Химико-фармацевтическое изучение и стандартизация лекарственных форм новых противоопухолевых комплексных соединений платины, меди, кобальта ("Циклоплатам", "Сетремед", "Терафтал") тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Игнатьева, Елена Владимировна

• Игнатьева, Елена Владимировна
• кандидат фармацевтических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Игнатьева, Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Комплексные соединения металлов, проявляющие противоопухолевый эффект и применяемые в лечении злокачественных новообразований.

1.1. Комплексные соединения платины - перспективный класс противоопухолевых препаратов.

1.1.1. Циклоплатам - новый отечественный препарат из группы комплексных соединений платины второго поколения.

1.1.2. Строение, свойства и методы анализа циклоплатама.

1.2. Противоопухолевая активность медьсодержащих соединений.

1.2.1 Сетремед - новое комплексное соединение меди, обладающее высокой противоопухолевой активностью.

1.2.2. Строение, свойства и методы анализа сетремеда.

1.3. Порфириновые комплексы металлов, используемые для терапии злокачественных опухолей.

1.3.1. Терафтал - представитель новой группы соединений для бинарной каталитической терапии злокачественных опухолей.

1.3.2. Строение, свойства и методы анализа терафтала.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава 2. Общие подходы к выбору критериев и параметров оценки качества лиофилизированных лекарственных форм препаратов сетремед, циклоплатам, терафтал

Глава 3. Выбор и разработка методик контроля качества лекарственной формы циклоплатама и установление параметров для основных критериев качества препарата.

3.1. Обоснование вида и состава рациональной лекарственной формы циклоплатама.

3.2. Исследование устойчивости циклоплатама в технологическом процессе.

3.3. Химико-фармацевтический анализ лекарственной формы циклоплатама.

3.3.1. Разработка методик определения подлинности.

3.3.2. Разработка методики количественного определения циклоплатама в лекарственной форме.

3.3.3. Разработка методики определения цветности раствора.

3.3.4. Определение содержания воды.

3.3.5. Установление параметров для остальных критериев качества лекарственной формы циклоплатама, предусмотренных требованиями нормативной документации.

Выводы.

Глава 4. Выбор и разработка методик контроля качества лекарственной формы сетремеда и установление параметров для основных критериев качества препарата.

4.1. Выбор рациональной лекарственной формы.

4.2. Исследование устойчивости сетремеда в технологическом процессе.

4.3. Химико-фармацевтический анализ лекарственной формы сетремеда.

4.3.1. Разработка методик определения подлинности

4.3.2. Разработка методик контроля специфических примесей.

4.3 .3. Разработка методики количественного определения сетремеда в лекарственной форме.

4.3.4. Установление параметров дня остальных критериев качества лекарственной формы сетремеда, предусмотренных требованиями нормативной документации.

Выводы.

Глава 5. Выбор и разработка методик контроля качества лекарственной формы терафтала и установление параметров для основных критериев качества препарата.

5.1. Выбор рациональной лекарственной формы.

5.2. Исследование устойчивости терафтала в технологическом процессе.

5.3. Химико-фармацевтический анализ лекарственной формы терафтала. 117 5.3.1 .Разработка методик определения подлинности

5.3.2. Контроль специфических примесей в лекарственной форме.

5.3.3. Разработка методики количественного определения терафтала в лекарственной форме.

5.3.4. Установление параметров для остальных критериев качества лекарственной формы терафтала, предусмотренных требованиями нормативной документации.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химико-фармацевтическое изучение и стандартизация лекарственных форм новых противоопухолевых комплексных соединений платины, меди, кобальта ("Циклоплатам", "Сетремед", "Терафтал")»

Актуальность темы. Борьба со злокачественными новообразованиями является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины [51]. В экономически развитых странах злокачественные новообразования занимают второе место (15-20 %) в общей структуре смертности. По опубликованным данным ВОЗ в мире ежегодно заболевает раком 6,5 млн. человек, из них умирает не менее 4,3 млн.

Число больных раком на земном шаре составляет до 20 млн. человек. В России количество пациентов с впервые установленным диагнозом рака увеличилось за 1991 - 1996 гг. на 7 % и достигло 400 случаев на 100 тысяч населения. В 2001 году ожидается возрастание этого показателя до 480. Приводимые данные свидетельствуют не только о распространенности онкологических заболеваний, но и о тенденции к дальнейшему росту [40].

Эффективность борьбы с раковыми заболеваниями во многом зависит от возможностей лекарственной терапии онкологических больных. Наряду с хирургическими и лучевыми методами лечения, химиотерапия злокачественных опухолей получила широкое распространение не только как составная часть комплексного лечения больных, но при ряде локализаций опухолевого процесса она является определяющей [76].

Одним из важнейших достижений химиотерапии опухолей явилось обнаружение высокой противоопухолевой активности у некоторых комплексных соединений переходных металлов, и в первую очередь, платины и меди. Интенсивный поиск противоопухолевых соединений среди комплексных соединений металлов стал особенно актуален с момента открытия высокой активности цисплатина, внедренного в медицинскую практику в 70-х годах. Его использование значительно расширило возможности химиотерапии опухолей, в частности злокачественных опухолей яичек, яичников и др. [50,60,153]. Синтез и исследование новых активных производных платины преследует цель не только сохранить, но, возможно, и увеличить эффективность, расширить спектр применения и одновременно с этим уменьшить токсичность получаемых соединений. Наиболее интересным отечественным препаратом из второго поколения комплексных соединений платины является циклоплатам, синтезированный в Институте общей и неорганической химии им.Н.С.Курнакова РАН (ИОНХ) и изученный в Российском онкологическом научном центре им.Н.Н.Блохина РАМН (РОНЦ РАМН).

