № 2. P. 111115.

265.Bernardes de Jesus B., Vera E., Schneeberger K., Tejera A.M., Ayuso E., Bosch F., et al. Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging

and increases longevity without increasing cancer // EMBO Mol. Med. 2012. V. 4, № 8. P. 691-704.

266.Yanisch-Perron C., Vieira J., Messing J. Improved M13 phage cloning vectors and host strains: nucleotide sequences of the M13mpl8 and pUC19 vectors // Gene. 1985. V. 33, № 1. P. 103-119.

267.Cullin C., Pompon D. Synthesis of functional mouse cytochromes P-450 P1 and chimeric P-450 P3-1 in the yeast Saccharomyces cerevisiae // Gene. 1988. V. 65, № 2. P. 203-217.

268. Singer M.S., Gottschling D.E. TLC1: template RNA component of Saccharomyces cerevisiae telomerase // Science. 1994. V. 266, № 5184. P. 404-409.

269. Sikorski R.S., Hieter P. A system of shuttle vectors and yeast host strains designed for efficient manipulation of DNA in Saccharomyces cerevisiae // Genetics. 1989. V. 122, № 1. P. 19-27.

270.Longtine M.S., McKenzie A., Demarini D.J., Shah N.G., Wach A., Brachat A., et al. Additional modules for versatile and economical PCR-based gene deletion and modification in Saccharomyces cerevisiae // Yeast 1998. V. 14, № 10. P. 953-961.

271.Шаранов Ю.С., Смекалова Е.М., Зверева М.Э., Донцова О.А. Выделение активного теломеразного белка Est3p и изучение его димеризации in vitro // Биохимия. 2007. Т. 72, № 7. С. 866-871.

272. Смекалова Е., Петрова О., Зверева М., Донцова О.А. Рекомбинантная форма TERT Hansenula polymorpha обладает ограниченной обратнотранскриптазной активностью // Acta Naturae. 2012. Т. 4, № 1. С. 72-75.

273. Щербакова Д.М., Соколов К.А., Зверева М.Э., Донцова О.А. Теломераза дрожжей Sacchromyces cerevisiae активна in vitro в мономерной форме // Биохимия. 2009. Т. 74, № 7.

274. Smekalova E.M., Malyavko A.N., Zvereva M.I., Mardanov A.V., Ravin N.V., Skryabin K.G., et al. Specific features of telomerase RNA from Hansenula polymorpha // RNA. 2013. V. 19, № 11. P. 1563-1574.

275. Vasilkova D.V., Azhibek D.M., Zatsepin T.S., Naraikina Y.V., Prassolov V.S., Prokofjeva M.M., et al. Dynamics of human telomerase RNA structure revealed by antisense oligonucleotide technique // Biochimie. 2013. V. 95, № 12. P. 2423-2428.

276.Cristofari G., Lingner J. Telomere length homeostasis requires that telomerase levels are limiting // EMBO J. 2006. V. 25, № 3. P. 565-574.

277. Shpanchenko O.V., Zvereva M.I., Ivanov P.V., Bugaeva E.Y., Rozov A.S., Bogdanov A.A., et al. Stepping transfer messenger RNA through the ribosome // J. Biol. Chem. 2005. V. 280, № 18. P. 18368-18374.

278. Sambrook J., Russell D. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. // Q. Rev. Biol. 2001. V. 76, № 3. P. 348-349.

279.Xiao W. Yeast Protocol. Humana Press, Totowa, NJ, 2006. V. 313. 392 p.

280. Daniel Gietz R., Woods R.A. Transformation of yeast by lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol method // Methods

in Enzymology / ed. Guthrie C., Fink G.R. Academic Press, 2002. V. 350. P. 87-96.

281.Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 // Nature. 1970. V. 227, № 5259. P. 680-685.

282.Chomczynski P., Sacchi N. The single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction: twenty-something years on // Nat. Protoc. 2006. V. 1, № 2. P. 581-585.

283.Шаранов Ю.С. Изучение биохимических свойств белка Est3p, компонента теломеразного комплекса дрожжей Saccharomyces cerevisiae.: кандидатская диссертация. Москва: Московский Государственный Университет имени М.В.Ломоносова, 2007. 121 с.

284. Kunkel T.A. Rapid and efficient site-specific mutagenesis without phenotypic selection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. V. 82, № 2. P. 488492.

