Создание и биофармацевтическое изучение липосомальных лекарственных форм противоопухолевых препаратов производных бис-( -хлорэтил)-амина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Котова, Елена Александровна

• Котова, Елена Александровна
• кандидат фармацевтических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Котова, Елена Александровна

Список сокращений

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Липосомальные лекарственные формы

1.1.1. Липосомальные препараты в медицинской практике.

1.1.2. Технология изготовления липосомальных лекарственных форм

1.1.2.1. Методы изготовления липосомальных дисперсий.

1.1.2.2. Повышение эффективности включения лекарственных веществ в липосомы.

1.1.2.3. Стабилизация липосомальных дисперсий.

1.1.3. Фармацевтический анализ липосомальных лекарственных форм

1.2. Общая характеристика производных бис-(Р-хлорэтил)-амина

1.2.1. Представление о сарколизине

1.2.2. Представление о цифелине.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Создание и биофармацевтическое изучение липосомальных лекарственных форм противоопухолевых препаратов производных бис-( -хлорэтил)-амина»

Актуальность темы

Диагноз «рак» стал приговором для многих людей. В мире ежегодно фиксируется 12 миллионов новых случаев онкологических заболеваний (международная некоммерческая организация «Всемирный фонд исследований рака») [66]. По данным ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН за последние 10 лет число онкологических больных в России увеличилось в полтора раза [16].

Наряду с хирургическими и лучевыми методами лечения широко применяется химиотерапия злокачественных опухолей, научное обоснование которая получила в 40-х гг. XX в. Проведенные исследования эмбихина -первого цитостатического препарата алкилирующего действия позволили продвинуть его в клинику для лечения лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, мелкоклеточного рака легкого [19, 36]. В это время выдающийся отечественный ученый Л.Ф. Ларионов предложил использовать аминокислоты, обеспечивающие селективность действия препаратов на ДНК раковых клеток, в качестве «носителей» химической группы бис-(р-хлорэтил)-амина [36, 41, 50]. В соответствии с этой идеей, в ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН синтезированы первые отечественные препараты сарколизин и его пептидное производное - цифелин. Но терапевтический эффект сарколизина сопряжен с рядом побочных действий, а менее токсичный цифелин в силу нерастворимости в воде обладает низкой биодоступностыо [12, 20, 57, 61, 101].

Сохранение и продление жизни многих онкологических больных прямо зависит от применения инновационных лекарственных препаратов (ЛП). Одно из наиболее интересных и быстро развивающихся направлений современных исследований в области медицины и фармации - применение липосом в качестве носителей для доставки лекарственных веществ (ЛВ) к патологически измененным клеткам [17, 22, 39, 111, 171]. В отличие от регулярной, упорядоченной васкуляризации нормальных тканей, сосуды опухолей представляют собой аномальные, деформированные капилляры с проницаемыми стенками и замедленным кровотоком. Так, благодаря эффекту повышенной проницаемости капилляров и удерживания ЛП в тканях организма с нарушенным лимфатическим дренажом, липосомы накапливаются в опухоли, способствуя повышению терапевтического эффекта лекарственных форм (ЛФ) [23, 34, 46, 109, 175]. В мире зарегистрированы известные (Daunoxome, Doxil, Caelyx, Myocet, Lipodox, Липодокс) и активно разрабатываются противоопухолевые липосомальные препараты. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрировано преимущество инкапсулирования цитотоксичных ЛВ в везикулы за счет более мягкого действия и устранения побочных действий на здоровые клетки [52, 63, 77, 84, 126, 134].

В связи с вышеизложенным актуальной является разработка новых ЛФ известных противоопухолевых веществ — стерически стабилизированных липосом производных бис-(Р-хлорэтил)-амина - цифелина и сарколизина.

Цель исследования

Создание стерически стабилизированных липосомальных лекарственных форм (ЛЛФ) сарколизина и цифелина, повышающих их биодоступность и избирательность противоопухолевого действия.

Задачи исследования

1. Разработать оптимальный состав стерически стабилизированных ЛЛФ сарколизина и цифелина.

2. Оптимизировать технологию и провести сравнение методов изготовления липосомальных дисперсий сарколизина и цифелина.

3. Экспериментально обосновать условия получения устойчивых при хранении лиофилизированных липосомальных лекарственных форм (ЛЛЛФ) сарколизина и цифелина.

4. Разработать методики качественного и количественного анализа ЛЛЛФ сарколизина и цифелина.

5. Определить показатели качества и изучить стабильность ЛЛЛФ сарколизина и цифелина.

6. Оценить цитотоксическую активность ЛЛЛФ сарколизина и цифелина в опытах in vitro и противоопухолевое действие in vivo.

Методы исследования

1. Технологические методы получения липосом: экструзия, гомогенизация, «озвучивание», лиофилизация.

2. Методы фармацевтического анализа липосомальных форм:

- физические методы анализа: спектрофотометрия (определение количественного содержания ЛВ), метод динамической спектроскопии светорассеяния (определение размера везикул), электронная микроскопия (определение внешнего вида везикул).

- физико-химические методы анализа: ТСХ (подтверждение качества состава), гель-фильтрация (отделение невключенного в липосомы сарколизина).

- химические методы анализа: определение перекисного окисления липидов.

3. Оценка цитотоксической активности ЛЛЛФ по МТТ-тесту в опытах in vitro.

4. Изучение противоопухолевого действия ЛЛЛФ цифелина в опытах in vivo.

Научная новизна

Впервые разработан состав стерически стабилизированных ЛЛФ сарколизина и цифелина. На основании комплексных исследований установлена методика загрузки сарколизина в липосомы. Выбрана оптимальная технология изготовления липосомальных дисперсий. Изучено действие различных криопротекторов на показатели качества липосомальных дисперсий производных бис-(Р-хлорэтил)-амина в процессе лиофилизации.

Разработаны методики качественного и количественного анализа новых ЛФ. Определены показатели качества ЛЛЛФ сарколизина и цифелина и исследуется их изменение при хранении. Валидированы методики количественного определения сарколизина и цифелина в ЛЛЛФ методом спектрофотометрии.

В опытах in vitro и in vivo установлено преимущество противоопухолевого действия стерически стабилизированных ЛЛЛФ по сравнению с нелипосомальными сарколизином и цифелином.

