Технология получения и контроль качества липосомальной лекарственной формы фотосенсибилизатора – фотодитазина для фотодинамической терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Чан, Иен Тхи Хай

• Чан, Иен Тхи Хай
• кандидат фармацевтических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Чан, Иен Тхи Хай

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

1.1. Фотодинамическая терапия опухолей.

1.2. Фотосенсибилизаторы.

1.2.1 .Классификация фотосенсибилизаторов.

1.2.2.Фотосенсибилизаторы хлоринового ряда.

1.2.2.1. Фотодитазин.

1.2.2.2.Радахлори н.

1.2.2.4. Фотолон.

1.2.2.5. Фоскан.

1.3 Липосомы в фотодинамической терапии (ФДТ).

1.3.1 Липосомы триметилового эфира хлорина еб.

1.3.2. Липосомальный препарат шТНРС.

1.4. Технологические этапы получения липосомальных препаратов.

1.4.1. Методы получения многослойных липосом.

1.4.2. Метод получения больших однослойных липосом.

1.4.2. Методы получения малых однослойных липосом.

1.4.2.1. Детергентный диализ.'.

1.4.2.2. Гомогенизация под давлением.

1.4.2.3. Метод озвучивания липосом.

1.4.2.4. Экструзионный метод.

1.4.2.5. Метод инжекции.'.

1.4.3. Сушка липосомальной дисперсии.

1.4.3.1 Метод сублимационной сушки.

1.4.3.2. Криопротекторы.

1.5 Контроль качества липосомальных препаратов.

1.5.1. Определение размеров липосом.

1.5.2. Определение эффективности включения лекарственного вщества в липосомах.

1.5.3. Определение степени окисления липидных компонентов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Технология получения и контроль качества липосомальной лекарственной формы фотосенсибилизатора – фотодитазина для фотодинамической терапии»

Актуальность темы

В настоящее время отмечается повышенный интерес к использованию производных хлоринового ряда в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных новообразований. Одним из перпекстивных ФС этого ряда является фотодитазин - оригинальный отечественный препарат, созданный ООО «Вета-Гранд». Препарат не имеет аналогов и способ получения защищен патентом [24]. Фотодигазин (ди-N-метилглюкаминовая соль хлорина еб) получен путем химической модификации метилфеофорбида, выделенного из биомассы зеленой микроводоросли Spirulina platensis Gom. Geitleri, путем культивирования ее в асептическом биофотореакторе. Фотодитазин обладает спектральными, физико-химическими и энергетическими характеристиками, выгодно отличающими его от используемых в клинике ФС отечественного и импортного происхождения. Лекарственной формой фотодитазина является концентрат для приготовления раствора для. инфузий 5 мг/мл (Регистрационное удостоверение № J1C-001246 от 10.02.2006).

Успешное применение ФДТ для лечения опухолей зависит от способности ФС селективно накапливаться в ткани опухоли [21;88]. Поэтому актуальным направлением исследований является совершенствование готового препарата с целью повышения селективности накопления фотодитазина в опухоли и увеличения эффективности ФДТ. Одним из возможных путей решения проблемы является создание липосомальной лекарственной формы препарата, которую можно лиофилизировать и хранить при пониженной температуре.

В лаборатории разработки лекарственных форм НИИ ЭДиТО РОНЦ им. Н.П.Блохина РАМН разработана лиофилизированная липосомальная лекарственная форма фотодитазина «Липосомальный фотодитазин, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 1,5 мг».

Цель исследования - создание и контроль качества липосомальной лекарственной формы фотодитазина, увеличающей избирательность противоопухолевого действия и фотодинамическую эффективность препарата.

Задачи исследования:

1. На основе • фармацевтических исследований выбрать оптимальный состав липосомальной лекарственной формы фотодитазина.

2. Разработать, способ получения липосом с максимальной степенью включения фотодитазина.

3. Сравнить избирательность накопления фотодитазина в опухоли известной лекарственной формы и новой липосомальной лекарсгвениой формы.

4. Изучить эффективность фотодинамической терапии липосомальной лекарственной формы фотодитазина in vivo.

5. Получить лиофилизированную форму липосомального фотодитазина.

6. Обосновать химико-фармацевтические критерии качества готового препарата и разработать методики для установления стандартности липосомальных форм фотодитазина.