285. Sikorski R.S., Boeke J.D. In vitro mutagenesis and plasmid shuffling: from cloned gene to mutant yeast // Methods Enzymol. 1991. V. 194. P. 302-318.

286. Малявко А.Н. Регуляция длины теломер дрожжей Hansenula polymorpha.: кандидатская диссертация. Москва: Московский Государственный Университет имени М.В.Ломоносова, 2014. 100 c.

287.Cristofari G., Reichenbach P., Regamey P.O., Banfi D., Chambon M., Turcatti G., et al. Low- to high-throughput analysis of telomerase modulators with Telospot // Nat Methods. 2007. V. 4, № 10. P. 851-853.

288. Ажибек Д.М. Ингибирование теломеразы человека: кандидатская диссертация. г. Москва: Московский Государственный Университет имени М.В.Ломоносова, 2015. 142 c.

289. Скворцов Д.А., Зверева М.Э., Павлова Л.С., Петренко А.А., Киселев Ф.Л., Донцова О.А. Оптимизированный метод детекции теломеразной активности в диагностике рака. // Вестник Московского Университета Серия 2 Химия. 2010. Т. 65, № 3. С. 165-169.

290. Londono-Vallejo J.A., Wellinger R.J. Telomeres and telomerase dance to the rhythm of the cell cycle // Trends Biochem. Sci. 2012. V. 37, № 9. P. 391399.

291. Morris D.K., Lundblad V. Programmed translational frameshifting in a gene required for yeast telomere replication // Curr. Biol. 1997. V. 7, № 12. P. 969-976.

292. Brown Y., Abraham M., Pearl S., Kabaha M.M., Elboher E., Tzfati Y. A critical three-way junction is conserved in budding yeast and vertebrate telomerase RNAs // Nucleic Acids Res. 2007. V. 35, № 18. P. 6280-6289.

293. Lee J., Mandell E.K., Rao T., Wuttke D.S., Lundblad V. Investigating the role of the Est3 protein in yeast telomere replication // Nucleic Acids Res. 2010. V. 38, № 7. P. 2279-2290.

294. Singh S.M., Steinberg-Neifach O., Mian I.S., Lue N.F. Analysis of Telomerase in Candida albicans: Potential Role in Telomere End Protection // Eukaryot. Cell. 2002. V. 1, № 6. P. 967-977.

295.Lee J., Mandell E.K., Tucey T.M., Morris D.K., Lundblad V. The Est3 protein associates with yeast telomerase through an OB-fold domain // Nat. Struct. Mol. Biol. 2008. V. 15, № 9. P. 990-997.

296. Virta-Pearlman V., Morris D.K., Lundblad V. Estl has the properties of a single-stranded telomere end-binding protein // Genes Dev. 1996. V. 10, № 24. P. 3094-3104.

297. Sharanov Y.S., Zvereva M.I., Dontsova O.A. Saccharomyces cerevisiae telomerase subunit Est3p binds DNA and RNA and stimulates unwinding of RNA/DNA heteroduplexes // FEBSLett. 2006. V. 580, № 19. P. 4683-4690.

298.Altschul S.F., Gish W., Miller W., Myers E.W., Lipman D.J. Basic local alignment search tool // J. Mol. Biol. 1990. V. 215, № 3. P. 403-410.

299. Müller A., MacCallum R.M., Sternberg M.J. Benchmarking PSI-BLAST in genome annotation // J. Mol. Biol. 1999. V. 293, № 5. P. 1257-1271.

300. Saraste M., Sibbald P.R., Wittinghofer A. The P-loop — a common motif in ATP- and GTP-binding proteins // Trends Biochem. Sci. 1990. V. 15, № 11. P. 430-434.

301.Kjeldgaard M., Nyborg J., Clark B.F. The GTP binding motif: variations on a theme // FASEB J. 1996. V. 10, № 12. P. 1347-1368.

302. Gasper R., Meyer S., Gotthardt K., Sirajuddin M., Wittinghofer A. It takes two to tango: regulation of G proteins by dimerization // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2009. V. 10, № 6. P. 423-429.

303. Yang C.-P., Chen Y.-B., Meng F.-L., Zhou J.-Q. Saccharomyces cerevisiae Est3p dimerizes in vitro and dimerization contributes to efficient telomere replication in vivo // Nucleic Acids Res. 2006. V. 34, № 2. P. 407-416.

