Разработка методологии и технологии создания лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций для направленной местной доставки лекарств при лучевой терапии онкологических заболеваний: теория и практика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.19.02, доктор технических наук Коровина, Мария Анатольевна

• Коровина, Мария Анатольевна
• доктор технических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор технических наук Коровина, Мария Анатольевна

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Использование текстильных материалов в медицинской практике. Принципы доставки лекарственных препаратов к объектам поражения. Современные лечебные материалы, в том числе на текстильной и полимерной основе, для местного применения в медицинской практике.

1.1.1. Материалы с лекарственными препаратами и способы их применения для лечения онкологических заболеваний.

1.2. Использование природных биополимеров для создания лечебных композиций.

1.3. Основные принципы использования лучевой терапии в лечении онкологических больных и пути повышения ее эффективности.

ГЛАВА 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Разработка нового ассортимента лечебных текстильных и полимерных материалов с лекарственными препаратами для повышения эффективности лучевой терапии онкологических больных.

2.1.1. Обоснование использования технологии текстильной печати для создания лечебных материалов с лекарственными препаратами, применяемых в лучевой терапии онкологических больных. Ю

2.1.2. Обоснование выбора текстильной матрицы как «депо» для лекарст -венных препаратов при создании материалов для направленного транспорта лекарств. НО

2.1.3. Исследование основных особенностей массопереноса лекарственных препаратов из текстильных аппликации во внешнюю среду.

2.1.3.1. Массоперенос лекарства в рану, заполненную экссудатом.

2.1.3.2. Массоперенос лекарства через кожу (трансдермально).

2.1.4. Выбор биополимерной основы композиции, используемой для направленной дозированной и пролонгированной доставки лекарственных препаратов к опухолевым и близлежащим тканям.

2.1.4.1. Изучение кинетики набухания и растворения полимерных пленок, полученных из альгината натрия и натриевой соли сукцината хитозана.

2.2. Разработка аппликационных текстильных и полимерных лечебных материалов с радиомодификатором и цитостатиком 5-фторурацилом. Обоснование выбора лекарственного препарата 5-фторурацила как радиомодификатора при местной направленной доставке с помощью текстильных и полимерных аппликации.

2.2.1. Изучение возможности взаимодействия лекарственного препарата 5-фторурацила с биополимерной основой композиции.

2.2.2. Обоснование оптимальной концентрации 5-фторурацила на текстильной аппликации.

2.2.3. Изучение массопереноса 5-фторурацила в модельные среды.

2.2.3.1. Изучение массопереноса 5-фторурацила из текстильной аппликации в водную среду.

2.2.3.2. Изучение массопереноса 5-фторурацила из текстильной аппликации в модель кожи.

2.2.3.3. Изучение массопереноса 5-фторурацила из текстильной аппликации в биологические ткани.

2.2.4. Изучение технологических особенностей получения текстильных аппликаций с 5-фторурацилом, разработка лабораторного регламента.

2.2.5. Клиническое изучение текстильных аппликаций с 5-фторурацилом, разработка методик применения и разработка технических условий на промышленный выпуск текстильных аппликаций с 5-фторурацилом.

2.2.6. Изучение технологических особенностей получения полимерных композиций с 5-фторурацилом. Разработка лабораторного регламента получения лечебной полимерной композиции.

2.2.7. Клиническое изучение эффективности применения биополимерной композиции ^ 5-фторурацилом при лечении-онкологических больных.

2.3. Разработка лечебных материалов с радиосенсибилизирующими свойствами. Обоснование выбора лекарственного препарата метронидазола как радиосенсибилизатора' при местной направленной' доставке с помощью текстильных и полимерных аппликации.

2.3.1. Обоснование необходимой' концентрации метронидазола на текстильной аппликации.

2.3.2. Изучение массопереноса метронидазола в модельные среды.

2.3.2.1. Изучение массопереноса метронидазола из текстильной аппликации в водную среду.

2.3.2.2. Изучение массопереноса метронидазола из текстильной аппликации в модель кожи.

2.3.2.3. Изучение массопереноса метронидазола в* биологические ткани.

2.3.3. Изучение накопления метронидазола в биологических тканях при различных способах его введения.

2.3.4. Исследование технологических особенностей получения текстильных аппликаций с метронидазолом. Разработка лабораторного технологического регламента.

2.3.5. Клиническое изучение текстильных аппликаций с метронидазолом; разработка методик их применения. Разработка технических условий на промышленный выпуск текстильных аппликаций с метронидазолом.

2.3.6. Обоснование оптимальной концентрации метронидазола в полимерной композиции для направленного подведения, к опухолям, расположенным в полостях.

2.3.7. Изучение технологических особенностей получения полимерных композиций с метронидазолом. Разработка лабораторного регламента получения лечебной полимерной композиции с метронидазолом.

2.3.8. Клиническое изучение эффективности применения биополимерной композиции с метронидазолом* при лечении онкологических больных. Разработка технических условий на производство и выпуск полимерной композиции с метронидазолом.

2.4. Изучение возможности создания лечебной полимерной композиции, при совместном введении 5-фторурацила и метронидазола для усиления радиомодифицирующего эффекта.

2.5. Разработка текстильных материалов с фотосенсибилизатором аласенсом для проведения фотодинамической терапии. Обоснование выбора лекарственных препаратов фотосенсибилизаторов для их направленной доставки с помощью текстильных и полимерных аппликации.

2.5.1. Исследование возможности создания лечебных аппликационных материалов для проведения фотодинамической терапии с помощью технологии текстильной печати. 246 <

2.5.2. Изучение массопереноса фотосенсибилизаторов в биологические ткани.

2.5.3. Клинические испытания салфеток «Колетекс» с аласенсом при лечении новообразований.

2.6. Разработка ассортимента лечебных текстильных и полимерных материалов с лекарственными препаратами для профилактики и лечения постлучевых поражений у онкологических больных.

2.6.1. Разработка ассортимента лечебных текстильных материалов с лекарственным препаратом - антиоксидантом мексидолом для профилактики и лечения постлучевых поражений у онкологических больных. Обоснование выбора лекарственного препарата-антиоксиданта мексидола.

2.6.1.1. Обоснование оптимальной концентрации антиоксиданта мексидола на текстильной аппликации.

2.6.1.2. Изучение антиоксидантной активности мексидола при использовании салфеток «Колетекс». Разработка1 экспериментальной^ модели раны с учетом ¡антиоксидантной активности.

2.6.1.3. Изучение влияния» состава композиции, на антиоксидантную активность мексидола.

2.6.1.4. Изучение технологических особенностей получения текстильных аппликаций с мексидолом, разработка лабораторного регламента.

2.6.1.5. Клиническое изучение текстильных аппликаций с мексидолом и разработка технических условий на промышленный выпуск текстильных аппликации с мексидолом.

2.6.1.6. Изучение возможности создания лечебной полимерной композиции при совместном» введении 5-фторурацила и, мексидола для усиления антиоксидантного эффекта.

2.6.2. Разработка ассортимента лечебных текстильных материалов с лекарственным препаратом — антиоксидантом и иммуномодулятором деринат (дезоксирибонуклеат натрия) для профилактики и лечения постлучевых поражений у онкологических больных. ^^

2.6.2.1. Изучение массопереноса дерината из полимерной композиции (гидрогелевой матрицы) в модельные среды.

2.6.3.2. Клиническое изучение эффективности применения текстильных и биополимерных аппликаций с деринатом для* профилактики и лечения постлучевых поражений у онкологических больных. Разработка технических условий на салфетки на текстильной основе и материалы гидрогелевые с деринатом.

2.6.4. Разработка ассортимента лечебных текстильных материалов с лекарственным препаратом прополисом для профилактики и лечения постлучевых поражений у онкологических больных. ^

ГЛАВА 3. МЕТОДИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Объекты исследования.

3.2. Методы исследования.

3:2.1. Методика определения гигроскопичности текстильного материала;. ЗОК

3.2.2. Методика;определения^капиллярности текстильного материала.

3.2.3. Мётодика определениЯбразрывных характеристик при растяжении:. 302!

3:214. Мётодикаопределенияосыпаемостшматериала.

3.2.5. Методика определения водопоглощения текстильного материала:.

3.2.6. Методика: приготовления полимерной; композиции^ на; основе альгината натрия:.

3.2.7. Методика приготовления полимерной композиции на основе натриевой соли сукцината хитозана.

3.2.8. Методика приготовления полимерных композиций их смесей альгината натрия и натриевой соли сукцината хитозана.

3.2.9. Методика приготовления; полимерной композиции, содержащей лекарственный препарат.

3.2.10. Методика- нанесения полимерной; композиции на текстильный? материал.

312.11. Методика формования полимерных пленок.

3.2.12. Методика; формования полимерных пленок, содержащих ^^ лекарственный препарат.

3:2113. Методика изучения; кинетики набухания полимерных пленок весовым способом.

3:2.14. Методика изучения кинетики растворения полимерных пленок вискозиметрическим* способом:.

3.2.15. Методика изучения влияния-; состава» полимерною композиции; наносимой' на текстильный; материал, на кинетику десорбции лекарственного препарата во внешнюю среду (дистиллированную воду) и расчета коэффициента массопереноса.

3.2.16. Методика изучения массопереноса ЛП через коллагеновую мембрану и определения вшей ЛПша спектрофотометре СФ-102. 309?

3.2.17. Методика расчета коэффициента массопереноса ЛП в мембрану,. имитирующую кожу человека.

3.2.18 Методика определения накопления ЛП-аласенса в неповрежденной коже человека с помощью спектроскопического метода.

3.2.19. Методики спектроскопического взаимодействия 5-фторурацила с полимерами-загустителями.

3.2.19.1. Спектрофотометрическое определение 5-фторурацила с альгинатом натрия.

3.2.19.2. Спектрофотометрическое определение взаимодействия 5-фторурацила с натриевой солью сукцината хитозана.

3.2.19.3. Спектрофотометрическое определение взаимодействия 5-фторурацила с гидрогелем альгината натрия и натриевой соли сукцината хитозана в соотношении 70:30.

3.2.20. Методика определения антиоксидантной активности лекарственных препаратов методом хемилюминесценции.

3.2.21. Методика исследования противоопухолевой активности салфеток.

3.2.22. Методика определения порогов болевой чувствительности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методологии и технологии создания лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций для направленной местной доставки лекарств при лучевой терапии онкологических заболеваний: теория и практика»

Ценность работы подтверждена Почетной грамотой Московского Комитета по науке и технологиям за актуальность работы, отмеченной в рамках VII научно-практической конференции «Московская наука - проблемы и перспективы».

Принципиальная новизна предлагаемых решений защищена 9 патентами

РФ.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Раневые покрытия,на текстильной основе, в т.ч. повязки, используются человеком с давних пор! В древние времена (~ 2500 год до н.э.)'люди научились производить текстильные материалы в разной форме и для разных целей: для добычи зверя и ловли рыбы, для одежды для использования в домашних условиях, а также для закрытия и лечения ран, полученных в войнах, на охоте, в быту. Следует заметить, что для закрытия ран использовали не только текстильный материал, но и мох, мед, водоросли, смолы, пепел, паутину, земляные присыпки [1]. Индусы (5 век до н.э.) уже использовали в качестве повязок текстильные материалы из хлопка, льна, шелка, шерсти, пропитанные природными заживляющими веществами, то же делали в Древней Греции, однако начало научного подхода к лечению ран под повязками заложил Гиппократ (460 - 370 г.г. до н.э.), и многие из его выводов используются и по сей день, как и рекомендации Авиценны (—1020 год н.э.), осмыслившего в своем трактате по поводу лечения ран и использованию раневых повязок многочисленный опыт египтян, индусов, римлян, арабов.

Еще в древние времена повязка должна была закрыть в рану и, желательно, уменьшить боль, облегчить страдания, то сегодня можно говорить об «умном текстиле», умных полифункциональных раневых покрытиях, которые не только закрывают рану и лечат, но й могут играть роль биоплатформы для создания и стимулирования ростовых клеток, грануляции тканей, восстановления кожных покровов и репарирования кожи. Кроме того, особо важным для« решения задач, поставленных в данной работе, является создание раневых покрытий -депо лекарственных препаратов, необходимых для лечения.

Исходя из вышесказанного, покрытия можно условно разделить на пассивные, закрывающие рану, сорбирующие выделяющиеся биологические жидкости, и активные, «умные», многофункциональные, создание которых для определенных целей рассмотрено в этой работе. Они представляют собой не только текстильные материалы, но являются частью композиции и различных полимерных форм (пленки, гидрогели, порошки), содержат различные лекарства, обеспечивая лечебную многофункциональность повязок. Покрытие, чтобы отвечать современным требованиям, должно быть композитом, состоящим, по крайней мере, из, трех составляющих: полимерная структура (например, текстиль), обеспечивающая механическую прочность композита; полимерная' композиция, которая непосредственно контактирует с раной; лекарственные препараты и биологически активные вещества (в растворимой, мало - или нерастворимой форме). Такая конструкция по существу является депо для лекарства и биологически активных веществ и при наложении на рану обеспечивает их контролируемое высвобождение в нужной концентрации.

Таким образом, совершенствование раневых покрытий, созданных человеком несколько тысяч-лет тому назад, не заканчивается.и не закончится, а будет развиваться, аккумулируя все новые достижения науки и практики в области химии, медицины, биологии.

