Липосомальная форма фотосенса для фотодинамической терапии опухолей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Кортава, Марта Анатольевна

• Кортава, Марта Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кортава, Марта Анатольевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 .Применение фотодинамической терапии в терапии опухоли.

1.1.1 Механизм действия фотосенсибилизаторов.

1.1.2. Фотосенсибилизаторы.

1.1.3. Локализация фотосенсибилизаторов внутри опухолевых клеток. Объекты поврежедения.

1.1.3.1. Апоптоз и некроз.

1.1.3.2. Сосудистое поврежедение.

1.1.3.3. Противоопухолевая иммуногенность.

1.1.4. Клиническое применение ФС в онкологии.

1.1.4.1. Немелкоклеточный рак легкого.

1.1.4.2. Метастазы печени.

1.1.4.3. Опухоли головы и шеи.

1.1.4.4. Рак простаты.

1.1.4.5. Рак мочевого пузыря.

1.1.4.6. Рак кожи.

1.1.4.7. Рак пищевода.

1.1.5. Преимущества ФДТ и ее недостатки.

1.2. Липосомальные формы фотосенсибилизаторов.

1.2.1. Липосомальные порфириновые фотосенсибилизаторы.

1.2.2. Липосомальные хлориновые фотосенсибилизаторы.

1.2.3. Липосомальные бактериохлориновые фотосенсибилизаторы.

1.2.4. Другие липосомальные фотосенсибилизаторы.

1.2.5. Липосомальные фталоцианиновые фотосенсибилизаторы.

1.3.Фотосен

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Материалы и реактивы.

2.2. Клеточные линии.

2.3 Экспериментальные животные и модели опухолевого роста.

2.4. Приборы.

2.5.Метод получения больших многослойных липосом.

2.6.Метод получения малых однослойных липосом.

2.7. Измерение размера липосом.

2.8.Метод гель-фильтрации.

2.9.Методы количественного определения фотосенса в липосомах.

2.9.1.Спектрофотометрическая методика количественного определения фотосенса с использованием величины удельного показателя поглощения (Е1см1%).

2.9.2.Спектроскопическая лазерно-флуоресцентная методика определения содержания фотосенса в липосомальных наноструктурах в модельных растворах с использованием катионных производных фтал оцианинов.

2.10. Исследование цитотоксической активности фотосенса в разных лекарственных формах in vitro с помощью модифицированного МТТ-теста.

2.10.1. Инкубация клеток с различными лекарственными формами фотосенса.

2.10.2. Оценка цитотоксического действия лекарственных форм фотосенса МТТ-тестом.

2.11. Режимы введения и дозы лекарственных форм фотосенса в исследованиях in vivo.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. Разработка составов и технологии получения стерически стабилизированной липосомальной лекарственной формы фотосенса.

3.1.Технология получения липосомальных дисперсий фотосенса.

3.2.Получение больших многослойных липосом (БМЛ) фотосенса.

3.3. Получение малых однослойных липосом (МОЛ) фотосенса.

3.3.1. Получение МОЛ фотосенса экструзионным методом.

3.4. Количественное определение включенного в липосомы фотосенса.

Глава 4: Исследование стерически.стабилизированной липосомальной лекарственной формы, фотосенса (СЛФ) для применениям фотодинамической терапии.

4.1. Изучение эффективности ФДТ с использованием СЛФ фотосенса in vitro.

4.2. Динамика накопления СЛФ в сравнении с водным раствором фотосенса на модели аденокарциномы молочной железы Са 755.

4.3. Сравнительная эффективность фотодинамической терапии с двумя лекарственными формами фотосенса (СЛФ и водным раствором) на модели аденокарциномы молочной железы Са 755.

4.4. Изучение накопления СЛФ в сравнении с водным раствором фотосенса на модели подкожно перевитой лимфоцитарной лейкемии Р-388.

4.5. Сравнительная эффективность фотодинамической терапии двумя лекарственными»формами фотосенса (СЛФ и водным раствором) на модели подкожно перевитой лимфоцитарной лейкемии Р-388.

4.6. Изучение накопления СЛФ в сравнении с водным раствором фотосенса на модели с подкожно перевитой опухолью Эрлиха.

4.7. Изучение эффективности фотодинамической'терапии двумя лекарственными формами фотосенса (СЛФ и водным раствором) на солидной модели опухоли Эрлиха.

Глава 5. Исследование лиофилизированной стерически стабилизированной липосомальной лекарственной формы фотосенса (СЛФ-лио).

5.1.Изучение влияния процесса замораживания на структуру липосомальной формы Фотосенса при добавлении криопротектора.

5.2.Изучение влияния процесса сублимации и криопротектора (сахарозы) на структуру липосомальной формы фотосенса.

5.3.Изучение фотодинамических свойств СЛФ-лио.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Липосомальная форма фотосенса для фотодинамической терапии опухолей»

Актуальность темы

В последнее десятилетие отмечается повышенный интерес к использованию фталоцианинов в качестве фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных новообразований. Фотосенсибилизаторы обладают большим терапевтическим потенциалом, но действие многих из них сопряжено с отрицательными побочными эффектами. [2, 3, 4]. Поэтому, важным направлением повышения эффективности ФДТ, снижения ее токсичности и побочных эффектов является создание рациональных лекарственных форм. При этом препарат должен быть устойчив при введении в организм, сохранять противоопухолевую t' , активность, сравнительно быстро выводиться из организма и слабо накапливаться в коже, обладать низкой фототоксичностью. Одним из путей решения этой задачи является создание системы направленного транспорта фотосенсибилизаторов в виде липосомальной лекарственной формы [12, 15, 16].

В настоящее время для ФДТ широко применяется отечественный фотосенсибилизатор второго поколения — фотосенс, представляющий собой смесь натриевых солей сульфированного фталоцианина алюминия [4,6]. Однако при проведении ФДТ высокая специфическая эффективность 0,2 % раствора фотосенса для внутривенного введения сопровождается повышеной кожной чувствительностью к прямому солнечному свету, обусловленной удерживанием препарата в.коже в течение длительного времени.

