Теломераза в клетках опухолей шейки матки: отдельные этапы регуляции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Скворцов, Дмитрий Александрович

• Скворцов, Дмитрий Александрович
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Скворцов, Дмитрий Александрович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Регуляция теломеразы при онкогенезе.

1.1 Активность теломеразы в различных опухолях.

1.2 Амплификация генов hTR и hTERT.

1.3 Регуляция транскрипции TERT.

1.3.1 Структура промотора обратной транскриптазы теломеразы.

1.3.2 Метилирование промотора hTERT.

1.3.3 Метилирование гистонов промотора hTERT.

1.3.4 Ацетилирование и деацетилирование.

1.3.5 Каскад МАРК.

1.3.6 Онкоген Мус и его антипод Mad.18'

1.3.7 Транскрипционные факторы Spl и Sp3.

1.3.8 Ядерный фактор NF-kappaB.

1.3.9 Транскрипционные факторы API и АР2.

1.3.10 Онкосупрессор р53.

1.3.11 Белки pRB, E2Fnpl6.

1.3.12 Вс12.

1.3.13 Онкосупрессор WT1.

1.3.14 Миелоидный клеточно-специфичный белок MZF-2.

1.3.15 Транскрипционные факторы ETS.

1.3.16 Стероидные гормоны.л.

1.3.17 Вирусная регуляция экспрессии hTERT.

1.3.18 Влияние гипоксии на экспрессию hTERT.

1.4 Посттранскрипционная регуляция hTERT.

1.4.1 Регуляция сплайсинга гена hTERT.

1.4.2 Клеточная локализация.

1.4.3 Фосфорилирование и дефосфорилирование hTERT.

1.5 Регуляция экспрессии теломеразной РНК.

1.5.1 Регуляция транскрипции теломеразной РНК.

1.5.2 Посттранскрипционная регуляция теломеразной РНК.

1.6 Контроль доступа теломеразы на теломеры.

1.7 Регуляция в ходе ответа на ионизирующие излучения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Теломераза в клетках опухолей шейки матки: отдельные этапы регуляции»

В 1961 году Хайфлик и Мурхиад показали, что культура соматических клеток имеет ограниченный период жизни [1]. В 1973 году Оловников предположил, что укорочение концов хромосом - теломер - определяет возможное число делений клетки [2]. Теломеры защищают геном клетки от деградации, участвуют в мейотическом спаривании хромосом и регуляции транскрипции генов прителомерной области [3, 4]. В клетках, способных размножаться бесконечно (бессмертных), должен существовать механизм, компенсирующий укорочение теломер. В 1985 году Блекберн и Грейберг открыли фермент, удлиняющий теломеры — теломеразу [5].

Теломераза — рибонуклеопротеиновый комплекс, состоящий из молекулы РНК — TR (Telomerase RNA), белка теломеразной обратной транскриптазы — TERT (Telomerase reverse transcriptase) [6] и ряда ассоциированных белков. TR является матрицей для TERT при удлинении (достраивании, поддержании) теломер с помощью теломеразы. Теломераза в клетках человека существует в виде димера и содержит две субъединицы обратной транскриптазы и две молекулы РНК [7]. В теломеразе человека с TERT связанььр23/р90 -шаперон, отвечающий за сборку/конформацию комплекса; 14-3-3, обеспечивающий ядерную локализацию, ТР1 с неизвестной функцией. С TR связываются белки hGARl, Dyskerin/NAP57, hNHP2, С1/С2, отвечающие за стабильность, созревание и локализацию РНК; La, hStau, вероятно, отвечающие за присоединение к теломерам; L22, участвующий г в процессинге, ядерной локализации; hNOPIO, A1/UP1, ТР1 с неизвестными функциями [8]. Ферментативная активность теломеразы человека в лизате ретикулоцитов кролика детектируется при добавлении hTR и hTERT [9, 10]. При введении hTERT в клетки, экспрессирующие hTR, в них появляется теломеразная активность [И, 12]. Заметим, что выполнение теломеразой своих функций in vivo не всегда совпадает с наличием теломеразной активности, измеренной in vitro с помощью основного используемого в настоящее время метода ее определения - протокола амплификации теломерных повторов (telomerase repeat amplification protocol [13] — TRAP). Например, добавление гемагглютининового эпитопа на С-конец hTERT при сохранении теломеразной активности препятствует удлинению теломер [14], [15].

Активная теломераза нужна, когда клетки активно делятся. Известно, что суперэкспрессия каждого из белков р53, E2F, р16, р21 и р15 останавливает клеточный цикл, что сопровождается угнетением теломеразной активности в плоскоклеточных карциномах и клеточных линиях глиомы человека [16, 17]. Ингибирование теломеразы может происходить как вследствие остановки клеточного цикла, так и независимо от его регуляции в результате действия этих белков. Например, р53 подавляет активность теломеразы за счет снижения уровня экспрессии hTERT до остановки клеточного цикла [8]. В этом случае угнетение активности теломеразы является не следствием остановки клеточного цикла, а независимым процессом.

Лейкоциты человека обладают слабой теломеразной активностью. Эксперименты с остановленными в GO-фазе лейкоцитами и последующим их стимулированием фитогемагглютинином показали, что через 2 дня более 30 % лейкоцитов переходят из G0-фазы в S-фазу. При этом, если в экстрактах необработанных лейкоцитов в GO-фазе теломеразная активность не детектируется, то на первый день обработки фитогемагглютинином появляется слабая теломеразная активность, а на второй день она возрастает более чем десятикратно по сравнению с первым. При этом оказалось, что добавление ингибитора клеточного цикла на стадии перехода в S-фазу не ингибирует теломеразную активность. Следовательно, детектируемая теломеразная активность появляется в лейкоцитах в Gl-фазе (рис. 1) [18]. Является ли активация теломеразы следствием входа клеток в клеточный цикл или независимым процессом точно не известно.

С другой стороны in vivo теломеры реплицируются во время S-фазы (рис.1) [19, 20]. В течение большей части клеточного цикла hTR накапливается в тельцах Кахаля, в S-фазе совмещаясь с теломерами в клетках. hTERT большую часть клеточного цикла находится в очагах, не связанных с нуклеолями, тельцами Кахаля или теломерами. В S-фазе клеточного цикла hTERT перемещается в нуклеоли, затем в тельца Кахаля и затем на теломеры [21,22].

Рис. 1. Схема клеточного цикла. Появление активности теломеразы in vitro происходит в GI -фазе, а работает она в S-фазе.

Активность теломеразы в зависимости от числа делений хорошо описывается двухшаговой гипотезой клеточного старения и обретения бессмертия (иммортализации) -теорией М1/М2 (рис. 2). В клеточных линиях эпителия теломераза активна и длина теломер поддерживается на постоянном уровне, В стволовых клетках активность теломеразы ниже и позволяет лишь частично компенсировать укорочение теломер. В соматических клетках активность теломеразы отсутствует. Укорочение теломер приводит в момент Ml -- достижение предела Хайфлика (точка А на рис. 2) -- к переходу клеток в состояние сенессенса (старения), которое может быть преодолено инактивацией (удалением) pRB/pl6 или р53. Клетки, преодолевшие Ml, продолжают делиться и входят в состояние кризиса М2 (точка Б на рис. 2), сопровождающееся массовой клеточной смертью. Уцелевшие клетки перерождаются в опухолевые. Раковые клетки способны к неограниченному делению и поддержанию длины теломер (как правило с помощью теломеразы). Если экспрессирующие hTR не достигшие момента М2 соматические клетки трансфецировать геном hTERT (точка В на рис.2) в них, как и в опухолях, происходит удлинение и стабилизация теломер [8].

•Эмбриональные клеточные линии Трансформированный^

Сенессенс Кризис Число 1шето.чнь1х:делении'

Рис. 2. Зависимость длины тсломер от числа делений в различных типах клеток: эмбриональных клеточных линиях, соматических клетках и трансфецированных hTERT клетках. А — достижение клетками лимита Хайфлика, Б - кризис, сопровождающийся гибелью клеток и перерождением уцелевших в: опухолевые, В — трансфекция клеток геном hTERT. '

Следует отметить, что не всегда наблюдается корреляция активности теломеразы и длины теломер. Например, при лейкемии; зависимость между длиной- теломер и? активностью теломеразы отсутствует [23].