На сегодняшний день многие отечественные и зарубежные исследователи занимаются созданием раневых покрытий, в т.ч. трансдермальной доставкой лекарственных препаратов. Одно из направлений в.технологии создания-таких материалов - использование текстильных материалов' в качестве основы (матрицы) для лекарственных препаратов. Эти работы, проводимые в последние 15-20 лет, позволили создать широкий, ассортимент лечебных материалов с различными, свойствами, в которых лекарственные препараты удерживаются на текстильном материале ковалентной связью или физически импрегнированы в полимерную композицию, нанесенную по технологии печати [2-9],

Представленная работа посвящена созданию лечебных материалов на полимерной (в том числе текстильной) основе с лекарственными препаратами, используемыми в лучевой терапии онкологических больных. В большинстве своем (за исключением, например, иммуномодуляторов, к которым относится используемый нами деринат или другие препараты неспецифической терапии — прополис и т.д.) необходимые лекарства, например, цитостатики (5фторурацил, препараты платины, и т.д.) не дружественны организму, по существу — ядохимикаты, на чем основано их разрушительное действие на раковые клетки. Поэтому они вызывают самые негативные воздействия на кроветворную и эндокринную системы, желудочно-кишечный тракт и т.д. Их сродство к опухолевым клеткам выше, чем к здоровым, не поврежденным, но все же распределение4 препарата между здоровыми тканями и опухолевыми клетками находятся в пределах 1:2-1:151 , т.е. отличается, от желаемых 90 -100%.

В последние годы в Российской Федерации ежегодно впервые выявляют более 460 тыс. онкологических больных. В 2007 году удельный вес смертности от онкологических заболеваний составил 13,7% (2 ранговое место после сердечнососудистых заболеваний). К концу 2008 г. на учете в онкологических учреждениях России состояло более 2,6' млн. больных, т.е. 1,7% населения страны. Около 60% среди впервые регистрируемых больных выявляют в 1П-1У стадиях заболевания. Это приводит к увеличению смертности и значительной инвалидизации больных из-за сложности, массивности, опасности и дороговизны медицинских технологий. Ежегодно в России более 200' тыс. больных впервые признают инвалидами от онкологического заболевания (13,5% от общего числа инвалидов). Расходы на выплаты по инвалидности и лечению больных в Ш-1У стадиях заболевания являются одной из наиболее затратных статей бюджета [10]. Именно поэтому разработка новых материалов^ и средств для лечения онкологических заболеваний, методик их применения являются актуальной задачей науки и всего здравоохранения.

В настоящее время накоплен огромный арсенал высокоэффективных лекарственных субстанций, однако до сих пор окончательно не решена проблема целенаправленной их доставки в заданный орган-мишень. Лекарственное вещество, обладающее высокой биологической активностью, при введении его в макроорганизм, способно влиять не только на очаг патологии, но и на здоровые

1 Данные получены в ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена в результате медико-биологических испытаний на крысах с привитой опухолью (глиома) при системном введении лекарственного препарата - фотосенсибилизатора фотосенса. органы, что порой может нанести им непоправимый вред. Этим, очевидно, и объясняется тот факт, что* в настоящее время в фармацевтической отрасли основные финансовые средства инвестируются не в создание новых биологически, активных соединений, (БАС), а в разработку эффективных новых путей и средств» их доставки в организм [11].

При лечении онкологических заболеваний медики различают три основных метода: хирургический, химиотерапевтический и радиологический (лучевая терапия). Чаще всего эти методы используются в сочетании друг с другом («сочетанная терапия»). Особенно остро встает проблема возможности повреждения здоровых органов, тканей, физиологических систем в случае лечения онкологических больных методами химиотерапии, поскольку все лекарства, подавляющие рост злокачественных опухолей (цитостатики) являются сильными ядохимикатами. При применении препаратовмодификаторов, являющихся одновременно химиопрепаратами-цитостатиками, параллельно с воздействием на опухолевые клетки частично'повреждаются и здоровые, в связи с тем, что сорбция препарата больными клетками не превышает 60-70%. Проходя через организм пациента при инъекционном или пероральном введении с целью накопления в опухоли, модификатор-цитостатик, так же как и сенсибилизатор, оказывает негативное влияние на внутренние системы больного (кроветворную, кишечный тракт и т.д.), существенно ухудшая его состояние и приводя к необходимости дополнительной терапии. Отсюда следует очень важная задача - подвести препарат к очагу поражения максимально адресно, в нужной концентрации, минуя по-возможности другие органы, не поражая их. В тех случаях, когда при лечении больных применяется вышеупомянутая неспецифическая терапия (например, иммуномодуляторы, к которым относится используемый нами деринат, антисептики и т.д.), вопрос и их использования, и их дозировки также чрезвычайно важен, т.к. для рассматриваемого контингента больных — тяжелых, получаемых длительное медикаментозное лечение, имеющих часто сопутствующие заболевания, снижение дополнительной лекарственной нагрузки требует очень внимательного отношения. Сказанное выше подтверждает, насколько важна проблема доставки лекарственных препаратов именно к очагам поражения, направленно, адресно, с минимальным повреждением здоровых тканей, с минимальным отрицательным влиянием на жизненно важные органы больного. Поэтому создавая полимерные материалы с лекарственными препаратами очень важный вопрос — эффективный направленный транспорт, массоперенос лекарственных препаратов из внешней среды, которой является создаваемый материал, к очагу поражения больного. В связи с этим в литературном обзоре мы сочли целесообразным рассмотреть существующие сегодня способы доставки лекарственных препаратов (ЛП) к мишеням (очагам поражения) и лечебные материалы, созданные для осуществления доставки включенных в них лекарств, принципы их конструирования, положительные и нежелательные свойства, чтобы на основании этих данных выбрать пути создания новых эффективных научно-обоснованных лечебных материалов для применения в лучевой терапии, использовать возможные принципы и механизмы массопереноса ЛП к мишени, а также найти способы управления этим процессом.

Оценивая вышесказанное, можно сделать вывод, что т.к. что данная работа направлена на разработку технологии создания аппликационных лечебных материалов с лекарственными препаратами адресного действия и создание на ее основе ассортимента новых материалов для повышения эффективности лучевой терапии, она представляется актуальной.

Работа проведена в рамках программы «Здравоохранение» п.9.1. «Онкология», а также по заданию Московского комитета по науке и технологиям на основании Городских Программ развития науки и технологии в интересах г. Москвы 2003 — 2005 г.г., Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (2003 — 2010 г.г.), Департамента науки и промышленной политики г. Москвы (2008 - 2010 г.г.), Министерства промышленности и торговли Российской Федерации (2010, 2011 г.г.).

Целью данного исследования является разработка научно обоснованной технологии производства полимерных текстильных и гидрогелевых аппликационных материалов направленного лечебного действия для лучевой терапии онкологических заболеваний- и создание на ее основе широкого ассортимента лечебных материалов с требуемыми по медицинским показаниям препаратами (цитостатиками, радиомодификаторами, антиоксидантами, иммуномодуляторами), что позволяет повысить эффективность лечения, снизить его токсичность и улучшить качество жизни онкологических больных. Особенностью создаваемого ассортимента лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций является необходимость направленной доставки с их помощью в очаг поражения (например, опухолевые ткани) строго определенной эффективной концентрации лекарств» индивидуальной для каждого из используемых препаратов, при их минимальном накоплении в неповрежденных тканях и органах. Таким образом, необходимо создать текстильные депо-материалы с заранее заданными свойствами, обеспечивающие в результате массопереноса импрегнированных в них лекарственных препаратов прогнозируемую, строго определенную по медицинским показаниям концентрацию лекарства непосредственно в опухоли и близлежащих тканях.

Задачи исследования:

- Анализ существующих способов, получения лечебных материалов местного, в т.ч. трансдермального действия и принципов адресной доставки лекарственных препаратов к пораженным тканям; рассмотрение особенностей создания лечебных материалов для лучевой терапии с учетом специфики биохимических процессов.

- Обоснование использования технологий отделки тканей, в т.ч. текстильной печати для создания аппликационных материалов на текстильной основе, позволяющих осуществлять направленную пролонгированную доставку импрегнированных в них лекарственных препаратов к очагу поражения (опухоль и близлежащие ткани).

- Выбор на основе медицинских и технологических требований^ текстильных материалов, выполняющих функции «депо» для лекарственных препаратов, и состава печатной композиции (полимеры-загустители, лекарственные препараты) с целью- получения аппликационных лечебных материалов на текстильной и« гидрогелевой основе пролонгированного действия.

- Изучение влияния состава* полимерной композиции; количественного соотношения в ней полимеров на регулирование полноты и скорости массопереноса лекарственных препаратов в модельные и биологические среды с целью повышения адресности подведения лекарств, пролонгации действия аппликаций и создания в очаге поражения необходимой концентрации препаратов, обеспечивающей повышение эффективности лечения.

- Создание на основе разработанной-технологии ассортимента лечебных текстильных материалов местнонаправленного действия с радиомодифицирующими, цитостатическими, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами для повышения эффективности проведения лучевой терапии у онкологических больных, разработка ассортимента гидрогелевых материалов направленного действия с радиомодифицирующими, иммуномодулирующими и антиоксидантными* свойствами для. повышения эффективности проведения лучевой терапии у онкологических больных при лечении проктологических, гинекологических опухолей и опухолей орофарингеальной зоны.

- Разработка методов моделирования массопереноса лекарственных препаратов в биологические среды и изучение влияния компонентов лечебной композиции на высвобождение лекарств из аппликационных материалов; оценка закономерностей процесса массопереноса лекарственных препаратов из лечебного аппликационного материала к очагу поражения с целью прогнозирования их накопления? в опухолевых тканях.

- Разработка технологических регламентов создания ассортимента лечебных аппликаций на текстильной и гидрогелевой основе, используемых в лучевой терапии онкологических больных.

- Проведение технических и медико-биологических испытаний лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций, их клинической апробации с целью получения разрешений Минздравсоцразвития российской Федерации на их промышленный выпуск и широкое клиническое применение.

Объектами исследования являются лечебные аппликационные текстильные и гидрогелевые материалы, полученные с помощью технологии текстильной печати, а также оценка эффективности их использования.

Предметом исследования является анализ закономерностей массопереноса лекарственных препаратов из текстильных и гидрогелевых лечебных материалов в зависимости от свойств текстильной основы, полимеров-загустителей, их соотношения в композиции, свойств лекарственных препаратов и возможность прогнозирования их накопления в опухолевых тканях.

Методы исследования, достоверность и обоснованность результатов

В работе использованы известные, в т.ч. ГОСТированные методы определения количественных показателей физико-механических и санитарно-гигиенических свойств текстильных материалов. Концентрацию лекарственных препаратов в модельных средах и опухолевых тканях определяли методом спектрофотометрии с использованием спектрофотометров Shimadzu UV-2100, СФ-102, HEWLETT-PACKARD 8452А, CARY 100 по разработанным методикам. Структуру гидрогелевых композиций исследовали методом фотонно-корреляционной спектроскопии на приборе N5 «Becman Counter»; измерение интенсивности хемилюминесценции проводили на установке СНК-7, разработанной и изготовленной в Институте химической физики РАН, спектры поглощения флуоресценции при изучении фотосенсибилизирующих свойств лекарственных препаратов определяли на приборе ОСА WP4. Обработка опытных данных осуществлялась с использованием общепринятых методов математической статистики при- 95%- доверительной вероятности. Вычислительные процедуры реализовывали с применением ПЭВМ, используя* программы Statistica, MathCad 2000, MS Excel.

Научная новизна работы

1. Сформулирована научная концепция получения эффективных лечебных текстильных и гидрогелевых аппликаций- для высвобождения и осуществления направленной доставки лекарства к патологическим тканям и органам как направленный массоперенос лекарств из лечебных материалов в организм, зависящий от кинетических свойств системы лечебная, аппликация — организм.

2. Выявлены закономерности массопереноса лекарств из лечебных аппликаций в организм в зависимости от природы (волокнистый состав, текстура, вид текстиля и т.д.), природы биополимерной композиции (альгинат, производные хитозана), свойств лекарств (растворимость, концентрация, дисперсность).

3. С целью достижения строго дозированного по медицинским показаниям и пролонгированного массопереноса лекарственных препаратов в опухолевые и близлежащие ткани изучено в модельных и биологических средах влияние на высвобождение препарата из лечебного текстильного и гидрогелевого аппликационных материалов во внешнюю среду (организм) комплекса свойств текстильных материалов, природы и концентрации биополимеров-загустителей, комплекса свойств лекарственных препаратов и возможности взаимодействия компонентов композиции, что позволило создать научно-обоснованную технологию получения лечебных материалов и на ее основе лечебные изделия с прогнозируемыми эффективными свойствами для, направленной доставки лекарств в лучевой терапии онкологических больных.

4. На основании изучения реологических (вязкость, тиксотропность) и анализа медико-биологических свойств биополимеров альгината натрия, хитозана и сукцината хитозана обоснован качественный и количественный состав полимерной композиции, используемой для нанесения лекарственных препаратов на текстильный материал по технологии печати; изучено влияние состава композиции на высвобождение лекарственных препаратов в модельную внешнюю среду; на основании проведенных экспериментов оптимальным признано использование смеси альгината натрия и сукцината хитозана (масс.%) 70:30. Впервые показано, что увеличение доли сукцината хитозана способствует пролонгации массопереноса ЛП, а увеличение доли альгината - росту начальной (ударной) дозы лекарства во внешней среде, что позволяет создавать пролонгируемые по медицинским показаниям лечебные материалы с заданной концентрацией препарата во внешней среде.

5. Впервые разработана методика спектрофотометрического определения цитостатика 5-фторурацила в опухолевых тканях, позволившая научно обосновать выбор концентрации препарата в биополимерных композициях. Изучена зависимость массопереноса 5-фторурацила во внешние модельные среды от состава и свойств текстильной матрицы и биополимеров-загустителей, на основании чего предложено использовать в качестве биополимера альгинат натрия (в случае использования 5-фторурацила в качестве радиомодификатора) и смесь полимеров альгината натрия и сукцината хитозана (масс.%) 70:30 в случае использования 5-фторурацила в качестве цитостатика, а текстильные основы аппликаций выбирать в зависимости от области наложения аппликации (молочная железа, кожа, вагина и т.д.).

