Создание и биофармацевтическое изучение новой липосомальной лекарственной формы тиосенса для фотодинамической терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Санарова, Екатерина Викторовна

• Санарова, Екатерина Викторовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Санарова, Екатерина Викторовна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Фотодинамическая терапия опухолей

1.1.1. Фотодинамическая терапия как способ повышения селективности и эффективности лечения опухолей

1.1.2. Сущность метода фотодииамичсской терапии рака

1.1.3. Механизм деструкции раковой клетки и фотохимические реакции при фотодинамической терапии

1.1.4. Свет и источники излучения для фотодинамической терапии

1.1.5. Преимущества и недостатки фотодинамической терапии

1.2. Фотосенсибилизаторы

1.2.1. Свойства «идеального» фотосенсибилизатора

1.2.2. Классификация фотосенсибилизаторов

1.2.3. Тиосенс - отечественный инфракрасный фотосенсибилизатор

1.3. Применение липосом в фотодинамической терапии

1.3.1. Строение липосом

1.3.2. Классификация липосом

1.3.3. Свойства липосом

1.3.4. Характеристики липосом

1.3.5. Методы получения липосом

1.3.6. Стабильность, хранение и стерилизация липосом

1.3.7. Липосомы - как средство доставки фотосенсибилизаторов к опухолевым тканям 53 Заключение 56 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава 2. Материалы и методы исследований

2.1. Материалы

2.2. Оборудование

2.3. Статистическая обработка полученных результатов

2.4. Методы исследований

2.4.1. Методика получения липосом

2.4.2. Гомогенизация липосомальной дисперсии тиосепса

2.4.3. Стерилизация липосомальной дисперсии тиосенса и определение количества включенного в липосомы препарата

2.4.4. Получение лиофилизированиых липосом тиосенса

2.4.5. Определение формы и диаметра везикул тиосенса

2.4.6. Определение значения рН липосомальной дисперсии тиосенса

2.4.7. Количественное определение содержания тиосепса в липосомах

2.4.8. Применение метода тонкослойной хроматографии для качественного анализа липосомальпого тиосенса

2.4.9. Определение окисления липидов, входящих в состав липосомальпого тиосенса

2.4.10. Валидация аналитических методик

2.4.11. Изучение уровня и селективности накопления, оценка эффективности фотодинамической терапии с ЛЛЛФ тиосенса

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. Разработка методик химико-фармацевтичсского анализа лиофилизированной липосомалыюй лекарственной формы тиосенса

3.1. Разработка методики тонкослойной хроматографии для определения качественного состава ЛЛЛФ тиосенса 90 3.1Л. Определение субстанции тиосенса методом ТСХ

3.1.2. Подбор подвижной фазы для разделения компонентов ЛЛЛФ тиосенса

3.1.3. Хроматографический анализ сахарозы в составе ЛЛЛФ тиосенса

3.2. Разработка методики качественного и количественного спектрофотометрического определения тиосенса в ЛЛФ

3.2.1. Изучение влияния вспомогательных веществ на спектрофотометрическое определение тиосенса в ЛЛФ (оценка специфичности)

3.2.2. Определение максимума поглощения для количественного спектрофотометрического определения тиосенса в ЛЛФ

3.2.3. Оценка соблюдения закона Бугера-Ламберта-Бера для субстанции и ЛЛЛФ тиосенса

3.2.4. Количественное определение тиосенса в липосомалыюй дисперсии

3.3. Валидация методики количественного спектрофотометрического определения тиосенса в ЛЛЛФ

3.3.1. Оценка линейности методики количественного определения тиосенса в лиофилизированной липосомалыюй лекарственной форме

3.3.2. Оценка метода количественного определения тиосенса в ЛЛЛФ по правильности 103 3.3.3 Оценка сходимости и промежуточной (внутрилабораторной) прецизионности методики количественного определения тиосенса в ЛЛЛФ 104 3.3.4. Оценка селективности метода количественного определения тиосенса в ЛЛЛФ па модельных смесях

3.4. Определение перекисного окисления липидов по методике с тиобарбитуровой кислотой в ЛЛЛФ тиосенса

3.5. Определение содержания диеновых конъюгатов в ЛЛЛФ тиосенса 108 Заключение

Глава 4. Разработка состава и технологии получения лиофилизированной липосомалыюй лекарственной формы тиосенса

4.1. Исследование влияния соотношения препарат/лецитин на размер липосом и количество включенного препарата

4.2. Оценка модельных смесей для выбора состава липосом тиосенса

4.3. Технологические особенности получения липидной пленки и выбор раствора для гидратации

4.4. Влияние параметров гомогенизации на качество липосомалыюй дисперсии тиосенса

4.4.1. Исследование влияния давления гомогенизации

4.4.2. Исследование влияния времени (количества циклов) гомогенизации

4.5. Оценка влияния фильтрации на качество липосомальной дисперсии тиосенса

4.6. Влияние типа криопротектора на размеры липосом тиосенса в ЛЛФ

4.6.1. Использование в качестве криопротектора маннита

4.6.2. Использование в качестве криопротектора коллидона

4.6.3. Использование в качестве криопротектора лактозы

4.6.4. Использование в качестве криопротектора глюкозы

4.6.5. Использование в качестве криопротектора сахарозы

4.6.6. Влияние уровня содержания сахарозы в ЛЛФ тиосенса на размер липосом

4.7. Изучение стабильности липосомальной дисперсии тиосеиса в процессе хранения

4.8. Оптимизация режима лиофилизации ЛЛФ тиосенса

4.9. Получение ЛЛЛФ тиосенса с использованием полупромышленных установок 129 Заключение

Глава 5. Стандартизация лиофилизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса

5.1. Выбор критериев для стандартизации ЛЛЛФ тиосенса

5.2. Мониторинг стабильЕюсти ЛЛЛФ тиосенса в процессе хранения 138 Заключение

Глава 6. Оценка фотодинамической активности и стабильности ЛЛЛФ тиосенса в процессе хранения

6.1. Исследование эффективности ФДТ со свежеприготовленными сериями ЛЛЛФ тиосенса

6.2. Изучение эффективности ФДТ с сериями ЛЛЛФ тиосенса в процессе хранения

6.3. Изучение фотодинамических свойств ЛЛЛФ тиосенса на перевиваемых опухолях мышей 145 Заключение 149 Общее заключение 151 Общие выводы 153 Список литературы 155 Приложения

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

BP - British Pharmacopoeia (Британская фармакопея)

EPR-эффект - эффект повышенной проницаемости и удерживания PEG-2000-DSPE - полиэтиленгликоль-2000-дистеароилфосфатидилэтаноламин USP - United States Pharmacopeia (Фармакопея США) АО - антиоксидант