Научная новизна

Впервые разработана новая пэгилированная липосомальная лекарственная форма фотодитазина, увеличивающая избирательность противоопухолевого действия препарата. Обоснованы требования к стандартизации липосомальной лекарственной формы фотосенсибилизатора. Установлены критерии и параметры качества липосомальной лекарственной формы: однородность липосомальной дисперсии, размер частиц не более 200 нм, эффективность включения препарата в липосомы (не менее 84 %). Отработаны методы: очистка липосомальной лекарственной формы от невключившегося' препарата, и определение эффективности включения фотодитазина в липосомы. Получены данные о селективности накопления новой липосомальной лекарственной формы в опухоли на животных с экспериментальной опухолью, показана высокая эффективность ФДТ.

Практическая значимость

Создана новая пэгилированная липосомальная лекарственная форма «Липосомальный фотодитазин, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 1,5 мг». В эксперименте in vivo при ФДТ опухоли Эрлиха показана ее высокая эффективность по сравнению с водным раствором фотодитазина. Разработаны методики: подлинности яичного фосфатидилхолина и фотодитазина (ТСХ и спектрофотометрия), а также количественного определения фотодитазина в липосомальной лекарственной форме (спектофотометрия). По результатам работы составлен проект ФСП на «Липосомальный фотодитазин, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 1,5 мг».

Разработка и производство отечественного высокоэффективного липосомального препарата для ФДТ позволит использовать этот локальный метод лечения на более широком спектре опухолей человека и расширить доступность для широкого круга пациентов.

Апробация работы

Материалы проведенных исследований представлены на конференциях: VIII и IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты», (Москва, 21-22 апреля 2009 г.; Нижний Новгород, 18-19 мая 2010 г.); научной конференции с международным участием «Наноонкология», (Москва 18-19 февраля 2009 г.).

Апробация диссертационной работы проведена 24 мая 2010 г. на совместном заседании кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ММА им. И.М.Сеченова и лаборатории разработки лекарственных форм НИИ ЭДиТО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ (из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ).

Положения, выносимые на защиту:

1. Состав и технология получения лиофилизированной липосомальной лекарственной формы фотодитазина.

2. Методики фармацевтического анализа: спектрофотометрическое (качественное и количественное) и хроматографическое определение компонентов липосомальной лекарственной формы, гель-фильтрация для очистки липосом от невключившегося в везикулы препарата.

3. Результаты оценки селективности накопления препарата и эффективности ФДТ липосомальным фотодитазином in vivo:

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, трех глав результатов собственных исследований, общих выводов, списка литературы. Работа изложена на 134 страницах машинописного текста, содержит 40 рисунков и 18 таблиц. Библиографический список включает 130 наименований, в том числе 92 — на иностранном языке.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Чан, Иен Тхи Хай

Общие выводы

1. Разработан оптимальный состав и технология получения пэгилированной липосомальной лекарственной формы фотодитазина со средним диаметром частиц свежеприготовленной дисперсии 165±15 нм и эффективностью включения препарата 91 ± 2 %.

2. Подобраны критерии и параметры качества липосомальной лекарственной формы фотодитазина. Разработаны методики для качественного (тонкослойная хроматография и спектрофотометрия) и количественного (спектрофотометрия) определения препарата. Относительная ошибка количественного определения не превышала 2,7 %.

3. На животных с экспериментальной опухолью Эрлиха показано, что при использовании липосомального фотодитазина избирательность накопления препарата в опухоли увеличивается на 15-20% по сравнению с водным раствором, при этом эффективность по критерию излечения животных соответственно повышается от 0 % до 40 % .

4: На основании разработанного режима сублимационной сушки липосомальной формы фотодитазина выбран состав липосом с криопротектором сахарозой.

5. Разработан проект ФСП на «Липосомальный фотодитазин, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 1,5 мг».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для увеличения срока хранения липосомальной лекарственной формы фотодитазина разработали режим сублимационной сушки и подобрали состав липосом, подлежащий высушиванию. Использование в качестве криопротекторов маннита, лактозы, глюкозы и сахарозы, в водной фазе липосомальной дисперсии фотодитазина (внутри и снаружи) с последующим замораживанием и сублимацией, позволило предупредить фазовое разделение липидной композиции и предохранить фотодитазин от вытекания и сохранить способность липосом к регидратации. Проведенный эксперимент показал, что по внешнему виду дисперсии липосом с разными криопротекторами не различались друг от друга. После лиофильной сушки липосомальных дисперсий с сахарозой структуры и средний размер липосом с фотодитазином практически не отличались от параметров,, определенных до лиофилизации. Кроме того, эффективность включения- фотодитазина внутрь липосом с сахарозой' составляла достаточно высокое значение 85,1 ±1,42% при £ = 1,67 %. В результате проведенных исследований отобран состав лиофильно-высушенных липосом с криопротектором — сахарозой. Количественное содержание фотодитазина в одном флаконе лиофилизированных липосом с сахарозой- составило 1,52' ± 0,04 мг, относительная ошибка среднего результата не превышала 2,71 %.