6. Впервые количественно доказано, что массоперенос 5-фторурацила из гидрогелевой аппликации обеспечивает его накопление в опухоли (например, в прямой кишке), соответствующее стандартному инъекционному и пероральному введению этого препарата, что достоверно подтверждает возможность направленного введения лекарств с помощью разработанных материалов.

7. На основании. специально* разработанных методик спектрофотометрически впервые найдено соответствие между концентрацией радиосенсибилизатора метронидазола в биополимерной композиции и его концентрацией в опухолевых тканях при. ректальном введении, позволившее научно обосновать состав гидрогелевой аппликации, для ректального введения• при. лечении опухолей прямой кишки и достичь в. опухолевых тканях необходимой' по медицинским показаниям концентрации

8. Впервые с целью увеличения эффективности лучевой терапии за счет радиомодификации экспериментально изучена возможность совместного использования двух препаратов различного модифицирующего действия -радиосенсибилизатора гипоксических клеток метронидазола и радиомодификатора клеточного цикла 5-фторурацила; доказано спектрофотометрически отсутствие химического взаимодействия» между препаратами, а также установлен факт ускорения их массопереноса и увеличение концентрации в модельных средах каждого их них при совместном введении.

9. Разработаны, дшь использования с целью защиты неповрежденных тканей от лучевого воздействия аппликационные текстильные материалы, с антиоксидантами прополисом и мексидолом, для определения необходимой концентрации которых в. композиции впервые проведено моделирование внешней среды с точки зрения ее радикального состава; с помощью метода хемолюминисценции доказано, что присутствие текстильного материала (основы аппликации) и биополимера-загустителя не снижают антиоксидантной активности мексидола.

10. Впервые исследовано влияние иммобилизованного на текстильном материале по технологии печати лекарственного препарата фотосенсибилизатора метиленового синего на его фотодинамическую и цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам в сравнении с фотодинамической и цитотоксической активностью субстанции лекарства. Доказано, что иммобилизация лекарства не изменяет его цито - и фотоактивности, что позволяет рекомендовать для создания аппликаций с фотосенсибилизатором технологию текстильной печати.

11. При разработке лечебных аппликационных материалов с направленным лечебным: действием для фотодинамической терапии с использованием в качестве фотосенсибилизаторов" лекарственных препаратов фотосенс и аласенс впервые неинвазивным спектрофотометрическим методом, основанным, на количественной оценке1 флюоресценции сорбированных в организме фотосенсибилизаторов, изучена кинетика десорбции препаратов из текстильной и гидрогелевой аппликации и их накопление в коже пациента — добровольца, влияние свойств текстильной основы и биополимеров-загустителей на массоперенос фотосенсибилизаторов из аппликаций, что позволило научно обосновать состав лечебной композиции и время наложения аппликаций пациенту.

Практическая значимость и реализация результатов работы

Практическая значимость проведенных исследований состоит в разработке технологии и на ее основе создании широкого ассортимента новых отечественных эффективных аппликационных материалов направленного лечебного действия с различными лекарственными препаратами для повышения эффективности лучевой терапии онкологических заболеваний, позволяющих существенно улучшить качество* жизни онкологических больных.

1. Показано, что разработанные в диссертации композиции на основе биополимеров-загустителей альгината натрия и сукцината хитозана с лекарственными препаратами, обладающие вязкостными характеристиками, соответствующими для нанесения на текстильный материал по технологии печати, позволяют получить широкий ассортимент лечебных материалов для направленной доставки препаратов к очагу поражения с радиосенсибилизирующими, антиоксидантными, иммуномодулирующими свойствами,.необходимыми для повышения эффективности лучевой терапии онкологических заболеваний.

2. На основании изучения- спектра технологических и эксплуатационных свойств текстильных материалов; разрешенных Минздравсоцразвития-РФ для применения* в-медицинской практике показано, что для создания текстильных аппликаций по технологии печати наиболее пригодны нетканые полотна из целлюлозных волокон (хлопковых, льняных, вискозных) развесом 80 - 120 л г/м и трикотажные из: хлопковых и полиэфирных волокон, как обеспечивающие дополнительные возможности для* создания- депо лекарств; выбор текстильного материала из изученного ассортимента как основы для аппликации следует уточнять в зависимости от нозологии заболевания и зависит от области наложения аппликации и необходимой концентрации вводимого лекарственного препарата.

3. Создан ассортимент лечебных текстильных материалов (торговое название «Колетекс»®) с лекарственными препаратами — модификаторами (радиосенсибилизаторами), усиливающими лечебный эффект при проведении лучевой терапии и антиоксидантами и иммуномодуляторами, для профилактики и лечения постлучевых поражений у онкологических больных, выбраны текстильные материалы, разработаны составы полимерных композиций, служащих совместно с текстильным материалом «депо»-ЛЛ-при массопереносе его во внешнюю среду, разработаны и внедрены в практику технологические регламенты получения указанных лечебных материалов. Согласованы технические условия на выпускаемую продукцию.

4. Создан ассортимент лечебных гидрогелевых материалов (гидрогелевых аппликаций, торговое название «Колегель»®) с лекарственными препаратами - модификаторами (радиосенсибилизаторами) и антиоксидантом, разработаны составы полимерных композиций, использующихся самостоятельно в лечебных целях и служащих «депо» ЛП при массопереносе его во внешнюю среду, разработаны технологические регламенты получения указанных лечебных материалов, согласованы технические условия на их выпуск.

5. Разработаны, прошли токсикологическую экспертизу, клиническую апробацию и разрешены Минздравсоцразвития РФ для' широкого, клинического применения» лечебные текстильные и> гидрогелевые аппликации с использованием цитостатика и радиомодификатора 5-фторурацила, радиосенсибилизатора метронидазола, антиоксидантов мексидола, дезоксирибонуклеата натрия и прополиса для применения при проведении лучевой терапии, а именно:

1)На основе практической реализации научных положений, выдвинутых и детально изученных в работе получены разрешения Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на промышленный выпуск и широкое клиническое применение:

- Салфетки «Колетекс» с 5 — фторурацилом «Колетекс-5-фтур» для широкого применения в лучевой и химиотерапии (регистрационное удостоверение (РУ № ФСР 2009/06167 от 25.11.2009 г.);

- Салфетки «Колетекс» с метронидазолом «Колетекс-М» (РУ № ФСР 2009/05407 от 04.09.2009 г.);

- Салфетки «Колетекс» с мексидолом «Колетекс-Мекс» (РУ № ФСР 2010/08237 от 21.07.2010 г.);

- Салфетки «Колетекс» с дезоксирибонуклеатом натрия «Колетекс-АДН» (РУ № ФСР 2007/01003 от 26.11.2007 г.);

- Салфетки «Колетекс» с прополисом «Колетекс-СП-1» (РУ № ФСР' 2010/08188 от 07.07.2010 г.);

- Материалы гидрогелевые «Колегель» с деринатом «Колетекс-гель-ДНК» и с деринатом и лидокаином «Колетекс-гель-ДНК-Л» (РУ № ФСР 2007/00894 от 15.10.2007 г.);

2) разработана техническая документация на выпуск салфеток «Колетекс» с 5-фторурацилом (ТУ 9393-007-58223785-2005), метронидазолом (ТУ 9393-00958223785-2005), мексидолом (ТУ 9393-006-58223785-2005), деринатом (ТУ

9393-011-26943035-2003), прополисом (ТУ 9393-002-58223785-2005), материалов гидрогелевых с деринатом и с деринатом и лидокаином (ТУ 9393-016-26943035-2006) и технологические регламенты на эти виды аппликационных материалов.

3) Получены сертификаты соответствия на созданные изделия:

- Салфетки «Колетекс» с 5 - фторурацилом «Колетекс-5-фтур» для широкого применения в лучевой и химиотерапии (регистрационное удостоверение (РОСС 1Ш.ИМ08.В09594 от 14.12.2009 г.).

- Салфетки «Колетекс» с метронидазолом «Колетекс-М» (РОСС БШ.ИМ08.В09486 от 30.09.2009 г.).

Салфетки «Колетекс» с мексидолом «Колетекс-Мекс» (РОСС БШ.ИМ08.В09863 от 05.08.2010 г.).

- Салфетки «Колетекс» с дезоксирибонуклеатом натрия «Колетекс-АДН» (РОСС 1Ш.ИМ08.В08775 от 17.01.2008 г.).

Салфетки «Колетекс» с прополисом «Колетекс-СП-1» (РОСС 1Ш.ИМ08.В09854 от 19.07.2010 г.).

- Материалы гидрогелевые «Колегель» с деринатом «Колетекс-гель-ДНК» и с деринатом и лидокаином «Колетекс-гель-ДНК-Л» (РОСС 1Ш.ИМ08.В09481 от 30.09.2009 г.).

4). Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам (РОСПАТЕНТ) выданы патенты Российской Федерации: «Способ лечения местнораспространенного рака молочной железы с опухолевыми изъязвлениями кожи» № 2176922 от 20.12.2001 г., «Способ лечения рака шейки матки с экзофитной формой опухоли» № 2268763 от 27.01.2006 г., «Способ лечения онкологических больных с опухолевым поражением влагалища» № 2268724 от 27.01.2006 г., «Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях» № 2352359 от 20.04.2009 г., «Способ лечения местнораспространенного орофарингеального рака» № 2347591 от 27.02.2009 г., «Способ лечения рака прямой кишки» № 2367489 от 20.09.2009 г., «Способ лечения больных с местно-распространенными формами рака шейки матки» № 2393897 от 10.07.2010 г., «Способ лечения рака прямой кишки» № 2398608 от 10.09.2010 г., «Способ получения лечебной композиции для нанесения ее на текстильный материал» № 2400250 от 27.09:2010 г.

5) Разработаны и утверждены РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН рекомендации к лечению «Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки» с использованием представленных в диссертационной работе гидрогелевых материалов с метронидазолом и 5-фторурацилом.

6) Разработаны и утверждены Министерством здравоохранения Правительства Московской области пособия для врачей «Аппликационное применение прополиса для профилактики и лечения местных лучевых реакций», «Аппликационное применение 5-фторурацила при лучевой терапии местнораспространенных форм злокачественных новообразований», «Лучевое лечение злокачественных опухолей кожи» с использованием лечебных текстильных материалов, представленных в данной диссертационной работе.

Апробация работы

Материалы работы докладывались и обсуждались на V Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998); на Всероссийской научно-технической конференции «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» (Москва, 1998); на, пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей» (Ростов-на-Дону, 1999); на международном научном форуме «Онкология на рубеже XXI века» (Москва, 1999); на конференции профессорско-преподавательского состава Московского государственного текстильного университета им. А.Н.Косыгина (Москва, 1999); на III конгрессе химиков-текстильщиков и колористов России (Москва, 2000); на Межвузовской научно-технической конференции РосЗИТЛП «Современные проблемы текстильной и легкой промышленности» (Москва, 2002); на 19 международном конгрессе химиков-колористов (IFATCC) (Париж, 2002); на Научной* конференции «Современные технологии в клинической медицине» ЦНИРРИ МЗ РФ, (Санкт-Петербург, 2003); на II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская^ физика - 2005», (Москва); на" III Московском научном форуме (Москва, 2006), на V-й Международной-конференции «Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов» (Москва, 2006); на Всероссийской научной конференции с международным участием «Нанотехнологии в онкологии 2008» (Москва, 2008); на Научно-практической конференции «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований» (Обнинск, 2008); на III Международной научно-технической конференции «Достижения текстильной химии — в производство» (Текстильная химия - 2008)» (Иваново, 2008); на Научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная, онкологическая программа» в рамках VII съезда онкологов (Москва, 2009);. на заседании кафедры химии и химических технологий факультета МАХТ ГОУ ВПО «РосЗИТЛП» (Москва, 2010), на Совещании по рассмотрению основных направлений научно-технической деятельности с целью реализации мероприятий Стратегии развития лесного комплекса и легкой промышленности на период до 2020 года в Департаменте лесной и легкой промышленности Минпромторга России (Москва, 2010); на Научно-практической конференции отдела лучевой терапии ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России (Москва, 2011); на Заседании проблемной комиссии по клинической радиологии, онкологии и медицинской радиационной физике ФГУ РНЦРХТ Минздравсоцразвития России (Санкт-Петербург, 2011); на Расширенном научно-техническом семинаре кафедры химической технологии и дизайна СПГУТД (Санкт-Петербург, 2011); на Заседании ученого совета ОАО «НИИТМ» (Москва, 2011).

Основные положения, выносимые на защиту:

- технология получения аппликационных текстильных и щдрогелевых материалов для повышения эффективности лучевой терапии и для профилактики и лечения постлучевых повреждений у онкологических больных.

- новые лечебные аппликационные текстильные и гидрогелевые материалы для повышения эффективности лучевой терапии с радиомодификатором 5-фторурацилом и радиосенсибилизатором метронидазолом.

- новые лечебные текстильные и гидрогелевые материалы для профилактики и лечения постлучевых повреждений с антиоксидантом мексидолом, антиоксидантом и иммуномодулятором деринатом, биологически активным препаратом прополисом.

Публикации

Положения диссертации отражены в 60 публикациях, в том числе 21 статье в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, 2 статьях в сборниках научных трудов, 24 материалах научно-практических конференций, 1 методических рекомендациях, 3 пособиях для врачей, а также в 9 патентах РФ на изобретения.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертация состоит из введения, трех глав и заключения. Работа изложена на 353 страницах, содержит 29 таблиц, 79 рисунков, список литературных источников из 298 наименований. В приложениях представлена разработанная техническая документация; результаты испытаний, полученные регистрационные и сертификационные документы.

Заключение диссертации по теме «Технология и первичная обработка текстильных материалов и сырья», Коровина, Мария Анатольевна

Результаты исследования показали, что начальные явления лучевой реакции при облучении без использования* салфеток «Колетекс» с. мексидолом со стороны кожи в виде эритемы отмечались после подведения;среднего уровня дозы 30+ 2,4 Гр; а. в виде сухого эпидермита - 50±5,0 Гр. Использование салфеток «Колетекс» с мексидолом позволило отсрочить наступление местных лучевых реакций со стороны кожи, эти показатели составили соответственно 37+3,2 Гр и 58± 5;ЗГр.