В лаборатории разработки лекарственных форм НИИ ЭДиТО ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН разработана липосомальная лекарственная форма фотосенса, позволившая снизить терапевтическую дозу препарата в 4 раза и уменьшить уровень накопления фотосенса в коже. Индекс селективности липосомальной лекарственной формы фотосенса, приготовленной ex tempore, превосходит в 1,3-1,5 раза индекс селективности 0,2 %-ного раствора препарата [16]. Однако фармакокинетические исследования показали, что эта липосомальная форма быстро инактивируется ректикулоэндотелиальной системой (РЭС). Поэтому целью настоящего исследования является попытка усовершенствования липосомальной формы фотосенса и ее стандартизация.

Цель и задачи исследования: создание и изучение стерически стабилизированной липосомальной лекарственной формы фотосенса.

Для достижения вышеуказанной цели необходимо было решить следующие задачи:

1 .Получить модели стерически стабилизированной липосомальной лекарственной формы фотосенса.

2.Выбрать критерии и параметры качества разработанных моделей стерически стабилизированной липосомальной лекарственной формы фотосенса.

3.Разработать методы, оценивающие эффективность включения фотосенса в липосомы.

4.Оценить фототоксическое действие липосомального фотосенса in vitro на клеточных линиях SKOV3, А-431 и mel Ibr.

5.Сравнить противоопухолевую активность липосомального фотосенса с 0,2% раствором фотосенса на экспериментальных опухолях мышей: опухоли Эрлиха, Са 755иР-388.

6.Получить сублимационно высушенную форму липосомального фотосенса, не уступающую по противоопухолевой активности свежеприготовленной дисперсии.

Научная новизна

Впервые разработана новая стерически стабилизированная липосомальная форма фотосенса, увеличивающая избирательность противоопухолевого действия препарата. Обоснованы требования к стандартизации липосомальных лекарственных форм фотосенсибилизаторов. Установлены критерии и параметры качества липосомальной лекарственной формы: однородность липосомальной дисперсии, размер частиц не более 180 нм, степень включения препарата в водную фазу липосом (не менее 80%). 7

Отработаны методьг определения степени очистки липосомальной лекарственной формы от невключенного препарата! Впервые, выявлена высокое фототоксическое действие липосомального фотосенса in vitro на клеточных линиях SKOV3, А-431 и mel Ibr, а также противоопухолевая активность липосомального фотосенса, на экспериментальных опухолях мышей: опухоли Эрлиха, Са 755 и Р-388.

Практическая значимость

Для углубленного доклинического изучения, получена стерически стабилизированная- липосомальная форма фотосенса, Г-Выбраньь, методы, оценивающие? ^эффективность 7 включения фотосенсаv,b-:. , липосомы; модифицированный; • - ^ епектрофотрметрическийг--и- ? ; новый -лазерно: флуоресцентный.' ^Выявлена более' выраженная- фототоксическая активность стерически стабилизированной липосомальноной формы фотосенса по сравнению со свободной формой препарата на клеточных линиях SKOV3, А-431 и mel Ibr in vitro. Показана; более высокая; эффективность фотодинамичёскойтерапии с липосомальным фотосенсом наопухоли Эрлиха и Р-388, и равнаяГна Са755 по сравнениюс водным раствором фотосёнса. В>то же время, уровень накопления: липосомального фотосёнса в терапевтической дозе 2 мг/кг в коже у мышей с опухолью Эрлиха был в 3 раза ниже уровня накопленияфаствора фотосенса в терапевтической дозе 4 мг/кг на 8-ой день после введения фотосенсибилизаторов. Получена сублимационно высушенная^ форма липосомального фотосенса, не уступающая по противоопухолевой активности свежеприготовленной дисперсии:

Апробация работы

Апробация диссертационной работы прошла 27 декабря 2007г. на совместной: научной конференции лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей, лаборатории разработки лекарственных форм, лаборатории медицинской биотехнологии, лаборатории фармакоцитокинетики, лаборатории химико-фармацевтического анализа, лаборатории синтетических противоопухолевых веществ, НИИ 8 экспериментальной диагностики и терапии опухолей ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Материалы работы были представлены на IV, V и VI Всероссийских научно-практических конференциях "Отечественные противоопухолевые препараты" (Москва, 2005-2007 г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, собственных результатов и заключения, выводов и списка литературы, включающего 178 источников. Материалы диссертации изложены на 134 страницах машинописного текста и включают 41 рисунок и 19 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Кортава, Марта Анатольевна

Выводы

1.Получены и охарактеризованы три лекарственные формы липосомального фотосенса, различающиеся по соотношению липидов. Липосомальный фотосенс является однородной дисперсией с размером частиц не более 180 нм с включением препарата в водную фазу липосом не менее 80%.

2.Липосомальная композиция влияет на размер и эффективность включения фотосенса. Повышение количества полиэтиленгликоля уменьшает размер липосом и включение фотосенса, уменьшение количества холестерина и полиэтиленгликоля приводит к увеличению включения фотосенса, но делает липосомы неоднородными.

3.Разработаны химико-аналитические методы, оценивающие эффективность включения фотосенса в липосомы: спектрофотометрический и лазерно-флуоресцентный анализ определения содержания фотосенса в липосомах. «/• г

4.Липосомальный фотосенс обладает фототоксической активностью на перевиваемых опухолевых клеточных линиях, вызывая гибель 60-80% клеток.

5.Накопление липосомального фотосенса в коже у мышей при введении в терапевтической дозе 2 мг/кг в три раза ниже уровня накопления 0,2% раствора фотосенса в терапевтической дозе 4мг/кг. б.Эффективность фотодинамической терапии липосомальным фотосенсом на солидной опухоли в терапевтической дозе 2 мг/кг равна противоопухолевому действию 0,2% раствора фотосенса в терапевтической дозе 4 мг/кг.

7.Разработана лиофилизированная форма липосомального фотосенса, которая сохраняет фотодинамическую активность.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кортава, Марта Анатольевна, 2008 год

1. Барсуков Л.И. Липосомы.// Соросовский образовательный журнал -1998-№Ю-с. 2-9.