Активность теломеразы не проявляется в соматических клетках и тканях человека за редким исключением. Она есть в некоторых клетках крови; в репродуктивных тканях и некоторых быстро обновляющихся тканях, например, в кишечном эпителии и базальном слое клеток кожи [24]: Так, стволовые клетки способны, многократно преодолеть предел Хайфлика. ш поделиться больше 1000 раз [25]. Активация теломеразы в опухолевых клетках наблюдается в 80 - 90 % случаев. В соматических клетках с активной теломеразой уровень активности ниже, чем в опухолевых- [26]; Недавние исследования показали; что в клеточных культурах, полученных: из эпителия; бронхов; курильщиков, теломеразная активность повышена [27]; Наличие теломеразной: активности характерно-именно для злокачественных опухолей' в то время • как. в доброкачественных опухолях, активность этого фермента либо не выявляется;вовсе, либо частота ее обнаружения низка [2, 13- 28].

Белки, регулирующие работу теломеразы; могут быть важными мишенями при онкогенезе и, соответственно, противоопухолевой терапии; На активность теломеразы влияют белки, имеющие множество функций в клетке, а значит, воздействующих отнюдь не специфично. Также встречаются случаи, когда регуляторы теломеразы действуют совместно, либо несколько регуляторов объединены в каскад. В последнем случае вещества, приводящие к изменениям теломеразной активности, могут не являться непосредственными и специфическими регуляторами теломеразы. Практическое применение подобных веществ требует тщательного изучения механизма их действия и тщательного контроля побочных эффектов, поскольку кроме теломеразы они могут влиять на другие важные компоненты клетки.

Активация теломеразы ~ это потенциальный маркер для раннего обнаружения рака. Она может появляться на разных стадиях перерождения в зависимости от типа рака. Для использования активности теломеразы в диагностике необходимо предварительно изучение механизмов активации теломеразы на разных стадиях развития заболевания.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Скворцов, Дмитрий Александрович

Выводы

1. Теломеразная активность присутствует в опухолях шейки матки независимо от стадии, появляется в процессе опухолевой прогрессии во время предраковых поражений (CIN) и может быть использована в диагностике опухолей шейки матки

2. Теломеразная активность отсутствует в доброкачественных опухолях матки и ее количество существенно варьирует в предопухолевых поражениях.

3. Белок RPA, связывающий оцДНК, влияет на активность теломеразы в экстракте клеток HeLa. Теломеразная активность снижается в экстрактах, обедненных RPA и восстанавливается при добавлении экзогенного RPA. При слишком высоких концентрациях RPA теломеразная активность ингибируется.

4. Частота экспрессии полноразмерной формы мРНК hTERT возрастает в тканях опухолей шейки матки по сравнению с нормальными тканями и ранними предраковыми поражениями.

5.а-форма мРНК hTERT обнаружена в 100% условно-нормальной ткани. Частота встречаемости этой формы уменьшается в опухолевых тканях по сравнению с условно-нормальными. Специфичность экспрессии Р- и a+p-форм мРНК hTERT на разных стадиях CIN отсутствует и активность теломеразы от них не зависит.

6. Теломеразная активность и мРНК hTERT детектируются в некоторых образцах условно-нормальной ткани.

7. Отработан метод без использования радиоактивной метки для серийного анализа

CIN и поиска ингибиторов теломеразы среди плохо растворимых в воде препаратов.

Благодарности

Киселеву Федору Львовичу за консультации по онкологии, Ларисе Петровне Короленковой за предоставление образцов ЦИН, Ларисе Сергеевне Павловой за предоставление опухолевых образцов, Петренко Анатолию Анатольевичу за наш совместный проект по ЦИН, Ирине Олеговне Петрусевой за наш совместный проект с белком RPA, Коллективам лабораторий химии нуклеопротеидов химфака МГУ и молекулярной биологии вирусов.

1.8 Заключение

Теломеразная активность является маркером рака, причем одним из наиболее универсальных. В зависимости от типа опухоли теломераза подвергается действию различных систем регуляции и, соответственно, активируется на разных стадиях заболевания.

Знания о системе регуляции теломеразы позволят более эффективно разрабатывать методики и препараты для подавления теломеразной активности в опухолевых клетках. К сожалению, многие механизмы регуляции теломеразы тканеспецифичны. Выявление взаимосвязи системы регуляции теломеразы с другими онкогенами может помочь в разработке комплексной диагностики рака, позволящей выявлять заболевание и определять тактику борьбы с ним на наименее агрессивной стадии.

Глава 2. Результаты и их обсуждение

Опухоли шейки матки отличаются от других онкозаболеваний тем, что они индуцируются ВПЧ. В то же время, одним из наиболее универсальных отличий раковых клеток от нормальных является наличие теломеразной активности. Известно, что белок Е6 онкогенных ВПЧ активирует транскрипцию гена hTERT. Регуляция транскрипции гена hTERT считается основным этапом регуляции теломеразы. В связи с этим возникает вопрос, достаточно ли для появления теломеразной активности только инфицирования клеток ВПЧ высокой группы риска? Или происходит активация теломеразы при прогрессии опухоли? Какие механизмы в этой регуляции, задействованы?

Охватить в рамках одной работы всю систему регуляции теломеразы нереально. Вначале было решено рассмотреть один из наименее изученных этапов регуляции теломеразы — связывание с теломерой. В рамках этой задачи исследовали влияние на теломеразную активность оцДНК-связывающего человеческого белка RPA и его аналога из E.coli — SSB. Исследование проводили на модельной системе рака шейки матки — ВПЧ-содержащей клеточной линии HeLa.

При большом количестве информацииf по многим аспектам регуляции теломеразы заметной проблемой является наличие данных только по модельным системам, при отсутствии их проверки и подтверждения на опухолях. С целью уточнения данных на опухолях шейки матки была выбрана регуляция теломеразной активности с помощью альтернативного сплайсинга.

2.1 Активность теломеразы в раках шейки матки

Активация теломеразы в опухолях - явление повсеместное, выявляемое в большинстве опухолевых клеток [26]. Теломеразная активность не проявляется в нормальных клетках, но обнаружена в бессмертных клетках, культивируемых in vitro, а также в стволовых и половых клетках [219]. В'силу этого активация.теломеразы может служить потенциальным маркером в i диагностике рака. С другой стороны известно, что опухолевые клетки некоторых' типов- могут использовать альтернативный механизм поддержания длины теломер, основанный на рекомбинации [31]. Теломераза может активироваться как на ранних, .так и на поздних стадиях рака. В связи с этим для решения вопросов использования теломеразной активности в качестве диагностического маркера и времени ее активации необходимо предварительное изучение активации этого фермента в большом наборе опухолей, находящихся на разных стадиях прогрессии.

Опухоли шейки матки принадлежат к числу наиболее распространенных онкологических заболеваний у женщин. Это заболевание связано с инфекцией вирусами из группы папиллом. Белок Е6 ВПЧ высокого онкогенного риска способен активировать транскрипцию гена теломеразной обратной транскриптазы, так что в случае этого рака теломеразная активность может появляться уже на ранних стадиях прогрессии.

Задачей данной части работы являлось определение теломеразной активности в образцах злокачественных опухолей различных стадий, содержащих геномы ВПЧ. Кроме того, оценивали потенциальную пригодность теломеразного теста в ранней диагностике рака шейки матки, вызываемого ВПЧ. Предпосылками для этой работы были сообщения о наличии теломеразной активности, с одной стороны, в опухолях шейки матки [234, 235], а с другой стороны, в линиях, полученных из клеток, зараженных ВПЧ [220].

2.1.1 Проверка работы TRAP-теста на клеточных линиях

Для получения модельной системы, а также для отработки и контроля метода нами были выбраны клеточные линии SiHa и HeLa, полученные из материалов рака шейки матки. Эти линии по литературным данным содержат активную теломеразу (рис. 8) и ВПЧ. Клеточная линия SiHa содержит интегрированный геном ВПЧ-16, a HeLa содержит геном ВПЧ-18. со л: л: <2.

И W

Я ^в Ц

Рис. 8. Теломеразная активность в клеточных линиях SiHa и HeLa.