Для идентификиции яичного фосфотидилхолина и фотодитазина для стандартизиции, а также в процессе получения, препарата разработана методика спектрофотометрии и подобраны оптимальные условия хроматографического анализа лиофилизированной липосомальной лекарственной формы фотодитазина. Определено содержание продукта перекисного окисления липидов липосомальной оболочки - МДА. Проведенные исследования показали, что в лиофилизированных липосомах фотодитазина с сахарозой количество МДА составляло — 3,90 ± 0,229 нмоль/мл.

Совокупность разработанных химико-фармацевтических методов легли в основу проекта ФСП на «Липосомальный фотодитазин, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 1,5 мг». Срок годности изучается.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Чан, Иен Тхи Хай, 2010 год

1. Алъбицкая О.Н., Ашмаров В.В., Мещерякова A.JI. Способ получения 18-карбокси-20-(карбоксиметил)-8-этенил-13-этил-2,3-дигидро-3,7,12,17-тетраметил-21Н, 23Н-порфин-2-пропионовой кислоты или ее солей. Патент РФ, №2054476. -1996.

2. Арзамасцев А.П., Дорофеев Д.Л. Современные требования кстандартизации и контролю качества лекарственных средств.// Материалы конференции "Человек и лекарство". 2008. - - р.

3. Белый Ю.А., Терещенко А.В., Володин П.Л., Каплан М.А. Лечение меланомсосудистой оболочки глаза большого размера методом фотодинамической терапии с препаратом фотодитазин ( клинический случай) // Росс. Биотерапев. Жур. 2008. - № 4. - р. 53-56.

4. Белый Ю.А., Терещенко А.В., Володин П.Л., Каплан М.А. Лечение меланомсосудистой оболочки глаза среднего размера методом фотодинамической терапии с препаратом фотодитазин ( клинический случай).// Росс. Биотерапев. Жур. 2008. - № 4. - р. 57-60

5. Белый Ю.А., Терещенко А.В., Володин П.Л., М.А., К. Лечение меланомсосудистой оболочки-глаза малого размера методом фотодинамической терапии с препаратом фотодитазин.// Росс. Биотерапев. Жур. 2008. - № 4.-р. 61-66.t

6. Белый Ю.А., Терещенко А.В., Володин П.Л. и др. Способфотодинамической терапии и электрохимической деструкции меланомы хориоидеи. Патент РФ, № 2303964 -2007.

7. Бобров А.П., Бадмаева А.Н., Кузнецов А.В. Применение фотодитазина прилечении воспалительных заболеваний пародонта, вызванных зубными протезами.// Росс. Биотерапев. Жур. 2008. - № 4. - р. 44.-46.

8. Гелъфонд М. Л. Фотодинамическая.терапия в онкологии.// Практическаяонкология. 2007. - №4(8). - р. 204-208.

9. Государственная фармакопея СССР. XI издание. — М., вып. 2. 1990. - - р.140.

10. Грегориадис Г., Зади Б., Джайасекера П.Н. Способ получения липосом.

11. Патент РФ, № 2216316. -1999.

12. Ы. Дудниченко А. С. Новые возможности в лечении рака.// Провизор. 2000. -• №6.-р. 18-19.

13. Дудниченко А.С., Краснополъский Ю.М., Швец В.И. Липосомальныелекарственные препараты в эксперименте и в клинике. Харьков: «РА-Каравелла». 2001 - р.

14. Загайнова Е.В, Ширманова М.В., Сироткина М.А. и др. Мониторингнакопления фотосенсибилизаторов в опухоли методом диффузионной и флуоресцентной томографии.// Росс. Биотерапев. Жур. 2008. - № 4. - р. 30-35.

15. Каплун А.П., Шон Л.Б., Краснополъский Ю.М., В.И., Ш. Липосомы идругие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ.// Вопросы медицинской химии. 1999. - № 1(45). - р. 3-12.

16. Кельнер Р. Аналитическая химия. Проблемы и подходы. М: Мир. ООО

17. Издательство ACT» Т. 1. 2004 - р.

18. Лыков А.В. Сублимационная сушка. Теория сушки. М., Энергия., 19681. Р

19. Меерович И. Г., Меерович Г. А., Оборотова Н. А., Барышников А. Ю.