2. Вакуловская Е.Г., Летягин В.П., Погодина Е.М. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика у больных раком молочной железы.// Российский биотерапевтический журнал. — 2003. №4. - т.2. - с.57-60.

3. Вакуловская Е.Г., Шенталь В.В. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика у больных раком кожи головы и шеи. // Материалы 6-й ежегодной Российской Онкологической конференции. г. Москва. - 2002. - с.44-45.

4. Вакуловская Е.Г., Шенталь В.В., Кувшинов Ю.П., Поддубный Б.К. Фотодинамическая терапия у больных с опухолями головы и шеи.// Вестник Российского онкологического центра. 2003. - №2. - с. 46-49.

5. Васильев Д.В., Стуков А.Н., Гельфонд М.Л. Повышение эффективности фотодинамической терапии опухолей с применением Фотодитазина. // Российский биотерапевтический журнал. 2003. - т.2. - №4. - с.61-66.

6. Гельфонд М.Л., Барчук А.С., Васильев Д.В., Стуков А.Н. Возможности фотодинамической терапии в онкологической практике. // Российский биотерапевтический журнал. 2003. - т.2. - №4. - с.67-71.

7. Дудниченко А.С., Краснопольский Ю.М., Швец В.И. Липосомальные лекарственные препараты в эксперименте и в клинике / Харьков: «РА-Каравелла» 2001.

8. Красновский А.А. Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения. //Итоги науки и техники. 1990. - №3. - С.63-135.

9. Меерович И.Г. Фотодинамическая эффективность авидин-биотиновой системы, включающей биотинилированные антитела и производные фталоцианиновых фотосенсибилизаторов.// Дис. канд. хим.наук-Москва-2001.

10. Меерович И.Г., Оборотова Н.А. Применение липосом в фотохимиотерапии: липосомы ФДТ.// Российский биотерапевтический журнал. 2003. - т.2. - №4, с.3-8.

11. Миронов А.Ф. Фотодинамическая терапия рака-новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей.// Соросовский образовательный журнал 1996, №8, с.32-40.

12. Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений.// Итоги науки и техники. Совр. пробл. лаз. физ. М.: ВИНИТИ. 1990. - Т. 3. - с.224.

13. Оборотова Н.А. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов (обзор). //Химико-фармацевтический журнал. 2001. - Т.35. - №4. - С.32-38.

14. Рябова А.В. Комбинированный спектроскопический метод анализа эффективности сенсибилизаторов в биологических объектах.// Дис. канд. физ.-мат. наук-Москва-2006.

15. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Макарова О.А. и др. Доклиническое изучение эффективности липосомальной лекарственной формы фотосенса для фотодинамической терапии. //Российский Биотерапевтический Журнал. -2003. Т.2. - №4. - С.40-44.

16. Соколов В.В., Жаркова Н.Н., Филоненко Е.В. Патент РФ 219273 на изобретение «Способ эндоскопической флюоресценции злокачественных опухолей полых органов» с приоритетом от 26.11.1997.

17. Соколов В.В., Филоненко Е.В., Карпова Е.С. и др. Материалы 2-го Всероссийского симпозиума «Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований», М., 1997, с.24-25.

18. Толчева Е.В., Оборотова Н.А. Липосомы как транспортное средство для доставки биологически активных молекул. Российский Биотерапевтический Журнал, 2006, Т.5, №1, С.54-61.

19. Фомина Г.И. Изучение новых фотосенсибилизаторов, предназначенных для флюоресцентныой диагностики и фотодинамической терапии опухолей. //Дис. канд. биол. наук. Москва. -2001.

20. Фут X. Свободные радикалы в биологии, //под ред. Х.А. Прайер /М.: "Мир".-1979.-С.96-150.

21. Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. Современные возможности и перспективы эндоскопической хирургии фотодинамической терапии злокачественных опухолей.// Российский Онкологический журнал. 1998. -№4. - с.4-12.

22. Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. Краткий очерк развития и опыт клинического применения в России. //Российский Химический журнал. 1998. - т. XLII. -№5. - с.5-9.

23. Agarwal ML, Larkin НЕ, Zaidi SI, Mukhtar H, Oleinick NL. Phospholipase activation triggers apoptosis in photosensitized mouse lymphoma cells. Cancer Res 1993;53:5897-902.

24. Aicher A, Miller K, Reich E, Hautmann R. Photodynamic therapy of human bladder carcinoma cells in vitro with pH-sensitive liposomes as carriers for 9-acetoxy-tetra-n-propylporphycene. Urol.Res. (1994) 22:25-32.

25. Bachor R, Reich E, Miller K, Ruck A, Hautmann R. Photodynamic efficiency of liposome-administered tetramethyl hematoporphyrin in two human bladder cancer cells lines. Urol. Res. (1995)23:151-156.

26. Benson RC. Laser photodynamic therapy for bladder cancer. Mayo Clin Proc 1986;61:859-864.

27. Bergstrom LC, Vucenik I, Hagen IK, Chernomorsky SA, Poretz RD. In vitro photocytoxicity of lysosomotropic immunoliposomes containing pheophorbide a with human bladder carcinoma cells. J. Photochem. Photobiol.( 1994) 24:17-23.

28. Biolo R, Jori G, Soncin M, Rihter B, Kenney ME, Rodgers MA. Effect of photosensitizer delivery system and irradiation parameters on the efficiency of photodynamic therapy of В16 pigmented melanoma in mice. Photochem. Photobiol. (1996) 63:224-228.

29. Biolo R, Jori G, Soncin M. Photodynamic therapy of B16 pigmented melanoma with liposome-delivered Si(IV)-naphtalocyanine. J. Photochem. Photobiol. (1994) 59:362-365.

30. Bourre L, Thibaut S, Fimiani M, Ferrand Y, Simonneaux G, Patrice T. In vivo photosensitizing efficiency of a diphenylchlorin sensitizer: interest of a DMPC liposome formulation. Pharmacol. Res. (2003) 47:253-261.

