Разработка технологии получения лечебных текстильных и гидрогелевых материалов для лучевой терапии онкологических заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.19.02, кандидат технических наук Данилова, Марина Алексеевна

• Данилова, Марина Алексеевна
• кандидат технических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат технических наук Данилова, Марина Алексеевна

Наиболее часто используемые сокращения.^

АННОТАЦИЯ.

Введение. д

1.ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 .Текстильные и полимерные материалы, применяемые в медицине.

1.2. Полимеры и полимерные композиции на их основе, применяемые при создании изделий медицинского назначения.

1.3. Гидрогелевые лечебные материалы.

1.4. Особенности использования текстильных материалов в онкологической практике.

1.4.1. Лучевая терапия.

1.4.2. Использование фотодинамической терапии для лечения онкологических заболеваний.

1.4.2.1. Особенности фотодинамической терапии.

1.4.2.2. Фотосенсибилизаторы, используемые в лучевой терапии.

2. МЕТОДИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Объекты исследования.

2.1.1. Лекарственные препараты и полимеры для получения лечебных текстильных материалов, используемых в лучевой (в том числе фотодинамической) терапии для лечения онкологических заболеваний.

2.2. Текстильные материалы, используемые для изготовления лечебных материалов.

2.3. Методики приготовления полимерной композиции, наносимой на текстильный материал.

2.3.1. Методика приготовления полимерной композиции из альгината натрия.

2.3.2. Методика приготовления полимерной композиции из поливинилового спирта.

2.4. Методика нанесения полимерной композиции на текстильный материал.

2.5. Методика определения привеса полимерной композиции на текстильных материалах.

2.6. Изучение местнотканевых реакций при аппликационном применении трансдермальной системы на основе текстильного материала с метиленовым синим.

2.7. Методика определения влияния природы текстильного материала и состава красильной ванны на сорбцию лекарственного препарата.

2.8. Методика построения калибровочной кривой для определения концентрации лекарственного препарата во внешней жидкой среде дистиллированной воде).

2.8.1. Приготовление стандартного раствора и построение калибровочного графика.

2.9. Методика определения концентрации лекарственного препарата в жидкой внешней среде (дистиллированная вода).

2.10. Методики для определения биологической активности лекарственного препарата.

2.10.1. Экстракция лекарственного препарата с текстильного материала.

2.10.2. Оценка метиленового синего как фотосенсибилизатора при фотодинамическом воздействии на клетки эпидермоидной карциномы гортаноглотки человека.

2.11. Методика получения коллагеновых пленок и изготовления из них образцов, используемых в качестве модели кожи человека.^

2.12. Методика определения массопереноса лекарственного препарата во внешнюю среду (коллагеновую мембрану).

2.13. Методика определения накопления лекарственных препаратов — фотосенсибилизаторов в неповрежденной коже человека, с помощью спектроскопического метода.

2.14.Определение кинетики набухания полимеров.

2.15. Методика определения вязкости полимерной композиции.

2.16. Методика расчета ошибки эксперимента.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Разработка технологии производства лечебных полимерных материалов для адресного подведения лекарственных препаратов при лучевой терапии онкологических заболеваний.

3.1. Выбор текстильного носителя лекарственного препарата при создании лечебных материалов, используемых при лучевой терапии онкологических заболеваний.

3.2. Разработка состава композиции, наносимой на текстильный материал по технологии печати при получении лечебных текстильных материалов, используемых в фотодинамической терапии.

3.2.1. Выбор лекарственных препаратов, используемых для создания лечебных материалов, применяемых в лучевой (в том , числе, фотодинамической) терапии, и обоснование целесообразности их применения.

3.3. Влияние ТМ на фотодинамическую цитотоксическую активность ЛИ метиленового синего.

3.4. Определение генерации синглетного кислорода и свободных радикалов красителями метиленовым синим и фотосенсом, иммобилизированными в белковом субстрате.

3.5. Влияние состава текстильного материала и распределения на нем лекарственного препарата на массоперенос его во внешнюю жидкую среду.

3.5.1. Дистиллированная вода.

3.5.2. Белковая среда (NaCl, БСА).

3.5.3. Внешняя среда с различными добавками.

3.5.3.1.Влияние температуры и рН среды на массоперенос лекарственного препарата во внешнюю среду.

3.5.3.2.Влияние диметилсульфоксида (ДМСО) на массоперенос лекарственного препарата во внешнюю среду.

3.5.3.3 .Влияние мочевины на массоперенос лекарственного препарата во внешнюю среду.

3.5.3.4.Влияние альгината натрия на массоперенос лекарственного препарата во внешнюю среду.

3.5.4.Влияние распределения лекарственного препарата в полимерной (гелевая, текстильный материал) матрице на массоперенос его в модель неповрежденной кожи.

3.5.5.Влияние распределения лекарственного препарата в полимерной (гелевая, текстильный материал) матрице на массоперенос ЛП в неповрежденную кожу человека.

3.6.Разработка состава композиции для создания текстильного материала с лекарственными препаратами -фотосенсибилизаторами.

3.7.Разработка состава гидрогелевой композиции с лекарственным препаратом — радиосенсибилизатором для лучевого лечения онкологических больных.

3.8.Разработка гидрогелевой композиции с радиопротектором деринатом для лучевой терапии.

4. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка технологии получения лечебных текстильных и гидрогелевых материалов для лучевой терапии онкологических заболеваний»

Во введении обоснованы актуальность решаемой проблемы, ее значение: сформулированы цель и задачи работы, ее научная новизна и практическая значимость.

В литературном обзоре проанализированы основные литературные источники, освещающие рассматриваемую проблему, современные представления в области создания лечебных полимерных (текстильных, гидрогелевых) материалов с сенсибилизаторами, радиопротекторами и фотосенсибилизаторами для использования в лучевой (в том числе, фотодинамической) терапии.

В методической части описаны основные характеристики объектов исследования, выбраны изучаемые показатели, обоснованы и изложены методики проведения эксперимента.

В экспериментальной части разработаны состав и технологический режим приготовления композиций, содержащих используемые лекарственные препараты (ЛИ). Изучены основные свойства созданных лечебных материалов, оценены скорость массопереноса ЛП во внешнюю среду, биологическая и фотодинамическая цитотоксическая активность фотосенсибилизатора, антиоксидантные и антибактериальные свойства лечебного текстильного материала с радиопротектором и реологические свойства композиций на их основе, а также методы регулирования этих свойств.

В заключении изложены основные выводы, касающиеся разработки технологии получения новых лечебных полимерных (текстильных, гидрогелевых) материалов для использования в лучевой (в том числе, фотодинамической терапии).

Диссертационная работа состоит из 191 страницы, включает 27 таблиц, 33 рисунка, 13 приложений. Список литературы содержит 80 наименований.

ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Медицинский текстиль - широкое понятие, охватывающее круг материалов, которые используются не только в лечебной практике (в том числе для лечения системных заболеваний), но и во многих других сферах жизнедеятельности человека: при работе в экстремальных условиях, занятиях спортом, активном отдыхе, в косметологии, в медицине (медицинское белье, одежда для врачей) и т.д. С давних пор текстильные изделия широко использовались как перевязочные1, например, для закрытия ран, порезов, благодаря своим специфическим свойствам — сорбционной способности, воздухопроницаемости, драпируемости и т.д.

Однако сегодня текстильные материалы могут использоваться в современном мире не только для закрытия ран, но и для лечения пораженных участков, на которые накладывается повязка (аппликация, салфетка), осуществляя лечение с помощью лекарственных препаратов (ЛП), содержащихся в ней. Таким образом, текстильный материал можно рассматривать как матрицу (или как «депо»), из которой должен осуществляться массоперенос (транспортирование) ЛП в организм к очагу поражения.

Вопросы транспорта и средств доставки лекарственных препаратов в организм непосредственно к органам, тканям, клеткам все больше занимают ученых. Этот интерес обусловлен многими причинами и, прежде всего, огромной медицинской и экономической выгодой, получаемой от применения систем направленного транспорта лекарств, от возможности использовать уже известные лекарства, снизить побочные эффекты от их применения, значительно сократить терапевтические дозы препаратов.

1 Перевязочный материал - любой материал (как в виде моновещества, так и содержащий дополнительные лекарственные препараты) соответствующих качества и количества (размеров), предназначенный для наложения на поврежденную либо интактную кожу человека или животного с лечебной целью [1].

2 Повязка - одно или несколько перевязочных материалов, наложенных на поврежденную или интактную кожу человека или животного с целью создания условий для их выздоровления (заживления раны, ушиба, сращения перелома и т.д.) [1].

Анализ развития фармакологической индустрии позволяет сделать вывод, что сегодня основные средства инвестируются не в создание новых ЛП, а в разработку новых путей и средств их доставки, а также в разработку направленного транспорта. Сегодня над указанными проблемами работают не только медики-фармацевты, биохимики, химики, биофизики, но и специалисты, по роду деятельности, на первый взгляд, не занимающиеся' указанными проблемами, в т.ч. химики-текстильщики.

Конечно, текстильная химия в большей степени, может быть полезна при создании лечебных материалов на. текстильной основе (аппликации, шовный материал), в которое введено лекарство, применимых местно, при наложении аппликации на поврежденную поверхность или при ушивании раны, однако в данной работе мы попытались расширить возможности текстильной химии, создавая, с помощью характерных для этой области технологий новые материалы для адресной доставки ЛП в полости человеческого организма.

Известно, что многие удачные современные научные решения часто возникают именно на стыке наук, в данном случае — медицинской, текстильной и химической. Оправданность, необходимость такого подхода связана, на наш взгляд, еще и с тем, что нет более актуальной, важной задачи для специалистов любой научной области, чем улучшение здоровья человека, качества его жизни.

Принципиально возможны для введения ЛП в организм следующие пути: перорально; инъекционно; ректально; трансдермально (через неповрежденную) или поврежденную кожу.

Адресное (в том числе трансдермальное) подведение ЛП — наиболее сложное как с точки зрения технологии создания лечебных материалов, так и точки зрения управления процессом массопереноса ЛП из текстильной или другой полимерной основы через кожу (дерму) к очагу поражения.

Создание таких материалов сейчас занимает умы ученых мира и является очень многопрофильной и междисциплинарной- задачей, требующей от ю специалистов знаний во многих научных (физике, химии, биологии, медицине, математике и т.д.) областях. Во всех случаях создаваемый материал используется местно, однако поступление ЛП из него может ограничиваться локальной областью повреждения, очагом поражения, а может распространяться по всему организму, оказывая системное влияние (в случае использования сердечных препаратов, антиникотиновых и т.д.).

Остановимся на преимуществах адресного, местного (в том числе трансдермального) введения ЛП.

В настоящее время исследователи много и системно занимаются этим вопросом, рассматривая возможность трансдермальной подачи лекарств в организм, минуя желудочно-кишечный тракт, избегая нежелательного воздействия препарата на здоровые органы и ткани. Это важно при лечении различных заболеваний, и в том числе онкологических, когда используемые для лечения лекарственные препараты, которые при инъекционном или пероральном подведении, сорбируясь и накапливаясь не только в «больных» поврежденных, но и здоровых тканях, одновременно с положительным действием (воздействие на раковые клетки, что ведет к регрессии опухоли, задержке ее роста), оказывают отрицательное действие на здоровые ткани, нарушают кроветворную и иммунную системы, ухудшают здоровье больного.

Сегодня созданы текстильные материалы (салфетки, аппликации, пластыри) для доставки ЛП при лечении хирургических заболеваний, для дерматологии, эндокринологии, оказания первой медицинской помощи, в том числе остановки кровотечений и практически отсутствуют материалы для такой важной области медицины как онкология [2].

В последние десятилетия к онкологии как области медицины приковано все большее внимание исследователей — врачей, биологов, химиков, физиков, что связано с высоким риском онкологических заболеваний и их тяжестью (третье место по смертности после кардиологии и травмы) [2]. и

По прогнозам Всемирной организации здравоохранения распространенность онкологических заболеваний в мире в период с 1999 по 2020 г. возрастет в 2 раза (с 10 млн. до 20 млн. новых случаев онкологии и с 6 млн. до 12 млн. регистрируемых смертей) [2].

В России диагноз злокачественных новообразований впервые устанавливается у 440 тыс. больных в год, т.е. каждые 1-2 мин. выявляется новый случай возникновения злокачественной опухоли.

В конце 2000 года в стране состояло на учете в специализированных учреждениях около 1 млн. онкологических больных, к 2005 году их число, к сожалению выросло. Ежегодно в России от злокачественных новообразований умирает около 300 тыс. человек, хотя, по оценке Всемирной Организации здравохранения (ВОЗ), возможно излечение 1/3 всех больных [2].

Поэтому борьба с онкологическими заболеваниями давно переросла чисто медицинские задачи и относится к социальной проблеме.

Исходя из вышесказанного, все большую актуальность приобретает проблема качественного лечения этих пациентов, создания новых современных эффективных лекарств, методик их использования. Необходимы материалы для лечения онкологических больных, в том числе обеспечивающие местное, адресное подведение применяемых в онкологической практике ЛП к опухоли. Можно предположить, что при лечении ряда опухолевых заболеваний (например, кожи, молочной железы, ротоглотки и т.д.) использование лечебных полимерных, в том числе текстильных, материалов с ЛП для их адресного подведения к очагу поражения будет очень актуальным, повысит эффективность терапии и сделает и лечение более успешным, повысит качество жизни больных.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Цель работы - разработка научно обоснованной технологии получения лечебных полимерных текстильных и гидрогелевых материалов для использования в лучевой и, в частности, в фотодинамической терапии онкологических заболеваний для адресного подведения лекарственных препаратов непосредственно к очагу поражения.