БМЛ - большие мультиламеллярные везикулы

БУВ - большие униламеллярные везикулы

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГФ - государственная фармакопея

ГХ - газовая хроматография гЯФХ - гидрогенизированный яичный фосфатидилхолин

ДМСО - диметилсульфоксид

ДМФХ - димиристоилфосфатидилхолин

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДОФХ - диолеилфосфатидилхолин

ДПФХ - дипальмитоилфосфатидилхолин

ДСФХ - дистеароилфосфатидилхолин

ИК - инфракрасный

КД - конъюгированные диены

КВП - количество включенного препарата

J1B - лекарственное вещество

ЛЛЛФ - лиофилизированная липосомальная лекарственная форма

ЛЛФ - липосомальная лекарственная форма

ЛП - лекарственный препарат

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛУК - ледяная уксусная кислота

ЛФ - лекарственная форма

МДА - малоновый диальдегид

МВВ - мультивезикулярные везикулы

MJIB - мультиламеллярные везикулы

МУВ - малые униламеллярные везикулы

НД - нормативная документация

НФ - неподвижная фаза

ОСТ - отраслевой стандарт

ОФС - общая фармакопейная статья

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПФ - подвижная фаза

ПЭГ - полиэтиленгликоль

PCO - рабочий стандартный образец

РЭС - ретикулоэндотелиальная система

СОВС - стандартный образец вещества-свидетеля

СФМ - спектрофотометрия

ТБК - 2-тиобарбитуровая кислота

ТРО - торможение роста опухоли

ТСХ - тонкослойная хроматография

ТУ - технические условия

ТХУК - трихлоруксусная кислота

УЗ - ультразвук

УФ - ультрафиолет

ФДР - фотодинамическая реакция

ФДТ - фотодинамическая терапия

ФЛ - фосфолипид

ФС - фотосенсибилизатор

ФСП - фармакопейная статья предприятия

ФХ - фосфатидилхолин

ФЦ - фталоцианины

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

ЯФХ - яичный фосфатидилхолин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Создание и биофармацевтическое изучение новой липосомальной лекарственной формы тиосенса для фотодинамической терапии»

Актуальность темы

Перед современной медицинской наукой стоит задача создания новых противоопухолевых препаратов и методов, избирательно разрушающих опухолевую ткань. Для снижения токсических эффектов разработан метод, увеличивающий селективность действия препаратов на опухоль -фотодинамическая терапия (ФДТ).

ФДТ - это метод лечения злокачественных опухолей, основанный на способности фотосенсибилизаторов (ФС) селективно накапливаться в ткани опухолей и при локальном воздействии лазерного облучения определенной длины волны генерировать образование синглетного кислорода и активных радикалов, оказывающих повреждающее действие на опухолевые клетки [74]. Эффективность фотодинамического повреждения клетки определяется внутриклеточной концентрацией сенсибилизатора, его локализацией в клетке и фотохимической активностью (квантовым выходом генерации синглетного кислорода или свободных радикалов), дозой лазерного облучения. Кроме прямого цитотоксического воздействия на опухолевые клетки при ФДТ важную роль в противоопухолевом действии играют: нарушение кровоснабжения за счет разрушения и/или тромбоза кровеносных сосудов опухолевой ткани; цитокиновые реакции, связанные с повышенной продукцией фактора некроза опухоли, активацией макрофагов, лейкоцитов и лимфоцитов.

В настоящее время продолжается поиск новых ФС с улучшенными терапевтическими свойствами, поглощающих свет в ближней инфракрасной области - в диапазоне 720-850 нм и характеризующихся более высоким квантовым выходом генерации синглетного кислорода и/или свободных радикалов.

Активная фармацевтическая субстанция - тетра-3-фенилтиофталоцианин-гидроксиалюминия (тиосенс), синтезированная в

ФГУП ГНЦ «НИОПИК» имеет максимум поглощения при 717±4 нм (ближняя инфракрасная область спектра). В исследованиях Мееровича И.Г., проведенных в лаборатории разработки лекарственных форм и лаборатории синтетических противоопухолевых веществ ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина» РАМН (ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН) выявлено, что тиосенс в составе липосомальной лекарственной формы (ЛЛФ) обладает достаточно высокой селективностью накопления в опухоли по отношению к нормальной ткани (его индекс селективности достигает значений 3 в интервале 1-3 суток после введения) [14]. Показано, что ФДТ с использованием тетра-3-фенилтиофталоцианина-гидроксиалюминия вызывает высокий противоопухолевый на опухоли Эрлиха и лимфолейкозе Р-388 [98].

Этот ФС является гидрофобным соединением [5], поэтому инкапсуляция его в липосомы не только позволит вводить препарат внутривенно in vivo, но также улучшит фармакокинетический профиль препарата.

Таким образом, повышение селективности действия тиосенса за счет получения наиболее приемлемой лекарственной формы (ЛФ) является актуальным направлением исследований.

Целью данного исследования являлось создание стерически стабилизированной лиофилизированной липосомальной лекарственной формы (ЛЛЛФ) тиосенса, обеспечивающей высокую избирательность его противоопухолевого действия при проведении ФДТ.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. В результате технологических исследований установить оптимальный состав лиофилизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса.

2. Разработать способ получения стабильной при хранении эффективной лиофилизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса для внутривенного введения.

3. Разработать методики химико-фармацевтического анализа лиофилизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса.

4. Оценить фотодинамическую активность лиофилизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса на перевиваемых опухолях мышей (опухоль Эрлиха, лимфоцитарная лейкемия Р-388, карцинома легкого Лыоис, аденокарцинома молочной железы Са-755 и саркома 37).

5. Выбрать показатели качества для стандартизации разработанного лекарственного препарата и изучить его стабильность в процессе хранения.

Методы исследования

1. Технологические методы получения липосом: получение липидной пленки на роторном испарителе, метод экструзии, метод гомогенизации.

2. Химико-фармацевтические методы: хроматография в тонком слое сорбента, спектрофотометрия, лазерная спектроскопия рассеяния.

3. Биологические методы оценки фотодинамической активности препарата в опытах на экспериментальных моделях опухолевого роста.

Научная новизна исследования

В результате проведенных исследований создана новая стабильная ЛЛЛФ тиосенса, что позволило обеспечить ей необходимые физико-химические свойства и фотодинамическую эффективность на протяжении всего срока хранения.

Разработан оптимальный состав и технология получения ЛЛЛФ, имеющие ряд особенностей, связанных с наличием у тиосенса гидрофобных свойств. На основе выбранных критериев качества создан проект ФСП на «Тиосенс липосомальный, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 1,5 мг» и получены данные о статистически значимой противоопухолевой эффективности новой ЛФ тиосенса на перевиваемых опухолях мышей.

Показано сохранение всех параметров качества и эффективности при хранении ЛЛЛФ тиосенса в течение 1 года.