31. Brown LM, Devesa SS. Epidemiologic trends in esophageal and gastric cancer in the United States. Surg Oncol Clin N Am 2002; 11:235-256.

32. Casas A, Fucuda H, Di Venosa G, Batlle AM. The influence of the vehicle on the synthesis of porphyrins after topical application of 5-aminolevulinic acid. Implications in cutaneous photodynamic sensitization. Br. J. Dermatol.(2000) 143: 564-572.

33. Casas A, Perotti C, Saccoliti M, Sacca P, Fucuda H, Batlle AM. ALA and ALA hexyl ester in free and liposomal formulation for the photosensitization of tumor organ cultures. Br. J. Cancer. (2002).86: 837-842.

34. Castano AP, Hamblin MR. Combination of photodynamic therapy and low-dose cyclophosphamide as a treatment for metastatic murine tumors. Proc Am Assoc Cancer Res 2004;45:997.

35. Castano АР, Liu Q, Hamblin MR. Photodynamic therapy cures green fluorescent protein expressing RIF1 tumors in mice. Proc SPIE 2004;5319:50—9.

36. Chen B, Pogue BW, Goodwin IA, et al. Blood flow dynamics after photodynamic therapy with verteporfin in the RIF-1 tumor. Radiat Res 2003;160:452-9.

37. Chen B, Roskams T, de Witte PA. Antivascular tumor eradication by hypericin-mediated photodynamic therapy. Photochem Photobiol 2002;76:509—13.

38. Chung NS, Wasan KM. Potential role of the low-density lipoprotein receptor family as mediators of cellular drug uptake. Adv. Drug. Deliv. Rev. (2004) 56 1315-1334.'

39. Colasanti A., Kisslinger A, Quarto M, et al. Combined effects of radiotherapy and photodynamic therapy on an in vitro human prostate model. Acta Biochim Pol- 4 *v t > r ,2004; 51:1039-1046.

40. Copper MP, Tan IB, Oppelaar H et al. Meta-teixa(hydroxyphenyl)chlorin photodynamic therapy in early-stage squamous cell carcinoma of the head and neck. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2003; 129:709-711.

41. Cramers P, Ruevekamp M, Oppelaar H, Dalesio O, Baas P, Stewart FA. Foscan uptake and tissue distribution in relation to photodynamic efficacy. Br J Cancer 2003;88:283-90.

42. Cuomo V, Jori G, Rihter B, Kenney ME, Rodgers MA. Liposome delivered Si(IV)-naphtalocyanine as a photodynamic sensitizer for experimental tumors: pharmacokinetic and phototherapeutic studies. Br. J. Cancer (1990) 62:966-970.

43. D'Cruz A., Robinson M, Biel M. mTHPC-mediated photodynamic therapy in patients with advanced, incurable head and neck cancer: a multicenter study of 128 patients. Head Neck 2004; 26:232-240.

44. Damoiseau X, Schuitmaker HJ, Lagerberg JW, Hoebeke M. Increase of the photosensitizing efficiency of the Bacteriochlorin a by liposome-incorporation. J. Photochem. Photobiol.(2001) 60:50-60.

45. Damoiseau X, Tfibel F, Hoebeke M, Fontaine-Aupart MP. Effect of aggregation on bacteriochlorin a triplet-state formation:a laser flash photolysis study. J. Photochem. Photobiol.(2002)76:480-485.

46. Davis RK, Straight R, Kereszti Z. Comparison of photosensitizers in saline and liposomes for tumor photodynamic therapy and skin phototoxicity. Laryngoscope (1990) 100:682-686.

47. De Vree WJ, Essers MC, de Bruijn HS et al. Evidence for an important role of neutrophils in the efficacy of photodynamic therapy in vivo. Cancer Res 1996;56:2908-2911.

48. Derycke AS, De Witte PA. Transferrin-mediated targeting of hypericin embedded in sterically stabilized PEG-liposomes. Int. J. Oncol. (2002) 20:181-187.

49. Dolmans DE, Kadambi A, Hill JS, et al. Targeting tumor vasculature and cancer cells in orthotopic breast tumor by fractionated photosensitizer dosing photodynamic therapy. Cancer Res 2002;62:4289—94.

50. Dougherty Т., Gomer C, Henderson B,et al. Photodynamic therapy. J Natl Cancer Inst 1998; 90:889-905.

51. Dougherty TJ, Grindey GB, Fiel R et al. Photoradiation therapy. II. Cure of animal tumors with hematoporphyrin and light. J Natl Cancer Inst 1975;55:115-121.

52. Dougherty TJ, Kaufman JE, Goldfarb A et al. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors. Cancer Res 1978;38:2628-2635.

53. Dougherty TJ. Photodynamic therapy (PDT) of malignant tumors. Crit Rev Oncol Hematol 1984;2:83-116.

54. Drummond DC, Meyer O, Hong K, Kirpotin DB, Papahadjopoulos D. Optimizing lipososmes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors. Pharmacol. Rev.(1999) 51: 691-743.

55. Faustino MA, Neves MG, Cavalerio JA, Neumann M, Brauer HD, Jori G. Mesotetraphenylporphyrin dimer derivatives as potential photosensitizers in photodynamic therapy. Part 2. J. Photochem Photobiol. (2000) 72:217-225.

56. Faustino MA, Neves MG, Vicente MG. Mesotetraphenylporphyrin dimer derivatives as potential photosensitizers in photodynamic therapy. J. Photochem Photobiol. (1997) 66:405-412.

57. Fijan S., Honigsmann H, Ortel B. Photodynamic therapy of epithelial skin tumours using delta-aminolaevulinic acid and desferrioxamine. Br J Dermatol 1995;133:282-288.

58. Fucuda H, Paredes S, Batlle AM. Tumor — localizing properties of porphirins. In vivo studies using free and liposome encapsulated aminolevulinic acid. Сотр. Biochem. Physiol. B. (1992) 102:433-436.

