Роль теломер и теломеразы в процессах клеточного старения и канцерогенеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, доктор биологических наук Егоров, Егор Евгеньевич

• Егоров, Егор Евгеньевич
• доктор биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор биологических наук Егоров, Егор Евгеньевич

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ 5 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Теломераза

2. Теломеры

3. Теломераза и опухоли

4. Способы подавления опухолей, опосредованные теломерами и теломеразой

5. Теломеризация клеток

6. Противоречия теломерной теории

7. Японские ускоренно стареющие мыши (SAM)

8. Изучение регуляции пролиферации в опытах на гетерокарионах

9. Кариологическая нестабильность межвидовых гибридов 80 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 86 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. ДЛИТЕЛЬНОЕ ПОДАВЛЕНИЕ ФУНКЦИИ ТЕЛОМЕРАЗЫ

Изучение длительного подавления функции теломеразы в клетках грызунов

Изучение длительного подавления функции теломеразы в клетках человека

Обсуждение результатов по длительному подавлению функции теломеразы

2. СПОНТАННАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ ЭМБРИОНАЛЬНЫХ ФИБРОБЛАСТОВ МЫШИ В УСЛОВИЯХ ПОДАВЛЕНИЯ ФУНКЦИИ ТЕЛОМЕРАЗЫ 139 Обсуждение опытов со спонтанными трансформантами

3. ГИПОТЕЗА ПЕТЛЕВОЙ ОРГАНИЗАЦИИ ТЕЛ ОМЕР

4. СЕГРЕГАЦИЯ ХРОМОСОМ ЧЕЛОВЕКА В СОМАТИЧЕСКИХ ГИБРИДАХ С КЛЕТКАМИ МЫШИ 150 Обсуждение механизмов сегрегации хромосом

5. ТЕЛОМЕРАЗНАЯ АКТИВНОСТЬ КЛЕТОК ПРИ ИЗМЕНЕНИЯХ ИХ ф ПРОЛИФЕРАТИВНОГО СОСТОЯНИЯ

Обсуждение связи теломеразной активности с пролиферативным состоянием

6. ЭКСПРЕССИЯ ЭНДОГЕННОЙ р-ГАЛАКТОЗИДАЗЫ В НЕДЕЛЯЩИХСЯ КЛЕТКАХ 165 Обсуждение опытов по р-галактозидазе

7. ОСОБЕННОСТИ КЛЕТОК ЯПОНСКИХ УСКОРЕННО СТАРЕЮЩИХ МЫШЕЙ SAM 171 Обсуждение опытов с японскими ускоренно стареющими мышами 180 Время переживания состарившихся клеток - новый инструмент изучения старения ф 8. ВВЕДЕНИЕ ГЕНА КАТАЛИТИЧЕСКОГО КОМПОНЕНТА ТЕЛОМЕРАЗЫ

В КЛЕТКИ ЧЕЛОВЕКА

Обсуждение опытов по теломеризации клеток человека

9. ОПЫТЫ НА ГЕТЕРОКАРИОНАХ С МАКРОФАГАМИ

Обсуждение опытов с гетерокарионами

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль теломер и теломеразы в процессах клеточного старения и канцерогенеза»

Теломерами называют концевые участки хромосом, образованные теломерной ДНК и белками. Оказалось, что у человека и всех позвоночных теломерная ДНК на всех хромосомах представлена в виде монотонного повтора TTAGGG, общей длиной в сотни и тысячи т.п.н. Теломерная ДНК соматических клеток укорачивается при пролиферации клеток, вследствие неполной репликации концевых участков (концевой недорепликации). Короткие теломеры вызывают явление репликативного старения, когда пролиферация клеток останавливается. Полагают, что репликативное старение у человека служит мощным барьером на пути развития рака. Нарушение механизмов репликативного старения (происходит в подавляющем большинстве случаев канцерогенеза) приводит к отмене теломерного контроля пролиферации, и клетки продолжают размножаться, несмотря на чрезмерное укорачивание, вплоть до полного исчезновения, теломер. В этом случае механизмы репарации ДНК пытаются предотвратить полное разрушение генома. Сверхкороткие теломеры воспринимаются клеткой, как разрывы хромосом. Такие разрывы "чинятся" путем их соединения; происходят теломерные слияния. В результате образуются хромосомы, имеющие по две центромеры. При прохождении через митоз дицентрик, с большой вероятностью, образует хромосомный мост, который разрешается случайным разрывом хромосомы. Образуются две клетки: одна с нехваткой генов, другая с лишними копиями и с хромосомным разрывом. Клетка с нехваткой генов обычно погибает, а с лишними копиями и хромосомным разрывом продолжает размножаться. Последовательность событий "слияние-мост-разрыв" многократно повторяется, генерируя на каждом этапе новый генотип, состоящий из базового набора генов и некоторого меняющегося довеска. На каком-то этапе хромосомный разрыв может "залечиться" и превратиться в теломеру. Процесс "слияние-мост-разрьш" приводит к многократному увеличению скорости изменчивости клеток и в условиях организма (при наличии опухоли, вес которой обычно измеряется граммами) к очень быстрой селекции высокозлокачественных и устойчивых к предложенной терапии клеток. Явление концевой недорепликации и существование специального фермента, ее компенсирующего было предсказано в 1971 г. Алексеем Оловниковым. В 1985 году этот фермент, получивший название теломераза, был обнаружен в клетках простейшего Tetrahymena, спустя несколько лет в клетках большинства эукариот. Оказалось, что фермент в полную силу работает в клетках половой линии, надстраивая их теломеры и, таким образом, обеспечивая клеточное бессмертие и возможность нашего существования. Незначительную активность теломераза проявляет в стволовых и в ряде клеток иммунной системы, частично компенсируя концевую недорепликацию. Активность появляется на короткий срок в период интенсивной пролиферации (например, после встречи ф предшественника В-лимфоцита с антигеном). Активацию фермента теломеразы обнаруживают в 85-90% всех опухолей человека. На сегодняшний день это наиболее общий маркер рака. Фермент теломераза обеспечивает опухолевым клеткам возможность безграничной пролиферации, что в свою очередь предоставляет им время и, соответственно, возможность изменяться, выживать и захватывать новые ниши в организме. Если бы в процессе канцерогенеза не происходило активации теломеразы, то клетки, в большинстве случаев, не смогли бы дожить до злокачественных стадий, и не было бы абсолютного большинства раковых опухолей. Все клетки человека в раннем эмбриогенезе обладают теломеразной активностью, которая по мере развития выключается во все большой доле клеток. Человек устроен таким образом, что клетки организма, которым суждено много пролиферировать Ш сохраняют ограниченную, временно индуцируемую теломеразную активность. Это позволяет до какой-то степени стабилизировать хромосомы этих клеток и уменьшить изменения, происходящие с возрастом. Стволовые клетки и разного ранга предшественники меняются с возрастом медленнее, чем это было бы при полном отсутствии теломеразной активности. В подавляющем большинстве клеток человеческого организма происходит очень надежная репрессия теломеразы. Это служит эффективным противораковым механизмом, которым обладают, видимо, крупные, долгоживущие виды млекопитающих, включая человека. При работе с клетками человека in vitro практически никогда не наблюдают спонтанной активации теломеразы в нормальных клетках. Есть серьезные основания полагать, что медицина будущего будет во многом основываться на клеточно-заместительных технологиях. Благодаря развитию цивилизации население земного шара прогрессивно стареет. Продолжительность жизни людей сильно превысила ту, которая бьша выработана в процессе естественного отбора. Поэтому естественные ресурсы человеческого тела оказываются недостаточными для нормальной жизни в возрасте, превышающем возраст людей каменного века (до 40 лет). В процессе старения происходит гибель клеток организма, которая не может быть восполнена регенерацией. Со временем потеря клеток приводит к ослаблению функций органов и тканей, уменьшению их надежности, развитию болезней, связанных со старением, и в итоге к гибели организма. Помимо собственно старения, любые болезни и травмы приводят к потерям клеток. Бывают и специфические болезни, выражающиеся в прогрессивной потере клеток. В 1998 г. впервые было показано, что введение гена каталитического компонента теломеразы способно иммортализовать клетки человека, т.е. придать им способность проходить в культуре неограниченное число делений. Исследователи не наблюдали никаких побочных последствий такой иммортализации. Мы полагаем, что наиболее реалистичным подходом, позволяющим получать достаточное для клеточно-заместительной терапии количество клеток, является временная экспрессия гена каталитического компонента теломеразы в клетках человека in vitro. При этом теломераза будет удлинять теломеры, но не будет происходить генетической модификации клеток. Такая процедура позволит нарастить необходимую клеточную массу и провести в случае надобности генно-инженерную коррекцию дефекта. Таким образом, клеточнозаместительные технологии могут оказаться необходимыми и для генной терапии. Возможно, что основные операции по "лечению больных генов" будут производиться вне тела пациента с последующим введением

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Егоров, Егор Евгеньевич

выводы

1. Долговременное блокирование функции теломеразы в бессмертных клетках приводит к укорачиванию теломер, что, в свою очередь, может вызывать два эффекта. Если в клетках сохранены механизмы репликативного старения, клетки подвергаются искусственному старению, когда после ряда закономерных изменений образуются крупные неделящиеся клетки, обладающие способностью к длительному (месяцами) переживанию. Если в клетках не функционируют механизмы репликативного старения, то клетки претерпевают кризис. Явление кризиса сопровождается одновременно идущими процессами пролиферации и гибели клеток. Не происходит образования крупных, длительно переживающих клеток. а. При помощи длительного блокирования функции теломеразы ингибиторами обратных транскриптаз в культуре бессмертных фибробластов мыши наблюдали явление искусственного старения клеток. б. Долговременное блокирование .функции теломеразы в опухолевых клетках человека приводило культуру в состояние кризиса. в. С помощью долговременного блокирования функции теломеразы показано существование механизмов репликативного старения в теломеризованных клетках.

2. С помощью введения гена каталитического компонента теломеразы (hTERT) в диплоидные фибробласты кожи взрослого человека получены бессмертные фибробласты человека. Показано, что по всем изученным признакам эти клетки нормальны и напоминают эмбриональные фибробласты человека. Эти клетки способны к длительной пролиферации (они прошли свыше 200 удвоений популяции), сохраняют нормальный кариотип, зависимость пролиферации от сыворотки и прикрепления, в них сохранены механизмы репликативного старения и не изменена работа рибосомных генов. Длина теломер и насыщающая плотность пролиферации этих клеток соответствуют эмбриональным клеткам человека.

3. Введение гена hTERT не приводит к иммортализации скелетных миобластов человека. В клетках, при этом, сохраняется способность к дифференцировке.

4. Показано, что теломераза ответственна за реактивацию синтеза ДНК в ядрах перитонеальных резидентных макрофагов в составе гетерокарионов с пролиферирующими клетками. Гетерокарионы с макрофагами являются первой моделью, позволяющей быстро и с минимальными затратами материалов изучать ингибиторы теломеразы на клеточном уровне.

5. Установлено, что активность эндогенной р-галактозидазы (рН=6.0) не является исключительным признаком стареющих клеток. Эта активность обнаружена в разнообразных длительно неделящихся клетках (стареющих, дифференцированных и в состояниях пролиферативного покоя).

6. На различных линиях мышей, продемонстрирована корреляция между продолжительностью жизни мыши, пролиферативным потенциалом ее эмбриональных фибробластов и продолжительностью переживания in vitro состарившихся неделящихся фибробластов. Продолжительность переживания неделящихся фибробластов может являться тестом для изучения механизмов старения, дополнительным к изучению пролиферативного потенциала.

7. Показана связь теломеразной активности с пролиферативным состоянием клеток. При переходе в неделящееся состояние теломеразная активность уменьшается, при возврате к активной пролиферации, увеличение теломеразной активности предшествует началу репликации.

8. Обнаружена новая нематричная полимеразная активность. Она напоминает активность терминальной дезоксирибонуклеотидтрансферазы (ТДТ), но не ингибируется специфическим ингибитором ТДТ.

9. Обнаружено, что существует два пути образования спонтанно трансформированных клеток мыши: с реактивацией теломеразы и без нее. Если образовавшиеся клетки лишены теломеразной активности, то они обладают ограниченным пролиферативным потенциалом.

10. Предложена петлевая модель структуры теломер, позволяющая объяснить многие противоречия теломерной теории.

11. Можно полагать, что антираковая терапия с помощью подавления теломеразы будет малоэффективной, так как: а. Эффект после подавления теломеразы наступает с задержкой, необходимой для укорачивания теломер вследствие недорепликации. Время этой задержки составляет десятки удвоений популяции, что равноценно десяткам дней. б. Опухолевые клетки человека в результате укорачивания их теломер переходят в состояние кризиса, при котором многократно возрастает их генетическая изменчивость. Учитывая громадное число клеток в опухоли (обычно более Ю10) и их повышенную в результате кризиса генетическую изменчивость можно ожидать быстрого появления клеток, устойчивых к предложенной терапии.

БЛАГОДАРНОСТИ

Я хочу выразить мою глубочайшую благодарность всем людям, которые помогали мне и внесли вклад в эту диссертационную работу. Это, прежде всего:

Александр Владимирович Зеленин - научный консультант при написании этой диссертации, заведующий Лабораторией, в которой создалась атмосфера, способствующая интердисциплинарному подходу 6 биологии, руководитель моей кандидатской работы.

Игорь Александрович Прудовский - человек, заложивший во мне серьезное отношение к работе.

Александр Антонович Краевский - явившийся инициатором работ по теломеразе, сильно расширивший мое понимание клеточной биологии.

Алексей Матвеевич Оловников и Jerry W. Shay - люди, в общении с которыми возникали и рушились разнообразные теоритические построения, являющиеся поводом для проведения дальнейших экспериментов.

Многие из моих многочисленных соавторов: С.С.Акимов, А.Х.Ахмалишева, В.В.Андреева, В.Е.Барский, Н.Л.Болынева, Н.Н.Вейко, Х.С.Вишнякова, И.Н.Егорова, В.Ю.Золотарев, Е.В.Казамирчук, Д.Н.Караченцев, А.ЮЛупатов, Ю.А.Мещерякова, К.В.Попов, И.В.Семенова, М.Л.Семенова, Ю.Б.Смирнова, Т.Д.Смирнова, С.М.Терехов, Ю.В.Федоров, Л.И.Федорова, Т.Г.Цветкова, Д.Н.Чернов, Д.Б.Шинкарев, Е.А.Широкова, А.Л.Хандажинская, М.А.Эльдаров, D.R.Corey, R. Hass.

Автор выражает искреннюю благодарность всему коллективу Лаборатории функциональной морфологии хромосом.

Особо хочу поблагодарить Вишнякову Хаву Сафиулловну за помощь в подготовке диссертации.

Хочу поблагодарить Медико-биологический факультет Московского Медицинского Университета за хорошее образование и В.Н.Ярыгина, моего первого научного руководителя, за то, что он направил меня в Институт молекулярной биологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение работы хочется подвести некоторые итоги. 1. С помощью блокирования функции теломеразы был получен феномен искусственного старения клеток. Однако в реальной практике лечения рака этот результат, видимо, крайне маловероятен. Особенность человеческого организма состоит в крайне надежной репрессии теломеразы в соматических клетках. В большинстве случаев, реактивация теломеразы при канцерогенезе происходит в процессе выхода клеток из состояния кризиса, когда наблюдается многократное повышение генетической изменчивости. Поскольку эти клетки попали в состояние кризиса, то в них разрушены или нейтрализованы механизмы репликативного старения. Поэтому подавление теломеразы в опухолевых клетках человека возвращает их в состояние кризиса, но не вызывает репликативного старения. А это значит, что снова будет происходить чрезмерное увеличение генетической нестабильности. В отличие от кризиса в процессе становления опухоли, этот кризис будет захватывать существенно большее число клеток. Поэтому, несмотря на то, что большинство клеток будет погибать, довольно быстро возникнут клетки, устойчивые к предложенной терапии. В силу всего вышесказанного, а также из-за того, что при подавлении теломеразы эффект наступает с задержкой, необходимой для укорачивания теломер в результате недорепликации, подавление теломеразы, как самостоятельный метод лечения рака, вряд ли достигнет больших успехов. Гораздо более подходящими для терапии нам кажутся методы воздействия на опухолевые клетки, которые используют теломеразу не как непосредственную мишень, а как маркер опухолевых клеток и повреждающие клетки с активно работающим ферментом.

Усиление иммунной реакции на теломеразные пептиды, использование конструкций с промоторами hTERT (которые будут активными только в клетках с работающей теломеразой), встраивание с помощью теломеразы в теломеры опухолевых клеток фотосенсибилизаторов - вот вероятные пути развития антиопухолевой терапии, связанные с теломерами и теломеразой.

2.Опыты по введению гена каталитического компонента теломеразы не выявили какихлибо нарушений в регуляции размножения теломеризоваиных клеток. По двум показателям: скорости размножения и насыщающей плотности пролиферации клетки стали похожими на более молодые эмбриональные фибробласты человека. Можно предположить, что для успешной иммортализации с помощью введения гена hTERT разнообразных дифференцированных клеток потребуется тщательный подбор условий культивирования, которые должны будут имитировать условия, в которых происходит размножение данных клеток в организме. Таким образом, развитие этой технологии * позволит не только создавать материал для клеточно-заместительной терапии, но и будет способствовать общему развитию технологии выращивания клеток in vitro. Успешная иммортализация клеток с помощью введения hTERT означает, что, по крайней мере, в части клеточной популяции все возникающие повреждения полностью репарируются. Поэтому сам факт успешного эксперимента является лучшим тестом на адекватность условий культивирования.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Егоров, Егор Евгеньевич, 2003 год

1. Альберте Б., Брей Д., Льюис Д., Рэфф М., Роберте К., Уотсон Д. Молекулярная биология клетки. Москва, Мир, 1994,3, 452.

