Технология и стандартизация лиофилизированных лекарственных препаратов фотодитазина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Аршинова, Ольга Юрьевна

• Аршинова, Ольга Юрьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Аршинова, Ольга Юрьевна

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фотодинамическая терапия и препараты для ее проведения

1.1.1. Принципы фотодинамической терапии

1.1.2. Фотосенсибилизаторы

1.1.3. Фотодитазин

1.2. Лиофилизация

1.2.1. Основы процесса лиофилизации

1.2.2. Вспомогательные вещества, применяемые в процессе

лиофилизации

1.2.3 Особенности лиофилизации липосомальных лекарственных

препаратов

1

Заключение

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Материалы

2.2. Оборудование

2.3. Статистическая обработка полученных результатов

2.4. Методы исследований

2.4.1. Стерилизующая фильтрация раствора фотодитазина

2.4.2. Определение оптической плотности раствора фотодитазина

2.4.3. Получение лиофилизированной лекарственной формы фотодитазина

2.4.4. Определение растворимости лиофилизированной лекарственной формы фотодитазина

2.4.5. Определение средней массы содержимого флакона

2.4.6. Определение прозрачности раствора

2.4.7. Определение рН

2.4.8. Определение потери в массе при высушивании

2.4.9. Количественное определение содержания фотодитазина в лиофилизированной лекарственной форме

2.4.10. Метод тонкослойной хроматографии для качественного анализа лиофилизированной лекарственной формы фотодитазина

2.5.Получение липосомальной дисперсии фотодитазина

2.6. Получение липосомального лиофилизата

2.7. Определение размеров липосом с фотодитазином

2.8. Количественное определение фотодитазина в лиофилизированной липосомальной лекарственной форме

2.9. Определение эффективности включения фотодитазина в липосомы

Заключение

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ЛИОФИЛИЗАЦИИ РАСТВОРА И ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ДИСПЕРСИИ

ФОТОДИТАЗИНА

3.1. Разработка технологии лиофилизации раствора фотодитазина

3.1.1. Выбор метода и материала для стерилизации раствора фотодитазина

3.1.2. Выбор условий замораживания раствора фотодитазина

3.1.2.1.Определение температуры замораживания раствора фотодитазина

3.1.3. Разработка режима сублимационной сушки фотодитазина

3.1.4. Влияние толщины слоя раствора на качество лиофилизата фотодитазина

3.1.5. Разработанная технология получения препарата ««Фотодитазин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 25 мг»

3.2. Оптимизация режима лиофилизации липосомальной дисперсии

фотодитазина

Заключение

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ЛИОФИЛИЗИРОВАННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ФОТОДИТАЗИНА. СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛЛФ И ЛЛЛФ ФОТОДИТАЗИНА

4.1.Методика спектрофотометрического определения содержания фотодитазина в лиофилизированной лекарственной форме

4.1.1. Изучение характера поглощения электромагнитного излучения раствором фотодитазина и лиофилизированным фотодитазином в видимой области спектра

4.1.2. Количественное определение действующего вещества в лиофилизированной лекарственной форме фотодитазина

4.1.3. Валидация методики количественного определения действующего вещества в лиофилизированной лекарственной форме фотодитазина

4.2. Метод тонкослойной хроматографии для качественного анализа лиофилизированной лекарственной формы фотодитазина

4.3. Выбор параметров для стандартизации лиофилизированной лекарственной формы фотодитазина

4.4. Оценка уровня брака продукции при наработке серий лиофилизированного фотодитазина

4.5. Оценка качества раствора и лиофилизата фотодитазина в процессе хранения

4.6. Стандартизация лиофилизированной липосомальной лекарственной

формы фотодитазина

Заключение

Общее заключение

Общие выводы

Список литературы Приложения

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БКРК - базальноклеточный рак кожи ГФ - Государственная Фармакопея ДПФХ - дипальмитоилфосфатидилхолин JIB - лекарственное вещество JIC — лекарственное средство ЛФ - лекарственная форма

ЛЛП - лиофилизированный лекарственный препарат

ЛЛЛФ - лиофилизированная липосомальная лекарственная форма

ЛЛФ - лиофилизированная лекарственная форма

ПВП — поливинилпирролидон

ПЭГ - полиэтиленгликоли

PCO - рабочий стандартный образец

СОВС - стандартный образец вещества-свидетеля

ТСХ - тонкослойная хроматография

УФ - ультрафиолет

ФД - флуоресцентная диагностика

ФДТ - фотодинамическая терапия

ФЛ - фосфолипид

ФС - фотосенсибилизатор

ФСП - фармакопейная статья предприятия

ЯФХ - яичный фосфотидилхолин

Тм, - температура формирования матрицы

Тф.п. - температура фазового перехода

DSPE-PEG-2000 - 1,2-дистеароил-глицеро-З-фосфоэтаноламин-1<Г-[метокси(полиэтилен- гликоль)-2000] аммониевая соль

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Технология и стандартизация лиофилизированных лекарственных препаратов фотодитазина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В современной онкологической практике широкое распространение получил метод фотодинамической терапии (ФДТ), принцип лечебного воздействия которого основан на избирательном накоплении в ткани опухоли светочувствительных веществ -фотосенсибилизаторов (ФС), которые при лазерном облучении в результате фотохимической реакции продуцируют синглетный кислород и кислородсодержащие свободные радикалы, вызывающие гибель опухолевых клеток. В связи с этим актуальным является поиск и разработка стабильных лекарственных форм ФС, проявляющих высокую фотодинамическую активность.

Одним из таких перспективных ФС является фотодитазин, синтезированный в научно-производственной фирме ООО «ВЕТА-ГРАНД» (Россия, Москва) и представляющий собой И-диметилглюкаминовую соль хлорина е6. Терапевтическая эффективность фотосенсибилизаторов хлоринового ряда обусловлена наличием в их спектре интенсивной полосы поглощения в длинноволновой области, чему соответствует эффективная глубина проникновения лазерного излучения в ткани; высокой скоростью распределения и накопления в опухоли и относительно быстрым выведением из организма. Некоторые особенности данной группы ФС, к которой относится и фотодитазин, (гидролитическая не устойчивость, термолабильность) вызывают определенные затруднения при разработке и хранении инъекционных лекарственных препаратов на их основе. В этой связи особый интерес представляет мётод сублимационного высушивания (лиофилизация).

Исследования по разработке и унификации технологии получения и методов анализа лиофильно-высушенных «сухих инъекций» отечественного препарата фотодитазин являются актуальными.

Степень разработанности темы исследования. В настоящее время для клинического применения разрешена инъекционная лекарственная форма

данного хлоринового фотосенсибилизатора - «Фотодитазин, концентрат для

I

приготовления раствора для инфузий, 5мг/мл» (Регистрационное удостоверение № JIC-001246 от 18.05.2012 г.). Кроме того, с целью увеличения избирательности противоопохулевого действия фотодитазина в ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» разработана липосомальная лекарственная форма препарата [Чан Тхи Хай Иен, автореф. ... дис. к.ф.н., 2010].

Высокая реакционная способность, гидролитическая нестабильность, чувствительность к действию света раствора и липосомальной дисперсии фотодитазина определяют необходимость разработки новых стабильных лекарственных форм фотодитазина.

Цель настоящего исследования. Целью настоящей работы являлась разработка технологии и стандартизация лиофилизированных лекарственных форм фотодитазина, обеспечивающих стабильность препарата.

Для выполнения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать технологию получения стабильной при хранении лиофилизированной лекарственной формы фотодитазина.

2. Оптимизировать технологию сублимационной сушки липосомальной дисперсии фотодитазина.

3. Разработать методику качественного анализа, апробировать и валидировать методику количественного анализа лиофилизированной лекарственной формы фотодитазина.

4. Определить показатели качества для стандартизации полученных лиофилизированных препаратов фотодитазина, разработать и утвердить проект фармакопейной статьи предприятия и лабораторные регламенты, предложенных лекарственных препаратов.