20. Распределение света по глубине опухолевого очага и эффективность использования терапевтического излучения при фотодинамической терапии.// Росс. Биотерапев. Жур. 2006. - №3(5). - р. 93-97.

21. Меерович И.Г., Оборотова Н.А. Применение липосом вфотохимиотерапии.// Росс. Биотерапев. Жур. 2003. - № 4 (2). - р. 3- 8.

22. Миронов А. Ф. Фотодинамичеекая терапия рака — новый эффективныйметод диагностики и лечения злокачественных опухолей.// Соросовский Образовательный Жур. 1996. - №8. - р. 32 -40.

23. Отдельнова О.Б., Хашукоева А.З., Ибрагимова М.И. Возможностьфотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора фотодитазин в лечении гинекологических заболеваний.// Росс. Биотерапев. Жур. 2008. - № 4. - р. 47-52.

24. Пономарев Г.В., Решетников А.В., Гусева-Донская Т.Н. и др. Способполучения водорастворимых хлоринов. Патент РФ, № 2144538. -2000.

25. ПономаревГ.В., ТавровскийЛ.Д., Зарецкий A.M. и др. Фотосенсибилизатор и способ его получения. Патент РФ, №2276976. -2006.

26. Решетников А.В. Фотосенсибилизаторы в современной клиническойпрактике.// Материалы научно-практической конференции оториноларингологов ЦФО РФ «Лазерные технологии в оториноларингологии» Тула. - 2007. - - р.

27. Решетников А.В., Залевский И.Д., Кемов Ю.В. и др. Фотосенсибилизатори способ его получения . Патент РФ, №2183956 -2001.

28. Семенов Г.В. Вакуумная сублимационная сушка. Основные понятия иопределения.// Материалы научно-технической конференции. — Москва. 2005. - - р. 92.

29. Странадко Е.Ф, Мешков В.М., Рябов М.В., Маркичев Н.А. Использованиефотобиологических свойств порфиринов в клинической онкологии // .Материалы II Всероссийского Съезда фотобиологов. Пущино. - 1998. --р. 402-405.

30. Странадко Е.Ф. Исторический очерк развития фото динамическойтерапии.// Лазерная медицина. 2002. - № 1(6). - р. 4-8.

31. Странадко Е.Ф., Волгин В.Н., Ламоткин М.В. и др. Фотодинамическаятерапия базально-клеточного рака кожи с фотосесибилизатором фотодитазином.// Росс. Биотерапев. Жур. 2008. - № 4(7). - р. 7-11.

32. Торчилин В.П., Смирнов В.Н., Чазов Е.И. Проблемы и перспективыиспользования липосом для направленного транспорта лекарств (обзор).// Вопросы медицинской химии. 1982. - № 1(28). - р. 3-12.

33. Финдлея Дж., Эванза У. Биологические мембраны. Методы. Мир, . Москва. 1990 - р.

34. Фотодитазин. http://www.fotoditazin.ru, (дата обращения: 15.6 2009).

35. ФСП 42-0531536904 "Фотодитазина концентрат для приготовлениярастворов инфузий, м. м.

36. Чан ТхиХайИен, Раменская Г.В., Оборотова Н.А. Фотосесибилизаторы-хлоринового ряда-в ФД^ опухолей.// Росс. Биотерапев. Жур. 2009." - № 4(8).-р. 99-105.

37. Шевелев К.Ю. Сублимационная сушка. Описание технологии.//

38. Материалы научно-технической конференции Москва. - 2005. - - р. 114.

39. Ярослацева—Исаева Е.В., Каплан М.А. Эффективность фотодинамическойтерапии базально-клеточного рака кожи начальных стадий с локальным введением фотосенсибилизатора фотодитазин.// Росс. Биотерапев. Жур. -2008. -№ 4. -р. 36-41.

40. Allen Е.А. New porphyrinic and chlorophyllic compositions and processtherefor. United State Patent, US 3,102,891. -1963.

41. Annelies S.L., Peter A.M. de Witte. Liposomes for photo dynamic therapy //

42. Advanced drug delivery reviews. 2004. - Vol. 56. - p. 17-33*.

43. Baas P., Saamak A.E., Oppelaar H. et al. Photodynamic therapy with metatetrahydroxyphenylchlorin for basal cell carcinoma: a phase I/II study // Br. J. Dermatol. 2001. - No 45 (1). - p. 75.-78.