Была проанализирована серия образцов с различными количествами клеточного экстракта (Рис. 9, дорожки 1-4). Активность теломеразы детектируется с количества экстракта, эквивалентного 10 клеткам. Интересно, что при слишком больших концентрациях клеточного экстракта, взятого в пробу, качество анализа также ухудшается (Рнс 9, дорожка 1).

12 3 4 5 6 7

Рис. 9. TRAP с разными количествами клеточного экстракта. 1. 10000 клеток HeLa, 2. 1000 клеток HeLa, 3. 100 клеток HeLa, 4. 10 клеток HeLa, 5. клеточный экстракт, преобработанный РНазой А, 6. образец без TS-олигонуклеотида в реакции удлинения праймера теломеразой, 7. радиоактивно-меченный TS-олигонуклеотид.

Поскольку в клеточном экстракте присутствует множество различных ферментов, чтобы подтвердить, что TS-праймер удлиняется именно теломеразой была поставлена реакция с экстрактом, предварительно обработанным РНазой А. Теломераза -рибонуклеиновый комплекс, поэтому обработка образцов РНазой А, расщепляющей РНК, должна приводить к потере теломеразной активности. Так, в образце, обработанном РНазой А (Рис. 9, дорожка 5), наблюдается исчезновение полос по сравнению с необработанными образцами (Рис.9, дорожки 1 -4), что говорит о специфичности метода.

При очистке теломеразы с помощью ультрацентрифугироваиия (получение S100 экстракта и затем очистка в глицериновом градиенте) оказалось, что активность и процессивность очищенного фермента возрастает. Есть несколько объяснений подобного эффекта. Во-первых, в концентрированном экстракте может быть слишком много ДНК-связывающих белков. Эти белки могут мешать работе теломеразы, блокируя связывание теломеразы с субстратом, а при разведении субстрат деблокируется. Во-вторых, большие концентрации теломеразы теоретически могут приводить, например, к конкуренции за субстрат. Но подобное объяснение маловероятно, так как количество теломеразы в клетках и, соответственно, экстракте очень невелико (порядка 100 молекул на клетку, менее чем 5*10"13 М в экстракте). В-третьих, в клетках возможно присутствие веществ, ингибирующих активность уже готового фермента. В каждой контрольной дорожке с S30 экстрактом (рис.10, дорожки 18, 19) использовали то же количество экстракта, что и суммарно в остальных дорожках (рис. 10, дорожки 1-17). При этом в литературе не описаны присутствующие в клетке вещества, обладающие ингибирующим эффектом. Схожая картина (хотя и не такая яркая) наблюдается при разведении экстрактов как клеточных линий, так и полученных из операционных материалов. При увеличении концентрации экстракта теломеразная активность сначала появляется и возрастает, а при дальнейшем увеличении концентрации процессивность фермента уменьшается.

123 456789 1011 12131415 16171819 20

Рис. 10. Теломеразная активность в глицериновом градиенте экстракта клеточной линии HeLa. Дорожки 9-11 - активность теломеразы в фракциях глицеринового градиента, обогащенных ферментом. Дорожки 1-8 и 12-17 — активность теломеразы в остальных фракциях глицеринового градиента. Дорожки 18,19 - активность теломеразы в S30 экстракт. Дорожка 20 — контроль без экстракта.

2.1.2 Активность теломеразы в опухолевых образцах

Рак шейки матки является стадийным заболеванием и ранняя диагностика является одним из важнейших элементов в профилактике и лечении этого заболевания. Нас интересовала зависимость теломеразной активности от стадии опухолевого процесса. Всего нами было отобрано 28 опухолей, которые представляли собой плоско клеточные карциномы различных стадий по классификации ВОЗ и FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics - Международная федерация акушеров и гинекологов), характеристика использованных образцов представлена в табл. 2 (в данном случае Т означает размер опухоли, N - наличие метастазов в регионарные лимфоузлы и М -наличие метастазов в отдаленные лимфоузлы). Среди проанализированных нами 28 опухолей большая часть относилась к ранним стадиям Т1 и Т2 (25 образцов). У 7 больных были обнаружены метастазы в регионарных лимфоузлах. Такая выборка больных объясняется прежде всего тем обстоятельством, что именно верификация ранних форм заболевания представляет наибольший интерес для клиницистов, а с другой стороны нас интересовал вопрос о возможном отличии метастатических форм от неметастатических.

Во всех опухолях ранее нашими коллегами из лаборатории молекулярной биологии вирусов ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина был идентифицирован ВПЧ тип 16, который является превалирующим среди популяции больных раком шейки матки в России [221].

Данные по тестированию теломеразной активности представлены в табл. 2. Пример результатов тестирования теломеразной активности представлен на рис. 11 А. Для всех опухолевых образцов после амплификации сигнала с помощью ПЦР были получены характерные спектры полос на электрофореграмме, отражающие синтез теломерных повторов, катализируемый теломеразой (рис. 11 А, дорожки 2-10). Не было выявлено различий между опухолями шейки матки от больных с метастазами и без них. В качестве положительного контроля использовали клетки HeLa, в которых присутствует активная теломераза (рис. 11 А, дорожка 1). При этом теломеразная активность отсутствует в контрольных препаратах, полученных обработкой клеточных лизатов РНКазой А, которая разрушает РНК, входящую в состав теломеразы, тем самым инактивируя фермент (рис. 11Б, дорожки 2, 4). В качестве альтернативного негативного контроля представлено тестирование теломеразной активности в образце доброкачественного поражения шейки матки (по морфологическому заключению). Теломеразная активность в этом образце отсутствует (рис. 11А, дорожка 10).

123456789 10 1234

А Б aioichovaioioi^ia

Ь (X) VO KJ ю О Ла. Т7

738 736 1 + ■ +

Э ^ р n> to

Рис. 11. Анализ теломеразной активности методом TRAP, Номера соответствуют номерам в коллекции образцов ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина.

А. Тел оме разная активность в образцах раковых тканей. Дорожка 1 - теломеразная активность в клеточной линии HeLa, дорожки 2-9 — в образцах раковых тканей из коллекции образцов ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина, дорожка 10 ("н.р.") - в образце доброкачественного поражения шейки матки.

Б. Теломеразная активность в образцах раковых тканей до (дорожки 1 и 3) и после (дорожки 2 и 4) обработки РНКазой А. Стрелкой указана полоса неспецифического сигнала.

Обращает на себя внимание тот факт, что количество и размер амплифицированных теломерных повторов (так называемая "лесенка") варьирует для разных опухолевых образцов. Это может быть связано как с различной регуляцией теломеразы в опухолях, так и с разным соотношением числа опухолевых клеток к общему числу стромальных и других неопухолевых клеток в образце, который использовали для анализа. При разделении продуктов, полученных с помощью TRAP-теста, в полиакриламидном геле мы наблюдаем сигнал, по положению соответствующий первому теломерному повтору (рис. 11 Б, отмечен стрелкой), даже в образцах с инактивированной теломеразой (рис. 11 Б, дорожки 2 и 4). Основная масса исследований поводится в настоящее время методами тестирования теломеразной активности на основе TRAP-теста без разделения продуктов амплификации с помощью гель-электрофореза. Наличие сильного неспецифического сигнала, обнаруженного в данной работе свидетельствует о том, что определение теломеразной активности с помощью TRAP-теста без разделения с помощью гель-электрофореза может приводить к обнаружению ложно-положительных сигналов при исследовании опухолевых образцов.

Полученные данные свидетельствуют о том, что в 100% исследованных в этой работе опухолевых образцах присутствует теломеразная активность, выявляемая TRAP-тестом (табл. 2), что свидетельствует о том, что при данной форме рака длина теломер поддерживается именно за счет активации теломеразы (в 2 образцах активность теломеразы была слабая). Не выявлено различий между метастазирующими и неметастазирующими опухолями. Важно, что активность теломеразы обнаруживается и в тех опухолях, которые находятся на ранних стадиях развития. Это делает возможным использование теломеразной активности в качестве маркера опухолевой трансформации на ее ранних этапах.