Созданию лекарственной формы циклоплатама, выбору химико-фармацевтических критериев стандартности, а также разработке соответствующих методик контроля качества посвящена одна из частей предлагаемой диссертационной работы.

Среди комплексных соединений двухвалентной меди также обнаружены вещества с выраженной противоопухолевой активностью. Наиболее интересными из них оказались продукты взаимодействия ионов меди с тиосемикарбазонами а-кетокарбоновых кислот и с некоторыми аминокислотами [71]. Самое активное соединение из этой группы, получившее название "Сетремед", успешно прошло углубленное предклиническое изучение и передано на клинические испытания.

Исследованиям, выполненным по разработке лекарственной формы сетремеда и по созданию необходимой нормативной документации, также посвящена одна из частей диссертации.

Некоторые комплексные соединения переходных металлов с успехом применяются также и в фотодинамической терапии новообразований. При этом используется способность порфириновых металлических комплексов селективно накапливаться в опухоли. Поглощая энергию света определенной длины волны при облучении ткани лазером, атомы металла возбуждаются. Энергия возбуждения передается молекулам кислорода, присутствующим в ткани, активирует их и приводит к образованию в значительных концентрациях свободных радикалов, вызывающих гибель опухолевых клеток [86].

В развитие метода фотодинамической терапии академиком М.Е.Вольпиным и чл.-корр. РАН Г.Н.Ворожцовым была сформулирована оригинальная идея о возможности подавления, роста злокачественных опухолей бинарной каталитической системой, состоящей из фталоцианинового комплекса переходного металла и биогенного восстановителя (бинарная каталитическая терапия) [144]. В таких окислительно-восстановительных системах свободные радикалы образуются за счет химических взаимодействий компонентов без использования лазерного облучения. В эксперименте в качестве восстановителя наиболее активной оказалась аскорбиновая кислота, а из комплексов металлов -катализаторов окисления аскорбиновой кислоты - комплекс одного из производных фталоцианина с кобальтом(П), получивший название терафтал.

Химико-фармацевтическому изучению лекарственной формы препарата терафтал и созданию для него нормативной документации посвящена последняя часть диссертации.

В настоящее время все три разработанные лекарственные формы препаратов цикпоплатам, сетремед и терафтал успешно проходят изучение в клинических подразделениях РОНЦ РАМН и других лечебных учреждениях РФ.

Настоящая диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ НИИ ЭДиТО РОНЦ РАМН в рамках темы «Комплексное исследование физико-химическими и аналитическими методами новых протенциально противоопухолевых соединений. Стандартизация отобранных веществ с высокой противоопухолевой активностью и разработка для них ВФС И ФС (субстанции и лекарственные формы)», номер Госрегистрации 01940009598, по специальности 15.00.02 «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», номер Госрегистрации 01970007161.

Цель исследования заключается в выборе и разработке методик стандартизации и контроля качества лиофилизированных лекарственных форм противоопухолевых препаратов сетремед, циклоплатам и терафтал, а также в создании для них нормативной документации. Основные задачи исследования:

- изучение физико-химических свойств препаратов и выбор критериев качества для лиофилизкриванной лекарственной формы;

- разработка методик анализа лекарственной формы, определение параметров стандаршости;

- стандартизация и исследование стабильности лекарственной формы, определение условий хранения и срока годности;

- разработка нормативной документации на уровне фармакопейных статей предприятия на лиофильно высушенные лекарственные формы циклоплатама, сетремеда, терафтала.

Методы исследования: спектрофотометрический анализ; потенцио-метрия; высокоэффективная жидкостная хроматография; бумажная хроматография; органический функциональный анализ; титриметрический анализ; статистическая обработка результатов эксперимента. Научная новизна

Впервые проведены химико-фармацевтические исследования лиофилизированных лекарственных форм новых противоопухолевых препаратов - производных платины, меди и кобальта. Разработаны методики количественного определения препаратов в лекарственных формах и технологических концентратах. Разработаны методики определения специфических примесей в сетремеде лиофилизированном методами бумажной хроматографии и ИК-спектроскопии. Разработаны также методики определения и установлены параметры следующих основных показателей качества исследуемых препаратов: прозрачность и цветность раствора, рН раствора, потеря в массе при высушивании, средняя масса содержимого флакона. Выбраны условия хранения и установлен срок годности лекарственных форм циклоплатама, сетремеда, терафтала. Практическая значимость

Разработанные методики использованы для стандартизации, контроля технологического процесса приготовления лекарственной формы и определения срока годности лиофилизированных лекарственных форм противоопухолевых препаратов циклоплатам, сетремед, терафтал.

Выполнение исследования позволило создать нормативную документацию для получения разрешения на широкое медицинское применение циклоплатама и на проведение второй фазы клинического изучения сетремеда и терафтала.

Методики включены в Фармакопейные статьи предприятия: «Циклоплатам лиофилизированный 0,05 г, 0,1 г и 0,15 г для инъекций» ВФС 42-3682-00; «Сетремед лиофилизированный по 0,1 г для инъекций»; «Терафтал лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,05 г » ФСП 42-0047-1681-01.