2. Акимов С.С., Масиаг Т., Зеленин А.В., Капник Е.М., Попов К.В., Прудовский И.А. Взаимозаменяемость факторов роста в раннем G0-G1 периоде клеточного цикла. 1998, Доклады Академии Наук, 359, 557-560.

3. Большева Н.Л., Лупатов А.Ю., Егоров Е.Е., Золотарев В.Ю., Егорова И.Н., Зеленин А.В. Скорость сегрегации хромосом в соматических гибридах человек-мышь контролируется геномом мыши. Доклады Академии Наук, 1993, 330, 516-519.

4. Вейко Н.Н. Структурно-функциональная организация рибосомных повторов человека // Автореферат дисс. докт. биол. наук. Москва. 2001.

5. Вейко Н.Н., Ляпунова Н.А., Богуш А.И., Цветкова Т.Г., Громова Э.В. Определение количества рибосомных генов в индивидуальных геномах человека. Сравнение результатов молекулярного и цитогенетического анализа. Молекулярная биология,. 1996.30. 1076-1084.

6. Вильсон Э. Клетка и ее роль в развитии и наследственности. М.-Л. ГИБМЛ 1936,1,211212.

7. Егоров Е.Е., Прудовский И.А., Зеленин А.В. Синтез ДНК в гибридах макрофагов и клеток культур с различной пролиферативной активностью. Докл. Акад. Наук, 1984, 276, 961-965.

8. Егоров Е.Е. Регуляция репликации в гибридах и цибридах неделящихся дифференцированных и пролиферирующих клеток. Диссертация канд. биол. наук, Москва, 1985.

9. Егоров Е.Е., Прудовский И.А., Зеленин А.В. Макрофаги не тормозят вступление в синтез ДНК ядер незлокачественных пролиферирующих клеток в гетерокарионах. Докл. Акад. Наук, 1985,280, 1016-1019.

10. Егоров Е.Е., Гуменюк P.P., Прудовский И.А., Зеленин А.В. Синтез ДНК в гибридах макрофагов и различных клеток с ограниченной способностью к пролиферации. Биополимеры и клетки, 1987, .3, 313-317.

11. Егоров Е.Е. Теломераза, старение, рак. Молекулярная биология. 1997,31,16-25.

12. Егоров Е.Е., Чернов Д.Н., Акимов С.С., Ахмалишева А.Х., Смирнова Ю.Б., Шинкарев Д.Б., Семенова И.В., Егорова И.Н., Зеленин А.В. Подавление функции теломеразы аналогами нуклеозидов. Биохимия, 1997а, 62,1516-1527

13. Егоров Е.Е., Чернов Д.Н., Акимов С.С., Большева Н.Л., Краевский А.А., Зеленин А.В. Действие ингибиторов обратных транскриптаз на функцию теломеразы в иммортальных фибробластах мыши. Молекулярная биология. 1997b, 31, 130-136.

14. Егоров Е.Е., Ахмалишева А.Х., Смирнова Ю.Б., Шинкарев Д.Б., Чернов Д.Н., Зеленин А.В., Краевский А.А. Азидотимидин, блокируя функцию теломеразы, уменьшает длину теломерных повторов в различных культивируемых клетках. Генетика, 1997с, 33, С. 1444-1446.

15. Егоров Е.Е., Чернов Д.Н., Акимов С.С., Ахмалишева А.Х., Попов К.В., Хасс Р., Прудовский И.А., Зеленин А.В. Теломеразная активность клеток при изменениях их пролиферативного состояния. Биологические мембраны, 1998, 15,630-638.

16. Егоров Е.Е. Вокруг теломеразы. Молекулярная биология, 1999,33, С. 385-392.

17. Егоров Е.Е. "Теломеризация" клеток как метод генной терапии, в кн.: Генная терапия-медицине будущего, ред. А.В.Зеленин, ВИНИТИ РАН, Москва, 2000, 130-132

18. Егоров Е.Е., Семенова И.В., Караченцев Д.Н., Семенова М.Л., Зеленин А.В. Корреляция выживаемости эмбриональных фибробластов и их пролиферативного потенциала с продолжительностью жизни мышей различных линий. Биологические мембраны, 2000, 17,685-688.

19. Егоров Е.Е. Теломеры, теломерная ДНК, хромосомы. Биологические мембраны, 2001, 18,249-256.

20. Егоров Е.Е., Казимирчук Е.В., Терехов С.М., Караченцев Д.Н., Вишнякова Х.С., Мещерякова Ю. А.3еленин А.В. Иммортализация клеток человека и индукция синтеза ДНК в гетерокарионах. Молекулярная биология, 2002а, 36, 94-95.

21. Казимирчук Е.В., Егоров Е.Е., Караченцев Д.Н., Зеленин А.В. Влияние азидотимидина на процесс реактивации синтеза ДНК в ядрах макрофагов в составе гетерокарионов. Молекулярная биология, 2001,35,908-911.

22. Краевский А.А. Модифицированные нуклеозиды и нукпеотиды, подавляющие репродукцию ВИЧ: анализ ситуации и вероятная перспектива. Молекулярная Биология, 1992,26, 725-744.

23. Краевский А.А. Пути поиска ингибиторов репродукции HIV среди нуклеотидов. Молекулярная Биология, 1994,. 28, 1245-1257.

24. Кулешов Н.П., Лурье И.В. Регистр хромосомных болезней человека. М.: АМН СССР, 1984. 235.

25. Лупатов А.Ю. Геномная нестабильность и пролиферативное старение при образовании иммортальных соматических гибридов человек-мышь. Дис.(канд. биол. наук) Москва, ИМБ РАН, 1995,109.

26. Оловников A.M. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов. Докл. Акад. Наук, 1971,. 201, 1496-1499.

27. Оловников A.M. Старение есть результат укорочения "дифферотены" в теломере из-за концевой недорепликации и недорепарации ДНК. Известия АН СССР. Серия биол., 1992, N4, 641-643.

28. Прудовский И.А., Сухарев С.И. Гибридизация клеток животных / В кн.: Методы культивирования клеток. Под ред. Г.П.Пинаева, Л.: Наука, 1988, с. 176-193.

29. Прудовский И.А., Егоров Е.Е., Касимов Р.Б., Капник Е.М., Гуменюк P.P., Ходяков А.А., Онищенко Г.Е., Тсонг Т. Позитивная и негативная регуляция репликации в гибридных клетках. Молекулярная биология, 1991,25, 1157-1180.

30. Сетков Н.А., Полуновский В.А., Епифанова О.И. Зависимость вступления клеток линии NIH3T3 в период синтеза ДНК от длительности их предварительного пребывания в состоянии покоя. Цитология, 1984,26,936-941.

31. Урываева И.В., Маршак T.JI., Захидов С.Т., Семенова M.JI., Делоне Г.В. Накопление с возрастом микроядерных аберраций в клетках печени ускоренно стареющих мышей линий SAM., Доклады Академии Наук, 1999,38,703-705.

32. Федоров Ю.В, Егоров Е.Е, Зеленин А.В. Гепарин тормозит пролиферацию диплоидных фибробластов человека в двух периодах клеточного цикла. Докл. Акад. Наук, 1994, .336, 704-706.

33. Чернов Д.Н., Егоров Е.Е., Акимов С.С. Теломеразная активность клеток мыши при спонтанной трансформации. Докл. Акад. Наук, 1996,349, С. 121-123.

34. Abercrombie M. Contact inhibition in tissue culture. In Vitro 1970, 6, 128-142.

35. Abuin M., Martinez P., Sanchez L. Localization of repetitive telomeric sequence (TTAGGG)n in four salmonid species., Genome, 1996, v. 39, p. 1035-1038.

36. Adelfalk C., Lorenz M., Serra V., von Zglinicki Т., Hirsch-Kauffmann M.,Schweiger M. Accelerated telomere shortening in Fanconi anemia fibroblasts~a longitudinal study. FEBS Lett., 2001,506,22-26.

37. Alfonso-De Matte M.Y., Yang H., Evans M.S., Cheng J.Q., Kruk P.A. Telomerase is regulated by c-Jun NH2-terminal kinase in ovarian surface epithelial cells. Cancer Res., 2002, 62,4575-4578.

38. Allshire R.C., Dempster M., Hastie N.D. Human telomeres contain at least three types of G-rich repeats distributed nonrandomly. Nucl. Acids Res., 1989,17,4611-4627.

39. Allsopp R.C., Vaziri H., Patterson C., Goldstein S., Younglai E.V., Futcher A.B., Greider C.W., Harley C.B. Telomere length predicts replicative capacity of human fibroblasts., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 1992,89,. 10114-10118.

40. Allsopp R.C., Chang E., Kashefi-Aazam M., Rogaev E.I., Piatyszek M.A., Shay J.W., Harley C.B. Telomere shortening is associated with cell division in vitro and in vivo. Exp. Cell Res., 1995,220, 194-200.

41. Aparicio O.M., Billington B.L., and Gottschling D.E. Modifiers of position effect are shared between telomeric and silent mating-type loci in S. cerevisiae. Cell, 1991, 66, 1279-1287.

42. Arai J., Yasukawa M., Ohminami H., Kakimoto M., Hasegawa A., Fujita S. Identification of human telomerase reverse transcriptase-derived peptides that induce HLA-A24-restricted antileukemia cytotoxic T lymphocytes. Blood, 2001,'97,2903-2907.

43. Arai K., Masutomi K., Khurts S., Kaneko S., Kobayashi K., Murukami S. Two independent regions of human telomerase reverse transcriptase are important for its oligomerization and telomerase activity. J. Biol. Chem., 2002,277, 8538-8544.

44. Autexier C., Pruzan R., Funk W.D., Greider.C.W. Reconstitution of human telomerase activity and identification of a minimal functional region of the human telomerase RNA. EMBO J. 1996, 15,5928-5935.

45. Avilion A.A., Piatyszek M.A., Gupta J., Shay J.W., Bacchetti S., Greider C.W. Human telomerase RNA and telomerase activity in immortal, cell lines and tumor tissues., Cancer Res., 1996,. 56, 645-650.

46. Bachand F., Autexier C. Functional regions of human telomerase reverse transcriptase and human telomerase rna required for telomerase activity and rna-protein interactions. Mol. Cell. Biol., 2001, 21, 1888-1897.

47. Bachand F., Boisvert F.M., Cote J., Richard S., Autexier C. The product of the survival of motor neuron (smn) gene is a human telomerase-associated protein. Mol. Biol. Cell, 2002,13, 3192-3202.

48. Bailey S.M., Cornforth M.N., Kurimasa A., Chen D.J., Goodwin E.H. Strand specific postreplicative processing of mammalian telomeres. Science, 2001, 293, 2462-2465.

49. Balajee A.S., Dominguez I., Bohr V.A., Natarajan A.T. Immunofluorescent analysis of the organization of telomeric DNA sequences and their involvement in chromosomal aberrations in hamster cells. Mutat. Res., 1996,372,163-172.

50. Bandyopadhyay D., Timchenko N., Suwa Т., Hornsby P.J., Campisi J., Medrano E.E. The human melanocyte: a model system to study the complexity of cellular aging and transformation in non-fibroblastic cells. Exp. Gerontol., 2001,36,1265-1275.

51. Baran N., Pucshansky L., Marco Y., Benjamin S., Manor H. The SV40 large T-antigen helicase can unwind four-stranded DNA structures linked by G-quartets. Nucl. Acids Res., 1997,25,297-303.

52. Barma D.K., Elayadi A., Falck J.R., Corey D.R. Inhibition of telomerase by BIBR 1532 and related analogues. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003,13, 1333-1336.

53. Barski G., Cornefert E. Characteristic of "Hybrid"-type clonal cell lines obtained from mixed culture in vitro. J. Nat. Cancer Inst., 1962, 28, 801-8? 1.

54. Bauer E.A., Silverman N., Busiek D.F., Kronberger A., Deuel T.F. Diminished response of Werner's syndrome fibroblasts to growth factors PDGF and FGF. Science, 1986, 234, 12401243.

55. Baumann P., Cech T.R. Protection of telomeres by the Ku protein in fission yeast. Mol. Biol. Cell, 2000.11,3265-3275.

56. Baumann P., Cech T.R. Potl, the putative telomere end-binding protein in fission yeast and humans. Science, 2001, 292,1171- 1175.

57. Baur J.A., Zou Y., Shay J.W., Wright W.E. Telomere position effect in human cells. Science, 2001,292,. 2075-2077.

58. Bayreuther K., Rodemann H.P., Hommel R., Dittmann K., Albiez M., Francz P.I. Human skin fibroblasts in vitro differentiation along a terminal cell lineage. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 1988,. 85,5112-5116.

59. Beattie G.M., Itkin-Ansari P., Cirulli V., Leibowitz G., Lopez A.D., Bossie S., Mally M.I., Levine F., Hayek A. Sustained proliferation of PDX-1+ cells derived from human islets. Diabetes, 1999,48, 1013-1019.

60. Beattie T.L., Zhou W., Robinson M.O., Harrington L. Functional multimerization of the human telomerase reverse transcriptase. Mol. Cell Biol., 2001,21,6151-6160.

61. Bednenko J., Melek M., Greene E.C., Shippen D.E. Developmentally regulated initiation of DNA synthesis by telomerase: evidence for factor-assisted de novo telomere formation. The EMBO Journal, 1997, 16,. 2507-2518.

62. Belair C.D., Yeager T.R., Lopez P.M., Reznikoff C.A. Telomerase activity: a biomarker of cell proliferation, not malignant transformation Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1997, 94,1367713692.

63. Bell E., Marek L.F., Levinstone D.S., Merrill C., Sher S., Young I.T. Eden M. Loss of division potential in vitro: aging or differentiation? Science, 1978, 202,1158-1162.

64. Benn P.A. Specific chromosome abberations in senescent fibroblast cell lines derived from human embryos. Am. J. Hum. Genet., 1976, 28,465-473.

65. Betts D., Bordignon V., Hill J., Winger Q., Westhusin M., Smith L., King W. Reprogramming of telomerase activity and rebuilding of telomere length in cloned cattle. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2001, 98, 1077-1082.

66. Bianchi A., Smith S., Chong L., Elias P., de Lange TTRF1 is a dimer and bends telomeric DNA. EMBO J., 1997,16, 1785-1794.

67. Bicknell R. in Endothelial Cell Culture (Bicknell, R., ed) pp. xii and 136, Cambridge University Press, 1996, Oxford, United Kingdom '

68. Biessman H., Mason J.M., Ferry К., d'Hulst M., Valgeirsdottir K., Traverse K.L., Pardue M.L. Addition of telomere-associated HeT DNA sequences "heals" broken chromosome ends in

69. Drosophila. Cell, 1990, 61, 663-673.

70. Bisoffi M., Chakerian A.E., Fore M.L., Bryant J.E., Hernandez J.P., Moyzis R.K., Griffith J.K. Inhibition of human telomerase by retrovirus expressing telomeric antisense RNA. Eur. J. Cancer, 1998, 34,1242-1249.

71. Blackburn E.H. Structure and function of telomeres. Nature, 1991,350, 569-573.

72. Blasco M.A., Funk W., Villeponteau В., Greider C.W. Functional characterization and developmental regulation of mouse telomerase RNA. Science, 1995,269, 1267-1270.

73. Blasco M.A., Lee H.W., Hande M.P., Samper E., Lansdorp P.M., DePinho R.A., Greider C.W. Telomere shortening and tumor formation by mouse cells lacking telomerase RNA. Cell., 1997,91,25-34.

74. Bodnar A.G., Ouellette M., Frolkis M., Holt S.E., Chiu C.P., Morin G.B., Harley C.B., Shay J.W., Lichtsteiner S., Wright W. E. Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells. Science., 1998,279, 349-352.

75. Boklan J., Nanjangud G., MacKenzie K.L., May C., Sadelain M., Moore M.A.S. Limited proliferation and telomere dysfunction following telomerase inhibition in immortal murine fibroblasts. Cancer Res., 2002,62,2104-2114.

76. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding, Anal. Biochem., 1976, 72,248-254.

77. Breslow R.A., Shay J.W., Gazdar A.F., Srivastava S. Telomerase and early detection of cancer: a National Cancer Institute workshop. J. Nat. Cancer Inst., 1997, 89, 618-623.

78. Broccoli D., Young J.W.,de LangeT. Telomerase activity in normal and malignant hematopoietic cells. Proc. Natl .Acad. Sci. USA, 199-5,92, 9082-9086.

79. Brock G.J.R., Bird A.P. Mosaic methylation of the repeat unit of the human ribosomal RNA genes. Hum. Mol. Genet. 1997, 6,451-456.

80. Brown W.R.A., Mackinnon P.J., Villasante A., Spurr N., Buckle V.J., Dobson M.J. Structure and polymorphism of human telomere associated DNA. Cell, 1990,3, 119-132.

81. Brown J.P., Wei W., Sedivy J.M. Bypass of senescepce after disruption of p21Cipl/Wafl gene in normal diploid human fibroblasts. Science, 1997,277, 831-834

82. Bryan T.M., Englezou A., Gupta J., Bacchetti S., Reddel R.R. Telomere elongation in immortal human cells without detectable telomerase activity. The EMBO Journal, 1995, 14, 4240-4248.

83. Bryce L.A., Morrison N., Hoare S.F., Muir S, Keith W.N. Mapping of the gene for the human telomerase reverse transcriptase, hTERT, to chromosome 5p 15.33 by fluorescence in situ hybridization. Neoplasia,. 2000, May-Jun; 2(3), 197-201.

84. Buchkovich K.J., Greider C.W. Telomerase regulation during entry into the cell cycle in normal human T cells. Mol. Biol. Cell, 1996, 7, 1443-1454.