Номер опухоли Клиническая и патоморфологическая характеристика Теломеразная активность

654 T16N0M0 Да

648 T2N0M0 Да

699 T16N0M0 Да

652 T16N1M0 Да

659 T16N0M0 Да

734 T16N1M0 Да

647 T26N1M0 Да

650 T2N0M0 Да

738 T16N0M0 Да

739 T2N0M0 Да

736 T1N1M0 Да

665 T26N0M0 Да

656 T16N0M0 Да

657 T2N0M0 Да

712 T161N1M0 Да

716 T162N0M0 Да

483 T16NxM0 Да

579 TlaNxMO Да

592 T16N0M0 Да

583 T26N0M0 Да

588 T162N0M0 Да

735 T161N0M0 Да

682 T3N1M0 Да

630 T3N1M0 Да

650 T3N0M0 Да

723 T1N0M0 Да

719 T1N0M0 Да

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Скворцов, Дмитрий Александрович, 2009 год

1. Hayflick, L. P.S. Moorhead (1961) Exp Cell Res. 25: p. 585-621.

2. Olovnikov, A.M. (1973) J Theor Biol. 41(1): p. 181-190.

3. Blackburn, E.H. (2001) Cell. 106(6): p. 661-673.

4. Pandita, Т.К., C.R. Hunt, G.G. Sharma, Q. Yang (2007) Cell Mol Life Sci. 64(2): p. 131138.

5. Greider, C.W. E.H. Blackburn (1985) Cell. 43(2 Pt 1): p. 405-413.

6. Harrington, L., T. McPhail, V. Mar, W. Zhou, R. Oulton, M.B. Bass, I. Arruda, M.O. Robinson (1997) Science. 275(5302): p. 973-977.

7. Beattie, T.L., W. Zhou, M.O. Robinson, L. Harrington (2001) Mol Cell Biol. 21(18): p. 6151-6160.

8. Cong, Y.S., W.E. Wright, J.W. Shay (2002) Microbiol Mol Biol Rev. 66(3): p. 407-425, table of contents.

9. Beattie, T.L., W. Zhou, M.O. Robinson, L. Harrington (1998) Curr Biol. 8(3): p. 177180.

10. Weinrich, S.L., R. Pruzan, L. Ma, M. Ouellette, V.M. Tesmer, S.E. Holt, A.G. Bodnar, S. Lichtsteiner, N.W. Kim, J.B. Trager, R.D. Taylor, R. Carlos, W.H. Andrews, W.E. Wright, J.W. Shay, C.B. Harley, G.B. Morin (1997) Nat Genet. 17(4): p. 498-502.

11. Wen, J., Y.S. Cong, S. Bacchetti (1998) Hum Mol Genet. 7(7): p. 1137-1141.

12. Vaziri, H. S. Benchimol (1998) Curr Biol. 8(5): p. 279-282.

13. Kim, N.W., M.A. Piatyszek, K.R. Prowse, C.B. Harley, M.D. West, P.L. Ho, G.M. Coviello, W.E. Wright, S.L. Weinrich, J.W. Shay (1994) Science. 266(5193): p. 20112015.

14. Counter, C.M., W.C. Hahn, W. Wei, S.D. Caddie, R.L. Beijersbergen, P.M. Lansdorp, J.M. Sedivy, R.A. Weinberg (1998) Proc Natl Acad Sci USA. 95(25): p. 14723-14728.

15. Ouellette, M.M., D.L. Aisner, I. Savre-Train, W.E. Wright, J.W. Shay (1999) Biochem Biophys Res Commun. 254(3): p. 795-803.

16. Henderson, Y.C., R.L. Breau, T.J. Liu, G.L. dayman (2000) Head Neck. 22(4): p. 347354.

17. Fuxe, J., G. Akusjarvi, H.M. Goike, G. Roos, V.P. Collins, R.F. Pettersson (2000) Cell Growth Differ. 11(7): p. 373-384.

18. Buchkovich, K.J. C.W. Greider (1996) Mol Biol Cell. 7(9): p. 1443-1454.

19. Ten Hagen, K.G., D.M. Gilbert, H.F. Willard, S.N. Cohen (1990) Mol Cell Biol. 10(12): p. 6348-6355.

20. Wright, W.E., V.M. Tesmer, M.L. Liao, J.W. Shay (1999) Exp Cell Res. 251(2): p. 492499.

21. Tomlinson, R.L., T.D. Ziegler, T. Supakorndej, R.M. Terns, M.P. Terns (2006) Mol Biol Cell. 17(2): p. 955-965.

22. Jady, B.E., P. Richard, E. Bertrand, T. Kiss (2006) Mol Biol Cell. 17(2): p. 944-954.

23. Januszkiewicz, D., J. Wysoki, K. Lewandowski, M. Pernak, K. Nowicka, J. Rembowska, J. Nowak (2003) Int J Mol Med. 12(6): p. 935-938.

24. Harle-Bachor, C. P. Boukamp (1996) Proc Natl Acad Sci USA. 93(13): p. 6476-6481.

25. Rubin, H. (2002) Nat Biotechnol. 20(7): p. 675-681.

26. Заридзе, Д.Г., ed. Канцерогенез 2004, Медицина: Москва. 179-191.

27. Yim, H.W., R.J. Slebos, S.H. Randell, D.M. Umbach, A.M. Parsons, M.P. Rivera, F.C. Detterbeck, J.A. Taylor (2007) Cancer Lett. 246(1-2): p. 24-33.

28. Counter, C.M., A.A. Avilion, C.E. LeFeuvre, N.G. Stewart, C.W. Greider, C.B. Harley, S. Bacchetti (1992) EMBO J. 11(5): p. 1921-1929.

29. Healy, K.C. (1995) Oncol Res. 7(3-4): p. 121-130.

30. Shay, J.W. S. Bacchetti (1997) Eur J Cancer. 33(5): p. 787-791.

31. Henson, J.D., A.A. Neumann, T.R. Yeager, R.R. Reddel (2002) Oncogene. 21 (4): p. 598610.

32. Perrem, K., L.M. Colgin, A.A. Neumann, T.R. Yeager, R.R. Reddel (2001) Mol Cell Biol. 21(12): p. 3862-3875.

33. Norrback, K.F. G. Roos (1997) Eur J Cancer. 33(5): p. 774-780.

34. Резван В.В., Б.И.Н. (2001) Российские медицинские вести. N2 р. с. 4-7.

35. Скворцов Д.А., Г.Н.М., Рубцова М.П., Зверева М.Э., Федорова М.Д., Павлова JI.C., Богданов А.А., Донцова О.А., Киселев Ф.Л. (2006) ДАН. t.408(N4): р. с 556-559.

36. Bechter, О.Е., W. Eisterer, М. Dlaska, Т. Kuhr, J. Thaler (2002) Exp Hematol. 30(1): p. 26-33.

37. Pasrija, Т., R. Srinivasan, D. Behera, S. Majumdar (2007) Eur J Cancer. 43(9): p. 14761482.

38. Chen, K.Y., L.N. Lee, C.J. Yu, Y.C. Lee, S.H. Kuo, P.C. Yang (2006) Cancer Lett. 240(1): p. 148-156.

39. Park, Y.M., J.Y. Choi, B.H. Byun, C.H. Cho, H.S. Kim, B.S. Kim (1998) Exp Mol Med. 30(1): p. 35-40.

40. Murillo-Ortiz, В., H. Astudillo-De la Vega, S. Castillo-Medina, J.M. Malacara, L. Benitez-Bribiesca (2006) BMC Cancer. 6: p. 206.

41. Soder, A.I., J.J. Going, SB: Kaye, W.N. Keith (1998) Oncogene. 16(8): p. 979-983.

42. Hiraga, S., T. Ohnishi, S. Izumoto, E. Miyahara, Y. Kanemura, H. Matsumura, N. Arita1998) Cancer Res. 58(10): p. 2117-2125.

43. Carroll, Т., E. Maltby, I. Brock, J. Royds, W. Timperley, D. Jellinek (1999) J Pathol. 188(4): p. 395-399.

44. Chong, E.Y., P.Y. Lam, W.S. Poon, H.K. Ng (1998) Hum Pathol. 29(6): p. 599-603.

45. Harada, К., K. Kurisu, K. Arita, T. Sadatomo, H. Tahara, E. Tahara, T. Ide, T. Uozumi1999) Cancer. 86(6): p. 1050-1055.