Для достижения указанной цели необходимо было: -проанализировать способы получения и свойства лечебных текстильных материалов, используемых в медицинской практике и, в частности, в онкологии; рассмотреть существующие и предложить новые варианты адресной доставки лекарственных препаратов (ЛП) к очагу поражения с помощью текстильных материалов и полимерных композиций; -выбрать текстильный носитель, обеспечивающий доставку иммобилизованного в нем ЛП в нужной концентрации к очагу поражения и пролонгацию действия ЛП;

- выбрать эффективные (по медицинским показаниям) ЛП для проведения лучевой, в том числе фото динамической терапии;

- создать полимерную композицию для нанесения ЛП на текстильную основу и найти оптимальное соотношение ее компонентов для создания эффективного лечебного материала; проанализировать свойства полимерной композиции и оценить возможность использования ее в качестве самостоятельной формы (гидрогелевого материала) для подведения ЛП к опухоли; изучить влияние свойств композиции на массоперенос ЛП к опухоли и близлежащим тканям;

- создать на основе выбранного текстильного носителя, разработанной композиции и предложенного способа ее нанесения на ТМ ассортимент лечебных материалов на текстильной и гидрогелевой основах, обладающих пролонгированным лечебным действием, для применения в онкологической практике, и, в частности, в лучевой терапии;

- разработать технологический регламент получения лечебных материалов, используемых в онкологической практике;

-провести испытания создаваемых материалов (технические, токсикологические, клинические т.д.):

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Наша работа нацелена на создание технологии получения полимерных материалов, применяемых для адресного подведения ЛП при лечении онкологических заболеваний. Опираясь на исследования, проводимые ранее на кафедре ТКД РосЗИТЛП, в НПО «Текстильпрогресс», в ООО «Колетекс», мы для создания новых лечебных материалов на полимерной текстильной основе остановились на хорошо себя зарекомендовавшей технологии печати. Данная технология позволяет наносить на текстильную основу практически любые ЛП, в том числе малорастворимые в высоких концентрациях, не достигаемых при других способах иммобилизации, повысить атравматичность материала за счет присутствия на материале геля полимера, увеличить срок воздействия ЛП до 2-3 суток, сократить расход ЛП, экономить время медперсонала. Положительным в использовании предлагаемой технологии следует считать использование уже существующего, в том числе установленного оборудования, предназначенного для печатания текстильных материалов, что существенно облегчает процесс внедрения технологии получения материалов с ЛП [3].

Однако в данной работе наибольший акцент мы решили сделать именно на технологию создания печатной композиции и изучение ее свойств. Это связано как с важностью этой технологической стадии при создании аппликационных материалов, так и с еще одной возможностью использования печатной композиции.

К сожалению, при лечении некоторых заболеваний местное подведение препаратов с помощью текстильных салфеток (аппликаций)

14 является невозможным, а использование такой формы изделия медицинского назначения как аппликации неприемлемой. Это касается таких областей как проктология, гинекология, лечение некоторых заболеваний ротоглотки и т.д., когда очаг поражения (опухоль, поврежденные ткани) расположены не поверхностно, а в полости, причем в ряде случаев глубоко. В то же время местная доставка препаратов к очагу поражения (особенно при лечении онкологических заболеваний химиотерапевтическими средствами и методами лучевой терапии) имеет очень большое значение для улучшения эффективности лечения и качества жизни больных, т.к. при местном подведении ЛП подводится адресно к очагу поражения, а не по всему организму, что предотвращает появления световых ожогов при введении ЛП - фотосенсибилизаторов, интоксикации организма при введении ЛП - цитостатиков и т.д.

Мы предполагаем, что в ряде случаев печатную композицию, созданную на основе гелей биополимеров и лекарственного препарата, можно рассматривать как самостоятельное лечебное средство - «гелевую салфетку» - для доставки и пролонгированного дозированного поступления лекарства к очагу поражения.

Поэтому работая в данной диссертации над созданием полимерных материалов для местного подведения лекарственных препаратов при лечении онкологических заболеваний, мы впервые рассматриваем оба варианта — создание материалов на текстильной основе с нанесенной на них по технологии печати печатной композиции из гелей биополимеров-загустителей и лекарств и создание непосредственно на основе печатной композиции гелевых лечебных материалов, которые условно можно назвать «гелевые салфетки» или «гелевые композиционные материалы».

Таким образом, создаваемую в данной работе печатную композицию можно рассматривать как «Композицию двойного назначения» - основу для введения (нанесения) лекарства в текстильный материал по технологии печати и новую самостоятельную лечебную форму, используемую для местного подведения лекарства к очагу поражения.

Под таким углом зрения мы рассматривали не только вопрос создания новых лечебных аппликационных материалов для лечения онкологических заболеваний, но и дополнительное использование композиций, применяемых при получении по технологии печати лечебных салфеток (например, салфеток «Колетекс» с используемыми в онкологии препаратами деринатом или метронидазолом), т.е. впервые рассматривается вопрос о создании композиции, используемой самостоятельно в виде «гелевых салфеток» (например, гелевых салфеток с деринатом «Колетекс-гель-ДНК» и «Колетекс-гель-ДНК-Л»).

Следует отметить, что изучению свойств печатных композиций, особенностей их поведения на стадии печати, в специфических условиях, возникающих непосредственно при нанесении на ткань, влиянии свойств полимеров на реологические свойства печатных красок посвящено очень большое количество работ, проведенных и проводимых химиками-текстильщиками, работающими в области химической технологии текстильных материалов [4]. Однако никто из предыдущих исследователей не рассматривал возможность самостоятельного использования этой композиции, в том числе в медицинской практике, и не изучал факторы, которые влияют на массоперенос ЛП непосредственно из таких материалов к очагу поражения.

В связи с тем, что данная работа посвящена созданию полимерных материалов для лечения онкологических больных, следует отметить, что в медицинской практике существуют три основных метода лечения указанных болезней: хирургическое удаление, лучевая терапия (в том числе фотодинамическая терапия) и химиотерапия. Чаще всего их используют в сочетании. Наша работа нацелена на создание материалов, в основном применяемых в лучевой терапии.

Одним из направлений лучевой терапии является метод фотодинамической терапии (ФДТ), заключающийся в подведении препаратов — фотосенсибилизаторов к опухоли с последующим ее облучением в видимой области. Фотодинамическая терапия -органощадящий метод. Она основана на действии фотосенсибилизаторов, доставляемых непосредственно к и в опухоль, при облучении в области видимых лучей свыше 600 нм. Сама энергия видимой области не способна разрушать раковые клетки (недостаточен уровень энергии), а сам фоточувствительный препарат не способен выступать в роли разрушителя клеток. Однако эти препараты, поглощая интенсивно в видимой части спектра, способны переходить в фотовозбужденное состояние и генерировать образование радикалов или синглетного кислорода, которые, в свою очередь, разрушают раковые клетки. Таким образом, фоточувствительные препараты выступают в роли фотосенсибилизаторов

5]

При лечении онкологических больных методом ФДТ с системным (пероральным и внутривенным) подведением фотосенсибилизаторов у больных возникают специфические сложности. Препарат разносится по всему организму, накапливается не только в опухоли, но в коже и т.д., вследствие чего ухудшается качество их жизни, т.к. последующее нахождение на солнечном свете пациентов, во всем организме и кожных покровах которых содержится фотосенсибилизатор, приводит к побочным (токсическим и аллергическим) нежелательным реакциям и заболеваниям кожи, световым ожогам.