85. Callen E., Samper E., Ramirez M.J., Creus A., Marcos R., Ortega J.J., Olive Т., Badell I., Blasco M.A., Surralles J. Breaks at telomeres and TRF2-independent end fusions in Fanconi anemia. Hum. Mol. Genet., 2002,11,439-444.

86. Carman T.A., Afshari C.A., Barrett J.C. Cellular senescence in telomerase-expressing Syrian hamster embryo cells. Exp. Cell Res., 1998,244, 33-42.

87. Carrel A. On the permanent life of tissues outside of the organism. J. Exp. Med., 1912,15, 516-528.

88. Carrel A., Ebeling A.H. Age and multiplication of fibroblasts. Journal of Experimental Medicine, 1921,34,599.

89. Chang L.M., Bollum F.J. Molecular biology of terminal transferase. CRC Crit. Rev. Biochem., 1986,21,27-52.

90. Chang L.M., Bollum F.J. Multiple roles of divalent cation in the terminal deoxynucleotidyltransferase reaction. J. Biol. Chem., 1990,265, 17436-17440.

91. Chang E., Harley C.B. Telomere length and replicative aging in human vascular tissues. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1995, 92, 1190-1194.

92. Chapon C., Cech T.R., Zaug A.J. Polyadenilation of telomerase ma in budding yeast. RNA,i1997,3, 1337-1351.

93. Chen J.L., Blasco M.A., Greider C.W. Secondary structure of vertebrate telomerase RNA., Cell, 2000,100,503-514.

94. Chen J.L., Opperman K.K., Greider C.W. A critical stem-loop structure in the cr4-cr5 domain of mammalian telomerase RNA. Nucleic Acids Res., 2002,30, 592-597.

95. Chiu C.P., Dragowska W., Kim N.W., Vaziri H., Yui J., Thomas Т.Е., Harley C.B., Lansdorp P.M. Differential expression of telomerase activity in hematopoietic progenitors from adult human bone marrow. Stem Cells 1996, 14,239-248.

96. Chong L., van Steensel В., Broccoli D., Erdjument-Bromage H., Hanish J., Tempst P., de Lange T. A human telomeric protein. Science, 1995,270, 1663-1667.

97. Cline M.J., Sumner M.A. Bone marrow macrophage precursors. Some functional characteristics of the early cells of the mouse macrophage series. Blood, 1972, 40, 62-69.

98. Cohn M., Blackburn E.H. Telomerase in yeast. Science, 1995,269, 396-400.

99. Colige A., Nusgens В., Lapiere C.M. Altered response of progeria fibroblasts to epidermal growth factor. J. Cell Sci., 1991,100,649-655.

100. Colige A., Roujeau J.C., De la Rocque F., Nusgens В., Lapiere C.M. Abnormal gene expression in skin fibroblasts from a Hutchinson-Gilford patient. Lab. Invest., 1991, 64, 799806.

101. Colgin L.M., Wilkinson C., Englezou A., Killian A., Robinson M.O., Reddel R.R. The hTERTa splice variant of the human telomerase catalytic subunit inhibits telomerase activity. Neoplasia, 2000,2,426-432.

102. Colgin L.M., Baran К., Baumann P., Cech T.R., Reddel R.R. Human POT1 facilitates telomere elongation by telomerase. Curr. Biol., 2003, 13,942-946.

103. Collins K., Greider C.W. Tetrahymena telomerase catalyzes nucleolytic cleavage and nonprocessive elongation. Genes & Development, 1993, 7, 1364-1376.

104. Comijn J., Berx G., Vermassen P., Verschueren K., van Grunsven L., Bruyneel E., Mareel M., Huylebroeck D., van Roy F. The two-handed E box binding zinc finger protein SIP1 downregulates E-cadherin and induces invasion. Mol. Cell., 2001, 7, 1267-1278.

105. Comolli L.R., Smirnov I., Xu L., Blackburn E.H., James T.L. A molecular switch underlies a human telomerase disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2002, 99, 16998-17003.

106. Condon J., Yin S., Mayhew В., Word R.A., Wright W.E., Shay J.W., Rainey W.E. Telomerase immortalization of human myometrial cells. Biology of Reproduction, 2002,67, 506-514.

107. Cong Y-S., Wen J., Bacchetti S. The human telomerase catalytic subunit hTERT: organization of the gene and characterization of the promoter. Hum. Mol. Genet., 1999, 8, 137-142.

108. Coren J.S., Epstein E.M., Vogt V.M. Characterization of a telomere-binding protein from Physarum polycephalum. Mol. Cell. Biol., 1991,11,2282-2290.

109. Counter C.M., Gupta J., Harley C.B., Leber В., Bacchetti S. Telomerase activity in normal leukocytes and in hematologic malignancies. Blood, 1995, 85,2315-2320.

110. Cristofalo V.J., Phillips P.D., Sorger Т., Gerhard G. Alterations in the responsiveness of senescent cells to growth factors. J. Gerontol., 1989,44, 55-62.

111. Gristofalo V.J., Gerhard G.S. Pignolo R.J. Molecular biology of aging. Surg. Clin. North Am., 1994, 74, 1-21.

112. Cristofalo V.J., Allen R.G., Pignolo R.J., Martin B.G., Beck J.C. Relationship between donor age and the replicative lifespan of human cells in culture: A reevaluation. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 1998,95,10614-I0619.

113. Croce C.M., Koprowski H. Assignment'of genes for cell transformation to human chromosome 7 carrying the Simian virus 40 genome. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1975, 72, 1658-1660.

114. Cultraro C.M., Bino Т., Segal S., Function of the c-Myc antagonist Madl during a molecular switch from proliferation to differentiation. Mol. Cell Biol., 1997, 17,2353-2359.

115. Dagarag M., Ng H., Lubong R., Effros R.B., Yang O.O. Differential impairment of lytic and cytokine functions in senescent human immunodeficiency virus type 1 -specific cytotoxic T lymphocytes. J. Virol., 2003, 77, 3077-3083.

116. Dallaire F., Dupuis S., Fiset S., Chabot B. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein Al and UP1 protect mammalian telomeric repeats and modulate telomere replication in vitro. J. Biol. Chem., 2000, 275, 14509-14516.

117. Daniel C.W., de Ome K.B., Young J.T., Blair P.B., Faulkin L.J. Jr. The in vivo life span of normal and preneoplastic mouse mammary glands: a serial transplantation study. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 1968,61,53-60.

118. Dernburg, A.F., Sedat, J.W., Cande, W.Z., and Bass, H.W. Cytology of telomeres. In Telomeres, E.H. Blackburn and C.W. Greider, eds. 1995, (Plainview, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press).

119. Dessain S.K., Yu H., Reddel R.R., Beijersbergen R.L., Weinberg R.A.,. Methylation of the human telomerase gene CpG island. Cancer Res., 2000,60, 537-541.

120. Devereux T.R., Horikawa I., Anna C.H., Annab L.A., Afshari C.A., Barrett J.C.,. DNA methylation analysis of the promoter region of the human telomerase reverse transcriptase (hTERT) gene. Cancer Res., 1999,59, 6087-6090.

121. Dhar S., Squire J.A., Hande M.P., Wellinger R.J., Pandita Т.К. Inactivation of 14-3-3 sigma influences telomere behavior and ionizing radiation-induced chromosomal instability. Mol Cell Biol., 2000, 20,7764-7772.

122. Diede S.J., Gottschling D.E. Telomerase-mediated telomere addition in vivo requires DNA primase and DNA polymerases alpha and delta. Cell 1999,99, 723-733.

123. Dimri G.P., Campisi J. Molecular and cell biology of replicative senescence. Cold Spring Symp. Quant. Biol., 1994, LIX, 67-73.

124. Dimri G.P., Lee X., Basile G., Acosta M., Scott G., Roskelley C., Medrano E.E., Linskens M., Rubelj I., Pereira-Smith O. A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. Proc Natl Acad Sci USA, 1995,92,9363-9367.

125. Dragon F., Pogacic V., Filipowicz W. In vitro assembly of human H/ACA small nucleolarrnps reveals unique features of ul7 and telomerase RNAs. Mol. Cell. Biol., 2000,20,3037-3048.

126. Duncan E.L., Whitaker N.J., Moy E.L., Reddel R.R. Assignment of SV40-immortalized cells to more than one complementation group for immortalization. Exp. Cell Res., 1993,205, 337344.

127. Edelstein-Keshet L., Israel A. Lansdorp P. Modelling perspectives on aging: can mathematics help us stay young? J. Theor. Biol., 2001, 213, 509-525.

128. Effros R.B. Replicative senescence in the immune system: impact of the Hayflick limit on T-cell function in the elderly. Am J Hum Genet., 1998, 62, 1003-1007.

129. Effros R.B., Pawelec G. Replicative senescence of T lymphocytes: Does the Hayflick limit lead to immune exhaustion? Immunol. Today, 1997,18,450-454.

130. Eickbush Т.Н. Telomerase and retrotransposons: Which came first? Science, 1997, 277, 911912.

131. Elayadi A.N., Demieville A., Wancewicz E.V., Monia B.P., Corey D.R. Inhibition of telomerase by 2'-0-(2-methoxyethyl) RNA oligomers: effect of length, phosphorothioate substitution and time inside cells. Nucl. Acids Res. 2001,29, 1683-1689.

132. Ellis N.A., Groden J.Ye.T., Straughen J., Lennon D.J., Ciocci S., Proytcheva M., German J. The Bloom's syndrome gene product is homologous to RecQ helicases. Cell, 1995, 83, 655666.

133. Ephrussi В., Weiss M.C. Interspecific hybridization of somatic cells. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1965,53, 1040-1042.

134. Epifanova O.I., Setkov N.A., Polunovsky V.A., Terskikh V.V. Cellular rest as an active metabolic state. In: Cell Function and Differentiation. N.Y: Alan Liss Inc., 1982, part A, 231242.

135. Epstein C.J., Martin G.M., Schultz A.L., et al. Werner's syndrome: a review of its symptamotology, natural history, pathologic features, genetics, and relationship to the natural aging process. Medicine, 1966,45, 177-221.

136. Espejel S., Blasco M.A. Identification of telomere-dependent senescence-like arrest in mouse embryonic fibroblasts. Exp. Cell Res., 2002,276, 242-248.

137. Ethier S.P., Mahacek M.L., Gullick W.J., Frank T.S., Weber B.L. Differential isolation of normal luminal mammary epithelial cells and breast cancer cells from primary and metastatic sites using selective media. Cancer Res., 1993,53, 627-635

138. Evans S.K., Lundblad V. Positive and negative regulation of telomerase access to the telomere. J. Cell Sci., 2000,113, 3357- 3364.

139. Eversole A., Maizels N. In vitro properties of the conserved mammalian protein hnRNP D suggest a role in telomere maintenance. Mol. Cell. Biol., 2000,20, 5425-5432.

140. Fahraeus R., Lane D.P. The pl6(INK4a) tumour suppressor protein inhibits alpha(v)beta(3) -integrin-mediated cell spreading on vitronectin by blocking PKC-dependent localization of alpha(v)beta(3) to focal contacts. EMBO J., 1999,18,2106-2118.

141. Figueroa M.L., Vig B.K. Sequence of centromere separation: lack of colcemid effect on the Chinese hamster genome. Cytogenet. Cell Genet., 1983,36, 627-632.

142. Finch C.E. Longevity, senescence, and the genome.Chicago: University of Chicago Press. 1990.

143. Fiset S., Chabot B. hnRNP Al may interact simultaneously with telomeric DNA and the human telomerase RNA in vitro. Nucleic Acids Res., 2001,29,2268-2275.

144. Flint J., Craddock C.F., Villegas A., Bentley D.R., Williams H.J., Galanello R., Cao A., Wood W.G., Ayub H., Higgs D.R. Healing of broken human chromosomes by the addition of telomeric repeats., Amer. J. Hum. Genetics, 1994, 55, 505-512.

145. Folini N., Colella G., Villa R., Lualdi S., Daidone N.G., Zafforoni N. Inhibition of telomerase activity by a hammerhead ribozyme targeting the RNA component of telomerase in human melanoma cells. J. Invest. Dermatol., 2000,114,259-267.

146. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat. Med 1995, 1,27-31.

147. Ford L.P., Suh J.M., Wright W.E., Shay J.W. Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins С1 and C2 associate with the RNA component of human telomerase. Mol. Cell Biol., 2000,20,Щ9084-9091.

148. Ford L.P., Shay J.W., Wright W.E. The La antigen associates with the human telomerase ribonucleoprotein and influences telomere length in vivo. RNA, 2001, 7, 1068-1075.

149. Ford L.P., Wright W.E., Shay J.W. A model for heterogeneous nuclear ribonucleoproteins in telomere and telomerase regulation. Oncogene, 2002,21, 580-583.

150. Forney J., Henderson E.R., Blackburn E.H. Identification of the telomeric sequence of the acellular slime moulds Didimium iridis and Physarum polycephalum. Nucleic Acids Res.,1. W 1987,15,9143-9152.

151. Forsythe H.L., Jarvis J.L., Turner J.W., Elmore L.W., Holt S.E. Stable association of hsp90 and p23, but Not hsp70, with active human telomerase. J. Biol. Chem., 2001,276, 1557115574.

152. Fragnet L., Blasco M.A., Klapper W., Rasschaert D.'The RNA subunit of telomerase is encoded by Marek's disease virus. J. Virol., 2003, 77, 5985-5996.

153. Franco S., MacKenzie K.L., Dias S., Alvarez S., Rafii S., Moore M.A. Clonal variation in phenotype and life span of human embryonic fibroblasts (MRC-5) transduced with the catalytic component of telomerase (hTERT). Exp. Cell Res., 2001, 268, 14-25.

154. Freedman V.H., Shin S.I. Cellular tumorigenicity in nude mice: correlation with cell growth insemi-solid medium. Cell, 1974,3, 355-359.

155. Fry M., Loeb L.A. Human Werner syndrome DNA helicase unwinds tetrahelical structures of the fragile X syndrome repeat sequence d(CGG)n. J. Biol. Chem., 1999,274, 12797-12802.

156. Gabet A.-S., Mortreux F., Charneau P., Riou P., Duc-Dodon M., Wu Y., Jeang K.-T., Wattel E. Inactivation of hTERT transcription by Tax. Oncogene, 2003, 22, 3734-3741.

157. Galy V., Olivo-Marin J.C., Scherthan H., Doye V., Rascalou N., Nehrbass U. Nuclear pore complexes in the organization of silent telomeric chromatin. Nature, 2000,403, 108-112.

158. Ganal M.W., Lapitan N.L., Tanksley S.D. Macrostructure of the tomato telomeres. Plant Cell., 1991,3, 87-94.

159. Gasser S.M. A sense of the end. Science, 2000, 288, 1377-1379.

160. Gilchrest B. A. Prior chronic sun exposure decreases the lifespan of human skin fibroblasts in vitro. J. Gerontol. 1980,35, 537-541.

161. Gilley D., Lee M.S., and Blackburn E.H. Altering specific telomerase RNA template residues affects active site function. Genes & Dev., 1995,9, 2214-2226.

162. Goldstein S. Lifespan of cultured cells in progeria. Lanset, 1969,1, 424.

163. Goldstein S., Moerman E.J., Soeldner J.S., Gleason R.E., Barnett D.M. Chronologic and physiologic age affect replicative life-span of fibroblasts from diabetic, prediabetic, and normal donors. Science, 1978,199, 781-782.

164. Gollahon L.S., Shay J.W. Immortalization of human mammary epithelial cells transfected with mutant p53 (273his). Oncogene, 1996, 12, 715-725.

165. Gomez D.E., Kassim A., Olivero O.A. Preferential incorporation of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine (AZT) in telomeric sequences of CHO cells. International J. Oncology, 1995, 7, 1057-1060.

166. Gomez D.E., Tejera A.M., Olivero O.A. Irreversible telomere shortening by 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine (AZT) treatment. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998, 246, 107-110.

167. Goodwin E.C., Yang E., Lee C.J., Lee H.W., DiMaio D., Hwang E.S. Rapid induction of senescence in human cervical carcinoma cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000,97, 1097810983.

168. Goodwin E.C.and DiMaio D. Repression of human papillomavirus oncogenes in HeLa cervical carcinoma cells causes the orderly reactivation of dormant tumor suppressor pathways. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000,97, 12513-12518.

169. Gordon S. and Cohn Z. Macrophage-melanocyte heterokaryons. The activation of macrophage DNA synthesis. Studies with inhibitors of RNA synthesis. J. Exp. Med., 1971, 133,321-338.

170. Gottschling D.E., Aparicio O.M., Billington B.L., Zakian V.A. Position effect at S. cerevisiae telomeres: Reversible repression of Pol II transcription. Cell, 1990, 63, 751-762.

171. Graves J. Chromosome segregation from cell hybrids. I. The effect of parent cell ploidy on segregation from mouse-Chinese hamster hybrids. Canadian J. Genet. Cytol., 1984, 26, 557563.

172. Graves J. Chromosome segregation from cell hybrids. II. Do differences in parental cell growth rates and phase times determine direction of loss? Canadian J. Genet. Cytol., 1986,28, 735-743.

173. Graves J. Chromosome segregation from cell hybrids. V. Does segregation result from asynchronous centromere separation? Genome, 1987,35, 537-540.

174. Graves J., Barbieri H. Chromosome segregation from cell hybrids. VII. Reverse segregation from karyplast hybrids suggest control by cytoplasmic factors. Genome, 1992,35,537-540.

175. Greider C.W., Blackburn E. Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. Cell, 1985, 43, 405-413.

176. Greider C.W., Blackburn E.H. A telomeric sequence in the rna of Tetrahymena telomerase required for telomere repeat synthesis. Nature, 1989,337,331-337.

177. Greider C.W., Blackburn E.H. Telomeres, telomerase and cancer. Sci. Amer., 1996,274,9297.

178. Griffith J., Bianchi A., de Lange T. TRF1 promotes parallel pairing of telomeric tracts in vitro. J. Mol. Biol., 1998,278,79-88.