Теоретическая и практическая значимость диссертации

Технология изготовления ЛЛЛФ цифелина и сарколизина внедрена в работу лаборатории разработки лекарственных форм НИИ ЭДиТО ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН и в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии ГБОУ ВПО Первый • МГМУ им. И.М. Сеченова. Методики фармацевтического анализа новых ЛФ внедрены в работу лаборатории химико-фармацевтического анализа НИИ ЭДиТО ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН. Методики получения и анализа ЛЛЛФ могут быть переданы в другие организации.

Подготовлены проекты ФСП на ЛП: «Цифелин липосомальный лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 17 мг» и «Сарколизин липосомальный лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 2 мг». В лаборатории разработки лекарственных форм НИИ ЭДиТО ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН утверждены лабораторные регламенты на производство указанных ЛП.

Больший противоопухолевый эффект ЛЛЛФ цифелина и сарколизина по сравнению с нелипосомальными позволяет начать производство новых ЛФ для углубленного доклинического изучения.

Положения, выносимые на защиту

1. Результаты исследований по разработке состава и технологии изготовления липосомальных дисперсий цифелина и сарколизина.

2. Выбор криопротектора для лиофилизации липосомальных дисперсий цифелина и сарколизина.

3. Методики качественного и количественного анализа и показатели качества ЛЛЛФ цифелина и сарколизина, изучаемые в процессе хранения.

4. Результаты изучения цитотоксического действия ЛЛЛФ цифелина и сарколизина в опытах in vitro и противоопухолевого эффекта in vivo.

Апробация работы

Материалы проведенных исследований представлены на конференциях: IX, X Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Нижний Новгород, 18-19 мая 2010г.; Москва, 22-23 марта 2011г.), II, III Всероссийской научной конференции с международным участием «Наноонкология» (Тюмень, 26-28 сентября 2010г.; Саратов, 6-7 сентября 2011г.), Итоговой всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, январь 2011г.), IV Архангельской международной медицинской научной конференции молодых ученых и студентов (Архангельск, 26-27 апреля 2011г.), IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: Биомедицинская инженерия и биотехнология (Курск, июнь 2011г.), Rusnanotech nanotechnology international forum (Moscow, October 26-28 2011г.), Научно-методической конференции с международным участием «Сандеровские чтения» (Санкт-Петербург, 3 февраля 2012г.), Научно-практической конференции «Аспирантские и докторантские чтения: Дерзания нового времени - поиск инноваций» (Москва, 8 февраля 2012г.), XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 23-27 апреля 2012г.), Межлабораторных конференциях НИИ ЭДиТО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (Москва, 2012 г.), Межкафедральной научной конференции на кафедре фармацевтической технологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва, 30 мая 2012 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликована 21 печатная работа, из которых 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК, 1 статья в научно-популярном журнале, 3 тезиса докладов на английском языке и 12 тезисов на русском языке.

Связь задач исследований с проблемным планом фармацевтической науки.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (номер государственной регистрации 01.2.006 06352). Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической технологии «Разработка научных основ технологии, стандартизации и организации производства лекарственных средств».

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Котова, Елена Александровна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы составы и выбраны оптимальные методы изготовления липосомальных дисперсий цифелина (экструзия и гомогенизация) и сарколизина (экструзия).

2. Выбран криопротектор - сахароза - для стабилизации липосомальных дисперсий цифелина и сарколизина лиофилизацией.

3. Предложены и валидированы методики количественного определения цифелина и сарколизина в липосомальных лекарственных формах методом спектрофотометрии разведений дисперсии в 95% этиловом спирте при длине волны 260 ± 2 нм.

4. Подобраны условия проведения качественного анализа компонентов в липосомальных лекарственных формах цифелина и сарколизина методом тонкослойной хроматографии на пластинках «Sorbfil»: подвижная фаза «бутанол-ледяная уксусная кислота-вода» в соотношении 12:3:5, в качестве детекторов использовали - пары йода, 0,2% спиртовой раствор нингидрина и 0,05% подкисленный раствор хлорида железа (III).

5. Разработаны проекты ФСП на ЛП «Цифелин липосомальный лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 17 мг» и «Сарколизин липосомальный лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 2 мг».

6. Установлен цитотоксический эффект липосомальных лекарственных форм цифелина и сарколизина в опытах in vitro на аденокарциноме яичников SKOV-3 и Т-клеточном лимфобластном лейкозе Jurkat.

7. Показано противоопухолевое действие липосомальной лекарственной формы цифелина в опытах in vivo на мышах с лейкоцитарной лейкемией Р-388 и аденокарциномой молочной железы Са-755.

Заключение

Исследовали противоопухолевую активность ЛЛЛФ цифелина и сарколизина при сравнении с субстанцией в опытах in vitro. На клеточной линии опухоли человека — аденокарциноме яичников SKOV-3 установлена цитотоксичность - 78 % для ЛЛЛФ цифелина и 84 % для ЛЛЛФ сарколизина. На Т-клеточном лимфобластном лейкозе Jurkat цитотоксический эффект для ЛЛЛФ сарколизина составил 94 %, а для ЛЛЛФ цифелина - 86 %.

В опытах in vivo на мышах-самках гибридах BDF1/6 установлено увеличение биодоступности гидрофобного цифелина при включении его в пегилированную липосомальную мембрану, а именно: 83 % УПЖ на лейкоцитарной лейкемии Р-388 и 91 % ТРО на аденокарциноме молочной железы по сравнению с 13 и -26 %, соответственно, для субстанции в дозе большей в 4 раза.

Обсуждение результатов

Фармацевтическая наука постоянно развивается. Инновационным подходом к разработке ЛП является использование различных носителей ЛВ, одним из которых являются липосомы. ЛЛФ позволяют решить ряд основных проблем химиотерапии и фармации в целом. Помимо изменения фармакокинетики ЛП, солюбилизации гидрофобных ЛВ, липосомы защищают не только ЛВ от деградации, но и здоровые клетки организма от токсического действия противоопухолевых ЛП.

Выдающийся ученый Л.Ф. Ларионов предложил использовать аминокислоты в качестве носителей группы бис-(р-хлорэтил)-амина. По его идее в ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН синтезированы ЛВ цифелин и сарколизин, показавшие высокий цитостатический эффект при лечении пациентов с миеломной болезнью, семиномой яичка, ретикулосаркомой, эндотелиомой и саркомой Юинга. Отсутствие рациональной лекарственной формы ограничивает их применение в клинике, поэтому данное исследование посвящено разработке ЛЛФ цифелина и сарколизина.