5. Изучить стабильность лиофилизированных лекарственных форм фотодитазина в процессе хранения.

6. Изучить уровень и селективность накопления фотодитазина в лиофилизированной лекарственной формы на перевиваемой опухоли мышей.

Решение задач осуществлялось путем обобщения данных литературы и проведения экспериментальных исследований.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований впервые разработана стабильная лиофилизированная лекарственная форма фотодитазина — «Фотодитазин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 25 мг», сохраняющая качество на протяжении всего срока хранения. Выбрана оптимальная технология лиофилизации раствора фотодитазина. Разработана методика качественного хроматографического анализа лиофилизата фотодитазина. Апробирована и валидирована методика количественного определения фотодитазина в лиофилизированной лекарственной форме методом спектрофотометрии при длине волны 662 нм. Определены показатели качества для стандартизации препарата «Фотодитазин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 25 мг». Получены фармакокинетические данные о высоком уровне и селективности накопления фотодитазина в новой лиофилизированной лекарственной форме на перевиваемой опухоли мышей.

Теоретическая значимость работы. Теоретическая значимость работы заключается в обосновании целесообразности использования сублимационного высушивания в технологии получения новых лекарственных форм препарата фотодитазин с целью повышения стабильности и совершенствования их качества. Представленный в работе экспериментально-практический материал может служить теоретической базой для исследования и создания новых лиофилизированных лекарственных форм противоопухолевых препаратов.

Практическая значимость работы. На основе выбранных показателей качества разработан проект фармакопейной статьи (ФСП) на «Фотодитазин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 25 мг». Разработаны и внедрены в практику лаборатории разработки лекарственных

форм НИИ ЭДиТО ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» технологические лабораторные регламенты на «Фотодитазин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 25 мг» и на «Фотодитазин липосомальный, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 5 мг». Материалы исследования внедрены в работу научно-производственной фирмы ООО «ВЕТА-ГРАНД» (Россия, Москва) и в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии и фармакологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства Здравоохранения РФ. (Акты внедрения).

Методология и методы исследования. Методология исследования заключалась в изучении всех стадий сублимационной сушки раствора и липосомальной дисперсии фотодитазина, влияния различных технологических факторов на качество получаемых лекарственных форм препарата с последующим выбором оптимальных условий лиофилизации. При выполнении работы были использованы методы сравнительного, документированного анализа; комплекс физико-химических, биологических методов, технологических испытаний; математические методы анализа и обработки результатов.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, включенных в перечень ведущих периодических изданий ВАК РФ.

Степень достоверности результатов. Для проведения экспериментальных работ использовано современное сертифицированное оборудование; установлена воспроизводимость и правильность результатов исследований; сравнение полученных результатов с применением методов статистической обработки позволяет считать их достоверными.

Апробация диссертации. Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на: X и XI Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2011 и Нижний Новгород, 2012).

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в постановке цели и задач настоящего исследования, их реализации, анализе и обобщении данных, изложении полученных результатов в виде научных публикаций и нормативных документов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведена аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 - технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 3 и 4 паспорта специальности технология получения лекарств.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематикой и планом научно-исследовательских работ НИИ ЭДиТО ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» по теме: «Создание технологии лекарственных форм противоопухолевых препаратов с организацией производства». Номер государственной регистрации 01.200.809454.

Основные положения, выносимые на защиту

- Технология получения препарата «Фотодитазин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 25 мг».

Оптимизация технологии сублимационной сушки препарата «Фотодитазин липосомальный, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 5 мг».

- Результаты качественного и количественного анализа лекарственной формы «Фотодитазин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 25 мг», валидация методики количественного определения фотодитазина в лиофилизированной лекарственной форме методом спектрофотометрии.

Результаты контроля качества наработанных серий лиофилизированных лекарственных форм фотодитазина по выбранным показателям и изучение их стабильности в процессе хранения.

- Результаты оценки уровня и селективности накопления фотодитазина из лиофилизированной лекарственной формы на перевиваемой опухоли мышей Р-388.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц и 33 рисунка. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, глав обсуждения результатов собственных исследований, выводов, приложения, библиографического указателя, включающего 155 наименований, из которых 119 на иностранном языке.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Фотодинамическая терапия и препараты для ее проведения

Поиск эффективных и щадящих методов лечения злокачественных опухолей ведется по разным направлениям и одним из наиболее актуальных, несомненно, является ФДТ [24, 103, 153]. Преимуществами данного вида лечения являются:

1. одновременное проведение диагностического и лечебного воздействия;

2. избирательность действия; '

3. отсутствие тяжелых местных и системных осложнений;

4. косметический эффект;

5. возможность лечения больных с тяжелой сопутствующей патологией;

6. возможность многократного повторения лечебного процесса.

ФДТ наиболее целесообразна при ранних и поверхностно

расположенных опухолях кожи [130, 136], слизистых оболочек внутренних полых органов, легкого, опухолях стенозирующих дыхательные пути [111, 114, 147] и пищеварительный тракт [80], распространенных первичных и метастатических опухолях, не чувствительных к химиотерапии и лучевой терапии [13, 57, 85], а также опухолях мозга [124].

1.1.1. Принципы ФДТ

ФДТ представляет собой способ терапевтического воздействия, который заключается в избирательном накоплении ФС опухолевыми клетками (после внутривенного или местного введения) с последующим облучением опухоли лазерным или нелазерным источником света с длиной волны, соответствующей спектру поглощения ФС [5, 26, 39, 79]. При данном методе лечения свет выполняет функцию адресации воздействия и является источником энергии (рис.1). Благодаря нему в присутствии кислорода, растворенного в тканях, происходит фотохимическая реакция с генерацией

синглетного кислорода ('Ог) или супероксида (02") [105, 113], которые повреждают мембраны и органеллы опухолевых клеток и вызывают их гибель за счет некроза [6] или апоптоза [2, 78].

Т

местное §> примененке ФС ф.

опухолевые клетки

системное введение ФС

Рис.1. Стадии фотодинамической терапии: I - введение фотосенсибилизатора (ФС); II - накопление; III - активация;

IV - некроз/апоптоз

В настоящее время фотохимические реакции, названные процессами фотосенсибилизации, при которых используется кислород, разделяют на два типа в зависимости от первичного вовлечения радикальных посредников [12].

Фотохимическая реакция первого типа включает прямое взаимодействие возбужденного светом ФС с субстратом и образование переходных радикалов, которые вступают в реакцию с кислородом (рис.2). Поглощая кванты света, молекула переходит из основного состояния (Эо) в возбужденное состояние (81). В последующем может происходить либо обратный переход в основное состояние с излучением кванта света (флуоресценция), либо триплетная форма сенсибилизатора (Т]) начинает взаимодействовать с биологическими молекулами и, отнимая у них электроны или атомы водорода, инициирует образование свободных

радикалов, вызывающих окисление [98]. Этот тип реакции, по существу, представляет собой фотоинициированную аутооксидацию.

синглетный ФС

триплетный ФС Т1Ш |

51~Т

1

внутрисистемный переход

т

■т,

/ \

внутренний флюорес- I внутренний

абСОрбЦПЯ переход ценция / переход

/ , тип II

фосфорес-

ценция

V {

фотосенсибцлизатор (ФС)

радикалы кислорода

о2- о;-

^^^ синглетный ^ кислород

10о

кислород

(302)

Рис. 2. Фотохимические реакции 1-го и 2-го типа

В фотохимической реакции второго типа перенос энергии происходит из возбужденного триплетного состояния ФС (Т]) на молекулярный кислород с образованием его синглетной формы. Несмотря на то, что в биологических системах 102 имеет короткий период жизни (<0,04 микросекунды) и небольшой радиус действия (<0,02 мкм), он быстро и очень активно реагирует с многочисленными биомолекулами (например, с ненасыщенными липидами, холестерином и др.), которые входят в состав клеточных мембран. Неслучайно биологические мембраны расцениваются как основные мишени, повреждение которых при ФДТ ведет к гибели клеток [7]. Кроме цитоплазматической мембраны, ФС активно накапливается также в митохондриях, приводя к немедленной инактивации митохондриальных ферментов; лизосомах, результатом чего становится утечка гидролитических энзимов; эндоплазматическом ретикулуме.

