Технология экстемпоральных мазей с применением редкосшитых акриловых полимеров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Слепнев, Михаил Владимирович

• Слепнев, Михаил Владимирович
• кандидат фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Слепнев, Михаил Владимирович

Введение

Глава 1. Редкосшитые акриловые полимеры (РАП), их свойства и применение в технологии лекарственных форм (Обзор литературы)

1.1. Общая характеристика РАП как вспомогательных веществ

1.2. Химическая природа РАП и номенклатура

1.3. Физико-химические свойства РАП

1.4. Теоретические аспекты производства гелей РАП

1.5. Реологические характеристики гелей и эмульсий РАП и 28 определяющие их факторы

1.5.1. Гели РАП (влияние природы растворителя, степени 28 нейтрализации полимера, температуры, . концентрации полимера, механической обработки, электролитов, катионов, термической и радиационной стерилизации)

1.5.2. Эмульсии РАП (влияние концентрации РАП и масла, ПАВ, 34 механического воздействия, электролиты)

1.6. Технология композиций на основе гелей и эмульсий РАП

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Технология экстемпоральных мазей с применением редкосшитых акриловых полимеров»

В последнее десятилетие в технологии лекарственных форм стали широко применяться редкосшитые акриловые полимеры (РАП), многие из которых под названием Карбомеры, включены в зарубежные фармакопеи [86, 123, 133, 134]. В России изучение и применение РАП в фармации началось позже, но уже разработаны и все более применяются лекарственные препараты на их основе. Наибольший вклад в развитие этого направления фармацевтической технологии в России внесли труды сотрудников ВНИИФ Алюшина М.Т., Ли В.Н., Алексеева К.В. и его школы [6, 8, 10, 11, 13, 22, 24, 25, 30]. В последние годы это направление развивается также в СПХФА [54, 63 -66, 73 - 75, 84, 85].

Большой интерес к РАП обусловлен ценными свойствами их гелей: высокой вязкостью при низких концентрациях (менее 1%), значительной эмульгирующей и суспендирующей способностью, обеспечением высокой биодоступности и пролонгирующего эффекта, возможностью использования в большинстве видов лекарственных форм, значительной биоадгезией, отсутствием раздражающих свойств, микробиологической устойчивостью, удобством применения, совместимостью со многими группами лекарственных веществ и др. Немаловажное значение играет и низкая стоимость РАП по сравнению с другими основообразующими вспомогательными веществами [86, 107, 113, 129].

Широкий ассортимент РАП на современном мировом и отечественном рынке и все возрастающий к ним интерес в нашей стране обусловливает актуальность сравнительного изучения способов получения и свойств их гелей, что необходимо при выборе марки полимера для конкретных лекарственных препаратов. Наиболее распространенным способом получения гелей РАП является нейтрализация их веществами основного характера: гидроксидами натрия, калия, аммония, органическими аминами [19, 22, 25]. Вопросы о применении того или иного нейтрализующего агента

НА) и влиянии его на свойства гелей освещены недостаточно и требуют углубленного изучения.

В настоящее время РАП используют при производстве эмульсий, суспензий, таблеток, офтальмологических препаратов и др. [36, 38, 57, 58, 67, 111, 118]. Весьма актуальной и перспективной областью применения гелей РАП может явиться использование их при изготовлении дерматологических мазей, широко встречающихся в рецептуре большинства производственных аптек России [83]. Наиболее часто при этом используются вазелинсодержащие основы, обладающие рядом отрицательных свойств: нарушением многих функций кожи (тепло-, влаго- и газообмена), аллергизирующим и сенсибилизирующим действием. В ряде случаев вазелин вызывает раздражение, тяжелые экземы, дерматозы. Кроме того, мази с вазелином весьма трудно удаляются с кожи. Это же, в определенной степени, относится и к родственным вазелину гидрофобным компонентам мазевых основ [39, 48, 94]. В связи с этим, актуальна разработка способов получения и анализа мазей с заменой в них вазелина на гели РАП, что позволит значительно повысить качество и безопасность указанных мазей, снизить их стоимость, улучшить условия труда.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей диссертационной работы явилось сравнительное изучение ряда технологических свойств гелей различных РАП и разработка технологии мазей аптечного изготовления на их основе. В связи с этим, были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать зависимость реологических свойств гелей различных РАП от величины рН, степени нейтрализации и нейтрализующих агентов.

2. Изучить влияние температуры на вязкость гелей РАП и исследовать возможность их термической и радиационной стерилизации.

3. Исследовать влияние марки РАП, природы НА, вида и концентрации масел на реологические свойства, дисперсность, коллоидную и термическую устойчивость эмульгелей.