Материалы по исследованию стабильности растворов циклоплатама, сетремеда, терафтала использованы при разработке лабораторных технологических регламентов на производство лекарственных форм. На защиту выносятся:

- методики количественного определения циклоплатама, сетремеда, терафтала в лиофилизированных лекарственных формах;

- результаты изучения стабильности циклоплатама и терафтала в технологическом растворе - «концентрате»;

- методики контроля специфических примесей;

- методики определения подлинности препаратов;

- методики контроля остальных показателей качества лиофилизирован-ных лекарственных форм препаратов, предусмотренных требованиями нормативной документации;

- результаты определения срока годности лиофилизированных лекарственных форм циклоплатама, сетремеда, терафтала.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на V Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998); на 2-м Международном симпозиуме по фармации, биофармации и фармацевтической технологии (Франция, 1998 г); на 3-м Международном симпозиуме по фармацевтической химии (Турция, 2001 г.); на межлабораторной конференции НИИ ЭДиТО РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН (Москва, 2001 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ и 4 Фармакопейные статьи предприятия.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из Введения, Обзора литературы, 4-х глав экспериментальной части, Выводов, Списка литературы и Приложений. Работа изложена на 150 страницах текста, содержит 21 рисунок и 27 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Игнатьева, Елена Владимировна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработаны методики количественного определения циклоплатама (для трех дозировок), сетремеда и терафтала в лекарственных формах и технологических растворах - «концентратах». Циклоплатам определяли спектрофотометрическим методом, основанным на реакции образования окрашенного комплекса с хлоридом олова(П). Сетремед определялся методом косвенной иодометрии по катиону меди(И). Терафтал определяли методом прямой спектрофотометрии. Разработанные методики количественного определения обладают высокой точностью и воспроизводимостью. Относительная ошибка определения не превышает 1,0 % - для циклоплатама и сетремеда; 2,0 % - для терафтала.

2. Методом спектрофотометрии показана устойчивость циклоплатама и терафтала в технологическом растворе - «концентрате». Установлено отсутствие изменения препаратов в процессе мембранной фильтрации, замораживания и лиофилизации.

3. Разработаны методики определения специфических примесей в сетремеде и терафтале. Определение примеси свободных аминокислот в сетремеде лиофилизированном осуществляли методами бумажной хроматографии и ИК-спектроскопии. Содержание свободных аминокислот во всех исследоваши сериях препарата не превышало 2,0 %. Специфические примеси в терафтале лиофилизированном определяли методом ВЭЖХ. Сумма прч л не должна превышать 2,0 %.

4. Разработаны методики определения и установлены параметры следующих основных показателей качества исследуемых препаратов: подлинность, прозрачность и цветность раствора, рН раствора, потеря в массе при высушивании, средняя масса содержимого флакона.

5. Определены условия хранения и установлен срок годности лекарственных форм: циклоплатама и терафтала - 2 года; сетремеда - 3 года.

6. По результатам исследований составлены Фармакопейные статьи предприятия: «Циклоплатам лиофилизированный 0,05 г, 0,1 г и 0,15 г для инъекций» ВФС 42-3682-00, «Сетремед лиофилизированный 0,1 г для инъекций» и «Терафтал, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,05 г» ФСП42-1681-01.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Игнатьева, Елена Владимировна, 2002 год

1. Алексеев В.Н. Курс качественного химического полумикроанализа.// М., "Химия", 1973. - С. 350, 354,409-412.

2. Алешина Г.А., Трещалина Е.М., Лопатин П.В. Сравнительная оценка биологической активности субстанции и модели лекарственной формы препарата сетремед.// Химиотерапия опухолей в СССР. 1987 - № 50 - С. 8-10.

3. Андросов В В. Разработка методов стабилизации и анализа лекарственной формы противоопухолевого препарата «платан». //Автореферат диссертации к.ф.н. Ленинград, 1983.

4. Андронова Н.В., Трещалина Е.М., Гудратов Н О., Потапова Г.И. Некоторые особенности механизма действия комплексных соединений меди(И) с а-амининоктслотами.// Бюлл. экспер. биол. и мед. 1985.- т.ХОХ. - № 1. -С.86-88.

5. Богуш Т.А., Ситдикова С.М., Локшин А. Снижение токсичности адриамицина при комбинированном применении с комплексным соединением меди Си-2.// Бюлл. экспер. биол. и мед. 1989,- т.СУИ. - № 1. -С.43-45.

6. Борисенкова С.А . Гиренко Е.Г., Калия О.Л. Механизмы окисления аскорбиновой кислоты и проблемы каталитической (темновой) терапии рака.// Российский химический журнал.-1998.- т.ХЬН,- №5,- С. 111-115.

7. Бычков М.Б., Бредер В.В., Горбунова В.А. и др. Результаты I фазы клинического исследования нового противоопухолевого препарата Си-2.// III Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" .Тез.докл.-М.,1996. С.87.

8. Вольпин М.Е., Крайнова Н.Ю., Москалева И.В. и др. Комплексы переходных металлов как катализаторы образования активных форм кислорода в реакциях автоокисления. Известия АН. Сер. химич 1996.- №8,-С. 2105-2111.

9. Гатинская Л.Г., Кикоть Б.С., Коновалова А.Л. и др. Сетремед -представитель нового класса противоопузолевых соединений.// Химиотерапия опухолей в СССР. 1991.-№ 56. - С. 14-19.

10. Гинзбург С.И., Езерская H.A., Прокофьева И.В и др. Аналитическая химия платиновых металлов.// М., «Наука», 1972. - С. 46. - С. 162.

11. Горбунова В.А. Комплексные соединения платины в химиотерапии злокачественных опухолей.//Диссертации д.м.н. -М., 1984.

12. Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Егоров Г.Н. и др. Новые противоопухолевые препараты, созданные в России.- Юбилейный сборник посвященный 40-летию отделения химиотерапии РОЩ им.Н.Н.Блохина РАМН. Этюды химиотерапии.//- М.,- 2000,- С.22-47

13. ГОСТ 10398-76 п.30. Определение кобальта.

14. Государственная Фармакопея СССР. X издание.- М., 1968. XI издание. -М.,1987. Вып. 1.-334 с. 1990. Вып.2,- 398 с.

15. Гуськова Л.С., Крылов Ю.Ф., Кучеренко В.Д. Современное состояние организации контроля качества лекарственных средств в СССР и за рубежом.//Хим.-фарм.журнал.- 1997. -Т.21.-№8.-С. 902-910.

16. Директива комиссии ЕС 91/356/ЕЕС от 13 июня 1991 г., ст. 11 «Контроль качества».