179. Griffith J.D., Comeau L., Rosenfield S., Stansel R.M., Bianchi A., Moss H., de Lange T. Mammalian telomeres end in a large duplex loop., Cell, 1999,97,503-514.

180. Gronthos S., Chen S., Wang C.Y., Robey P.G., Shi S. Telomerase accelerates osteogenesis of bone marrow stromal stem cells by upregulation of CBFAI, osterix, and osteocalcin. J. Bone Miner. Res., 2003,18,716-722.

181. Grubeck-Loebenstein В., Lechner H., Trieb K. Long-term in vitro growth of human T cell clones: can postmitotic "senescent" cell populations be defined? Int. Arch. Allergy Immunol. 1994,104,232.

182. Guilleret I., Yan P., Grange F., Braunschweig R., Bosman F.T., Benhattar J. Hypermethylation of the human telomerase catalytic subunit (hTERT) gene correlates with telomerase activity. Int. J. Cancer 2002,101, 335-341.

183. Gunes C.A., Lichtsteiner S., Vasserot A.P., Englert C. Expression of the hTERT gene is regulated at the level of transcriptional initiation and repressed by Madl. Cancer Res., 2000, 60,2116-2121.

184. Haendeler J., Hoffmann J., Brandes R.P., Zeiher A.M., Dimmeler S. Hydrogen peroxide triggers nuclear export of telomerase reverse transcriptase via Src kinase family-dependent phosphorylation of tyrosine 707. Mol. Cell. Biol., 2003,23,4598-4610.

185. Hahn W.C., Stewart S.A., Brooks M.W., York S.G., Eaton E., Kurachi A., Beijersbergen R.L., Knoll J.H.M., Meyerson M., Weinberg R.A. Inhibition of telomerase limits the growth of human cancer cells. Nat. Med., 1999,5, 1164-1170.

186. Hakin-Smith V., Jellinek D.A., Levy D., Carroll Т., Teo M., Timperley W.R., McKay M.J., Reddel R.R., Royds J.A. Alternative lengthening of telomeres and survival in patients with glioblastoma multiforme. Lancet, 2003,361, 836-838.

187. Halvorsen T.L., Leibowitz G., Levine F. Telomerase activity is sufcient to allow transformed cells to escape from crisis. Molecular and Cellular Biology, 1999,19, 1864-1870.

188. Halvorsen T. L., Beattie G.M., Lopez A.D., Hayek A., and Levine F. Accelerated telomere shortening and senescence in human pancreatic islet cells stimulated to divide in vitro. Journal of Endocrinology, 2000,166,103-109

189. Hamilton W.D. The moulding of senescence by natural selection. J. Theor. Biol., 1966,12, 12-45.

190. Hamilton S.E., Simmonds C.G., Kathiriya I.S., Corey D.R. Cellular delivery of peptide nucleic acids and inhibition of human telomerase. Chem. and Biol., 1999, 6, 343-351.

191. Hammond P.W., Lively T.N., and Cech T.R. The anchor site of telomerase from Euplotes aediculatusrevealed by photo-cross-linking to single- and doublestrandedDNA primers. Mol. Cell. Biol., 1997,17,296-308.

192. Han H., Hurley L.H. G-quadruplex DNA: a potential target for anti-cancer drug design., TiPS, 2000,21, 136-142.

193. Hande P., Slijepcevic P., Silver A., Bouffler S., van Buul P., Bryant P., Lansdorp P. Elongated telomeres in scid mice. Genomics, 1999, 56, 221-223.

194. Hanson H., Mathew C.G., Docherty Z. Mackie Ogilvie C. Telomere shortening in Fanconi anaemia demonstrated by a direct FISH approach. Cytogenet.,Cell Genet., 2001, 93, 203-206.

195. Нага E., Tsurui H., Shinozaki A., Nakada S., Oda K. Cooperative effect of antisense-Rb and antisense-p53 oligomers on the extension of life span in human diploid fibroblasts, TIG-1. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1991,179, 528-534.

196. Нага E., Smith R., Parry D., Tahara H., Stone S., Peters G. Regulation of pI6CDK2 expression and its implications for cell immortalization and senescence. Mol. Cell Biol., 1996, 16, 859-867.

197. Harle-Bachor C., Boukamp P. Telomerase activity in the regenerative basal layer of the epidermis in human skin and in immortal and carcinoma-derived skin keratinocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996,93, 6476-6481.

198. Harley C.B. Telomere loss: mitotic clock or genetic time bomb? Mutat. Res., 1991,256,271282.

199. Harley C.B., Futcher А.В., Greider C.W. Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts. Nature, 1990,345,458-460.

200. Harley C.B., Goldstein S., Posner B.I., Guyda H. Decreased sensitivity of old and progenic human fibroblasts to a preparation of factors with insulin activity., J. Clin. Invest., 1981,68, 988-994.

201. Harley C.B., Kim N.W., Prowse K.R., Weinrich S.L., Hirsch K.S., West M.D., Bacchetti S., Hirte H.M., Counter C.M., Greider C.W., Piatyszek M.A., Wright W.E., Shay J.W.

202. Telomerase, cell immortality and cancer, Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology, 1994,59,307-315.

203. Harrington L.A., Greider. C.W. Telomerase primerspecificity and chromosome healing. Nature, 1991,353,451-454.

204. Harrington L., McPhail Т., Mar V., Zhou W., Oulton R., Bass M.B., Arruda I., Robinson M.O. A mammalian telomerase-associated protein. Science, 1997, 275, 973-977.

205. Harris H. Behaviour of differentiated nuclei in heterokaryons of animal cells from different species. Nature, 1965,206, 583-588.

206. Harris H., Watkins J.F., Ford C.E., Schoefl G.I. Artificial heterokaryons of animal cells from different species. J.Cell Science, 1966,1, 1-30.

207. Hastie N.D., Dempster M., Dunlop M.G., Thompson A.M., Green D.K., Allshire R.C. Telomere reduction in human colorectal carcinoma and with ageing. Nature, 1990,346, 866868.

208. Hayflick L. Conference: Telomeres and telomerase: implications for cell immortality, cancer, and age related disease. Hotel Sofitel, Redwood City, California, June 1-3, 1998.

209. Hayflick L. The limited in vitro life time of human diploid cell strains. Exp. Cell. Res., 1965, 37,614-636.

210. Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains, Exp. Cell Res., 1961,25,585-621.

211. Hayflick L. The cell biology of aging. J. Invest. Dermatol., 1979, 73, 8-14.

212. Hayflick L. Current theories of biological aging. Fed. Proc., 1975, 34,9-13.

213. He P., Yasumoto K. Dietary butylated hydroxytoluene counteracts with paraquat to reduse the rate of hepatic DNA single strand breaks in senescence accelerated mice., Mech. Aging Dev., 1994,76,43-48.

214. Heller D.A., Ahern F.M., Stout J.T., McClearn G.E. Mortality and biomarkers of aging in heterogeneous stock (HS) mice. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 1998,53, B217-230.

215. Hemann M.T., Greider C.W. G-strand overhangs on telomeres in telomerase-deficient mouse cells. Nucleic Acids Res., 1999, 27, 3964-3969.

216. Hensler P.J., Annab L.A., Barrett J.C., Pereira-Smith O.M. A gene involved in control of human cellular senescence on human chromosome lq. Mol. Cell. Biol., 1994,14, 2291-2297.

217. Herbert В., Pitts A.E., Baker S.I., Hamilton S.E., Wright W.E., Shay J.W., Corey D.R. Inhibition of human telomerase in immortal human cells leads to progressive telomere shortening and cell death. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1999,96,14276-14281.

218. Herbert B.-S., Wright W.E., Shay J.W. pl6ink4a inactivation is not required to immortalize mammary epithelial cells. Oncogene, 2002,21, 7897-7900.

219. Henderson E.R., Blackburn E.H. An overhanging 3' terminus is a conserved feature of telomeres, Mol. Cell. Biol., 1989, 9, 345-348.

220. Higuchi K. Genetic characterization of senescence-accelerated mouse (SAM). Exp. Gerontol., 1997,32, 129-138.

221. Hill P.A., Reynolds J.J., Meikle M.C. Osteoblasts mediate insulin-like growth factor-I and -II stimulation of osteoclast formation and function. Endocrinology, 1995, 136, 124-131.

222. Hinek A. Nature and the multiple functions of the 67-kD elastin-/laminin binding protein. Cell Adhes. Commun., 1994, 2, 185-193.

223. Hinkley C.S., Blasco M.A., Funk W.D., Feng J., Villeponteau В., Greider C.W., Herr W. The mouse telomerase RNA 58 end lies just upstream of the telomerase template sequence. Nucleic Acid Res., 1998,26 532-536.

224. Hiyama E., Hiyama K., Yokoyama Т., Matsuura Y., Piatyszek M.A., Shay J.W. Correlating telomerase activity levels with human neuroblastoma outcomes. Nature Medicine, 1995a, 1, 249-255.

225. Hiyama K., Hiyama E., Ishioka S., Yamakido M., Inai K., Gazdar A.F., Piatyszek M.A., Shay J.W. Telomerase activity in small-cell and non-small-cell lung cancers. J. Natl. Cancer Inst., 1995b, 87, 895-902.

226. Hiyama E., Yokoyama Т., Tatsumoto N., Hiyama K., Immamura Y., Marakami Y., Kodama Т., Piatyszek M.A., Shay J.W., Matsuura Y. Telomerase activity in gastric cancer. Cancer Res. 1995c, 55,3258-3262.

227. Hiyama E., Gollahon L., Kataoka Т., Kuroi K., Yokoyama Т., Gazdar A.F., Hiyama K., Piatyszek M.A., Shay J.W. Telomerase activity in human breast tumors. J. Natl. Cancer Inst., 19966, 88,37-43.

228. Hiyama E., Hiyama K., Tatsumoto N., Kodama Т., Shay J.W., Yokoyama T. Telomerase activity in human intestine. Int. J. Oncol., 1996a, 9:453-458,.

229. Hiyama E., Kodama Т., Shinbara K., Iwao Т., Itoh M., Shay J.W., Matsuura Y., Yokoyama Т., Telomerase activity is detected in pancreatic cancer but not in benign tumors., Cancer Res., 1997,57,326-331.

230. Hiyama E., Hiyama K. Telomerase as tumor marker. Cancer Letters, 2003,194, 221-233.

231. Holt, S.E., Wright, W.E. and Shay, J.W. Regulation of telomerase activity in immortal cell lines. Mol. Cell Biol., 1996,16, 2932-2939.

232. Holt S.E., Aisner D.L., Shay J.W., Wright W.E. Lack of cell cycle regulation of telomerase activity in human cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 10687-10692.

233. Holt S.E., Aisner D.L., Baur J., Tesmer V.M., Dy M., Ouellette M„ Trager J.B., Morin G.B., Toft D.O., Shay J.W., Wright W.E., White M.A. Functional requirement of p23 and Hsp90 in telomerase complexes. Genes Dev., 1999, 13, 817-826.

234. Hooijberg E., Ruizendaal J.J., Snijders P.J., Kueter E.W., Walboomers J.M., Spits H. Immortalization of human CD8+ T cell clones by ectopic expression of telomerase reverse transcriptase. J. Immunol., 2000,165, 4239-4245.

235. Horikawa I., Cable P.L., Afshari C., Barrett J.C., Cloning and characterization of the promoter region of human telomerase reverse transcriptase gene. Cancer Res., 1999. 59, 826-830.

236. Hornsby P.J., Yang L., Raju S.G., Maghsoudlou S.S., Nallaseth F.S. Changes in gene expression during senescence of adrenocortical cells in culture. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992,43,385-395.

237. Hosokawa Т., Hosono M, Higuchi К, Aoike A., Kawai K., Takeda T. Immune responses in newly developed short-lived SAM mice I. Age-associated early decline in immune activities ofcultured spleen cells. Immunology 1987,62,419-423.

238. Hosokawa M., Ashida Y., Nishikawa Т., Takeda T. Accelerated aging of dermal fibroblast-like cells from senescence-accelerated mouse (SAM). 1. Acceleration of population aging in vitro. Mech Ageing Dev, 1994, 74, 65-77

239. Hosokawa M., Fujisawa H., Zhu B.H., Jujo H., Higuchi K. In vitro study of the mechanisms of senescence acceleration. Exp. Gerontol., 1997b, 32, 197-203.

240. Hsiao R., Sharma H. W., Ramakrishnan S., Keith E., Narayanan R. Telomerase activity in normal human endothelial cells. Anticancer Res., 1997,17, 827-832

241. Hsu H.L., Gilley D., Galande S.A., Hande M.P., Allen В., Kim S.H., Li G.C., Campisi J.,

242. Kohwi-Shigematsu, Т., Chen, D.J. Ku acts in a unique way at the mammalian telomere toprevent end joining. Genes Dev. 2000, 14,2807-2812.i

243. Ни B.T., Lee S.C., Marin E., Ryan D.H., Insel R.A.Telomerase is up-regulated in human germinal center В cells in vivo and can be re-expressed in memory В cells activated in vitro. J Immunol., 1997,159,1068-1071.

244. Huffman K.E., Levene S.D., Tesmer V.M., Shay J.W., Wright W.E. Telomere shortening is proportional to the size of the G-rich telomeric З'-overhang. J. Biol. Chem., 2000,275, 1971919722.

245. Hurley L.H., Wheelhouse R.T., Sun D., Kerwin S.M., Salazar M., Fedoroff O.Y., Han F.X., Han H., Izbicka E., Von Hoff D.D. G-quadruplexs as target for drug design., Pharmacol. Therapeut., 2000,85,141-158.

246. Hurley L.H. The Frank Rose memorial lecture: targeting nuclear protein complexes in cancer cells for selective cancer therapeutics. Br. J. Cancer, 2001,85, S35.

247. Igarashi H., Sakaguchi N. Telomerase activity is induced by the stimulation to antigen receptor in human peripheral lymphocytes., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1996,219,649.655.

248. Igarashi H. and Sakaguchi N. Telomerase activity is induced in human peripheral В lymphocytes by the stimulation to antigen receptor. Blood, 1997, 89, 1299-1307.

249. Ijdo J.W., Baldini A., Ward D.C., Reeders S.T., Wells R.A. Origin of human chromosome 2: an ancestral telomere-telomere fusion., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 1991,88, 9051-9055.

250. Jacobson C.O. Reactivation of DNA synthesis in mammalian neuron nuclei after fusion with . cells of an undifferentiated fibroblast line. Exp. Cell Res., 1968,53, 316-318.

251. James S.E., Faragher R.G., Burke J.F., Shall S. Mayne L.V. Werner's syndrome T lymphocytes display a normal in vitro life-span. Mech. Ageing Dev., 2001, 121, 139-149.

252. Jami J., Grandchamp S. Karyological properties of Human-mouse somatic hybrids. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1971,68, 3097-3101.

253. Jha A.N., Dominquez I., Balajee A.S., Hutchinson Т.Н., Dixon D.R., Natarajan A.T. Localization of a vertebrate telomeric sequence in the chromosomes of two marine worms (phylum Annelida: class Polychaeta). Chromosome Res. 1995,3, 507-508.

254. Johnes R.B., Whitney R.G., Smith J.R. Intramitotic variation in proliferative potential: stochastic events in cellular aging. Mech Ageing Dev. 1985,29, 143-149.

255. Johnson Т.Е., Genetic influences on aging. Exp. Gerontol., 1997.32, 11-22.

256. Jones, P.A., Laird, P.W. Cancer epigenetics comes of age. Nat. Genet.,1999,21, 163-167.

257. Kakuo S., Asaoka K., Ide T. Human is a unique species among primates in terms of telomere length. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999,263,308-314.

258. Kamb A., Gruis N.A., Weaver-Feldhaus J., Liu Q., Harshman K., Tavtigian S.V., Stockert E., Day R.S. Ill, Johnson B.E., Skolnick M.H. A cell cycle regulator potentially involved in genesis of many tumor types. Science, 1994, 264, 436—440

259. Kamnert I., Nielsen L., Edstrom J.E. A conceitedly evolving region in Chironomus, unique within the telomere., J. Mol. Evol., 1998, 46, 562-570.

260. Kang S.S., Kwon Т., Kwon D.Y., Do S.I. Akt protein kinase enhances human telomerase activity through phosphorylation of telomerase reverse transcriptase subunit. J. Biol. Chem., 1999,274, 13085-13090.

261. Kanzaki Y., Onoue F., Ishikawa F., Ide T. Telomerase rescues the expression level of keratinocyte growth factor and insulin-like growth factor-II in senescent human fibroblasts. Exp. Cell Res., 2002,279,321-329.

262. Kao F.T., Puck T.T. Genetics of somatic mammalian cells. Linkage studies with human-chinese hamster cell hybrids. Nature, 1970,228,329-332.

263. Karamysheva Z., Wang L., Shrode Т., Bednenko J., Hurley L.A., Shippen D.E. Developmental^ programmed gene elimination in Euplotes crassus facilitates a switch in the telomerase catalytic subunit. Cell, 2003,113, 565-76.

264. Karlseder J., Smogorzewska A., de Lange T. Senescence induced by altered telomere state, not telomere loss. Science, 2002,295,2446-2449.

265. Katakura Y., Yamamoto K., Miyake O., Yasuda Т., UcharaN., Nakata E., Kawamoto S., Shirahata S. Bidirectional regulation of telomerase activity in a subline derived from human lung adenocarcinoma.Biochem. Biophys. Res. Communs., 1997,237, 313-317.