4. Разработать составы и технологию гелевых аналогов гидрофобных экстемпоральных мазей, применяемых в дерматологии.

5. Разработать методики идентификации и количественного определения ингредиентов указанных выше экстемпоральных мазей на основе РАП.

6. Изучить фармакологическую активность полученных композиций на основе гелей РАП.

Научная новизна. Проведен сравнительный анализ технологических свойств ряда гелей РАП, находящихся на российском рынке: мАРС-06, Ареспол, Карбопол ЕТД 2020, Карбопол ЕТД 2001, Карбопол Ультрез 10.

Установлено, что величина максимальной вязкости геля, соответствующие ей степень нейтрализации и рН при использовании однокислотных НА значительно выше, чем при использовании в качестве НА карбонатов и гидрокарбонатов натрия и аммония. В последнем случае, на кривых нейтрализации отсутствует интервал рН с постоянными значениями вязкости.

Дисперсность, коллоидная и термическая устойчивость эмульгелей РАП зависят от вида используемого масла, возрастая в ряду: вазелиновое, подсолнечное и касторовое масла, и не зависят от типа НА.

При повышении температуры от 20 до 90°С вязкость всех гелей РАП, независимо от вида НА, значительно снижается. Стерилизация гелей РАП паром под давлением (120°С - 12 минут) и дробная стерилизации текучим паром (45 минут) приводят к существенному уменьшению вязкости. Аналогичные изменения наблюдаются при радиационной стерилизации гелей поглощенной дозой 3 и 5 кГр при мощности поглощенной дозы 6,94х10"5 и 7,71х10"5 кГр/с, соответственно. Деструкция РАП уменьшается при понижении рН и использовании триэтаноламина (ТЭА) в качестве НА. Радиационная стерилизация сухих РАП приводит к незначительной деструкции полимера.

Предложен алгоритм разработки технологии гидрогелевых аналогов экстемпоральных мазей с учетом влияния вводимых отдельных лекарственных веществ и их комбинаций на вязкостные свойства образующихся композиций. Данный подход позволил обосновать технологию 18 прописей.

Для разделения лекарственных веществ и РАП, при анализе полученных композиций, предложено осуществлять разрушение структуры геля с применением кислоты или кальция хлорида с последующим отделением лекарственных веществ или их извлечением органическим растворителем. При анализе гелей с неорганическими лекарственными веществами (например с цинка оксидом) удобно использовать их озоление с последующим растворением остатка.

Практическая значимость. Показано, что вязкость гелей изученных РАП возрастают в следующем ряду: мАРС-06 < Ареспол < Карбопол ЕТД 2020 < Карбопол ЕТД 2001 = Карбопол Ультрез 10.

Разработана технология 18 экстемпоральных мазей на гидрогелевых основах, наработаны опытные образцы для экспериментального изучения.

Разработаны методики качественного и количественного анализа однокомпонентных и двухкомпонентных мазей на гелевой основе, учитывающие специфику содержащихся в них РАП.

В эксперименте доказана более высокая ранозаживляющая активность мазей на гелевой основе в сравнении с мазью на вазелиновой основе.

Получен гель с синтетическим аналогом простагландина ПГЕ] -мизопростолом, перспективный для применения в акушерско-гинекологической практике.

За чуткое руководство, постоянно оказываемую помощь и внимание при выполнении настоящего исследования, особо благодарю своего научного руководителя докт. фарм. наук, проф. Молдавера Б.Л.

Автор глубоко признателен за помощь и поддержку: заведующему кафедры ATJI, канд. фарм. наук, проф. Марченко Л.Г.; старшему преподавателю кафедры ATJT, канд. фарм. наук Кудряковой Э.А.; научному консультанту, ведущему научному сотруднику НИИ фармакологических исследований, канд. биол. наук Фроловой Н.Ю.

Автор выражает благодарность за оказываемую помощь и содействие заместителю директора НИИ ядерной физики СПБГПУ, канд. техн. наук Князеву Н.Н., а также заведующей лаборатории биотехнологии, старшему научному сотруднику, канд. биол. наук Коссиор JI.A.

За предоставленную возможность выполнения диссертационного исследования благодарю руководство Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Слепнев, Михаил Владимирович

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

1. Впервые установлено, что величина максимальной вязкости геля, соответствующие ей степень нейтрализации и рН при использовании однокислотных нейтрализующих агентов (НА) значительно выше, чем при использовании в качестве НА карбонатов и гидрокарбонатов натрия и аммония. В последнем случае на кривых нейтрализации отсутствует интервал рН с постоянными значениями вязкости. Максимальная вязкость 0,25% гелей Карбопола Ультрез 10 и Карбопола ЕТД 2001 превосходит в 1,8 раза вязкость гелей Карбопола ЕТД 2020, в 2 раза - Ареспола и в 4 раза -мАРС-06.