304. Van Belle H. New and sensitive reaction for automatic determination of inorganic phosphate and its application to serum // Analytical Biochemistry. 1970. V. 33 P132-42

305.Verstraeten N., Fauvart M., Versées W., Michiels J. The universally conserved prokaryotic GTPases // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2011. V. 75, № 3. P. 507-542.

306. Shubernetskaya O., Logvina N., Sharanov Y., Zvereva M. Yeast telomerase protein Est3 is a novel type of GTPase // Biochimie. 2011. V. 93, № 2. P. 202-206.

307.Guymer D., Maillard J., Agacan M.F., Brearley C.A., Sargent F. Intrinsic GTPase activity of a bacterial twin-arginine translocation proofreading chaperone induced by domain swapping // FEBS J. 2010. V. 277, № 2. P. 511-525.

308. Crute J.J., Bruckner R.C., Dodson M.S., Lehman I.R. Herpes simplex-1 helicase-primase. Identification of two nucleoside triphosphatase sites that promote DNA helicase action // J. Biol. Chem. 1991. V. 266, № 31. P. 2125221256.

309.Han A.-R., Kang H.-R., Son J., Kwon D.H., Kim S., Lee W.C., et al. The structure of the pleiotropic transcription regulator CodY provides insight into its GTP-sensing mechanism // Nucleic Acids Res. 2016. V. 44, № 19. P. 9483-9493.

310. Rodnina M.V., Pape T., Fricke R., Wintermeyer W. Elongation factor Tu, a GTPase triggered by codon recognition on the ribosome: mechanism and GTP consumption // Biochem. Cell Biol. 1995. V. 73, № 11-12. P. 12211227.

311. Yen W.-F., Chico L., Lei M., Lue N.F. Telomerase regulatory subunit Est3 in two Candida species physically interacts with the TEN domain of TERT and telomeric DNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. V. 108, № 51. P. 20370-20375.

312.Larkin M.A., Blackshields G., Brown N.P., Chenna R., McGettigan P.A., McWilliam H., et al. Clustal W and Clustal X version 2.0 // Bioinforma. 2007. V. 23, № 21. P. 2947-2948.

313. Sohn J.H., Choi E.S., Kang H.A., Rhee J.S., Rhee S.K. A family of telomere-associated autonomously replicating sequences and their functions in targeted recombination in Hansenula polymorpha DL-1 // J. Bacteriol. 1999. V. 181, № 3. P. 1005-1013.

314.Prescott J., Blackburn E.H. Telomerase RNA mutations in Saccharomyces cerevisiae alter telomerase action and reveal nonprocessivity in vivo and in vitro // Genes Dev. 1997. V. 11, № 4. P. 528-540.

315.Ivanov P.V., Zvereva M.I., Shpanchenko O.V., Dontsova O.A., Bogdanov A.A., Aglyamova G.V., et al. How does tmRNA move through the ribosome? // FEBSLett. 2002. V. 514, № 1. P. 55-59.

316.Lin J., Ly H., Hussain A., Abraham M., Pearl S., Tzfati Y., et al. A universal telomerase RNA core structure includes structured motifs required for binding the telomerase reverse transcriptase protein // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101, № 41. P. 14713-14718.

317. Seto A.G., Livengood A.J., Tzfati Y., Blackburn E.H., Cech T.R. A bulged stem tethers Est1p to telomerase RNA in budding yeast // Genes Dev. 2002. V. 16, № 21. P. 2800-2812.

318.Peterson S.E., Stellwagen A.E., Diede S.J., Singer M.S., Haimberger Z.W., Johnson C.O., et al. The function of a stem-loop in telomerase RNA is linked to the DNA repair protein Ku // Nat. Genet. 2001. V. 27, № 1. P. 64-67.

319.Kim H.S., Hoja U., Stolz J., Sauer G., Schweizer E. Identification of the tRNA-binding protein Arc1p as a novel target of in vivo biotinylation in Saccharomyces cerevisiae // J. Biol. Chem. 2004. V. 279, № 41. P. 4244542452.

320. Glerum D.M., Tzagoloff A. Affinity purification of yeast cytochrome oxidase with biotinylated subunits 4, 5, or 6 // Anal. Biochem. 1998. V. 260, № 1. P. 38-43.

321. Srisawat C., Engelke D.R. Streptavidin aptamers: affinity tags for the study of RNAs and ribonucleoproteins // RNA. 2001. V. 7, № 4. P. 632-641.