Основным структурным элементом липосомального бислоя выбран ФЛ - фосфатидилхолин, так как его получают из природного сырья, он биодеградируем в организме и не вызывает аллергических реакций. В таком виде липосомы при контакте с агрессивной внутренней средой организма оказываются нестабильны. Бислойная структура теряет целостность, вследствие чего происходит «вытекание» содержимого везикул и последующая агрегация. Для предотвращения этого в состав ЛЛФ цифелина и сарколизина вводили природный стабилизатор биологических мембран — холестерин, который, включаясь в бислой, делает его структуру более жесткой за счет уменьшения подвижности.

Многие авторы уделяют внимание обсуждению времени циркуляции липосом в кровяном русле. В многочисленных работах подчеркивается необходимость защиты липосомальной мембраны от взаимодействия с белками плазмы и захвата полученных комплексов макрофагами РЭС.

Установлено, что наиболее эффективным и выгодным по цене оказалось введение в состав липидного производного ПЭГ. Стерически стабилизированные липосомы способны блокировать механизмы поглощения их клетками РЭС и, следовательно, длительно циркулировать в кровотоке за счет создания избыточного осмотического давления в примембранной области везикул, содержащих производное ПЭГ.

Таким образом, определившись с компонентами ЛЛФ, в эксперименте подобрали их оптимальное соотношение. В результате проведенных исследований разработан состав липосомальной дисперсии цифелина с молярным соотношением «ФХ: Хол: ДСФЭ-ПЭГ-2000» равным 165:8:1 и «суммарный липид: цифелин» 12:1 с включением ЛВ 98±1%. При этом липидную пленку, содержащую цифелин, гидратировали 0,9 % раствором натрия хлорида. Для ЛЛФ сарколизина оптимальное молярное соотношение «ФХ: Хол: ДСФЭ-ПЭГ-2000» равно 123:14,5:1, а «суммарный липид: сарколизин» составляет 58:1. В этом случае дисперсию многослойных липосом, полученных гидратацией липидной пленки раствором сарколизина в растворителе Н, экструдировали и смешивали с цитратным буфером для создания загрузки по рН-градиенту. Такой подход способствовал повышению эффективности включения ЛВ в везикулы до 62±1%.

Для созданных ЛЛФ производных бис(Р-хлорэтил)-амина, получаемых в экспериментальных целях экструдированием на ручном экструдере, с целью масштабирования технологии проведено сравнение нескольких методов получения липосом в больших объемах. Установлено, что для обеспечения оптимальных показателей качества ЛЛФ цифелина можно получать экструзией или гомогенизацией, а ЛЛФ сарколизина только экструдированием.

С целью стабилизации липосомальных дисперсий в процессе хранения проводили лиофилизацию. Для этого необходимо введение криопротектора, который защитит липосомальный бислой от разрыва при замораживании. По результатам анализа литературных данных отобран ряд криопротекторов, среди которых в ходе собственных исследований выбран представитель из класса «углеводы» - дисахарид сахароза. На этой стадии отмечено снижение включения JIB в ЛЛЛФ цифелина с 98 до 97 %, а в ЛЛЛФ сарколизина с 62 до 60 %.

Существует множество комбинаций составов ЛЛФ. Одни авторы предлагают вводить антиоксиданты, другие опровергают эту идею. В данной работе показано отрицательное влияние на параметры качества, в том числе на концентрацию продуктов перекисного окисления, добавления а-токоферола в ЛЛЛФ цифелина. Установлено, что цитратный буфер в составе ЛЛЛФ сарколизина обладает антиоксидантной активностью, значительно снижая скорость перекисного окисления.

Особое внимание в литературе, посвященной ЛЛФ, уделяется вопросу их стандартизации. Учитывая требования ГФ XII и ОСТ 91500.05.001-00 к ЛФ для инъекций в исследованиях ЛЛЛФ цифелина и сарколизина на этапах разработки и изучения срока годности, контролировали следующие параметры качества: описание, растворимость, подлинность, средняя масса во флаконе, размер везикул, значение рН, потеря в массе при высушивании, количественное определение и эффективность включения. Для этого использованы следующие методы анализа: СФМ, ТСХ, потенциометрия, динамическая спектроскопия светорассеяния, гель-фильтрация. Разработаны методики качественного определения состава проведением ТСХ. Разработаны и валидированны методики СФМ определения содержания цифелина и сарколизина в ЛЛЛФ.

Чтобы подтвердить гипотезу о преимуществе ЛЛФ сравнили цитотоксический эффект ЛЛЛФ цифелина и сарколизина с субстанциями. На клеточных линиях опухолей человека в опытах in vitro наблюдали значительную активность новых ЛФ. Отмечена большая разница цитотоксичности ЛЛЛФ цифелина в отличие от ЛЛЛФ сарколизина по сравнению с субстанцией: 33 и 11 %, соответственно, на аденокарциноме яичников SKOV-3, а на Т-клеточном лимфобластном лейкозе Jurkat составила 34 и 3 %, соответственно. Из этого следует, что ЛЛЛФ цифелина проявила равную активность, а ЛЛЛФ сарколизина более эффективна в отношении первой из перечисленных опухолей человека.

Ранее Н.В. Чикиневой была создана модель дисперсии обычных (непегелированных) липосом цифелина и изучен противоопухолевый эффект на ряде опухолей. Сравнивая полученные для ЛЛЛФ и прототипа - обычных липосом цифелина экспериментальные данные, установлено повышение УПЖ с 60 до 83 % на лейкоцитарной лейкемии Р-388 при ежедневном пятикратном внутрибрюшинном введении мышам в дозе 20 мг/мл. ЛЛЛФ цифелина оказалась в 26, а дисперсия обычных липосом в 19 раз эффективнее перорально вводимой субстанции. На аденокарциноме молочной железы Са-755, перевитой мышам, наблюдали увеличение ТРО с 84 до 91 %, тогда как субстанция оказалась неактивной.

В результате проведенного исследования разработаны составы, технология изготовления, методики анализа, подготовлены проекты ФСП на ЛП «Цифелин липосомальный лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 17 мг» и «Сарколизин липосомальный лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 2 мг».

Изучение противоопухолевой активности показало увеличение эффективности цитотоксических ЛВ производных бис-(р-хлорэтил)-амина при включении их в липосомы. Для цифелина впервые разработана ЛФ для парентерального введения, а также расширен спектр действия. Создание современных, липосомальных, ЛФ значительно улучшит качество жизни пациентов за счет повышения эффективности проводимой терапии, уменьшения проявления побочных эффектов и затрат на курс лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Котова, Елена Александровна, 2012 год

1. Акавия // http://www.vector-medica.ru/catalog/brands/akavia grip, html, (дата обращения 07.02.2012).