44. Bangham A.D., Home R. W. Negative Staining of Phospholipids and their Structured Modification by Surface Agents as Observed in the Electron* Microscope.//J. Mol. Biol. 1964. - Vol. 8: - p. 660-668.

45. Bangham A.D., Standish M.M., Watkins J.C. Diffusion of Univalent Ionsacross the lamellae of Swollen Phospholipids.//J1 Mol. Biol. 1965. - No 13. -"p. 238-252.

46. Beck P., Kreuter J., ReszkaR., Fichtner I. Influenct of polybutylcyanoacrylatenanoparticles and liposomes on the efficacy and toxicity of the anticancer drug mitoxantrone in murine tumour models.// J. Microincapsulation. 1993. -No 1(10).-p. 101-114.

47. Beduaddo F.K., Tang P., Xu Y., Huang L. Interaction of polyethyleneglycolphospholipid conjugates with cholesterol-phosphatidylcholine mixtures: Sterically stabilized liposome formulations.//Pharm. Res. 1996. - No 4(13). -p. 718-724.

48. Bibby M.C., Double J.A., Morris C.M. Antitumor acyivity TCNU in panel oftransplantable murine colon tumors. .// Eur. J. Ganc. Clin.Oncol. 1998. - No " 24.-p. 1361-1364.

49. Bogdanov A., Wright S.C., Marecos E.M. et al. A Long-Circulating Co

50. Polymer in "Passive Targeting"To Solid Tumors.// J. Drug Targeting. 1997. -No 5(4).-p. 321-330.

51. Bombelli C, Garacciolo G., DiProo P. et al. Inclusion of a photosensitizer inliposomes formed by DMPC. Gemini surfactant:Correlation between physicochemical and biological features of the complexes.// J. Med. Chem. -2005. No 48. - p. 4882-4891.

52. Bonnet R., Berenbaum M.C. Porphyrins and cancer treatment. United State1. Patent, US 5162519-1992.

53. Bonnett R., Djelal B. D., Nguyen A. Physical and chemical studies related tothe development of mTHPC (FOSCANJ for the photodynamic therapy (PDT) of tumours.// J. Porphyrins Phtalocyanines. 2001. - No 5. - p. 652661.

54. Bown S. G., Rogowska A.Z., Whitelaw D.E. et al. Photodynamic therapy forcancer of the pancreas // Gut. 2002. - No>50 (5). - p. 549-557.

55. Boyle R. IV., Dolphin D.H. Structure and Biodistribution Relationships of

56. Photodynamic Sensitizers (Invited Review) // Photochem. Photobiol. 1996. -No 3(64).-p. 469-485.

57. Brault D., Aveline В., Delgado O., Martin M. T. Chlorin-type photosensitizersphotochemically derived from vinyl porphyrins.// Photochem. Photobiol. -2001.-No 73.-p. 331-338

58. Buchholz J., Kaser-Hotz h\, Khan T. et al. Optimizing photodynamic therapy:in vivo pharmacokinetics of liposomal meta-(tetrahydroxyphenyl)chlorin in feline squamous cell carcinoma.// Clin Cancer Res. 2005. - No 11(20). - p. 7538-7544.

59. Chin W. W., Heng P. W., R. Bhuvaneswari et al. The potential application ofchlorin e6-polyvinylpyrrolidone formulation in photodynamic therapy.// Photochem. Photobiol. Sci. 2006. - No 5. - p. 1031 -1037.

60. Chin W.W.L., Lan W.K.O., Heng P.W.S.et al. Fluorescence imaging andphototoxicity effects of new formulation of chlorin e6-polyvinylpyrrolidone.// J. Photochem. Photobiol. 2006. - No 84. - p. 103-110.

61. Corveleyn S., And Remon J.P. Formulation of a lyophilized dry emultion tabletfor delivery of poorly soluble drugs.// Int.J.Pharm. 1998. - No 1(166). - p. 65-70.

62. Costantino H.R., Curley J.G., Wu S., Hsu C.C. Water sorption behavior oflyophilized protein/sugar systems and implications for solid-state x interactions.// Int.J.Pharm. 1998. - No 2(166). - p. 211-217.

63. Cramers P., Ruevekamp M., Oppelaar H. et al. Foscan uptake and tissuedistribution in relation to photodynamic efficacy.// Br. J. Cancer. 2003. - No 88(2). - p. 283-290.

64. Crowe L.M., Womersley C., Crowe, J. H. Preservation of Freeze-Dried1.posomes by Trehalose.// Arch. Biochem: Biophys. 1985. - No 242. - p. 240-247.