Научно-практическая значимость исследования

Выполнение настоящего исследования позволило создать стабильную и эффективную JTJIJIO тиосенса для доклинического изучения. Разработаны и внедрены в практику лаборатории разработки лекарственных форм НИИ Экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФГБУ «РОНЦ им.H.H. Блохина» РАМН лабораторный регламент и проект ФСП на «Тиосенс липосомальный, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 1,5 мг», проведена стандартизация полученных серий ЛФ по выбранным параметрам.

Положения, выносимые на защиту:

1. Методики химико-фармацевтического анализа лиофилизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса: качественный хроматографический анализ компонентов лекарственной формы и количественное спектрофотометрическое определение тиосенса в липосомальной лекарственной форме.

2. Состав и технология получения лиофилизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса.

3. Результаты контроля качества трех серий лиофилизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса по выбранным параметрам и изучения их стабильности в процессе хранения.

4. Результаты оценки эффективности фотодинамического действия лиофилизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса на перевиваемых опухолях мышей.

Апробация работы

Материалы научных исследований по теме диссертации были представлены на конференциях: XVII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов - 2010» (12-15 апреля 2010, Москва); II Всероссийской научной конференции с международным участием «Наноонкология» (26-28 сентября 2010, Тюмень); II международной студенческой научно-практической конференции «Интеллектуальный потенциал XXI века: ступени познания» (8 июля 2010, Новосибирск); III Международной научно-практической конференции «Современные проблемы гуманитарных и естественных наук» (20-25 июля

2010, Москва); Международном форуме по нанотехнологиям Rusnanotech 2010 (1-3 November 2010, Moscow) и Rusnanotech 2011 (26-28 October 2011, Moscow); X и XI Всероссийской научной конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (22-23 марта 2011, Москва; 31 мая-01 июня 2012 Нижний Новгород); IV Архангельской международной медицинской научной конференции молодых ученых и студентов (к 300-летию со дня рождения М.В. Ломоносова) (26-27 апреля

2011, Архангельск); IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием: «Биомедицинская инженерия и биотехнология» (заочно; июнь 2011, Курск); III Всероссийской научной конференции с международным участием «Наноонкология», (6-7 сентября 2011, Саратов).

Апробация диссертационной работы прошла 28 июня 2012 г. на совместной научной конференции лаборатории разработки лекарственных форм, лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей, лаборатории химико-фармацевтического анализа, лаборатории синтетических противоопухолевых веществ Научно-исследовательского института экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук.

Связь диссертационной темы с планом научных работ учреждения

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ НИИ Экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН по теме «Поиск наноструктурированных лекарственных форм для внутривенного введения производных фталоцианинов как потенциальных фотосенсибилизаторов для

ФДТ и контрастирующих препаратов для МРТ» (№ гос. регистрации 01.200.809453), а также в рамках научно-технической программы «Разработка и практическое освоение в здравоохранении новых методов и средств профилактики, диагностики лечения онкологических, инфекционных и других опасных заболеваний» на 2010-2012гг.

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 24 научных работах, из которых 5 являются статьями в журналах рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Санарова, Екатерина Викторовна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1. В результате технологических исследований установлен оптимальный состав лиофилизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса, содержащий лецитин/холестерин/РЕС-2000-08РЕ в молярном соотношении 1/0,22/0,002 и с соотношением препарат/лецитин 1/270. Для обеспечения сохранения качества липосомальной дисперсии в процессе лиофилизации подобран эффективный криопротектор - сахароза, в массовом соотношении лецитин/сахароза 1/2.

2. Разработан и масштабирован способ получения стабильной при хранении эффективной лиофилизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса для внутривенного введения. Проведено определение оптимальных условий гомогенизации липосомальной дисперсии тиосенса (давление, продолжительность измельчения) и оценено влияние фильтрации на количество включенного в липосомы препарата.

3. Разработана методика качественного хроматографического анализа компонентов лекарственной формы, для обнаружения которых выбраны две системы растворителей - хлороформ/метанол/25 % раствор аммиака (87:12:1) для определения тиосенса и холестерина и хлороформ/ н-бутанол/ацетон/ледяная уксусная кислота/вода (25:25:15:5:4) для определения лецитина и сахарозы. Разработана и валидирована методика количественного спектрофотометрического определения тиосенса в составе лиофилизированной липосомальной лекарственной формы с использованием рабочего стандартного образца при длине волны 717±4 нм.

4. Оценена фотодинамическая активность лиофилизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса и определено, что наиболее чувствительными опухолями к фотодинамической терапии с ее использованием по критерию торможения роста опухоли являются: опухоль Эрлиха (торможение роста опухоли 76 %), солидный вариант лимфоцитарной лейкемии Р-388 (торможение роста опухоли 76 %) и саркома

37, на которой высокое торможение роста опухоли (94 %) сочетается с излечением 33,3 % животных.

5. Выбраны показатели качества для стандартизации препарата «Тиосенс липосомальный, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 1,5 мг». На трех сериях лиофилизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса установлено сохранение противоопухолевой активности и заявленных в проекте ФСП показателей качества в течение 1 года.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Существует множество лекарственных веществ, которые обладают выраженным терапевтическим действием, но их введение в организм затруднено в связи с наличием у них гидрофобных свойств. Одним из часто используемых методов получения водорастворимых лекарственных препаратов является применение специфических систем доставки - липосом.

Целью проведенного исследования являлось создание стерически стабилизированной ЛЛЛФ инфракрасного фотосенсибилизатора тиосенса, обеспечивающей избирательность его противоопухолевого действия. Этот фотосенсибилизатор является гидрофобным соединением, поэтому инкапсуляция его в липосомы не только позволит вводить препарат внутривенно in vivo, но также улучшит фармакокинетический профиль препарата.

На первоначальном этапе исследования разрабатывали методики химико-фармацевтического анализа для установления качества новой ЛФ. Для качественного анализа компонентов ЛЛЛФ тиосенса предложена хроматографическая методика и выбраны две системы растворителей хлороформ/метанол/25 % раствор аммиака (87:12:1) и хлороформ/ н-бутанол/ацетон/ледяная уксусная кислота/вода (25:25:15:5:4), первая из которых используется для обнаружения пятен тиосенса (Rf=0,87) и холестерина (Rf=0,78), вторая лецитина (Rf=0,22) и сахарозы (Rf=0,31).

В процессе разработки и валидации методики качественного и количественного спектрофотометрического определения тиосенса в составе ЛЛЛФ выяснено, что характеристическая длина волны субстанции расположена при 717±4 нм, компоненты липосомального бислоя незначительно поглощают на характеристической длине волны субстанции (А=0,006), зависимость концентрации тиосенса в спирто-хлороформном растворе субстанции и ЛЛЛФ от оптической плотности подчиняется закону Бугера-Ламберта-Бера в области значений концентрации 0,1 - 0,6 мг/мл и ошибка определения тиосенса в ЛЛЛФ по данной методике не превышала 2,0%.