Очевидно, что при целенаправленном, адресном подведении препаратов - фотосенсибилизаторов с помощью аппликационных материалов можно снизить или даже избежать описанных выше негативных явлений, т.к. лечебная композиция и сам лекарственный препарат (ЛП) целенаправленно, т.е. местно и адресно подводится непосредственно к опухоли, т.е. к очагу поражения. Конечно, как уже отмечалось выше,

17 местная доставка препарата возможна только при некоторых локализациях заболевания (опухоли кожи, ротоглотки, гинекологической сферы и т.д.), однако это не снижает перспективности и необходимости развития этого направления лечения.

Таким образом, в данной работе впервые предложена технология и на ее основе разработаны лечебные текстильные материалы с выбранными нами ЛП - фотосенсибилизаторами (метиленовый синий, фотосенс) для использования в фотодинамической (лучевой) терапии онкологических больных при наличии у них опухолей близкого залегания. Для получения нового лечебного материала с новым ЛП — фотосенсибилизатором, используемым в других (с точки зрения доставки лекарства) условиях, требуется детальное научное исследование. Невозможно использовать без детального изучения технологические приемы, использованные ранее, для создания новых материалов, каждая область применения и новые по свойствам ЛП требуют совершенствования или уточнения технологии получения лечебных материалов медицинского применения.

Для решения поставленной в данной диссертационной работе задачи необходимо было провести:

-Изучение эффективности фотогенерации активных частиц синглетный кислород 'Ог и свободные радикалы) фотосенсибилизаторов

Метиленовый синий, Фотосенс) в модельных условиях. Показано, что фотосенсибилизирующая активность (квантовые выходы) выбранных препаратов сравнима с данными «классического» фотосенсибилизатора образования 'Ог (Бенгальский Розовый).

-Исследование влияния иммобилизации по технологии печати фотосенсибилизатора метиленового синего на текстильном материале на его фотодинамическую и цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам в сравнении с фотодинамической и цитотоксической активностью субстанции лекарства. Доказано, что иммобилизация ЛП не изменяет его цито- и фотоактивности ЛП, что позволяет рекомендовать для

18 создания аппликаций с фотосенсибилизатором технологию текстильной печати.

-Изучение санитарно-гигиенических и физико-механических свойств трикотажных, тканых и нетканых полотен, разрешенных для применения в медицинской практике и имеющих различный химический состав. Это позволило научно обосновать выбор текстильной основы для создания аппликационных материалов, исходя из специфики расположения очага поражения и применения материалов.

-Изучение влияния рН композиции, добавок других лекарственных препаратов: диметилсульфоксида (ДМСО, способствует проникновению в кожу), мочевины (кератолитик и диспергатор лекарств), различных полимеров-загустителей (А^-Ыа, поливиниловый спирт (ЛВС)) на кинетику массопереноса фотосенсибилизаторов из ТМ к очагу поражения; а также реологические свойства композиции и влияние на них технологической операции у-стерилизации, что позволило научно обосновать состав композиции.

-Методом спектрофотометрии изучение массопереноса фотосенсибилизаторов из текстильной аппликации в многослойную мембрану из коллагеновых пленок (модель неповрежденной кожи) и показано, что фотосенсибилизатор — фотосенс проникает в модельную среду глубже, чем метиленовый синий; поэтому аппликации с метиленовым синим могут быть рекомендованы для лечения опухолей близкого залегания, а с фотосенсом — для опухолей более глубокого залегания.

-Сравнительный анализ скорости и полноты массопереноса лекарственных препаратов в многослойную коллагеновую мембрану из текстильной аппликации и отдельно из печатной гидрогелевой композиции, наносимой на текстильный материал при изготовлении лечебной аппликации; показано, что при одинаковой начальной концентрации ЛП из гидрогелевой композиции проникает в мембрану глубже и в большей концентрации.

-Неинвазивным спектроскопическим методом, основанным на количественной оценке флуоресценции введенных в организм фотосенсибилизаторов, изучение проникновение ЛП фотосенсенсибилизаторов из текстильной аппликации и гидрогелевой композиции в кожу добровольца; оценена скорость и полнота накопления препаратов.

Научная новизна разработанного способа подведения лекарственных препаратов к опухолям и поврежденным тканям, расположенным в полостях, с помощью гидрогелевой композиции с лекарственным препаратом подтверждается решением Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам (РОСПАТЕНТ) о выдаче патента «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях» от 27.06.2008. Регистрационный номер 2007139304.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Практическая значимость проведенных исследований состоит в разработке технологии производства полимерных текстильных материалов с различными ЛП для использования в качестве лечебных материалов в лучевой и, в том числе фотодинамической терапии, и применяемых для предотвращения и лечения осложнений при лучевой терапии опухолей различной этиологии.

1. Разработана технология получения лечебного текстильного материала для подведения отечественных ЛП (метиленовый синий, фотосенс) к опухоли при фотодинамической лучевой терапии онкологических больных, выбраны: текстильная основа (трикотажное полотно ПФ-2 и нетканое полотно), концентрации ЛП (метиленовый синий - 4,50 масс. %, фотосенс 3,50 масс. %) и полимера (альгинат натрия 7-11%), входящих в композицию, наносимую методом текстильной печати на ТМ.

2. Проведены медико-биологические и клинические испытания лечебного текстильного материала с ЛП фотосенсибилизатором метиленовым синим. Разработана и утверждена техническая документация для выпуска лечебного текстильного материала с ЛП — метиленовым синим «Колетекс-МС».

3. Впервые предложено использовать печатную гидрогелевую композицию как самостоятельное изделие медицинского назначения для доставки лекарств к опухолевым и поврежденным тканям, расположенным в полостях (прямой кишке, пищеводе, мочевом пузыре, гинекологической сфере и т.д.).

4. Разработаны составы и технология изготовления гидрогелевых композиций, используемых в лучевой терапии онкологических больных при адресном подведении лекарств - радиосенсибилизатора метронидазола и иммуномодулятора дерината к опухолям и поврежденным тканям, расположенным в полостях. Определены концентрации лекарств^ в композициях, обеспечивающие, что доказано гистологически, после подведения необходимую концентрацию лекарства в опухоли. Изучены реологические свойства композиции, определены оптимальные значения вязкости, тиксотропности систем; впервые сконструирован специальный лабораторный прибор, позволяющий контролировать соответствие реологических свойств созданной лечебной гидрогелевой композиции требованиям врачей, ее использующих.