65. Cullis P., Hope M., Bally M. et al. Liposomes as pharmaceuticals // In: Ostro

66. M. (Ed.). Liposomes from biophysics to therapeutics. New York, Marcel Dekker, - 1987.

67. Das K., Jain B., Dube A., Gupta P.K. PH dependt binding of chlorin-p6<withphosphotidylcholine liposomes.// Chem. Phys. Lett. 2005. - No 401. - p. 185-188.

68. Dougherty T. J., Gomer C. J., Henderson B. W. et al. Photodynamic therapy.//

69. T.Natl. Cancer Inst. 1998. - No 90. - p. 889 - 905.

70. Dougherty T.J. Photosensitization of malignant tumors.// Semin. Surg. Oncol.1986.-No 1(2).-p. 24-37.

71. Dougherty T.J. Photodynamic sensitizer // In: DeVita V.J., Hellman S.,

72. Rosenberg S. (Eds.). Principles and Practice of Oncology. Philadelphia, J.B. • Lippincott., - 1981.

73. Douillard S., Olivier D., Patrice T. In vitro and in vivo evaluation of

74. Radachlorin(R) sensitizer for photodynamic therapy.// Photochem. Photobio. Sci. 2009. - No 8(3). - p. 405 - 413.

75. Duncan R. The dawning era of polymer therapeutics.// Nat. Rev. Drug Discov.--No 2.-p. 347.-360.

76. Fingar V. H. Vascular effects of photodynamic therapy.// J. in. Laser Med.

77. Surg. 1996. - No 5(14). - p. 323-328.

78. Francis Puisieux, Patrick Couvreur, Jacques Delattre, Jean-Pjilippe

79. Devissaguet. Liposome, new systems and new trends in their application: -Editions de Sante. 1995 797 p.

80. Franks F. Freeze-dryind of bioproducts. Putting principles into practice.//

81. Eur.J.Pharm.Biopharm. 1998. - No 3(45). - p: 231-237.

82. Gibson S., Cohen H., HilfR. Evidence against the production* of superoxide byphotoirradiation of hematoporphyrin derivative.// J. Photochem. Photobiol. -1980. Vol. 40.-p. 441-448.

83. Gijsens A., Derycke A., Missiaed L. et al Targeting of the photocytotoxiccompound ALPcS4 to Hela cells by transferrin'conjugated PEG-liposomes.// Int: J. Cancer. 2002. - No 101. - p. 78.-85.

84. Gregoriadis G. Liposome technology. Volume I. Liposome preparation andrelated techniques. 3rd edition Informa Healthcare USA. 2006 - 324 p.

85. Gregoriadis G. Liposome technology. Volume II. Entrapment of Drugs and

86. Other Materials into Liposomes. 3rd edition. Informa Healthcare USA. 2006 - 397 p.77.,Guidance for industry. Liposome Drug Products» FDA. 2002.

87. Hauser H., Strauss G. Stabilization of small'unilamellar phospholipid vesiclesduring spray-drying.// Biochim. Biophys. Acta. 1987. - No 897. - p. 331334.

88. Henri-Pierre Lassalle, Dominique Dumas, Susanna Grafe et al. Correlationbetween in vivo pharmacokinetics, intratumoral distribution and photodynamic efficiency of liposomal mTHPC.// J. Gontr. Release. 2009. -Nol34. - p. 118-124.

89. Isakau H.A., Parkhats M. V., Knyukshto V.N et al. Toward understanding the ( high PDT efficacy of chlorin e6-polyvinylpyrrolidone formulations:

90. Photophysical and molecular aspects of photosensitizer-polymer interaction in vitro.// J. Photochem. Photobiol., В : Biol. 2008. - No 92. - p. 165. -174.

91. Istomin Y.P., Laptsevich T.P., Bizyuk S.A. et al. Photodynamic efficacy oftopical application of chlorin еб — Polyvinylpyrolidone complex in tumor-bearing rats.// Exp. Oncol. 2006. - No 28(4). - p. 299-302.

92. JiangS., Nail S.L. Effect of process conditions on recovery of protein activityafter freezing and freeze-drying.// Eur.J:Pharm.Biopharm. 1998. - No 3(45).- p. 249-256.

93. Johanson A:, Svensson J., 3endsoe N. et al. Fluorescence and absorptionassessment of a lipid mTHPC formulation following topical application in a non-melanotic skin tumor model.// J. Biomed. Opt. 2007. - No 12. - p. 1221.