46. Hiyama, E., K. Hiyama, T. Yokoyama, Y. Matsuura, M.A. Piatyszek, J.W. Shay (1995) Nat Med. 1(3): p. 249-255.

47. Yao, D.F., W. Wu, M. Yao, L.W. Qiu, X.H. Wu, X.Q. Su, L. Zou, D.B. Yao, X.Y. Meng (2006) World J Gastroenterol. 12(31): p. 4966-4972.

48. Cairney, C.J. W.N. Keith (2008) Biochimie. 90(1): p. 13-23.

49. Anedchenko, E., N. Oparina, A. Dmitriev, G. Krasnov, L. Pavlova, N. Alexandrova, F. Kisseljov, V. Senchenko (2008) Oncol Rep. 20(2): p. 469-474.

50. Takakura, M., S. Kyo, Т. Kanaya, H. Hirano, J. Takeda, M. Yutsudo, M. Inoue (1999) Cancer Res. 59(3): p. 551-557.

51. Meyerson, M., C.M. Counter, E.N. Eaton, L.W. Ellisen, P. Steiner, S.D. Caddie, L. Ziaugra, R.L. Beijersbergen, M.J. Davidoff, Q. Liu, S. Bacchetti, D.A. Haber, R.A. Weinberg (1997) Cell. 90(4): p. 785-795.

52. Horikawa, I., P.L. Cable, C. Afshari, J.C. Barrett (1999) Cancer Res. 59(4): p. 826-830.

53. Pericuesta, E., M.A. Ramirez, A. Villa-Diaz, A. Relano-Gines, J.M. Torres, M. Nieto, B. Pintado, A. Gutierrez-Adan (2006) Reprod Biol Endocrinol. 4: p. 5.

54. Wick, M., D. Zubov, G. Hagen (1999) Gene. 232(1): p. 97-106.

55. Cong, Y.S., J. Wen, S. Bacchetti (1999) Hum Mol Genet. 8(1): p. 137-142.

56. Zinn, R.L., K. Pruitt, S. Eguchi, S.B. Baylin, J.G. Herman (2007) Cancer Res. 67(1): p. 194-201.

57. Fuji warn-Akita, H., C. Maesawa, T. Honda, S. Kobayashi, T. Masuda(2005) Int J Oncol. 26(4): p. 1009-1016.

58. Nomoto, К., M. Maekawa, K. Sugano, M. Ushiama, N. Fukayama, S. Fujita, T. Kakizoe (2002) Jpn J Clin Oncol. 32(1): p. 3-8.

59. Guilleret, I., P. Yan, F. Grange, R. Braunschweig, F.T. Bosman, J. Benhattar (2002) Int J Cancer. 101(4): p. 335-341.

60. Guilleret, I. J. Benhattar (2003) Exp Cell Res. 289(2): p. 326-334.

61. Shin, K.H., M.K. Kang, E. Dicterow, N.H. Park (2003) Br J Cancer. 89(8): p. 1473-1478.

62. Widschwendter, A., H.M. Muller, M.M. Hubalek, A. Wiedemair, H. Fiegl, G. Goebel, E. Mueller-Holzner, C. Marth, M. Widschwendter (2004) Gynecol Oncol. 93(2): p. 407416.

63. Liu, С., X. Fang, Z. Ge, M. Jalink, S. Kyo, M. Bjorkholm, A. Gruber, J. Sjoberg, D. Xu (2007) Cancer Res. 67(6): p. 2626-2631.

64. Patel, J.H., Y. Du, P.G. Ard, C. Phillips, B. Carella, C.J. Chen, C. Rakowski, C. Chatteijee, P.M. Lieberman, W.S. Lane, G.A. Blobel, S.B. McMahon (2004) Mol Cell Biol. 24(24): p. 10826-10834.

65. Coutts, A.S. N.B. La Thangue (2005) Biochem Biophys Res Commun. 331(3): p. 778785:

66. Faiola, F., X. Liu, S. Lo, S. Pan, K. Zhang, E. Lymar, A. Farina, E. Martinez (2005) Mol Cell Biol. 25(23): p. 10220-10234.

67. Cong, Y.S. S. Bacchetti (2000) J Biol Chem. 275(46): p. 35665-35668.

68. Hou, M., X. Wang, N. Popov, A. Zhang, X. Zhao, R. Zhou, A. Zetterberg, M. Bjorkholm, ' M. Henriksson, A. Gruber, D. Xu (2002) Exp Cell Res. 274(1): p. 25-34.

69. Mukhopadhyay, N.K., G.J. Gordon,' G. Maulik, G. Doerre, B.C. Liu, R. Bueno, D.J. Sugarbaker, M.T. Jaklitsch (2005) J Cell Mol Med. 9(3): p. 662-669.

70. Kondoh, K., N. Tsuji, K. Asanuma, D. Kobayashi, N. Watanabe (2007) Exp Cell Res. 313(16): p. 3486-3496.

71. Wu, K.J., C. Grandori, M; Amacker, N. Simon-Vermot, A. Polack, J. Lingner, R. Dalla-Favera (1999) Nat Genet. 21(2): p. 220-224.

72. Greenberg, R.A., R.C. O'Hagan, H. Deng, Q. Xiao, S.R. Hann, R.R. Adams, S. Lichtsteiner, L. Chin, G.B. Morin, R.A. DePinho (1999) Oncogene. 18(5): p. 1219-1226.75: ' Fujimoto, К. M. Takahashi (1997) Biochem Biophys Res Commun. 241(3): p. 775-781.

73. Wang, J., L.Y. Xie, S.- Allan, D. Beach, G.J. Hannon (1998) Genes Dev. 12(12): p. 17691774.

74. Oh, S., Y.H. Song, U.J. Kim, J." Yim, Т.К. Kim (1999) Biochem Biophys Res Commun. 263(2): p. 361-365.

75. Kyo, S., M. Takakura, T. Taira,.T. Kanaya, H. Itoh, M. Yutsudo, H. Ariga, M. Inoue (2000) Nucleic Acids Res. 28(3): p. 669-677.

76. Mac, S.M., C.A. D'Cunha, P.J. Farnham (2000) Mol Carcinog. 29(2): p. 76-86.

77. Oh, S.T., S. Kyo, L.A. Laimins (2001) J Virol. 75(12): p. 5559-5566:

78. Boisclair, Y.R., A.L. Brown, S. Casola, M.M. Rechler (1993) J Biol Chem. 268(33): p. 24892-24901.

79. Hagen, G., S. Muller, M. Beato, G. Suske (1994) EMBO J. 13(16): p. 3843-3851.

80. Wooten, L.G. B. Ogretmen (2005) J Biol Chem. 280(32): p. 28867-28876.

81. Won, J., J. Yim, Т.К. Kim (2002) J Biol Chem.' 277(41): p. 38230-38238.

82. Pacifico, F. A. Leonardi (2006) Biochem Pharmacol. 72(9): p. 1142-1152.

83. Duyao, M.P., D.J. Kessler, D.B. Spicer, C. Bartholomew, J.L. Cleveland, M. Siekevitz, G.E. Sonenshein (1992) J Biol Chem. 267(23): p. 16288-16291.

84. Sinha-Datta, U., I. Horikawa, E. Michishita, A. Datta, J.C. Sigler-Nicot, M. Brown, M. Kazanji, J.C. Barrett, C. Nicot (2004) Blood. 104(8): p. 2523-2531.

85. Simickova, M., M. Nekulova, L. Pecen, M. Cernoch, M. Vagundova, Z. Pacovsky (2001) Neoplasma. 48(4): p. 267-273.

86. Yin, L., A.K. Hubbard, C. Giardina (2000) J Biol Chem. 275(47): p. 36671-36675.

87. Ashburner, B.P., S.D. Westerheide, A'.S. Baldwin, Jr. (2001) Mol Cell Biol. 21(20): p. 7065-7077.

88. Takakura, M„ S. Kyo, M. Inoue, W.E. Wright, J.W. Shay (2005) Mol Cell Biol. 25(18): p. 8037-8043.

89. Zhong, M., J.D. Liu, J. Wang, J. Liu, L. Li, L. Hou, B. Zhang (2006) Shanghai Kou Qiang Yi Xue. 15(5): p. 461-465.

90. Ma, H., V. Urquidi, J. Wong, J. Kleeman, S. Goodison (2003) Mol Cancer Res. 1(10): p. 739-746.

91. Ко, L.J. C. Prives (1996) Genes Dev. 10(9): p. 1054-1072.95. el-Deiry, W.S. (1998) Semin Cancer Biol. 8(5): p. 345-357.