322. Cohn M., Blackburn E.H. Telomerase in yeast // Science. 1995. V. 269, № 5222. P. 396-400.

323.Bryan T.M., Goodrich K.J., Cech T.R. Tetrahymena telomerase is active as a monomer // Mol. Biol. Cell. 2003. V. 14, № 12. P. 4794-4804.

324.Gipson C.L., Xin Z.-T., Danzy S.C., Parslow T.G., Ly H. Functional characterization of yeast telomerase RNA dimerization // J. Biol. Chem. 2007. V. 282, № 26. P. 18857-18863.

325.Щербакова Д.М., Зверева М.Э., Донцова О.А. Биотинилированный компонент входит в состав теломеразного комплекса дрожжей Saccharomyces cerevisiae // Acta Naturae. 2009. Т. 74, № 7. С. 923-932.

326. Skerra A., Schmidt T.G. Applications of a peptide ligand for streptavidin: the Strep-tag // Biomolecule. 1999. V. 16, № 1-4. P. 79-86.

327.Perbandt M., Bruns O., Vallazza M., Lamla T., Betzel C., Erdmann V.A. High resolution structure of streptavidin in complex with a novel high affinity peptide tag mimicking the biotin binding motif // Proteins. 2007. V. 67, № 4. P. 1147-1153.

328.Boetel T., Bade S., Schmidt M.A., Frey A. Prion protein 90-231 contains a streptavidin-binding motif // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. V. 349, № 1. P. 296-302.

329. Wu S.-C., Wong S.-L. Structure-guided design of an engineered streptavidin with reusability to purify streptavidin-binding peptide tagged proteins or biotinylated proteins // PloS ONE. 2013. V. 8, № 7. P. e69530.

330.Hassan Y.I., Zempleni J. A novel, enigmatic histone modification: biotinylation of histones by holocarboxylase synthetase // Nutr. Rev. 2008. V. 66, № 12. P. 721-725.

331.Pestinger V., Wijeratne S.S.K., Rodriguez-Melendez R., Zempleni J. Novel histone biotinylation marks are enriched in repeat regions and participate in repression of transcriptionally competent genes // J. Nutr. Biochem. 2011. V. 22, № 4. P. 328-333.

332.Frechin M., Kern D., Martin R.P., Becker H.D., Senger B. Arc1p: anchoring, routing, coordinating // FEBSLett. 2010. V. 584, № 2. P. 427-433.

333.Hoja U., Wellein C., Greiner E., Schweizer E. Pleiotropic phenotype of acetyl-CoA-carboxylase-defective yeast cells--viability of a BPL1-amber mutation depending on its readthrough by normal tRNA(Gln)(CAG) // Eur. J. Biochem. 1998. V. 254, № 3. P. 520-526.

334.Hoja U., Marthol S., Hofmann J., Stegner S., Schulz R., Meier S., et al. HFA1 encoding an organelle-specific acetyl-CoA carboxylase controls mitochondrial fatty acid synthesis in Saccharomyces cerevisiae // J. Biol. Chem. 2004. V. 279, № 21. P. 21779-21786.

335.Val D.L., Chapman-Smith A., Walker M.E., Cronan J.E., Wallace J.C. Polymorphism of the yeast pyruvate carboxylase 2 gene and protein: effects on protein biotinylation // Biochem. J. 1995. V. 312. P. 817-825.

336.Genbauffe F.S., Cooper T.G. The urea amidolyase (DUR1,2) gene of Saccharomyces cerevisiae // DNA Seq. J. 1991. V. 2, № 1. P. 19-32.

337.Kang S.-G., Henderson E. Identification of non-telomeric G4-DNA binding proteins in human, E. coli, yeast, and Arabidopsis // Mol. Cells. 2002. V. 14, № 3. P. 404-410.

338.Holt S.E., Aisner D.L., Baur J., Tesmer V.M., Dy M., Ouellette M., et al. Functional requirement of p23 and Hsp90 in telomerase complexes // Genes Dev. 1999. V. 13, № 7. P. 817-826.

339.DeZwaan D.C., Toogun O.A., Echtenkamp F.J., Freeman B.C. The Hsp82 molecular chaperone promotes a switch between unextendable and extendable telomere states // Nat. Struct. Mol. Biol. 2009. V. 16, № 7. P. 711716.

