Разработка составов и технологии мягких лекарственных форм ранозаживляющего действия с левомицетином и метилурацилом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Слюсар, Ольга Ивановна

• Слюсар, Ольга Ивановна
• кандидат фармацевтических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Слюсар, Ольга Ивановна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. КЛИНИКО - ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕХНОЛОГИИ МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ МЕСТНОГО

ЛЕЧЕНИЯ РАН (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Общие сведения о ранах.

1.2. Современные лекарственные средства в местном лечении ран.

1.2.1. Лекарственные формы левомицетина.

1.2.2. Предпосылки создания линимента метилурацила как ранозаживляющего препарата.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2.1.1. Лекарственные вещества.

2.1.2. Вспомогательные вещества.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Методы качественного и количественного анализа мягких лекарственных форм ранозаживляющего действия.

2.2.2. Методы определения физико-химических и структурно-механических свойств геля и мази левомицетина и линимента метилурацила.

2.2.3. Изучение кинетики высвобождения действующих веществ.

2.2.3.1. Количественное определение левомицетина и метилурацила в диализате.

2.2.4. Определение стабильности лекарственных форм.

2.2.5. Микробиологическое исследование мягких лекарственных форм левомицетина и метилурацила.

2.2.6.Биологические исследования изучаемых мягких лекарственных форм.

2.2.7. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ГЕЛЯ И МАЗИ

РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ С ЛЕВОМИЦЕТИНОМ.

3.1. Экспериментально - теоретическое обоснование состава и технологии мягких лекарственных форм с левомицетином.

3.1.1. Выбор оптимальной системы растворителей для действующего вещества мягких лекарственных форм с левомицетином.

3.1.2. Изучение набухающей способности РАП - Ареспола.

3.1.3. Исследование концентрационной зависимости влияния количества полимера на реологические показатели и структурную стабильность лекарственного препарата.

3.1.4. Изучение влияния степени нейтрализации и типа нейтрализующего агента на вязкость гидрогелей с редкосшитым акриловым полимером -Аресполом.

3.1.5. Изучение осмотической активности у гелевых основ со структурообразующим компонентом - Аресполом.

3.1.6. Влияние количества масляной фазы на реологические показатели и структурную стабильность лекарственного препарата.

3.2. Выбор оптимального состава мягких лекарственных форм ранозажи-вляющего действия - геля и мази левомицетина и исследование их физико-химических и структурно-механическихсвойств.

3.3. Разработка технологии мягких лекарственных форм ранозаживля-ющего действия с левомицетином.

3.4. Изучение кинетики высвобождения действующего вещества из разработанных препаратов.

3.5. Микробиологические исследования геля и мази левомицетина.

3.6.Изучение антимикробной активности разработанных препаратов в опытах in vitro.

3.7. Изучение стабильности лекарственных препаратов в процессе хранения.

3.8. Биологические испытания ранозаживляющих препаратов на лабораторных животных.

3.8.1. Изучение специфической активности in vivo.

Выводы.

Глава 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ЛИНИМЕНТА МЕТИЛУРАЦИЛА.

4.1. Экспериментально - теоретическое обоснование состава и технологии линимента метилурацила.

4.1.1. Разработка основ.

4.2. Изучение влияния различных факторов на структурно-механические и технологические характеристики мазевых основ.

4.2.1. Изучение влияния концентрации полимера на реологические характеристики мазевых основ.

4.2.2. Изучение влияния концентрации масляной фазы на реологические показатели разрабатываемых эмульсионных основ.

4.2.3. Влияние эмульгатора на структурно - механические свойства эмульсионных систем Ареспола.

4.3. Разработка оптимального состава линимента метилурацила и изучение его физико-химических и структурно-механических свойств.

4.4. Разработка технологии линимента метилурацила.

4.5. Изучение кинетики высвобождения метилурацила в опыте in vitro.

4.6. Микробиологическое исследование линимента метилурацила 5%.

4.7. Изучение стабильности линимента метилурацила 5% в процессе хранения.

4.8. Доклиническое изучение специфической активности, местно-раздражающего и сенсибилизирующего действия линимента метилурацила.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка составов и технологии мягких лекарственных форм ранозаживляющего действия с левомицетином и метилурацилом»

Возрастание частоты военных конфликтов, локальных войн, стихийных бедствий и техногенных катастроф приводит к значительному увеличению раневых и ожоговых поражений.

Очевидный прогресс активной хирургической обработки гнойных ран не исключает традиционного метода местного медикаментозного лечения под повязкой, который является наиболее древним способом лечения ран, экономически выгоден, применим в любых условиях, доступен и прост [28, 40, 118]. Однако этот метод не лишен недостатков и в общей системе терапии ран ему отводится лишь вспомогательная роль.

Проблема лечения гнойно-воспалительных заболеваний, являющаяся одной из самых древних в хирургии, остается острой и в настоящее время [91, 127, 141]. Основные принципы любого метода лечения гнойно-некротических процессов - раннее удаление девитапизированных тканей, подавление деятельности микрофлоры в очаге поражения, ускорение регенерации [29, 109, 163]. За последние полвека широкое распространение в лечении гнойной инфекции получили антибиотики.