266. Kerwin S.M. G-quadruplex DNA as a target for drug design. Current Pharmaceutical Design, 2000,6,441-471.

267. Kharbanda S., Kumar V., Dhar S., Pandey P., Chen C., Majumder P., Yuan Z.M., Whang Y„ Strauss W., Pandita Т.К., Weaver D., Kufe D: Regulation of the hTERT telomerase catalytic subunit by the c-Abl tyrosine kinase. Curr Biol., 2000,10, 568-575.

268. Khokhlov A.N. Stationary cell cultures as a tool for gerontological studies. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1992, 663,475-476.

269. Kim N.W., Piatyszek M.A., Prowse K.R., Harley C.B., West M.D., Ho P.L.C., Coviello G.M., Wright W.E., Wewrich S.L., Shay J.W. Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer., Science, 1994,266, 2011-2014.

270. Kim S.H., Kaminker P., Campisi J. TIN2, a new regulator of telomere length in human cells. Nat. Genet., 1999,23,405-412.

271. Kipling D., Cooke H.J. Hypervariable ultra-long telomeres in mice. Nature, 1990,347,400402.

272. Kipling D., Cooke H.J. Beginning or end? Telomere structure, genetics and biology. Human Molec. Genet., 1992,1,3-6.

273. Kiyono Т., Foster S.A., Koop J.I., McDougall J.K., Galloway D.A., Klingelhutz A.J. Both Rb/pl6INK4a inactivation and telomerase activity are required to immortalize human epithelial cells. Nature, 1998,396, 84-88.

274. Klagsbrun M. and D'Amore P. A. Regulators of angiogenesis. Annu. Rev. Physiol. 1991, 53, 217-239

275. Klobutcher L.A., Swanton M.T., Donini P., Prescott'D.M. All gene-sized DNA molecules in four species of hypotrichs have the same terminal sequence and an unusual 3' terminus., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 1981, 78, 3015-3019.

276. Koeppel F., Riou J.F., Laoui A., Mailliet P., Arimondo PB, Labit D, Petitgenet O, Helene C, Mergny JL.Ethidium derivatives bind to G-quartets, inhibit telomerase and act as fluorescent probes for quadruplexex. Nucl. Acids Res., 2001, 29, 1087-1096.

277. Koga S., Kondo Y., Komata Т., Kondo S. Tratment of bladder cancer cells in vitro and in vivo with 2-5A antisense telomerase RNA. Gene Ther., 20016,8,654-658.

278. Koi M., Shimizu M., Morita H., Yamada H., Oshimura M. Construction of mouse A9 clones containing a single human chromosome tagged with neomycin-resistance gene via microcell fusion. Japan. J. Cancer Res., 1989, 80,413-418.

279. Komata Т., Kondo Y., Koga S., Ко S.C., Chung L.W.K., Kondo S. Combination therapy of malignant glioma cells with 2-5A antisense telomerase RNA and recombinant adenovirus p53. Gene Therapy, 2000, 7,2071-2079.

280. Kondo S., Kondo Y., Li G., Silverman R.H., Cowell J.K. Targeted therapy of human malignant glioma in a mouse model by 2-5A antisense directed against telomerase RNA. Oncogene, 1998b, 16, 3323-3330.

281. Kondo Y., Koga S., Komata Т., Kondo S. Treatment of prostate cancer in vitro and in vivo with 2-5A-anti-telomerase RNA component. Oncogene, 2000,19,2205-2211.

282. Kondo Y., Komata Т., Kondo S. Combination therapy of 2-5 A antisense against telomerase RNA and cisplatin for malignant gliomas. Int. J. Oncol., 2001, 18, 1287-1292.

283. Kost M.V., Alimov A.A., Sarafanov A.G., Tikchomirova T.P., Gumeniuk R.R., Timofeeva M.J., Zelenin A.V. 5S rRNA gene hybridized to human chromosome 1 in two sites (lq42.11-42.13 and lq43). Cytogenet. Cell Genet., 1995,68, 82-84.

284. Kramer K.M. and J.E. Haber. New telomeres in yeast areinitiated with a highly selected subset of TGI-3 repeats. Cell, 1993, 75, 1083-1093.

285. Krauskopf A., Blackburn E.H. Control of telomere growth by interactions of Rap 1 with the most distal telomeric repeats. Nature, 1996,383, 354.-357.

286. Krauskopf A. and Blackburn E.H. Rapl protein regulates telomere turnover in yeast. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 12486- 12491.

287. Kruk P.A., Orren D.K., Bohr B.A. Telomerase activity is elevated in early S phase in hamster cells. Biochem. Biophys. Res. Communs. 1997,233, 717-722.

288. Kruk P.A., Balajee A.S., Rao K.S., Bohr V.A. Telomere reduction and telomerase inactivation during neuronal cell differentiation. Biochem. Biophys. Res. Communs., 1996,224,487-492.

289. Krupp G., Bonatz G., Parwaresch R. Telomerase, immortality and cancer. Biotechnol. Annu. Rev. 2000, 6, 103-140.

290. Kubota C., Yamakuchi H., Todoroki J., Mizoshita K., Tabara N., Barber M., Yang X. Six cloned calves produced from adult .broblast cells after long-term culture. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000,97,990-995.

291. Kuroki Т., Huh N.H. Why are human cells resistant to malignant cell transformation in vitro? Japan. J. Cancer Res., 1993,84, 1091-1100.

292. Kushner D.M., Paranjape J.M., Bandyopadhyay В., Cramer H., Leaman D.W., Kennedy A.W., Silverman R.H., Cowell J.K. 2-5A antisense directed against telomerase RNA produces apoptosis in ovarian cancer cells. Gynecol. Oncol., 2000, 76,183-192.

293. Kuwahara I., Ikebuchi K., Hamada H., Niitsu Y., Miyazawa K., Ohyashiki K., Fujisawa H., Furukawa K. Changes in N-glycosylation of human stromal cells by telomerase expression. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003,301, 293-297.

294. Kyo S., Kondo S. A novel telomerase-specific gene therapy: gene transfer of caspase-8 utilizing the human telomerase catalytic subunit gene promoter. Hum. Gene Ther., 2000,11, 1397-1406.

295. Kyo S., Takakura M., Kanaya Т., Wang Z., Fujimoto K., Nishio Y., Orimo A., Inoue M. Estrogen activates telomerase. Cancer Res., 1999,59, 5917-5921.

296. Kyo S., Takakura M., Ishikawa H., Sasagawa Т., Satake S., Tateno M., Inoue M. Application of telomerase assay for the screening of cervical lesions. Cancer Res., 1997, 57, 1863-1867.

297. Kyo S., Takakura M., Taira Т., Kanaya Т., Itoh H., Yutsudo M., Ariga H., Inoue M. Spl cooperates with c-Myc to activate transcription of the human telomerase reverse transcriptase gene (hTERT). Nucleic. Acids Res., 2000,28, 669-677.

298. LaBranche H., Dupuis S., Ben-David Y., Bani M.-R., Wellinger R.J., Chabot B. Telomere elongation by hnRNP A1 and a derivative that interact with telomeric repeats and telomerase. Nature Genet., 1998,19, 199-202.

299. Laeng H., Harris D.T., Schindler R. Proliferative quiescence of normal mast cells resembles that of cold-sensitive mutant mastocytoma cells. Dominant expression of the quiescent state in heterokaryons. Exp. Cell Res., 1985,158, 170-176.

300. Lakatta E.G. Alterations in Circulatory Function. Principles of Geriatric Medicine and Gerontology, 1994, Third Edition, 493-508.

301. Langford L.A., Piatyszek M.A., Xu R., Schold S.C.Jr., Shay J.W. Telomerase activity in human brain tumours. Lancet, 1995,346, 1267-1268.

302. Lansdorp P.M., Verwoerd N.P., van de Rijke F.M., Dragowska V., Little M.T., Dirks R.W., Raap A.K., Tanke H.J. Heterogeneity in telomere length of human chromosomes. Hum. Mol. Genet., 1996, 5,685-691.

303. Le S., Moore J.K., Haber J.E., Greider C.W. RAD50 and RAD51 define two pathways that collaborate to maintain telomeres in the absence of tdlomerase. Genetics, 1999,152, 143-152.

304. Le S., Sternglanz R., Greider C.W. Identification of two RNA-binding proteins associated with human telomerase RNA. Mol. Biol. Cell. 2000,11,999-1010.

305. Lee M.S. and Blackburn E.H. Sequence-specific DNA primer effects on telomerase polymerization activity. Mol.Cell. Biol., 1993,13,6586-6599.

306. Lee H.W., Blasco M.A., Gottlieb G.J., Horner J.W. 2nd, Greider C.W., DePinho R.A. Essential role of mouse telomerase in highly proliferative organs. Nature, 1998, 92, 569-574.

307. Lee K.M., Nguyen C., Ulrich A.B., Pour P.M., Ouellette M.M. Immortalization with telomerase of the Nestin-positive cells of the human pancreas. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003a, 301, 1038-1044.

308. Levis R.W., Ganesan R., Houtchens K., Tolar L.A., Sheen F. Transposons in place of telomeric repeats at a Drosophila telomere. Cell, 1993,75, 1083-1093.

309. Levy M.A., Allsopp R.C., Futcher A.B., Greider C.W., Harley C.B. Telomere end-replication problem and cell aging. J. Mol. Biol., 1992,225,951-960.

310. Li H., Zhao L.L., Funder J.W., Liu J.P. Protein phosphatase 2A inhibits nuclear telomerase activity in human breast cancer cells. J. Biol. Chem. 1997,272, 16729-16732.

311. Li H., Zhao L., Yang Z., Funder J.W., Liu J.P. Telomerase is controlled by protein kinase Ca in human breast cancer cells. J. Biol. Chem. 1998,273,33436-33442.

312. Li В., Oestreich S., de Lange, T. Identification of human Rapl: implications for telomere evolution. Cell, 2000,101,471-483.

313. Lidwig A., Saretzki G., Holm P.S., Tiemann F., Lorenz M, Emrich T, Harley CB, von Zglinicki T. Ribozyme cleavage of telomerase mRNA sensitizes breast cancer cells to inhibitors of topoisomerase. Cancer Res., 2001,61,3053-3061.

314. Liggett Jr W.H., Sidransky D. Role of the pi 6 tumor suppressor gene in cancer. J. Clin. Oncol., 1998,16, 1197-1206.

315. Lin S.-Y., Elledge S.J. Multiple tumor suppressor pathways negatively regulate telomerase. Cell, 2003,113,881-889.

316. Lindsey J., McGill N.I., Lindsey L.A., Green D.K., Cooke H.J. In vivo loss of telomeric repeats with age in humans. Mutat. Res., 1991,256,45-48.

317. Lingner J., Hughes T.R., Shevchenko A., Mann M., Lundblad V., CechT.R. Reverse transcriptase motifs in the catalytic subunit of telomejase. Science, 1997,276, 561-567.

318. Littlefield J. Selection of hybrids from mating of fibroblasts in vitro and their presumed recombinants. Science, 1964,145, 709-710.

319. Littlefield J. The use of drug-resistant markers to study the hybridisation of mouse fibroblasts. Exp. Cell Res., 1966,41, 190-196.

320. Liu W.S., Fredga K. Telomeric (TTAGGG)n sequences are associated with nucleolus organizer regions (NORs) in the wood lemming. Chromosome Res., 1999,. 7,235-240.

321. Loayza D., De Lange Т. POT1 as a terminal transducer of TRF1 telomere length control. Nature, 2003,423, 1013-1018.

322. Luderus M.E.E., van Steensel В., Chong L., Sibon O.C.M., Cremers F.F.M., de Lange T. Structure, subnuclear distribution, and nuclear matrix association of the mammalian telomeric J. Cell Biol., 1996, 135,867-881.

323. Lukowiak A.A., Narayanan A., Li Z.H., Terns R.M., Terns M.P. The snoRNA domain of vertebrate telomerase RNA functions to localize the RNA within the nucleus. RNA, 2001, 7, 1833-1844.

324. Ly H., Xu L., Rivera M.A., Parslow T.G., Blackburn E.H. A role for a novel 'trans-pseudoknot' RNA-RNA interaction in the functional dimerization of human telomerase. Genes Dev., 2003,17,1078-1083.

325. Macieira-Coelho A. Markers of'cell senescence1. Mech. Ageing Dev., 1998,. 104,207-211.

326. MacKenzie K. L., Franco S., May C., Sadelain M., Malcolm A. S. Mass Cultured Human Fibroblasts Overexpressing hTERT Encounter a Growth Crisis Following an Extended Period of Proliferation. Exp. Cell Res., 2000, 259, 336-350.

327. Magnenat L., Tobler H., Muller F. Developmentally regulated telomerase activity is correlated with chromosomal healing during chromatin diminution in Ascaris suum. Mol. Cell Biol., 1999, 19, 3457-3465.

328. Makarov V.L., Hirose Y., Langmore J.P. Long G tails at both ends of human chromosomes suggest а С strand degradation mechanism for telomere shortening. Cell, 1997,88, 657-666.

329. Marciniak R. A., Johnson F.B., Guarente L. Type I ALT telomere maintenance in a human cell line, in Telomeres & Telomerase, Cold Spring Harbor Laboratory Press, N.Y., 2001, 188.

330. Martens U.M., Zijlmans J.M.J.M., Poon S.S.S., Dragowska W., Yui J., Chavez E.A., Ward R.K., Lansdorp P.M. Short telomeres on'human chromosome 17p. Nature Genetics, 1998,18, 76-80.

331. Martens J.W., Sieuwerts A.M., Vries J.B., Bosma P.T., Swiggers S.J., Klijn J.G., Foekens J.A. Aging of stromal-derived human breast fibroblasts might contribute to breast cancer progression. Thromb. Haemost., 2003, 89, 393-404.

332. Martin G., Sprague C., Epstein C. Replicative life-span of cultivated human cells; effects of donor age, tissue and genotype., Lab. Invest., 1970, 23, 86-92.

333. Martin G.M., Austad S.N., Johnson Т.Е. Genetic analysis of ageing: role of oxidative damage and environmental stresses. Nature, 1996,13,25-34.

334. Martin J.A., Buckwalter J.A. The role of chondrocyte senescence in the pathogenesis of osteoarthritis and in limiting cartilage repair. J. Bone Joint Surg. Am., 2003,85-A, Suppl. 2, 106-110.

335. Marx S., Spiegel A.M., Skarulis M.C., Doppman J.L., Collins F.S., Liotta L.A. Multiple endocrine neoplasia type 1: clinical and genetic topics. Ann. Intern. Med., 1998,129, 484-494.

336. Mason J.M., Biessmann H. The unusual telomers of Drosophila. Trends in Genetics, 1995,. 11,58-62.

337. Matsumura Т., Zerrudo Z., Hayflick L. Senescent human diploid cells in culture: survival, DNA dynthesis and morphology. J. Gerontol, 1979,34, 328-334.

338. Matsushita H., Chang E., Glassford A.J., Cooke J.P., Chiu C.P., Tsao P.S. eNOS activity is reduced in senescent human endothelial cells: preservation by hTERT immortalization. Circ. Res., 2001,89, 793-798.i

339. Matthews D.H., Sabina J., Zuker M., Turner D.H. Expanded sequence dependence of thermodynamic parameters improves prediction of RNA secondary structure. J. Mol. Biol., 1999,288,911-940.

340. McClintock B. The fusion of broken ends of sister half-chromatids following chromatid breakage at meiotic anaphases. Missouri Agric. Exp. Sta. Res. Bull., 1938,290, 1-48.

341. McClintock B. The behavior in successive nuclear divisions of a chromosome broken at meiosis. Proc. Nat. Acad. Sci. (USA), 1939,25,405-416.

342. McClintock B. The stability of broken ends mzea mays. Genetics, 1941, 26, 234-282.

343. McCormick-Graham M., Romero D.P. Ciliate telom,erase RNA structural features. Nucleic Acids Research, 1995,23, 1091-1097.

344. McCormick-Graham M., Haynes W.J., Romero D.P. Variable telomeric repeat synthesis in Paramecium tetraureliais consistent with misincorporation by telomerase.EMBO J. 1997,16, 3233-3242.

345. McEachern M.J., Blackburn H. Runaway telomere elongation caused by telomerase RNA gene mutations. Nature, 1995,376,403-409.

346. McEachern M.J., Iyer S., Fulton T.B., Blackburn E.H. Telomere fusion caused by mutating the terminal region of telomeric DNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000,97, 11409-11414.

347. McKee J.A., Banik S.S., Boyer M.J., Hamad N.M., Lawson J.H., Niklason L.E., Counter C.M. Human arteries engineered in vitro. EMBO Rep., 2003,4,633-638.

348. Medawar P.B. The definition and measurement of senescence. In: Wolstenholme GEW,i

349. Cameron M.P., eds. Ciba Foundation colloquia on aging. I. General aspects. London: Churchill, 1955,4-15.

350. Mehle C., Piatyszek M.A., Ljunberg В., Shay J.W., Roos G. Telomerase activity in human renal cell carcinoma. Oncogene. 1996,13, 161-166.

351. Melana S.M., Holland J.F., Pogo B.G. Inhibition of cell growth and telomerase activity of breast cancer cells in vitro by 3'-azido-3'deoxythymidine. Clin.Cancer Res., 1998,4,693-696.

352. Melek M., Greene E.C., Shippen D.E. Processing of nontelomeric 38 ends by telomerase: Default template alignmentand endonucleolytic cleavage. Mol. Cell. Biol., 1996,16: 34373445.

353. Mergny J.L., Mailliet P., Lavelle F., Riou J.F., Laoui A., Helene C. The development of telomerase inhibitors: the G-quartet., Anti-Cancer Drug Design, 1999,14, p. 327-339.

354. Metz A.M., Love R.A., Strobel G.A., Long D.M. Two telomerase reverse transcriptases (terts) in Candida albicans. Biotechnol. Appl. Biochem., 2001,34,47-54.