5. Разработана и утверждена техническая документация для выпуска гидрогелевых материалов с сенсибилизатором метронидазолом «Колетекс-гель-МЗ». Документы на получение разрешения для промышленного выпуска и широкого клинического применения в медицинской практике композиции переданы в Минздравсоцразвития.

6. Разработана технология получения и на ее основе лечебный гидрогелевый материал с ЛП - иммуномодулятором и антиоксидантом деринатом для профилактики и лечения осложнений после лучевой терапии.

21

Определены оптимальные концентрации ЛП. Проведены медико-биологические и клинические испытания гидрогелевых материалов с деринатом и деринатом и лидокаином.

7. Разработана и утверждена техническая документация для выпуска гидрогелевых материалов «Колетекс-Гель-ДНК» и «Колетекс-Гель-ДНК-Л».

8. Разрешены Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития гидрогелевые материалы «Колетекс-Гель-ДНК» и «Колетекс-Гель-ДНК-Л» к производству, продаже и применению на территории Российской Федерации (Регистрационное удостоверение №ФСР 2007/00894).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы работы были доложены на:

1. Межвузовской научно-технической конференции «Современные проблемы текстильной и легкой промышленности», М., май, 2004,,

2. V Международной конференции «Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, новых материалов и полимерных имплантов», М., январь, 2006

3. Межвузовской научно-технической конференции «Молодые ученые - развитию текстильной и легкой промышленности», Санкт-Петербург, апрель, 2006

4. Всероссийской научно-технической конференции «Проблемы экономики и прогрессивной технологии в текстильной, легкой и полиграфических отраслях промышленности», Иваново, апрель, 2006

5. Межвузовской научно-технической конференции «Современные проблемы текстильной и легкой промышленности», М., май, 2006

6. Межвузовской научно-технической конференции «Молодые ученые - развитию текстильной и легкой промышленности», Санкт-Петербург, апрель, 2007.

По теме исследований опубликовано 3 научные статьи, 6 тезисов.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Текстиль и медицина - давние союзники, поскольку волокна и материалы на их основе с незапамятных времен используются человеком в качестве перевязочных средств. Бинты, марля, вата, тампоны, хирургические нити, салфетки - без них невозможно провести ни одну медицинскую операцию. У текстильных материалов отсутствует негативное влияние на человека, их эффективность обусловлена гигроскопичностью, воздухопроницаемостью, легкостью, эластичностью, обеспечением хорошего прилегания к поверхности сложной формы (драпируемостью), а также доступностью сырья. До 80-х годов прошлого столетия основное назначение текстильных перевязочных материалов состояло в закрытии раны или воспалительного очага от инфекции и впитывании крови или жидких выделений. К сожалению, нанесенная на рану повязка через 4-6 часов превращалась в прилипающую "пробку", смена которой могла вызвать сильную боль и повреждения подлежащих тканей. Поэтому, разработка перевязочных материалов нового поколения, лишенных этих недостатков и обладающих дополнительно лечебным, желательно пролонгированным эффектом, за счет введения в текстильный материал лекарств и биологически-активных веществ, стала актуальной задачей не только для медиков, но и для текстильщиков[6]. Особое внимание уделяется экологичности текстильных материалов. Совершенствуется роль важного инструмента защиты прав потребителя, что стимулирует формирование современных экологически чистых технологий производства текстильных материалов, в том числе с лекарственными препаратами [7,8].

Последние два-три десятилетия совместные работы химиков-текстильщиков, медиков и микробиологов были направлены на придание текстильным материалам лечебных и биоактивных (антибактериальных или бактериостатических) свойств путем введения в них лекарственных препаратов.

Назначение такого «медицинского текстиля» - создание лечебного эффекта, желательно - пролонгированного, что исключает необходимость частых перевязок, ускоряет процесс заживления раны или ликвидации воспалительного очага, облегчает работу медперсонала и т.д. [6].

Заключение диссертации по теме «Технология и первичная обработка текстильных материалов и сырья», Данилова, Марина Алексеевна

Выводы

1. С целью разработки технологии производства аппликационных лечебных текстильных материалов (ТМ) с фотосенсибилизаторами — метиленовым синим и фотосенс для применения в лучевой, в частности, фотодинамической терапии проведен анализ санитарно-гигиенических и физико-механических свойств текстильных полотен, разрешенных для медицинского использования. Показано, что лекарственные препараты (ЛИ) фотосенс и метиленовый синий, имеют более высокое сродство к белковым волокнам, чем к целлюлозным, что делает целесообразным использование в качестве текстильной основы аппликации (салфетки) материалы из хлопковискозных волокон, т.к. это будет способствовать массопереносу ЛП к поверхности кожи и проникновению в кожу. Проведено сравнительное изучение массопереноса ЛП метиленового синего и фотосенса во внешнюю жидкую среду с тканей из различных по природе волокон (хлопковых, шерстяных, шелковых, полиэфирных) и показано, что в качестве основы для изготовления указанных лечебных материалов следует использовать трикотажное полотно ПФ-2 из целлюлозных и полиэфирных волокон и нетканое полотно из хлопковискозных волокон.

2. Исследовано влияние иммобилизации ЛП метиленового синего на ТМ по технологии печати на их фотодинамическую и цитотоксическую активность. Исследование, проводенное на клетках эпидермоидной карциномы гортаноглотки человека (Нер2) показало, что иммобилизация и используемые для этого ингредиенты — загуститель-полимер альгинат натрия, текстильная основа из целлюлозных волокон не снижают активности метиленового синего по сравнению с исходной субстанцией.

3. Проведены исследования свойств полимеров-загустителей (альгинат натрия, поливиниловый спирт (ЛВС)), используемых для нанесения ЛП на ТМ. Показано, что скорость десорбции ЛП при нанесении с помощью ПВС на начальном этапе выше, чем при применении альгинатной загустки, что связано с более быстрым набуханием ПВС. Однако, учитывая, что значения скоростей десорбции ЛП различаются не существенно, для создания лечебных материалов рекомендован использовать альгинат натрия, т.к. он обладает в большей степени лечебными свойствами, чем ПВС.

4. Проведено исследование генерации синглетного кислорода и свободных радикалов фотосенсибилизаторами метиленовым синим и фотосенсом при облучении ртутной лампой ДРШ-1000 и рассчитан квантовый выход образования синглетного кислорода. Показано, что оба фотосенсибилизатора проявляют фотоактивность в различных средах (раствор коллагена — природный белок, коллагеновая, полиамидная пленка, моделирующие кожу) причем в жидкой среде генерация синглетного кислорода происходит в большей степени. Полученные данные позволяют ожидать лечебного эффекта от использования аппликаций с выбранными фотосенсибилизаторами в фотодинамической терапии, на что указывается факт образования при облучении фотосенсибилизаторов активных частиц, вызывающих деструкцию опухолевых клеток.