Большой клинический опыт, и экспериментальные данные неопровержимо доказывают, что местное медикаментозное лечение ран должно строиться строго в соответствии с теми процессами, которые происходят в разные стадии раневого процесса, помогая их естественному ходу а, не тормозя его.

Применяемые в практической медицине лекарственные средства для местного лечения ран и ожогов не в полной мере отвечают возросшим медико-фармацевтическим требованиям, так как зачастую создаются без учета фазно-сти раневого процесса, обладают однонаправленностью действия и низкой эффективностью.

По современным представлениям эффективное лечение гнойной раны в первой фазе обеспечивается усилением оттока из раны, некролитическим действием, подавлением микрофлоры, а во второй и третьей репаративновосстановительных фазах - стимулированием репаративных процессов, созданием протекторного действия на растущие грануляции и защитой раны от вторичной инфекции [23,39]. Применяемые лекарственные препараты должны по« давлять вегетирующую в ране микрофлору, обладать определенным противовоспалительным эффектом, улучшать условия регионарной микроциркуляции [85, 157].

С учетом этих положений созданы мази многопланового действия, обладающие антимикробными и осмотическими (гидрофильными) свойствами, действующие обезболивающе и, в определенной степени, некролитически, применение которых сокращает сроки лечения или подготовки раны к оперативному закрытию швами или аутодермопластикой. Известны и широко применяются многокомпонентные мази Левосин, Левомеколь, Диоксиколь, а также, линимент синтомицина 1%, 5%, 10%-ный и линимент "Левомицетин-Акри" 5%, содержащие активный компонент - левомицетин. Однако сам препарат ле-вомицетин по своим фармако-терапевтическим свойствам подходит для лечения в I фазе раневого процесса, а мазевые основы, на которых разработаны его мягкие лекарственные формы, - для П-ой (репаративной) фазы. Эта разобщенность в целом снижает эффективность существующих лекарственных препаратов.

Одним из известных и апробированных лекарственных веществ, влияющих на биохимические и репаративные процессы при лечении ран, является метилурацил [24, 113, 115]. В настоящее время известны суппозитории с метилурацилом, пленки на основе коллагена и метилурациловая мазь 10%-ная [80, 116], выпускаемая на вазелин-ланолиновой основе, которая нарушает отток экссудата из раны. Вследствие этого замедляется процесс очищения ран от гноя и некротических масс, задерживается фаза репарации. Эта основа, кроме того, как показал ряд биофармацевтических исследований, не обеспечивает достаточного высвобождения антибактериальных веществ и не способствует их проведению в глубь тканей, где необходимо создание высокой концентрации лекарственного вещества [35, 41, 143, 157]. Комплекс ценных свойств метилурацила [1, 25, 67] и, прежде всего, ранозаживляющее действие, диктует необходимость расширения использования этого лекарственного вещества в мягких лекарственных формах для лечения ран и ожогов.

Разработка новых лекарственных средств для лечения ран должна вестись с учетом механизма действия лекарственных и вспомогательных веществ на процессы регенерации и строгого соответствия их состоянию раневой поверхности.

Важнейшие показатели мягких лекарственных форм: структурно-механические характеристики, стабильность, высвобождающая способность и терапевтическая активность - определяются свойствами носителей [5, 50]. В связи с чем, в последние годы в фармацевтической технологии отмечается повышенное внимание к вспомогательным веществам, выполняющим роль носителей лекарственных веществ в мазях. Среди требований, предъявляемых в настоящее время к мазевым основам [27, 52, 72], не только хорошая переносимость, но и дополнение терапевтического действия лекарственных веществ [148, 175].

В последние годы за рубежом получили широкое распространение различные гели и гидрогели, в частности, на основе акриловой и метакриловой кислот, которые часто применяются в качестве носителей антисептических, сульфаниламидных препаратов, гормонов, антибиотиков, местных анестетиков, витаминов и других лекарственных веществ.

По данным иностранной литературы, при анализе 74 литературных источников, за последние 3 года (1997-1999 гг.) обнаружено, что значительная часть работ 51% посвящена применению карбопола в стоматологии, 44% - в общей терапии и гинекологии, и 5% - при хирургическом лечении ран. Последнее обстоятельство, скорее всего, обусловлено закрытостью работ (имеющих стратегическое направление в военно-полевой хирургии), однако, исследования, публикуемые в отечественной литературе, настраивают на определенный оптимизм, навеваемый активным поиском адекватных структурных компонентов основы для производства мягких лекарственных форм. Использование в качестве вспомогательных веществ в технологии мягких лекарственных форм редкосшитых акриловых полимеров (РАП) способствует решению задачи создания высокоэффективных и стабильных лекарственных форм [105, 110, 184]. В этой связи является перспективным расширение использования отечественных вспомогательных веществ из группы Ареспола в качестве структурного компонента мазевой основы [5, 6, 111], регулирующего ее осмотическую активность и улучшающего важнейшие фармакологические показатели мягких лекарственных форм.