ФДТ с использованием большинства известных ФС протекает в основном по второму типу реакций, хотя существует и целый ряд веществ, работающих по смешанному механизму [27].

Транспорт ФС к клеткам или молекулам-мишеням приписывается антителам, липосомам и лектинам. Липопротеиды плазмы крови, особенно их низкомолекулярная фракция, способны доставлять любые ФС к клеткам-мишеням, прикрепляясь к их специфическим рецепторам. Наибольшим числом рецепторов к липопротеидам обладают активно пролиферирующие клетки, включая опухолевые и эндотелий сосудов. Другим способом доставки фотоактивных лекарственных препаратов к клеткам являются моноклональные антитела. Коныогаты «моноклональное антитело - ФС» в больших концентрациях прикрепляются к цитоплазматической мембране опухолевой клетки. При генерации синглетного кислорода происходит повреждение мембраны с последующей гибелью клетки-мишени [38]. Такая целенаправленная доставка ФС позволяет снизить дозу лекарственного препарата, что в свою очередь ведет к уменьшению развития нежелательных побочных реакций.

Принято считать, что эффективность фотодинамического воздействия зависит в первую очередь от содержания ФС в опухоли, квантовых выходов генерации активных форм кислорода, а также реакций между фотогенерированными активными формами кислорода и близлежащими клеточными мишенями [102, 116]. Накопление препарата в определенных тканевых структурах и его фармакокинетика имеют особое значение в реализации механизма фотосенсибилизации при ФДТ [9, 88]. Туморотропность и индекс селективности «опухоль-здоровая ткань» определяется избирательностью накопления ФС, более длительной задержкой в тканевых структурах новообразований и быстрым выведением из окружающей нормальной ткани. Причина избирательности накопления сенсибилизирующих веществ в опухолях окончательно не выяснена Предполагается, что некоторые физиологические особенности опухолевой

ткани могут способствовать такой избирательности. Эндотелиальные клетки опухолевых сосудов пролиферируют в 30-40 раз быстрее, чем эндотелиальные клетки сосудов нормальных тканей. Из-за высоких потребностей в кислороде, питательных веществах, газовом обмене и удалении продуктов метаболизма растущие опухоли создают хаотически расположенные капилляры с очень высокой проницаемостью. Для капилляров солидных опухолей' характерны большие поры между эндотелиальными клетками (от 380-780 нм до 1,2 мкм в зависимости от типа опухоли), что приводит к повышенной проницаемости опухолевых капилляров по сравнению с капиллярами в нормальных тканях [121].

Кроме прямого фототоксического действия на опухолевые клетки при ФДТ важную роль в механизме деструкции выполняют: нарушение кровоснабжения опухолевой ткани за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов и их микротромбоза; реакции, обусловленные стимуляцией продукции фактора некроза опухолей, интерлейкинов, активацией макрофагов и лимфоцитов [59, 100, 129].

1.1.2. Фотосенсибилизаторы

Фундаментальной предпосылкой для оптимального ответа на фотосенсибилизацию является способность клеток- и тканей-мишеней накапливать и селективно удерживать фотосенсибилизирующие соединения. Большинство ФС обладают гетероциклической кольцевой структурой, подобной структуре хлорофилла или «гемма» в гемоглобине. При захвате сенсибилизатором световой энергии происходит передача и преобразование световой энергии в химическую реакцию в присутствии молекулярного кислорода, что приводит к образованию синглетного кислорода ('СЬ), вызывая прямое и непрямое цитотоксическое действие [60].

На основании опыта проведения сеансов ФДТ с применением различных ФС показано, что данные фотоактивные вещества должны обладать следующими свойствами:

1. высокой селективностью накопления в опухоли [40];

2. интенсивным поглощением и флуоресценцией в красной и ближней ИК области спектра [16];

3. быстрым выведением из нормальных тканей [73];

4. незначительным накоплением в коже [91];

5. устойчивостью при хранении [61]. Фотосепсибилюаторы первого поколения — порфирины

Традиционными и наиболее изученными фотодинамическими агентами являются порфирины [31]. Еще в 20-е годы было показано, что гематопорфирин, который естественным образом присутствует в живом организме, имеет повышенное сродство к раковым клеткам. Причина этого окончательно не выяснена, но есть данные о том, что порфирины связываются с сывороточными белками, в том числе с липопротеинами низкой плотности. Опухолевые клетки содержат большое количество рецепторов, к которым прикрепляются липопротеины, поэтому ФС, образуя с ними комплексы, скапливаются на цитоплазматических мембранах опухолевых клеток и мембранах внутриклеточных органелл: митохондрий, лизосом, ядра [41].

Молекула порфирина представляет собой сопряженное макроциклическое кольцо, состоящее из четырех пиррольных остатков, соединенных между собой метановыми мостиками (рис. 3). Молекула имеет плоское строение, что связано с сильным 7г-электронным взаимодействием по макрокольцу. Наличие четырех симметрично расположенных атомов азота приводит к возникновению комплексов металлов с порфиринами. Спектры

Рис. 3. Химическая структура порфирина

поглощения и флуоресценции порфиринов хорошо изучены и для фотодинамического облучения используется пик поглощения в красной области вблизи 630 нм [95].

В качестве потенциальных агентов для ФДТ использовались гематопорфирин (HP), протопорфирин, уропорфирин, тетра-(а-гидроксифенил)-порфирин, сульфонат тетраметилпорфина и другие порфирины. Однако наилучшие результаты среди порфиринов были получены для смеси производных дигематопорфирина (HPD), синтезированной по стандартной методике, в которой используется щелочной гидролиз ацетатов HP, и для очищенной активной фракции HPD, так называемого дигематопорфиринового эфира (DHE).

Недостатками ФС первого поколения являются: малая глубина

)

проникновения света (3-5 мм), недостаточная избирательность накопления, длительное удерживание препаратов в здоровых тканях, сложный состав (например, Фотофрин содержит около 60 компонентов [107]).

Фотосенсибшшзаторы второго поколения

В отличие от ФС первого поколения современные ФС активируются светом в длинноволновой красной области спектра (А,=650-680 нм), который глубже проникает в ткани. Фотосенсибилизаторы второго поколения более избирательно накапливаются в опухолевой ткани и быстрее выводятся из организма [56, 52].

Такими ФС, в частности, являются производные тетраазапорфиринов, прежде всего фталоцианинов и нафталоцианинов, а также производные хлоринов, пурпуринов, порфиценов и бактериохлорофиллов [62, 115].

Тетраазапорфирины

Тетраазапорфирины можно рассматривать как соединения порфиринового ряда, у которых четыре мезо-углеродных мостика в макроцикле замещены на атомы азота. Для тетраазапорфиринов характерно наличие интенсивного поглощения в красной и ближней инфракрасной

областях. Наиболее изученными тетраазапорфиринами являются фталоцианины и близкие к ним по структуре нафталоцианины.

Фталоциапипы

Характерной особенностью структуры фталоцианина является наличие четырех бензольных колец, сопряженных с макроциклом. Фталоцианины образуют устойчивые комплексы с различными металлами и могут быть получены либо из свободных оснований, либо непосредственно при синтезе макроцикла из четырех молекул пиррола и соли соответствующего металла [40]. Большой тетраазаиндольный макроцикл обуславливает высокую степень гидрофобности фталоцианинов, поэтому применение in vivo этих ФС требует введения гидрофильных заместителей или использования подходящих систем доставки (липосомы, мицеллы и др.) [17, 42].

Фталоцианины имеют пик поглощения в ультрафиолетовой области в диапазоне 300-400 нм (полоса Соре) и один или два пика в видимой области 600-750 нм. Спектральный максимум поглощения водорастворимых фталоцианинов может несколько изменяться с изменением рН.