5. Проведено исследование массопереноса ЛП — метиленового синего в модельные среды (дистиллированная вода, белковая жидкая среда). Показано, что в белковой среде скорость массопереноса снижается по сравнению с водной средой, что следует учитывать при расчете времени наложения салфетки.

6. Проведены исследования по влиянию температуры и рН среды на массоперенос ЛП (метиленовый синий, фотосенс) во внешнюю жидкую среду. Показано, что при добавлении уксусной кислоты в печатную композицию сорбция ЛП - фотосенса белковыми субстратами увеличивается. Это позволило рекомендовать обработку кожи пациента аскорбиновой или лимонной кислотой перед наложением аппликации, что способствует росту сорбции ЛП (особенно при использовании фотосенсибилизаторов) и увеличению значений градиента концентраций на поверхности и во внутренних слоях кожи.

7. Проведены исследования по влиянию диметилсульфоксида (ДМСО) и мочевины на массоперенос ЛП (метиленовый синий, фотосенс) во внешнюю жидкую среду. Показано, что ДМСО и мочевина не оказывает существенного влияние на сорбцию ни фотосенса, ни метиленового синего, в связи с чем их введение в печатную композицию не целесообразно.

8. В результате проведенных исследований физико-механических и санитарно-гигиенических свойств полотен и изучения массопереноса во внешнюю среду лекарственных препаратов (ЛП), нанесенных на указанные полотна методом текстильной печати, разработаны композиции для создания лечебных текстильных материалов, используемых в фото динамической терапии показано, что для лечения опухолей близкого залегания (кожа, молочная железа) с ЛП метиленовым синим целесообразно использовать в качестве основы - ТМ трикотажное полотно ПФ-2, а для других случаев -(ротоглотка, язык) нетканый материал из хлопковискозных волокон.

9. Впервые предложено для адресной доставки ЛП к опухоли, поврежденным тканям, расположенным в полостях, использовать в качестве самостоятельного изделия медицинского назначения печатную гидрогелевую композицию, разработанную для нанесения на ТМ.

10. С помощью спектрофотометрического метода проведены сравнительные исследования по влиянию свойств полимерной основы (тканевая, гидрогелевая) на массоперенос ЛП (метиленовый синий, фотосенс) в модель неповрежденной кожи (коллагеновая многослойная мембрана). Показано, что из гидрогелевого материала (полимерная композиция, наносимая на текстильный материал методом текстильной печати) массоперенос ЛП происходит быстрее и более полно, чем из ТМ, что связано с отсутствием затормаживающего влияния текстильного материала на десорбцию ЛП. Показано, что метиленовый синий десорбирует в поверхностные слои кожи, а фотосенс - в более глубокие, поэтому метиленовый синий целесообразней будет применять для лечения ран и поверхностных опухолей, а фотосенс - для опухолей более глубокого залегания.

11. Впервые методом лазерной спектроскопии проведены исследования по изучению массопереноса ЛП (метиленовый синий, фотосенс) из полимерной (гидрогелевая, текстильный материал) матрицы в неповрежденную кожу человека-добровольца. Показано, что через 140 минут наложения аппликации или гидрогелевого материала концентрация ЛП в коже достигает постоянного значения, достаточного по медицинским показаниям для проведения фотодинамической терапии, причем в случае использования гидрогелевой композиции эти значения несколько выше, чем при применении аппликаций из трикотажного полотна с нанесенной гидрогелевой композицией и нетканого полотна (при одинаковой начальной концентрации ЛП). Доказано, что через 140 минут можно проводить облучение и продолжать лечение в случае необходимости в течение последующих 180 минут, т.к. в течение этого времени в зоне облучения будет сохраняться нужная концентрация ЛП. Это доказывает пролонгированное действие аппликации, что важно с точки зрения экономичности и удобства лечения онкологических больных, т.к. позволяет пациенту отказаться от предварительного нахождения в стационаре и перейти на диспансерное. Последующее снижение концентрации ЛП после снятия салфетки должно предотвратить возникновение световых ожогов и не снижать качество жизни больного.

12. Проведено изучение токсического действия лечебного материала с ЛП метиленовым синим в ФГУ «ВНИИИМТ «Росздравнадзора». Показано, что лечебный материал с ЛП метиленовым синим нетоксичен, отвечает требованиям нормативной документации.

13. На основе полимерной композиции, используемой для нанесения ЛП на ТМ по технологии печати, разработан гидрогелевый материал (товарный знак Колетекс-гель) с радиосенсибилизатором метронидазолом для адресного, местного подведения ЛП в полости к опухоли при лучевой терапии онкологических заболеваний.

14. Изучена возможность достижения в опухоли с помощью разработанной композиции при ректальном введении требуемой по медицинским показаниям концентрации препарата метронидазола (190-220 мкг/г) и показано, что введение метронидазола с помощью гидрогелевого материала по сравнению с традиционным пероральным введением существенно снижает токсичность и другие нежелательные побочные явления, увеличивая эффективность лечения.

15. Проведены исследования реологических свойств (вязкость, структурированность, пластичность, тиксотропность) гидрогелевого материала с ЛП метронидазолом. Показано, что для получения оптимальных по медицинским требованиям реологических свойств (тиксотропность=75-98%, вязкость 2,6 Па-с) необходимо использовать концентрацию альгината натрия 7-11%. На основе проведенных исследований разработан состав гидрогелевой композиции (альгинат натрия — 7-11%, метронидазол — 9-10%, ДМСО - 2%) и технические условия получения материала и его стерилизации (у-излучение 6 кГр).

16. Проведены токсикологические, медико-технические и клинические испытания гидрогелевого материала с ЛП метронидазолом; показано, что он отвечает требованиям, предъявляемым к медицинским изделиям, контактирующих с раневой поверхностью, нетоксичен, стерилен, соответствует требованиям нормативной документации.

17. Проведены клинические испытания гидрогелевого материала с ЛП метронидазолом в ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина в программе комбинированного и комплексного лечения больных раком прямой кишки. Показано, что применение гидрогелевого материала с ЛП метронидазолом, используемым в программе комбинированного и комплексного лечения рака прямой кишки, способствуют достижению высокой эффективности лечения (показатель трехлетней безрецидивной выживаемости =97,3%) и рекомендуется для широкого клинического применения в клинической онкологии. Документы на получение разрешения для промышленного выпуска и широкого клинического применения в медицинской практике композиции переданы в Минздравсоцразвития и будет иметь товарное название «Колетекс-гель-МЗ».

18. Разработаны гидрогелевые материалы с иммуномодулятором деринатом и деринатом и анастетиком лидокаином для лечения и/или профилактики постлучевых осложнений (состав: альгинат натрия — 7-11%, деринат - 0,25%; альгинат натрия - 7-11%, деринат - 0,25%, лидокаин - 2%).