2. Арзамасцев А.П., Валова Н.В., Оборотова H.A. Количественное определение цифелина методом ВЭЖХ // Химико-фармацевтический журнал. 2001. - №5. - С. 51 -53.

3. Арзамасцев А.П., Валова Н.В., Оборотова H.A. Увеличение биодоступности труднорастворимого противоопухолевого препарата цифелин // Химико-фармацевтический журнал. 2001. — Т. 35, №8. -С. 52-53.

4. Барсуков Л.Й. Липосомы // Соросовский образовательный журнал. 1998 - № 10. - С. 2-9.

5. Барышников А.Ю., Оборотова H.A. Иммунолипосомы новое средство доставки лекарственных препаратов // Современная онкология. — 2001.-Т. 2,№3.-С. 44-45.

6. Бергельсон Л.Д. Мембраны, молекулы, клетки. — М.: Наука, 1987. -80 с.

7. Болдырев A.A., Кяйвяряйнен Е.И., Илюха В.А. Биомембранология: учебное пособие Петрозаводск: Кар НЦ РАН, 2006. -226 с.

8. Борщевский Г.И., Дихтярев С.И. Стандартизация технологии изготовления липосомальной формы рекомбинантного интерферона альфа-2Ь // Фармаком. 2009. - № 3. - С. 53-57.

9. Валидация аналитических методик для производителей лекарств. Типовое руководство предприятий по производству лекарственных средств / под ред. В.В. Береговых. М.: Литтерра, 2008. - 132 с.

10. Валова Н.В. Физико-химические методы анализа в биофармацевтических исследованиях производных хлорэтиламина: дис. . канд. фарм. наук: шифр спец. 15.00.02 / ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова -М., 2001.-149 с.

11. Влияние продуктов перекисного окисления липосомальных липидов на антибактериальную активность липосом /Л.П. Мельянцева и др.

12. Антибиотики и химиотерапия. 1999. - Т. 37, № 11. — С. 8-10.

13. Вотякова О.М. Множественная миелома: достижения лекарственного лечения ХХ-ХХ1 веков // Современная онкология. 2004. -Т. 6, № 3. - С. 36-39.

14. Выбор оптимальных параметров разделения фосфолипидов в тонком слое сорбента / Сафонова Е.Ф. и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2002. - Т. 36, № 4. - С. 41-43.

15. Гомогенизатор EmulsiFlex-C5 // Электронный ресурс. -http:www.rbchem/ru/itemdetails.php.ItemlD=765. (дата обращения 14.11.2011).

16. Гомогенизаторы Niro Soavi // Электронный ресурс. -http://alfalservice.ru/nbro-soavi.php. (дата обращения 14.11.2011).

17. Горбачева А. Роковое раковое неравенство. Право онкологического больного на полноценное лечение игнорируется // Электронный ресурс. 2012. - http:www.ng.ru./ health/2012-02-07/8 cancer.html (дата обращения 07.03.2012).

18. Грегориадис Г., Аллисон А. Липосомы в биологических системах. М.: Медицина, 1983. - 384 с.

19. Гусаров Д. А. Лиофилизация биофармацевтических белков (миниобзор) // Биофармацевтический журнал. — 2010. — Т. 2, № 5. — С. 3-7.

20. Давыдов М.И., Барышников А.Ю. Экспериментальная онкология на рубеже веков. М.: изд. гр. РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2003. - 552 с.

21. Доклиническое и клиническое исследование нового противоопухолевого препарата таблетки цифелина / Оборотова H.A. и др. // Российский онкологический журнал. - 2001. — № 5. - С. 46-48.

22. Дудниченко A.C. Новые возможности в лечении рака // Провизор. -2000.-№6.-С. 18-19.

23. Дудниченко A.C. Перспективы использования липосомальных форм противоопухолевых препаратов // Провизор. 2000. - № 19. - С. 36-37.

24. Дудниченко A.C., Краснопольский Ю.М., Швец В.И. Липосомальные лекарственные препараты в экспериментальной клинике. -Харьков: изд. гр. «РА Каравелла», 2001. — 144 с.

25. Ефременко В.И. Липосомы (получение, свойства, аспекты применения в биологии и медицине). Ставрополь: Б.И., 2001. - 236 с.

26. Карпушина И.А., Стеблева Т.Ф., Бонитенко ЕЛО. Применение методики направленного транспорта лекарственных веществ в клинической практике (обзор литературы) // Биомедицинский журнал. 2004. - Т. 5. -С. 404-408.

27. Клочкова Т.И., Лопатин П.В. Методические указания по разработке инъекционных сублимационно-высушенных противоопухолевых препаратов на основе водорастворимых хлорэтиламинов / НИИ ЭДиТО ВОНЦ АМН, лаборатория лекарственных форм. М., 1994. - 30 с.

28. Клочкова Т.И., Шпрах З.С. Организация, масшабирование и оптимизация производства лиофилизированных препаратов // Российский биотерапевтический журнал. 2006. - Т. 5, № 3. - С. 115-122.

29. Количественное определение аналогов сарколизина в таблетках / Белоконь О.М. и др. // Фармация. 1976. - № 6. - С. 52-55.

30. Количественное определение асалина в лекарственной форме / Оборотова H.A. и др. // Химико-фармацевтический журнал. 1998. - № 2, №2.-С. 43-44.

31. Краснопольский Ю.М., Степанов А.Е., Швец В.И. Некоторые аспекты технологии получения липосомальных форм лекарственных препаратов // Химико-фармацевтический журнал. 1999. - Т. 33, № 10. — С. 20-23.

32. Краснопольский Ю.М., Степанов А.Е., Швец В.И.

33. Технологические аспекты получения липосомальных препаратов в условиях вМР // Биофармацевтический журнал. 2009. - Т. 1, № 3. - С. 18-29.

34. Кузякова Л.М. Липосомы в медикаментозном преодолении клеточных и анатомических барьеров / под ред. Л.М. Кузякова // Фармация на современном этапе проблемы и достижения: сб. науч. трудов / НИИФ. -2000. - Т. 39. - С. 70-77.

35. Ланцова А. В. Создание и биофармацевтическое изучение липосомальных лекарственных форм противоопухолевых препаратов производных нитрозомочевины: автореф. дис. . канд. фарм. наук: шифр спец. 15.00.01 / ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова. М., 2006. - 156 с.

36. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей // М.: гос. изд. «Медицинская литература», 1962. — 293 с.

37. Липосомальные формы цитостатиков в онкологии / Швец В.И. и др. // Вестник РАМН. 1998. - № 5. - С. 35-40.

38. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ / Каплун А.П. и др. // Вопросы медицинской химии. -1999.-Т. 45,№ 1.-С. 3-12.

39. Липосомы как наноносители липидных конъюгатов противоопухолевых агентов мелфалана и метотрексата / Водовозова Е.Л. и др. // Журнал «Российские нанотехнологии». — 2008. — Т. 3, № 3-4. — С. 162-172.

40. Липоферон® в лечении вирусных и аллергических заболеваний // Журнал «Внутренняя медицина». 2007. - Т. 5, № 5. - С. 44-47.

41. Лопатин П.В. Роль Л.Ф. Ларионова в становлении системы создания противоопухолевых лекарств // Российский биотерапевтический журнал. 2003. - Т. 2, № 2. - С. 12-14.

42. Матвиенко П.В. Липосомы «скафандры» для лекарств // Провизор. - 2004. - № 15. - С. 20-24.

43. Нанотехнологии в медицине и фармации / Публикации // Электронный ресурс. — http://sgmlab.ru/nanotechnology/nanotexnologii-v-тесНсте-^агтасп-риЬПкасн (дата обращения 29.10.2009).

44. Никитин И.Г., Сторожаков Т.Н. Пегилированные лекарственныепрепараты: современное состояние проблемы и перспективы // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информ. бюл. 2003. - № 3. - С. 3-8.

45. Оборотова H.A. Итоги создания отечественных лекарственных форм противоопухолевых препаратов в РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН // Вестник РАМН. -2001. -№ 9. С. 19-23.

46. Оборотова H.A. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 2001. - Т. 35, № 4. - С. 32-38.

47. Оборотова H.A., Краснюк И.И., Томашевская Н.В. Технологические возможности сублимационной сушки фармацевтических препаратов // Фармация. — 2007. № 2. - С. 25-26.

48. Оборотова H.A., Толчева Е.В. Липосомы как транспортное средство для доставки биологически активных молекул // Российский биотерапевтический журнал. 2006. - № 1. - С. 54-61.

49. Пат. 2060031 Российская Федерация. Способ получения сарколизина для внутривенных инъекций / Хайдуков Э.Я. и др.; заявитель и патентообладатель Онкологический научный центр. № 93028319/14; заявл. 27.05.93; опубл. 20.05.96 // Бюл. - 1996. - № 14. - 11 с.

50. Пат. 2127588 Российская Федерация. Средство для лечения миеломной болезни / Орлова О.Л.; заявитель и патентообладатель ТОО фирма «ГЛЕС». № 98108496/14 (010239); заяв. 14.05.98; опубл. 20.03.99 // Бюл. - 1999.-№8.

51. Переводчикова Н.И., Демина Е.А. Значение работ Л.Ф. Ларионова для клинической химиотерапии опухолевых заболеваний // Российский биотерапевтический журн. -2003.-Т. 2, №2.-С. 8-11.

52. Перспективы применения липосомальных препаратов в медицинской практике / Бажутин Н.Б. и др. // Terra medica. 2003. — № 3. -С. 37-39.

53. Пиотровский Л. Б. Наномедицина как часть нанотехнологий // Вестник РАМН. 2010. - № 3. - С. 41-46.

54. Применение липидных производных химиотерапевтических средств в липосомальных формах — метод усиления противоопухолевого эффекта лекарств / Водовозова Е.Л. и др. // Российский биотерапевтический журнал. 2008. - Т. 7, № 2. - С. 24-31.

55. Проблемы и перспективы производства фосфолипидов / Василенко И. А. и др. // Химико-фармацевтический журнал. 1998. - № 5. -С. 9-16.

56. Противоопухолевое действие асалина и асалея при курсовом и однократном введении внутрь, внутримышечно и ректально / Зайцева Л.А. и др. // Фармакология и токсикология. 1971. - № 4. - С. 460-462.

57. Разработка микро- и наносистем доставки лекарственных средств Ларионова Н.И. и др. // Российский химический журнал. 2008. - Т. III, № 1.-С. 48-56.

58. Рибавирин-ЛИПИНТ // Электронный ресурс. — http://www.vector-medica.ru/catalog/brands/ribavirin.html (дата обращения 07.02.2012).

59. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности по валидации методик анализа лекарственных средств / под ред. Н.В. Юргеля и др.. М.: «Спорт и культура - 2000», 2007. - 192 с.

60. Сарколизин-лио для внутривенного применения / Смирнова Л.И. и др. // Вестник РОНЦ РАМН. 2001. - №4. - С. 49-53.

61. Сейфулла Р.Д. Фармакология липосомальных препаратов. М., ООО «Глобус Континенталь», 2010.-241 с.

62. Сравнительное изучение противоопухолевой активности липосомальных лекарственных форм препаратов производных нитрозоалкилмочевины / Ланцова А. В. и др. // Сибирский онкологический журнал. 2005. - Т. 2, № 14. - С. 25-29.

63. Статистика раковых заболеваний // Электронный ресурс. / http://medinfo.ru /mednews/8583.html (дата обращения 10.01.2012).

64. Тазина Е.В., Игнатьева Е.В., Полозкова А.П., Оборотова H.A. Качественный и количественный анализ термочувствительной липосомальной лекарственной формы доксорубицина // Химико-фармацевтический журнал. 2012. - № 1. — С.38-44.

65. Тазина Е.В., Костин К.В., Оборотова H.A. Особенности инкапсулирования лекарственных препаратов в липосомы (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 2011. - Т. 45, №8. - С. 30-39.

66. Технология получения и анализ липосомальной лекарственной формы лизомустина / Костин К.В. и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2011. - Т. 45, №7. - С. 44-47.

67. Токсичность пептидов N-ацетилсарколизина при разных путях введения / Зайцева Л.А. и др. // Фармакология и токсикология. 1970. — №4.-С. 472-475.

68. Трушейкина В.И. Изучение противоопухолевого действия сарколизина на различных экспериментальных опухолях животных // Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей:материалы II Всесоюзного совещания. Свердловск, 1982. - С. 222-229.

69. Фармацевтические аспекты разработки липосомальных лекарственных форм для внутривенного введения гидрофобных цитостатиков / Барышников АЛО. и др. // Вестник Российской академии медицинских наук. 2002. - № 1. - С. 42-45.

70. Химико-фармацевтические исследования новой лекарственной формы сарколизина / Шпрах З.С. и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2001. - Т. 35, № 12. - С. 42-47.