92. Sax, J.K. W.S. El-Deiry (2003) Cell Death Differ. 10(4): p. 413-417.

93. Asker, C., K.G. Wiman, G. Selivanova (1999) Biochem Biophys Res Commun. 265(1): p. 1-6.

94. Kusumoto, M., T. Ogawa, K. Mizumoto, H. Ueno, H. Niiyama, N. Sato, M. Nakamura, M. Tanaka (1999) Clin Cancer Res. 5(8): p. 2140-2147.

95. Kanaya, Т., S. Kyo, K. Hamada, M. Takakura, Y. Kitagawa, H. Harada, M. Inoue (2000) Clin Cancer Res. 6(4): p. 1239-1247.

96. Roos, G., P. Nilsson, S. Cajander, N.H. Nielsen, C. Amerlov, G. Landberg (1998) Int J Cancer. 79(4): p. 343-348.

97. Xu, D., Q. Wang, A. Gruber, M. Bjorkholm, Z. Chen, A. Zaid, G. Selivanova, C. Peterson, K.G. Wiman, P. Pisa (2000) Oncogene. 19(45): p. 5123-5133.

98. Shats, I., M. Milyavsky, X. Tang, P. Stambolsky, N. Erez, R. Brosh, I. Kogan, I. Braunstein, M. Tzukerman, D. Ginsberg, V. Rotter (2004) J Biol Chem. 279(49): p. 50976-50985.

99. Bartek, J. J. Lukas (2001) FEBS Lett. 490(3): p. 117-122.

100. Ge, Z., C. Liu, M. Bjorkholm, A. Gruber, D. Xu (2006) Mol Cell Biol. 26(1): p. 230-237.

101. Won, J., J. Yim, Т.К. Kim (2002) FASEB J. 16(14): p. 1943-1945.

102. Crowe, D.L., D.C. Nguyen, K.J. Tsang, S. Kyo (2001) Nucleic Acids Res. 29(13): p. 2789-2794.

103. Crowe, D.L. D.C. Nguyen (2001) Biochim Biophys Acta. 1518(1-2): p. 1-6.

104. Alonso, M.M., J. Fueyo, J.W. Shay, K.D. Aldape, H. Jiang, O.H. Lee, D.G. Johnson, J. Xu, Y. Kondo, T. Kanzawa, S. Kyo, B.N. Bekele, X. Zhou, J. Nigro, J.M. McDonald, W.K. Yung, C. Gomez-Manzano (2005) J Natl Cancer Inst. 97(21): p. 1589-1600.

105. Nguyen, D.C. D.L. Crowe (1999) Biochim Biophys Acta. 1445(2): p. 207-215.

106. Xu, H.J., Y. Zhou, W. Ji, G.S. Perng, R. Kruzelock, C.T. Kong, R.C. Bast, G.B. Mills, J. Li, S.X. Hu (1997) Oncogene. 15(21): p. 2589-2596.

107. Saito, M., K. Nakagawa, K. Hamada, S. Hirose, H. Harada, S. Kohno, S. Nagato, T. Ohnishi (2004) Int J Oncol. 24(5): p. 1213-1220.

108. Zinkel, S., A. Gross, E. Yang (2006) Cell Death Differ. 13(8): p. 1351-1359.

109. Mandal, M. R. Kumar (1997) J Biol Chem. 272(22): p. 14183-14187.

110. Elkak, A.E., K. Kirkpatrick, L. Mears, C. Wells, M. Ghilchik, R. Newbold, K. Mokbel (2002) Eur J Surg Oncol. 28(1): p. 14-18.

111. Jiang, J.F., W.J. Liu, J. Ding (2000) Acta Pharmacol Sin. 21 (8): p. 759-764.

112. Kanauchi, H., N. Wada, O.H. Clark, Q.Y. Duh (2002) Surgery. 132(6): p. 1021-1026; discussion 1026-1027.

113. Oh, S., Y. Song, J. Yim, Т.К. Kim (1999) J Biol Chem. 274(52): p. 37473-37478.

114. Englert, C. (1998) Trends Biochem Sci. 23(10): p. 389-393.

115. Fujimoto, K., S. Kyo, M. Takakura, T. Kanaya, Y. Kitagawa, H. Itoh, M. Takahashi, M. Inoue (2000) Nucleic Acids Res. 28(13): p. 2557-2562.

116. Maida, Y., S. Kyo, T. Kanaya, Z. Wang, N. Yatabe, M. Tanaka, M. Nakamura, M. Ohmichi, N. Gotoh, S. Murakami, M. Inoue (2002) Oncogene. 21(26): p. 4071-4079.

117. Xiao, X., S.K. Phogat, I.A. Sidorov, J. Yang, I. Horikawa, D. Prieto, J. Adelesberger, R. Lempicki, J.C. Barrett, D.S. Dimitrov (2002) Leukemia. 16(9): p. 1877-1880.

118. Xiao, X., M. Athanasiou, I.A. Sidorov, I. Horikawa, G. Cremona, D. Blair, J.C. Barret, D.S. Dimitrov (2003) Exp Mol Pathol. 75(3): p. 238-247.

119. Goueli, B.S. R. Janknecht (2004) Mol Cell Biol. 24(1): p. 25-35.

120. Kyo, S., M. Takakura, T. Kanaya, W. Zhuo, K. Fujimoto, Y. Nishio, A. Orimo, M. Inoue (1999) Cancer Res. 59(23): p. 5917-5921.

121. Misiti, S., S. Nanni, G. Fontemaggi, Y.S. Cong, J. Wen, H.W. Hirte, G. Piaggio, A. Sacchi, A. Pontecorvi, S. Bacchetti, A. Farsetti (2000) Mol Cell Biol. 20(11): p. 37643771.

122. Tanaka, M., S. Kyo, M. Takakura, T. Kanaya, T. Sagawa, K. Yamashita, Y. Okada, E. Hiyama, M. Inoue (1998) Am J Pathol. 153(6): p. 1985-1991.

123. Poole, J.C., L.G. Andrews, Т.О. Tollefsbol (2001) Gene. 269(1-2): p. 1-12.

124. Bouchal, J., Z. Kolar, J. Mad'arova, A. Hlobilkova, E. von Angerer (2002) Biochem Pharmacol. 63(6): p. 1177-1181.

125. Kimura, A., M. Ohmichi, J. Kawagoe, S. Kyo, S. Mabuchi, T. Takahashi, C. Ohshima, E. Arimoto-Ishida, Y. Nishio, M. Inoue, H. Kurachi, K.Tasaka, Y. Murata (2004) Oncogene. 23(26): p. 4505-4515.

126. Meeker, A.K., HJ. Sommerfeld, D.S. Coffey (1996) Endocrinology. 137(12): p: 57435746.

127. Meeker, A.K. (2006) Urol Oncol. 24(2): p. 122-130.

128. Iczkowski, K.A., W. Huang, R. Mazzucchelli, C.G. Pantazis, G.R. Stevens, R. Montironi (2004) Cancer. 100(2): p. 294-299.

129. Mokbel, К., M. Ghilchik, G. Williams, N. Akbar,.C. Parris, R. Newbold (2000) Int J Surg Investig. 1(6): p. 509-516.

130. Wang, Z., S. Kyo, M. Takakura, M. Tanaka, N. Yatabe, Y. Maida, M. Fujiwara, J. Hayakawa, M. Ohmichi, K. Koike, M. Inoue (2000) Cancer Res. 60(19): p. 5376-5381. •

131. Zhang, J., Y. Tu, S. Smith-Schneider (2005) Cancer Cell Int. 5(1): p. 6.

132. Soda, H., E. Raymond, S. Sharma, R. Lawrence, K. Davidson, M. Oka, S. Kohno, E. Izbicka, D.D. Von Hoff (2000) Prostate. 43(3): p. 161-168.