Таким образом, результаты проведенного исследования показывают, что использование салфеток «Колетекс» с мексидолом способствует лечению местных лучевых реакций- кожи и слизистых оболочек, т.к. при; этом' достоверно сокращается средняя длительность их течения (рис. 72). I

7° бо 5° 4° 3° Ю р<о,оар<о,оо1 без с мексидола ыексидолоы

Рис. 72. Выраженность лучевых реакций в зависимости от способа профилактики

После разработки технологического регламента получения салфеток «Колетекс» с мексидолом и проведения всех необходимых токсикологических, клинических и предварительных технических испытаний нами был разработаны технические условия на изделие медицинское -салфетки «Колетекс» с мексидолом.

В соответствии с данными ТУ поверхностное содержание мексидола на текстильной салфетке не должно превышать 0,8 мг/см2. Стерилизация салфеток должна осуществляться радиационным способом в дозе 15 кГр, потребительская тара с вложенной в нее салфеткой должна быть герметичной.

После согласования технических условий в ФГУ «ВНИИИМТ» Росздравнадзора была проведена техническая приемка текстильных салфеток «Колетекс» с мексидолом на их соответствие требованиям технических условий 9393-006-58223785-2005.

После проведения всех испытаний документы были переданы в Минздравсоцразвития, где было получено разрешение на производство, продажу и применение на территории Российской Федерации салфеток «Колетекс-Мекс» с мексидолом (РУ № ФСР 2010/08237).

После получения регистрационного удостоверения были проведены сертификационные испытания салфеток «Колетекс» с мексидолом, по результатам которых на данный вид изделий был получен сертификат соответствия № РОСС 1Ш.ИМ08.В09863.

216.116. Изучение возможности. создания лечебной, полимерной: композиции, при совместном введении 5-фторурацила и мексидола для усиления антиоксидантного эффекта

Несмотря на значительный прогресс достигнутый за последнее время в области лечения онкологических заболеваний, во всем мире ведется поиск методов, позволяющих повысить эффективность действия используемых цитостатических препаратов, широко применяемых в онкологии [265, 266]. В" процессе решения данной задачи было разработано* и обосновано применение большого числа различных модифицирующих факторов; направленных на усиление терапевтического эффекта цитостатических воздействий, либо на снижение их токсичности [266, 267]. Среди широкого спектра таких модифицирующих факторов достаточно широко используются антиоксиданты. Так из литературы известно совместное использование цитостатика циклофосфана с витаминами Е и С [268], цитостатиков метотрексата и циклофосфана совместно с витаминами А и Е [257]. Именно поэтому мы в нашей работе попытались создать лечебный материал, в.который одновременно входили бы препарат-цитостатик (5-фторурацил), использующийся при химиотерапии и антиоксидант (мексидол).

Совместное влияние мексидола и 5-фторурацила на цитостатическую активность изучалось в серии медико-биологических экспериментов. Для этого нами нарабатывались серии образцов с альгинатом натрия и мексидолом (в различных концентрациях) и 5-фторурацилом, а также только с мексидолом (в качестве контроля), и только с альгинатом натрия, которые были переданы для испытаний в ЦНИРРИ (Санкт-Петербург). Было проведено несколько серий опытов на белых беспородных мышах с перевитой опухолью - асцитной карциномой Эрлиха. Опухоль трансплантировалась мышам под кожу спины с помощью взвеси опухолевых клеток. На 4 день опыта: у всех мышей определялись подкожные опухолевые узлы диаметром около 5 мм. В этот срок наркотизированным мышам четырех групп подшивали салфетки размером 3x5 см:

1. Контрольная группа - салфетки с альгинатом натрия;

2. Салфетки с 5-фторурацилом;

3. Салфетки с 5-фторурацилом и мексидолом ;

4. Салфетки с мексидолом.

В день опыта салфетки несколько раз орошались стерильным физиологическим раствором. В дальнейшем проводилось наблюдение за животными (салфетки снимались через 24 часа после опыта). Регистрировались обычные показатели: выживаемость, масса (вес) мышей, размеры опухолей.

В нескольких сериях опытов определялось влияние текстильных салфеток с мексидолом (по сравнению с контролем, т.е. с альгинатом натрия), на опухолевых животных. В сериях опытов, где применяли только мексидол, наблюдались два основных эффекта.

1) Небольшое (но достоверное) торможение роста опухоли под влиянием мексидола.

2) Салфетки с мексидолом влияли на мышей с опухолью Эрлиха. Происходило небольшое торможение роста опухоли и увеличение продолжительности жизни мышей. Салфетки с мексидолом не оказали какого-либо токсического действия на мышей, несмотря на высокую концентрацию ЛП, соответствующую клинической. Наблюдаемый положительный эффект мексидола может быть обусловлен его прямым противоопухолевым действием, однако, возможно, он приводит к стимуляции противоопухолевого иммунитета.

В этих условиях комбинация 5-фторурацила с мексидолом явно благоприятна. Очевидно мексидол уменьшает токсическое воздействие 5фторурацила на мышей, препятствуя большой потере массы (веса) мыши и предотвращая гибель животных.

В результате проведенных экспериментов можно сделать вывод .о благоприятном влиянии на мышей с опухолью Эрлиха салфеток с одним мексидолом и особенно, салфеток с двумя препаратами - 5-фторурацилом и мексидолом.

Нам было необходимо оценить, не меняются ли антиоксидантные свойства мексидола или цитостатические у 5-фторурацила при их совместном применении, т.е. не ухудшается ли основное действие выбранных лекарственных средств - ранее (табл. 18) мы исследовали антиоксидантную активность каждого из лекарственных препаратов - мексидола и 5-фторурацила).

В результате изучения антиоксидантных свойств салфетки «Колетекс», содержащей мексидол и 5-фторурацил, были получены следующие результаты.

Обнаружено резкое (десятикратное) увеличение периода индукции торможения процесса окисления кумола (рисунок 73), т.е. антирадикальная активность совместного присутствия (мексидол + 5-фторурацил): т0,55Ш = о сек; т0,5МД = 190 сек; т0,55Ри+мд =1907сек.

Этот факт свидетельствует о резком усилении совместного взаимодействия пары (мексидол и 5-фторурацил) в реакции окисления. Можно предполагать многократное восстановление (регенерацию) радикала мексидола до исходного мексидола за счет переноса протона гидроксигруппы 5-фторурацила к радикалу мексидола, что приводит к увеличению стехиометрического коэффициента f мексидола. Другими словами, 5-фторурацил выступает в роли своеобразного «катализатора» ингибирования радикальных реакций мексидола. Можно предположить, что при использовании аппликации, содержащей одновременно антиоксидант и цитостатик для лечения изъязвленных опухолей кожи, цитостатик, имеющий избирательное сродство к опухолевым клеткам будет сорбироваться ими, а кроме этого, он будет провоцировать резкое увеличение в опухолевых тканях концентрации свободных радикалов, которые в свою очередь будут способствовать усилению цитостатического эффекта. Антиоксидант, поступающий в близлежащие к опухоли здоровые ткани будет работать в них в качестве радиопротектора, защищая их от лучевых повреждений. В пользу такой интерпретации говорят литературные данные по совместному действию цитостатиков и антиоксидантов, где были получены аналогичные зависимости [268].

Интчи-инность ХЛ-свешния, I, отм.ед. .

1,0 ■ -V-0,5 ■ О 0

Рис. 73. Влияние совместного действия мексидола и 5-фторурацила на интенсивность свечения XJI-кривой: 1- 5-фторурацил, х = 0 с; 2 - мексидол, х = 190 с; 3 - 5-фторурацил + мексидол, х = 1907 с

2.6.2. Разработка ассортимента лечебных текстильных материалов с лекарственным препаратом - антиоксидантом и иммуномодулятором деринат (дезоксирибонуклеат натрия) для профилактики и лечения постлучевых поражений у онкологических больных

Еще одни антиоксидант, используемый в качестве радиопротектора в лучевой терапии - деринат (дезоксирибонуклеат натрия). Кроме этого деринат обладает иммуномодулирующими свойствами, которые обусловлены его способностью стимулировать В-звено лимфоцитов, активизировать Т-хелперы и клетки моноцитарно-макрофагальной системы. Активация клеточного

Т,с

I ^

Тм иммунитета деринатом повышает способность естественных киллеров« воздействовать на клетки, пораженные вирусами, хламидиями, золотистым стафилококком, кишечной, палочкой и др. Деринат способствует удалению из организма' свободных радикалов, снижает чувствительность клеток к повреждающему действию химиотерапевтических препаратов, обладает репаративными и регенеративными свойствами, широко пpимeняющийcяv в медицине; в том числе и при лечении онкологических больных [269-271]. Деринат существенно снижает чувствительность клеток к повреждающему действию цитотоксических препаратов и лучевой терапии, что проявляется! в снижении кардио- и миелотоксичности у онкологических больных и стабильности терапевтического эффекта повторных курсов лечения.

При применении перорально либо в виде инъекций он обладает неспецифическим общебиологическим стимулирующим действием на все органы и ткани, нормализует иммунный статус, стабилизирует гемопоэз, усиливает регенерацию тканей.

Постлучевые и лучевые поражения, к сожалению, сопровождаются болевым эффектом, снижающим качество жизни больного. Поэтому разрабатывая гидрогелевую композицию с деринатом, было целесообразно придать ей дополнительные анальгезирующие свойства.

Анализ существующих на российском рынке препаратов указал на целесообразность более тщательного анализа с целью использования нами для местной анестезии двух препаратов — лидокаина и тримекаина. Исходя из наличия разрешенных форм для местного применения и наличия субстанции отечественного производства с низкой ценой мы в своей работе использовали лидокаин.

Выбор концентрации лидокаина проводили исходя из его разрешенной суточной дозы и известного местного применения с помощью растворов 1-2%. В нашем эксперименте, после детального изучения и обобщения литературных данных, использовали лидокаин в концентрации 2%.

Проведение исследований; подтверждающих эффективность действия лидокаина, осуществлялась по методике определения порогов болевой чувствительности (Методика 3.2.22 ).

Проведение фоновых измерений и сравнение показателей с динамическим наблюдением действия лекарственных препаратов, показало сравнимую эффективность лидокаина на текстильном носителе (салфетка «Колетекс») по сравнению с препаратом, наносимым в виде геля (табл. 24)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. На основании анализа литературных данных, теоретических и экспериментальных исследований разработана научно обоснованная универсальная технология создания текстильных и гидрогелевых материалов с местным направленным лечебным действием введенных в них ЛП для проведения эффективной лучевой терапии онкологических больных.

2. В соответствии с технологическими и медицинскими требованиями для создания текстильных аппликаций по технологии текстильной печати обоснован выбор нетканых полотен из целлюлозных (хлопковых, льняных, вискозных) волокон и трикотажных полотен из смеси волокон (хлопковых и полиэфирных), обеспечивающих комплекс необходимых свойств и дополнительные возможности для создания депо лекарств. Показано, что выбор текстильного материала как основы для аппликации зависит от вида заболевания, области наложения аппликации и необходимой концентрации вводимого лекарственного препарата.

3. Установлено влияние компонентов лечебной композиции на высвобождение лекарственных препаратов из текстильного и гидрогелевого материалов и выявлены закономерности процесса межфазного массопереноса лекарственных препаратов из лечебных аппликационных материалов к очагу поражения, что позволяет прогнозировать их накопление в опухолевых тканях.

4. В результате проведения комплексных исследований реологических свойств гидрогелевых композиций на основе биополимеров-полисахаридов альгината натрия, хитозана, натриевой соли сукцината хитозана и их смесей выбраны наиболее эффективные для использования в качестве основы лечебных композиций полимеры и их оптимальные концентрации.

5. На основе научно-обоснованной технологии получения лечебных материалов созданы лечебные изделия с прогнозируемыми свойствами для направленной доставки лекарств при лучевой терапии онкологических больных. Проведены в модельных и биологических средах исследования по изучению влияния на высвобождение препарата из лечебного текстильного и гидрогелевого аппликационных материалов во внешнюю среду (организм) следующих факторов: свойств текстильных материалов (волокнистого состава, структуры материала и т.д.), природы и концентрации биополимеров-загустителей и лекарственных препаратов, возможности взаимодействия компонентов^ в композиции. Проведенные исследования привели' к созданию материалов с заданными свойствами.

6. Предложено использовать в качестве биополимера-загустителя альгинат натрия (в случае использования 5-фторурацила в качестве радиомодификатора) и смесь полимеров альгината натрия и сукцината хитозана (масс.%) 70:30 в случае использования 5-фторурацила в качестве цитостатика, а текстильные основы аппликаций выбирать в зависимости от области наложения аппликации (молочная железа, кожа, вагина и т.д.), учитывая установленные зависимости межфазного массопереноса 5-фторурацила во внешние модельные среды от состава и свойств текстильной матрицы и биополимеров-загустителей.

7. Экспериментально доказано, что межфазный массоперенос 5-фторурацила и метронидазола из гидрогелевой аппликации обеспечивает накопление в опухоли указанных препаратов, соответствующее требованиям при их стандартном инъекционном и пероральном введении, что достоверно подтверждает возможность направленного введения лекарств с помощью разработанных материалов.

8. Экспериментально установлено соответствие между концентрацией радиосенсибилизатора метронидазола в биополимерной композиции и его концентрацией в опухолевых тканях при ректальном введении, позволившее научно обосновать состав и время экспликации гидрогелевой аппликации при лечении опухолей прямой кишки и достичь в опухолевых тканях необходимой по медицинским показаниям концентрации лекарства.