71. Чикинева H.A. Создание и изучение липосомальной лекарственной формы водонерастворимых хлорэтиламинов амиронина и цифелина с целью увеличения их биодоступности: дис. . канд. мед. наук: шифр спец. 14.00.14 / РОЩ им. H.H. Блохина. М., 2002. - 167 с.

72. Чугунов А. Драг-дизайн: как в современном мире создаются новые лекарства // Биотехнология. Теория и практика / Обзорные статьи. -2009. -№ 1.-С. 3-14.

73. Швец В.И., Краснопольский Ю.М. Липосомы в фармации. Продукты нанобиотехнологии // Провизор. 2008. - № 3. - С. 18-24.

74. Швец В.И., Краснопольский Ю.М. Липосомы в фармации. Продукты нанобиотехнологии (продолжение) // Провизор. 2008. - № 6. -С. 34-37.

75. Шпрах З.С. Анализ и стандартизация противоопухолевых лекарственных средств производных хлорэтиламина // Российский биотерапевтический журнал. 2004. - Т. 3, № 4. - С. 13-17.

76. Шпрах З.С. Совершенствование методов стандартизации и контроля качества противоопухолевых лекарственных средств, производных хлорэтиламина на основе аминокислоты: дис. . канд. фарм. наук: шифр спец. 15.00.02/РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. М., 1996.-215 с.

77. Эффективность применения липосомальных форм антибиотиков при лечении некоторых инфекционных заболеваний в эксперименте / Исмаилов Г.К. и др. // Вестник ВолГМУ. 2007. - Т. 1, № 21. - С. 64-67.

78. Юлиш Е.И., Абатуров А.Е. Липосомальная терапия: настоящее и будущее // Журнал «Здоровье ребенка». 2008. - Т. 1, № 10. - С. 20-28.

79. Adler-Moore J.P., Jensen G.M., Proffitt R.T. Liposomal therapeutics: animal to man / Liposome technology. Third edition. Interaction of liposomes with the biological milieu: edited by Gregoriadis G. USA: Informa Healthcare, 2007. -Vol. III.-P. 405-412.

80. Alkylating drugs applied in non-cytotoxic doses as a novel compounds targeting inflammatory signal pathway / Pukhalsky A. et al. // Biochemical pharmacology. 2006. - № 72. -P.1432-1438.

81. Allen T.M. Pharmacokinetics and biopharmaceutics of lipid-based drug formulations // Liposome technology. Third edition. Interaction of liposomes with the biological milieu: edited by Gregoriadis G. USA: Informa Healthcare, 2007.-Vol. III.-P. 49-63.

82. Bachmann D., Brandl M., Gregoriadis G. Preparation of liposomes using a mini-lab 8.30 H high-pressure homogenizer // International journal of pharmaceutics. 1993. - Vol. 91, №1. - P. 69-74.

83. Biophysical studies on chitosan-coated liposomes / Mady M.M. et al. // European biophysics journal. 2009. - № 38. - P. 1127-1133.

84. Catala A. Lipid peroxidation of membrane phospholipids generates hydroxy-alkenals and oxidized phospholipids active in physiological and/or pathological conditions // Chemistry and physics of lipids. 2009. - Vol. 157, № l.-P. 1-11.

85. Characterization of highly stable liposomal and immunoliposomal formulation of vincristine and vinblastine / Noble C. O. et al. // Cancer chemotherapy and pharmacology. 2009. - Vol. 64, № 4. - P. 741-751.

86. Characterization, stabilization and activity of uricase loaded in lipid vesicles / Tan Q.Y.et all. // International journal of pharmaceutics. 2010. — №384.-P. 165-172.

87. Convention and long-circulating liposomes of artemisinin: preparation, characterization, and pharmacokinetic profile in mice / Isacchi B. et al. // Journal of liposome research. 2011. - Vol. 21, № 3. - P. 237-244.

88. Creczynski-Pasa T.B., Pasa A.A. Lipid membranes in biomimetic systems // Bionanotechnology. Global prospects: edited by Reisner D.E. New York: CRC Press, 2009. - P. 25-33.

89. Cryopreservation of primary cell cultures of marine invertebrates / Odintsova N. et al. // Ciyoletters. 2001. - № 22. - P. 299-310.

90. Determination of intraliposomal pH and its effect on membrane partitioning and passive loading of a hydrophobic camptothecin, DB-67 // International journal of pharmaceutics. -2008. Vol. 352, № 1-2. - P. 17-28.

91. DNA-damage in human cells treated with the closely relatedalkylating agents peptichemio, m-L-sarcolysin and melphalan / Ringborg U. et al. // European journal of cancer and clinical oncology. 1981. - Vol. 17, № 9. -P. 991-996.

92. Dube N., Dutta J., Katti D.S. Development of nanostructures for drug delivery supplications // Biomedical nanostructures: edited by Consalves K.E. Halberstaft C.R. USA: Wiley-Interscience, 2007. - P. 139-206.

93. Diizgunes N., Gregoriadis G. Introduction: the origins of liposomes: Alec Bangham at Babraham // Methods in enzymology. — 2005. Vol. 391. -P. 1-3.

94. Edwards K.A., Baeummer A.J. Analysis of liposomes // Talanta. -2006.-№68.-P. 1432-1441.

95. Effect of phospholipid composition on pharmacokinetics and biodistribution of epirubicin liposomes / Sha X. et al. // Journal of liposome research.-2012.-Vol. 12, № l.-P. 80-88.

96. Ekenlebie E., Ingham A. Short cycle times for cost-efficient processing in lyophilized formulations // American pharmaceutical review. 2011. -Vol. 86.-P. 81-86.

97. El-Nesr O.H., Yahiya S.A., El-Gazayerly O.N. Effect of formulation design and freeze-drying on properties of fluconazole multilamellar liposomes // Saudi pharmaceutical journal. 2010. - Vol.18, № 4. - P. 217-224.

98. Epirubicin-encapsulated long-circulating thermosensitive liposome improves pharmacokinetics and antitumor therapeutic efficacy in animals / Wu Y. et al. // Journal of liposome research. 2011. - Vol. 21, № 3. - P. 221-228.

99. EPR investigation of clomipramine interaction with phosphatidylcholine membranes in presence and absence of cholestsrol / Yonar D. et al. // Journal of liposome research. 2011. - Vol. 21, № 3. - P. 194-202.

100. Evaluation of the in vitro differential protein adsorption patterns of didanosine-loaded nanostructured lipid carriers (NLCs) for potential targeting to the brain / Kasongo K. W. et al. // Journal of liposome research. 2011. -Vol. 21, №3.-P. 245-254.