2. Гели исследуемых РАП являются структурированными системами, о чем свидетельствует образование петель гистерезиса, ширина которых растет в ряду: мАРС-06 < Ареспол < Карбопол ЕТД 2001=Карбопол Ультрез 10 < Карбопол ЕТД 2020.

3. При повышении температуры от 20 до 90°С для 35 видов гелей, отличающихся НА и РАП, наблюдается существенное снижение вязкости в среднем на 42%. Стерилизация гелей Ареспола 0,5%) и Карбопола Ультрез 10 - 0,25% паром под давлением (120°С - 12 минут) приводит к частичной или полной потере вязкости, дробная стерилизация текучим паром вызывает гораздо меньшее падение вязкости. Триэтаноламмониевые (ТЭА) гели при стерилизации более устойчивы, чем натриевые гели. В обоих случаях снижение величины рН геля повышает его устойчивость к термическому воздействию.

4. Радиационная стерилизация ТЭА гелей Ареспола 0,5% и Карбопола Ультрез 10 - 0,25% поглощенной дозой 3 и 5 кГр при мощности поглощенной дозы 6,94х10"5 и 7,71x10° кГр/с, соответственно, вызывает частичную потерю их вязкости, натриевые гели превращаются в ньютоновскую жидкость. При радиационной стерилизации исходных субстанций РАП вязкость полученных из них гелей уменьшается незначительно, что указывает на существенно меньшую деструкцию, чем при стерилизации гелей.

5. Дисперсность, коллоидная и термическая устойчивость эмульгелей Ареспола 0,5% и Карбопола Ультрез 10 - 0,25% практически не зависят от НА, а определяются свойствами и концентрацией гидрофобной фазы и повышаются в ряду эмульгелей с вазелиновым, подсолнечным и касторовым маслами. Эмульгели с вазелиновым маслом коллоидно- и термически устойчивы при концентрации масла до 5%, с подсолнечным - до 10%, с касторовым - до 15%.

6. Разработана технология 18 одно-, двух- и трехкомпонентных экстемпоральных мазей на основах гелей РАП, включающих водорастворимые, нерастворимые в воде и жирорастворимые лекарственные вещества.

Показана возможность преодоления несовместимости гелей РАП с солями органических оснований (новокаина гидрохлорида, димедрола) за счет их перевода в гидрофобные основания с последующим изготовлением эмульгелей, а также при увеличении концентрации РАП в геле.

С соблюдением правил асептики изготовлен гель с синтетическим аналогом природного простагландина ПГЕ! - мизопростолом, перспективный для применения в акушерско-гинекологической практике.

7. Установлена специфика анализа мягких лекарственных форм с РАП: необходимость и возможность отделения их от анализируемых лекарственных веществ осаждением кислотой или раствором соли двухвалентного металла, а также использование сжигания образца препарата.

Разработаны методики качественного и количественного анализа одно- и двухкомпонентных препаратов, включающих цинка оксид, новокаин, димедрол, метилурацил, масляный раствор ретинола ацетата.

Разработаны оригинальные методики количественного определения танина (спектрофотометрически), винилина (весовым методом после экстракции хлороформом), мизопростола (спектрофотометрически).

8. В эксперименте на животных установлено, что замена вазелина в мазях с цинка оксидом на гель РАП сопровождается существенным повышением ранозаживляющей активности препарата. Равный по силе терапевтический эффект достигается при использовании 25%-ой мази с цинка оксидом на вазелиновой основе и геля РАП с 10% цинка оксида. Показана высокая антиаллергическая и противовоспалительная активность гелевых аналогов экстемпоральных гидрофобных мазей с танином, цинка оксидом и димедролом, цинка оксидом и новокаином. Установлена ранозаживляющая активность двухкомпонентных гелей, содержащих метилурацил в комбинациях с ретинола ацетатом, винилином и катаполом.

Проведенное в клинике дерматовенерологии СПб МАПО (зав. отделением Котрехова Л.П.) опробование геля с 10% цинка оксида показало его эффективность при подостром воспалительном процессе со скрытым мокнутьем и возможность применения в наружной терапии воспалительных процессов, сопровождающихся экссудацией (экземе, контактном и атопическом дерматите).

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Слепнев, Михаил Владимирович, 2005 год

1. Абрамченко В.В. Простагландины и антигестагены в акушерстве и гинекологии. Петрозаводск.: Изд-во «ИнтелТек», 2003. - 208 с.

2. Адо А.Д. Общая аллергология. М.: Медицина, 1978. - 465 с.

3. Адо В.А. Аллергические контактные дерматиты как выражение статуса замедленной гиперчувствительности // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1973. № 3. С.3-9.