17. Дьякон И.Д., Дону С.В., Чапурина Л.Ф. Атомное строение смешанных моединений меди(И) с серином и треонином, обладающих противоопухолевой активностью.// Химиотерапия опухолей в СССР. 1983. №38. С. 91-96.

18. Дьякон И.Д., Чапурина Л.Ф., Дону С.В. Строение нового противоопухолевого препарата «Сетремед».// Химиотерапия опухолей в СССР. -1987. №50.-С. 4-7.

19. Игнатьева Е.В., Кикоть Б.С., Оборотова H.A. и др. Химико-фармацевтическое изучение циклоплатама противоопухолевого комплексного соединения платины. //Мат. докл. II Конгресса онкологов закавказских государств.- Баку, 2001 - С. 84.

20. Коновалова A.JL, Преснов М.А., Сгеценко А.И. и др. Результаты углубленного изучения цис-дихлордигидроксиламинплатины(Н).// Химиотерапия опухолей в СССР. М., 1976. - № 21-22. - С. 143-150.

21. Коновалова A.JL, Чельцов ILA., Кравченко А.Н. и др. Противоопухолевая активность смешанных карбоксилатокомплексов платины(П) с аммиаком и циклоалкил аминами .//Доклады АН СССР. 1987. - № 294(3). - С. 726-730.

22. Коновалова A.JL, Преснов М.А., Стеценко А.И. и др. Противоопухолевый препарат платан.// Химиотерапия опухолей в СССР. М., 1980. -№32.-С. 159-165.

23. Коновалова A.JL Противоопухолевая активность нового противо-опулевого препарата циклоплатам. // Сб. Циклоплатам. М., 1993. - С. 3-15.

24. Козьмин П.А., Чельцов П.А., Супажская М.Д. и др. Синтез и структура кристаллов (гилроксималонато(циклобутиламин) амминпла-тины(Н) моногидрата.// Ж. неорган, химии 1995. - № 40 (3). - С. 423-425.

25. Количественный анализ хроматографическими методами Под редакцией Э.Кэц.//- Мир,- М„ 1990,- С .57-83, 210-239.

26. Кольтгоф Н.М., Белчер Р., Стенгер В.А., Матсуяма Дж. Объемный анализ т.З.// М., «Госхимиздат», 1961.- С. 417.

27. Красновский A.A. Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения.// Итоги науки и техники.- 1992,- т.З.- С.63-135.

28. Крисс Е.Е., Волченкова И.И., Григорьева A.C. Координационные соединения металлов в медицине.// Киев, «Наукова-думка», 1986. - С. 62-69.

29. Крылов Ю.Ф., Евтушенко Н.С., Лутцева А.И. Совершенствование методов анализа и стандартизации лекарственных средств на этапах Государственного контроля.// Материалы И съезда фармацевтов Грузии: Тез.докл. Тбилиси, 1987.-С. 345.

30. Лабораторный регламент на производство циклоплатама лиофилизиро-ванного по 0,15 г для внутривенного введения.// Архив РОНЦ РАМН, 1989 -С. 69-74.

31. Лабораторный технологический регламент на производство циклоплатама, архив ИОНХ АН СССР, 1989.

32. Лабораторный регламент на производство сетремеда лиофилизи-рованного по 0,1 г для внутривенного введения. Архив НИИ ЭДиТО РОНЦ РАМН, М„ 1991.

33. Лайтинен Г.А., Харрис В.Е. Химический анализ.// М., «Химия», 1979. -С. 386-392.

34. Леонтьева Т.И., Трещалин И.Д., Зайцевская Е.В и др. Иммуно-депрессивное и лимфоцитолитическое действие платина и ДДП.// Химиотерапия опухолей в СССР. М., 1980. - № 34, С. 115-121.

35. Медь. Методы определения меди. ГОСТ 13988.1-78.

36. Мешковский А.П. Организация работы государственных контрольно-аналитических лабораторий по проверке качества лекарств: рекомендации ВОЗ и другие нормативы. // Фарматека, М., 1999, - №3, С. 26-29.

37. Минина С.А., Стеценко А.И., Андросов В.В. Стандартизация и технология лиофильного противоопухолевого препарата "платин".// Химиотерапия опухолей в СССР. М„ 1982. - № 35. - С. 36-39.

38. Митин Н.И., Лагуткин H.A., Чапурина Л.Ф. и др. Исследование противовирусной активности солей меди(И) с а-аминокислотами.// Хим.-фарм.журн., 1983, №5, С. 565-566.

39. Мошкова JI.B, Кульчик Н.Я, Выржиковская М.И. и др. Современное состояние рынка ротивоопухолевых препаратов.// Фармацевтический вестник,- 1999,- №28 (144). С. 12-13.

40. Михайлова Л.М., Членова Е.Л., Коняева О.И. и др. Токсические свойства отечественного противоопухолевого препарата циклоплатама.// Сб. Циклоплатам. -М.,1993. С.16-25.

41. Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей. Под ред. Горбуновой В.А.// М. 1998. - С. 11-24.

42. Оборотова Н.А, Кикоть Б.С., Игнатьева Е В и др. Фармацевтические аспекты разработки и стандартизации лекарственных форм противоопухолевых препаратов. // V Национальный Конгресс «Человек и лекарство».- М., 1998,- С. 652

43. Оборотова H.A., Б.С.Кикоть, Е.В.Игнатьева и др. Технологические и химико-фармацевтические исследования нового противоопухолевого препарата «Циклоплатам лиофилизированный для внутривенного введения».// Хим.-фарм. журн. 2001. Том 35, №8. - С.36.

44. Отраслевой стандарт: ОСТ 42-2-72. Лекарстаенные средства. Порядок установления сроков годности. М., 1972. -10 с.