101. Fang J., Nakamura H., Maeda H. The EPR effect: unique features of tumor blood vessels for drug delivery, factors involved, and limitations andaugmentation of the effect // Advanced drug delivery reviews. 2011. - Vol. 63, № 3. - P. 136-151.

102. Fast high-throughput screening of temoporfin-loaded liposomal formulations prepared by ethanol injection method / Yang K. et al. // Journal of liposome research.-2012.-Vol. 22, № 1.-P. 31-41.

103. Gabizon A.A. Liposomal drug carriers in cancer therapy // Nanoparticulates as drug carriers: editor by Torchilin V.P. London: Imperial College Press, 2006. - P. 307-329.

104. Gel filtration. Principles and methods // Электронный ресурс. / www. chromatography, amershambiosciences. com (дата обращения 15.03.2010).

105. Gregoriadis G. Engineering liposomes for drug delivery: progress and problems // Trends in biotechnology. 1995. - Vol. 13, № 12. - P. 527- 537.

106. Gregoriadis G., Senior J. The phospholipid component of small unilamellar liposomes controls the rate of clearance of entrapped solutes from the circulation // FEBS letters. 1980. - Vol. 119, № 1. - P. 43-46.

107. Gregoriadis G., Silva H., Florence A.T. A procedure for the efficient entrapment of drugs in dehydration-rehydration liposomes (DRVs) // International journal of pharmaceutics. 1990. - Vol. 65, № 3. - P. 235-242.

108. Guidance for industry. Liposome drug products. // FDA, CDER. -2002.-15 p.

109. Huang S.-L. Liposomes in ultrasonic drug and gene delivery advanced drug delivery reviews / Advanced drug delivery reviews. 2008. - Vol. 60, № 10. -P. 1167-1176.

110. Huwyler J., Drewe J., Krahenbuhl S. Tumor targeting using liposomal antineoplastic // Drugs international journal of nanomedicine. 2008. - Vol. 3, № 1.-P. 21-29.

111. Immordino M.L., Dosiao F., Cattel L. Stealth liposomes: review of the basic science, rationale, and clinical applications, existing and potential //1.ternational journal of nanomedicine. 2006. - Vol. 1, № 3. - P. 297-315.

112. Immunoglobulin immobilized liposomal constructs for transmucosal vaccination through nasal route / Tiwari B. et al. // Journal of liposome research. -2011.-Vol.21,№3.-P. 181-193.

113. Improving the spectrophotometric determination of the alkylating activity of anticancer agents: A new insight into the mechanism of the NBP method / Dierick K. et al. // Talanta. 2009. - Vol. 77, № 4. - P. 1370-1375.

114. Influence of different sugar cryoprotectants on the stability and physico-chemical characteristics of freeze-dried 5-fluorouracil plurilamellar vesicles/NounouM.M. etal. //DARU.-2005.-Vol. 13,№4.-P.133-142.

115. Investigations on feasibility of in situ development of amphotericin B liposomes for industrial applications / Singodia D. et al. // Journal of liposome research 2012. - Vol. 22, № 1p. 8-17.

116. Ishida T., Harashima H., Kiwadal H. Liposome clearance // Bioscience reports. 2002. - Vol. 22, № 2. - P. 197-224.

117. Jaafar-Maalej C., Charcosset C., Fessi H. A new method for liposome preparation using a membrane contactor // Journal of liposome research. — 2011.— Vol. 21, №3. -P. 213-220.

118. Kirby C., Gregoriadis G. The effect of lipid composition of small unilamellar liposomes containing melphalan and vincristine on drug clearance after injection into mice // Biochemical pharmacology. 1983. - Vol. 32, № 4. -P. 609-615.

119. Kuu W.Y., Hardwick L.M., Akers M.J. Correlation of laboratory and production freeze drying cycles // International journal of pharmaceutics. 2005. -Vol. 302, № 1-2.-P. 56-67.

120. Laguerre M., Lecomte J., Villeneuve P. Evaluation of the ability of antioxidants to counteract lipid oxidation: existing methods, new trends and challenges // Progress in lipid research. 2007. - Vol. 46, № 5. - P. 244-282.

121. Liposome formulation of poorly water soluble drugs: optimization of drug loading and ESEM analysis of stability / Mohammed A.R. et al. // International journal of pharmaceutics. 2004. - Vol. 285, № 1-2. - P. 23-24.

122. Liposome retention in size exclusion chromatography / Ruysschaert T. et al. // BMC biotechnology. 2005. - Vol. 11, № 5. - P. 1-13.

123. Liposomes as an ocular delivery system for acetazolamide: in vitro and in vivo studies / Hathout R. M. et al. // AAPS Pharmscitech. 2007. - Vol. 8, № 1. - P. 71-82.

124. Liposomes: a practical approach. Second edition / edited by V. Torchilin and V. Weissig New York: Oxford University Press, 2003. - 153 p.

125. Long circulating, cationic liposomes containing amino-PEG-phosphatidylethanolamine / Zalipsky S. et al. // FEBS Letters. 1994. -Vol. 353, № 1.-P. 71-74.

126. Long F.H., Ph.D. Spectroscopic qualitative analysis methods for pharmaceutical development and manufacturing // American pharmaceutical review. -2011.-Vol. 98.-P. 98-105.

127. Macromolecular prodrugs for use in targeted cancer chemotherapy: melphalan covalently coupled to N-(2-hydroxypropyl) methacrylamide copolymers / Duncan R. et al. // Journal of controlled release. 1991. - Vol. 16, № 1-3. -P. 121-136.

128. Mannosylated liposomes bearing amphotericin B for effective management of visceral leishmaniasis / Rathore A. et al. // Journal of liposome research. 2011. - Vol. 21, № 4. - P. 333-340.

129. Manufacture of liposomes by isopropanol injection: characterizationof the method / Gentine P. et al. // Journal of liposome research. 2012. -Vol. 22, № l.-P. 18-30.

130. Mosca M., Ceglie A., Ambrosone L. Effect of membrane composition on lipid oxidation in liposomes // Chemistry and physics of lipids. 2011. -Vol. 164, №2.-P. 158-165.

131. Mossman T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // Journal of immunological methods. 1983. - Vol. 65, № 1-2. - P. 55-63.

132. Muggia F. The Benefits of pegylation in cancer and antiviral therapy // From research to practise. 2001. - Vol. 3, № l.-P. 1-3.

133. Mui B., Hope M.J. Formation of large unilamellar vesicles by extrusion // Liposome tehnology. Third edition. Liposome preparation and related techniques: edited by G. Gregoriadis. USA: Informa Healthcare, 2007. - Vol. I -P. 55-64.