Поэтому разработка и создание новых стабильных и эффективных лекарственных средств ранозаживляющего действия, клинико-фармакологический эффект которых учитывает основные стадии течения раневого процесса, является актуальной и имеет большое социально-экономическое значение.

Решение проблемы создания высокоэффективных лекарственных средств для лечения ожогов и гнойных ран осуществляется в настоящее время по нескольким направлениям, включающим:

- поиск новых эффективных лекарственных веществ;

- подбор рациональной лекарственной формы;

- поиск новых вспомогательных веществ и их использование с целью усиления, расширения и углубления лечебного действия препаратов.

Так, введение ПЭО 400, а также других вспомогательных веществ с высокой осмотической активностью (например, редкосшитых акриловых полимеров) в состав мазей для лечения гнойных ран превращает мазевую основу в активный компонент лекарственного средства.

Все эти направления исследований тесно взаимосвязаны между собой и проводятся в целях повышения антимикробной активности, дегидратирующего действия и некролитических свойств, усиление ранозаживляющего эффекта, повышение стабильности и снижение токсичности лекарственных веществ, обеспечение удобства использования и хранения.

Цель и задачи исследования

Цель диссертационной работы - разработка и исследование геля и мази левомицетина, на современной мазевой основе с регулируемой осмотической активностью, и линимента метилурацила на гидрофильной мазевой основе, включающих редкосшитый акриловый полимер - Ареспол, и создание рациональной лекарственной формы повышающей эффективность хорошо известных лекарственных веществ, используемых при лечении ран и ожогов в первой и во второй фазах раневого процесса.

Для достижения поставленной цели предусматривалось решение следующих задач:

• экспериментально-теоретически обосновать состав и разработать технологию производства мягких лекарственных форм с левомицетином и метилу-рацилом;

• исследовать их реологические и физико - химические свойства, стабильность в процессе хранения и фармацевтическую доступность;

• апробировать методики физико-химического и количественного анализа лекарственных препаратов;

• изучить специфическую активность и биологическую безвредность разработанных мягких лекарственных форм;

• на основании полученных результатов исследования составить нормативную документацию и представить в Фармакопейный и Фармакологический Комитет Минздрава РФ с целью получения разрешения на проведение клинических испытаний геля и мази левомицетина и линимента метилурацила.

Научная новизна

Впервые научно обоснованы и разработаны состав и технология геля и мази левомицетина и линимента метилурацила на основах с отечественным редкосшитым акриловым полимером - Аресполом, для лечения ран и ожогов различной этиологии. На основании исследований физико-химических свойств мазевых основ с различным содержанием полиэтиленоксида (ПЭО 400) и Арес-пола, подобрана оптимальная система растворителей - ПЭО 400 : вода = 60 :40, увеличивающая растворимость левомицетина и обеспечивающая условия для набухания полимера.

Выявлен пролонгированный характер высвобождения лекарственных веществ из разработанных мягких лекарственных форм, достигающий за первые пять - шесть часов максимальной концентрации в диализате, превышающей 60% и удерживающейся в течение суток.

Результаты изучения антимикробной активности геля и мази левомицетина 5% в опытах in vitro обнаружили у разработанных препаратов высокую антимикробную активность к возбудителям раневой инфекции, превосходящую антимикробное действие существующих линиментов синтомицина 5% и 10%, «Левомицетин - Акри» 5% и не уступающую многокомпонентной мази «Лево-син», доказавшим свою клиническую эффективность.

Лечение экспериментально вызванных микробно-инфицированных ран у кроликов выявило ускоренное заживление их, по сравнению с лечением гнойных ран широко применяемыми препаратами с левомицетином и синтомицином, в среднем на шесть - семь дней. Так кожно-мышечные раны леченные мазью левомицетина 5% очищаются в среднем на шестые сутки, гелем левомицетина 5% - на восьмые, а линиментом "Левомицетин - Акри " 5% - на десятые и линиментом синтомицина 10% - на двенадцатые сутки.

На моделях каррагенинового отека, термопоражения, химического ожога и по методу Тринуса обнаружено противовоспалительное и ранозаживляющее действие линимента метилурацила 5%, при этом сроки заживления ожогов у морских свинок сокращаются на десять дней по сравнению с контролем.

Практическая значимость работы

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

• состав и показатели качества геля и мази левомицетина (проект ФСП на гель левомицетина 5% и мазь левомицетина 5% - представлены в Фармакологический комитет, письмо Департамента Государственного контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств № 291-10 / 342 от 19.02.2001 г.).