45. Перри С., Амос Р., Брюер П. Практическое руководство по жидкостной хроматографии.//- Мир.- М., 1974,- 250 с.

46. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ.// Ленинград, «Химия», 1981. - С. 157.

47. Преснов М.А., Коновалова А.Л., Горбунова В.А. Второе поколение противоопухолевых комплексных соединений платины в экспериментальной и клинической терапии.// Вестник АМН СССР. 1986,- № 12. - С. 79-88.

48. Прокофьева В.И. Разработка системы стандартизации и контроля качества лекарственных средств группы фенотиазина.// Диссертация д.ф.н. -М., 1989. -325 с.

49. Противоопухолевая химиотерапия; Справочник под редакцией Н.И.Переводчиковой. М.Д996. - С. 3-6.

50. Проценко Л.Д., Булкина Э.П. Химия и фармакология противоопухолевых препаратов: Справочник,- Киев, 1985. 268 с.

51. Реми Г. Курс неорганической химии.// М., "Мир", 1966. - т.2. - С. 405.

52. Рябчиков И.Д. Реакция с тиосульфатом, как метод определения характера изомерии у платиновых комплексных соединений.//- Докл.АН СССР.- 1941. -т.ХХХП. -№5. С. 344-346.

53. Рышкова Н.Е. Совершенствование методов стандартизации лиофильно высушенных лекарств на примере противоопухолевого препарата из класса нитрозомочевины. Диссертация к.ф.н,- М., -2000.- С. 27-31.

54. Сетремед. Временная фармакопейная статья. 43 с.

55. Сетремед лиофилизированный 0,1 г для инъекций. Временная фармакопейная статья.

56. Соловьева Л.И., Лукьянец Е.А. Фталоцианинтетра-4 и окта-4,5-карбоновые кислоты и их функциональные производные.// Журн. общ.химии. 1980,-т. 50.- С.1122-1131.

57. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. №91500.05.001.: Отраслевой стандарт. М., 2000. - 55 с.

58. Стеценко А.И., Преснов М.А., Дьяченко С.А. и др. Синтез, строение и противоопухолевая активность некоторых комплексных соединений платины(Н). // Химиотерапия опухолей в СССР. М., 1980. - № 31. - С. 53-57.

59. Стеценко А.И., Преснов М.А., Коновалова А.Л. Химия комплексных противоопухолевых соединений платины.// Успехи химии. -1981,- №4,- С. 665-691.

60. Сыркин А.Б., Жукова О.С., Кикоть Б.С. и др. Терафтал новый препарат для бинарной каталитической терапии злокачественных опухолей.// Российский химический журнал. - 1998. -t.XLII.- №5.- С. 140-146.

61. Терафтал. Фармакопейная статья предприятия. ФСП 42-0047-1680-01.

62. Терафтал лиофилизат для приготовления раствора для инъекций. Фармакопейная статья предприятия. ФСП 42-0047-1681-01. 47 с.

63. Терентьева Е.А. Основные направления развития органического анализа.//Журнал аналитической химии. -1986. Т. 41.- №5,- С. 932-942.

64. Томилова Л.Г., Родионова Т.Н., Лукьянец Е.А. Взаимодействие фталацианина кобальта с галогенами.// Коорд. химия, 1979.- т.5 С.549-551.

65. Топчиева C.B. Производные платины второго поколения в химиотерапии рака яичников. Диссертация к.м.н. М., 1999,- 158 с.

66. Трещалин И.Д., Бодягин Д.А., Сыркин А.Б. Сравнительная токсикологическая характеристика цис-дихлордиаминоплатины(П) и цис-дихлордигидроксиламинплатины(И). // Химиотерапия опухолей в СССР. -М., 1976.-№21-22.-С. 173-180.

67. Трещалин И.Д. Советский противоопухолевый препарат платин. Токсикология, фармакокинетика, снижение нефротоксичности. (Экспериментальное исследование). //Автореф. диссертации, к.б.н. М., 1983.

68. Трещалина Е.М., Коновалова А.Л., Преснов М.А. и др. Противоопухолевые свойства смешанных координационных соединений меди(П) с а-аминокислотами.// Докл.Академии наук СССР. 1979. - Т. 248. -№5.-С. 1273-1276.

69. Трещалина Е.М. Противоопухолевые свойства комплексных соединений двухвалентной меди с тиосемикарбазонами а-кетокарбоновых кислот и с различными а-аминокислотами.//Автореф. Диссертации к.б.н.-М.,-1984.-С.1-3.

70. Туманов A.A., Чапурина Л.Ф., Филимонова И.А. Антимикробная активность координационных соединений соединений меди(П) с ааминокислотами.// Изв. АН МССР. Сер. биол. и хим.наук. 1983. - №6. - С. 44-46.

71. Уильяме Д. Металлы жизни ( ред. М.Е.Вольпина).// - М., "Мир",1975. -С. 102-103.

72. Файгель Ф. Капельный анализ органических веществ.// М-«Госхимиздат», 1962,- С. 370-372.

73. Химиотерапия опухолевых заболеваний; Краткое руководство под редакцией Н.И.Переводчиковой. М.,2000. - С. 199-201.

74. Хроматография на бумаге. Под ред. Хайса И.М., Мацека К. МЛ М,-1962,-С. 400-457.

75. Циклоплатам. Временная фармакопейная статья. ВФС 42-3681-00.

76. Циклоплатам лиофилизированный 0,05 г, 0,1 г и 0,15 г для инъекций. Временная фармакопейная статья. ВФС 42-3682-00. 45 с.

77. Чапурина Л.Ф., Беличук Н.И., Трещалина Е.М. и др. Смешанные соединения меди(И) с серином и треонином.// Химиотерапия опухолей в СССР. 1982. -№ 35. - С. 40-45.

78. Чапурина Л.Ф., Беличук Н.И., Коновалова А.Л. Авт.свид.СССР № 790682.