133. Guo, C., B.N. Armbruster, D.T. Price, C.M. Counter (2003) J Urol. 170(2 Pt 1): p. 615618.

134. Kelley, M.L., K.E. Keiger, C.J. Lee, J.M. Huibregtse (2005) J Virol. 79(6): p. 3737-3747.

135. Gewin, L. D:A. Galloway (2001) J Virol. 75(15): p. 7198-7201.

136. Veldman, Т., I. Horikawa, J.C. Barrett, R. Schlegel (2001) J Virol. 75(9): p. 4467-4472.

137. Garbe, J., M. Wong, D. Wigington, P. Yaswen, M.R. Stampfer (1999) Oncogene. 18(13): p. 2169-2180.

138. Klingelhutz, A .J., S.A. Foster, J.K. McDougall (1996) Nature. 380(6569): p. 79-82.

139. Veldman, Т., X. Liu, H. Yuan, R. Schlegel (2003) Proc Natl Acad Sci USA. 100(14): p. 8211-8216.

140. Lee, D., H.Z. Kim, K.W. Jeong, Y.S. Shim, I. Horikawa, J.C. Barrett, J. Choe (2002) J Biol Chem. 277(31): p. 27748-27756.

141. Gastroenterol. 11(36): p. 5627-5632.

142. Zhang, X., N. Dong; H. Zhang, J. You, H: Wang, L. Ye (2005) J Lab Clin Med. 145(2): p. 98-104.

143. Liu, Y.C., C.J. Chen, H.S. Wu, D.C. Chan, J.C. Yu, A.H. Yang, Y.L. Cheng, S:C. Lee, H.J. Harn (2004) Eur J Surg Oncol. 30(4): p. 384-390.149.' Kojima, H., K.D. Kaita, Z. Xu, J.H. Ou, Y. Gong, M. Zhang, G.Y. Minuk (2003) J Hepatol. 39(2): p. 262-268.

144. Hayashi, Y., W. Wang, T. Ninomiya, H. Nagano, K. Ohta, H. Itoh (1999) Mol Pathol. 52(1): p. 19-24.

145. Sugimoto, M., H. Tahara, T. Ide, Y. Furuichi (2004) Cancer Res. 64(10): p. 3361-3364.

146. Liu, J.P;, L. Cassar, A. Pinto, H. Li (2006) Cell Res. 16(10): p. 809-817.

147. Ding, L., L.L. Li, J. Yang, Y.G. Tao, M. Ye, Y. Shi, M. Tang, W. Yi, X.L. Li, J.P. Gong, Y. Cao (2005), Int J Biochem Cell Biol. 37(9): p. 1881-1889.

148. Yang, J., X.-Deng, L. Deng, H. Gu, W. Fan, Y. Cao (2004) J Exp Clin Cancer Res. 23(3): p. 495-506.

149. Chen, F., C. Liu, C. Lindvall, D. Xu, I. Ernberg (2005) Int J Cancer. 113(2): p; 284-289. .156. Verma, S:C., S; Borah, E.S: Robertson (2004) J Virol. 78(19): p. 10348-10359.

150. Re, M.C., P. Monari; D: Gibellini, P: Ciancianaini, P.P. Dall'Aglio, M. Vignoli, G. Furlini, E. Ramazzotti; U. Bertazzoni, C. Casoli (2000) J Hematother Stem Cell Res.9(4): p. 481-487.

151. Bellon,M. C. Nicot (2008) J Natl Cancer Inst. 100(2): p. 98-108.

152. Uchida, N., T. Otsuka,.F. Arimaj H. Shigematsu, T. Fukuyama, M. Maeda, Y. Sugio, Y. Itoh, Y. Niho (1999) Leuk Res, 23(3): p. 311-316.

153. Gabet, A.S:, F. Mortreux, P. Charneau, P. Riou, M. Duc-Dodon^ Y. Wu, K.T. Jeang, E: . Wattel (2003) Oncogene. 22(24): p. 3734-3741.

154. Glasspool, R.M., S:- Burns, S.F. Hoare, C. Svensson, N.W. Keith (2005) Neoplasia. 7(6): p. 614-622. ■ :

155. Shah, K.V. (2007) Int J Cancer. 120(2): p. 215-223.163; Moreno, C.S., S. Ramachandran, DiG. Ashby, N. Laycock, C.A. Plattner, W. Chen, W.C. Halm, D.C. Pallas (2004) Cancer Res. 64(19): p. 6978-6988.

156. Yatabe, N., S. Kyo, Y. Maida, H. Nishi, M: Nakamura, Т. Kanaya, M. Tanaka, K. Isaka, S: Ogawa, M. Inoue (2004) Oncogene. 23(20): p. 3708-3715.

157. Nishi, H., T. Nakada, s'. Kyo, M. Inoue, J.W. Shay, K. Isaka (2004) Mol Cell Biol. 24(13): p. 6076-6083.166; Anderson, C.J., S.F. Hoare, M. Ashcroft, A.E. Bilsland, W.N. Keith (2006) Oncogene. 25(1): p. 61-69.

158. Kilian, A., D.D; Bowtell, H.E. Abud,,G.R. Hime, D;J. Venter, P;K. Keese, E.L. Duncan,

159. R.R. Reddel, R.A. Jefferson (1997) Hum Mol Genet. 6(12): p. 2011-2019: 168; Saeboe-Larssen, S., E. Fossberg, G. Gaudernack (2006) BMC Mol Biol. 7: p. 26.

160. Hisatomi, H., K. Ohyashiki, J.H. Ohyashiki, K. Nagao, T. Kanamaru, H. Hirata, N. Hibi, Y. Tsukada (2003) Neoplasia. 5(3): p. 193-197.

161. Colgin, L.M., C. Wilkinson, A. Englezou, A. Kilian, M.O. Robinson, R.R. Reddel (2000) . Neoplasia. 2(5): p. 426-432.

162. Yi, X., D.M. White, D.L. Aisner, J.A. Baur, W.E. Wright, J.W. Shay (2000) Neoplasia. 2(5): p. 433-440. 1

163. Cerezo, A., H; Kalthoff, M. Schuermann, B; Schafer, P. Boukamp (2002) J Cell Sci. 115(Pt 6): p. 1305-1312.

164. Barclay, J.Y., A.G. Morris, C.U.Nwokolo (2005) Dig Dis Sci. 50(7): p. 1299-1303.

165. Ulaner, G.A., J.F. Hu, Т.Н. Vu, L.C. Giudice, A.R. Hoffinan (1998) Cancer Res. 58(18): . p. 4168-4172.175: Song, M.S. S:W. Lee (2006) FEBS Lett. 580(21): p. 5033-5043.

166. Brambilla, С., M; Folini, Pi Gandellini, L. Daprai, M.G. Daidone, N. Zaffaroni (2004) Cell Mol Life Sci. 61(14): p. 1764-1774.

167. Morin, G.B. (1989) Cell. 59(3): p. 521-529.

168. Akiyama, M., T. Hideshima, T. Hayashi, Y.T. Tai, C.S. Mitsiades, N. Mitsiades, D; Chauhan, P:.Richardson, N.C.'Munshi, K.C. Anderson (2003) Cancer Res. 63(1): p: 1821.

169. Seimiya, H., H. Sawada, Y. Muramatsu, M. Shimizu, K. Ohko, K. Yamane, T. Tsuruo (2000) EMBO J. 19(11): p. 2652-2661.

170. Li, H., L. Zhao, Z. Yang, J.W. Funder, J.P. Liu (1998) J Biol Chem. 273(50): p. 3343633442.

171. Yeh, Y.M., Y.T. Pan, T.C. Wang (2005) Cancer Lett. 218(2): p. 207-213.

172. Li, H., L.L. Zhao, J.W. Funder, J.P. Liu (1997) J Biol Chem. 272(27): p. 16729-16732.

173. Kang, S.S., T. Kwon, D.Y. Kwon, S.I. Do (1999) J Biol Chem. 274(19): p. 13085-13090.

174. Breitschopf, K., A.M. Zeiher, S. Dimmeler (2001) FEBS Lett. 493(1): p. 21-25.

175. Kharbanda, S., V. Kumar, S. Dhar, P. Pandey, C. Chen, P. Majumder, Z.M. Yuan, Y. Whang, W. Strauss, Т.К. Pandita, D. Weaver, D. Kufe (2000) Curr Biol. 10(10): p. 568575.