Технологические исследования позволили подобрать состав ЛЛЛФ тиосенса с молярными соотношениями препарат/лецитин 1/270 и лецитин/холестерин/РЕС-2000-05РЕ 1/0,22/0,002. В качестве раствора для регидратации выбрана вода для инъекций обеспечивающая сохранение физико-химических свойств липосомальной дисперсии тиосенса. С целью обеспечения сохранения качества липосомальной дисперсии в процессе лиофилизации подобран эффективный криопротектор - сахароза, в массовом соотношении лецитин/сахароза 1/2. В ходе эксперимента определены оптимальные условия для проведения гомогенизации липосомальной дисперсии тиосенса (давление, продолжительность) и рассчитана величина потерь препарата при фильтрации за счет адсорбции гидрофобной субстанции на фильтре (2,0-4,0 %).

При разработке проекта ФСП на «Тиосенс, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 1,5 мг» определены параметры качества препарата, которые контролировали после получения и в процессе хранения. На основании результатов мониторинга физико-химических и фотодинамических параметров для ЛЛЛФ тиосенса установлен срок годности равный 1 году.

При проведении биологических испытаний выявлено, что наиболее чувствительными опухолями к фотодинамической терапии с ЛЛЛФ тиосенса являются: опухоль Эрлиха - торможение роста опухоли достигает 76 %, солидный вариант лимфоцитарной лейкемии Р-388 - максимальное торможение роста опухоли 76 % и саркома 37, на которой высокое торможение роста опухоли (94 %) сочетается с излечением 33,3 % животных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Санарова, Екатерина Викторовна, 2013 год

1. Беликов В.Г. Анализ лекарственных веществ фотометрическими методами. Опыт работы отечественных специалистов // Рос. хим. журн. -2002. Т. XLVI, № 4. - С. 52-56.

2. Валидация аналитических методик для производителей лекарств: Типовое руководство предприятия по производству лекарственных средств / Под редакцией Береговых B.B. М.: Литтера, 2008. - 132 с.

3. Василенко И.А., Викторов A.B., Евстигнеева Р.П. и др. Влияние перекисного окисления фосфолипидов на морфологию модельных фосфолипидных мембран // Биоорганическая химия. 1982. - Т. 8, № 9. -С. 1281-1284.

4. Василенко И.А., Краснопольский Ю.М., Степанов А.Е. и др. Проблемы и перспективы производства фосфолипидов // Хим.-фарм. журн. 1998. -№ 5. - С. 9-16.

5. Татинская Л.Г., Дмитричева H.A., Игнатьева Е.В. и др. Изучение растворимости тиосенса // Российский биотерапевтический журнал. 2006.- Т.5, № 1.-С. 33-34.

6. Гейниц A.B., Сорокатый А.Е., Ягудаев Д.М. и др. Фотодинамическая терапия. История создания метода и ее механизмы // Лазерная медицина.- 2007. Т. 11, Вып. 3. - С. 42-46.

7. Гельфонд М.Л. Фотодинамическая терапия в онкологии // Практическая онкология. 2007. - Т. 8, № 4. - С. 204-210.

8. Гуревич Д.Г., Меерович И.Г., Меерович Г.А. и др. Влияние размеров липосом на уровень и селективность накопления тиосенса в опухоли // Российский биотерапевтический журнал. 2007. - Т. 6, № 2. - С. 45-49.

9. Зайгалова Е.В., Ширманова М.В., Сироткина М.А. и др. Флюоресцентная визуализация биораспределения фотосенсибилизаторов in vivo // Российский биотерапевтический журнал . 2009. - Т. 8, № 2. - С. 33.

10. Кортава М.А., Рябова A.B., Игнатьева Е.В. и др. Изучение эффективности включения фотосенса в пространственно стабилизированныелипосомы // Российский биотерапевтический журнал. 2005. - Т. 4, № 4. -С. 96-101.

11. Красновский A.A. мл. Фотодинамическое действие и синглетный кислород // Биофизика. 2004. - Т. 49, № 2. - С. 305-321.

12. Краснопольский Ю.М., Степанов А.Е., Швец В.И. Липидная технологическая платформа для создания новых лекарственных форм и транспорта активных фармацевтических субстанций // Биофармацевтический журнал. 2011. - Т. 3, № 2. - С. 10-18.

13. Меерович И.Г., Стратонников A.A., Рябова A.B. и др. Исследование оптического поглощения сенсибилизаторов в биологических тканях // Российский биотерапевтический журнал. 2004. - Т. 3, № 3. - С. 37-42.

14. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Хабриева Р.У. М.: Медицина, 2005. - 637 с.

15. Миронов А.Ф. Фотодинамическая терапия новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей // Соросовский образовательный журнал. - 1996. - № 8. - С. 32-40.

16. Смирнова З.С., Меерович И.Г., Лукьянец Е.А. и др. Фенилтиозамещенные фталоцианины новые фотосенсибилизаторы ближнего инфракрасного диапазона // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 54-60.

17. Трофимов В.И., Нисневич М.М. Вопросы получения и контроля свойств стерильных липосом с лекарственными препаратами // Вести. АМН СССР. 1990. - № 6. - С. 28-32.

18. Чан Тхи Хай Иен, Поздеев В.И., Меерович Г.А. и др. Липосомальная лекарственная форма фотодитазнна // Российский биотерапевтический журнал. 2010. - Т. 9, № 2. - С. 105-107.

19. Чудинова В.В., Алексеев С.М., Захарова Е.И. и др. Перекисное окисление липидов и механизм антиоксидантного действия витамина Е // Биоорганическая химия. 1994. - Т. 20, № 10. - С. 1029-1046.

20. Шанская А.И., Пучкова С.М., Яковлева Т.Е. и др. Влияние различных криопротекторов на стабильность лиофилизированных липосом // Трансфузиология. 2008. - Т. 9, № 3. - С. 27-33.

21. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США / Под редакцией Софьиной З.П., Сыркина А.Б. (СССР), Голдина А., Кляйна А. (США). М.: Медицина, 1979. - С. 71-107.

22. Якубовская Р.И., Соколов В.В., Немцова Е.Р. и др. Влияние фотодинамической терапии на состояние иммунной системы и антиоксидантного статуса у онкологических больных // Российский онкологический журнал. 1997. - № 2. - С. 27-32.

23. Ярцева И.В., Гатинская Л.Г., Дмитричева Н.А. и др. Количественное определение Тиосенса // Российский биотерапевтический журнал . 2006.- Т. 5, № 1. С. 33-34.