79. Чельцов П.А., Кравченко А.Н., Щелоков Р.Н. и др. Патент Великобритании № 2163163В.

80. Чельцов П.А. Методика количественного определения циклоплатама ацидиметрическим титрованием суммы аммиака и циклопентиламина.// Утверждена ИОНХ АН СССР, 25.01.1988.

81. Чиссов В.И., Якубовская Р.И., Панкратов A.A. и др. Бинарные каталитические системы, как новые противоопухолевые агенты.//Материалы

82. Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии» -Казань, -2000,-Т.1.-С.234.

83. Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е В. и др. Современные возможности и перспективы эндоскопической хирургии и ФДТ злокачественных опухолей.// Росс, онкол. журн. -1998. №4 - С.4-12.

84. Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. Краткий очерк развития и опыт клинического применения в России. // Росс.хим. журн. 1998.- т.ХЬП - № 5,- С.5-8.

85. Чичиро В.Е. Аспекты современного состояния стандартизации и контроля качества лекарственных средств.// Тезисы докладов всесоюзной научной конференции «Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм». Баку, 1984,- С.181

86. Членова Е.Л. Токсикологическая характеристика нового противоопухолевого препарата сетремед и некоторых медьсодержащих соединений.// Диссертация к.б.н. - М., 1988. - С. 14.

87. Членова Е.Л., Трещалин И.Д., Коняева О.И. Токсикологическая характеристика нового противоопухолевого препарата сетремед.// Химиотерапия опухолей в СССР. 1986. -№ 45. - С. 119-125.

88. Экспериментальная витаминология. Сб.// Минск. Наука и техника 1979 -С. 482-485.

89. Электронные спектры поглощения фталоцианинов и родственных соединений. Каталог.// Черкассы.- 1989.- С. 93.

90. Юшков С.Ф., Бухарова И.К., Трещалин И.Д. Морфилогическая характеристика особенностей токсического действия платина.// Химиотерапия опухолей в СССР. М., 1978. -№ 25-26. - С. 191-197.

91. Юшков С.Ф., Переверзева Э.Р. Патоморфологические изменения внутренних органов экспериментальных животных при применении препарата сетремед.// Химиотерапия опухолей в СССР. 1986. - № 45. - С. 131-136.

92. Якубовская Р.И., Соколов В.В., Немцова Е.Р. и др. Влияние ФТД на состояние иммунной системы и антиоксидантного статуса у онкологических больных.// Рос. онкол. журн. -1997. -т.2.- С.27-32.

93. Якубовская Р.И., Казачкина Н И., Кармакова Т А. и др. Скрининг и медико-биологическое изучение отечественных фотосенсибилизаторов.// Росс.хим. журн. -1998. t.XLII.- №5,- С.17-23.

94. Athar M., Elmets C., Bickers D. et al. A novel mechanism for the generation of superoxide anions in photosensitization.// J. Clin. Invest. -1989. v.83. -P. 11371143.

95. Baum E.S., Gaynon P., Greenberg L. Dichloride phase II stude in osteogenic sarcoma in childhood. A report from Children Cancer Study Group. // Cane. Treat. Rep. 1979. - 63. - № 9. -P. 1621-1629.

96. Bonnet R. Chemical aspects of PDT.//Chem.Soc.Rev. 1995. - v.24. - P. 19-33.

97. British Pharmacopoeia. London, 1998. Vol. I., Vol.11. -2166 p.

98. Calvert A., Harland S., Newell D. et. al. Clinical studies wich cis-diammine-l,l-cyclobutanedicarboxilatoplatinum(II).// Cancer Chemother.Pharmac. 1982. -№ 9. - P. 140-147.

99. Carruth J.A. Clinical application of pfotodynamic therapy.// Int. J Clin. Pract. 1998,- v.52.- P.39-42.

100. Chan W., Marshall J., Svesen R. et.al. Effect of sulfonation on the cell and tissue distribution of the photosensitizer aluminum phthalocyanine.// Cancer Res. -1990.- v.50.- P.4533-4538.

101. Choie D.D., Longnecker D.S., Del Campo A.A. Acute and chronic cisplatin nephropathy in rats.// Lab. Invest. -1981, Vol.44.- P. 397.

102. Colombo N., Speyer J., Green M. et. al. Phase II study of carboplatin in recurrent ovirian cancer: severe hematologic toxicity in previously treated patients.// Cancer chem.pharmacol. 1989,- № 23,- P. 323-328.

103. Conduit A.C. Concepts in quality assurance of bulr chemical manufacture for pharmaceutical use.//Anal.proc.-1987.-Vol. 24.-№6.-P. 170-171.

104. Crim J.A., Petering H.G. The antitumor activity of Cu(II)KTS the copper(II) chelate of 3-ethoxy-2-oxobutar-aldehydre bis/thiosemicarbazone.// Cancer Res. -1967,-№27,- P. 1278-1285.

105. Diwu Z„ Lown J.W. Pharmacol. Ther. 1994,- v.63. -№1.- P. 1-35.

106. Domagk G., Behenisch R., Mietzsch F. et al. Uber eine neut, gegen Tuberkeibazielen in vitro wirksame Verbindugsklasse. // Naturwissenscyafte. -1946.-№33.-P. 315.

107. Donath J., Putnoky G. Experimental data on the cytostatis effect of copper coordination compound. // J.Cancer Chem.Abst. 1969. - № 10. - P. 71.

108. Dougherty T.J., Gomer C.J., Henderson B.W. et.al. Photodynamic therapy.// J.Nat. Cancer Inst. 1998.- v.90.- P.889-905.

109. Dress M., Dengler W.M., Hendriks H.R. et al. Cycloplatam: a noval platinum compound exhibiting a different spectrum of anti-tumour activity to cisplatin.// Eur. J. Cancer. 1995. - № 31A (3). - P. 356-361.