355. Meyne J., Baker R.J., Hobart H.H., Hsu T.C., Ryder O.A., Ward O.G., Wiley J.E., Wurster-Hill D.H., Yates T.L., Moyzis R.K. Distribution of nontelomeric sites of the (TTAGGG)n telomeric sequence in vertebrate chromosomes. Chromosoma, 1990, 99, p. 3-10.

356. Meyne J., Ratliff R.L., Moyzis R,K. Conservation of the human telomere sequence (TTAGGG)n among vertebrates. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 7049-7053.

357. Meyne J., Hirai H., Imai H.T. FISH analysis of the telomere sequences of bulldog ants (Myrmecia: Formicidae). Chromosoma, 1995, 104, 14-18.

358. Minamino Т., Mitsialis S.A., Kourembanas S. Hypoxia extends the life span of vascular smooth muscle cells through telomerase activation. Mol Cell Biol., 2001, 21, 3336-3342.

359. Minamino Т., Miyauchi H., Yoshida Т., Ishida Y., Yoshida H., Komuro I. Endothelial cell senescence in human atherosclerosis: role of telomere in endothelial dysfunction. Circulation, 2002,105, 1541-1544,

360. Minev B.R., Chavez F.L., Mitchell M.S. Cancer vaccines: novel approaches and new promise. Pharmacol. Ther., 1999, 81, 121-139.

361. Minev В., Hipp J., Firat H., Schmidt J.D., Langlade-Demoyen P., Zanetti M. Cytotoxic T cell immunity against telomerase reverse transcriptase in humans. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 2000,97,4796-4801.

362. Minna J.D., Coon H.G. Human-mouse hybrid cells segregating mouse chromosomes and izozymes. Nature, 1974,252,401-404.

363. Mitchell J.R., Wood E., Collins K. A telomerase component is defective in the human disease dyskeratosis congenita. Nature, 1999,402, 551-555.

364. Mitchell J.R., Cheng J., Collins K. A box H/ACA small nucleolar RNA-like domain at the human telomerase RNA 3' end. Mol. Cell. Biol., 1999a, 19,567-576.

365. Miyamoto M. Characteristics of age-related behavioral changes in senescence-accelerated mouse SAMP8 and SAMP10. Exp. Gerontol. 1997,32, 139-148.

366. Morales C.P., Holt S.E., Ouellette M., Kaur K.J., Yan Y„ Wilson K.S., White M.A., Wright W.E., Shay J.W. Absence of cancer associated changes in human fibroblasts immortalized with telomerase. Nature Genet., 1999, 21, 115-118.

367. Morales C.P., Gandia K.G., Ramirez R.D., Wright W.E., Shay J.W., Spechler S.J. Characterisation of telomerase immortalised normal human oesophageal squamous cells. Gut, 2003,52,327-333.

368. Mori S., Kawano M., Kanzaki Т., Morisaki N., Saito Y., Yoshida S. Decreased expression of the platelet-derived growth factor beta-receptor in fibroblasts from a patient with Werner's syndrome. Eur. J. Clin. Invest., 1993,23,161-165.

369. Moriarty T.J., Huard S., Dupuis S., Autexier C. Functional multumerization of human telomerase requires an RNA interaction domain in the N terminus of catalytic subunit. Mol. Cell. Biol., 2002,22,1253-1265.

370. Morin G.B. The human telomere terminal transferase enzyme is a ribonucleoprotein that synthesizes TTAGGG repeats. Cell, 1989, 59, 521-529.

371. Morin G.B. Recognition of a chromosome truncation site associatedwith alpha-thalassaemia by human telomerase. Nature, 1991,353,454-456.

372. Morin G.B., Cech T.R. Mitochondrial telomeres: suprising diversity of repeated telomeric DNA sequences among six species of Tetrahymena. Cell, 1988, 52, 367-374.

373. Mouly V., Edom F., Decary S„ Vicart P., Barbet J. P., Butler-Browne G. S. SV40 large T antigen interferes with adult myosin heavy chain expression, but not with differentiation of human satellite cells. Exp. Cell Res., 1996, 225,268-276.

374. Mozdziakac P.E., McFarlandb D.C., Schultzc E. Telomeric profiles and telomerase activity turkey satellite cell clones with different in vitro growth characteristics. Biochim. Biophys. Acta, 2000,1492,362-368.

375. Mukai S., Kondo Y., Koga S., Komata Т., Ваша B.P., Kondo S. 2-5A antisense telomerase RNA therapy for intracranial malignant gliomas. Cancer Res., 2000,60,4461-4467.

376. Muller H.J. The remaking of chromosomes. The Collecting Net, 1938, V. 8, P. 182-195.

377. Mulligan R.C., Berg P. Factor governing the expression of a bacterial gene in mammalian cells. Mol. Cell. Biol., 1981,1,449-459.

378. Munoz-Jorda'n J.L., Cross G.A., de Lange Т., Griffith J.D. T-loops at trypanosome telomeres. EMBO J., 2001,20,579-588.

379. Murakami J., Nagai N., Shigemasa K., Ohama K. Inhibition of telomerase activity and cell proliferation by a reverse transcriptase inhibitor in gynaecological cancer cell lines. Eur. J. Cancer, 1999,35,1027-1034.

380. Murasawa S., Llevadot J., Silver M., Isner J.M., Losordo D.W., Asahara T. Constitutive human telomerase reverse transcriptase expression enhances regenerative properties of endothelial progenitor cells. Circulation, 2002,106, 1133-1139.

381. Murnane J.P., Yu L.-C. Acquisition of telomere repeat sequences by transfected DNA integrated at the site of a chromosome break. Molec. Cell. Biol., 1993,13, 977-983.

382. Murnane J.P., Sabatier L., Marder B.A., Morgan W.F. Telomere dynamics in an immortal human cell line. The EMBO Journal, 1994,13,4953-4962.

383. Naasani I., Seimiya H., Tsuruo T. Telomerase inhibition, telomere shortening, and senescenceof cancer cells by tea catechins. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998,249,391-396.t

384. Nakamura T.M., Cech T.R. Reversing time: origin of telomerase. Cell, 1998, 92, 587-590.

385. Nakamura T.M., Morin G.B., Chapman K.B., Weinrich S.L., Andrews W.H., Lingner J., Harley C.B., Cech T.R. Telomerase catalytic subunit homologs from fission yeast and human., Science, 1997, 277, p. 955-959.

386. Nakayama J.I., Saito M., Nakamura H., Matsuura A., Ishikawa F. TLP1: A gene encoding a protein component of mammalian telomerase is a novel member of WD repeats family. Cell, 1997,88, 875-884.

387. Nakayama J., Tahara H., Tahara E., Saito M., Ito K., Nakamura H., Nakanishi Т., Ide Т., Ishikawa F. Telomerase activation by hTRT in human normal fibroblasts and hepatocellular carcinomas. Nature Genet., 1998,. 18, 65-68.

388. Navas M.A., Munoz-Elias E.J., Kim J., Shih D., Stoel M. Functional characterization of the MODY1 gene mutations HNF4(R127W), HNF4(V255M), and HNF4(E276Q). Diabetes, 1999, 48 1459-1465.

389. Nelson W.G., Kastan M.B. DNA strand breaks: the DNA template alterations that trigger p53-dependent DNA damage response pathways. Mol. Cell. Biol., 1994,14, 1815-1823.

390. Nettelbeck D.M., Jerome V., Muller R. Gene therapy: designer promotes for tumour targeting. Trends Genet., 2000,16, 174-181.

391. Newbold R.F. The significance of telomerase activation and cellular immortalization in human cancer. Mutagenesis 2002, 17,539-550

392. Niida H., Matsumoto Т., Satoh H., Shiwa M., Tokutake Y., Furuichi Y., Shinkai Y. Severe growth defect in mouse cells lacking the telomerase RNA component. Nature Genet., 1998,19, 203-206.

393. Nisitani S., Hosokawa M., Sasaki M.S., Yasuoka K, Naiki H, Matsushita T, Takeda T. Acceleration of chromosome aberrations in senescence-accelerated strains of mice. Mutat. Res., 1990, 237,221-228.

394. Norrback K.F., Hultdin M., Dahlenborg K., Osterman P., Carlsson R. Roos G. Telomerase regulation and telomere dynamics in germinal centers. Eur. J. Haematol. 2001,67, 309-317.

395. Norwood Т.Н., Pendergrass W.R., Spraque C.A., Martin G.M. Dominance of the senescent phenotype in heterokaryons between replicative and postreplicative human fibroblast-like cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1974,71,2231-2235.

396. Nowell P.C., Croce C.M. Cytogenetics of neoplasia, in: Development and Recognition of the Transformed Cell (eds: Greene M.I. & Hamaoka T.) 1-19 (Plenum, New York, 1987).

397. Odagiri Y., Uchida H., Hosokawa M., Takemoto K., Morley A.A., Taleda T. Accelerated accumulation of somatic mutations in the senescence accelerated mouse. Nature Genet., 1998,19,116-117.

398. Ogino H., Nakabayashi K., Suzuki M., Takahashi E., Fujii M., Suzuki Т., Ayusawa D. Release of telomeric DNA from chromosomes in immortal human cells lacking telomerase activity. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998,248,223-227.

399. Oh S., Song Y., Yim J., Kim Т.К. The Wilms' tumor 1 tumor suppressor gene represses transcription of the human telomerase reverse transcriptase gene. J. Biol. Chem., 1999,274, 37473-37478.

400. Oh, S., Song, Y-H., Yim, J., Kim, Т.К., Identification of Mad as a repressor of the human telomerase (hTERT) gene. Oncogene, 2000,19, 1485-1490.

401. Oka Y., Shiota S., Nakai S., Nishida Y., Okubo S. Inverted terminal repeat sequence in the macronuclear DNA of stylonychia pustulata., Gene, 1980,10,301-306.

402. Okasaki S., Tsuchida K., Maekawa H., Ishikawa H., Fujiwara H. Identification of a pentanucleotide telomeric sequences, (TTAGG)n in the silkworm Bombyx mori and in other insects. Mol. Cell. Biol., 1993,13, 1424-1432.

403. Olovnikov A.M. Senescence is the result of shortening of "differotene" in telomere because of underreplication and underrepair of DNA. Izvestia AN SSSR Seria Biologicheskaya, 1992,4, 641-643

404. Ookawa K., Tsuchida S., Adachi J.-I., Yokota J. Differentiation induced by RB expression andapoptosis induced by p53 expression in an osteosarcoma cell line. Oncogene, 1997, 14, 1389i1397.

405. Osanai M., Tamaki Т., Yonekawa M., Kawamura A. Sawada N. Transient increase in telomerase activity of proliferating fibroblasts and endothelial cells in granulation tissue of the human skin. Wound Repair Regen., 2002,10,59-66.

406. Oshima A., Yoshida K., Itoh K., Kase R., Sakurata H., Suzuki Y. Intracellular processing and maturation of mutant gene products in hereditary beta-galactosidase deficiency (beta-galactosidosis). Hum. Genet. 1994, 93, 109-114.

407. Oshima J., Campisi J., Tannock T.C., Martin G.M. Intracellular processing and maturation of mutant gene products in hereditary beta-'galactosidase deficiency (beta-galactosidosis). J. Cell Physiol., 1995,162,277-283.

408. Ouellette M.M., Aisner D.L., Savre-Train I., Wright W.E., Shay J.W. Telomerase activity does not always imply telomere maintenance. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999,254, 795-803.

409. Packer L., Fuehr K. Low oxygen concentration extends the lifespan of cultured human diploid cells. Nature. 1977,267, 423-425.

410. Pardue M.L., DeBaryshe P.G. Drosophila telomeres: two transposable elements with important roles in chromosomes. Genetica, 1999,107,189-196.

411. Parrinello S., Samper E., Krtolica A., Goldstein J., Melov S., Campisi J. Oxygen sebsitivity severely limits the replicative lifespan of murine fibroblasts. Nature Cell Biology, 2003, 5, 741-747.

412. Pelliccia F., Volpi E.V., Lanza V., Gaddini L., Baldini A., Rocchi A. Telomeric sequences of Asellus aquaticus (Crustacea: Isopoda). Heredity, 1994,72,78-80.

413. Pereira-Smith O.M., Smith J.R. Genetic analysis of indefinite division in human cells: identification of four complementation groups. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1988,85,60426046.

414. Perrem K., Bryan T.M., Englezou A., Hackl Т., Moy E.L., Reddel R.R. Repression of an alternative mechanism for lengthening of telomeres in somatic cell hybrids. Oncogene, 1999, 18,3383-3390.

415. Perrem K., Colgin L.M., Neumann A.A. Yeager T.R., Reddel R.R. Telomerase does not repress the ALT mechanism, in: Telomeres & Telomerase, Cold Spring Harbor Laboratory Press, N.Y., 2001., 190.

416. Perry P.J., Arnold J.R.P., Jenkins. Telomerase inhibitors for the treatment of cancer: the current perspective. Expert Opin. Investig. Drugs, 2001,10, 2141-2156.

417. Petersen S., Saretzki G., von Zglinicki T. Preferential accumulation of single-stranded regions in telomeres of human fibroblasts. Exp. Cell. Res., 1998,239, 152-160.

418. Petracek M.E., Lefebvre P.A., Silflow C.D., Berman J. Chlamydomonas telomere sequences are A+T-rich but contain three consecutive G-C base pairs. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 8222-8226.

419. Phillips P.D., Kaji K., Cristofalo V.J. Progressive loss of the proliferative response of senescing WI-38 cells to PDGF, EGF, insulin, transferrin and DEX. J. Gerontol., 1984,39,1117.

420. Phillips P.D., Kuhnle E., Cristofalo V.J. EGF binding ability is stable throughout the replicative life-span of WI-38 cells. J. Cell Physiol., 1983,114, 311-316.м

421. Pich U., Schubert I. Terminal heterochromatin and alternative telomeric sequences in Alliumсера. Chrom. Res., 1998, 6, 315-321.

422. Pitts A.E., Corey D.R. Inhibition of human telomerase by 2'-0-methyl-RNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998,95, 11549-11554.

423. Plisco A., Gilchrest B.A. Growth factor responsiveness of cultured human fibroblasts declines with age. J. Gerontol., 1983,38,513-518.

424. Plumb J.A., Bilsland A., Kakani R., Zhao J., Glasspool R.M., Knox R.J., Evans T.R., Keith

425. W.N. Telomerase-specific suicide gene therapy vectors expressing bacterial nitroreductasesensitize human cancer cells to the pro-drug CB1954. Oncogene, 2001, 20, 7797-7803.i

426. Pontecorvo G. Production of mammalian somatic cell hybrids by means of polyethylene glycol (PEG) treatment. Somat. Cell Mol. Genet., 1976,1,397-400.

427. Pravtcheva D., Ruddle V. X chromosome-induced reversion of chromosome segregation inmouse/Chinese hamster somatic cell hybrids. Cellular recognition of native and foreign X chromosomes. Exp. Cell Res., 1983,146, 401-406.

428. Prescott J., E.H. Blackburn. Telomerase RNA mutationsin Saccharomyces cerevisiae alter telomerase actionand reveal nonprocessivity in vivo and in vitro. Genes &Dev. 1997, 11: 528540.

429. Pritchard C. A., Goodfellow P.N. Investigation of chromosome-mediated gene transfer using HPRT region of the human X-chromosome as a model. Genes Dev., 1987,1,172-178.

430. Prowse K.R., Avilion A.A., Greider C.W. Identification of a nonprocessive telomerase activity from mouse cells. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 1493-1497.

431. Prowse K.R., Greider C.W. Developmental and tissue-specific regulation of mouse telomerase and telomere length. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995,92,4818-4822

432. Prudovsky I.A., Yegorov Y.E., Zelenin A.V. DNA synthesis in the heterokarions of nondividing differentiated cells and culture cells with various proliferative potentials. Cell Differentiation, 1985, 17,239- 246.

433. Prudovsky I.A., Gumeniuk R.R., Yegorov Y.E., Zelenin A.V. Resident macrophages specifically inhibit DNA synthesis in the nuclei of transformed cells in heterokarions. "International Journal of Cancer", 1989b, 44, 1005-1008.

434. Prudovsky I.A., Kapnik E.N., Fedorov Y.V., Barbul A.I., Zelenin A.V. Differential regulation of DNA synthesis in heterokaryons between chicken erythrocytes and culture cells with various proliferative potentials. Eur. J. Cell Biol., 1990, 51, 347-352.

435. Prudovsky I.A., Kosimov R.B., Sukharev S.I., Pospelova T.V., Prasolov V.S., Zelenin A.V. The control of DNA replication in hybrids between neutrophils and fibroblasts. Cell Prolif., 1993,26,221-233.

436. Quelle D.E., Zindy F., Ashmun R.A., Sherr C.J. Alternative reading frames of the INK4a tumor suppressor gene encode two unrelated proteins capable of inducing cell cycle arrest. Cell, 1995,83, 993-1000

437. Rabinovich P.S., Norwood Т.Н. Comparative heterokaryon study of cellular senescence and the serum-deprived state. Exp. Cell Res., 1980,130, 101-109.

438. Ramirez R.D., Wright W.E., Shay J.W. and Taylor, R.S. Telomerase activity concentrates in the mitotically active segments of human hair follicles. J. Invest. Dermatol., 1997,108,113117.

439. Ramirez R.D., Morales C.P., Herbert B.-S., Rohde J.M., Passons C., Shay J.W., Wright W.E. Putative telomere-independent mechanisms of replicative aging reflect inadequate growth conditions. Genes Dev., 2001, 15,398-403.

440. Rao P.N., Johnson R.T. Cell fusion and its application to studies on the regulation of cell cycle. Meth. Cell Physiol., 1972,5, 75-126.

441. Reddel R.R., Dunham M.A., Fasching C.L., Neumann A.A., Yeager T.R. Telomeric recombination in telomerase-negative immortalized human cells, in: Telomeres & Telomerase, Cold Spring Harbor Laboratory Press, N.Y., 2001, 189.