9. Разработана и научно-обоснована оригинальная методика спектрофотометрического определения цитостатика 5-фторурацила в опухолевых тканях, позволившая определить концентрацию ЛП в композиции, обеспечивающую после введения пациенту требуемую для лечения концентрацию в органе поражения.

10; Доказано отсутствие химического .взаимодействия; между препаратами-радиомодификаторами 5-фторурацилом и метронидазолом методом^ спектрофотометрии, а также установлен? факт ускорения; их массопереноса и увеличение концентрации в.модельных средах каждого их них.приссовместном? введении; что. позволило с целью повышения; эффективности; лечения и снижения токсичности совместить;, при» использовании эти два препарата;; различного модифицирующего действия.

11. Разработаны аппликационные текстильные материалы с антиоксидантами деринатом, прополисом и мексидолом с целью защиты неповрежденных тканей от лучевого воздействия и лечения лучевых реакций. Впервые проведено моделирование, внешней среды с точки зрения ее радикального состава, позволившее определить антиоксидантную активность указанных препаратов. С помощью метода хемилюминесценции (на примере мексидола) доказано; что текстильный материал (основа аппликации),, и биополимер-загуститель не снижают антиоксидантной активности ЛИ. Установлена зависимость, изменения антиоксидантной активности ЛИ от времени, позволившая разработать методику применения текстильных аппликаций.

12. Доказано отсутствие влияния текстильной печати как способа иммобилизации на текстильном; материале лекарственного, препарата — фотосенсибилизатора (на примере красителя; метиленового синего) на его фото динамическую и цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам в сравнении с субстанцией лекарства. Установлено, что иммобилизация лекарства на текстильном материале по технологии печати не изменяет его цито - и фотоактивности, что позволяет рекомендовать, для создания-аппликаций с фотосенсибилизатором эту технологию.

13; На основании изучения кинетики высвобождения;; препаратов-фотосенсибилизаторов из текстильной и гидрогелевой аппликации методом лазерной спектроскопии обоснованы состав лечебной композиции и время наложения аппликаций пациенту при фотодинамической терапии. По значениям интенсивности флуоресценции оценено (на примере препаратов аласенса и фотосенса) накопление ЛП в коже пациента — добровольца, влияние свойств текстильной основы и биополимеров-загустителей на массоперенос в организм фотосенсибилизаторов из текстильных и гидрогелевых аппликаций.

14. На основании разработанной технологии создан ассортимент лечебных текстильных материалов (торговое название «Колетекс»®) с лекарственными препаратами — модификаторами 5-фторурацилом и метронидазолом, усиливающими лечебный эффект при проведении лучевой терапии, и антиоксидантами и иммуномодуляторами мексидолом, деринатом, прополисом для профилактики и лечения постлучевых реакций у онкологических больных.

15. Создан ассортимент лечебных гидрогелевых материалов (гидрогелевых аппликаций, торговое название «Колегель»®) с лекарственными препаратами — модификаторами (радиосенсибилизаторами) 5-фторурацилом и метронидазолом, антиоксидантом деринатом и биологически активным веществом прополисом. Разработаны составы полимерных композиций, использующихся самостоятельно в лечебных целях и служащих «депо» ЛП при массопереносе его во внешнюю среду (в организм).

16. Разработаны, прошли токсикологическую экспертизу, клиническую апробацию и разрешены Минздравсоцразвития РФ для промышленного выпуска и широкого клинического применения лечебные текстильные и гидрогелевые аппликации с использованием цитостатика и радиомодификатора 5-фторурацила, радиосенсибилизатора метронидазола, антиоксидантов мексидола, дезоксирибонуклеата натрия (дерината) и прополиса при проведении лучевой терапии.

17. Получены сертификаты соответствия на созданные изделия — салфетки «Колетекс»® и гидрогели «Колегель»®.

Список литературы диссертационного исследования доктор технических наук Коровина, Мария Анатольевна, 2011 год

1. Абаев Ю. К. Справочник хирурга. Раны и раневая инфекция / Ю. К. Абаев. — Ростов н/Д: Феникс, 2006. 427 с.

2. Олтаржевская Н. Д. Теоретические основы и технология получения текстильных медицинских материалов с заданными свойствами : дис. . д-ра техн. наук : 05.19.03 / Н. Д. Олтаржевская. СПб, 1994. - 366 с.

3. Савилова Л. Б. Применение технологии печати и аппретирования для получения медицинских повязок пролонгированного лечебного действия : дис. канд. техн. наук / Л. Б. Савилова. СПб, 1993. — 152 с.

4. Олтаржевская Н. Д. Текстиль и медицина. Перевязочные материалы с пролонгированным лечебным действием / Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина, Л. Б. Савилова // Рос. хим. журн. 2002. — Т. XLVI, ч.1. - С. 133 -141.

5. Левшова Н. В. Разработка технологии получения текстильных материалов для лечения трофических язв : дис. . канд. техн. наук : 05.19.02 / Н. В. Левшова. М., 2002. - 257 с.

6. Олтаржевская Н. Д. Лечебные текстильные материалы «Колетекс» -эффективные многофункциональные депо-системы / Н. Д. Олтаржевская, Г. Е. Кричевский // Химико-фармацевт. журн. 2005. - № 3. — С. 42-50.

7. Новая технология получения перевязочных материалов методом текстильной печати / Н. Д. Олтаржевская и др. //Проблемы модификации природных и синтетических волокнообразующих полимеров : тез. докл. Всесоюз. науч. конф. -М., 1991.-С. 25.

8. Современные раневые покрытия / Э. В. Луцевич и др.; под ред. Э. В. Луцевича. -М.; Смоленск, 1996. 88 с.

9. Филатов В. Н. Биологически активные текстильные материалы : в 3-х т. / В. Н. Филатов, В. В. Рыльцев. М., 2002. - ISBN 5-7801-0348-8.

10. Человек и лекарство : тр. VII Рос. нац. конгресса, 10-14 апр. 2000 г., Москва. -М., 2000.-744 е.

11. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор) / А. Е. Васильев и др. // Химико-фармацевт. журн. — 2001. — Т. 35, № 11.-С. 29-42.

12. Юданова Т.Н. Современные раневые покрытия: получение и свойства (обзор) / Т. Н. Юданова, И. В. Решетов //Химико-фармацевт. журн. 2006. -Т. 40, №2. -С. 24-30.

13. Transdermal drug delivery systems : skin perturbation devices / M. B. Brown at al. // Methods. Mol. Biol. 2008. - Vol. 437. - P. 119 -139.

14. Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects / M. B. Brown at al. // Drug. Deliv. 2006. - Vol. 13, № 3. - P. 175 -187.

15. Bioadhesive film for dermal and transdermal drug delivery / C. Padula at al. // Eur. J. Dermatol. 2007. - Vol. 17, № 4.-P. 309 - 312.

16. Simultaneous estradiol and levonorgestrel transdermal delivery from a 7-day patch: in vitro and in vivo drug deliveries of three formulations / L. I. Harrison at al. // Drug. Dev. Ind. Pharm. 2007. - Vol. 33, № 4. - P. 373 -380.

17. Tapered conical polymer microneedles fabricated using an integrated lens technique for transdermal drug delivery / J. H. Park at al. // IEEE Trans. Biomed. Eng. 2007. - Vol. 54, № 5. - P. 903 - 913.

18. Higo N. Recent trend of transdermal drug delivery system development / N. Higo // Yakugaku. Zasshi. 2007. - Vol. 127, № 4. - P. 655 - 662.

19. Pliquett U. Feasibility of an electrode-reservoir device for transdermal drug delivery by noninvasive skin electroporation / U. Pliquett, J. C. Weaver // IEEE Trans. Biomed. Eng. 2007. - Vol. 54, № 3. - P. 536 -538.

20. Vandervoort J. Microneedles for transdermal drug delivery : a minireview / J. Vandervoort, A. Ludwig // Front. Biosci. 2008. - Vol. 13, № 5. - P. 1711 -1715.

21. Хаджай Я. И. Лекарственные формы и их классификация / Я. И. Хаджай // Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами : тез.докл. Всесоюз. науч.-техн. конф., 24-26 окт. 1989 г. -Харьков, 1989. С. 135 -136.

22. Колпаков Ф. М. Проницаемость кожи / Ф. М. Колпаков. — М.: Медицина, 1973.-207 с.

23. Тенцова А. И. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств / А. И. Тенцова, И. С. Азюгихин. М.: Медицина, 1974. — 335 с.

24. Programmable transdermal drug delivery of nicotine using carbon nanotube membranes / J. Wu at al. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2010. - Vol. 107, № 29. - P. 1698-1702.

25. Biopolymers as transdermal drug delivery systems in dermatology therapy / K. H. Basavaraj at al. // Crit. Rev. Ther. Drug. Carrier Syst. 2010. - Vol. 27, № 2. -P. 155-185.

26. Benson H. A. Elastic liposomes for topical and transdermal drug delivery / H. A. Benson // Methods. Mol. Biol. 2010. - Vol. 605. - P. 77 - 86.

27. Karande P. Enhancement of transdermal drug delivery via synergistic action of chemicals / P. Karande, S. Mitragotri // Biochim. Biophys. Acta. 2009. - Vol. 1788, № 11.-P. 2362-2373.

28. Самцов А. В. Дерматология накануне XXI века / А. В. Самцов, В. В. Барбинов, Д. В. Казаков // Вест, дерматологии и венерологии. — 2001. №2. — С. 14-17.

29. Козин В.М. Дерматология : учеб. пособие для студ. мед. ин-тов / В. М. Козин. — Минск: Вышейшая школа, 1999. — 304 с.

30. Стабильность трансдермальных терапевтических систем с индометацином / О. О. Максименко и др. // Химико-фармацевт. журн. 2001. - Т. 35, № 11.-С. 53-56.

31. Гели для чрескожного всасывания биологически активных веществ растительного происхождения / Э. Ф. Степанова и др. // Человек и лекарство : V Рос. нац. конгр., 21-25 апр., 1998 г., Москва : тез. докл. М., 1998.-С. 529.

32. Tanner Т. Delivering drugs by the transdermal route : review and comment / T. Tanner, R. Marks // Skin. Res. Technol. 2008. - Vol. 14, № 3. - P. 249 - 260.

33. Effect of penetration modifiers on the dermal and transdermal delivery of drugs and cosmetic active ingredients / A. Otto at al. // Skin. Pharmacol. Physiol. -2008. Vol. 21, № 6. - P. 326 - 334.

34. Машковский M. Д. Лекарственные средства / M. Д. Машковский. 15-е изд., перераб., испр. и доп. — М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008.- 1206 с.

35. Влияние усилителей проницаемости кожи на трансдермальное введение феназепама in vitro / И.А. Кравченко и др. // Химико-фармацевт. журн. -2003. Т.37, № 7. - С. 31- 35.

36. Prausnitz М. R. Transdermal drug delivery / М. R. Prausnitz, R. Langer // Nat. Biotechnol.- 2008. -Vol. 26, № 11.-P. 1261 1268.

37. Fang J. Y. Decreasing systemic toxicity via transdermal delivery of anticancer drugs / J. Y. Fang, P. F. .Liu, С. M. Huang // Curr. Drug. Metab. 2008. - Vol. 9, №7.-P. 592-597.

38. Chandrashekar N. S. Microprocessor in controlled transdermal drug delivery of anti-cancer drugs / N. S. Chandrashekar, R. H. Shobha Rani // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2009. - Supp. № 1. - P. SI89 - SI94.

39. Modelling transdermal delivery of high molecular weight drugs from microneedle systems / B. Al-Qallaf at al. // Philos. Transact. Math. Phys. Eng. Sci. 2007. -Vol. 365,№ 1861.-P. 2951-2967.

40. Гаврилин М. В. Методы получения и анализа диметилсульфоксида / М. В. Гаврилин, Г. В. Сеньчукова, Е. В. Компанцева // Химико-фармацевт. журн. — 2000. Т. 34, № 9. - С. 35 - 38.

41. Диметилсульфоксид как проводник вазоактивных препаратов при лечении системной склеродермии / Р. М. Балабанова и др:.,// Территор. арх. 1982. -№2.-С. 118-121.

42. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов / В. JI. Багирова и др. // Фарматека. — 1998.-№6.-С. 34-36.

43. British Pharmacopeia (Surgical Dressings). London, 1988. - P. 1113-1116.

44. Christ F. Biopolymeres et pharmacotechnic / F. Christ, Y. Poncelot //Sci. Techn. Pract. 1987. - Vol. 3, № 3. - P. 251 - 258.

45. Введение лекарственных препаратов через кожу достижения и перспективы (обзор) / П. Г. Мизина и др.' // Вестник Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. - 2004. — №1. — С. 176—183.

46. Варпаховская И. Новые системы доставки лекарственных средств (обзор) / И. Варпаховская // Ремедиум. 1997. - № 9. - С. 62-70.

47. Абаев Ю. К. Хирургическая повязка / Ю. К. Абаев. Минск: Беларусь, 2005.- 150 с.

48. Wound healing dressings and drug delivery systems : a review / J. S. Boateng at al. // J. Pharm. Sci. 2008. - Vol. 97, № 8. - P. 2892 - 2923.

49. Surgical dressings and wound healing / Harkiss K.J. (ed:): -'London: Crosby-Lockwood & Son, 1971.

50. Turner T. D. Advances in wound management / T. D. Turner, R. J. Schmidt, K. G. Harding. —London: John Wiley & Sons, 1986.

51. Назаренко Г.И. Рана. Повязка. Больной. : рук. для врачей и медсестер / Г. И. Назаренко, И. Ю. Сугурова, С. П. Глянцев. М.: Медицина, 2002. - 472 с.

52. Егорова Е. А. Разработка комплексной терапии ран конечностей различного генеза с применением поликомпозиционных перевязочных средств натекстильно-биополимерной основе : дис. . д-ра мед. наук : 14.00.27 / Е. А. Егорова. М., 2005. - 243 с.