110. Einhorn L.H., Donohue J. Cis-diamminedichloroplatinum(II), vinblastine and bleomycin combinanion chemotherapy in disseminated testicular cancer. // Ann. Intern. Med. -1977. № 37. - P. 293-298.

111. European Pharmacopoeia, 3rd Edition.- Supplement 2000. 1387 p.

112. Figg W.D., Christian M.C., Lush R., et al. Pharmacokinetics of elemental platinum (ultrafiltrate and total) after a thirty minute intravenous infusion of ormaplatin.// Biopharm. and Drug Disposition. -1997, -№18(4). -P. 347-359.

113. Fujiwara J., Yamakido M., Fukuoka M. et al. Phase II studu of irinitecan and cisplatin in patients with small-call lung cancer.// Pros, ASCO. -1991.-Abs. №10. -P. 189.

114. Gerasimova G., Treshalina E., Andronova N. et.al. Anticancer activity of catalytic system with new cobalt-phthlocyanine and ascorbate.// 10th NCIEORTC Symposium on new drugs in cancer therapy. -1998. Amsterdam. -Abs. -№ 165 -P.43.

115. Getaz E.P., Berkley S., Fitspatrick J, Dozier A. Cisplatin inducer hemolysis.// N. engl. J.Med. 1980. - 302. - P. 334-335.

116. Gottschlich S., Lippert B.M., Schade W., Werner J.A. Optimized differential display and reamplification parameters for silver staining.// Res. Communs. Mol. Pathol. Pharmacol. 1997,- v.98.- №2,- P. 237-240.

117. Jon G., Fabris C. Relativi contributions of apoptosis and random necrosis in tumour response to PDT: effect of the chemical structure of Zn(II)-phthaiocyanines.// Photochem and Photobiol. 1998,- v.47. - P.181-185.

118. Kelland L.R., Abel G., McKeage M.J. et al. Preclinical antitumor evaluation of bis-acetato-ammine-dichloro-cyclohexylamine platinum(IV): an orally active platinum drug.//Cancer Res. 1993 - № 53 - P. 2581-2586.

119. Kikotj B., Gatinskaya L., Ignatieva E. et al. Chemical and pharmaceutical study of new anticancer preparation setremed.// 2-nd World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology. France, 1998. -Proc.,P. 1263.

120. Kimoto E., Tanaka H., Gyutoku J. et.al. Enhancement of antitumor activity of ascorbate against ehrlich ascites timor cells by the copper: glycylglycylhistidine complex.// Cancer Res. -1983.- v.43.- P. 824-828.

121. Konovalova A., Cheltsov P., Stetsenko A. et al. Antitumor activity of new Platinum complexes.// Abstrs of the 7-th NCI-EORTC Symposium on New Drugs in Cancer Therapy, Amsterdam. 1992. - P.136.

122. Kessel D., Woodburn K., Gomer C. et. al. Photosensitization wich derivatives of chlorin p6.// Photochem. and Photobiol. 1995,- v.28. - P.13-18.

123. Leuthauser S.W., Oberley L.W., Oberley T.D. et al. Antitumor effect a copper coordination compound with superoxide dismutase-like activity.// Nat.Cancer Inst. -1981.-№66(6).-P. 1077-1081.

124. Lipson R.L., Baldes E.J., Olsen A.V. A further evaluation of the use of hematoporphyrin derevative as a new aid for the endoscopic detection of malignant disease.// Dis. Chest., 1964,- v.46. - P. 676.

125. Loehrer Pj., Einhora L.H. Cisplatin. //Ann. Intern. Med., -1984,- Vol.100.- P. 704-713.

126. Mangioni C. et al. Randomized Trialin Advanced Ovarian Cancer Comparing Cicplatin and Carboplatin. // J. Nait. Cancer Inst. 1989. - №81. - P. 1464-1471.

127. Martin-Smith M., Ruda D.R. The importance of proper validation of the analytical methods employed in the quality control of pfarmaceuticals.// Asta Pfarm. Yougoslavia, -1990. Vol. 40.-№l-2.- P. 7-19.

128. McKeage M.J., Higgins J.D., Kelland L.R. Platinum and other metal coordination compounds in cancer chemotherapy.// Br. J. Cancer. 1991. - № 64. - P. 788-792.

129. McKeage M.J., Mistry P., Ward J. et al. A phase I and pharmacology study of an oral platinum complex, JM 216: dose-dependent pharmacokinetics with singledose administration.// Cancer Chemother. Parmacol. 1995. - № 36 - P. 451-458.

130. Merrin C.E. Treatment of genitourinary tumors with cis-diamminedichlor-platinum. Experience in 250 patients. //Cane. Treat. Rep. 1979. - Vol. 63. - № 9. -P. 610.

131. Miller J.R. Reference Substances of European Pharmacopoeia.//Asta Pfarm. Yougoslavia, -1990. №1-2.- P. 63-69.

132. Minkel D.T., Petering D.H. Reactions of bis/thiosemicarbazonato/copper(II) complexes with tumor cells and mitochondria.// Bioinorg.Chem. 1976.- № 6. - P. 203-217.

133. Mong S., Huang C., Prestayko A.W. et al. Effects of second generation platinum analogs on isolated PM 2DNA and their cytotoxicity in vitro and in vivo.// Res. 40. -1980. P. 3318-3324.

134. Oborotova N., Cheltsov P., Ignatieva E. et al. Drug formulations of cycloplatam, a second-generationantitumour platinum complex. // 2-nd World Meeting on Pharmaceutics, Biopharnaceutics, Pharmaceutical Technology, France, -1998 Proc. - P. 1261

135. Orenstein A., Kostenich G., Kopolonic Y. et. al. Enhancement of ALA-PDT damage by IR-induced hyperthermia on a colon carcinoma model.// Photochem. and photobiol. 1999. - v. 69. - № 6. - P. 703-707.