• технология получения геля и мази левомицетина ("Лабораторный регламент на производство геля левомицетина 5% и мази левомицетина 5%" - акт наработки серийных образцов от 17.04.2001 г. ЗАО "Центральная Европейская Фармацевтическая Компания");

• состав и показатели качества линимента метилурацила (проект ФСП на линимент метилурацила 5% - представлен в Фармакологический комитет, письмо Департамента Государственного контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств № 291 - 10 / 342 от 19.02.2001 г.);

• технология получения линимента метилурацила ("Лабораторный регламент на производство линимента метилурацила 5%" - акт наработки серийных образцов от 17.04.2001 г. ЗАО "Центральная Европейская Фармацевтическая Компания").

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы и результаты исследований обсуждались на научно-практической конференции "Современные тенденции развития фармации " (Самара, 1999 г.), на научно-практической конференции "Достижения и перспективы медицинской реабилитации" (Сочи, 1999 г.), на IV научно-практической конференции молодых ученых и специалистов НИИ Фармации "Современные проблемы фармации" (Москва, 1999 г.), на VII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва 2000гг.), на Н-ой Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2001 г).

Публикации материалов исследований

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Федерального Государственного учреждения науки НИИ Фармации МЗ РФ (номер Государственной регистрации темы 0189. 0004246) и тематикой Проблемной комиссии по фармации № 36.08 РАМН МЗ РФ.

На защиту выносятся следующие положения:

• результаты исследований по обоснованию состава и технологии мази и геля левомицетина и линимента метилурацила, предназначенных для лечения воспалительных заболеваний кожи, а также ран и ожогов различной этиологии, в том числе гнойно-некротических;

• результаты изучения физико-химических, реологических и биофармацевтических характеристик лекарственных форм левомицетина и линимента метилурацила;

• результаты доклинического изучения специфической активности, местно-раздражающего, сенсибилизирующего и ранозаживляющего действия на лабораторных животных геля и мази левомицетина 5% и линимента метилурацила 5%.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов и материалов исследования, двух экспериментальных глав, заключения, общих выводов, библиографии и приложений. Библиография включает 186 литературных источников, из них 30 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Слюсар, Ольга Ивановна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Теоретически и экспериментально путем изучения реологических параметров гелевых систем на основе Ареспола подобраны составы и разработаны технологии получения стабильных мягких лекарственных форм ранозажив-ляющего действия - геля левомицетина 5% и мази левомицетина 5% применительно к I фазе течения раневого процесса и линимента метилурацила 5% - для II репаративно-восстановительной фазы, в которых подобрана основа, обеспечивающая комплекс необходимых структурно-механических и медико-биологических свойств разработанных препаратов в corn етствии с их терапевтическим действием.

2. Методом ротационной вискозиметрии выявлена зависимость структурно-механических свойств ранозаживляющих препаратов (эффективная вязкость, структурная стабильность, касательное напряжение сдвига, коэффициенты динамического разжижения) от концентрации полимера и масляной фазы, pH растворов и установлено, что разработанные мазь и гель левомицетина 5% и линимент метилурацила 5% обладают оптимальными реологическими параметрами: касательное напряжение сдвига 125 -ь 250 Па при скорости сдвига 115 -г- 295 с1.

3. Изучение фармацевтической доступности разработанных геля и мази левомицетина 5% и линимента метилурацила 5% методом равновесного диализа показало, что высвобождение лекарственных веществ носит пролонгированный характер, достигая максимальной концентрации лекарственного вещества в диализате: 67% к пятому часу - для геля левомицетина, 62% к шестому часу -для мази левомицетина, 68% к шестому часу - для линимента метилурацила, и удерживается на этом уровне в течение суток.

4. Стандартизация ранозаживляющих мягких лекарственных форм включает: качественный анализ препаратов методом тонкослойной хроматографиии (в системе 95% этанол : вода очищенная в соотношении 1:1), количественное определение левомицетина и метилурацила апробированным методом УФспектрофотометрии при длине волны 278 нм и 261 нм соответственно. Относительная ошибка среднего результата при Р=95% и п=10 составила: в геле -1,16%; в мази - 1,20%; в линименте - 0,90%, чю находится в пределах допустимой погрешности спектрофотометрического метода.

5. Проведенные микробиологические исследования и изучение антимикробного действия разработанных мягких лекарственных форм в отношении основных возбудителей гнойных осложнений ран выявили антимикробное действие в отношении St. aureus, Е. coli, и Pr. vulgaris, и низкую чувствительность Ps. Aeruginosa к этим препаратам. Сравнительный анализ антимикробной активности разработанных и выпускаемых фармацевтической промышленностью препаратов с левомицетином, понижается в ряду: мазь левомицетина 5% на основе с Аресполом, гель с левомицетином 5% на той же основе, мазь "Левосин", линимент "Левомицетин-Акри" 5%, линимент синтомицина 10%, линимент синтомицина 5%.

6. На моделях микробно-инфицированной (гнойно-некротической) раны, каррагенинового отека, термопоражения, химического ожога и по методу Три-нуса определена специфическая активность геля и мази левомицетина 5% и линимента метилурацила 5%. Установлено, что разработанные препараты обладают выраженными противовоспалительным, антиэкссудативным и раноза-живляющим действиями.