94. Jones H.J, Veron D.J., Brown S.B. Photodynamic therapy effect of mTHPC (

95. Foscan) in vivo: correlation with pharmacokinetics.// Cancer Res. UK. 2003.- No 89. p. 398-404.

96. Jori G. Photosensitized processes in vivo: proposed phototherapeuticapplications.//Photochem. Photobiol. 1990. - No 2(52). - p. 439-443.

97. Kagawa Y, Racker E. Partial resolution of the enzymes catalyzing oxidativephosphorylation.// J Biol Chem. - No 246. - p. 5477-5487.

98. Kaneda Y., Tsutsumi Y., Yoshioka Y et al. The use of PVP as a polymericcarrier to improve the plasma half-life of drugs.// Biomaterials. 2004. - No 25. - p. 3259-3266.

99. Kessel D., Dougherty T.J. Agents used in photodynamic therapy.// Rev.

100. Contemp. Pharmacother. 1999. - No 1(10). - p. 19-24.

101. Kirby, Gregoriadis. Dehydration-Rehydration Vesicles: A Simple Method for

102. High Yield Drug Entrapment in Liposomes.// Biotechnology. 1984. - No 2. -p. 979-984.

103. Kostron H. Photodynamic treatment of malignant brain tumors // In: Spinelli

104. P., Dal Fante M., Marchesini R. (Eds.). Photodynamic Therapy and 4 Biomedical Lasers. Excerpta Medica, - 1992.

105. Louise Copley, Pauline van der Watt, Karel W. Wirtz et al. Photolon™, achlorin e6 derivative, triggers ROS production and light-dependent cell death via necrosis.// Internat. J. Biochem. Cell. Biol. 2008. - No 40. - p. 227- 235.

106. MacDonald I.J., Dougherty T. J. Basic principles of photodynamic therapy.//

107. J. Pophyrin. Phthalocyanines. 2001. - No 2(5). - p. 105-129.

108. Mironov A. F., NizhnikA. N., Nockel A. Y. Hematopoiphyrin derivatives: anoligomeric composition study.// J. Photochem. Photobiol. 1990. - Vol. 4. - p. 297-306.

109. Mobley W.C. The effect of jet-milling on lyophilized liposomes.// Pharm.Res.1998.-No 1(15).-p. 149-152.

110. Moore C.M., Nathan T.R., Lees W.R. et al. Photodynamic therapy using mesotetra hydroxy phenyl chlorin (mTHPC) in early prostate cancer.// Lasers Surg. Med. 2006. - No 38(5). - p. 356-363.

111. Nseyo U.O, Shumaker В., Klein E.A. Photodynamic therapy using porfimersodium as an alternative to cystectomy in patients with refractory transitional cell carcinoma in situ of the bladder.// J. Urol. 1998. - No 1(160). - p. 39-44.

112. Pandey R.K., Sumlin A.B., Constantine S. et al. Alkyl ether analogs of chlorophyll a derivatives. 1. Synthesis, photophysical properties and photodynamic efficacy.// Photochem. and Photobiol. 1996. - No l(64). - p. 194-204.

113. Parkhots M.V., Knyukshto V.N., Isakov G.A. et al. Spectral-luminescent studies of the "Photolon" photosensitizer in model media and'in blood'of oncological patients // J. Appl. Spectrosc. 2003. - No 73. - p. 921-926.

114. Pegaz В., DebejveE., BalliniJ. P. et al. Photothrombic activity of m-THPC-loaded liposomal formulations: pre-clinical assessment on chick . .chorioallantoic membrane model.// Eur J Pharm Sci. 2006. - No 1-2(28): - p. 134-140.

115. Petrov P. Т., Isakau H.A., Trukhacheva Т. V. et al. Agent for photodynamic diagnosis and treatment of oncological diseases. International Patent W02004110438.-2004.

116. Petrov P. Т., Trukhacheva Т., Isakov G.A. et al Photolon™ an agent for photodynamic diagnosis and therapy: non-clinical and clinical experience.// Acta Biooptic Inform. Med. 2004. - No 10. - p. 6-7.

117. Petrov P.T., Tsarenkov KM., Meshcheryakova A.P. et al. Agent for photodynamic treatment of malignant tumors photolon. Belarus Patent, 5651.-1999.

118. Phillips D. Chemical mechanisms in photodynamic therapy with phthalocyanines.// Progress in Reaction Kinetics. 1997. - No 3-4(22). - p.1 175-300.