59. Fukuda H, Paredes S, Batlle AM. Tumor-localizing properties of porphyrins. In vitro studies using the porphyrin precursor, aminolevulinic acid, in free and liposome encapsulated forms. Drug Des. Deliv. (1989) 5: 133-139.

60. Gijsens A, Derycke A, Missiaen L. Targeting of the photocytotoxic compound ALPcS4 to Hela cells by transferrin conjugated PEG-liposomes. Int. J. Cancer (2002) 101:78-85.

61. Gollnick SO, Liu X, Owczarczak B, Musser DA, Henderson BW. Altered expression of interleukin 6 and interleukin 10 as a result of photodynamic therapy in vivo. Cancer Res 1997;57:3904—9.

62. Gollnick SO, Vaughan L, Henderson BW. Generation of effective antitumor vaccines using photodynamic therapy. Cancer Res 2002;62:1604-1608.

63. Grant WE, Speight PM, Hopper С et al. Photodynamic therapy: an effective, but non-selective treatment for superficial cancers of the oral cavity. Int J Cancer 1997;71:937-942.

64. Grosjean P., Savary JF, Mizeret J et al. Photodynamic therapy for cancer of the upper aerodigestive tract using tetra(m-hydroxyphenyl)chlorin. J Clin Laser Med Surg 1996;14:281-287.

65. Harrod-Kim P., Mitra S, Foster TH. Adapting photodynamic therapy for the interventionalist: A pilot study for a percutaneous approach. Presented at the 2005123

66. Annual Meeting of the Society of Interventional Radiology; April 2005; New Orleans, LA.

67. Henderson BW, Gollnick SO, Snyder JW et al. Choice of oxygen-conserving treatment regimen determines the inflammatory response and outcome of photodynamic therapy of tumors. Cancer Res 2004;64:2120-2126.

68. Henderson BW, Sitnik-Busch TM, Vaughan LA. Potentiation of photodynamic therapy antitumor activity in mice by nitric oxide synthase inhibition is fluence rate dependent. Photochem Photobiol 1999;70:64-71.

69. Henderson BW, Waldow SM, Mang TS. Tumor destruction and kinetics of tumor cell death in two experimental mouse tumors following photodynamic therapy. Cancer Res 1985 ;45:572-576.

70. Hendrzak-Henion JA, Knisely TL, Cincotta L et al. Role of the immune system in mediating the antitumor effect of benzophenothiazine photodynamic therapy. Photochem Photobiol 1999;69:575-581.

71. Herman S, Kalechman Y, Gafter U, Sredni B, Malik Z. Photofrin II induces cytokine secretion by mouse spleen cells and human peripheral mononuclear cells. Immunopharmacology 1996;31:195—204.

72. Hopper C., Kubler A, Lewis H et al. mTHPC-mediated photodynamic therapy for early oral squamous cell carcinoma. Int J Cancer 2004;111:138-146.

73. Hur C., Nishioka NS, Gazelle GS. Cost-effectiveness of photodynamic therapy for treatment of Barrett's esophagus with high grade dysplasia.Dig Dis Sci 2003;48:1273-1283.

74. Ichikawa K, Hikita T, Maeda N, Takeuchi Y, Namba Y, Oku N. PEGylation of liposome decreases the susceptibility of liposomal drug in cancer photodynamic therapy. Biol.Pharm.Bull.(2004) 27:443-444.

75. Igarashi A, Konno H, Tanaka T. Liposomal photofrin enhances therapeutic efficacy of photodynamic therapy against the human gastric cancer. Toxicol. Lett.(2003) 145:133-141.

76. Jezek P, Nekvasil M, Skobisova E. Experimental photodynamic therapy with MESO-tetrakisphenylporfirin (TPP) in liposomes leads to disintegration of human amelanotic melanoma implanted to nude mice. Int.J.Cancer (2003) 103: 693-702.

77. Jiang F, Lilge B, Grenier J, Li Y, Wilson MD, Chopp M. Photodynamic therapy of U87 human glioma in nude rat using liposome-delivered photo rin. Lasers Surg! Med. (1998) 22:74-80.

78. Jiang F, Lilge L, Lilge B, Li Y, Chopp M. Photodynamic therapy of U87 human glioma in nude rat using liposomes-delivered photofrin. Lasers Surg. Med. (1982) 22:74-80.

79. Jones HJ, Vernon DI, Brown SB. Photodynamic therapy effect of m-THPC (Foscan) in vivo: correlation with pharmacokinetics. Br J Cancer. Jul 2003; 89(2): 398-404.

80. Kelly JF, Snell ME, Berenbaum MC. Photodynamic destruction of human bladder carcinoma. Br J Cancer 1975;31:237-244.

81. Kelly JF, Snell ME. Hematoporphyrin derivative: a possible aid in the diagnosis and therapy of carcinoma of the bladder. J Urol 1976;115:150—151.

82. Kessel D. Correlation between subcellular localization and photodynamic efficacy. J Porphyrins Phthalocyanines 2004; 8:1009-1014.

83. Korbelik M, Cecic I. Enhancement of tumour response to photodynamic therapy by adjuvant mycobacterium cellwall treatment. J Photochem Photobiol В 1998;44:151-8.

84. Korbelik M, Dougherty GJ. Photodynamic therapymediated immune response against subcutaneous mouse tumors. Cancer Res 1999;59:1941—6.

85. Korbelik M, Krosl G, Krosl J, Dougherty GJ. The role of host lymphoid populations in the response of mouse EMT6 tumor to photodynamic therapy. Cancer Res 1996;56:5647-52.

86. Korbelik M, Naraparaju VR, Yamamoto N. Macrophagedirected immunotherapy as adjuvant to photodynamic therapy of cancer. Br J Cancer 1997;75:202-7.

87. Korbelik M, Sun J, Cecic I, Serrano K. Adjuvant treatment for complement activation increases the effectiveness of photodynamic therapy of solid tumors. Photochem Photobiol Sci 2004;3:812—6.