19. Проведены токсикологические, медико-технические испытания гидрогелевых материалов с ЛП деринатом и с деринатом и лидокаином в ФГУ «ВНИИИМТ». Показано, что гидрогелевые материалы с деринатом и деринатом и лидокаином по токсиколого-гигиеническим и .санитарно-химическим показателям отвечает требованиям, предъявляемым к медицинским изделиям, контактирующих с раневой поверхностью, нетоксичны, стерильны, отвечают требованиям нормативной документации.

20. Проведены клинические испытания гидрогелевых материалов с деринатом и деринатом и лидокаином в РНЦ Радиологии и хирургических технологий Минздравсоцразвития, ГУ Медицинский радиологический научный центр РАМН, ГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена. Показано, что при применении данных гидрогелевых материалов позволило отметить . хорошую переносимость, высокую эффективность в профилактике лучевых реакций. По сравнению со стандартными методиками использование гидрогелевых материалов с деринатом и деринатом и лидокаином позволило в среднем снизить выраженность лучевых реакций на 17-35%.

21. Разрешены Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития гидрогелевые материалы «Колетекс-Гель-АДН» и «Колетекс-Гель-АДН-Л» к промышленному производству, продаже и применению на территории Российской Федерации (Регистрационное удостоверение №ФСР 2007/00894).

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Данилова, Марина Алексеевна, 2008 год

1. Назаренко Г.И., Сугурова И.Ю., Глянцев С.П. Рана. Повязка. Больной, Москва, «Медицина», 2002, стр. 195-200

2. Чиссов В.И., Рахманин Ю.А., Костылев В.А. Проблемы внедрения и эффективного использования лучевой терапии в онкологии, Медицинская физика, 2002, №3(15), стр. 9-12.

3. Олтаржевская Н.Д., Коровина М.А, Савилова Л.Б. Текстиль и медицина. Перевязочные материалы с пролонгированным лечебным действием, Российский химический журнал, Том XLVI, Часть I, 2002, с. 133-141

4. Балашова Т.Д., Булушева Н.Е., Новорадовская Т.С., Садова С.Ф. Краткий курс химической технологии волокнистых материалов, Москва, «Легкая и пищевая промышленность», 1984, 200 с.

5. Странадко Е.Ф. Современные возможности, проблемы и перспективы фотодинамической терапии в онкологии, Лазер-маркет, 1998, №7-8, стр. 22-23.

6. Стоказенко В.Г., Губина С.М. Рынок медицинского текстиля, Снабженец №14, 2005 г., с 191-194.

7. Разуваев A.B., Новорадовский А.Г. Экотекс стандарт 100, Текстильная химия, №3(12), 1997, стр. 71

8. Разуваев A.B., Новорадовский А.Г. Экотекс. Новые экологические требования к текстилю в Европе, №1(8), 1996, стр.38

9. Бузов Б.А., Макарова H.A., Мишаков В.Ю. Основные показатели качества текстильных антимикробных материалов медицинского назначения, «Технический текстиль», №8, 2003

10. Айзенштейн Э.М. Химические волокна сырье для нетканых материалов, «Технический текстиль», №1, 2001

11. Chem. Fibers Int., 50№1-6, 2000

12. Chem. Fibers Int., 51№7, 2000

13. Highly absorbent pressure dressing for wounds. Пат. США МКИ 3224996. Richard S. Carlisle (США), с. 4.

14. Добыш C.B. Разработка и изучение нового поколения перевязочных средств на основе модифицированных полимерных материалов: Дисс. докт. техн. наук в форме научного доклада М., 1999

15. Agren M.S. An amorphous hydrogel enhances epithelisation of wounds // Acta Dermatol. Venerol. 1998. - Vol. 78 - P. 119-122

16. Hartel F. Солкосерил быстрое заживление ран под воздействием стандартных биологически активных веществ // Zeitsch. Dermatol. — 1996-В. 182(1).-Р. 48-51

17. Олтаржевская Н.Д. «Биологически активные текстильные материалы», Ч. III, «Использование технологии печати и аппретирования для получения перевязочных текстильных материалов, Лекции, РосЗИТЛП, М., 2001, с. 4

18. Крыжановская Т.С., Лавров Н.А. Применение полимеров в медицине, «Пластические массы», №2, 1995

19. Марыгев С.Н., Калинин Б.А. Полимеры в медицине: Учебное пособие, ВГУ, 2001, 67 с.

20. Олтаржевская Н.Д. Теоретические основы и технология получения текстильных медицинских материалов с заданными свойствами, Диссертация на соискание ученой степени доктора технических наук, г. Санкт-Петербург, 1994

21. Большой толковый медицинский словарь, под ред. Г.Б. Билича, 1,2 том

22. Капуцкий В.Е., Абаев Ю.К. Актуальные вопросы создания перевязочных средств, Сб. материалов I Международной конференции «Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и полимерных имплантантов», М., 1992, с. 22.

23. Олтаржевская Н.Д. и др. Применение лечебных текстильных материалов «Колетекс» в онкологии и лучевой терапии, Медицинская физика, 2003, №4, с. 22-32.

24. Хорошков B.C. Протонная лучевая терапия в ГНЦ ИТЭФ: Состояние и перспективы, Медицинская физика, 2002, №3(15), стр. 36-40.

25. Ли Д.Е. Действие радиации на живые клетки, ГосАтомИздат, Москва, 1963, с. 288.

26. Клиническая рентгенорадиология, под ред. Зедгенидзе, Том 5, «Медицина», Москва, 1985 г., с. 495.

27. Ярмоненко С.П. Радиомодификаторы в лучевой терапии опухолей, Обнинск, 1982, с. 126

28. Бойко А.В. и др. Радиобиологические основы лучевой терапии, Сборник тезисов и докладов Всероссийской конференции «радиобиологические основы лучевой терапии», М., 19-20 апреля 2005 г., с. 16-17

29. Использование метронидазола в качестве радиосенсибилизатора при лучевом лечении больных со злокачественными новообразованиями и определение его концентрации в сыворотке крови и тканях//Методические рекомендации, C.JI. Дарьялова, Москва, 1989г.