4. Адъювант: А.с. СССР № 1614198 МКИ А 61 К / Фомин Ю.В., Алексеев К.В., Коротаев Г.К. и др.; Заявл. 14.10.87; Опубл. 15.08.90.

5. Алексеев К.В. Опыт использования редкосшитых акриловых полимеров в составе новых дерматологических препаратов // Матер, науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы косметологии». СПб., 2000. С.80.

6. Алексеев К.В. Имплантируемые лекарственные формы с регулируемым высвобождением лекарственных веществ // Новые лекарственные формы направленного действия и с регулируемым высвобождением лекарственных веществ. М.: ВНИИМИ, 1987. № 3. С.24-37.

7. Алексеев К.В. Исследование возможности применения редкосшитого акрилового сополимера в качестве вспомогательного вещества в технологии мазей // Автореф. дис. .канд. фармац. наук. М., 1984. - 20 с.

8. Алексеев К.В. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения редкосшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов // Автореф. дис. . .докт. фармац. наук. М., 1993. - 59 с.

9. Алексеев К.В. Современные тенденции в создании, исследовании и применении вспомогательных веществ в фармацевтической технологии // Тенденции развития фармации за рубежом. М.: Изд-во ВНИИМИ, 1985. С. 49-57.

10. Алексеев К.В., Бондаренко ОЛ. Изучение осмотической активности гелей на основе редкосшитого акрилового сополимера // Фармация. 1989. №3. С.22—25.

11. Алексеев К.В., Бондаренко О.Л. Применение акриловых полимеров в технологии лекарств // Водорастворимые полимеры и их применение: Тез. докл. III Всесоюзной конф. Иркутск, 1987. С. 20.

12. Алексеев К.В., Бондаренко О.Л. Создание новой мазевой основы с осмотической активностью // IV Всесоюзный съезд фармацевтов: Тез. докл.-Казань, 1986. С.202.

13. Алексеев К.В., Бондаренко О.Л., Ли В.Н., Демишев В.Н. Особенности набухания редкосшитых акриловых полимеров // Фармация. 1988. № 4. С.23-26.

14. Алексеев К.В., Бондаренко О.Л., Соляник Г.И. Высвобождение фурацилина из мазей на основе редкосшитого акрилового полимера // Фармация. 1988. № 5. С. 27-31.

15. Алексеев К.В., Гинзбург О.С., Родин В.В., Клявина Е.А. Влияние пропиленгликоля на проницаемость биомембран // Создание лекарственных средств М., 1992. С.210.

16. Алексеев К.В., Золоторович М.Е., Шалдырван Е.А. Сравнительная оценка загущающей способности полимеров (мет) акрилового ряда // Синтетические и биологические полимеры в фармации: Научные труды ВНИИФ. 1990. T.XXVIII. С.66- 70.

17. Алексеев К.В., Калмыкова Т.П., Козлова JI.M. Алексеева JI.B. Редкосшитые акриловые полимеры в технологии эмульсионных мазевых основ // Материалы V Всероссийского съезда фармацевтов. Ярославль, 1987. С.159-160.

18. Алексеев К.В., Ли В.Н, Алюшин М.Т., Демишев В.Н. Получение и исследование гелей редкосшитых акриловых полиэлектролитов // Теоретические основы приготовления лекарств и их биофармацевтическая оценка / Научные труды ВНИИФ. М., 1983. Т. XXI.C. 160-165.

19. Алексеев К.В., Ли В.Н., Алюшин М.Т., Демишев В.Н. Физико-химические и технологические свойства редкосшитых акриловых полимеров // Фармация. 1986. № 4. С. 22-25.

20. Алексеев К.В., Ли В.Н., Демишев В.Н., Алюшин М.Т. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации. Получение и токсикологическая оценка// Фармация. 1986. № 3. С.19-22.

21. Алексеев К.В., Ли В.Н., Демишев В.Н., Бондаренко ОЛ. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации // Фармация. 1987. № 5. С. 15-18.

22. Алексеев К.В., Ли В.Н., Маяцкая Т.В. Разработка лекарственных форм с локализированным антиандрогенным действием // Технологическиеаспекты создания лекарственных форм / Научные труды ВНИИФ. 1986. T.XXIV. С.98- 102.

23. Алексеев К.В., Саилова P.P. Структурно-механические свойства гелей редкосшитых акриловых полиэлектролитов // III Республиканская конф. АзербССР по высокомолекулярным соединениям: Тез. докл. Сумгаит, 1986. С. 202.

24. Алексеев К.В., Соколова Т.В., Бондаренко O.JL, и др. Исследование эмульсионных композиций на основе редкосшитых акриловых полимеров // Тез. докл. III съезда фармацевтов Киргизской ССР. -Фрунзе, 1989. С. 104.