Изучение безвредности геля и мази левомицетина и линимента метилурацила показало, что препараты не обладают токсическим, местнораздражаю-щим, сенсибилизирующим и парааллергизирующим действием.

7. Разработаны проекты ФСП на мазь и гель левомицетина 5%, линимент метилурацила 5% и нормативная документация, направлены в Фармакопейный и Фармакологический комитеты МЗ РФ для получения разрешения на проведение клинических испытаний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В комплексном лечении различных форм гнойных процессов и ран важное место занимает применение антибактериальных препаратов в виде разнообразных наружных лекарственных форм. Однако, при этом возникают проблемы, которые диктуют необходимость поиска новых, более эффективных лекарственных средств. Одной из причин низкой эффективности группы препаратов антимикробного действия является растущая устойчивость патогенной флоры к антибиотикам. С другой стороны, высокая аллергизованность населения к синтетическим препаратам требует определенной коррекции в подходах к созданию новых лекарственных форм антимикробного, ранозаживляющего, противовоспалительного и регенерирующего действий.

К лекарственным средствам, применяемым при местном лечении ран различной этиологии предъявляются особые требования, среди которых - мно-гонаправленность (одновременно антимикробный, противовоспалительный, обезболивающий и регенерирующий эффект), минимальное травмирующее действие на раневые и ожоговые поверхности.

В настоящее время известны и широко применяются многокомпонентные мази Левосин, Левомеколь, Диоксиколь, а также, линимент синтомицина 1%, 5% и 10%-ный и линимент "Левомицетин-Акри" 5%, содержащие действующее вещество - левомицетин. Однако, сам лекарственный препарат (лево-мицетин) по своим фармако-терапевтическим характеристикам подходит для лечения в I фазе раневого процесса, а мазевая основа, на которой производятся его препараты - для П-ой (репаративной) фазы. Для эффективного лечения гнойной раны в 1 фазе необходимо воздействие как минимум в трех направлениях: усиление оттока из раны, некролитическое действие, подавление микрофлоры.

Известно, что терапевтический эффект МЛФ в первую очередь определяется лекарственным веществом, а мазевая основа обеспечивает целенаправленный характер его биотрансформации и необходимое фармакотерапевтическое действие. Поэтому в настоящее время уделяется большое внимание разработке новых основ, обладающих ценными свойствами, соответствующими назначению мягких лекарственных форм.

Основное химико-фармацевтическое требование к мазевым основам, входящим в состав мягких лекарственных форм для лечения гнойных ран в первой фазе раневого процесса, а также при переходе во вторую фазу - наличие у них осмотической активности, обеспечивающей отток гнойно - некротического отделяемого из раны. В настоящее время ассортимент основ с такими свойствами незначителен. С учетом этого разрабатываются новые мазевые основы, основным свойством которых является осмотическая активность, создаваемая за счет осмотически активных компонентов (OAK): ПЭО 400, глицерина и пропиленг-ликоля [50,120,178].

Наряду с этим выявлена возможность усиления антимикробного (бакте-риостатического) действия левомицетина при условии растворения его в ПЭО 400. Это убедительно продемонстрировано исследованиями Г.С. Башура [12], при изучении влияния полиэтиленоксида на антибактериальную активность левомицетина с помощью общепринятой методики определения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам путем двукратных серийных разведений антибиотика, растворенного в ПЭО 400 и в простом мясопептонном бульоне при рН=7,5-г7,6. Обнаружено, что чувствительность различных микроорганизмов к антибиотикам, растворенным в полиэтиленоксиде в отличие от растворов в мясопептонном бульоне существенно возрастает. Так брюшно-тифозные палочки оказались в 8 раз более чувствительными к левомицетину и в 12 раз - к синтомицину. Паротифозные палочки А в 2 раза повысили чувствительность в растворах левомицетина на ПЭО 400, тогда как к синтомицину их чувствительность не изменилась.

Паратифозные палочки В оказались в 8 раз более чувствительными к синтомицину и в 4 раза - к левомицетину, по сравнению с контролем. Дизентерийные бактерии Григорьева-Шига оказались в 8 раз более чувствительными к растворам в ПЭО 400 левомицетина и в 2 раза - синтомицина, по сравнению с контролем. Аналогичное явление замечено с дизентерийными бактериями Флекснера. В тех же условиях эксперимента патогенные кишечные палочки оказались в 8 раз более чувствительными к левомицетину и в 4 раза - к синтомицину. Наблюдалось значительное повышение чувствительности белых стафилококков Вуд: к левомицетину - в 62 раза, к синтомицну - в 8 раз.

Сенная палочка также оказалась в 62 раза более чувствительной к раствору левомицетина в ПЭО 400. Растворение синтомицина в ПЭО 400 не повышало чувствительности этой палочки [12].