53. Кричевский Г.Е. Химическая технология текстильных материалов: учеб. для вузов: в 3-х т. / Г. Е. Кричевский; Рос. заоч. ин-т текстил. и легкой промети. М., 2001. -Т. 1. - 436 с.Т. 2. - 540 с.Т. 3. - 298 с.

54. Ефименко Н.А. Применение сорбционных материалов в комплексном лечении гнойных ран / Н. А. Ефименко, О. И. Нуждин // Воен.-мед. журн. -1998. -Т. 319, № 7. С. 28 - 32.

55. Морыганов А. П. Перспективные полимерные материалы для химико-текстильного производства / А. П. Морыганов, А. Г. Захаров, В. В. Живетин // Рос. хим. журн. 2002. - Т. XLVI, № 1. - С. 58 - 66.

56. Рыжов А. И. Разработка технологии производства гигроскопичного материала медицинского назначения : дис. . канд. техн. наук : 05.19.02 / А. И. Рыжов. М., 2009. - 147 с.

57. Медицинские изделия из лубяных волокон / А. И. Рыжов и др. //Текстил. пром-сть.- 1998.-№3.-С. 12-14.

58. Tallón R. W. Wound care dressings / R. W. Tallón //Nursing Management. -1996.-Vol. 27, № 10.-P. 68-70.

59. Darkovich S. L. Biofilm hydrogel dressing : a clinical evaluation in the treatment of pressure sores / S. L. Darkovich, M. Brown-Etris, M. Spenser //Ostomy Wound Management. 1990. - Vol. 29. - P. 47 - 60.

60. Effect of hydrocolloid dressings on healing by second intention after excision of pilonidal sinus / V. Viciano at al. //Eur. J. Surg. 2000. - Vol. 166, № 3. - P. 229 - 232.

61. Fabrication and characterization of a sponge-like asymmetric chitosan membrane as a wound dressing / F. L. Mi at al. // Biomaterials. 2001. - Vol. 22, № 2. - P. 165- 173.

62. Биологически активные нетканые материалы / В. М. Вайнбург и др. // Техн. текстиль. 2003. - № 6. - С. 24 - 26.

63. Макарова Н. А. Разработка и исследование нетканых полотен с антимикробными свойствами для изделий медицинского назначения : дис. . канд. техн. наук : 05.19.01 /Н. А. Макарова. -М, 2005. 159 с.

64. Новый подход к созданию материалов, с контролируемым выделением лекарственного вещества / Н. Р.* Кильдеева и др. // Вест. Моск. ун-та. Сер. 2, Химия. 2000. - Т. 41, № 6. - С. 423 - 425.

65. Адамян А. А. Пролонгированная многокомпонентная энзимотерапия, развивающееся направление в гнойной хирургии / А. А. Адамян, С. П. Глянцев // Хирургия. 1992. - № 7-8. - С. 105 - 108.

66. Глянцев С. П. Повязки с протеолитическими ферментами в лечении ран / С. П. Глянцев // Хирургия. 1998. - № 2. - С. 32 - 37.

67. Будневский С. В. Новые раневые покрытия, содержащие серотонин и трипсин, в лечении экспериментальных гнойных ран (экспериментальное исследование) : дис. . канд. мед. наук : 14.00.27 / С. В. Будневский. М., 2006.- 112 с.

68. Кондратенко П. Г. Хирургическая инфекция: практ. рук. / П. Г. Кондратенко, В. В. Соболев. — Донецк, 2007. 512 с.

69. Получение новой лекарственной формы цисплатина и ее медико-биологические свойства / П. М. Бычковский и др. // Рос. биотерапевт, журн. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 12 - 13.

70. Гельперина С. Э. Системы доставки лекарственных веществ на основе полимерных наночастиц / С. Э. Гельперина, В. И. Швец // Биотехнология. -2009.-№3.-С. 8-23.

71. Энциклопедия Клинической онкологии : руководство для практикующих врачей/ М. И. Давыдов и др.; под общ. ред. М. И. Давыдова, Г. Л.

72. Вышковского. — М.: PJIC, 2005. — 1536 с. (Сер. Регистр лекарственных средств России).

73. Оборотова Н. А. Фармацевтические аспекты создания наноструктурированных лекарственных форм противоопухолевых препаратов / Н. А. Оборотова // Рос. биотерапевт, журн. — 2009. — Т. 8, № 1. -С. 8 9.

74. Hoffman A. S. The origins and evolution of "controlled" drug delivery systems / A. S. Hoffman // Journal of Controlled Release. 2008. - Vol. 132, № 3. - P. 153 -163.

75. Nanoparticulate Drug Delivery Systems / D. Thassu, M. Deleers, Y. Pathak (Editors). — New York: Informa Healthcare, 2007. 352 p.

76. Направленная доставка лекарственных препаратов: итоги последних лет и перспективы / М. М. Галагудза и др. // Нанотехнологии. Экология. Производство. 2009. - № 2. - С. 86 - 92.

77. Противоопухолевое действие липосом, несущих липофильные конъюгаты метотрексата и сиалил-Льюис X, на мышиной модели / Е. Л. Водовозова и др. // Рос. биотерапевт, журн. 2009. - Т. 8, № 1. - С. 4 - 5.

78. Липосомы как средства направленной доставки лекарств в задний отрезок глаза / Ю. А. Белый и др. // Рос. биотерапевт, журн. — 2009. Т. 8, № 1. - С. 4.

79. Перспективы импользования липосомальных композитов, инкапсулированных цитостатиком и наноразмерными ферромагнетиками / Т. Ц. Дамбаев и др. // Рос. биотерапевт, журн. 2009. - Т. 8, № 1. - С. 6 - 7.

80. Иммунолипосомы — средство направленной доставки противоопухолевых препаратов / Д. В. Соколова и др. // Рос. биотерапевт, журн. — 2009. Т. 8, № 1.-С. 10.

81. Ghitosan induces bladder tumor, cells / M. Hasegawa at al. // Japanese J. Cancer Res.-2001.-Vol. 92, № 4. Pi 459 -466.87. www.collingen.com.

82. Tan J. P; K. Control of burst release from nanogels via layer by layer assembly / J. P. K. Tan, A. Wang, К. C. Tarn//J. of Controlled Releas. 2008. - Vol. 128, № 3; - P. 248 -254.

83. The development of microgels/nanogels for drug delivery applications / J. K. Oh J. at al. // Progress in Polymer Science. 2008. - Vol. 33, № 4. - P. 448 - 477.90.www.xenos.ee/index.com.

84. Gutovsra A. Injectable gels for tissue engineering / A. Gutovsra, В: Jeon, M. Jasionowski // The Anatomical Records. 2001. - Vol. 263, № 4. - P. 342 - 349.

85. Edwards J. Hydrogels and their potential uses in burn wound management / J. Edwards // Br. J. Nurs. 2010. - Vol. 19, № 11. - p. S12, S14 - S16.

86. Tse J. R. Preparation of hydrogel substrates with tunable mechanical properties / J. R. Tse, A. J. Engler.// Curr. Protoc. Cell Biol. 2010. - Published Online lJun.- DOI: 10.1002/0471143030.cb 1016s47.

87. Pharmacokinetic properties and antitumor efficacy of the 5-fluorouracil loaded PEG-hydrogel / H. Yi at al. // BMC Cancer. 2010. - Published Online 18 May.- DOI: 10.1186/1471 -2407-10-211.

88. Engineering hydrogels as extracellular matrix mimics / H. Geckil at al. // Nanomedicine. 2010. - Vol. 5, № 3. - P. 469 - 484.

89. Hyperbranched poly(amine-ester) based hydrogels for controlled multi-drug release in combination chemotherapy / H. Zhang at al. // Biomaterials. — 2010. — Vol. 31, № 20. P. 5445 - 5454.

90. Synthesis of 1-octadecanol-modified water-swelling polyurethane hydrogels as vaginal drug-delivery vehicle / D. Yuan at al. // J. Biomater. Sci., Polym. Ed. -2010. Vol. 21, № 4. - P. 493 - 505.

91. A novel in situ-formed hydrogel wound dressing by the photocross-linking of a chitosan derivative / G. Lu at al. // Wound Repair Regen. 2010. - Vol. 18, № 1. -P. 70-79.

92. Guiseppi-Elie A. Electroconductive hydrogels: synthesis, characterization and biomedical applications / A. Guiseppi-Elie // Biomaterials. 2010. - Vol. 31, № 10.-P. 2701 -2716.

93. Development of a calcium-chelating hydrogel for treatment of superficial burns and scalds / A. J. Bullock at al. // Regen. Med. 2010. - Vol. 5, № 1. - P. 55 -64.

94. Кричевский Г. Е. Репарация (регенерация, восстановление) пораженных тканей и органов с помощью нановолокна и текстиля / Г. Е. Кричевский // Текстил. пром-сть. 2010. — № 5. — С. 63 - 67.

95. Шпичко О. Ю. Наномедицина повысит качество лечения / О. Ю. Шпичко // Нанотехнологии. Экология. Производство. — 2009. № 2. — С. 78 - 79.

96. Физико-химические свойства, физиологическая активность и применение альгинатов полисахаридов бурых водорослей / Ю. Хотимченко и др. // Биология моря. - 2001. - Т. 27, № 3. - С. 151 - 162.

97. Куприна Е. Э. Современные тенденции в способах получения и применения хитина и хитозана / Е. Э. Куприна, И. Ю.Козлова, К. Г. Тимофеева-М., 1999. 60 с.

98. Андреев М. П. Способы получения хитинсодержащего сырья из криля / М. П. Андреев, В. Н. Сиротин, М. М. Мутигуллин // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана : материалы III Всерос. конф. — М., 1992. — С. 15-18.

99. Быков В. П. Получение хитозана из гаммаруса / В. П. Быков // Новые перспективы в исследовании хитина и хитозана : материалы V Всерос. конф. -М., 1999.-С. 15-18.

100. Образование хитозана из хитина в условиях сдвиговых деформаций / Т. А. Акопова и др. //Высокомолекуляр. соединения (сер. А). — 1991. — Т. 33, № 10.-С. 735-737.

101. Нудьга Л. А. Получение хитозана и изучение его фракционного состава / Л. А. Нудьга, Е. А. Плиско, С. Н. Данилов //Журн. общ. Химии. 1971. - Т. 41, № 11.-С. 2555-2558.

102. Pat. 4659700, USA, U.S. Class. 514/55, 536/20. Chitosan-glycerol-water gel / Jackson D. S.; заявитель и патентообладатель Johnson & Johnson Products, Ins. -№ 06/585, 714; заявл. 02.03.1984; опубл. 21.04.1987.

103. Pat. 3632754, USA, МПК A61K17/00. Use of chitin for promoting wound healing / Balassa L. L.; заявитель и патентообладатель Lescarden Ltd. — № 704538 А; заявл. 12.02.1968; опубл. 04.02.1972.

104. Антикоагулянтная активность образцов низкомолекулярного сульфата хитозана / Н. Н. Дрозд и др. // Новые достижения в исследовании хитина и хитозана : материалы VI конф. -М., 2001. С. 161 - 163.

105. Structure and interactions in covalently and ionically crosslinked chitosan hydrogels for biomedical applications / J. Berger at al. // Eur. J. of Pharm. and Biopharm. 2004. - V. 57, № 1. - P. 19 - 34.

106. Nuclear Instruments and Methods in Physics Research Section B: Beam Interactions with Materials and Atoms / A. C. D. Rodas at al. // Nucl. Instrum. and Meth. Phys. Res. Sec. B. 2005. - Vol. 236, № 1-4. - C. 536 - 539.

107. Михайлов C.H. Новые возможности химического сшивания хитозана/ С. Н. Михайлов // Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана : материалы IX Междунар. конф. М: ВНИРО, 2008. - С. 34 - 39.

108. The influence of oxidative degradation on the preparation of chitosan nanoparticles / Fernandes A. L. P. at ah. // Colloid and Polymer Science: — 2005. -Vol.284, № l.-C. 1-9.

109. Ganji F. Gelation time and degradation rate of chitosan-based injectable hydrogel / F. Ganji;, M. J. Abdekhodaie, S. A. Ramazani // J. Sol-Gel Sci. and Technol. 2007. - Vol. 42, № 1. - C. 47- 52.

110. Janes K. A. Depolymerized chitosan nanoparticles for protein delivery: Preparation and characterization / K. A. Janes, M. J. Alonso // J. Appl. Polym. Sci. 2003. - Vol: 88, № 12. - P. 2769 - 2774.

111. Кабанов B.A. Водорастворимые нестехиометричные полиэлектролитные комплексы новый класс синтетических полиэлектролитов / В. А. Кабанов, А. Б. Зезин // Итоги науки и техники. Сер. Орган, химия. - 1984. - Т. 5. — С. 131-189.

112. Spray-drying of solutions: containing chitosan together with polyuronans, and characterization of the microspheres / C. Muzzarelli at al. // Carbohydr. Polym. — 2004; Vol. 57.-P. 73 - 82.

113. Effect of oppositely charged polymer and dissolution medium on swelling, erosion, and drug release from chitosan matrices / K.S. Bhise at ah. // AAPS PharmSciTech. 2007. - Vol. 8, № 2. - P. 44.

114. Comparative studies on polyelectrolyte complexes and mixtures of chitosan-alginate and chitosan-carrageenan as, prolonged diltiazem clorhydrate release systems / C. Tapia at al. // Eur. J., of Pharm. and Biopharm. — 2004. — Vol: 57, № 1.-P. 65-75.

115. Mi F.-L. Drug release from chitosan-alginate complex beads reinforced by a naturally occurring cross-linking agent / F.-L. Mi, H.-W. Sung, S.-S. Shyu // Carbohydr. Polym. 2002. - Vol. 48, № 1. - P. 61 - 72.

116. Ouchi T. Fixation of 5 ftorouracil to chitosan and its antitumor activity / T. Ouchi, T. Banba // Trans. Soc. Biomat. - 1988. - № 11. - P. 232 - 236.