134. Muller R.H., Junghanns J.H. Drug nanocrystals/nanosuspensions for the delivery of poorly soluble drugs // Nanoparticulates as Drug Carriers: editor by Torchilin V.P. London: Imperial college press, 2006. - P. 437-463.

135. Nishiyama M., Eguchi II. Recent advances in cancer chemotherapy: current strategies, pharmacokinetics and pharmacogenomics // Advanced drug delivery reviews. -2009. Vol. 61, № 5. - P. 367-368.

136. Pasut G., Veronese F.M. PEG conjugates in clinical development or use as anticancer agents: an overview // Advanced drug delivery reviews. 2009. — Vol. 61.-P. 1177-1188.

137. PEG-epirubicin conjugates with high drug loading / Pasut G. et al. // Journal of bioactive and compatible polymers. 2005. - Vol. 20. - P. 213-230.

138. Pegylated liposomal doxorubicin, melphalan and prednisone therapy for elderly patients with multiple myeloma / Garcia-Sanz R. et al. // Melanoma research. 1995. - Vol. 5, №> 5. - P. 321 -326.

139. Phase transition induced fission in lipid vesicles / Leirer C. et al. // Biophysical chemistry. 2009. - Vol. 143, № 1-2. - P. 106-109.

140. Preparation and characterization of galactose-modified liposomes by a nonaqueous enzymatic reaction / Guo B. et al. // Journal of liposome research. — 2011. Vol. 21, № 3. - P. 255-260.

141. Preparation of submicron liposomes exhibiting efficient entrapment of drugs by freeze-drying water-in-oil emulsions / Wanga T. // Chemistry and physics of lipids.- 2011. -Vol. 164, №2.-P. 151-157.

142. Preparation, characterization, and in vitro release study of albendazole-encapsulated nanosize liposomes / Pan war P. et al. // International journal ofnanomedicine.-2010. -№ 5. -P. 101-108.

143. Protein encapsulation in liposomes: efficiency depends on interactions between protein and phospholipid bilayer / Colletier J.-P. et al. // BMC Biotechnology. 2002. - № 2. - P. 1-8.

144. Salema V., Saxena L., Pattnaik P. Removing endotoxin from biopharmaceutical solutions // Pharmaceutical technology Europe. 2009. -Vol. 21, № 10.-P. 36-41.

145. Semple S.C., Chonn A., Cullis R.P. Influence of cholesterol on the association of plasma proteins with liposomes // Biochemistry. 1996. — Vol. 35, №8. -P. 2521-2525.

146. Senior J., Gregoriadis G., Mitropoulos K.A. Stability and clearance of small unilamellar liposomes studies with normal and lipoprotein-deficient mice // Biochimica et biophysicaacta. 1983. -Vol. 760, № l.-P. 111-118.

147. Shazly G., Nawroth T., Langguth P. Comparison of dialysis and dispersion methods for in vitro release determination of drugs from multilamellar liposomes // Dissolution technologies. -2008. Vol. 15, № 2. — P. 7-10.

148. Shiundu P.M., Williams P.S., Giddings J.C. Magnitude and direction of thermal diffusion of colloidal particles measured by thermal field-flow fractionation // Journal of colloid interface sciences. 2003. — Vol. 266, № 2. — P. 366-376.

149. Soppimath K.S., Betageri G.V. Nanostructures for cancer diagnostics and therapy // Biomedical nanostructures: edited by Consalves K.E. et.al. USA: Wiley - Interscience, 2007. - P. 409-438.

150. Soto-Arriaza M.A., Sotomayor C.P., Lissi E.A. Relationship between lipid peroxidation and rigidity in L-a-phosphatidylcholine-DPPC vesicles // Journal of colloid and interface science. 2008. — № 323, № l.-P. 70-74.

151. Stabilization of liposomes by freeze-drying: lessons from nature / Crowe J.H. et al. // Liposome tehnology. Third edition. Liposome preparation and related techniques: edited by G. Gregoriadis. New York: Informa Healthcare, 2007.-Vol. I.-P. 261-281.

152. Sterically stabilized liposomes: improvements in pharmacokinetics and antitumor therapeutic efficacy / Papahadjopoulos D. et al. // Proceeding of the National academy of sciences USA. -1991. Vol. 88, № 1. - P. 11460-11464.

153. Subsalicylate mediates improved vinorelbine loading into LUVs andantineoplastic effects / Li C. et al. // Journal of liposome research 2012. -Vol. 22, № l.-P. 42-54.

154. Tatarkova S.A., Khaira S. Characterization of liposomes for cancer cell transfection // The open biomedical engineering journal. 2007. - Vol. 1. -P. 60-63.

155. The effect of stealth liposomes on pharmacokinetics, tissue distribution and anti-tumor activity of oridonin / Wang C. et al. // PDA Journal of pharmaceutical science and technology. — 2009. — Vol. 63, № 5. — P. 409-416.

156. Torchilin V. Tumor delivery of macromolecular drugs based on the EPR effect // Advanced drug delivery reviews. 2011. - Vol. 63, № 3. -P. 131-135.

157. Unilamellar vesicle formation and encapsulation by microfluidic jetting / Stachowiak J.C. et al. // PNAS. 2008. - Vol. 105, № 12. -P. 4697-4702.

158. Vaccine entrapment in liposomes / Gregoriadis G. et al. // Methods. 1999.-№ 19.-P. 156-162.

159. Validation of analytical procedures: text and methology Q2(R1) // ICH harmonized tripartite guideline. 2005. - 17 p.

160. Walde P., Ichikawa S. Enzymes inside lipid vesicles: preparation, reactivity and applications // Biomolecular engineering. 2001. - Vol. 18, № 4. -P. 143-177.

161. Wang L., MacDonald R.C. Cationic phospholiposomes: efficient delivery vehicles of anticancer derivatives of ATP to multiple myeloma cells // Journal of liposome research. 2011. - Vol. 21, № 4. - P. 306-314.

162. Wiens T., Redelmeier T., Av-Gay Y. Development of a liposome formulation of ethambutol // Antimicrobial agents and chemotherapy. — 2004. -P. 1187-1888.

163. Yan X., Scherphof G., Kamps J. Liposome opsonization // Journal of liposome research. 2005. - Vol. 15. - P. 109-139.

164. Yu Bo, Lee R. J., Lee L.J. Microfluidic methods for production of liposomes // Methods in enzymology. 2009. - Vol. 465. - P. 129-141.