88. Korbelik M. Low density lipoprotein receptor pathway in the delivery of Photofrin:how much is it relevant for selective accumulation of the photosensitizer in tumors.' L Photochem. Photobiol.(1992) 12:107-i 09.

89. Korbelik M., Cecic I. Contribution of myeloid and lymphoid host cells to the curative outcome of mouse sarcoma treatment by photodynamic therapy .Cancer Lett 1999;137:91-98.

90. Korbelik M., Krosl G, Krosl J. The role of host lymphoid populations in the response of mouse EMT6 tumor to photodynamic therapy. Cancer Res 1996; 56:5647-5652.

91. Korbelik M., Parkins CS, Shibuya H, et al. Nitric oxide production by tumour tissue: impact on the response to photodynamic therapy. Br J Cancer 2000; 82:1835-1843.

92. Korbelik M.s Sun J. Photodynamic therapy-generated vaccine for cancer therapy. Cancer Immunol Immunother 2006;55:900-909.

93. Kriegmair M., Baumgartner R, Lumper W. Early clinical experience with 5-aminolevulinic acid for the photodynamic therapy of superficial bladder cancer. Br J Urol 1996;77:667-671.

94. Krosl G, Korbelik M, Dougherty GJ. Induction of immune cell infiltration into murine SCCVII tumour by photofrin-based photodynamic therapy. Br J Cancer 1995;71:549-55.

95. Krosl G, Korbelik M, Krosl J, Dougherty GJ. Potentiation of photodynamic therapy-elicited antitumor response by localized treatment with granulocyte-macrophage colonystimulating factor. Cancer Res 1996;56:3281—6.

96. Krosl G, Korbelik M. Potentiation of photodynamic therapy by immunotherapy: the effect of schizophyllan (SPG).Cancer Lett 1994;84:43—9.

97. Kubler A., Niziol C, Sidhu M et al. Analysis of cost effectiveness of photodynamic therapy with Foscan (Foscan-PDT) in comparison with palliative chemotherapy in patients with advanced head-neck tumors in Germany. Laryngorhinootologie 2005;84:725-732.

98. Kubler AC, de Carpentier J, Hopper С et al. Treatment of squamous cell carcinoma of the lip using Foscan-mediated photodynamic therapy. Int J Oral Maxillofac Surg 2001;30:504-509.

99. Kurohane K, Tominaga A, Sato K, North JR, Namba Y, Oku N. Photodynamic therapy targeted to tumor-induced angiogenic vessels. Cancer Lett 2001; 167:49—56.

100. Lipson RL, Baldes EJ, Olsen AM. The use of a derivative of hematoporphyrin in tumor detection. J Natl Cancer Inst 1961;26:1-11.

101. Litzinger,D.C., Brown, J.M., Wala, I., Kaufman, S. A., Van, G. Y. Fate of cationic liposomes and their complex with oligonucleotide in vivo. Biochim. Biophys. Acta, 1281:39-149,1996.

102. Lorenz W, Reimann H.J,Shmal A, Dormann P., Schwarz B, Neugebauer E, and Doenicke, A. Histamine release in dogs by Cremophor EL and its derivatives:oxethylated oleic acid is the most effective constituent. Agents Actions, 7:63-67,1977.

103. Lou PJ, Jager HR, Jones L. Interstitial photodynamic therapy as salvage treatment for recurrent head and neck cancer. Br J Cancer 2004;91:441—446.(130).

104. Lovcinsky M, Borecky J, Kubat P, Jezek P. Mezo-tetraphenilporfirin in liposomes as a suitable photosensitizer for photodynamic therapy of tumors. Gen. Physiol. Biophis.(1999)18:107-118.

105. Love WG, Duk S, Biolo R, Jori G, Taylor PW. Liposome-mediated delivery of photosensitizers:localization of zinc (Il)-phthalocyanine within implanted tumors after intravenous administration. Photochem. Photobiol. (1996) 63:656-661.

106. Lui H., Hobbs L, Tope WD. Photodynamic therapy of multiple nonmelanoma skin cancers with verteporfin and red light-emitting diodes: two-year results evaluating tumor response and cosmetic outcomes. Arch Dermatol 2004; 140:2632.

107. Maeda N, Takeuchi Y, Takada M, Sadzuka Y, Namba Y, Oku N. Anti-neovascular therapy by use of tumor neovasculature-targeted long-circulating liposome! J Control Release, Nov 2004; 100(1): 41-52.

108. Mathur PN, Edell Ё, Sutedja T, et al. Treatment of early stage non-small cell lung cancer. Chest 2003 f 123 (suppl): S176-S180.

109. Maugain E, Sasnouski S, Zorin V, Merlin JL, Guillemin F, Bezdetnaya L. Foscan-based photodynamic treatment in vivo: correlation between efficacy and Foscan accumulation in tumor, plasma and leukocytes. Oncol Rep, Sep 2004; 12(3): 639-45.

110. Mayhew E, Vaughan L, Panus A, Murray M, Henderson BW. Lipid-associated methylpheophorbide-a (hexil-ether) as a photodynamic agent in tumor-bearing mice. J. Photochem. Photobiol.(1993) 58:845-851.

111. McCaughan JS, Hicks W, Laufman L et al. Palliation of esophageal malignancy with photoradiation therapy. Cancer 1984;54:2905-2910.

112. McPhee MS, Thorndyke CW, Thomas G, et al. Interstitial applications of laser irradiation in hematoporphyrin derivative photosensitized r3327 prostate cancers. Lasers Surg Med 1984; 4:93-98.

113. Moghissi K., Dixon K, Thorpe JA et al. The role of photodynamic therapy (PDT) in inoperable oesophageal cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2000;17:95-100.

114. Moghissi K., Dixon K. Is bronchoscopic photodynamic therapy a therapeutic option in lung cancer? Eur Respir J 2003; 22:535-541.

115. Moore CM, Nathan TR, Lees WR et al. Photodynamic therapy using meso tetra hydroxy phenyl chlorin (mTHPC) in early prostate cancer. Lasers Surg Med 2006;38:356-363.