Механизм накопления фталоцианинов в клетках все еще до конца не выяснен. Однако имеется определенная корреляция между их химическим строением, накоплением ФС, его внутриклеточной локализацией и фототоксичностыо. Предполагается, что на эти процессы немаловажное влияние оказывают число и характер боковых групп [41].

Нафталогршнины

Близкие к фталоцианинам по химическому строению нафталоцианины, благодаря дополнительным бензольным кольцам на периферии фталоцианинового цикла поглощают в длинноволновой области спектра 700800 нм.

Фотосенсибилизаторы на основе гидрированных форм порфиринов

Хлорины

При гидрогенизации одной из двойных связей пиррола порфирина образуется дигидропорфирин или простейший хлорин. В зависимости от

природы заместителей различные производные хлорина имеют спектры поглощения с максимумом в красной области спектра - 640-700 нм [45, 64, 65, 112].

Известны и применяются в клинической практике такие производные хлоринового ряда, как Радахлорин (Рада-Фарма, Россия), Фотодитазин (ООО «Вета-Гранд», Россия), Фотолон (РУП «Белмедпрепараты», Белоруссия) и Фоскан («Biolitec AG», Германия) [54].

Структурно к группе хлоринов можно отнести также производные бактериохлорофиллов. Бактериохлорофилл а — природный пигмент фотосинтезирующих бактерий. Бактериохлорофиллин а, бактериохлорин а, а также бактериофеофитин имеют отчетливо выраженный пик поглощения в ближней инфракрасной области (около 760 нм) [31]. Было показано, что эти соединения характеризуются очень высоким квантовым выходом генерации синглетного кислорода, составляющим 0,55-0,75 (для различных производных).

Пурпурины

Пурпурины представляют собой подкласс хлоринов с дополнительным шестичленным ангидридным кольцом, сопряженным с хлориновым макроциклом. Это обусловливает батохромный сдвиг основной полосы поглощения до 698 нм. Однако пурпурины имеют ограниченное применение в качестве ФС, так как они устойчивы лишь в кислой и нейтральной средах, а в растворах с рН более 8,0 происходит быстрое раскрытие ангидридного цикла, что приводит к возвращению основной спектральной полосы в характерную для хлоринов область 665 нм.

Сравнительные исследования фотодинамического воздействия in vivo показали, что безметалльный пурпурин, а также комплексные соединения пурпуринов с оловом и цинком приводили к некрозу опухоли, пурпуриновый комплекс с серебром имел слабую фотоактивность, а пурпуриновый комплекс с никелем вообще не проявлял фотодинамической активности.

Порфицены

Порфицены - изомеры порфиринов - по данным ряда исследователей превосходят фотофрин и его аналоги по терапевтическому действию, так как обладают значительно более высоким коэффициентом экстинкции при той же длине волны возбуждения - 630 нм [99]. При аппликационном применении порфицены активно резорбцируются кожей, проникая на значительную глубину. В настоящее время ФС из этой группы проходит предклинические испытания при раке кожи, меланоме и псориазе.

1.1.3. Фотодитазин

Перспективной основой для создания ФС второго поколения оказались хлорины и их производные, максимально удовлетворяющие современным требованиям к ФС. В настоящее время одним из эффективных ФС, применяемых в клинике, является Фотодитазин (РЬоШсИЙтгте), который разработан в компании ООО «ВЕТА-ГРАНД» (Россия). Он представляет собой И-диметилглюкаминовую соль хлорина е6 и является производным хлорофилла« [20].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аршинова, Ольга Юрьевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бахтин, И.А. Совершенствование процесса сублимационного высушивания лекарственных препаратов: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: Бахтин И.А. - Пермь, 2012. - 26 с.

2. Белушкина, H.H. Молекулярные основы патологии апоптоза / H.H. Белушкина, С.Е. Северин //Арх. Пат. -2001. -№ 1. - С. 51-60.

3. Лечение меланом сосудистой оболочки глаза большого размера методом фотодинамической терапии с препаратом фотодитазин (клинический случай) / Белый Ю.А. [и др.] // Российский Биотерапевтический Журнал. - 2008. - № 4. - С. 53-56.

4. Фотодинамическая терапия и флуоресцентная диагностика с фотосенсибилизатором радахлорин у больных раком кожи / Е.Г. Вакуловская [и др. ] // Российский Бнотерапевтический Журнал. - 2004. -Т.З, №1. - С. 77-82.

5. Фотодинамическая терапия. История создания метода и ее механизмы / A.B. Гейниц [и др.] // Лазерная медицина. - 2007. - Т. 11, № 3. -С. 42-46.

6. Гельфонд, М.Л. Фотодинамическая терапия в онкологии / М.Л. Гельфонд // Практическая онкология. - 2007. - Т. 8, № 4. - С. 204-208.

7. Гельфонд, М.Л., Возможности фотодинамической терапии в онкологической практике/ М.Л. Гельфонд, A.C. Барчук, Д.В. Васильев // Российский Биотерапевтический журнал. - 2003. - Т.2, № 4. - С. 67-71.

8. Влияние размеров липосом на уровень и селективность накопления тиосенса в опухоли / Д.Г. Гуревич [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - № 2. - С. 45-49.

9. Флюоресцентная визуализация биораспределения фотосенсибилизаторов in vivo / E.B. Зайгалова [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т. 8, № 2. - С. 33.

10. Клочкова, Т.И. Исследования по оптимизации производства и стандартизации лиофилизированных препаратов на примере противоопухолевых лекарственных средств: дис. ... докт. фарм. наук / Клочкова, Т.И. - Москва, 2005. - 247 с.

11. Кортава, М.А. Изучение влияния криопротектора (сахарозы) на размер везикул стерически стабилизированной лекарственной липосомальной формы Фотосенса / М.А. Кортава [и др.] // Отечественные противоопухолевые препараты: материалы VI Всероссийской науч.-практ. конф. - М.,2007. - № 1 - С.75-76.

12. Красновский, A.A. Фотодинамическое действие и синглетный кислород / A.A. Красновский // Биофизика. - 2004. - Т. 49, № 2. - С. 305-321.

13. Куценок, В.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей / В.В. Куценок, Н.Ф. Гамалея // Онкология. - 2003. - Т. 5, №1. - С. 69-72.

14. Разработка и изучение стерически стабилизированной липосомальной формы лизомустина / A.B. Ланцова [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - № 4. - С. 19-23.

15. Влияние условий сублимационного высушивания пробиотиков на специфическую активность / Т.Д. Лимарева, В.Н. Девякович, М.И. Демешева [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - № 2. - С. 6871.

16. Распределение света по глубине опухолевого очага и эффективность использования • терапевтического излучения при фотодинамической терапии / И.Г. Меерович, Г.А. Меерович, H.A. Оборотова [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, №3. - С. 9397.

17. Меерович, И.Г. Применение липосом в фотохимиотерапии / И.Г. Меерович, H.A. Оборотова // Российский биотерапевтический журнал. -2003.-Т. 2, №4.-С. 3-8.

18. Нежута, A.A. Разработка научно-обоснованных режимов сублимационной сушки биопрепаратов / A.A. Нежута // Биотехнология. -2001.-№6.-С. 59-67

19. Разработка инъекционных лекарственных форм цитостатиков с использованием растворимого поливинилпирролидона / H.A. Оборотова, З.С. Шпрах, B.J1. Багирова [и др.] '// Хим.-фарм. журнал. - 2001. - № 5. - С. 39-43.

20. Отдельнова, О.Б. Возможность фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора фотодитазин в лечении гинекологических заболеваний / О.Б. Отдельнова, А.З. Хашукоева, М.И. Ибрагимова // Российский Биотерапевтический Журнал. - 2008. - № 4. - С. 47-52.