24. Abdelwahed W., Degobert G., Stainmesse S. et al. Freeze-drying of nanoparticles: Formulation, process and storage considerations // Advanced Drug Delivery Reviews. 2006. - Vol. 58. - P. 1688-1713.

25. Allen T.M., Hansen C., Martin F. et al. Liposomes containing synthetic lipid derivatives of poly(ethylene glycol) show prolonged circulation half-lives in vivo // Biochim. Biophys. Acta. 1991. - Vol. 1066, № l.-P. 29-36.

26. Allison R.R., Sibata C.H. Oncologic photodynamic therapy photosensitizers: A clinical review // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. 2010. - Vol. 7. -P. 61-75.

27. Arakawa Т., Prestrelski S.J., Kenney W.C. et al. Factors affecting short-term and long-term stabilities of proteins // Adv. Drug Deliv. Rev. 2001. - Vol. 46, № 1-3. - 307-326.

28. Araujo P. Key aspects of analytical method validation and linearity evalution // Journal of Chromatography B. 2009. - Vol. 877, № 23.- P. 2224-2234.

29. Ausborn M., Schreier H., Brezesinski G. et al. The protective effect of free and membrane-bound cryoprotectants during freezing and freeze-drying of liposomes // J. Control. Release. 1994. - Vol. 30, № 2. - P. 105-116.

30. Awashi V.D., Garcia D., Goins B.A. et al. Circulation and biodistribution profiles of long-circulating PEG-liposomes of various sizes in rabbits // International Journal of Pharmaceutics. 2003. - Vol. 253, № 1-2. - P. 121-132.

31. Bach D., Wachtel E. Phospholipid/cholesterol model membranes: formation of cholesterol crystallites // Biochim. Biophys. Acta. 2003. - Vol. 1610, № 2. -P. 187-197.

32. Banerjee R. Liposomes: applications in medicinc // J. Biomater. Appl. -2001.-Vol. 16, №1.-P. 3-21.

33. Bangham A.D., Standish M.M., Watkins J.C. Diffusion of univalent ions across the lamellae of swollen phospholipids // Journal of Molecular Biology.- 1965. Vol. 13, №1. - P. 238-252.

34. Barenholz Y. Cholesterol and other membrane active sterols: from membrane evolution to "rafts" // Prog. Lipid Res. 2002. - Vol. 41, №1. - P. 1-5.

35. Batzri S., Korn E.D. Single bilayer liposomes prepared without sonication // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Biomembranes. - 1973. - Vol. 298, № 4. -P. 1015-1019.

36. Berger N., Sachse A., Bender J. et al. Filter extrusion of liposomes using different devices: comparison of liposome size, encapsulation efficiency, and process characteristics // Int. J. Pharm. 2001. - Vol. 223, № 1-2. - P. 55-68.

37. Bhardwaj U., Burgess D.J. Physocochemical properties of extruded and non-extruded liposomes containing the hydrophobic drug dexamethasone // International J. of Pharmaceutics. 2010. - Vol. 388, № 1-2. - P. 181-189.

38. Boggs J.M. Lipid intermolecular hydrogen bonding: influence on structural organization and membrane function // Biochim. Biophys. Acta. 1987. -Vol. 906, №3.-P. 353-404.

39. Boss E. A., Filho R. M., Vasco dc Toledo E. C. Freeze drying process: real time model and optimization // Chemical Engineering and Processing. 2004.- Vol. 43, № 12. P. 1475-1485.

40. Brown S., Brown E.A., Walker I. The present and future role of photodynamic therapy in cancer treatment // Lancet Oncol. 2004. - Vol. 5, № 8. -P. 497-508.

41. Bugelski P.J., Porter C.W., Dougherty T.J. Autoradiographic distribution of hematoporphyrin derivative in normal and tumor tissue of the mouse // Cancer Res. 1981.-Vol. 41, № 11-1.-P. 4606-4612.

42. Canti G., De Simone A., Korbelik M. Photodynamic therapy and the immune system in experimental oncology // J. Photochem. Photobiol. 2002. -Vol. 1, № 1. - P. 79-80.

43. Caughan Jr. J.S. Photodynamic therapy // Drugs and Aging. 1999.- Vol.15, № l.-P. 49-68.

44. Chen C., Han D., Cai C. et al. An overview of liposome lyophilization and its future potential // Journal of Controlled Release. 2010. - Vol. 142, № 3. -P. 299-231.

45. Crowe J.H., Crowe L.M. Factors affecting the stability of dry liposomes // Biochim. Biophys. Acta. 1988. - Vol. 939, № 2. - P. 327-334.

46. Crowe J.H., Crowe L.M., Oliver A.E. et al. The trehalose myth revisited: introduction to a symposium on stabilization of cells in the dry state // Cryobiology. 2001. - Vol. 43, № 2. - P. 89-105.

47. Crowe J.H., Hoekstra F.A., Nguyen K.H. et al. Is vitrification involved in depression of the phase transition temperature in dry phospholipids? // Biochim. Biophys. Acta. 1996. - Vol. 1280, № 2. - P. 187-196.

48. Crowe J.H., Oliver A.E., Hoekstra F.A. et al. Stabilization of dry membranes by mixtures of hydroxyethyl starch and glucose: the role of vitrification // Cryobiology. 1997. -Vol. 35, № 1. - P. 20-30.

49. Crowe L.M. Lessons from nature: the role of sugars in anhydrobiosis // Comp.Biochem. Physiol.: A Mol. Integr. Physiol. 2002. - Vol. 131, № 3. -P. 505-513.

50. Crowe L.M., Crowe J.H. Trehalose and dry dipalmitoylphosphatidylcholine revisited // Biochim. Biophys. Acta. 1988. - Vol. 946, № 2. - P. 193-201.

51. Crowe L.M., Womersley C., Crowe J.H. et al. Prevention of fusion and leakage in frccze-dried liposomes by carbohydrates // Biochim. Biophys. Acta.- 1986.-Vol. 861.-P. 131-140.

52. Damashzadeh S., Mirahmadi N., Babaei M.H. et al. Peritoneal retention of liposomes: Effects of lipid composition, PEG coating and liposome charge // Journal of Controlled Release. 2010. - Vol. 148, № 2. - P. 177-186.

53. Derycke A.S.L., Witte P. Liposomes for photodynamic therapy // Advanced Drug Delivery Reviews. 2004. - Vol. 56, № 1. - P. 17 -30.

54. Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfarb A. et al. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors // Cancer Res. 1978. - Vol. 38, № 8. -P. 2628-2635.

55. Edwards K., Johnsson M., Karlsson G. et al. Effect of Polyethyleneglycol-Phospholipids on Aggregate Structure in Preparations of Small Unilamellar Liposomes // Biophysical Journal. 1997. - Vol. 73, № 1. - P. 258-266.