340.Zhao R., Davey M., Hsu Y.-C., Kaplanek P., Tong A., Parsons A.B.., et al. Navigating the chaperone network: an integrative map of physical and genetic interactions mediated by the hsp90 chaperone // Cell. 2005. V. 120, № 5. P. 715-727.

341.Levine D.W., Cooney C.L. Isolation and characterization of a thermotolerant methanol-utilizing yeast // Appl. Microbiol. 1973. V. 26, № 6. P. 982-990.

342. Suh S.-O., Zhou J.J. Methylotrophic yeasts near Ogataea (Hansenula) polymorpha: a proposal of Ogataea angusta comb. nov. and Candida parapolymorpha sp. nov // FEMS Yeast Res. 2010. V. 10, № 5. P. 631-638.

343.Ravin N.V., Eldarov M.A., Kadnikov V.V., Beletsky A.V., Schneider J., Mardanova E.S., et al. Genome sequence and analysis of methylotrophic yeast Hansenula polymorpha DL1 // BMC Genomics. 2013. V. 14. P. 837.

344. Eldarov M.A., Mardanov A.V., Beletsky A.V., Ravin N.V., Skryabin K.G. Complete sequence and analysis of the mitochondrial genome of the methylotrophic yeast Hansenula polymorpha DL-1 // FEMS Yeast Res. 2011. V. 11, № 6. P. 464-472.

345.Dujon B.A., Louis E.J. Genome Diversity and Evolution in the Budding Yeasts (Saccharomycotina) // Genetics. 2017. V. 206, № 2. P. 717-750.

346.Дмитрук К.В., Сибирный А.А. Метаболическая инженерия дрожжей Hansenula polymorpha для создания эффективных продуцентов этанола. // Цитология и генетика. 2013. Т. 47, № 6. С. 3-21.

347.Nedeva T.S., Savov V.A., Kujumdzieva-Savova A.V., Davidov E.R. Screening of thermotolerant yeasts as producers of superoxide dismutase // FEMS Microbiol. Lett. 1993. V. 107, № 1. P. 49-52.

348.Смекалова Е.М. Идентификация и изучение функциональных особенностей новой теломеразы дрожжей.: кандидатская диссертация. г. Москва: Московский Государственный Университет имени М.В.Ломоносова, 2012. 120 с.

349.Wyatt H.D.M., Lobb D.A., Beattie T.L. Characterization of physical and functional anchor site interactions in human telomerase // Mol. Cell. Biol. 2007. V. 27, № 8. P. 3226-3240.

350.Parks J.W., Stone M.D. Coordinated DNA dynamics during the human telomerase catalytic cycle // Nat. Commun. 2014. V. 5. P. 4146.

351.Белецкий А.В., Суханова М.В., Марданова Е.С., Зверева М.Э., Марданов А.В., Донцова О.А., et al. Экспрессия генов дрожжей Hansenula polymorpha DL1, участвующих в поддержании целостности теломер и репарации днк, в условиях теплового стресса. // Доклады Академии Наук. 2015. Т. 462, № 5. С. 605.

352. Raines R.T., McCormick M., Van Oosbree T.R., Mierendorf R.C. The S.Tag fusion system for protein purification // Methods Enzymol. 2000. V. 326. P. 362-376.

353. Förstemann K., Lingner J. Molecular basis for telomere repeat divergence in budding yeast // Mol. Cell. Biol. 2001. V. 21, № 21. P. 7277-7286.

354.Leonardi J., Box J.A., Bunch J.T., Baumann P. TER1, the RNA subunit of fission yeast telomerase // Nat. Struct. Mol. Biol. 2008. V. 15, №№ 1. P. 26-33.

355. Seto A.G., Umansky K., Tzfati Y., Zaug A.J., Blackburn E.H., Cech T.R. A template-proximal RNA paired element contributes to Saccharomyces cerevisiae telomerase activity // RNA. 2003. V. 9, № 11. P. 1323-1332.

356.Box J.A., Bunch J.T., Zappulla D.C., Glynn E.F., Baumann P. A flexible template boundary element in the RNA subunit of fission yeast telomerase // J. Biol. Chem. 2008. V. 283, № 35. P. 24224-24233.

357.Booy E.P., Meier M., Okun N., Novakowski S.K., Xiong S., Stetefeld J., et al. The RNA helicase RHAU (DHX36) unwinds a G4-quadruplex in human telomerase RNA and promotes the formation of the P1 helix template boundary // Nucleic Acids Res. 2012. V. 40, № 9. P. 4110-4124.