30. Жаров В.П., Шошенский A.M., Левиев Д.О. и др. Фотомедикаментозная терапия воспалительных процессов, Труды 8 Межджународной научно-технической конференции «Лазеры в науке, технике, медицине», Пушкинские горы, М., МГТУ, 1997, с. 99

31. Жаров В.П., Шошенский A.M. Новое достижение в лазерной медицине: «Лазерные таблетки», Материалы 4 Международного конгресса «Проблемы лазерной медицины», Москва Видное, 1997, с. 330

32. Жаров В.П. Роль микроциркуляции в сочетанной фотомедикаментозной терапии, Материалы международной конференции по микроциркуляции, Москва Ярославль, 1997, с. 223

33. Zharov V.P., Latyshev A.S. Laser-ultrasonic of drug in living tissues. Proceeding of Intern. Symp. on Heat and Mass Transfer in Biological and Medical Engineering. «Biotransport'98», Annals of the New York Academy of Sciences, 1998, v. 858, pp. 66-74

34. Жаров В.П., Буянов-Уздальский А.Ю., Лощилов В.И. Механические разрушающие факторы при действии лазерного излучения, М., Труды МГГУ, Вып. 986 №456, с. 29-36

35. Lapotko D., Zharov V., Romanovskaya Т., Vorojtsov G. Photothermal microscopy study of photo-dynamic inactivation of bacteria in the presence of living blood cells. Proceed. SPIE, vol. 3592, pp. 101-109 (1999)

36. Dougherty T.J, Kaufman J.E., Goldfarb A. et al. Cancer Res., 1978, v38, №8, p 2628

37. Valles M.A. HpD and second generation photosensitisers for photodynamic therapy of cancer// Afmidad.-1993.-v.50-№448, p. 469-479

38. Миронов А.Ф. Фотодинамическая терапия рака — новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей, Соросовский образовательный журнал, №8, 1996, с. 32-40

39. Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений, Итоги науки и техники, Совр. пробл. лаз. физ., М., ВИНИТИ, 1990, Т. 3, с. 224

40. Алексеев Ю., Гладких С., Иванова И. и др. Материалы 2-го Всероссийского симпозиума «Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований», М., 1997, с. 142-144

41. Джеймс Е., Фитцпатрик, Джон Л. Элинг, Секреты дерматологии, Пер. с англ. — М., Спб.: «Издательство БИНОМ» «Невский диалект», 1999, 512 с.

42. Порфирины: структура, свойства, синтез. Под ред. Н.С. Ениколопяна, М., Наука, 1985, с. 333

43. Химическая энциклопедия. Хлорофиллы, М., 1995, Т. 5

44. Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. и др. Клиническая флуоресцентная диагностика опухолей с фотосенсибилизатором Фотогем, Хирургия, №5, 1995

45. Bilski P., Ehrenshaft М., Daub М. et al. // Photochemistry and Photobiology. -2000. Vol. 71 (2). - P. 129-134.

46. Вакуловская Е.Г., Шенталь B.B. Фотодинамическая терапия опухолей головы и шеи с использованием Фотосенса // Фотодинамическая терапия: Материалы Всероссийского симпозиума,III. М.,1999. - С. 26-32.

47. Странадко Е., Толстых П., Корабоев У. Материалы 3-го Всероссийского симпозиума «Фотодинамическая терапия», М., 1999, с. 83-91

48. Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., Медицина, 1993, 659 с.

49. Каплина Э.Н., Вайнберг Ю.П. Деринат, природный иммуномодулятор для детей и взрослых, «Научная книга», Москва, 2005

50. Кравченко И.А., Ларионов В.Б., Александрова А.И., Овчаренко Н.В., Полищук А.А., Андронати С.А. Влияние усилителей проницаемости кожи на трансдермальное введение Феназепама IN VITRO, Химико-фармацевтический журнал, Том 37, №7, 2003, стр. 31-35

51. Кукин Г.Н., Соловьев А.Н. Текстильное материаловедение, М., Легкпромиздат, 1985, 216 с.

52. Лабораторный практикум по текстильному материаловедению под общей редакцией Коблякова А.И., М, 1986, с. 277

53. Лощенов В.Б., Стратонников A.A., Волкова А.И., Прохоров A.M. Портативная спектроскопическая система для флуоресцентной диагностики опухолей и контроля за фотодинамической терапией, «Российский химический журнал», №5, 1998, том XLII, с. 50

54. Стромберг А.Г., Семченко Д.П. Физическая химия, Учебник, "Высшая школа», М., 1999, 527 с.

55. Гадурин Л.И., Волхонская Н.С. Новое в технике и технологии печатания шелковых тканей. Цикл лекций НТО, М., Легкпромиздат, 1985

56. Беленький Л.И. Технологические расчеты в химической технологии волокнистых материалов, М., 1985, с. 186

57. Кричевский Г.Е. Химическая технология текстильных материалов: учеб. для вузов в Зх томах, Т.1, М, 2000, 436 с

58. Коровина М.А. Разработка технологии получения лечебных текстильных материалов для хирургии и онкологии, Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук, М., 2000, с. 99-10162. ТУ 9393-005-58223785-2006

59. Шляпинтох В.Я., Иванов В.Б. Тушение синглетного кислорода, Успехи химии, Академия наук СССР, М., 1976, с. 203-205

60. Кричевский Г.Е. Химическая технология текстильных материалов: учеб. для вузов в Зх томах, Т. 2, МГУ, 2001 г., с. 538

61. Рэнби Б., Рабек Я. Фотодеструкция, фотоокисление, фотостабилизация полимеров, под редакцией Н.Н. Эмануэля, Москва, «Мир», 1978 г., 675 с.

62. Кричевский Г.Е. Фотохимические превращения красителей и светостабилизация окрашенных материалов, Москва, «Химия», 1986, 343 с.

63. Usui Yoshiharu. Determination of quantum yielof of singlet oxygen formation by fotosensitization, Chem Lett, 1973, №7, p. 117-125

64. Sarah Mowtu and Paul J. Ogren. Kinetics of Methylene Blue Reduction by Ascorbic Acid, Chemical Education, №7, 1999, p. 970

65. Грибкова B.A. Разработка технологии получения профилактических и лечебных материалов для применения в косметологии и дерматологии, Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук, Москва, 2005

66. Савилова Л.Б. Применение технологии печатания и аппретирования для получения медицинских повязок пролонгированного лечебного действия, Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук, Санкт-Петербург, 1993

67. Кричевский Г.Е. Справочник. Методы исследования в текстильной химии, Учебное пособие, Легпромиздат, М., 1993

68. Поляков П.Ю. и другие. Опыт аппликационного подведения радиомодификаторов при лучевом лечении онкологических больных, Медицинская физика, №1(33), 2007, с. 23-27

69. Способ лечения генитальных свищей. Патент RU 2268044 С1

70. Старирнский В.В. Злокачественные опухоли ободочной и прямой кишки в России в 1980-1996 г., Российский онкологический журнал, №6, 1998, с. 4-13

71. Барсуков Ю.А. и др., Количественная оценка содержания метронидазола в опухолях прямой кишки при внутриректальном введенеии, Материалы VII всероссийского научного форума радиология 2006, Москва, 2006, с. 14-15

72. Барсуков Ю.А. и др. Клиническая апробация методики полирадиомодификации в плане комбинированного лечения рака прямой кишки, Материалы VI всероссийского съезда онкологов, Том II, Ростов-на-Дону, 2005, с. 263-264

73. Барсуков Ю.А. и др. Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки, Материалы второго съезда колопроктологов России с международным участием, Уфа, 2007, с. 220-221

74. Левшова Н.В. Разработка технологии получения текстильных материалов для лечения трофических язв, Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук, Москва, 2002