21. Выбор криопротектора для лиофилизации липосомального Фотосенса / А.П. Полозкова, М.А. Кортава, H.A. Томашевская [и др.] // Отечественные противоопухолевые препараты: материалы VI Всероссийской науч.-практ. конф. - М, 2007. - № 1. - С.78-79.

22. Полонская, М.В. Разработка состава и технологии лиофилизирования глазных препаратов на основе коллагена: автореф. дис. ... канд. фарм. наук : Полонская М.В. - Курск, 2001. - 24 с.

23. Возможности фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором фотодитазин в лечении центрального рака легких / Ю.А. Рагулин, Н.В. Капинус, М.А. Каплан [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. — № 3. — С. 58-61.

24. Опыт применения фото динамической терапии злокачественных новообразований / В.П. Сажйн, Д.А. Коган, A.A. Глуздаков [и др.] // Рос. онкол. журнал. - 2003. - № 4. - С. 33-35.

25. Семенов, Г.В. Вакуумная сублимационная сушка. Основные понятия и определения/ Г.В. Семенов // Сублимационная сушка в фармацевтической и пищевой промышленности: материалы науч.-технич. конф.-М, 2005.-С. 86-92

26. Странадко Е.Ф. Исторический очерк развития фотодинамической терапии // Лазерная медицина. - 2002. - Т. 6, № 1. - С. 4-8.

27. Странадко, Е.Ф. Механизмы действия фотодинамической терапии/ Е.Ф. Странадко // Рос. онкол. журнал - 2000. - № 4. - С. 52-56.

28. Фотодинамическая терапия базально-клеточного рака кожи с фотосесибилизатором фотодитазином / Е.Ф. Странадко, В.Н. Волгин, М.В. Ламоткин [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2008. - Т. 7, № 4.-С. 7-11.

29. Технология получения и анализ термозависимой липосомальной лекарственной формы доксорубицина / Е.В. Тазина, Е.В. Игнатьева, А.П. Полозкова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - № 12. - С. 30-35.

30. Филиппо Назо. Основы сублимационной сушки / Филиппо Назо // ВОС Edwards Pharmaceutical Systems: материалы конф. с междунар. участием (Москва, 2005 г.). - М, 2005. - С. 2-47.

31. Фомина, Г.И. Изучение 'фотосенсибилизаторов, предназначенных для флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии опухолей : дис. ... канд. биол. наук : Фомина Г.И. - Москва, 2001. — 153 с.

32. Чан Тхи Хай Иен. Технология получения и контроль качества липосомальной лекарственной формы фотосенсибилизатора - фотодитазина для фотодинамической терапии : дис. ... канд. фарм. наук : Чан Тхи Хай Иен. -Москва, 2010.- 135 с.

33. Липосомальная лекарственная форма фотодитазина / Чан Тхи Хай Иен, В.И. Поздеев, Г.А. Меерович [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - № 2. - С. 105-107.

34. Чан Тхи Хай Иен. Фотосесибилизаторы хлоринового ряда в ФДТ опухолей / Чан Тхи Хай Иен, Г.В. Раменская, Н.А. Оборотова // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т. 8, № 4. - С. 99-105.

35. Шевелев, К.Ю. Сублимационная сушка. Описание технологии / К.Ю. Шевелев // Сублимационная сушка в фармацевтической и пищевой

промышленности: материалы науч.-технич. конф. (Москва, 2005 г.). -М.,2005.-С,114-127.

36. Ярослацева-Исаева, ЕЛЗ., Эффективность фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи начальных стадий с локальным введением фотосенсибилизатора фотодитазин / Е. В. Ярослацева-Исаева, М.А. Каплан // Российский биотерапевтический журнал. - 2008. — № 4. - С. 36-41.

37. Freeze-drying of nanoparticles: Formulation, process and storage considerations / W. Abdelwahed [et al.] // Advanced Drug Delivery Reviews. -2006.-Vol. 58,-№15.-P. 1688-1713.

38. Ahmad, N. Mechanism of photodynamic therapy-induced cell death / N. Ahmad, H. Mukhtar // Methods Enzymol. - 2000. - Vol. 319. - P. 342-358.

39. Alexiades-Armenakas, M. Laser-mediated photodynamic therapy // Clin Dermatol. - 2006. - Vol. 24. - P. 16-25.

40. Photosensitizers in clinical PDT / R.R. Allison, G.H. Downie, R. Cuenca [et al.] // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2004. - Vol. 1. — P. 27-42.

41. Allison, R.R. Oncologic photodynamic therapy photosensitizers: A clinical review / R.R. Allison, C.H. Sibata // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2010. - Vol. 7. - P.61-75.

42. Annelies, S.L. Liposomes, for photodynamic therapy/ S.L. Annelies, P. Witte // Advanced drug delivery reviews. - 2004. - Vol. 56. - P. 17-33.

43. Factors affecting short-term and long-term stabilities of proteins / T. Arakawa, S.J. Prestrelski, W.C. Kenney [et al.] // Adv. Drug Deliv. - 2001. -Vol. 46. - P.307-326.

44. Aurelie, H. Sublimation kinetics during freeze-drying of pharmaceutical protein formulation / H. Aurelie, A. Julien, V. Severine // Drying Technology. - 2007. - Vol. 25, № 4-6. - P. 753-758.

45. Photodynamic therapy with meta-tetrahydroxyphenylchlorin for basal cell carcinoma: a phase I/II study / P. Baas, A.E. Saarnak, H.Oppelaar [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2001. - Vol. 1, № 45. - P. 75-78.

46. Bach, D. Phospholipid/cholesterol model membranes: formation of cholesterol crystallites / D. Bach, E. Wachtel // Biochim. Biophys. Acta. - 2003. -Vol. 1610.-P. 187-197.

47. Barenholz, Y. Cholesterol and other membrane active sterols: from membrane evolution to "rafts" / Y. Barenholz // Prog. Lipid Res. - 2002. - Vol. 41. -P.1-5.

48. Monitoring of the primary drying of a lyophilization process in vials / A.A. Barresi, R. Pisano, D. Fissore [et al.] // Chemical Engineering and Processing. - 2009. - Vol. 48. - P. 408-423.

49. In-line control of the lyophilization process. A gentle PAT approach using software sensors / A.A. Barresi, S.A. Velardi, R. Pisano R. [et al.] // International journal of refrigeration. - 2009. - Vol. 32. - P. 1003-1014.

50. Monitoring, control and optimisation of freeze-drying process / A.A. Barresi, R. Pisano, V. Rasetto [et al.] // Proceedings of the European Drying Conference AFSIA (France, May 24-25, 2007). -2007. - P. 78-79.

51. Filter extrusion of liposomes using different devices: comparison of liposome size, encapsulation efficiency, and process characteristics / N. Berger, A. Sachse, J. Bender [et al.] // Int. J. Pharm. - 2001. - Vol. 223. - P. 55-68.

52. Comparative in vitro study on the characteristics of different photosensitizers employed in PDT / J. Berlanda, T. Kiesslich, V. Engelhardt [et al.] // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2010. - Vol. 100.-P. 173-180.

53. Bogdani, E. Implementation and validation of the thermogravimetric method for the determination of equilibrium vapour pressure values and sublimation enthalpies of frozen organic formulations used in drug freeze-drying processes / E. Bogdani, R. Daoussi, S. Vessot // Chemical engineering research and design. -2011.- Vol. 89. - P. 2606-2612.

54. Bonnett, R. Physical and chemical studies related to the development of mTHPC (FOSCAN) for the photodynamic therapy (PDT) of tumours / R. Bonnett, B.D. Djelal, A. Nguyen // J. Porphyrins Phtalocyanines. - 2001. - № 5. -P. 652-661.

55. Boss, E. A. Freeze drying process: real time model and optimization / E.A. Boss, R.M. Filho, E.C. Vasco de Toledo // Chemical Engineering and Processing.-2004.-Vol. 43, № 12.-P. 1475-1485.