25. Алексеев К.В., Стародубова М.В., Слюсар О.И. Ареспол новое вспомогательное вещество в технологии мазей // VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 2000. С.598.

26. Алексеев К.В., Шалдырван Е.А. Экспериментальное изучение геля интерферона // Биотехнология медицине и народному хозяйству. Медицинские аспекты биотехнологии: Сб. науч. тр. ВНИИ биотехнологии. -М.: ВНИИСЭНТИ, 1990. Т.З. С.66-69.

27. Аксененко В.А., Никольская Т.Н., Хасьминский А.Г. Применение мизопростола для подготовки к родам // Матер. III Российского форума «Мать и дитя». М., 2001. С. 10.

28. Аркуша А.А. Оценка и контроль консистентных свойств мазей при помощи реограмм / Методические рекомендации. Харьков, 1986. - 12 с.

29. Алчангян Л.В., Ли В.Н., Алексеев К.В., Айвазян А.А. Исследование переносимости акрилатных гелей при накожных аппликациях // Вестник дерматологии и венерологии. 1984. № 11. С. 50- 53.

30. Алчангян Л.В., Маяцкая Т.В., Алексеев К.В., Ли В.Н., Айвазян А.А., Бухарина Е.В. Изучение биологических свойств мази ацетомепрегенола на гидрофильной основе САКАП // Вестник дерматологии и венерологии. 1984. № 12. С.52-55.

31. Алюшин М.Т., Алексеев К.В., Анакина Н.В. и др. Актуальные вопросы применения полимеров в фармации // Республиканская научно-практическая конференция: Тез. докл. Небит-Даг, 1981. С. 10-13.

32. Алюшин М.Т., Алексеев К.В., Ли В.Н. Влияние реологических параметров на высвобождение ацетомепрегенола из мази на основе САКАП // II Съезд фармацевтов Киргизской ССР: Тез. докл. Фрунзе, 1983. С. 90-91.

33. Алюшин М.Т., Алексеев К.В., Ли В.Н. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации // Фармация. 1986. № 3. С. 71-76.

34. Алюшин М.Т., Ли В.Н. Сравнительная оценка некоторых мазевых основ и их компонентов // Аптечное дело за рубежом. 1971. Вып. 5. С.72.

35. Бондаренко О.Л., Алексеев К.В. К вопросу об осмотической активности порошков полимеров // Оптимизация лекарственного обеспечения и пути повышения эффективности фармацевтической науки: Тез. докл. науч. конф. Харьков, 1986. С. 143-144.

36. Бондаренко О.Л., Алексеев К.В. Изучение реологических свойств осмотически активного геля // Молодые ученые — научно-техническому прогрессу в фармации: Тематический сборник М., 1986. С.30-32.

37. Бондаренко О.Л., Алексеев К.В. Изучение свойств фурацилиновой мази на новой гидрофильной основе // Тез. докл. III съезда фармацевтов Казахской ССР. Кустанай, 1987. С.285.

38. Бондаренко О.Л., Алексеев К.В., Блатун Л.А. Разработка новых мазевых основ для лечения гнойных ран в первой фазе раневого процесса // Раныи раневая инфекция: Тез. докл. II Всесоюзной конф. М., 1986. С. 143— 144.

39. Бондаренко O.JI., Чирков А.И., Алюшин М.Т., Алексеев К.В. Современные покрытия для ожоговых ран // Военно-медицинский журнал. 1986. № 9. С.77-79.

40. Воюцкий С.С. Курс коллоидной химии. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Химия, 1975.

41. Голубков Е.П. Маркетинговые исследовании: теория, методология и практика. М.: Изд-во «Финпресс», 2000. - 464 с.

42. ГОСТ 29188.0-91. Изделия парфюмерно-косметические. Правила приемки, отбор проб, методы органолептических испытаний. Москва. 1991.

43. Грецкий В.М. Основы для медицинских мазей. Москва: Изд-во института им. Н.Н. Сеченова, 1975. С.51.

44. Диклер М.Г., Фролов М.В., Адамян А.А., Добыш С.В., Алексеев К.В. Применение полимерных сорбентов в производстве санитарно-гигиенических изделий // Синтетические полимеры медицинского назначения: Тез. докл. VII Всесоюзного симпоз. Минск, 1985. С. 8586.

45. Закржевская Т.Н. Анализ курортной рецептуры К.М.В. и пути перевода в промышленное производство часто встречающихся лекарств: Автореф. дис. . канд. фармац. наук. Пятигорск, 1970.

46. Залкан П.М., Иевлева Е.А. Влияние синтетических моющих средств на реактивность кожи морских свинок // Актуальные вопросы профессиональной дерматологии. Москва, 1965. С. 106-112.