Столь скрупулезная ссылка на цифры не случайна. Ибо они убедительно демонстрируют преимущества левомицетина над синтомицином, растворенном в полиэтиленоксиде, в отношении наиболее распространенных возбудителей госпитальной инфекции (стафилококка, сенной палочки, патогенной кишечной палочки).

В этом часть ответа на вопрос: "Почему, при наличии в арсенале врачей такого большого количества антибиотиков, препаратом выбора в данном исследовании стал левомицетин ?". Развивая дальше эту мысль, можно отметить, что левомицетин подавляет многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, крупные вирусы, а так же спирохеты и по спектру антибактериальной активности он оказывает более сильное действие, по сравнению с другими антибиотиками третьей группы, на вышеперечисленные микроорганизмы. Токсическое воздействие его на организм человека гораздо меньше по сравнению с, широко применяемым уже не одно десятилетие в качестве наружного лекарственного средства, синтомицином, а высокая диффузионная способность левомицетина сквозь ткани позволяет достичь более выраженного бактериоста-тического эффекта при меньшей МПК. Кроме того, уже имеются практические результаты использования левомицетина в составе многокомпонентных мазей, в целом неплохо зарекомендовавших себя при местном лечении ран. Однако, стремление сделать их универсальными и усилить за счет других активных компонентов в ряде случаев приводит к противоположному эффекту.

Поэтому в своем исследовании мы попытались разделить действующие вещества (левомицетин и метилурацил) в отдельные лекарственные формы и усилить эффективность их антимикробного и регенерирующего действия за счет регуляции осмотической активности мазевых основ, в состав которых введен структурообразующий компонент - Ареспол, нейтрализованный до рН=5,5+7,5.

В течение последних 40 лет в фармацевтической практике западных стран стали активно использоваться РАПы. Наши ученые приложили много усилий, труда и энтузиазма в творческом поиске по созданию и производству отечественного редкосшитого акрилового полимера и использованию его в фармации.

Вспомогательные вещества из класса редкосшитых акриловых полимеров (РАП) применяются для получения вязких систем (мазей и гелей) и систем с высокой агрегативной и седиментационной устойчивостью (суспензии) при различном содержании твердой фазы, а так же таблеток, микрокапсул, лекарственных повязок и присыпок, стоматологических адгезивов, дисперсных систем на основе порошкообразных материалов, при получении вязких пролонгирующих растворов для глазных капель и суппозиторных основ. Гели РАПов обладают рядом преимуществ перед другими мазевыми основами: более высокой биофармацевтической доступностью, удобством применения, устойчивостью к факторам внешней среды.

Логично предположить, что сочетание активной мазевой основы с эффективным антибиотиком - левомицетином, обладающим широким спектром действия, как и с активным стимулятором тканевой регенерации - метилураци-лом, обеспечит высокую эффективность разработанных мягких лекарственных форм ранозаживляющего действия.

С учетом этих положений нами разрабатывались современные мягкие лекарственные формы, лишенные недостатков присущих многим препаратам для наружного применения, и обеспечивающие при этом высокую терапевтическую эффективность лекарственных средств. С целью обеспечения требуемой стабильности разрабатываемых мази, геля и линимента ранозаживляющего действия с левомицетином и метилурацилом, подбирал основа, которая обеспечивала бы весь комплекс необходимых структурно-механических и медико-биологических свойств данной лекарственной формы в соответствии с ее терапевтическим действием, учитывающим фазы раневого процесса.

Итак, регулируемая осмотическая активность мазевой основы - главный фактор, с которым связывалась надежда на успех в наших исследованиях, позволяющий создать оптимальные условия для очищения раны и антибактериальной защиты, адекватную фармакологическую кинетику лекарственного вещества и его фармацевтическую доступность, а также благоприятные условия для репаративных процессов.

Поэтому первоначально в исследованиях по разработке состава МЛФ проводился подбор мазевых основ. При этом предполагалось, что при лечении ран в первой фазе раневого процесса осмотическая активность мазевой основы должна быть выше, чем в препаратах предназначенных для лечения во второй фазе, в то время как структурированность препаратов - наоборот. Решение этого вопроса достигалось испытанием образцов содержащих различное количество ПЭО 400 и Ареспола.

Изучение реологических свойств мазевых основ позволяет утверждать, что концентрация структурообразующего компонента Ареспола 1% при 60%-ной концентрации ПЭО 400 позволяет получать гелевые системы, соответствующие требуемым фармакотерапевтическим и потребительским качествам. Реологические свойства эмульсионных основ при этом зависят от содержания масляной фазы, чем оно меньше, тем в большей степени повышаются значения эффективной вязкости с увеличением концентрации полимера. Введение лекарственных веществ (левомицетина и метилурацила) не изменили основные реологические параметры и биофармацевтические характеристики разрабатываемых мягких лекарственных форм.

С учетом этого обоснован состав геля и мази левомицетина 5% и линимента метилурацила 5%. Наличие масляной фазы в мази левомицетина вносит различия не только в состав, но и в стадии технологической схемы производства геля и мази левомицетина.