56. Chlorin-type photosensitizers photochemically derived from vinyl porphyrins / D. Brault, B. Aveline, O. Delgado, M.T. Martin // Photochem. Photobiol. - 2001. - № 73. - P. 331-338.

57. Brown, S. The present and future role of photodynamic therapy in cancer treatment / S. Brown, E.A. Brown, I. Walker // Lancet Oncol. - 2004. -Vol. 5, №8.-P. 497-508.

58. Brulls, M. Heat transfer in vial lyophilization / M. Brulls, A. Rasmuson // Int. J. Pharm. - 2002. - Vol. 246. - P. 1 -16.

59. Canti, G. Photodynamic therapy and the immune system in experimental oncology / G. Canti, A. De Simone, M. Korbelik // J. Photochem. Photobiol.-2002.-Vol. 1,№1.-P. 79-80.

60. Castano, A.P. Mechanisms in photodynamic therapy: part two -cellular signalling, cell metabolism and modes of cell death / A.P. Castano, T.N. Demidova, M.R. Hamblin // Photodiag. Photodyn. Ther. - 2005. - Vol. 2. - P. 1-2.

61. Castano, A.P. Mechanisms in photodynamic therapy: Part two -photosensitizers, photochemistry and'cellular localization / A.P Castano, T.N. Demidova, M.R. Hamblin // Photodiag. Photodyn. Ther. - 2004. - Vol. 1. - P. 279-293.

62. Chatterjee, D. K. Nanoparticles in photodynamic therapy: An emerging paradigm / D.K. Chatterje, L.S. Fong, Y. Zhang // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2008. - Vol. 60. - P. 1627-1637.

63. An overview of liposome lyophilization and its future potential / C. Chen, D. Han, C. Cai [ et al.] // Journal of Controlled Release. - 2010. - Vol. 142. -P. 299-311.

64. Improved formulation of photosensitizer chlorin e6 polyvinylpyrrolidone for fluorescence diagnostic imaging and photodynamic therapy of human cancer / W.L.L. Chin, P. W. S. Heng, P. S. P. Thong [et al.] // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2008. - Vol. 69. - P. 1083-1093.

65. Chlorin e6-polyvinylpyrrolidone as a fluorescent marker for fluorescence diagnosis of human .bladder cancer implanted on the chick chorioallantoic membrane model / W.L.L. Chin, W.K.O. Lau, R. Bhuvaneswari [et al.] // Cancer Lett. - 2007. - № 245. - P. 127-133.

66. Optimization of the freeze-drying cycle: a new model for pressure rise analysis / P. Chouvenc, S. Vessot, J. Andrieu [et al.] // Drying Technology. -

2004.-Vol. 22.-P. 1577-1601.

67. Optimization of the freeze-drying cycle: adaptation of the Pressure Rise Analysis to non-instantaneous isolation valves / P. Chouvenc, S. Vessot, J. Andrieu, P. Vacus // PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology. —

2005.-Vol. 5.-P. 298-309.

68. The trehalose myth revisited: introduction to a symposium on stabilization of cells in the dry state / J.H. Crowe, L.M. Crowe, A.E. Oliver [et al.] // Cryobiology. - 2001. - Vol. 43. - P. 89-105.

69. Crowe, L.M. Lessons from nature: the role of sugars in anhydrobiosis / L.M. Crowe // A Mol. Integr. Physiol. - 2002. - Vol. 131. - P.505-513.

70. Sublimation kinetics and sublimation end-point times during freeze-drying of pharmaceutical active principle with organic co-solvent formulations / R. Daoussi, S. Vessot, O. Monnier, J. Andrieu // Chem. Eng. Res. Des. - 2009. -Vol. 87.-P. 899-907.

71. Lyophilization monophase solution technique for improvement of the physicochemical properties of an anticancer drug / N. Elgindy, K. Elkhodairy, A.

Molokhia [et al.] // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. -2010.-Vol. 74.-P. 397-405. '

72. Moisture sorption behavior of selected bulking used in lyophilized products / M.G. Fakes, M.V. Dali, T.A. Haby [et al.] // Journal of Pharmaceutical Science and Technology. - 2000. - Vol. 54, № 2. - P. 144-149.

73. Photodynamic Therapy: New Indications / M. Fernandez-Guarino, I. Garcia-Morales, A. Harto [et al.] // Actas Dermosifiliogr. - 2007. - Vol. 98. - P. 377-395.

74. Fissore, D. In-line control of a freeze-drying process in vial / D.Fissore, S.A. Velardi, A. A. Barresi // Drying Technology. - 2008. - Vol. 26. -P. 685-694.

75. Freeze-drying of pharmaceuticals in vials on trays: effects of drying chamber wall temperature and tray side on lyophilization performance / K.H. Gan, R. Bruttini, O.K. Crosser [et al.] // Int. J. Heat. Mass. Transf. - 2005. - Vol. 48. -P. 1675-1687.

76. Heating policies during the primary and secondary drying stages of the lyophilization process in vials: effects of the arrangement of vials in clusters of square and hexagonal arrays on trays / K.H. Gan, R. Bruttini, O.K. Crosser [et al.] // Drying Technol. - 2004. - Vol. 22. - P. 1539-1575.

77. Ganguly, A. Rarefied gas dynamics aspects of pharmaceutical freeze-drying / A. Ganguly, S.L. Nail, A.A. Alexeenko // Vacuum. - 2012. - Vol. 86. - P. 1739-1747.

78. Godar, D.E. Singlet oxygen - triggered immediate preprogrammed apoptosis / D.E. Godar // Methods Enzymol. - 2000. - Vol. 319. - P. 309-330.

79. Gossner, R. Photodynamic therapy. Recent research / R. Gossner // Cancer Res.-2000.-Vol. 155.-P. 175-181.

80. Gray J. The current role of photodynamic therapy in oesophageal dysplasia and cancer / J. Gray, G. Fullarton // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy.-2007.-Vol. 4.-P. 151-159. ■

81. Factors affecting leakage of trapped solutes from phospholipid vesicles during thermotropic phase • transitions / L.M. Hays, J.H.Crowe, W. Wolkers [et al.] // Cryobiology. - 2001. - Vol. 42. - P. 88-102.

82. The stabilization of purified, reconstituted P-glycoprotein by freeze drying with disaccharides / A. Heikal, K. Box, A. Rothnie [et al.] // Cryobiology. -2009.-Vol. 58.-P. 37-44.

83. Inulin is a promising cryo- and lyoprotectant for PEGylated lipoplexes / W.L. Hinrichs, N.N. Sanders, S.C. De Smedt [et al.] // J. Control. Release. -2005. - Vol. 103. - P. 465-479.

84. The choice of a suitable oligosaccharide to prevent aggregation of PEGylated nanoparticles during freeze thawing and freeze drying / W.L.J. Hinrichs, F.A. Mancenido, N.N. Sanders [et al.] // International Journal of Pharmaceutics. - 2006. - Vol. 311, № 1-2. - P. 237-244.

85. Hopper, C. Photodynamic therapy: a clinical reality in the treatment of cancer / C. Hopper//Lancet Oncol. - 2000. - Vol. 1. - P. 212-219.

86. Freeze diying of pharmaceutical proteins in vials: modeling of freezing and sublimation steps / A. Hottot, R. Peczalski, S. Vessot [et al.] // Drying Technol. - 2006. - Vol. 24. - P. 561-570.

87. Hottot, A. Freeze drying of pharmaceuticals in vials: Influence of freezing protocol and sample configuration on ice morphology and freeze-dried cake texture / A. Hottot, S. Vessot, J. Andrieu // Chemical Engineering and Processing. - 2007. - Vol. 46, № 7. - P. 666-674.

88. Toward understanding the high PDT efficacy of chlorin e6-polyvinylpyrrolidone formulations: Photophysical and molecular aspects of photosensitizer-polymer interaction in vitro / H.A. Isakau, M.V. Parkhats, V. N. Knyukshto [et al.] // J. Photochem. Photobiol. - 2008. - № 92. - P. 165-174.