119. Reed M.W. et al. A comparison of the effects of photodynamic therapy on normal and tumor blood vessels in the rat microcirculation // Radiat. Res. -1989. No 3(119). - p. 542-552.

120. Ricchelli F., Jori G. et al. Spectroscopic studies on the intraliposomal dictribution of porfirins // In: Jori G., Perria C. (Eds.). Photodynamic therapy of tumor and other diseasoa. Liberia Progetto, Padova, - 1985.

121. Rickwood D., Harries B.D. Liposomes : a practical approach. Practical Approach Series. Oil Press at Oxford University Press. 1990 - 231 p.

122. Sasnouski S., Zorin V., Guillemin F., Bezdetnaya L. In.uence of incubation time and sensitizer localization on metatetra (hydroxyphenyl)chlorin (mTHPC)-induced photoinactivation of cells.// Radiat. Res. 2007. - No 168. -p. 209-217.

123. Sitnik T.M., Henderson B. W. The effect of fluence rate on tumor and normal tissue responses to photodynamic therapy.// Photochem photobiol. 1998. -No 67(4). - p. 462. -466.

124. Snyder E.G. Preparation of chlorin e. United State Patent A 2,274,101. -1942.

125. Svensson J., Johansson A., GraE fe S. et al. Tumor selectivity at short times following systemic administration of a liposomal temoporfin formulation in amurine tumor model1.// Photochem. Photobiol. 2007. - No 83. - p. 12111219.

126. Szoka F., Papahadjopoulos Jr. D. Procedure for preparation of liposomes with large internal aqueous space and high capture by reverse-phaseevaporation.// Proc Natl Acad Sci USA.- 1978. No 75(9). - p. 4194-^1198.

127. Tcikeuchi H., KojimaH., Yamamoto H., Kawashima Y. Evaluation of circulation profiles of liposomes coated with hydrophilic polymers having different molecular weights in rats.// J. Control. Release. 2001. - No 75. - p. 83.-91.

128. Toma K., Vetter O. Pharmaceutical quolity of liposomes, requirements for applicability // In: Puisieux F., Couvreur P., Delattre J., Devissaguet J.P. (Eds.). Liposomes, New systems fnd new trends in their applications. -Editions de Sante., 1995.

129. Vaage J., Mayhew E., basic D., Martin F. Therapy of primary and metastatic mouse mammary carcinomas with doxorubicin encapsulated in long circulating liposomes.// Int. J. Cancer. 1992. - No»51. - p. 942. -948.

130. Van Hillegersberg R., Kort W.J., Paul Wilson J.H. Current status of photodynamic therapy in oncology.// Drugs. 1994. - No 4(48). - p. 510-527.

131. Vemuri S., Yu C.D., de Groottt J.S. et al. Effect of sugars on freeze Thaw and lyophilization of liposomes // Drug Dev.Ind.Pharm. 1991. - No 3(17). - p. 327-348.

132. Venosa Di Gabriela, Hermida Laura, Batle Alcira et al. Characterisation of liposomes containing aminolevulinic acid and derived esters // J. of Photochem. Photobiol., B: Biol. 2008. - No 92. - p. 1 -9.

133. Whelpton R., Michael-Titus А. Т., Basra S.S., M., G. Distribution of temoporfm, a new photosensitizer for the photodynamic therapy of cancer, in a murine tumor model // Photochem photobiol; 1995. - No 61. - p. 397 -401.

134. Whelpton R., Michael-Titus А. Т., Jamdar R.P. et al. Distribution and excretion of radiolabeled temoporfin in a murine tumor model // Photochem photobiol. 1996. - No 63. - p. 885- 891.

135. Willemer H. Troubleshooting Lyophilisation.//Pharm. Techn. Europe. 1999. -No 5(11).-p. 15-22.

136. Wyss P., Schwarz V., Dobler-Girdziunaite D. et al. Photodynamic therapy of locoregional breast cancer recurrences using a chlorin-type photosensitizer // Int. J. Cancer. 2001. - No 93. - p. 720-724.

137. Yasuyuki Sadzuka, Fumiaki Iwasaki, Ikumi Sugiyama et al. Study on liposomalization of zinc-coproporphyrin I as a novel drug in photodunamic therapy.// Internat. J. Pharma. 2007. - No 338. - p. 306- 309.

138. Yoshihisa Namiki, Tamami Namiki, Masataka Date et al. Enhanced photodynamic antitumor effect on gastric cancer by a novel photosensitive stealth liposome.// Pharmacol. Res. 2004. - No 50. - p. 65-76.