56. Ferenczi-Fobor K., Vegh Z., Renger B. Impurity profiling of pharmaceuticals by thin-layer chromatography // Journal of Chromatography A. -2011.-Vol. 1218, № 19.-P. 2722-2731.

57. Ferenczi-Fobor K., Vegh Z., Rcnger B. Thin-layer chromatography in testing the purity of pharmaceuticals // Trends in Analytical Chemistry. 2006.- Vol. 25, № 8. P. 778-789.

58. Figge F.H.J., Weiland G.S., Manganiello L.O. J. Cancer detection and therapy: affinity of neoplastic, embryonic, and traumatized tissues for porphyrins and metalloporphyrins // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1948. - Vol. 68. -P. 181-188.

59. Fingar V.H., Siegel K.A., Wieman T.J. et al. The effects of thromboxane inhibitors on the microvascular and tumor response to photodynamic therapy // J. Photochem. Photobiol. 1993. - Vol. 58, № 3. - P. 393-399.

60. Fuchs B., Süß R., Teuber K. et al. Lipid analysis by thin-layer chromatography A review of the current // J. of Chromatography A. - 2011.- Vol. 1218, № 19. P. 2754-2774.

61. Gaede H.C., Gawrich K. Lateral Diffusion Rates of Lipid, Water, and a Hyrophobic Drug in a Multilamellar Liposome // Biophysical Journal. 2003. -Vol. 85, №3.-P. 1734-1740.

62. Gonzales A.G., Herrador M. A. A practical guide to analytical method validation, including measurement uncertainly and accuracy profiles // Trends in Analytical Chemistry. 2007. - Vol. 26, № 3. - P. 227-238.

63. Gough M.J., Melcher A.A., Ahmed A. et al. Macrophages orchestrate the immune response to tumor cell death // Cancer Res. 2001. - Vol. 61, № 19. -P. 7240-7247.

64. Goyal P., Goyal K., Kumar S.G.V. et al. Liposomal drug delivery systems -Clinical applications // Acta Pharm. 2005. - Vol. 55, № 1. - P. 1-25.

65. Gregoriadis G. Engineering liposomes for drug delivery: progress and problems // Trends Biotechnol. 1995. - Vol. 13, № 12. - 527-537.

66. Grcgoriadis G., Ryman В. E. Fate of protein-containing liposomes injected into rats // European Journal of Biochemistry. 1972. - Vol. 24. - P. 485-491.

67. Hays L.M., Crowe J.H., Wolkers W., et al. Factors affecting leakage of trapped solutes from phospholipid vesicles during thermotropic phase transitions // Cryobiology. 2001. - Vol. 42, № 2. - P. 88-102.

68. Heikal A., Box K., Rothnie A. et al. The stabilization of purified, reconstituted P-glycoprotein by freeze drying with disaccharides // Cryobiology.- 2009. Vol. 58, № 1. - P. 37-44.

69. Hinrichs W.L., Sanders N.N., De Smedt S.C. et al. Inulin is a promising cryo- and lyoprotectant for PEGylatcd lipoplexes // J. Control. Release. 2005. -Vol. 103, №2. -P. 465-479.

70. Hopper C. Photodynamic therapy: a clinical reality in the treatment of cancer//Lancet Oncol. 2000. - Vol. l.-P. 212-219.

71. Hottot A., Vessot S., Andrieu J. Freeze drying of pharmaceuticals in vials: Influence of freezing protocol and sample configuration on ice morphology and freeze-dried cake texture // Chemical Engineering and Processing. 2007. -Vol. 46, №7.-P. 666-674.

72. Hristova K., Needham D. Phase behaviour of a lipid/polymer-lipid mixture in aqueous medium // Macromolecules. 1995. - Vol. 28, № 4. - P. 991-1002.

73. Ishida Т., Harashima H., Kiwada, H. Liposome clearance // Biosci. Rep.- 2002. Vol. 22, № 2. - P. 197-224.

74. Ishida, Т., Ichihara M., Wang X.Y. et al. Spleen plays an important role in the induction of accelerated blood clearance of PEGylated liposomes // J. of Controlled Release. 2006. - Vol. 115, № 3. - P. 243-250.

75. Jensen Т., Halvorsen S., Godal H. C. et al. Influence of frccze-drying on the clotting properties of fibrinogen in plasma // Thrombosis Research. 2002.- Vol. 105, № 6. P. 499-502.

76. Josefsen LB., Boyle R.W. Photodynamic therapy and the development of metal-based photosensitizers // Met Based Drugs. 2008. - Vol. 2008. Электронный ресурс. - URL: http: //www.hindawi.com/archive/2008/276109.

77. Jovanovic N., Bouchard A., Holland G. W. et al. Distinct cffects of sucrose and trehalose on protein stability during supercritical fluid drying and freezedrying // European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2006. - Vol. 27, № 4. -P. 336-345.

78. Kawai K., Suzuki T. Stabilizing effect of four types of disaccharide on the enzymatic activity of freeze-dried lactate dehydrogenase: step by step evaluation from freezing to storage // Pharm. Res. 2007. - Vol. 24, № 10. - P. 1883-1890.

79. Kenworthy A., Hristova K., Needham D. et al. Range and magnitude of the steric pressure between bilayers containing phospholipids with covalently attached polyethylene glycol) // Biophys. J. 1995. - Vol. 68, № 5. - P. 1921-1936.

80. Komatsu H., Saito H., Okada S. et al. Effects of the acyl chain composition of phosphatidylcholines on the stability of freeze-dried small liposomes in the presence of maltose // Chem. Phys. Lipids. 2001. - Vol. 113, № 1-2. - P. 29-39.

81. Kosobe T., Moriyama E., Tokuoka Y. et al. Size and surface charge effect of 5-aminolevulenic acid-containing liposomes on photodynamic therapy for cultivated cancer cells // Drug Delivery Ind. Pharm. 2005. - Vol. 31, № 7. -P. 210-217.

82. Krasnovsky A.A. Singlet molecular oxygen in photobiochemical systems: IR phosphorescencestudies // Membr.Cell Biol. 1998. - Vol. 12, № 5.- P. 665-690.

83. Kshirsagar N.A. Drug Delivery Systems // Indian Journal of Pharmacology. -2000.-Vol. 32.-P. 54-61.

84. Laguerre M., Lecomte J., Villeneuve P. Evaluation of the ability of antioxidants to counteract lipid oxidation: Existing methods, new trends and challenges // Progress in Lipid Research. 2007. - Vol. 46, № 5. - P. 244-282.

85. Lee M.K., Kim M.Y., Kim S. et al. Cryoprotectants for freeze drying of drug nano-suspensions: effect of freezing rate // Journal Pharm Sci. 2009. - Vol. 98, № 12.-P. 4808-4817.