176. Yashima, K., A. Maitra, B.B. Rogers, C.F. Timmons, A. Rathi, H. Pinar, W.E. Wright, J.W. Shay, A.F. Gazdar (1998) Cell Growth Differ. 9(9): p. 805-813.

177. Feng, J., W.D. Funk, S.S. Wang, S.L. Weinrich, A.A. Avilion, C.P. Chiu, R.R. Adams, E. Chang, R.C. Allsopp, J. Yu, et al. (1995) Science. 269(5228): p. 1236-1241.

178. Guilleret, I., P. Yan, L. Guillou, R. Braunschweig, J.M. Coindre, J. Benhattar (2002) Carcinogenesis. 23(12): p. 2025-2030.

179. Morales, C.P., E.L. Lee, J.W. Shay (1998) Cancer. 83(4): p. 652-659.

180. Nishio, Y., K. Nakanishi, Y. Ozeki, S.X. Jiang, T. Kameya, A. Hebisawa, M. Mukai, W.D. Travis, T.J. Franks, T. Kawai (2007) Jpn J Clin Oncol. 37(1): p. 16-22.

181. Maitra, A., K. Yashima, A. Rathi, C.F. Timmons, B.B. Rogers, J.W. Shay, A.F. Gazdar (1999) Cancer. 85(3): p. 741-749.

182. Dome, J.S., C.A. Bockhold, S.M. Li, S.D. Baker, D.M. Green, E.J. Perlman, D.A. Hill, N.E. Breslow (2005) J Clin Oncol. 23(36): p. 9138-9145.

183. Kedde, M., C. le Sage, A. Duursma, E. Zlotorynski, B. van Leeuwen, W. Nijkamp, R. Beijersbergen, R. Agami (2006) J Biol Chem. 281(52): p. 40503-40514.

184. Zhao, J.Q., S.F. Hoare, R. McFarlane, S. Muir, E.K. Parkinson, D.M. Black, W.N. Keith1998) Oncogene. 16(10): p. 1345-1350.

185. Zhao, J.Q., R.M. Glasspool, S.F. Hoare, A. Bilsland, I. Szatmari, W.N. Keith (2000) Neoplasia. 2(6): p. 531-539.

186. Zhao, J., A. Bilsland, S.F. Hoare, W.N. Keith (2003) FEBS Lett. 536(1-3): p. 111-119.

187. Zhao, J., A. Bilsland, K. Jackson, W.N. Keith (2005) BMC Cancer. 5: p. 6.

188. Bilsland, A.E., K. Stevenson, S. Atkinson, W. Kolch, W.N. Keith (2006) Cancer Res. 66(3): p. 1363-1370.

189. Levav-Cohen, Y., S. Haupt, Y. Haupt (2005) Growth Factors. 23(3): p. 183-192.

190. Zhu, Y., R.L. Tomlinson, A.A. Lukowiak, R.M. Terns, M.P. Terns (2004) Mol Biol Cell. 15(1): p. 81-90.

191. Tomlinson, R.L., E.B. Abreu, T. Ziegler, H. Ly, C.M. Counter, R.M. Terns, M.P. Terns (2008) Mol Biol Cell. 19(9): p. 3793-3800.

192. Theimer, C.A., B.E. Jady, N. Chim, P. Richard, K.E. Breece, T. Kiss, J. Feigon (2007) Mol Cell. 27(6): p. 869-881.

193. Yi, X., V.M. Tesmer, I. Savre-Train, J.W. Shay, W.E. Wright (1999) Mol Cell Biol. 19(6): p. 3989-3997.

194. Griffith, J.D., L. Comeau, S. Rosenfield, R.M. Stansel, A. Bianchi, H. Moss, T. de Lange1999) Cell. 97(4): p. 503-514.

195. Paeschke, K., S. Juranek, T. Simonsson, A. Hempel, D. Rhodes, H.J. Lipps (2008) Nat Struct Mol Biol. 15(6): p. 598-604.

196. Tang, J., Z.Y. Kan, Y. Yao, Q. Wang, Y.H. Hao, Z. Tan (2008) Nucleic Acids Res. 36(4): p. 1200-1208.

197. Hug, N. J. Lingner (2006) Chromosoma. 115(6): p. 413-425.

198. Wang, F., E.R. Podell, A.J. Zaug, Y. Yang, P. Baciu, T.R. Cech, M. Lei (2007) Nature. 445(7127): p. 506-510.

199. Ye, J.Z., D. Hockemeyer, A.N. Krutchinsky, D. Loayza, S.M. Hooper, B.T. Chait, T. de Lange (2004) Genes Dev. 18(14): p. 1649-1654.

200. Armbruster, B:N., C.M. Linardic, T. Veldman, N.P. Bansal, D.L. Downie, G.M. Counter (2004) Mol Cell Biol. 24(8): p. 3552-3561.211. van Brabant, A.J., R. Stan, N.A. Ellis (2000) Annu Rev Genomics Hum Genet. 1: p. 409459. ,

201. Kondo, Т., N. Que, K. Yoshida,. Y. Mitani, K. Naka, H. Nakayama, W. Yasui (2004) Cancer Res. 64(2): p. 523-529:

202. Salas, T.R., I. Petruseva, O. Lavrik, A. Bourdoncle, J;L. Mergny, A. Favre, C. Saintome (2006) Nucleic Acids Res. 34(17): p. 4857-4865.214: Cohen, S;, E. Jacob, H. Manor (2004) Biochim Biophys.Acta. 1679(2): p. 129-140.

203. Satra, M., I. Tsougos, V. Papanikolaou, K. Theodorou, C. Kappas, A. Tsezou (2006) Int J Radiat Biol. 82(6): p. 401-409:

204. Perez Mdel, R., D. Dubner, S. Michelin, F. Leteurtre, E.D: Carosella, P.A. Gisone (2002) Int J Radiat Biol. 78(12): p. 1175-1183.

205. XivL., G. Chen, J: Zhou, G. Xu, S. Wang, P. Wu, T. Zhu, A. Zhang, W. Yang, Q. Xu, Y. Lu, D. Ma (2006) Apoptosis. 11(5): p. 789-798Г

206. Colitz, G.M., C.A. Barden, P: Lu, H:L. Chandler(2006) Vet.Ophthalmol: 9(5): p: 379385.

207. Broccoli, D:, J.W. Young, T. de Lange (1995) Proc Natl Acad Sci U S A. 92(20): p. 9082-9086:

208. Snijders, Pvan Duin, J.M. Walboomers, RID: Steenbergen, E.K. Risse, T.J. Helmerhorst; R.II. Verheijen, C.J. Meijer (1998) Cancer Res. 58(17): p. 3812-3818.

209. Samoylova, E.V., G.O; Shaikhaiev, S,V. Petrov, N.P. Kisseljova; F.L. Kisseljov (1995) Int J Cancer. 61(3): p. 337-341.

210. Zhang,.R.G., X.W. Wang, J.H. Yuan, L.X. Guo, II. Xie (2000) Cell Res. 10(1): p. 71-77.

211. Iftode, C., Y. Daniely, J.A. Borowiec (1999) Crit Rev Biochem Mol Biol. 34(3): p. 141180: "

212. Fanning» E., V. Klimovich, A.R: Nager (2006) Nucleic Acids Res. 34(15): p. 4126-4137. 225: Schramke, V., P: Luciano, V. Brevet, S. Guillot- Y. Corda, M.P. Longhese, E. Gilson,.V.

213. Geli (2004) Nat Genet. 36(1): p. 46-54.

214. Kibe, Т., Y. Ono, K. Sato, M. Ueno (2007) Mol Biol Cell. 18(6): p. 2378-2387.

215. Meyer, R.R. P.S. Laine (1990) MicrobioLRev. 54(4): p. 342-380.

216. Smogorzewska, A. T. de Lange (2004) Annu Rev Biochemr 73: p: 177-208.

217. Loayza, D. T. De Lange (2003) Nature: 423(6943): p. 1013-1018: .