Изучение кинетики высвобождения левомицетина из геля и мази в опытах in vitro свидетельствуют, что интенсивность и полнота высвобождения действующих веществ из препаратов обусловлена в значительной степени такими факторами, как различные мазевые основы, растворимость в них левомицетина, осмотическая активность мазей.

Сравннгельная динамика высвобождения действующего вещества из исследуемых образцов МЛФ позволяет утверждать, что полнота высвобождения лекарственного вещества из разработанного геля левомицетина 5% выше, чем у линимента синтомицина 5% и 10%-ного, примерно, на 26% и 24% соответственно и из геля левомицетина, введенного по типу суспензии - в 1,8 раза.

Следовательно, если судить о фармацевтической доступности действующего вещества по динамике высвобождения левомицетина, то для разработанных МЛФ - геля и мази ранозаживляющего действия отмечалась более высокая скорость достижения максимальной концентрации лекарственного вещества в диализате и время терапевтического действия по сравнению с анализируемыми препаратами.

В целом же можно сказать, что разработанные МЛФ обладают высокой высвобождающей способностью, что говорит о правильном подборе вспомогательных веществ.

Исходная рабочая гипотеза, что разработанные гель и мазь левомицетина 5% обладают высокой антимикробной активностью не только за счет антибактериального компонента, но и из-за бакгериостатической активности ПЭО 400 подтвердилась не полностью. Так, по данным микробиологических испытаний в соответствии с методикой, рекомендованной ГФ-XI изд. и приложениями, разработанные МЛФ соответствуют требованиям. В то же время, изучение антимикробной активности этих препаратов в опытах in vitro показало минимальную зону задержки роста основных возбудителей гнойной инфекции вокруг лунок с мазевой основой, которая по диаметру не отличалась от размеров зон задержки роста тест - культур вокруг лунок с линиментом метилурацила и не превышала 9-11 мм.

В процессе хранения в течение двух лет в алюминиевых тубах структурно-механические характеристики разработанных препаратов существенно не изменились.

Доклинические испытания ранозаживляющих препаратов проводились на белых мышах, морских свинках и кроликах. Основные результаты их проанализированы и изложены в соответствующих подразделах и Приложениях.

В целом же следует отметить, что оценка эффективности лечения по объективным критериям течения раневого процесса выявила преимущества мази и геля левомицетина 5% по сравнению с линиментом синтомицина 10%, линиментом "Левомицетин - Акри " 5% и мазью "Левосин".

При этом резаные раны заживали быстрее ожогов II - III степени, а последние быстрее чем гнойно-некротические. Это обстоятельство, по нашему мнению, обусловлено не только сложностью и тяжестью гнойно - некротической раны, но и использованием метода биопсии. Так иссечение образцов тканей из центра и краев раны вызывает вспышку острого травматического воспаления, наслаивающуюся на текущие в ране процессы, что затрудняет сравнительный анализ. Поэтому можно лишь позавидовать исследователям, которым обстоятельства позволяли увеличить количество подопытных животных и для патоморфологических исследований на один срок забивать их [8, 9, 62, 71, 82, 83,110,139].

Тем не менее, проведенное патофизиологическое и патоморфологическое изучение течения гнойно-некротического процесса при лечении разработанными препаратами экспериментально вызванных инфицированных ран у кроликов показало ускорение заживления гнойных ран под воздействием разработанных МЛФ по сравнению с лечением гнойных ран широко применяемыми препаратами с левомицетином в среднем на 6 - 7 дней. Вероятно, это не предел. Видимо, в дальнейшем (в ходе клинических испытаний) встанет вопрос о методике лечения подобных ран разработанными препаратами с поэтапным их использованием: в первую фазу раневого процесса - мазь и гель левомицетина, а во вторую - линимент метилурацила.

Следует отметить, что на подопытных животных мазь левомицетина нам показалась более эффективной, чем гель. Сроки заживления ран у животных леченных разработанной нами мазью левомицетина 5% были самыми короткими и на 3 дня меньше чем у геля левомицетина 5%.

Фото 11. "Пациенты", участвовавшие в доклинических испытаниях разработанных препаратов

На фото 11. представлены первые "пациенты" ощутившие на себе все отрицательные и положительные моменты доклинического испытания разработанных препаратов. К сожалению, некоторые из этих симпатичных животных стали жертвами экспериментов, в ходе которых замечены некоторые зоопсихо-логические особенности, не имеющие отношения к испытываемым МЛФ, но заслуживающие внимания.

Прежде всего, чем меньше животное, тем оно подвижнее. Но особенно подвижными и беспокойными были животные, которых в последующем забивали. Они проявляли агрессивность, активно вырывались из рук экспериментаторов, пытались вырваться из клетки, выискивали всякие щели, пытались потереть раневую поверхность, иногда срывая корочки на ране, чем нарушали процесс заживления. А их "стон" и "плач" во время операций и лечебных процедур болью отзывался в душе экспериментаторов и сотрудников экспериментальной лаборатории.