86. Liposomes practical approach / ed. V.P. Torchilin and V. Weissing. -Oxford. University press., 2003. 389 p.

87. Lipson R.L., Baldes E.J. The photodynamic properties of a particular hematoporphyrin derivative // Arch. Dermatatol. 1960. - Vol. 82. - P. 509-516.

88. Lipson R.L., Baldes E.J., Olsen A.M. Hematoporphyrin derivative: a new aid of endoscopic detection of malignant disease // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 1961.-Vol. 42.-P. 623-629.

89. Loschenov V.B., Konov V.I., Prokhorov A.M. Photodynamic Therapy and Fluorescence Diagnostics // Laser Physics. 2000. - Vol. 10, № 6. -P. 1188-1207.

90. Ludovic B., Sonia T., Monica F. et al. In vivo photosensitizing efficiency of a diphenylchlorin sensitizer: interest of a DMPC liposome formulation // Pharm. Res. 2003. - Vol. 47, № 3. - P. 253-261.

91. Madden T.D., Bally M.B., Hope M.J. et al. Protection of large unilamellar vesicles by trehalose during dehydration: retention of vesicle contents // Biochim. Biophys. Acta. 1985. - Vol. 817, № 1. - P. 67-74.

92. Matsumura Y., Maeda H. A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy: mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the antitumor agent SMANCS // Cancer Res. 1986. - Vol. 46, № 12-1.- P. 6387-6392.

93. Mauer N., Fenske D., Cullis P. Developments in liposomal drug delivery systems // Expert Opin. Biol. Ther. 2001. - Vol. 1, № 6. - P. 923-947.

94. Meyer-Betz F. Untersuchung uber die biologische (photodynamische) Wirkung des Hamatoporphyrins und anderer Derivate des Blut- und Gallenfarbstoffs // Dtsch. Arch. Klin. Med. 1913. - Vol. 112. - P. 476-503.

95. Mishra B., Patel B.B., Tiwari S. Colloidal nanocarriers: are view on formulation technology, types and applications toward targeted drug delivery // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Mcdicine. 2010. - Vol. 6, № 1.- P. 9-24.

96. Miyajima K. Role of saccharides for the freeze-thawing and freeze drying of liposome // Adv. Drug Deliv. Rev. 1997. - Vol. 24, № 2-3. - P. 151-159.

97. Moan J., Peng. Q. An outline of the hundred-year history of PDT // Anticancer Res. 2003. - Vol. 23, № 5A. - P. 3591-3600.

98. Mobley W.C., Schreier H. Phase transition temperature reduction and glass formation in dehydroprotected lyophilized liposomes // J. Control. Release. 1994. Vol. 31, JYb I.-P. 73-87.

99. Moghimi S.M., Szebeni J. Stealth liposomes and long circulating nanoparticles: critical issue in pharmacokinetics, opsonization and protein-binding properties // Progress in Lipid Research. 2003. - Vol.42, № 6. - P. 463-478.

100. Mosca M., Ceglie A., Ambrosone L. Effect of membrane composition on lipid oxidation in liposomes // Chemistry and Physics of Lipids. 2011. -Vol. 164, №2.-P. 158-165.

101. Nagase H., Ueda H., Nakagaki M. Effect of water on lamellar structure of DPPC/sugar systems // Biochim. Biophys. Acta. 1997. - Vol. 1328, № 2. -P. 197-206.

102. Nawalany K., Rusin A., Kçpczyriski M. et al. Comparison of photodynamic efficacy of tetraarylporphyrin pegylated or encapsulated in liposomes: In vitro studies // J. of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 2009. - Vol. 97, № 1.-P. 8-17.

103. Nieva J., Wentworth P. Jr. The antibody-catalyzed water oxidation pathway- a new chemical arm to immune defense? // Trends. Biochem. Sci. 2004.- Vol. 29, № 5. P. 274-278.

104. Nowis D., Nakowski M., Stoklosa T. et al. Direct tumor damage mechanisms of photodynamic therapy // Acta Biochimica Polonica. 2005.- Vol. 52, № 2. P. 339-352.

105. Nseyo U.O., Shumaker B., Klein E.A. et al. Photodynamic therapy using porfimer sodium as an alternative to cystectomy in patients with refractory transitional cell carcinoma in situ of the bladder // J. Urol. 1998. - Vol. 160, № l.-P. 39-44.

106. Ohtake S., Schebor C., de Pablo J.J. Effects of trehalose on the phase behavior of DPPC-cholesterol unilamellar vesicles // Biochim. Biophys. Acta.- 2006. Vol. 1758, № 1. - P. 65-73.

107. Ohtake S., Schebor C., Palecek S.P. et al. Phase behavior of freeze-dried phospholipid-cholesterol mixtures stabilized with trehalose // Biochim. Biophys. Acta. 2005. -Vol. 1713, № 1. - P. 57-64.

108. Ohvo-Rekila H., Ramstedt B., Leppimaki P. et al. Cholesterol interactions with phospholipids in membranes // Prog. Lipid Res. 2002. - Vol. 41, № 1.- P. 66-97.

109. Oleinick N.L., Morris L., Varnes M.E. The peripheral benzodiazepine receptor in photodynamic therapy with the phthalocyanine photosensitizer Pc4 // J. Photochem. and Photobiol. 2002. - Vol.75, № 6. - P. 652-661.

110. Ortel B, Shea CR, Calzavara-Pinton P. Molecular mechanisms of photodynamic therapy // Frontiers in Bioscience. 2009. - Vol. 14. -P. 4157-4172.

111. Peng Q., Farrants G.W., Madslien K. et al. Subcellular localization, redistribution and photobleaching of sulfonated aluminium phthalocyanines in a human melanoma cell line // Int. J. Cancer. 1991. - Vol. 49, № 2. - P. 290-295.

112. Policard A. Etudes sur les aspects offerts par des tumeur experimentales examinee a la lumierc de woods // C.R. Soc. Biol. 1924. - Vol. 91. -P. 1423-1428.

113. Popova A.V., Hincha D.K. Effccts of cholesterol on dry bilayers: interactions between phosphatidylcholine unsaturation and glycolipid or free sugar // Biophys. J. 2007. - Vol. 93, № 4. - P. 1204-1214.

114. Pupo E., Padron A., Santana E. et al. Preparation of plasmid DNA-containing liposomes using a high pressure homogenization-extrusion technique // J. Control. Release. 2005. - Vol. 104, № 2. - P. 379-396.

115. Reiter I., Krammer B., Schwamberger G. Gutting edge: differential effect of apoptotic versus necrotic tumor cell on macrophage anti tumor activies // J. Immunol. 1999. - Vol. 163, № 4. - P. 1730-1732.