89. Influence of freeze-drying on the clotting properties of fibrinogen in plasma / T. Jensen, S. Halvorsen, H. C. Godal [et al.] // Thrombosis Research. -2002. - Vol. 105, № 6. - P. 499-502. •

90. Jovanovic N., Bouchard A., Hofland G. W. et al. Distinct effects of sucrose and trehalose on protein stability during supercritical fluid drying and freeze-drying // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2006. - Vol. 27, №4.-P. 336-345.

91. Juarranz A., Jaen P., Sanz-Rodrigues F. et al. Photodynamic therapy of cancer. Basic principles and applications // Clin. Transl. oncol. - 2008. - Vol. 10, №3.-P. 148-154.

92. Kamath L. Practical Technologies for Lyophilization // Genetic Engineering & Biotechnology News. - 2006. - Vol. 26, № 20. - P. 1-4.

93. Kasper J. C., Friess W. The freezing step in lyophilization: Physico-chemical fundamentals, freezing methods and consequences on process performance and quality attributes of biopharmaceuticals // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2011. - Vol. 78. - P. 248-263.

94. Kawai K., Suzuki T. Stabilizing effect of four types of disaccharide on the enzymatic activity of freeze-dried lactate dehydrogenase: step by step evaluation from freezing to storage // Pharm. Res. - 2007. - Vol. 24. - P. 18831890.

95. Ketly C. J., Brown N.J., Reed M.W.R. et al. The use of 5-aminolevulinic acid as a photosensitizer in photodynamic therapy and photodiagnosis // Photochem. Photobiol. Sci. - 2002. - Vol. 1. - P. 158-168.

96. Komatsu H., Saito H., Okada S. et al. Effects of the acyl chain composition of phosphatidylcholines on the stability of freeze-dried small liposomes in the presence of maltose // Chem. Phys. Lipids. - 2001. - Vol. 13. -P.29-39.

97. Lee M.K., Kim M.Y., Kim S., et al. Cryoprotectants for freeze drying of drug nano-suspensions: effect of freezing rate // Journal Pharm Sci. - 2009. -Vol. 98, № 12. -P. 4808-4817.

98. Loschenov V.B., Konov V.I., Prokhorov A.M. Photodynamic Therapy and Fluorescence Diagnostics // Laser Physics. - 2000. - Vol. 10, № 6. -P. 1188-1207.

99. Luksiene, Z. Photodynamic therapy: mechanism of action and ways to improve the efficiency of treatment / Z. Luksiene // Medicina. - 2003. - Vol. 39, № 12. - P. 1137-1150.

100. MacDonald, I J. Basic principles of photodynamic therapy / I.J. MacDonald, T.J. Dougherty // J. Pophyrin. Phthalocyanines. - 2001. - Vol.5, № 2. -P. 105-129.

101. Mishra, B. Colloidal nanocarriers: are view on formulation technology, types and applications toward targeted drug delivery / B. Mishra, B.B. Patel, S. Tiwari // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine. -2010.-Vol. 6.-P. 9-24.

102. Mitra, S. Photophysical parameters, photosensitizer retention and tissue optical properties completely account for the higher photodynamic eficacy of meso-tetrahydroxyphenyl-chlorin vs photofrin / S. Mitra, T.H. Foster // Photochem. Photobiol. - 2005. - № 81. - P. 849-859.

103. Mitton, D. A brief overview of photodynamic therapy in Europe / D. Mitton, R. Ackroyd // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2008. - Vol. 5.-P. 103-111.

104. Fundamentals of freeze-drying / S.L. Nail, S. Jiang, S.A. Chongprasert [et al.] // Pharm. Biotechnology. - 2002. - Vol. 14. - P. 281-360.

105. Niedre, M. Direct near-infrared luminescence detection of singlet oxygen generated by photodynamic therapy in cells in vitro and tissues in vivo / M. Niedre, M.S. Petterson, B.C. Wilson // Photochem. Photobiol. - 2002. - Vol. 75.-P. 382-391.

106. Direct tumor damage mechanisms of photodynamic therapy / D. Nowis, M. Nakowski, T. Stoklosa [et al.] // Acta Biochimica Polonica. - 2005. -Vol. 52, №2.-P. 339-352. •

107. Nuijen, B. Pharmaceutical development of a parenteral Iyophilized formulation of the novel antitumor agent aplidine / B. Nuijen, M. Bouma // J. Pharm. Sci. Technol. - 2000.-№ 3.-P. 193-208.

108. Ohtake, S. Effects of trehalose on the phase behavior of DPPC-cholesterol unilamellar vesicles / S. Ohtake, C. Schebor, J.J. de Pablo // Biochim. Biophys. Acta.- 2006. - Vol. 1758. - P. 65-73.

109. Phase behavior of freeze-dried phospholipid-cholesterol mixtures stabilized with trehalose / S. Ohtake, C. Schebor, S.P. Palecek [et al.] // Biochim. Biophys. Acta.-2005.-Vol. 1713.-P. 57-64.

110. Cholesterol interactions with phospholipids in membranes H. Ohvo-Rekila, B. Ramstedt, P. Leppimaki [et al.] // Prog. Lipid Res. - 2002. - Vol. 41. -P. 66-97.

111. Photodynamic therapy for peripheral lung cancer / T. Okunaka, H. Kato, H. Tsutsui [et al.] // Lung cancer. - 2004. - Vol. 43. - P. 77-82.

112. Novel boronated chlorin e6 - based photosensitizers : synthes, binding to albumin and antitumour afficacy / V.A. Ol'shevskaya, R.G. Nikitina, A.N. Savchenko [et al.] //Bioorganic & Med. Chem. -2009. -№ 17. - P. 1297-1306.

113. Ortel, B. Molecular mechanisms of photodynamic therapy / B. Ortel, C.R. Shea, P. Calzavara-Pinton // Frontiers in Bioscience. - 2009. - Vol. 14. -P. 4157-4172.

114. Ost, D. Photodynamic therapy in lung cancer/ D. Ost // Oncology. -2000. - Vol. 14, № 3. - P. 379-391.

115. Pandey, R. K. Recent advances in photodynamic therapy / R.K. Pandey // J. Porphyrins &PhthaIocyanines. - 2000. - Vol. 4. - P. 368-373.

116. Spectral-luminescent studies of the "Photolon" photosensitizer in model media and in blood of oncological patients / M.V. Parkhots, V.N. Knyukshto, G.A. Isakov [et al.] // J. Appl. Spectrosc. - 2003. - № 73. - P. 921926.

117. Patapoff, T. W. The Importance of Freezing on Lyophilization Cycle Development / T.W. Patapoff, D.E. Overcashier // BioPharm. - 2002. - P. 16-21.

118. A photobiological and photophysical-based study of phototoxicity of two chlorins/ B.W. Pogue, B. Ortel, R.W. Redmond [et al.] // Cancer Res. - 2001. -Vol. 61.-P. 717-724.

119. Popova, A.V. Effects of cholesterol on dry bilayers: interactions between phosphatidylcholine unsaturation and glycolipid or free sugar / A.V. Popova, D.K. Hincha // Biophys. J. - 2007. - Vol. 93. - P. 1204-1214.

120. Preparation of plasmid DNA-containing liposomes using a high pressure homogenization-extrusion technique / E. Pupo [et al.] // J. Control. Release. - 2005. - Vol. 104. - P.379-396.

121. Robertson, C.A. Photodynamic therapy (PDT): A short review on cellular mechanisms and cancer research applications for PDT / C.A. Robertson, D. Hawkins Evans, H. Abrahamse // Journal of Photochemistry and Photobiology -2009.-Vol. 96.-P. 1-8.

122. Roth, C. Continuous measurement of drying rate of crystalline and amorphous systems during freeze-drying using an in situ microbalance technique / C. Roth, G. Winter, G. Lee // Journal of Pharmaceutical Science. - 2001. - Vol. 90. - P. 1345-1355.