116. Morales A. Treatment of superficial bladder cancer. Can Med Assoc J 1980;122:1133-1138.

117. Morgan J, Gray AG, Huehns ER. Specific targeting and toxicity of sulphonated aluminium phtalocyanine photosensitized liposomes directed to cells by monoclonal antibody in vitro. Br. J. Cancer. (1989) 59:366-370.

118. Morgan J, Lottman H, Abbou CC, Chopin Dk. A comparison of direct and liposomal antibody conjugates of sulfonated aluminum phtalocyanines for selective photoimmunotherapy of human bladder carcinoma. J. Photochem. Photobiol.(1994) 60:486-496.

119. Morton С A, Whitehurst C, Moseley H et al. Comparison of photodynamic therapy with cryotherapy in the treatment of Bowen's disease. Br J Dermatol 1996;135:766-771.

120. Namiki Y, Namiki T, Date M, Yanagihara R, Yashiro M, Takahashi H. Enhanced photodynamic antitumor effect on gastric cancer by a novel photosensitive stealth liposome. Pharmacol. Res.(2004) 50:65-76.

121. Nseyo UO, DeHaven J, Dougherty TJ et al. Photodynamic therapy (PDT) in the treatment of patients with resistant superficial bladder cancer: a long-term experience. J Clin Laser Med Surg 1998;16:61-68.

122. Nseyo UO, Dougherty TJ, Boyle DG et al. Whole bladder photodynamic therapy for transitional cell carcinoma of bladder. Urology 1985;26:274-280.

123. Nseyo UO, Merrill DC, Lundahl SL. Green light photodynamic therapy in the human bladder. Clin Laser Mon 1993;11:247-250.

124. Oku N, Saito N, Namba Y, Tsukada H, Dolphin D, Okada S. Application of long-circulating liposomes of cancer photodynamic therapy. Biol.Pharm.Bull. (1997)20:670-673.

125. Okunaka Т., Kato H, Conaka С et al. Photodynamic therapy of esophageal carcinoma. Surg Endosc 1990;4:150-153.

126. Oleinick N., Evans H. The photobiology of photodynamic therapy: cellular targets and mechanisms. Radiat Res 1998; 150(suppl):S146-S156.

127. Oleinick N., Morris R, Belichnlco I.The role of apoptosis in response to photodynamic therapy: what, where, why and how. Photochem Photobiol Sci 2002; 1:1-21.

128. Overholt BF, Lightdale С J, Wang KK et al. Photodynamic therapy with porfimer sodium for ablation of high-grade dysplasia in Barrett's esophagus:international, partially blinded, randomized phase III trial. Gastrointest Endosc 2005; 62:488-498.

129. Pagliaro J., Elliott T, Bulsara M et al. Cold air analgesia in photodynamic therapy of basal cell carcinomas and Bowen's disease: an effective addition to treatment: a pilot study. Dermatol Surg 2004;30:63-66.

130. Perez-Soler R. Liposomes as carriers of antitumor agents: toward a clinical reality. Cancer Treat Rev, Jun 1989; 16(2): 67-82.

131. Polo L, Segalla A, Jori G. Liposome-delivered I131-labelled Zn (II) -phthalocyanine as a radiodiagnostic agent for tumors. Cancer Lett. (1996) 109:5761.

132. Postigo F, Mora M, De Madariaga MA, Nonell S, Sagrista ML. Incorporation of hydrophobic porphyrins into liposomes: characterization and structural reaquirements. Int. J. Pharm. (2004) 278: 239-254.

133. Quails MM, Thompson DH. Chloroaluminum phthalocyanine tetrasulfonate delivered via acid-labile diplasmenylcholine-folate liposomes: intracellular localization and synergistic phototoxicity. Int.J.Cancer (2001) 93:384-392.

134. Reddi E, Lo Castro G, Biolo R, Jori G. Pharmacokinetics studies with zinc (Il)-phthalocynine in tumor-bearing mice. Br. J. Cancer. (1987) 56:597-600.

135. Reddi E, Zhou C, Biolo R, Menegaldo E, Jori G. Liposome or LDL-administered Zn(II)-phthalocyanine as a photodynamic agent for tumors. I. Pharmacokinetic properties and phototherapeutic efficiency. Br. J. Cancer. (1990) 61:407-411.

136. Rhodes LE, de Rie M, Enstrom Y et al. Photodynamic therapy using topical methyl aminolevulinate vs surgery for nodular basal cell carcinoma: results of a multicenter randomized prospective trial. Arch Dermatol 2004;140:17-23.

137. Richter AM, Waterfield E, Jain AK, Canaan AJ, Allison BA, Levy JG. Liposomal delivery of a photosensitizer, benzoporphyrin derivative monoacid ring A (BPD), to tumor tissue in a mouse tumor model. J. Photochem. Photobiol.(1993) 57:1000-1006.

138. Ris HB, Altermatt HJ, Inderbitzi R et al. Photodynamic therapy with chlorines for diffuse malignant mesothelioma: initial clinical results. Br J Cancer 1991;64:1116-1120.

139. Rodal GH, Rodal SK, Moan J, Berg K. Liposome-bound Zn(II)-phthalocynine. Mechanisms for cellular uptake and photosensitization. J. Photochem. Photobiol.B. (1998) 45:150-159.

140. Rosenberg SJ, Williams RD. Photodynamic therapy of bladder carcinoma. Urol Clin North Am 1986;13:435-444.

141. Salim A., Leman JA, McColl JH et al. Randomized comparison of photodynamic therapy with topical 5-fluorouracil in Bowen's disease. Br J Dermatol 2003;148:539-543.

142. Schmidt-Erfurth U, Nasan T, Schomacker K, Flotte T, Birngruber R. In vivo uptake of liposomal benzoporphyrin derivative and photothrombosis in experimental corneal neovascularization. Lasers Surg. Med.(1995) 17:178-188.

143. Schweitzer VG, Bologna S, Batra SK. Photodynamic therapy for treatment of esophageal cancer: a preliminary report. Laryngoscope 1993;103:699-703.