117. Wang Y. Preparation on N-Succinyl-Chitosans with different molecular weight and their affinity for K562 leukemia cells / Y. Wang, Y. Li, N. Song // Gaofenzi-xuebao•= Acta polymerica sinica. 2004. - № 3. - P: 378 - 382.

118. Ильин JT. А. Изучение зависимости радиозащитной активности хитозана?от его молекулярной массы / JI. А. Ильин, И. Е. Андрианова, В. А. Глушков // Радиац- биология. Радиоэкология. 2004. - Т. 44, N 2. - С. 176 - 178.

119. Radioprotective effect of chitosan. in sub-lethally X-ray irradiated mice / N; Yohikazu et al. // J. Rad. Res. 2003.-V. 44. - P. 53- 5&

120. Онкология : учеб. пособие / Т. Н. Попова и др.; под ред. П. В. 1 лыбочко. — М.: Академия, 2008. — 400 с. — (Высшее профессиональное образование; Учебное пособие. Медицина).13 8 ; Олтаржевская Н. Д. Новые текстильные материалы для, онкологии; / Н; Д.

121. Олтаржевская // Текстил. химия; 2000. - Спец. вып. — С. 124 — 1291 139. Применение лечебных текстильных материалов «Колетекс» в «онкологии; и лучевой терапии / Н: Д. Олтаржевская и др. //Мед. физика. - 2003; - № 4. -С. 22-32.

122. Клевчук А. В. Методика сочетанной лучевой терапии больных раком слизистой оболочки дна полости рта III-IV стадии в условиях пролонгированного локального воздействия 5-фторурацила : дис. . канд. мед. наук : 14.00.19 / А. В. Клевчук. -М., 2001. 110 с.

123. Петровский В. Ю. Сочетанная лучевая терапия плоскоклеточного рака языка в комбинации с системой и/или локальной химиотерапией : дис. . канд. мед. наук : 14.00.19 / В. Ю. Петровский. М., 2003. - 119 с.

124. Коровина М. А. Разработка технологии получения лечебных текстильных материалов для хирургии и онкологии : дис. . канд. техн. наук : 05.19.03 / М. А. Коровина. М., 2000. - 248 с.

125. Опыт аппликационного подведения радиомодификаторов при лучевом лечении онкологических больных / П. Ю. Поляков и др. // Мед. физика. -2007.- № 1 (33).-С. 23-27.

126. Текстильные технологии в лучевой терапии онкологических заболеваний / Н. Д. Олтаржевская и др. // Текстил. химия. 2008. - № 1 (30). - С. 39-44.

127. Олтаржевская Н. Д. Текстиль для медицины / Н. Д. Олтаржевская, М. А. Коровина // Текстил. пром-сть. 2010. - № 5. - С. 58 - 62.

128. Использование текстильных лечебных материалов в фотодинамической терапии онкологических заболеваний / М. А. Данилова и др. // Текстил. химия. 2006. - № 1 (29). -С. 16- 88.

129. Ярмоненко С. П. Радиобиология человека и животных : учеб. пособие / С. П. Ярмоненко, А. А. Вайсон. — М.: Высш. шк., 2004. — 548 с.

130. Дарьялова С. JI. Химическая радиосенсибилизация злокачественных опухолей / С. JI. Дарьялова, А. В. Бойко, И. И. Пелевина // 5-я Рос. онкол. конф.: 27-29 нояб., 2001 г., Москва. -М., 2001. С. 102 - 103.

131. Клиническая рентгенорадиология : руководство. В 5-ти т. Т. 5. Лучевая терапия опухолей и неопухолевых заболеваний / под ред. Г. А. Зедгенидзе. — М.: Медицина, 1985. 495 с.

132. Adams G. E. Ele'ctron-affinic sensitization. I. A structural basis for, chemical radiosensitizers in bacteria / G. E. Adams, M. S. Cooke // Int. J. Radiat. Biol. -1969.- Vol. 15.-P. 457-471.

133. Adams G. E. MRC randomized studies of misonidazole in combination with radiotherapy / G. E. Adams // Br. J. Radiol. 1982. - № 55. - P. 464 - 465.

134. Пелевина И. И. Клеточные факторы реакции опухолей на, облучение и химиотерапевтические воздействия / И. И. Пелевина, Г. Г. Афанасьев, В1. Я. Готлиб. -М.: Наука, 1978. 304 с.

135. Метронидазол, основные экспериментальные результаты, перспективы для клиники / И. И. Пелевина и др. // Мед. радиология. — 1984. — № 2. — С. 10-20.

136. Ярмоненко С. П. Кислородный эффект и лучевая терапия опухолей / С. П. Ярмоненко, А. А. Вайнсон, Э. Магдон. М.: Медицина, 1980. - 248 с.

137. Пелевина И. И. Критический анализ возможности использования данных о кинетике клеточных популяций для построения схем лучевой терапии опухолей / И. И. Пелевина // Мед. радиология. 1978. - Т. 23. — № 1. — С. 8 — 13.

138. Воронина С. С. Повышение эффективности лучевой терапии опухолей метронидазолом / С. С. Воронина, И. И. Пелевина // Мед. радиология. -1977. Т. 22, № 6. - С. 37 - 43.

139. Coleman С. N. Current role of nitroimidazole sensitizers and. sulphydryl protectors in clinical oncology / C. N. Coleman, J. M. Brown // Appl. Radiol. -1982.-Vol. 11, №4.- P. 31 -32, 37-38, 42-43.

140. Foster J. L. Differential cytotoxic effects of metronidazole and other nitro-heterocyclic drags against hypoxic tumour cells / L. J. Foster // Int. J*. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1978. - Vol. 4 (1), № 1-2. - P. 153 - 156.

141. The modification of the cytotoxic action of hypoxic cell radiosensitizers towards mammalian cells by caffeine/ M. R. Horsman at al. // Radiat. Res. -1980.-Vol. 83, №2.-P. 481.

142. Electron affinic sensitization. V. Radiosensitization of hypoxic bacteria and mammalian cells in vitro by some nitroimidazoles and nitropyrazoles / J. C. Asquith et all. // Radiat. Res. 1974. - Vol: 60. - P. 108 -118.

143. Костылев В. А. Особенности «национальной научно-технической политики» в лучевой терапии : метод, пособие. М.: АМФ-Пресс, 2004. — 56 с.

144. Современное хирургическое и? комбинированное лечение рака прямой кишки / Ю. А. Барсуков и др. // Дни российского онкологического научного центра им: Н.Н.Блохина в Самарской области : материалы 2-ой конф. Самара, 2006. - С. 8 - 13.

145. Использование метронидазола в качестве радиосенсибилизатора при лучевом лечении больных со злокачественными новообразованиями и определение его концентрации в сыворотке крови? и тканях: метод, рекомендации / С. JI. Дарьялова и др. Mi, 1989. - 13 с.

146. Пелевина И. И. Клеточные факторы реакции опухолей на облучение и химиотерапевтические воздействия / И. И. Пелевина, Г. Г. Афанасьев, В. Я. Готлиб. М.: Наука, 1978. - 304 с.

147. Разработка фотосенсибилизаторов на основе производных бактериохлорофилла с улучшенными флуоресцентными свойствами для ФДТ рака / М. А. Грин и др. // IV съезд фотобиологов России : сб. тез. докл. -Саратов, 2005. С. 36 - 37.

148. Предоперационная флуоресцентная диагностика и интраоперационная фотодинамическая терапия у больных раком II-III стадии головы и шеи / Е. В. Филоненко и др. // Онкохирургия. 2009. - Т. 1, № 2. - С. 56.

149. Клинические аспекты фотодинамической терапии / А. Ф. Цыб и др. -Калуга : Изд-во науч. лит. Н. Ф. Бочкаревой, 2009. 204 с.

150. Миронов А.Ф. Фотодинамическая терапии рака новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей / А. Ф. Миронов // Сорос, образоват. журн. - 1996. - № 8. - С. 32 - 40.

151. Осипов А.Н. Активные формы кислорода и их роль в организме / А. Н. Осипов, О. А. Азизова, Ю. А. Владимиров // Успехи биол. химии. 1990. - Т. 31.-С. 180-208.

152. Foote С. S. Properties and reactions of singlet dioxygen / C. S. Foote, E. L. Clennan // Active oxygen in chemistry /С. S. Foote (eds.) at al.. Oxford: Blackie Academic and Professional, 1995. - P. 105 - 140.

153. Фотодинамическая терапия / А. Ф. Цыб и др.. М.: Мед. информ. агентство, 2009. - 192 с.

154. Кричевский Г.Е. Фотохимические превращения красителей и светостабилизация окрашенных материалов / Г. Е. Кричевский М.: Химия, 1986.-343 с.

155. Странадко Е.Ф. Исторический опыт развития фотодинамической терапии / Е. Ф. Странадко // Лазер, медицина. 2002. - Т.6, № 1. - С. 4 - 8.

156. Странадко Е.Ф. Фото динамическая терапия в книге / Е. Ф. Странадко // Применение низкоинтенсивных лазеолв в клинической практике/ под ред. О. К. Скобелкина. М., 1997. - С. 173 - 184.

157. El-Mofy А. М. Vitiligo and Psoralen / А. М. El-Mofy. OxfordrPergamon Press, 1968. - 147 p.

158. Wyss P. History of Photomedicine / P. Wyss // Photomedicine in Gynecology and Reproduction / P. Wyss (eds) at al.. Basel: Karger, 2000. - P. 4 - 11.

159. Abels C. Clinical protocol for photodynamic therapy / C. Abels, A. E. Goetz // The Fundamental Bases of Phototherapy/ H. Honigsmann (eds) at al.; OEMF spa. -Milano, 1996.-P. 265-503.

160. Fahmy I. R. The isolation and properties of ammoidin and majudin and heir effect in the treatment of leukoderma / I. R. Fahmy, H. Abu-Shady, A. M. Linn // J.Pharm. Pharmacol. 1948. - Vol.21. - P. 499 - 503.

161. Кричевский Г.Е. Толковый словарь терминов : текстиль и химия : учеб. пособие для вузов / Е. Г. Кричевский; Рос. заоч. ин-т текстил. и легкой промети. -М., 2005. -296 с.

162. Kessel D. Agent used in photodynamic therapy / D. Kessel, T. J. Dougherty // Cancer. 1994. - Vol. 73. - P. 2013 - 2026.

163. Ronn A.M. Pharmacokinetics in photodynamic therapy / A. M. Ronn // Rev. Contemp. Pharmacotherapy. 1999. - Vol. 10, № 1. - P. 39 - 46.

164. Фитцпатрик Д. Е. Секреты дерматологии : учеб. пособие : пер. с англ. / под ред. А. В. Самцова. — М.: Бином; СПб.: Нев. диалект, 1999. — 512 с.

165. Морозова Н. Б. Экспериментальное изучение нового фотосенсибилизатора «Фталосенс» для фотодинамической терапии злокачественныхновообразований : дис. . канд. биолог, наук : 14.00.14 / Н. Б. Морозова. -М., 2007. 134 с.

166. Wainwright М. Photodynamic antimicrobial chemotherapy (PACT) / M. Wainwright // J. Antimicrob. Chemother. 1998. - Vol. 42, № 1. - P. 13 - 28.

167. Killing of cutaneous microbial species by photodynamic therapy / B. Zeina // Brit J. Derm. 2001. - Vol. 144, № 2. - P. 274 - 278:

168. Эффективность сочетанного использования фото динамической терапии 5-фторурацила в эксперименте / Р. И. Якубовская и др. // Рос. онкол. журн. -2006.-№6.-С. 34-37.

169. Порфирины: структура, свойства, синтез / К. А. Аскаров; под ред. Н.С. Ениколопяна / Ин-т хим. физики. М.: Наука, 1985. — 333 с.

170. Laser induced autofluorescence diagnosis of bladder cancer / F. Koenig at al. //J.Urol. 1996.-Vol. 156, №5.-P. 1597- 1601.

171. Лощенов В. Б. Разработка методов и аппаратуры для спектрально-флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии : дис. . докт. физ.-мат. наук : 01.04.21 / В. Б. Лощенов. М., 2006. - 77 с.

172. Вакуловская E. Г. Фото динамическая терапия опухолей головы и шеи с использованием Фотосенса / Е. Г. Вакуловская, В. В. Шенталь // Фотодинамическая терапия : материалы 3-го Всерос. симпозиума. — М.,1999. -С. 26-32.

173. Изучение кожной фоточувствительности сульфированных производных фталоцианина / В. И. Чиссов и др. // Рос. биотерапевт, журн. 2007. - № 2. -С. 50-54.

174. Странадко Е. Ф. Фотодинамическая терапия в лечении злокачественных новообразований различных локализаций : пособие для врачей / Е. Ф. Странадко и др.. — Тверь: ООО «Губернская медицина», 2002. 22 с.

175. Данилова М. А. Разработка технологии получения лечебных текстильных и гидрогелевых материалов для лучевой терапии онкологических заболеваний : дис. . канд. техн. наук : 05.19.02 / М. А. Данилова. — М., 2008. -191 с.

176. Ефименкова М. Г. Разработка технологии получения аппликационных текстильных материалов для лечения заболеваний кожи : дис. . канд. техн. наук : 05.19.02 / М. Г. Ефименкова. М., 2010. - 193 с.

177. Wilson B. D. Photodynamic therapy for treatment of basal cell carcinoma / B. D. Wilson // Arch. Dermatol. 1992. - Vol. 128. - P. 1597 - 1601.

178. Егорова E. А. Применение поликомпозиционных перевязочных средств пролонгированного действия для лечения огнестрельных ран конечностей / Е. А. Егорова, Н. Д. Олтаржевская, А. А. Моисеева //Мед. вест. МВД. 2004. -№4(11).-С. 21-26.