358. Alder J.K., Cogan J.D., Brown A.F., Anderson C.J., Lawson W.E., Lansdorp P.M., et al. Ancestral mutation in telomerase causes defects in repeat addition processivity and manifests as familial pulmonary fibrosis // PLoS Genet. 2011. V. 7, № 3. P. e1001352.

359.Robart A.R., Collins K. Investigation of human telomerase holoenzyme assembly, activity, and processivity using disease-linked subunit variants // J. Biol. Chem. 2010. V. 285, № 7. P. 4375-4386.

360. Sun B., Wang Y., Kota K., Shi Y., Motlak S., Makambi K., Loffredo C.A., Shields P.G., Yang Q., Harris C.C., Zheng Y.L. Telomere length variation: A potential new telomere biomarker for lung cancer risk // Lung Cancer. 2015. V. 88, № 3. P. 297-303.

361. Chang M., Arneric M., Lingner J. Telomerase repeat addition processivity is increased at critically short telomeres in a Tel1-dependent manner in Saccharomyces cerevisiae // Genes Dev. 2007. V. 21, № 19. P. 2485-2494.

362.Gallardo F., Laterreur N., Cusanelli E., Ouenzar F., Querido E., Wellinger R.J., et al. Live cell imaging of telomerase RNA dynamics reveals cell cycle-dependent clustering of telomerase at elongating telomeres // Mol. Cell. 2011. V. 44, № 5. P. 819-827.

363.Petrov A.V., Dokudovskaya S.S., Sokolov K.A., Lavrik O.I., Favre A., Dontsova O.A., et al. Telomerase from Saccharomyces cerevisiae contains several protein subunits and may have different activities depending on the protein content // FEBS Lett. 1998. V. 436, № 1. P. 35-40.

364. Sfeir A.J., Chai W., Shay J.W., Wright W.E. Telomere-End Processing // Mol. Cell. 2005. V. 18, № 1. P. 131-138.

365. Schmidt J.C., Zaug A.J., Kufer R., Cech T.R. Dynamics of human telomerase recruitment depend on template- telomere base pairing // Mol. Biol. Cell. 2018, DOI: 10.1091/mbc.E17-11-0637 (in press).

366. Скворцов Д. А., Рубцова М.П., Зверева М.Э., Киселев Ф.Л., Донцова

0.А. Регуляция теломеразы в онкогенезе // Acta Naturae. 2009. Т. 1, №

1. С. 51-67.

367.Man R.-J., Chen L.-W., Zhu H.-L. Telomerase inhibitors: a patent review (2010-2015) // Expert Opin. Ther. Pat. 2016. V. 26, № 6. P. 679-688.

368. Долинная Н.Г., Оглоблина А.М., Карпеченко Н.Ю., Якубовская М.Г. G-квадруплексы ДНК и онкологические заболевания // Успехи Молекулярной Онкологии. 2016. Т. 3, № 4. С. 16-16.

369. Gao Y., Xu J., Li B., Jin Y. PCR-free and label-free fluorescent detection of telomerase activity at single-cell level based on triple amplification // Biosens. Bioelectron. 2016. V. 81. P. 415-422.

370.Azhibek D., Skvortsov D., Andreeva A., Zatsepin T., Arutyunyan A., Zvereva M., et al. TERRA mimicking ssRNAs prevail over the DNA substrate for telomerase in vitro due to interactions with the alternative binding site // J. Mol. Recognit. 2016. V. 29, № 6. P. 242-247.

371.Petrenko A.A., Korolenkova L.I., Skvortsov D.A., Fedorova M.D., Skoblov M.U., Baranova A.V., et al. Cervical intraepithelial neoplasia: Telomerase activity and splice pattern of hTERT mRNA // Biochimie. V. 92, № 12. P. 1827-1831.

372.Zhdanova N.S., Draskovic I., Minina J.M., Karamysheva T.V., Novo C.L., Liu W.-Y., et al. Recombinogenic telomeres in diploid Sorex granarius (Soricidae, Eulipotyphla) fibroblast cells // Mol. Cell. Biol. 2014. V. 34, № 15. P. 2786-2799.

373.Navarro E., Serrano-Heras G., Castaño M.J., Solera J. Real-time PCR detection chemistry // J. Clin. Chem. 2015. V. 439. P. 231-250.