47. Захарова Г.В., Алексеев К.В., Суслина С.Н. Изучение геля метронидазола// Фармация. 2004. №. 4. С.34-36.

48. Золоторович М.Е., Алексеев К.В., Харенко А.В. Экспериментальное изучение геля дексаметазона // Состояние и перспективы созданияновых готовых лекарственных средств и фитохимических препаратов: Тез. докл. Всесоюзной конф. Харьков, 1990. С. 103- 104.

49. Каган Ф.Е., Кириченко Л.О. Спектрофотометричне визначення новокаГну, анестезину та папаверину гщрохлориду у лжарських cyMiniax // Фармацевтичний журнал. 1971. №5. С.32 37.

50. Карнадуд Л.П., Насыбулина Н.М., Алексеев К.В., Астраханова М.М. Изучение специфической активности 1% мази и геля пироксикама // Создание лекарственных средств М., 1992. С.99-100.

51. Кеменова В.А., Мустафин Р.И., Алексеев К.В. и др. Применение интерполимерных комплексов в фармации // Фармация. 1991. № 3. С.bill.

52. Кеменова В.А., Мустафин Р.И., Алексеев К.В., Скородинская A.M. Интерполимерные комплексы на основе редкосшитой полиакриловой кислоты // Водорастворимые полимеры и их применение: Тез. докл. IV Всесоюзной конф. Иркутск, 1991. С. 128.

53. Керманиан Ф. Разработка состава и технологии получения геля и линимента алпизарина: Автореф. дис. . канд. фармац. наук. Москва, 2003.

54. Кечатов Е.А., Гацан В.В., Беда Н.П. Изучение рецептуры индивидуального изготовления на курортах Восточной Сибири // Фармация. 1983. № 2. С.47-48.

55. Кирюхин Ю.Н., Заславская Р.Г., Драник Л.И. Влияние натуральных и синтетических вспомогательных веществ на реологические свойства мазевых основ // Фармация. 1984. № 6. С. 15-18.

56. Коренман И.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений (монография). -М.: Химия, 1970.

57. Кудрякова Э.А., Миронова Е.А., Молдавер Б.Л., Марченко Л.Г., Фролова Н.Ю., Старченко М.Е. Разработка гелей с серой на основе РАП // Матер. XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2000.

58. Кудрякова Э.А., Молдавер Б.Л., Марченко Л.Г. и др. Реологические свойства гелей редкосшитого акрилового полимера «Ареспол» // Сб. науч. тр. НИИ Фармации «Фармация на современном этапе проблемы и достижения». -М., 2000. T.XXXIX. 4.1. С.212-217.

59. Ли. В.Н., Алексеев К.В. Сополимеры акриловой кислоты носители лекарственных веществ // Современные аспекты использования вспомогательных веществ в фармацевтической технологии - М.: Изд-во ВНИИМИ, 1981. С. 39-46.

60. Ли. В.Н., Алексеев К.В. Исследование возможности получения и применения димексидного геля // IV Всероссийский съезд фармацевтов: Тез. докл. Воронеж, 1981. С. 283-284.

61. Ли В.Н., Алюшин М.Т., Алексеев К.В., Ермилова Л.И. Исследование пролонгированных глазных лекарственных форм на биорастворимойполимерной основе // Актуальные проблемы фармации: Тез. докл. Всесоюзной конф. М., 1979. С. 29-31.

62. Майорова А.В. Разработка составов и технологии геля и мази с настойкой арники для лечения воспалительных и травматических поражений кожи: Автореф. дис. . канд. фармац. наук.-Москва, 2000.

63. Майорова А.В., Алексеев К.В., Суслина С.Н. Опыт использования редкосшитого акрилового полимера Ареспола в составе новых дерматологических препаратов // Матер. науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы косметологии». Санкт-Петербург, 2000. С.80.

64. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. М., 1983. - 16 с.

65. Мустафин Р.И., Алексеев К.В., Кеменова В.А. Интерполимерные комплексы новый класс носителей лекарственных веществ // Реализация научных достижений в практической медицине: Тез. докл. респ. науч. конф. - Харьков, 1991. С. 100.

66. Насыбулина Н.М., Алексеев К.В., Астраханова М.М. Нестероидный препарат пироксикам в местной терапии воспалительных заболеваний // Человек- общество-наука: Тез. докл. -М., 1993. С.14.

67. Насыбулина Н.М., Алексеев К.В., Астраханова М.М., Алчангян Л.В. Экспериментальное изучение переносимости лекарственных форм пироксикама для наружного применения // Создание лекарственных средств М.,1992. С.235-236.