116. Richardson E.S., Pitt W.G., Woodbury D.J. The role of Cavitation in Liposome Formation // Biophysical J. December 2007. - Vol.93, № 12. -P. 4100-4107.

117. Rozet E., Ceccato A., Hubert C., et al. Analysis of recent pharmaceutical regulatory documents on analytical method validation // Journal of Chromatography A. 2007. -Vol. 1158, № 1-2. - P. 111-125.

118. Sadzuka Y., Tokutomi K., Iwasaki F. Et al. The phototoxicity of photofrin was enhanced by PEGylated liposome in vitro // Cancer Letters. 2006. -Vol. 241, № l.-P. 42-48.

119. Samuni A.M., Lipman A., Barenholz Y. Damage to liposomal lipids: protection by antioxidants and cholesterol-mediated dehydration // Chem. Phys. Lipids. 2000. - Vol. 105, № 2. - P. 121-134.

120. Sanvincens N., Marco M.P. Multifunctional nanoparticles properties and prospects for their use in human medicine // Trends in Biotechnology. - 2008.- Vol. 26, № 8. P. 425-433.

121. Shamay Y., Adar L., Ashkenasy G. et al. Light induced drug delivery into cancer cells // Biomaterials. 2011. - Vol. 32, № 5. - P. 1377-1386.

122. Shehata T., Ogawara K., Higaki K. et al. Prolongation of residence time of liposome by surface-modification with mixture of hydrophilic polymers // International Journal of Pharmaceutics. 2008. - Vol. 359, № 1-2. - P. 272-279.

123. Silva R., Ferreira H., Little C. et al. Effect of ultrasound parameters for unilamellar liposome preparation // Ultrasonics Sonochemistry. 2010. - Vol. 17, № 3. - P. 628-632.

124. Siow L.F., Rades T., Lim M.H. Characterizing the freezing behavior of liposomes as a tool to understand the cryopreservation procedures // Cryobiology. -2007,-Vol. 55, №3.-P. 210-221.

125. Stark B., Pabst G., Prassl R. Long-term stability of sterically stabilized liposomes by freezing and freeze-drying: Effects of cryoprotectants on structure // European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2010. - Vol. 41, № 3-4. -P. 546-555.

126. Sulkowski W.W., Pentak D., Nowak K. et al. The influence of temperature, cholesterol content and pH on liposome stability // J. Mol. Struct. 2005.- Vol. 744-747. P. 737-747.

127. Sun W.Q., Leopold A.C., Crowe L.M. et al. Stability of dry liposomes in sugar glasses // Biophys. J. 1996. - Vol. 70, № 4. - P. 1769-1776.

128. Torchilin V. Multifunctional and stimuli-sensitive pharmaceutical nanocarriers // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2009. - Vol. 71, № 3. - P. 431-444.

129. Torchilin V. Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers // Nat. Rev. Drug Discov. 2005. - Vol. 4, № 2. - P. 145-160.

130. Torchilin V. Surface-modified liposomes in gamma- and MR-imaging // Adv. Drug Deliv. Rev. 1997. - Vol. 24, № 2-3. - P. 301-313.

131. Tsinontides S.C., Rajniak P., Hunke W.A. et al. Freeze drying principles and practice for successful scale-up to manufacturing // International Journal of Pharmaceutics. 2004. - Vol. 280, № 1-2. - P. 1-16.

132. Van Bommel E.M., Crommelin D.J. Stability of doxorubicin-liposomes on storage: as an aqueous dispersion, frozen or freeze-dried // Int. J. Pharm. 1984.- Vol. 22, № 2-3. P. 299-310.

133. Van Winden E.C., Crommelin D.J. Short term stability of freeze-dried, lyoprotected liposomes // Eur. J. Pharm. Biopharm. 1999. - Vol. 58, № 1.- P. 69-86.

134. Van Winden E.C., Zhang W., Crommelin D.J. Effect of freezing rate on the stability of liposomes during freeze-drying and rehydration // Pharm. Res. 1997. -Vol. 14, №9.-P. 1151-1160.

135. Vaux D.L., Strasser A. The molecular biology of apoptosis // Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93, № 6. - P. 2239-2244.

136. Velardi S. A., Barresi A.A. Development of simplified models for the freeze-drying process and investigation of the optimal operating conditions // Chemical Engineering Research and Design. 2008. - Vol. 86, № 1. - P. 9-22.

137. Venosa G., Hermida L., Batlle A. et al. Characterisation of liposomes containing aminolevulinic acid and derived esters // J. of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 2008. - Vol. 92, № 1. - P. 1-9.

138. Verma R. K., Garg S. Current Status of Drug Delivery Technologies and Future Directions // Pharmaceutical Technology On-Line. 2001. - Vol. 25, № 2. -P. 1-14.

139. Vincourt V., Nguyen L., Chaumeil J-C. et al. Freeze-drying of ATP entrapped in cationic, low lipid liposomes // Cryobiology. 2010. - Vol. 60, № 3.- P. 262-270.

140. Voszka I., Budai M., Szabo Z. et al. Interaction of photosensitizers with liposomes containing unsaturated lipid // Chemistry and Physics of Lipids. 2007. -Vol. 145, №2.-P. 63-71.

141. Wagner A., Vorauer-Uhl K. Liposome technology for Industrial Purposes // Journal of Drug Delivery. 2011. - Vol. 2011, № 2011 Электронный ресурс. -URL: http: //www.hindawi.com/archive/2011/591325.

142. Wanga M., Thanoua M. Targeting nanoparticles to cancer // Pharmacological Research. 2010. - Vol. 62, № 2. - P. 90-99.

143. Wolfe J., Bryant G. Freezing, drying, and/or vitrification of membranesolute-water systems // Cryobiology. 1999. - Vol. 39, № 2. - P. 103-129.

144. Wolkers W.F., Oldenhof H., Alberda M. et al. A Fourier transforminfrared microspectroscopy study of sugar glasses: application to anhydrobiotic higher plant cells //Biochim. Biophys. Acta. 1998. - Vol. 1379, № 1. - P. 83-96.

145. Yamaguchi T., Nomura M., Matsuoka T. et al. Effect of frequency and power of ultrasound on the size reduction of liposome // Chemistry and Physics of Lipids. 2009. -Vol. 160, № 1. - P. 58-62.

146. Yang T., Cui F.D., Choi M.K. et al. Enhanced solubility and stability of PEGylated liposomal paclitaxel: in vitro and in vivo evaluation // Int. J. Pharm.- 2007. Vol. 338, № 1-2. - P. 317-326.

147. Zhai S., Taylor R., Sanches R. et al. Measurement of lyophilisation primary drying rates by freeze-drying microscopy // Chemical Engineering Science.- 2003. Vol. 58, № 11. - P. 2313-2323.