374.Pascolo E., Wenz C., Lingner J., Hauel N., Priepke H., Kauffman I., et al. Mechanism of human telomerase inhibition by BIBR1532, a synthetic, non-nucleosidic drug candidate // Journal of Biological Chemistry. 2002. V. 277, P. 15566-72.

375. Shchekotikhin A.E., Glazunova V.A., Dezhenkova L.G., Luzikov Y.N., Sinkevich Y.B., Kovalenko L.V., et al. Synthesis and cytotoxic properties of 4,11-bis[(aminoethyl)amino]anthra[2,3-b]thiophene-5,10-diones, novel analogues of antitumor anthracene-9,10-diones // Bioorg. Med. Chem. 2009. V. 17, № 5. P. 1861-1869.

376.Latrick C.M., Cech T.R. POT1-TPP1 enhances telomerase processivity by slowing primer dissociation and aiding translocation // EMBO J. 2010. V. 29, № 5. P. 924-933.

377.Robart A.R., Collins K. Human telomerase domain interactions capture DNA for TEN domain-dependent processive elongation // Mol. Cell. 2011. V. 42, № 3. P. 308-318.

378. Малявко А.Н., Зверева М.Э., Донцова О.А. Биотинилированный Arc1p как потенциальный кандидат на белок, входящий в состав теломеразы дрожжей // Вестник Московского Университета Серия 2 Химия. 2012. Т. 53, № 5. С. 335-338.

379. Sexton A.N., Collins K. The 5' guanosine tracts of human telomerase RNA are recognized by the G-quadruplex binding domain of the RNA helicase DHX36 and function to increase RNA accumulation // Mol. Cell. Biol. 2011. V. 31, № 4. P. 736-743.

380. Graham F.L., Smiley J., Russell W.C., Nairn R. Characteristics of a human cell line transformed by DNA from human adenovirus type 5 // J. Gen. Virol. 1977. V. 36, № 1. P. 59-74.

381.Moye A..L, Porter K.C., Cohen S.B., Phan T., Zyner K.G., Sasaki N., et al. Telomeric G-quadruplexes are a substrate and site of localization for human telomerase // Nat. Commun. 2015. V. 6. P. 7643.

382.Redon S., Reichenbach P., Lingner J. The non-coding RNA TERRA is a natural ligand and direct inhibitor of human telomerase // Nucleic Acids Res. 2010. V. 38, № 17. P. 5797-5806.

383.Manoharan M. 2'-carbohydrate modifications in antisense oligonucleotide therapy: importance of conformation, configuration and conjugation //Biochimica et Byophysica Acta. 1999. V. 1489, P. 117-30.

384. Мажуга А. Г., Зверева М.Э., Агрон Л.А., Белоглазкина Е.К., Ворожцов Н.И., Донцова О.А., Зык Н.В., Киселев Ф.Л., Скворцов Д.А. / Ингибиторы теломеразы и способ их получения // Патент на изобретение № 2010113946 от 9 апреля 2010 г.

385.Mazuga A.G., Zvereva M.I., Agron L.A., Beloglazkina E.K., Vorozhtcov N.I., Dontsova O.A., et al. Telomerase Inhibitors and a Method for the Preparation Thereof.: pat. W0/2011/126409.

386.Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // J Immunol Methods. 1983. V. 65, № 1-2. P. 55-63.

387.Majouga A.G., Zvereva M.I., Rubtsova M.P., Skvortsov D.A., Mironov A.V., Azhibek D.M., et al. Mixed valence copper(I,II) binuclear complexes with unexpected structure: synthesis, biological properties and anticancer activity // J. Med. Chem. 2014. V. 57, № 14. P. 6252-6258.

388.Chakraborty A., Kumar P., Ghosh K., Roy P. Evaluation of a Schiff base copper complex compound as potent anticancer molecule with multiple targets of action // Eur. J. Pharmacol. 2010. V. 647, № 1-3. P. 1-12.

389.Kolb H.C., Finn M.G., Sharpless K.B. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions // Angew Chem. 2001. V. 40, № 11. P. 2004-2021.

390.Gutteridge J.M., Rowley D.A., Halliwell B., Cooper D.F., Heeley D.M. Copper and iron complexes catalytic for oxygen radical reactions in sweat from human athletes // Clin. Chim. 1985. V. 145, № 3. P. 267-273.

391.Valko M., Morris H., Cronin M.T. Metals, toxicity and oxidative stress // Curr Med Chem. 2005. V. 12, № 10. P. 1161-1208.