68. Папазова Н.А., Габитов В.Ф., Абрамович Р.А. Стандартизация новых противогрибковых гидрогелей // Фармация. 2004. С.32-34.

69. Полимеры в фармации М.: Медицина, 1985. 256 с.

70. Сборник унифицированных лекарственных прописей / Под ред. В.К. Лепахина, А.Д. Апазова. М.: Фармимэкс, 1995. - 153 с.

71. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в фармацевтической технологии / Под ред. А.И.Тенцовой //Обзорная информация медицина и здравоохранение. Серия: фармакология и фармация. Москва: ВНИИМИ, 1981. С.71.

72. Соколова Т.В., Алексеев К.В. Эмульсионная мазь бензилбензоата для лечения чесотки // VIII Всесоюзный съезд дерматовенерологов: Тез. докл. -Ставрополь, 1985. Ч. II. С. 211.

73. Соколова Т.В., Алчангян JI.B., Алексеев К.В. и др. Токсикологическая характеристика новой мази бензилбензоата на основе САКАП // Вестник дерматологии и венерологии. 1989. С.21-26.

74. Слюсар О.И. Разработка составов и технологии мягких лекарственных форм ранозаживляющего действия с левомицетином и метилурацилом: Автореф. дис. . канд. фармац. наук-Москва, 2002.

75. Слюсар О.И., Калмыкова Т.П., Керманиан Ф. Изучение влияния различных факторов на структурно-механические и технологические характеристики гидрогелевых основ полимера акриловой кислоты // Химико-фармацевтический журнал. 2003. № 5. С. 51-53.

76. Суслина С.Н. Разработка составов и технологии мазей и геля с маслом витон для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи. Автореф. дис. . канд. фармац. наук-Москва, 2000.

77. Суслина С.Н., Слюсар О.И., Арефьева Н.В. Лекарственные формы для наружного применения с маслом «Витон» // VI Российскийнациональный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 1999. С.476.

78. Суслина С.Н., Стародубова М.В., Слюсар О.И., Алексеев К.В. Изучение реологических параметров эмульсионных систем на основе Ареспола // Фармация на современном этапе проблемы и достижения: Сб. науч. тр. НИИ Фармации. -М., 2000. Т. XXXIX. 4.1. С.303-308.

79. Тенцова А.И., Грецкий В.М. Современные аспекты исследования и производства мазей. М.: Медицина, 1980. - 192 с.

80. Технология лекарственных форм / Под ред. Т.С. Кондратьевой. М.: Медицина, 1991. Т. 1. С.290.

81. Убашеев И.О., Назаров-Рыкдылон В.Э., Батарова С.М., Лоншакова К.С. Раны и их лечение в тибетской медицине. Новосибирск: Наука, 1990. С.106-109.

82. Хойерова Я, Стерн П. Применение простых реологических исследований для сравнения текучести косметических загустителей // SOFW-Journal (русская версия). 2001. № 2. С.45-50.

83. Шипанова А.И., Ли В.Н., Алексеев К.В., Завалова Л.Л. Фармакокинетическая оценка индоксуридина в виде гидрогеля // Вирусные заболевания глаз: Научные труды МНИИГБ им. Гельмгольца. -М., 1982. С.98-100.

84. Adams, Isobel and Davis, Stanley S. and Kershaw, R., "Formulation of a Sterile Surgical Lubricant, " J. Pharm. Pharmacol., 24 (Supp.) 178P, 1972.

85. Adams, Isobel and Davis, Stanley S., "Formulation and Sterilization of an Original Lubricant Gel Base in Carboxypolymethylene, " J. Pharm. Pharmacol., 25 (8), 640-6, 1973.

86. Amin P.D., Fruitwala ML, "Erythromycin Gel A topical Anti Acne Preparation," Drug Dev. Ind. Pharm., 20 (7), 1309-16, 1994.

87. Attama A.A., Adikwu M.U. Bioadhesive delivery of hydrochlorothiazide using tacca starch/SCMC and tacca starch/Carbopols 940 and 941 admixtures //Boll. Chim. Farm. 1999. Jul-Aug. V.138. № 7. P. 343-350.

88. Barreiro-Iglesias R., Alvares-Lorenso C., Concheiro A. Incorporation of smoll quantities of surfactants as a way to improve the rheological and diffusional behavior of carbopol gels // J Control Release 2001 Nov 9; 77 (1-2): 59-75

89. Brannon-Peppas L., "Preparation and Characterization of Crosslinked Hydrophylic Networks," Sud. Polym. Sci., 8, 45-66, 1990.