179. Использование трансдермальной лекарственной формы гидрокортизона ацетата для лечения острого подагрического приступа / А. Ю. Васильев и др. // Проблемы современной ревматологии : материалы Второй науч.-практ. конф. М., 2005. - С. 74 - 79.

180. Шикина Е. А. Использование трансдермальных лекарственных систем "Колетекс" в лечении остеоартроза и подагрического артрита : дис. . канд. медицин, наук : 14.00.05 / Е. А. Шикина. М., 2004. - 106 с.

181. Олтаржевская Н. Д. Исследование особенностей фиксации активных красителей на тканях из целлюлозных волокон в условиях сушки после печати : дис. . канд. техн. наук/Н. Д. Олтаржевская. -М., 1977.-236 с.

182. Моисеева А. А. Разработка технологии получения текстильных лечебных материалов с адгезионными свойствами : дис. . канд. техн. наук : 05.19.03 / А. А. Моисеева. М., 1998. - 187 с.

183. Васильева Т. С. Активтекс — семейство перевязочных материалов с пролонгированным лечебным действием / Т. С. Васильева, О. А. Субботко // Материалы IV Международной конференции /под ред. В. Д. Федорова и А. А. Адамяна. М., 2001. - С. 89 - 91.

184. Новая технология получения перевязочных материалов методом текстильной печати / Н. Д. Олтаржевская и др. // Проблемы модификации природных и синтетических волокнообразующих полимеров : тез. докл. Всесоюз. конф. -М., 1991. С. 25.

185. Странадко Е. Роль фотодинамической терапии в лечении злокачественных опухолей головы и шеи / Е. Странадко, П. Толстых, У. Корабоев // Фото динамическая терапия : материалы 3-го Всерос. симпозиума. М., 1999. -С. 83-91.

186. Технологические расчеты в химической технологии волокнистых материалов : учеб. пособие для вузов / Л. И. Беленький и др.; под ред. Л. И. Беленького. 2-е изд., перераб. и доп.- М.: Высш. шк., 1985. - 240 с.

187. Крыжановская Т. С. Применение полимеров в медицине / Т. С. Крыжановская, Н. А. Лавров // Пласт, массы. 1995. - № 2. - С. 44 - 47.

188. Марычев С. Н. Полимеры в медицине / С. Н. Марычев, Б. А. Калинин; Владим. гос. ун-т. — Владимир: ВГУ, 2001. — 67 с.

189. Физико-химические свойства, физиологическая активность и применение альгинатов полисахаридов бурых водорослей / Ю. Хотимченко и др. // Биология моря. - 2001. - Т. 27, № 3. - С. 151 - 162.

190. Лечение гнойных ран биологически активной композицией на основе альгиновой кислоты / А. А. Адамян и др. // Актуальные вопросы хирургической инфекции : науч.- практ. конф. — Семипалатинск, 1991. С. 7 -8.

191. Struszczyk Н. Microcrystalline chitosan as potential polymeric material for medical applications / H. Struszczyk // Polim. Med. -1988. Vol. 18, № 3. - P. 179-191.

192. Jing S.-B. The development of uremic toxin oral sorbent for chronal failure patients // S.-B. Jing, H. Yoshida // Rept. Chiba. Just. Technol. 1994. - V. 41. -P. 63 - 68.

193. The influence of oxidative degradation on the preparation of chitosan nanoparticles / A. L. P. at al. // Colloid and Polym. Sci. 2005. - Vol. 284, № 1. -P. 1 -9.

194. Paul W. Chitosan, a drug carrier for the 21st century: a review / W. Paul; C. P. Sharma // S.T.P: Pharma Sciences. 2000. - Vol. 10. - P. 5 - 22.

195. Краюхина М.А. Полиэлектролитные комплексы хитозана : формирование, свойства и применение / М. А. Краюхина, Н. А. Самойлова, И. А. Ямсков // Успехи химии. 2008. - Т. 77, № 9. - С. 854 - 869.

196. Антикоагулянтная активность образцов низкомолекулярного сульфата хитозана / Н. Н. Дрозд и др. // Новые достижения в исследовании хитина и-хитозана : материалы VI Междунар. конф. -М.: ВННРО, 2001. С. 161-163.

197. Грибкова В. А. Разработка технологии получения, профилактических и лечебных текстильных материалов для косметологии и дерматологии : дис. . канд. техн. наук : 05.19.02 / В. А. Грибкова. М., 2005. - 219 с.

198. Сенахов А. В. Загустки, их теория и применение / А. В. Сенахов, В: В. Коваль, Ф. И. Садов. М.: Легкая индустрия, 1972. - 303 с.

199. Моравец Г. М. Макромолекулы в растворе / Г. М. Моравец. М., 1967. -398 с.

200. Yang F. Interaction of low-molecular-weight chitosan with mimic membrane studied by electrochemical methods and surface plasmon resonance / F.Yang, X. Cui, X.Yang //Biophys. Chem. 2002. - Vol. 99, № 1. - P. 99 - 106.

201. Гангадзе А. И. Структурная неоднородность как фактор изменчивости свойств хитина и хитозана / А. И. Гангадзе //Хитин и хитозан : получение, свойства и применение / под ред. Н. Г. Скрябина и др.. М.: Наука, 2002. — С. 114.

202. Хитозан. Возможность использования в полимерных композициях / С. Е. Артеменко и др. // Новые перспективы в использовании хитина и хитозана : материалы 5-й Всерос. конф., 25-27 мая, 1999 г., Москва. М.: Изд-во ВНИРО, 1999.-С. 9-11.

203. Разработка технологии получения натриевой соли сукцината хитозана / А. И. Албулов и др. // Новые перспективы в использовании хитина и хитозана : материалы 5-й Всерос. конф., 25-27 мая, 1999 г., Москва. М.: Изд-во ВНИРО, 1999.-С. 7-8.

204. Ogawa К. Conformational difference between chitosan and poly-(l—>4-q-D-galactosamine) / K. Ogawa, F. Tahaka, K. Okamura // Chitin and Chitosan: Saucers,Chem. Biochem, Phys. Prop. And Appl: Proc. 4 Int. Con. London, New York, 1989.-P. 501-510.

205. Манаенков О. В. Влияние физико-химической модификации на массоперенос в альгинатных гидрогелях : дис. . канд. хим.наук : 02.00.04 / О. В. Манаенков. — Тверь, 2005. — 126 с.

206. Корман Д. Б. Основы противоопухолевой химиотерапии / Д. Б. Корман. -М.: Практ. медицина, 2006. 503 с.

207. Зеленин К. Н. Возникновение и развитие химиотерапии / К. Н. Зеленин // Сорос, образоват. журн. 2001. - Т. 7, № 5. - С. 23 — 28.236. www.Oncology.ru

208. Au J. L. The pharmacology of ftorafiir (R,S-l-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil) / J. L. Au, W. Sadee // Recent. Res. Cancer Res. 1981. - Vol. 76. -P. 100-114.

209. Pharmacokinetics and metabolism of ftorafur in man / J. L. at al. // Cancer Treat. Rep. 1979. - Vol. 63. - P. 343 - 350.

210. Гарин A. M. Справочник по противоопухолевой терапии / A. M. Гарин, A. В. Хлебнов, Д. 3. Табагари. -M.: Фирма «Ультра-Мед», 1993. С. 38 - 39.

211. Цыб А. Ф. Использование электронакцепторных соединений в лучевой терапии / А. Ф. Цыб, А. Г. Коноплянников, Г. Т. Кудрявцева // Мед. радиология. 1983. - № 9. - С. 26 - 29.

212. Workman P. Pharmacokinetics of hypoxic cell radiosensitizers: a review / P. Workman // Cancer Clin. Treals. -1980. № 3. - P. 237 - 251.

213. Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки : рекомендации к лечению / Рос. акад. мед. наук, Рос. онкол. науч. центр им: Н. Н. Блохина; сост. Ю. А. Барсуков и др.. М.: Изд. группа РОНЦ, 2008. - 39 с.

214. Грибкова В.А. Текстиль и косметика. Разработка технологии производства косметических масок на текстильной основе/В.А.Грибкова и др.//Текстил. химия. 2002. - № 1 (20). - С. 73 - 78.

215. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия с препаратами фотосенс и аласенс: опыт 11-летнего клинического применения / В. В. Соколов и др. // Рос. биотерапевт, журн. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 32 - 33.

216. К вопросу о значении цепного окисления жиров под действием излучения для развития лучевого поражения / Е. Б. Бурлакова и др. // Биохимические и физико-химические основы биологического действия радиации. — М.: Изд-во МГУ, 1957.-С. 10-12.

217. Radical scavenging action of flunarizine in rat brain in vitro / K. Kubo at al. // Arch. Intl. Pharmacodyn Ther. 1984. - Vol. 272. - P. 283 - 295.

218. Pongarcz C. Antioxidant Mixtures for Use in Food / C. Pjngarcz // J. Vit. Nutr. res. 1973. - Vol. 43. - P. 517 - 520.

219. Антирадикальная активность производных 3-оксипиридина / Н. А. Захарова и др. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1977. - № 5. - С. 1013 - 1016.

220. Антирадикальная активность и радиозащитные свойства ингибиторов свободнорадикальных реакций / Е. Б. Бурлакова и др. // Докл. АН СССР. — 1964. Т. 155, № 6. - С. 1398 - 1400.

221. Антиокислительная активность липидов печени мышей при лучевой болезни и перевивном лейкозе и действие ингибиторовсвободнорадикальных реакций / Е. Б. Бурлакова и др. //Докл. АН СССР. -1965. Т. 163, № 5. - С. 1278 - 1281.

222. Бурлакова* Е. Б. Биоаитиоксидаиты и синтетические ингибиторы радикальных процессов / Е. Б. Бурлакова // Успехи химии. 1975. — Т. 14, № 10.-С. 1871 -1886.

223. Бурлакова Е. Б. Природные антиоксиданты и синтетические' ингибиторы радикальных процессов / Е. Б. Бурлакова, Н. Г. Храпова // Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте / АН СССР. Ин-т хим. физики. М.: Наука, - С. 45.

224. Бурлакова Е. Б. Биоантиоксиданты / Е. Б. Бурлакова // Рос. хим. журн. —2007. Т. LI, №1,-С. 3-12.

225. Эмануэль Н. М. Лейкоз у мышей и особенности его развития при воздействии ингибиторов цепных окислительных процессов / Н. М. Эмануэль, Л. П. Липчина // Докл. АН СССР. 1958. - Т. 121, № 1. - С. 141 -144.

226. Бурлакова Е. Б. Влияние на процесс канцерогенезиса изменений антиокислительной активности липидов прю действии антиоксидантов / Е. Б. Бурлакова, Е. М. Молочкина // Вопр. онкологии. — 1974. — Т. 20, № 4. — С. 62.

227. Антилейкемическое действие 2,6-ди-трет. бутил-4-метилфенола (ионола) / Н. М. Эмануэль и др. // Докл. АН СССР. 1963. - Т. 152, № 2. - С. 481 -484.

228. Эмануэль Н. М. Первичные механизмы биологического действия ионизирующих излучений / Н. М. Эмануэль // Тр. МОИП. — 1963. — Т. 7. С. 73 - 80.

229. Взаимосвязь между ингибирующими свойствами и активностью феноксильных радикалов антиоксидантов различного химического строения / Н. М. Сторожок и др. // Кинетика и катализ. 2004. - Т. 45, № 4. - С. 519 -522.

230. Гольдберг Е. Д. Препараты из растений в комплексной терапии злокачественных новообразований / Е. Д. Гольдберг, Е. П. Зуева; РАМН. Инт фармакологии Том. науч. центра Сиб. отд-ния, Сиб. мед. ун-т. Томск, 2000.- 130 с.

231. Phase in study of anti epidermal growth factor receptor antibody cetuximab in combination with radiation therapy in patients with advanced head and neck cancer /F.Robert at al. // J. Clin. Oncol.-2001.-Vol. 19, № 13.-P. 3234-3243.

232. Способность модифицированных витаминов E и С модулировать терапевтическое действие циклофосфана / А. А. Иванова и др. // Сиб. онкол. журн. 2009. - №2 (32). - С. 55 - 59.

233. Полякова Т. С. Некоторые пути оптимизации антибактериальной терапии в оториноларингологии / Т. С. Полякова, JI. А. Лучихин // Трудный пациент. — 2004. Т. 2, № 7-8. - С. 10 - 12.

234. Деринат природный иммуномодулятор для детей и взрослых / Э. Н. Каплина и др.: — М.: Научная книга, 2005. — 216 с.

235. Шардаков В. И. Применение дерината в лечении онкологических больных / В. И. Шардаков // Рос. биотерапевт, журн. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 7.

236. Бардычев М. С. Местные лучевые повреждения / М. С. Бардычев, А. Ф. Цыб; АМН СССР. М.: Медицина, 1985. - 240 с.

237. Френкель M. М. И пчелы лечат / M. М. Френкель. М.: Медицина, 1988. -94 с.

238. Marcucci М.С. Propolis: chemical composition, biological properties and therapeutic activity / M. C. Marcucci // Apidologie. 1995. - № 26. - P. 83 - 99.

239. Лабораторный практикум по химической технологии текстильных материалов / Т. С. Новорадовская; под ред. Г. Е. Кричевского. — М., 1994. -398 с.

240. Основы физики и химии полимеров : учеб. пособие для вузов / Н.В.Михайлов и др.; под ред. В. Н. Кулезнева. — М.: Высш. шк., 1977. — 248 с.

241. Тугов И. И. Химия и физика полимеров: учеб. пособие для вузов / И. И. Тугов, Г. И. Кострыкина. М.: Химия, 1989. — 432 с.

242. Паспорт вискозиметра капиллярного ВПЖ-1, АКЛ 2.842.002, 1975.

243. Портативная спектроскопическая система для флуоресцентной диагностики опухолей и контроля за фото динамической терапией / В. Б. Лощенов и др. // Рос. хим. журн. 1998. - Т. ХЫ1, № 5. - С. 50 - 53.