442. Reddel R.R. Alternative lengthening of telomeres, telomerase, and cancer. Cancer Letters, 2003,194, 155-162.

443. Reichman T.W., Albanell J., Wang X., Moore M.A.S., Studzinski G.P.Downregulation of telomerase activity in HL-60 cells by differentiating agents is accompanied by increased expression of telomerase-associated protein. J. Cell Biochem., 1997,67, 13-23.

444. Riha K., McKnight T.D., Fajkus J., Vyskot В., Shippen D.E. Analysis of the G-overhang structures on plant telomeres: evidence for two distinct telomere architectures. Plant Journal, 2000,23, 633-641.

445. Ringertz N.R., Nyman U., Bergman M. DNA replication and H5 histone exchange during reactivation of chick erythrocyte in heterokaryons. Chromosoma, 1985,91, 391-396.

446. Robles S.J., Adami G.R. Agents that cause DNA double strand breaks lead to pl6INK4a enrichment and the premature senescence of normal fibroblasts. Oncogene, 1998,16,11131123.

447. Rodeman H.P., Peterson H.P., Schwenke K., von Wangenheim K.H. Terminal differentiation of human fibroblasts is induced by radiation. Scanning Microscopy, 1991, 5, 1135-1143.

448. Rohme D. Evidence for a relationship between longevity of mammalian species and life spans of normal fibroblasts in vitro and erytrocyles in vivo. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1981, 78, 5009-5013.

449. Romero D.P., Blackburn E.H. A conserved secondary structure for telomerase RNA. 1991, Cell, 67,343-353.

450. Rosenberg S.A. Yang J.C., Schwartzentruber D.J., Hwu P., Marincola F.M., Topalian S.L.,i

451. Rubelj I., Pereira-Smith O.M. SV40-transformed human cells in crisis exhibit changes that occur in normal cellular senescence. Exp. Cell Res., 1994,211,82-89.

452. Rubio M.A., Kim S.-H., Campisi J. Reversible manipulation of telomerase expression and telomere length. Implications for the ionizing radiation response and replicative senescence of human cells. J. Biol. Chem., 2002,277,28609-28617.

453. Rufer N., Migliaccio M., Antonchuk J., Humphries R.K., Roosnek E., Lansdorp P.M. Transfer of the human telomerase reverse transcriptase (TERT) gene into T lymphocytes results in extension of replicative potential. Blood, 2001,98,597-603

454. Saito H., Hammond A.T., Moses R.E. The effect of low oxygen tension on the in vitro replicative life span of human diploid fibroblast cells and their transformed derivatives. Exp. Cell Res., 1995,217,272-279.

455. Sahara K., Marec F., Traut W. TTAGG telomeric repeats in chromosomes of some insects and other arthropods. Chrom. Res., 1999, 7,449-460.

456. Salvadori S., Deiana A.M., Elisabetta C., Floridia G., Rossi E., Zuffardi O. Colocalization of (TTAGGG)n telomeric sequences and ribosomal genes in Atlantic eels. Chromosome Res., 1995,3,54-58.

457. Samper E., Goytisolo F.A., Slijepcevic P., van Buul P.P.W., Blasco M.A. Mammalian ku86• aprotein prevents telomeric fusions independently of the length of TTAGGG repeats and the G-strand overhang. EMBO Reports, 2000,1,244-252.

458. Sancar A. DNA excision repair. Ann. Rev. Biochem., 1996, 65,43-81.

459. Saretzki G., Sitte N., Merkel U., Wurm R.E., von Zhlincki T. Telomere shortening triggers a p53 dependent cell cycle arrest via accumulation of G - rich single stranded DNA fragments., Oncogene, 1999,18,5148-5158.

460. Saretzki G., Petersen S., Petersen I., Kolble K., von Zglinicki. hTERT gene dosage correlates with telomerase activity in human lung cancer cell lines. Cancer Letters, 2002,176, 81-91.

461. Savoysky E., Yoshida K., Ohtomo Т., Yamaguchi Y., Akamatsu K., Yamazaki Т., Yashida S., Tsuchiya M. Down-regulation of telomerase activity is an early event in the differentiation of HL60 cells. Biochem. Biophys. Res. Communs., 1996,226, 329-334.

462. Scher C.D., Todaro G.J. Selective growth of human neoplastic cells in medium lacking serum growth factor. Exp. Cell Res. 1971, 68,479-481.

463. Schnabl В., Purbeck C.A., Choi Y.H., Hagedorn C.H., Brenner D. Replicative senescence of activated human hepatic stellate cells is accompanied by a pronounced inflammatory but less fibrogenic phenotype. Hepatology, 2003,37,653-664.

464. Schneider E.L., Mitsui Y. The relationship between in vitro cellular aging and in vivo human age. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1976, 73, 3584-3588.

465. Schulz V.P., Zakian V.A., Ogburn C.E., McKay J., Jarzebowicz A.A., Edland S.D. Martin G.M. Accelerated loss of telomeric repeats may not explain accelerated replicative decline of Werner syndrome cells. Hum. Genet., 1996, 97, 750-754.

466. Seabright M. The use of proteolytic enzymes for the mapping of structural rearrangements in the chromosomes of man. Chromosoma, 1972,36,204-210.

467. Seigneurin-Venin S., Bernard V., Tremblay J.P. Telomerase allows the immortalization of T antigen-positive DMD myoblasts: a new source of cells for gene transfer application. Gene Ther., 2000a, 7,619-623.

468. Seimiya H., Sawada H., Muramatsu Y., Shimizu M., Ohko K., Yamane K., Tsuruo T. Involvement of 14-3-3 proteins in nuclear localization of telomerase. The EMBO J., 2000,19, 2652-2661.

469. Serra V., von Zglinicki Т., Lorenz M., Saretzki G. Extracellular superoxide dismutase is a major antioxidant in human fibroblasts and slows telomere shortening. J. Biol. Chem., 2003, 278,6824-6830.

470. Shammas M.A., Simmons C.G., Corey D.R., Shmookler R.J. Telomerase inhibition by peptide nucleic acids reverses immortality of transformed cells. Oncogene, 1999,18, 6191-6200.

471. Shampay J., Szostak J.W., Blacburn E.H. DNA sequenceof telomeres maintained in yeast Nature, 1984,310,154-157.

472. Sharma H.W., Sokoloski J.A., Perez J.R., Maltese J.Y., Sartorelli A.C., Stein C.A.,Nichols G., Khaled Z., TelangN.T., Narayanan R. Differentiation of immortal cells inhibits telomerase activity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995,92, 12343-12346.

473. Shay J.W., Pereira-Smith O.M., Wright W.E. A role for both RB and p53 in the regulation of human cellular senescence. Exp. Cell Res., 1991,196, 33-39.

474. Shay J.W., Wright W.E., Werbin H. Defining the molecular mechanisms of human cell immortalization. Biochimicaet Biophysica Acta, 1991a, 1072, 1-7.

475. Shay J.W., Wright W.E., Brasiskyte D., Van der Haegen B.A. E6 of human papillomavirus type 16 can overcome the Ml stage of immortalization in human mammary epithelial cells but not in human fibroblasts. Oncogene, 1993,8, 1407-1413.

476. Shay J.W., Wright W.E., Werbin H. Toward a molecular understanding of human breast cancer: a hypothesis. Breast Cancer Res. Treatment. 1993a, 25, 83-94.

477. Shay J.W., Van der Haegen B.A., Ying Y., Wright W.E. The frequency of immortalization of human fibroblasts and mammary epithelial cells transfected with SV40 large T-antigen. Exp. Cell Res., 1993b, 209,45-52.

478. Shay J.W., Wright W.E. The reactivation of telomerase activity in cancer progression. Trends in Cenetics, 1996,12, 129-131.

479. Shay J.W., Wright W.E. Implications of mapping the human telomerase gene (hTERT) as the most distal gene on chromosome 5p. Neoplasia, 2000,2, 195-196.

480. Shay J.W., Bacchetti S. A survey of telomerase activity in human cancer. Eur. J. Cancer, 1997, 33:787-791.

481. Sherr C.J., Roberts J.M. Inhibitors of mammalian GI cyclin-dependent kinases. Genes and Dev., 1995,9, 1149-1163.

482. Shi S., Grontos S., Chen S., Reddi A., Counter C.M., Robey P.G., Wang C.-Y. Bone formation by human postnatal bone marrow stromal cells is enhanced by telomerase expression. Nature Biotechnology, 2002, 20, 587-591.

483. Shimada Y., Kaji K., Ito H., Noda K., Matsuo M. Growth-inhibiting effect of tumor necrosis factor on human umbilical vein endothelial cells is enhanced with advancing age in vitro., J. Cell, Physiol., 1990,142, 31-38.

484. Shimada A, Ohta A, Akiguchi I, Takeda T. Inbred SAM-P/10 as a mouse model of spontaneous, inherited brain atrophy. J.Neuropathol. Exp. Neurol., 1992, 51,440-450.

485. Shin S., Freedman V.H., Risser R., Pollack R. Tumorigenicity of virustransformed cells in nude mice is correlated specifically with anchorage independent growth in vitro. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1975,72,4435-4439

486. Shin Y.A., Wierzba K., Matsuo K.I., Ohtani T, Yamada Y, Furihata K, Hayakawa Y, Seto H. Telomestatin, a novel telomerase inhibitor from Streptomyces anulatus. J. Amer. Chem. Soc., 2001,123, 1262-1263.

487. Siegfried Z., Cedar H. DNA methylation: a molecular lock. Curr. Biol., 1997,7, 305-307.

488. Simon L. V., Beauchamp J. R., O'Hare M., Olsen I. Establishment of long term myogenic cultures from patients with Duchenne Muscular Dystrophy by retroviral transduction of a temperature-sensitive SV40 large T antigen. Exp. Cell Res., 1996,224,264-271.

489. Simonsson T. G-quadruplex DNA structures variations on a theme. Biol. Chem., 2001,382, 621-628.

490. Singer M.S., Gottscling D.E. TLC1: Template RNA component of Saccharomyces cerevisiae telomerase. Science, 1994,266,404-409.

491. Smith J.R., Whitney R.G. Introclonal variation in proliferative potential of human diploid fibroblasts: stochastic mechanism for cellular aging. Science, 1980, 207, 82-84.

492. Smith J.K., Yeh G. Telomere reduction in endometrial adenocarcinoma. Amer. J. Obstet. Gynecol., 1992,167,1883-1887.

493. Smith S., Giriat I., Schmitt A., de Lange T. Tankyrase, a poly(ADP-ribose) polymerase at human telomeres. Science, 1998,282, 1484-1487.

494. Smith L.L., Coller H.A., Roberts J.M. Telomerase modulates expression of growth-controlling genes and enhances cell proliferation. Nat. Cell Biol.-, 2003,5,474-479.

495. Smogorzewska A., van Steensel В., Bianchi A., Oelmann S., Schaefer M.R., Schnapp G., de Lange, T. Control of human telomere length by TRF1 and TRF2. Mol. Cell. Biol., 2000,20, 1659- 1668.

496. Solvagione E., Bourbouze R., Percheron F., Hecquet C., Adolphe M. Lineage-specific telomere shortening and unaltered capacity for telomerase expression in human T and В lymphocytes with age. J. Biochimie, 1987, 69, 239-243.

497. Sommerfeld H.J., Meeker A.K., Piatyszek M.A., Bova G.S., Shay J.W., Coffey D.S.

498. Telomerase activity: a prevalent marker of malignant human prostate tissue. Cancer Res.,i1996,56,218-222.

499. Southern P.J., Berg P. Transformation of mammalian cells to antibiotic resistance with a bacterial gene under control of the SV40 early region promoter. J. Molec. Appl. Gen., 1982,1, 327-341.

500. Stanley J.F., Pye D. MacGregor A. Comparison of doubling numbers attained by cultured animal cells with life span of species. Nature, 1975,255,158-159.

501. Stein G.H., Yanishevsky R.M. Quiescent human diploid cells can inhibit entry into S-phase in replicative nuclei in heterokaryons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1981, 78, 3025-3029.

502. Stein G.H. Human diploid fibroblasts (HDF) can induce DNA synthesis in cycling HDF but not in quiescent HDF or senescent HDF. Exp. Cell Res., 1983,144,468-471.

503. Stein G.H., Dulic V. Origins of G1 arrest in senescent human fibroblasts. BioEssays, 1995,17, 537-543.

504. Stein G.H., Drullinger L.F., Soulard A., Dulic V. Differential roles for cyclin-dependent kinase inhibitors p21 and pi 6 in the mechanisms of senescence and differentiation in human fibroblasts. Mol. Cell Biol., 1999,19,21.09-2117. ,

505. Stewart S.A., Ben-Porath I., Carey V.J., O'Connor B.F., Hahn W.C., Weinberg R.A. Erosion of the telomeric single-strand pverhang at replicative senescence. Nature Genetics, 2003,33, 492-496.

506. Steinert S., Shay J.W., Wright W.E. Transient expression of human telomerase extends the life span of normal human fibroblasts. Biochem. Biophys. Res. Com., 2000, 273, 1095-1098.

507. Steinert S., White D.M., Zou Y., Shay J.W., Wright, W.E. Telomere biology and cellular aging in nonhuman primate cells. Exp. Cell Res., 2002,272,146-152.

508. Strahl С., Blackburn E.H. The effects of nucleoside analogs on telomerase and telomeres in Tetrahymena. Nucleic Acids Research, 1994, 22, 893-900.

509. Strahl C., Blackburn E.H. Effects of reverse transcriptase inhibitors on telomere length and telomerase activity in two immortal human cell lines. Mol. Cell. Biol., 1996,16, 53-56.

510. Sugawara O., Oshimura M., Koi M., Annab L., Baret J. Induction of cellular senescence in immortalized cells by human chromosome 1. Science, 1990,247,707-710.

511. Sun H., Karow J.K., Hickson I.D., Maizels N. The Bloom's syndrome helicase unwinds G4 DNA. J. Biol. Chem., 1998, 273, 27587-27592.

512. Sundstrom C.and Nilsson K. Establishment and characterization of a human histiocytic lymphoma cell line (U-937). Int. J. Cancer, 1976,17,565-577

513. Tahara H., Kuniyasu H., Yasui W., Yokozaki H., Shay J.W., Ide Т., Tahara E. Telomerase activity in preneoplastic and neoplastic gastric and colorectal lesions. Clinical Cancer Res.ti

514. Rapid Com., 1995a, 1. 1245-1251.

515. Tahara H., Nakanishi Т., Kitamoto M., Nakashio R., Shay J.W., Tahara E., Kajiyama G., Ide T. Telomerase activity in human liver tissues: comparison between chronic liver disease and hepatocellular carcinomas. Cancer Res., 1995b, 55,2734-2736.

516. Takeda Т., Hosokawa M., Takeshita S., Irino M., Huguchi K., Matsuhita Т., Tomita Y., Yasuhira K., Hamamoto H., Shimizu K., Ishii M., Yamamuro T. A new murine model of accelerated senescence. Mech. Aging Dev., 1981,17, 183-194.

517. Takeda Т., Hosokawa M., Higuchi K. Senescence accelerated mouse (SAM): a novel murine model of accelerated senescence. J. Amer. Geriatr. Soc., 1991,39,911-919.

518. Takeda Т., Hosokawa M., Higuchi K. Senescence accelerated mouse (SAM). A novel murine model of aging, in: The SAM model of senescence, ed. Takeda Т., Excerpta Medica, Elsevier Science B.V., Amsterdam, 1994, 15-22.

519. Takeda Т., Hosokawa M., Higuchi К. Senescence accelerated mouse: a novel murine model of senescence. Exp. Gerontol., 1997a, 32, 105-109.

520. Takeda Т., Matsuhita Т., Kurozumi M., Takemura K., Higuchi K., Hosokawa M. Pathobiology of senescence accelerated mouse (SAM). Exp. Gerontol., 1997b, 32, 117-127.

521. Tamiya E., Nakajima Y., Kamioko H., Suzuki M., Karube I. DNA cleavage based on high voltage electric pulse. FEBS Letters, 1988,234 ,357-361.

522. Taylor R.S., Ramirez R.D., Ogoshi M., Chaffins M., Piatyszek M.A., Shay J.W. Detection of telomerase activity in malignant and nonmalignant skin conditions. Inves. Derm., 1996,106, 759-765.

523. Tendian S.W., Parker W.B. Interaction of deoxyguanosine nucleotide analogues with human telomerase. Mol. Pharmacol. 2000,57, 695-699.

524. Teschke C., Solleder G., Moritz K.B. The highly variable pentameric repeats of the AT-rich germline limited DNA in Parascaris univalens are the telomeric repeats of somatic chromosomes. Nucl. Acids Res., 1991,19,2677-2684.

525. Thomas E., al-Baker E., Dropcova S., Denyer S., Ostad N., Lloyd A., Kill I.R. Faragher R.G. Different kinetics of senescence in human fibroblasts and peritoneal esothelial cells. Exp. Cell Res., 1997,236,355-358.

526. Thomas M., Yang L., Hornsby P.J. Formation of functional tissue from transplanted adrenocortical cells expressing telomerase reverse transcriptase. Nat. Tech., 2000,18,39-42.

527. Thweatt R., Goldstein S. Werner syndrome and biological ageing: a molecular genetic hypothesis. Bioessays 1993,15, 421-426.

528. Tollefsbol Т.О., Cohen H.J. Werner's syndrome: an underdiagnosed disorder resembling premature aging. Age 1984; 7, 75-88.

529. Tominaga K., Olgun A., Smith J.R. Pereira-Smith O.M. Genetics of cellular senescence. Mech. Ageing Dev., 2002,123,927-936.