123. Sadikoglu, H. Freeze-drying of pharmaceutical products: research and development needs / H. Sadikoglu, M. Ozdemir, M. Seker // Drying Technology. -2006. - Vol. 24, № 7. - P. 849-861.

124. Sam, E. Photodynamic applications in brain tumors: A comprehensive review of the literature / E. Sam // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. -2010.-Vol. 7.-P. 76-85.

125. Samuni, A.M. Damage to liposomal lipids: protection by antioxidants and cholesterol-mediated dehydration / A.M. Samuni, A. Lipman, Y. Barenholz // Chem. Phys. Lipids.-2000.-Vol. 105.-P. 121-134.

126. Schersch, K. Systematic investigation of the effect of lyophilizate collapse on pharmaceutically relevant proteins I: Stability after freeze-drying / K. Schersch, O. Betz, P. Garidel P. // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2010. -Vol. 99, № 5. - P. 2256-2278.

127. Searles, J.A. Annealing to optimize the primary drying rate, reduce freezing-induced drying rate, and determine Tg in pharmaceutical lyophilization /

J.A. Searles, J.A., J.F. Carpenter, T.W. Randolph // J. Pharm. Sci. - 2001. - Vol. 90.-P. 872-887.

128. Light induced drug delivery into cancer cells / Y. Shamay, L. Adar, G. Ashkenasy, D. Ayelet // Biomaterials. - 2011. - Vol. 32, № 5. - P. 1377-1386.

129. Photodynamic therapy in oncology / C.H. Sibata, V.C. Colussi, N.L. Oleinick [et al.] // Expert Opinion Pharmacother. - 2001. - Vol. 2, № 6. - P. 917927.

130. Sidoroff, A. Taking treatment decisions in non-melanoma skin cancer

- The place for topical photodynamic therapy (PDT) / A. Sidoroff, P. Thaler // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2009. - Vol. 7. - P. 24-32.

131. Siow, L.F. Characterizing the freezing behavior of liposomes as a tool to understand the cryopreservation procedures / L.F. Siow, T. Rades, M.H. Lim // Cryobiology. - 2007. - Vol. 55. - P. 210-221.

132. Stark, B. Long-term stability of sterically stabilized liposomes by freezing and freeze-drying: Effects of cryoprotectants on structure /B. Stark, G. Pabst, R. Prassl // European Journal of Pharmaceutical Science. - 2010. - № 41. -P. 546-555.

133. The influence of temperature, cholesterol content and pH on liposome stability / W.W. Sulkowski, D. Pentak, K. Nowak [et al.] // J. Mol. Struct. - 2005.

- Vol. 744-747. - P. 737-747.

134. Sundaramurthi, P. Trehalose crystallization during freeze-drying: implications on lyoprotection / P. Sundaramurthi, R. Suryanarayanan // J. Phys. Chem.-2010.-Vol. l.-P. 510-514.

135. Tumor selectivity at short timps following systemic administration of a liposomal temoporfm formulation in a murine tumor model / J. Svensson, A. Johansson, S.Grafe [et al.] // Photochem. Photobiol. - 2007. - № 83. - P. 1211219.

136. Szeimies, R.M. Photodynamic therapy and fluorescence diagnosis of skin cancers / R.M. Szeimies, M. Landthaler // Recent Results Cancer Res. - 2002. -Vol. 160.-P. 240-245.

137. Sznitowska, M. The physical characteristic of lyophilized tablets containing a model drug in different chemical form and concentration / M. Sznitowska, M. Pjaczek, M. Klunder // Drug Research. - 2005. - Vol. 62, № 1. -P. 25-29.

138. Tang, X. Design of freeze-drying processes for pharmaceuticals: practical advice / X. Tang, M.J. Pikal // Pharmaceutical Research. - 2004. - Vol. 21, №2.-P. 191-200.

139. Tang, X.C.Freeze-drying process design by manometric temperature measurement: design of a smart freeze-dryer / X.C. Tang, S.L. Nail, M.J. Pikal // Pharmaceutical Research. - 2005. - Vol. 22. - P. 685-700.

140. Teagarden, D.L. Practical aspects of lyophilization using non-aqueous co-solvent systems / D.L. Teagarden, D.S. Baker // Eur. J. Pharm. Sci. - 2002. — Vol.15,№.2. -P. 115-133.

141. Todrin, A.F. Thermophysical properties of cryoprotective agents III. Density, kinematic viscosity and surface tension of some cryoprotective agents, their solutions and mixtures / A.F.' Todrin, L.I. Popivnenko // Problems of Cryobiology. - 2010. - Vol. 20, № 4. - P. 416-435.

142. Todrin, A.F. Thermophysical properties of cryoprotective agents III. Dynamic viscosity of some cryoprotective agents, their solutions and mixtures / A.F. Todrin, L.I. Popivnenko //Problems of Cryobiology. - 2010. - Vol. 20, № 3. -P. 266-281.

143. Torchilin, V. P. Multifunctional and stimuli-sensitive pharmaceutical nanocarriers / V. P. Torchilin // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2009. - Vol. 71. - P. 431-444.

144. Torchilin, V.P. Liposomes (practical approach) / V.P. Torchilin, V. Weissing // Oxford. University press. - 2003. - P. 155-162

145. An interactive tool for the optimization of freeze-drying cycles based on quality criteria / I.C. Trelea, S. Passot, F. Fonseca [et al.] // Drying Technology. -2007.-Vol. 25.-P. 741-751..

146. Freeze drying principles and practice for successful scale-up to manufacturing / S.C. Tsinontides, P. Rajniak, W.A. Hunke [et al.] // International Journal of Pharmaceutics. - 2004. - Vol. 280, № 1-2. - P. 1-16.

147. Photodynamic therapy for lung cancers based on novel photodynamic diagnosis using talaporfin sodium (NPe6) and autofluorescence bronchoscopy / J. Usuda, H. Tsutsui, H. Honda [et al.] // Lung Cancer. - 2007. - Vol. 58. - P. 317323.

148. Phase transitions in frozen systems and during freeze-drying: quantification using synchrotron X-ray diffractometry / D.B. Varshney, P. Sundaramurthi, S. Kumar [et al.] // Pharm. Res. - 2009. - Vol. 26. - P. 15961606.

149. Velardi, S. A.Development of simplified models for the freeze-drying process and investigation of the optimal operating conditions / S.A. Velardi, A. A. Barresi // Chemical Engineering Research and Design. — 2008. - Vol. 86, № 1. -P. 9-22.

150. Pharmaceuticals freeze-drying in vials: a new heat transfermodel including the effect of the vial sidewall / S. Velardi, A.A. Barresi, A. Hottot, J. Andrieu // In Proceedings of the Joint Conference of AFSIA and Drying Working Group ofEFCE (Paris, May 12-13, 2005). -P, 2005. - P. 20-21.

151. Freeze-drying of ATP entrapped in cationic, low lipid liposomes / V. Vincourt, L. Nguyen, J-C. Chaumeil'[et al.] // Cryobiology. - 2010. - Vol. 60. -P. 262-270.

152. Wei, W. Issues in Freeze Drying of Aqueous Solutions / W. Wei, C. Mo, C. Guohua // Chinese Journal of Chemical Engineering. - 2012. - Vol. 20, № 3.-P. 551-559.

153. Wilson, B.C. The physics, biophysics and technology of photodynamic therapy / B.C. Wilson, M.S. Patterson // Phys. Med. Biol. - 2008. -Vol. 58, №9. -P. 61-109.

154. Enhanced solubility and stability of PEGylated liposomal paclitaxel: in vitro and in vivo evaluation / T. Yang, F.D. Cui, M.K. Choi [et al.] // Int. J. Pharm. - 2007. - Vol. 338. - P. 317-326.

155. Measurement of lyophilisation primary drying rates by freeze-drying microscopy / S. Zhai, R. Taylor, R. Sanches [et al.] // Chemical Engineering Science. - 2003. - Vol. 58, № 11. - P. 2313-2323.