136. Oshner M.J. Photochem and Photobiol. 1997,- v.39.- P.l.

137. Oswald C., Hall J. Anticancer Res. 1989. - № 9. - P. 915-922.

138. Patent, pet Int. Appl. WO 97 03,666 (Cl, A61K31/40), 6 Feb., 1997, RU, Appl.95,112, 240,17 Jul. 1995,16pp. (Russ).

139. Petering D.H. The reaction of 3-ethoxy-2-oxobutyraldehydre bis/ thiosemicarbazonate / copper(II) with thiols.// Bioinorg.Chem. 1972.- № 1. - P. 273-288.

140. Pickard L., Goodwin W., Murphy T. et al. Growth-inhibitory analogs of the Gly-His-Lys-Cu(II) complex.//J.Cell.Riochem. 1982. -№ 6. - P. 172.

141. Prestayko A.W., D'Aousr I.C., Issell B.F., Crooke ST. Cisplatin (cis-diamminedichloroplatinum(II)). //Canc.Treat.Rep. 1979.-63.-№ 1- P. 17-39.

142. Presnov M., Konovalova A. Cycloplatam and Oxoplatin the New Antitumor Platinum Compounds of the Second Generation.// Arch.Geschwulstforsch. - 1988. - № 1. - P. 43-49.

143. Roberts J.J., Tompson A.J. Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 1979. - № 22,-P. 71-133.

144. Rose W.C., Schuring J.E. Preclinical antitumor and toxicologic profile of cicplatin .// Can. Treat. Rev. 1985. - 18 (suppl A). - P. 137-144.

145. Rose W., Schuring J. Preclinical antitumor and toxicologic profile of carboplatin. // Cane. Treat. Rev. 1985. -18 (suppl. A). - P. 1-19.

146. Rosental I.J. Photochem. and Photobiol. -1991,- v.53.- P. 859.

147. Rosenberg B., Van Camp L., Trosko J.L. and Mansour V.H. Platinum compounds: A new class of potent antitumor agent. // Nature (London). 1969. -Vol 222,- P. 385-386.

148. Rosenberg B. Fundamental Studies with Cisplatin.// Cancer. -1985.-№ 55.-P. 2303-2316.

149. Rozencweig M., Von Hoff D.D., Abele R. Muggia F.M. Cisplatin. In: Chemotherapy 1979, the EORTS Cancer Chemotherapy Ann. 1, Excerpta Medica. -1979.-P. 107-125.

150. Ris H., Giger A., Hof V. et.al. Optimization of PDT with chlorins for chest malignancies.//Proc. SPIE. -1995.- v.2625.- P. 298-301.

151. Sartorelli A.C., Agrawal K.C., Moore E.C. Mechanism of inhibition of ribonucleoside diphosphate reductase by a-/N/-heterocyclic aldehyde thiosemicarbazones.// Biochem.Pharmacol. 1971,- № 20. - P. 3119-3123.

152. Saryan L.A., Ankel E., Krishmamutri Ch. et al. Comparative cytotoxic and biochemical effects of ligands and metal complexes of a-N-heterocycliccarboxaldehydre thiosemicarbazones.// J.Med.Chem. 1979. - № 22(10). - P. 1218-1221.

153. Screnci D., Er H.M., Hasmbley T.W. et al. Stereoselective peripheral sensory neurotoxicity of diaminocyclohexane platinum enantiomers related to ormaplatin and oxaliplatin. // Br. J. Cancer. 1997,- №7(64). -P. 502-510.

154. Sinha B.K. Drug resistance and its clinical circumvention.// Chem. Biol. Interactions. 1989.- v.69 - P. 293-317.

155. Tanaka M., Kuvahara E, Shimizu T. et al. Biol. Pharm. Bull. 1999. - № 22(5).-P. 521-526.

156. The United States Pharmacopoeia: USP 23. The National Formulary: NF 18.- 2391 p.

157. Trask C., Silvestone A., Ash C.M. et al. A randomized trial of carboplatin versus iproplatin in untreated advanced ovarian cancer.// J. Clin. Oncol. 1991. -№9(7).-P. 1131-1137.

158. Van Giessen G.J., Crim J.A., Petering D.H., Petering H.G. Nath. Cancer Inst.- 1973.-P. 51

159. Van Hennik M.B., Van der Vijgh W.I.F., Klein I. et. al. Comparative pharmacokinetics of cisplatin and three analogs in mice and human.// Cancer Res. -1987,-№47,-P. 6297-6301.

160. Williams D.R. Anticancer drag design in volving complexes of aminoacid and metal ions.// Inorg.Chem.Acta Rev. 1972. - № 6. - P. 123-133.

161. Wiltshaw E., Subramanian S., Alexopolos C., Baker G.H. Cancer of the ovary: a summary of experience with cis-diamminedichloroplatinum(II) at the Royal Marsden Hoshital.// Cancer Chemother. Rep., 1979.- v.63. - P. 1545.

162. Yagoda A., Vugrin D. Theoretical considerations in the treatment of semonoma.// Semin Oncol. 1979 - № 6. - P. 74-81.

163. Zhukova O.S., Ivanova T.P., Kikotj B.S. et.al. Cytotoxic effect of catalytic sistem containing phthaloor naphthalocyanine complexes and ascorbic acid.// 10th NCIEORTC Symposium on new drugs in cancer therapy. -1998. Amsterdam.-Abs.-№166.-P. 43.

164. Zelieveld P., Vetzen D., Klein J. et. al. Prectinical studies on texicity, antitumor activity and pharmacokinetics of cisplatin and three recently developed derivatives.// Eur.J.Cancer Clin. Oncol. -1984. №20. - P. 1087-1104.