144. Segalla A, Milanesi C, Jori G, Capraro HG, Isele U, Schieweck K. CGP 55398, a liposomal Ge(IV) phtalocyanine bearing two axially ligated cholesterol moieties: a new potential agent for photodynamic therapy of tumors. Br.J. Cancer (1994) 69:817-825.

145. Shopova M, Mantareva V, Krastev K. Comparative pharmacokinetic and photodynamic studies with zinc (Il)-phthalocyanine in hamsters bearing an in induced or transplanted rhabdomyosarcoma. J. Photochem. Photobiol. B. (1992) 16:83-89.

146. Shopova M, Wohrle D, Stoichkova N. Hydrophobic Zn(II)-naphthalocyanines as photodynamic therapy agents for Lewis lung carcinoma. J. Photochem. Photobiol (1994) 23:35-42.

147. Sibille A., Lambert R, Souquet JC et al. Long-term survival after photodynamic therapy for esophageal cancer. Gastroenterology 1995;108:337-344.

148. Sihvo EI, Luostarinen ME, Salo JA. Fate of patients with adenocarcinoma of the esophagus and the esophagogastric junction: a population-based analysis. Am J Gastroenterol 2004;99:419-424.

149. Sitnik TM, Hampton JA, Henderson BW. Reduction of tumor oxygenation during and after photodynamic therapy in vivo: effects of fluence rate. Br J Cancer 1998; 77:1386-1394.

150. Skyrme RJ, French AJ, Datta SN et al. A phase-1 study of sequential mitomycin С and 5-aminolaevulinic acid-mediated photodynamic therapy in recurrent superficial bladder carcinoma. BJU Int 2005;95:1206-1210.

151. Spikes JD. A preliminary comparison of porphyrins in aqueous solution and liposomal systems. Adv. Exp. Med. Biol.(1983) 160:181-192.

152. Star WM, Marijnissen БРА, van den Berg-Blok AE et al. Destruction of rat mammary tumor and normal tissue microcirculation by hematoporphyrin derivative photoradiation observed in vivo in sandwich observation chambers. Cancer Res 1986;46:2532-2540.

153. Toledano H, Edrei R, Kimel S. Photodynamic damage by liposome-bound porphycenes:comparison between in vitro and in vivo models. J.Photochem.Photobiol.B.(1998)42:20-27.

154. Takeuchi Y, Kurohane K, Ichikawa K, Yonezawa S, Nango M, Oku N. Induction of intensive tumor suppression by antiangiogenic photodynamic therapy using polycation modified liposomal photosensitizer. Cancer (2003) 97:20272034.

155. Takeuchi Y, Kurohane K, Ichikawa K. Polycation liposome enhances the endocytic uptake of photosensitizer into cells in the presence of serum. Bioconjug. Chem.(2003) 14:790-796.

156. Triesscheijn M., Ruevekamp M, Aalders M et al. Outcome of mTHPC mediated photodynamic therapy is primarily determined by the vascular response. Photochem Photobiol 2005;81:1161-1167.

157. Van Leengoed HL, Cuomo V, Versteeg AA, Van der Veen N, Jori G, Star WM. In vivo fluorescence and photodynamic activity of zinc phthalocyanine administered in liposomes. Br. J. Cancer. (1994) 69:840-845.

158. Veenhuizen R., Oppelaar H, Ruevekamp M et al. Does tumour uptake of Foscan determine PDT efficacy? Int J Cancer 1997; 73:236-239.

159. Veenhuizen' RB, Ruevekamp MC, Oppelaar H et al. Foscan-mediated photodynamic therapy for a peritoneal-cancer model: drug distribution and efficacy studies. Int J Cancer 1997; 73:230-235.

160. Verrico AK, Haylett AK, Moore JV. In vivo expression of the collagenrelated heat shock protein HSP47, following hyperthermia or photodynamic therapy. Lasers Med Sci 2001; 16:192-198.

161. Vogl Т., Eichler K, Mack M, et al. Interstitial photodynamic laser therapy in interventional oncology. Eur Radiol 2004; 14:1063-1073.

162. Waidelich R., Beyer W, Knuchel R et al. Whole bladder photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid using a white light source. Urology 2003; 61:332-337.

163. Weersink RA, Bogards A, Gertner M, et al. Techniques for delivery and monitoring of TOOKAD (WST09)-mediated photodynamic therapy of the prostate: clinical experience and practicalities. J Photochem Photobiol В 2005; 79:211-222.

164. Wang ZJ, He YY, Huang CG. Pharmacokinetics, tissue distribution and photodynamic therapy efficacy of liposomal delivered hypocrellin A, a potential photosensitizer for tumor therapy. J. Photochem. Photobiol. (1999) 70:773-780.

165. Wohrle D, Muller S, Shopova M. Effect of delivery system on the pharmacokinetic and phototherapeutic properties ofbis(methyloxyethyleneoxy)silicon-phthalocynine in tumor-bearing mice. J. Photochem. Photobiol. B. (1999) 50:124-128.

166. Woodburn KW, Engelman С J, Blumenkranz MS. Photodynamic therapy for choroidal neovascularization: a review. Retina (2002) 22:391-405.

167. Yamamoto N, Homma S, Nakagawa Y, et al. Activation of mouse macrophages by in vivo and in vitro treatment with a cyanine dye, lumin. J Photochem Photobiol В 1992;13:295-306.

168. Yamamoto N, Homma S, Sery TW, Donoso LA, Hoober JK. Photodynamic immunopotentiation: in vitro activation of macrophages by treatment of mouse peritoneal cellswith haematoporphyrin derivative and light. Eur J Cancer 1991;27:467-71.

169. Yu C, Chen S, Zhang M, Shen T. Spectroscopic studies and photodynamic actions of hypocrellin В in liposomes. J. Photochem. Photobiol. (2001) 73:482-488.

170. Zhang WG, Li SW, Ma LP, et al. Wilde-type p53 protein potentiates phototoxicity of 2-BA-2-DMHA in HT29 cells expressing endogenous mutant p53. Cancer Lett 1999; 138:189-195.