530. Tuntiwechapikul W., Lee J.T., Salazar M. Design and synthesis of the G-quadruplex-specific cleaving reagent perylene-EDTA-iron (II). J. Amer. Chem. Soc., 2001,123,5606-5607.

531. Vaziri H., Benchimol S. From telomere loss to p53 induction and activation of a DNA-damage pathway at senescence: the telomere loss/DNA damage model of cell aging. Exp. Gerontol., 1996,31,295-301.

532. Vaziri H., Benchimol S. Reconstitution of telomerase activity in normal human cells leads to elongation of telomeres and extended replicative lifespan. Current Biology, 1998, 8, 279-282.

533. Vaziri H., Dragowska W., Allsopp R.C., Thomas Т.Е., Harley C.B., Lansdorp P.M. Evidence for a mitotic clock in human hematopoietic stem cells: loss of telomeric DNA with age. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994,91,9857-9860.

534. Veitonmaki N., Fuxe J., Hultdin M., Roos G., Pettersson R.F., Cao Y. Immortalization of0bovine capillary endothelial cells by hTERT alone involves inactivation of endogenous p 16INK4A/pRb. FASEB J., 2003,17, 764-766.

535. Veldman Т., Liu X., Yuan H., Schlegel R. Human papillomavirus E6 and MYC proteins associate in vivo and bind to and cooperatively activate the telomerase reverse transcriptase promoter. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003,100, 8211-8216.

536. Venetsanakos E., Mirza A., Fanton C., Romanov S.R., Tlsty Т., McMahon M. Induction of tubulogenesis in telomerase-immortalized human microvascular endothelial cells by glioblastoma cells. Exp. Cell Res., 2002,273, 21-33.

537. Venkatesan R.N., Price C. Telomerase expression irf chickens: constitutive activity in somatic tissues and down-regulation in culture. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998,95, 14763-14768.

538. Vialas С., Pratviel G., Meunier B. Oxidative damage generated by an oxo-metalloporphyrin onto the human telomeric sequence. Biochemistry, 2000,39,9514-9522.

539. Vig B.K., Athwal R.S. Sequence of centromere separation: separation in quasi-stable mouse-human somatic cell hybrid. Chromosoma, 1989,98, 167-173.

540. Villa R., Porta C.D., Folini M., Daidone M.G., Zaffaroni N. Possible regulation of telomerase activity by transcription and alternative splicing of telomerase reverse transcriptase in human melanoma. J. Invest. Dermatol., 2001, 116, 867-873.,

541. Villa R., Folini M., Porta C.D., Valentini A., Pennati M., Daidone M.G., Zaffaroni N. Inhibition of telomerase activity by geldanamycin and 17-allylamino, 17-demethoxygeldanamycin in human melanoma cells. Carcinogenesis, 2003, 5, 851-859.

542. Vos Dolmans M. Self-renewal of colony forming units (CFU) in serial bone marrow transplantation experiments. Cell Tissue Kinet., 1972, 5, 371-385.

543. Vulliamy Т., Marrone A., Goldman F., Dearlove A., Bessler M., Mason P.J., Dokal I. The RNA component of telomerase is mutated in autosomal dominant dyskeratosis congenita. Nature, 2001,413,432-435.

544. Vulliamy T.J., Knight S.W., Mason PJ, Dokal I. Very short telomeres in the peripheral blood of patients with x-linked and autosomal dyskeratosis congenital. Blood Cells Mol. Dis., 2001a, 27, 353-357.

545. Wallweber G., Gryaznov S., Pongracz K., Pruzan R. Interaction of human telomerase with its primer substrate. Biochemistry, 2003,42, 589-600.

546. Walter M., Davies J.P., Ioannou Y.A. Telomerase immortalization upregulates Rab9 expression and restores LDL cholesterol egress from Niemann-Pick CI late endosomes. J. Lipid Res., 2003,44,243-253.

547. Wang S.S., Zakian V.A. Telomere-telomere recombination provides an express pathway for telomere acquisition. Nature, 1990,345,456-458.

548. Wang J., Hannon G.J., Beach D.H. Risky Immortalization by telomerase. Nature, 2000, 405, 755-756.

549. Wang S.S., Zakian V.A. Sequencing of Saccharomyces telomeres cloned using T4 DNA polymerase reveals two domains. Mol. Cell. Biol., 1990,10,4415-4419.

550. Wang S., Zhu J. Evidence for a relief of repression mechanism for activation of the human telomerase reverse transcriptase promoter. J. Biol. Chem., 2003,278,18842-18850.

551. Watanabe Y., Lee S.W., Detmar M., Ajioka I., Dvorak H.F. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor (VPF/VEGF) delays and induces escape from senescence in human dermal microvascular endothelial cells. Oncogene, 1997,14,2025-2032.

552. Watson J. D. Origin of concatemeric T7 DNA., Nature, 1972,239, 197-201.

553. Weilbaecher R.G., Lundblad V. Assembly and regulation of telomerase. Curr. Opin. Chem. Biol., 1999,3,573-577.

554. Weismann, A. (1884) Uber Leben und Tod, Jena.

555. Weismann A. Essays upon heredity and kindred biological problems. 1891,1, Clarendon Press, Oxford.

556. Weiss H. and Scherthan H. Aloe spp. plants with vertebrate-like telomeric sequences.

557. Chromosome Res., 2002, 10, 155-164.

558. Weiss M., Green H. Human-mouse hybrid cell lines containing partial complements of humanichromosomes and functioning human genes. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1967, 58, 1104-1111.

559. Wellinger R.J., Ethier K., Labrecque P., Zakian V.A. Evidence for a new step in telomere maintenance. Cell, 1996, 85,423-433.

560. Weng N.P. Regulation of telomerase expression in human lymphocytes. Springer Semin. Immunopathol. 2002,24, 23-33.

561. Wenz C., Enenkel В., Amacker M., Kelleher C., Damm K., Lingner J. Human telomerase contains two cooperating telomerase RNA molecules. EMBO J., 2001,20, 3526-3534.

562. Werner J.E., Kota R.S., Gill B.S., Endo T.R. Distribution of telomeric repeats and their role in the healing of broken chromosome ends in wheat. Genome, 1992,35, 844-848.

563. Whitaker N.J., Kidston E.L., Reddel R.R. Finite life span of hybrids formed by fusion of different simian virus 40-immortalized human cell lines. J. Virology, 1992, 66,1202-1206.

564. Wick M., Zubov D., HagenG. Genomic organization and promoter characterization of the gene encoding the human telomerase reverse transcriptase (hTERT). Gene, 1999,232, 97-106.

565. Wicky C., Villeneuve A.M., Lauper N., Codourey L., Tobler H., Muller F. Telomeric repeats (TTAGGG)n are sufficient for chromosome capping function in Caenorhabditis elegans. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1996,93, 8983-8988.

566. Wieser R.J. and Oesch F. Contact-dependent regulation of growth of diploid human fibroblasts is dependent upon the presence of terminal galactose residues on plasma membrane glycoproteins. Exp. Cell Res., 1988,176, 80-86.

567. Wieser R.J., Heck R., Oesch F. Involvement of plasma membrane glycoproteins in the contact-dependent inhibition of growth of human fibroblasts. Exp. Cell Res., 1985,158,493499.

568. Williams G.C. Pleiotrophy, natural selection and the evolution of senescence. Evolution, 1957, 11,398-411.

569. Winkles J.A., O'Connor M.L., Friesel R. Altered regulation of platelet-derived growth factor A-chain and c-fos gene expression in senescent progeria fibroblasts. J. Cell Physiol., 1990, 144,313-325.

570. Won J., Yim J., Kim Т.К. Opposing regulatory roles of E2F in human telomerase reverse transcriptase (hTERT) gene expression in human tumor and normal somatic cells. FASEB J., 2002,16,1943-1945.

571. Wong J.M., Kusdra L., Collins K. Subnuclear shuttling of human telomerase induced by transformation and DNA damage. Nat. Cell. Biol., 2002,4, 731-736.

572. Wood R.D. DNA repair in eukaryotes. Ann. Rev. Biochem., 1996,65, 135-167.

573. Woods J.P., Goldman W.E. In vivo generation of linear plasmids with addition of telomeric sequences by Histoplasma capsulatum. Mol. Microbiol. 1992,6,3603-3610.

574. Wright N.A. and Alison M. The biology of epithelial cell populations. 1994, Clarendon Press, Oxford, UK.

575. Wright W.E., Pereira-Smith O.M., Shay. J.W. Reversible cellular senescence: implications for immortalization of normal human diploid fibroblasts. Mol. Cell. Biol., 1989,9, 3068-3092.

576. Wright W.E., Piatyszek M.A., Rainey W.E., Byrd W., Shay J.W. Telomerase activity in human germline and embryonic tissues and cells., Dev. Genet., 1996a, 18, 173-179.

577. Wright W.E., Tesmer V.M., Huffman K.E., Levene S.D., Shay J.W. Normal human chromosomes have long G-rich telomeric overhangs at one end. Genes & Development, 1997, 11,2801-2809.

578. Wright W.E., Shay J.W. Telomere positional effects and the regulation of cellular senescence. Trends Genet., 1992a, 8, 193-197.

579. Wright W.E., Shay J.W. The two-stage mechanism controlling cellular senescence and immortalization. Exp. Gerontol., 1992b, 27, 383-389.

580. Wright W.E., Shay J.W. Mechanism of escaping senescence in human diploid cells., in Cellular Aging and Cell Death, Wiley-Liss, Inc., 1996b, 153-166.

581. Wright W.E., Shay J.W. Telomere dynamics in cancer progression and prevention: fundamental differences in human and mouse telomere biology. Nature Medicine. 2000,6, 849-851.

582. Wright W.E., Shay J.W. Cellular senescence as a tumor-protection mechanism: the essential role of counting. Current Opinion Genet Dev., 2001,11,98-103.

583. Wright W.E., Shay J.W. Historical claims and current interpretations of replicative aging. Nature Biotechnology, 2002,20, 8-14.

584. Wu A., Ichihashi M., Ueda M., Correlation of the expression of human telomerase subunits with telomerase activity in normal skin and skin tumors. Cancer, 1999, 86, 2038-2044.

585. Wynford-Thomas D., Bond J.A., Paterson H. Supression of transformation and immortality in human-chinese hamster fibroblast hybrids a model for suppressor gene isolation. Int. J. Cancer, 1989,43,293-299.

586. Xia C., Higuchi K., Shimizu M., Matsushita Т., Kogishi K., Wang J., Chiba Т., Festing M.F., Hosokawa M. Genetic typing of the senescence accelerated mouse (SAM) strains with micro satellite markers., Mamm. Genome, 1999, 10,235-238.

587. Xu D., Gruber A., Bjorkholm M., Peterson C., Pisa, P. Suppression of telomerase reverseitranscriptase (hTERT) expression in differentiated HL-60 cells: regulatory mechanisms. Br. J. Cancer, 1999, 80,1156-1161.

588. Yang J., Chang E., Cherry A.M., Bangs C.D., Oeii Y., Bodnar A., Bronsteini A., Chiui C., Herron G.S. Human endothelial cell life extension by telomerase expression. J. Biol. Chem., 1999,274,26141-26148.

589. Yang L., Suwa Т., Wright W.E., Shay J.W., Hornsby P.J. Telomere shortening and decline in replicative potential as a function of donor age in human adrenocortical cells. Mech. Ageing. Dev., 2001, 122, 1685-1694.

590. Yang H., Kyo S., Takatura M., Sun L. Autocrine transforming growth factor beta suppresses telomerase activity and transcription of human telomerase reverse transcriptase in human cancer cells. Cell Growth Differ., 2001a, 12,119-127.

591. Yang J., Nagavarapu U., Relloma K., Sjaastad M.D., Moss W.C., Passaniti A., Herron G.S.

592. Telomerized human microvasculature is functional in vivo. Nat. Biotechnol., 2001b, 19, 219-224.

593. Yang Y., Chen Y., Zhang C., Huang H., Weissman S.M. Nucleolar localization of hTERT protein is associated with telomerase function. Exp. Cell Res., 2002,277,201-209.

594. Yashima K., Maitra A., Rogers B.B., Timmons C.F., Rathi A., Pinar H., Wright W.E., Shay J.W. Gazdar A.F.) Expression of the RNA component of telomerase during human development and differentiation. Cell Growth Differ., 1998,9, 805-813.

595. Yaswen P. and Stampfer M.R. Molecular changes accompanying senescence and immortalization of cultured human mammary epithetial cells. Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2002,34, 1382-1394.

596. Yeager T.R., Neumann A.A., Englezou A., Huschtscha L.I., Noble J.R., Reddel R.R. Telomerase-negative immortalized human cells contain a novel type of promyelocytic leukemia (PML) body., Cancer Res., 1999,59,4175-4179.

597. Yegorov Y.E., Chernov D.N., Akimov S.S., Bolsheva N.L., Krayevsky A.A., Zelenin A.V. Reverse transcriptase inhibitors suppress telomerase function and induce senescence-like processes in cultured mouse fibroblasts. FEBS Letters, 1996a, 389, 115-118.

598. Yegorov Y.E., Chernov D.N., Akimov S.S., Zelenin A.V. Reverse transcriptase inhibitors suppress telomerase activity and induce senescence-like processes in cultured mouse fibroblasts. Molecular Biology of the Cell, 1996b, 7s, 534a.

599. Yegorov Y.E., Akimov S.S., Hass R., Zelenin A.V., Prudovsky I.A. Endogenous p-galactosidase activity in continuously nonproliferating cells. Exp. Cell Res., 1998, 243,207211.

600. Yegorov Y.E., Akimov S.S., Akhmalisheva A.K., Semenova I.V., Smirnova Y.B., Kraevsky A.A., Zelenin A.V. Blockade of telomerase function in various cells. Anti-Cancer Drug Design, 1999,14,305-316.

601. Yegorov Y.E., Semenova I.V., Karachentsev D.N., Semenova M.L., Akimov S.S., Yegorova I.N., Zelenin A.V. Senescent accelerated mouse (SAM) a model that binds in vivo and in vitro aging. Journal of Anti-Aging Medicine, 2001,4,41-49.

602. Yegorov Y.E., Zelenin A.V. Duration of senescent cell survival in vitro as a characteristic oforganism longevity, an additional to the proliferative potential of fibroblasts. FEBS Letters,»2003,541,6-10.

603. Yi X., White D.M., Aisner D.L., Baur J.A., Wright W.E., Shay J.W. An alternate splicing variant of the human telomerase catalytic subunit inhibits telomerase activity. Neoplasia, 2000, 2,433-440.

604. Yokoyama Y., Takahashi Y., Shinora A., Wan X.Y., Takahashi S., Niwa K., Tamaya T. The 5'-end of hTERT mRNA is a good target for hammerhead ribozyme to suppress telomerase activity. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000,273, 316-321.

605. Yokoyama Y., Wan X., Takahashi Y., Shinohara A., Tamaya T. Alternatively spliced variant deleting exons 7 and 8 of the human telomerase reverse transcriptase gene is dominantly expressed in the uterus. Mol. Hum. Reprod., 2001, 7,853-857.

606. Young J.I., Sedivy J.M., Smith J.R. Telomerase expression in normal human fibroblasts stabilizes DNA 5-methylcytosine transferase I. J. Biol. Chem., 2003,278, 19904-19908.

607. Yu C.E., Oshima J., Fu Y.H., Wijsman E.M., Hisama F., Alisch R., Matthews S., Nakura J., Miki Т., Ouais S., Martin G.M., Mulligan J., Schellenberg G.D. Positional cloning of the Werner's syndrome gene. Science 1996, 272,258-262.

608. Yu G.L., Bradley J.D., Attardi L.D., Blackburn E.H. In vivo alteration of telomere sequences, and senescence caused by mutated Tetrahymena telomerase RNAs. Nature, 1990,344, 126132.

609. Yu G.-L., E.H. Blackburn. Developmentally programmed healing of chromosomes by telomerase in Tetrahymena. Cell, 1991, 67, 823-832.

610. Zaug A.J., Linger J., Cech T.R. Method for determining RNA 3' ends and application to human telomerase RNA. Nucleic Acids Res., 1996, 24, 532-533.

611. Zelenin A.V., Prudovsky I. A. The regulation of DNA synthesis investigated on heterokaryons of dividing and non-dividing cells. Int. Review Cytol., 1989,117, 179-214.

612. Zhan X., Ни X., Friesel R., Maciag T. Long term growth factor exposure and differential tyrosine phosphorylation are required for DNA synthesis in BALB/c 3T3 cells. J. Biol. Chem., 1993,. 268, 9611-9620.

613. Zhang X., Mar V., Zhou W., Harrington L., Robinson M.O. Telomere shortening and apoptosis in telomerase-inhibited human tumor cells. Genes Dev., 1999, 13,2388-2399.

614. Zhao J., Bilsland A., Hoare S.F., Keith W.N. Involvement of NF-Y and Spl bindingsequences in basal transcription of the human telomerase RNA gene. FEBS Letters, 2003, 536,111.119.

615. Zhu X., Kumar R., Mandal M., Sharma N., Sharma H.W., Dhingra U., Sokolovski J.A., Hsiao R., Narayanan R. Cell cycle-dependent modulation of telomerase activity in tumor cells. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1996,93, 6091-6095.

616. Zhu L., Hathcock K.S., Hande P., Lansdorp P.M., Seldin M.F., Hodes R.J. Telomere length regulation in mice is linked to a novel chromosome locus., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1998, 95, 8648-8653.

617. Zijlmans J.M.J.M., Martens U.M., Poon S.S.S., Raap A.K., Tanke H.J., Ward R.K., Lansdorp P.M. Telomeres in the mouse have large inter-chromosomal variations in the number of T2AG3 repeats. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1997, 94,7423-7428.

618. Zou Y., Yi X., Wright W., Shay J.W. Human telomerase can immortalize Indian muntjac cells. Exp. Cell Res., 2002,281,63-76.