90. Briede R.H., "Application of Carbomer Water Gel 1%," Pharm. Weekbl., 118(9), 170-4, 1983.

91. Carbopol® ETD™ 2001. For Personal Care Applications (CTFA Name: Carbomer): Проспект B.F. Goodrich, May 1993.

92. Carbopol: Проспект. B.F. Goodrich,1989. -39 c.

93. Carnali J.O., and Naser M.S., "The Use of Dilute Solution Viscosity to Characterize the Network Properties of Carbopol Microgels," Colloid & Polymer Science, Vol. 270, №2, pp. 183-193, 1992.

94. Deshpande, S.G. and Shirolkar, Satish, "Sustained-Release Ophthalmic Formulations of Pilocarpine, " J. Pharm. Pharmacol., 41 (3) 197-200, 1989.

95. Dispersing Procedures // The proven polymers in pharmaceuticals. Bulletin 9. -B.F. Goodrich, 1994.

96. Formulating Topical Products // The proven polymers in pharmaceuticals. Bulletin 14.-B.F. Goodrich, 1994.

97. Hooper H.H. et al, "Swelling Equilibrium for Positively Ionized Poly(acrylamide) Hydrogels," Macromolecules, 23(40), 1096-1104, 1990.

98. Ishikawa S., et al, "Evaluation of the Rheological Properties of Various Kinds of Carboxyvinylpolymer Gels," Chem. Pharm. Bull., 36 (6), 2118-2127, 1988.

99. Lehr C.M., Bouwstra J.A., Tukker J.J., Verhoef X.X., Deboer A.G., Junginger H.E., "Oral Bioadhesive Drug Delivery Systems-Effects on G.I. Transit and Peptide Absorption, " Pharm. Res., 7 (9), September 1990 (suppl.) PDD 7226.

100. Leibowitz H.M.,Chang R.K., Mandell A.I., "Gel Tears: A New Medication for the Treatment of Dry Eyes," Ophthalmology, 91(10), 1199-1220, October 1984.

101. Lu M.F., Borodkin S., Woodward L., Li P., Diesner C., Hernandez L., Vadnere M., "A Polymer Carrier System for Taste Masking of Macroglide Antibiotics, " Pharmaceutical Research, 8 (6) 1991.

102. Nae H.N., and Reichert W.W., "Rheological Properties of Lightly Crosslinked Carboxy Copolymers in Aqueous Solutions," Rheologica Acta, Vol. 31 (4), 351-360 (1992).

103. Neutralization Procedures // The proven polymers in pharmaceuticals. Bulletin 10.-B.F. Goodrich, 1994.

104. Nomenclature and Chemistry // The proven polymers in pharmaceuticals. Bulletin 3. -B.F. Goodrich, 1994.

105. Peppas N.A., "Characterization of Crosslinked Structure of Hydrogels," Hydrogels Med. Pharme. 1, 27-56, 1986.

106. Polymers for Pharmaceutical Applications // The proven polymers in pharmaceuticals. Bulletin 1. -B.F. Goodrich, 1994.

107. Polymers in Semisolid Products // The proven polymers in pharmaceuticals. Bulletin 8. B.F. Goodrich, 1994.

108. Product Guide // The proven polymers in pharmaceuticals. Bulletin 2. B.F. Goodrich, 1994.

109. Resin Handling and Storage // The proven polymers in pharmaceuticals. Bulletin 5. B.F. Goodrich, 1994.

110. Rossi S., Bonferoni M.C., Ferrari F., Caramella C. Drug release and washability of mucoadhesive gels based on sodium carboxymethylcellulose and polyacrylic acid // Pharm. Dev. Technol. 1999. Jan. V.4. № 3. P.55-63.

111. Simovic S., Tamburic S., Milic-Askrabic J., Rajic D. An investigation into interactions between polyacrylic polymers and a non-ionic surfactant: an emulsion preformulation study // Int. J. Pharm. 1999. Jul 20. V.184. № 2. P.207-217.

112. Taylor and Bagley, "Rheology of Dispersions of Swollen Gel Particles," J. Polym. Sci.: Polymer Physics Edition, Vol. 13, 1133-1144, 1975.

113. Taylor and Bagley, "Tailoring Closely Packed Gel-Particles Systems for Use as Thickening Agents, " J. Appl. Polym. Sci., 21, pp. 113-122.

114. The British Pharmacopoeia, vol. 1, Majesty's Stationary of Office. London, 1998.

115. The United Stated Pharmacopoeia, National Formulary (USP 24-NF 19), the United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2000.

116. Thickening Properties // The proven polymers in pharmaceuticals. Bulletin 11. -B.F. Goodrich, 1994.

117. Yahagi R., Machida Y., Onishi H. Mucoadhesive suppositories of ramosetron hydrochloride utilizing Carbopol // Int. J. Pharm. 2000. Jan 5. V. 193. № 2. P. 205-212.