Прежде чем перейти к общим выводам, считаем уместным отметить, что в результате проведенных исследований были решены поставленные задачи -разработаны состав и технология производства мягких лекарственных форм с левомицетином на современной мазевой основе с OAK и линимента метилура-цила, на гидрофильной мазевой основе, повышающие эффективность хорошо известных и широко применяемых лекарственных препаратов, изучены их основные физико-химические, биофармацевтические и технологические свойства. Результаты проведенных доклинических испытаний позволяют надеяться, что разработанные лекарственные препараты займут достойное место при лечении инфицированных ран.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Слюсар, Ольга Ивановна, 2002 год

1. Авер Г.М., Хотим E.H. Характеристика влияния метилурацила на частоту острых и обострение хронических очаговых инфекций./ Материалы международной научной конференции.-Гродно:1993.- № 2.- С. 380 -381.

2. Агакишнев Д.Д., Кулиев Т.Г. О сочетанием лечении доксициклином и метилурацилом больного венерической лимфогранулемой- 1990 № 1 -С. 77.

3. Аксенов И., Николов С. Фармакогнозия. София:"Медицина и физкультура", 1988. 440 с.

4. Алексеев К.В. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения редкосшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов. / Автореф. дис. . д.ф.н. М., 1993.-59 с.

5. Алюшин М.Т., Алексеев К.В., Ли В.Н. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации. // Фармация. 1986. - № 1. - С. 71 - 76.

6. Ануфриева Т.В. Применение полимерных материалов, содержащих ди-оксидин для профилактики нагноения инфицированных операционных ран / Автореф. дис. .к.м.н. М., 1993. - 24 с.

7. Апоян К.А., Мелконян М.С. К методике изучения противовоспалительных средств местного действия. / Экспериментальная и клиническая медицина. М. - 1986. - Т.26. - №5. - С. 432 - 436.

8. Аракелова В.В., Филимонова JI.A. Противовоспалительные и раноза-живляющие свойства двух новых противоожоговых мазей. / Экспериментальная медицина. Алма-Ата. - 1978. - С. 10-13.

9. Аркуша A.A. Исследование структурно-реологических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции. Автореф. дис. . к.ф.н.-Харьков, 1982. 23 с.

10. П.Батлюк Г.Я., Вергейчик В.И. Спектрофотометрическое определение метилурацила, сульфадиметоксина и левомицетина в мази "Левоеин". // Тез. науч. конф. поев. 50 летию НИИФ. - М.: 1994. - С. 160 - 161.

11. Башура Г.С. Исследования в области применения основ и поверхностно-активных веществ в технологии производства готовых лекарственных форм. / Диссертация на соискание ученой степени д.ф.н. Харьков, 1971.-269 с.

12. Беликов В.Г., Саушкина С.А. Совершенствование количественного анализа мази " Левомеколь." // Фармация.- 1998. № 3 - С. 39 - 42.

13. Беспяткина Т.В., Иванова Л.А. Изучение коллагеновых основ для мазей. // Фармация. 1987. - № 6 . - С. 28 - 31.

14. Бизнес путеводитель по фармацевтическому рынку России. / Под ред. А.Ю. Юданова, Е.А. Вольской, С.А. Лагунова. - М.: Классик - консалтинг. - 1998. -256 с.

15. Бик Я.Г. Морфофункциональное преобразование элементов периферической крови под влиянием индукции метилурацила. / Гематология и трансфузиология. 1994. - №5. - С. 25 - 27.

16. Борисенко Б.М., Белов С.Г., Тамм Т.И. Местное лечение гнойных ран раствором ПЭО 400. // Тез. докл. 2 Всесоюзной конф. "Раны и раневая инфекция". - М.: 1986. - С. 134-135.

17. Борищук В.О., Головин В.О. Удосконалення метод 1 в об'ективжм ощнки якосп м'ягких лжарських форм, екстемпорального виготовлен-ня. // Фармац. журнал. 1990. - №6. - С. 65 - 66.

18. Брюсов П.Г. Огнестрельная рана. // Медицинская газета. 1995. - № 23. - С. 8 - 9.

19. Бычковских В.А. Иммунологические изменения и их коррекция мети-лурацилом и оксиметацилом в комплексном лечении хронического пиелонефрита единственной почки. / Сб. науч. трудов Челябинск, - 1998. -С. 170.

20. Вилламо X. Косметическая химия: пер. с фин. М.: Мир, 1990. - 288 с.

21. Витковский Е.И. Восстановительное лечение пострадавших с множественной и сочетанной травмой. // Военно медицинский журнал. -1999.-№ 5-С. 33.

22. Влияние метилурацила и оксиметацина на свободно радикальное окисление в модельных системах. / Мышкин В.А., Хайбуллина З.Т., Башка-тов С.А. и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -М. 1995.-№8.-С. 142- 144.

23. Влияние пентоксила и метилурацила на устойчивость клеток к повреждению. Применение пиримидиновых и пуриновых производных в хирургии и смежных областях медицины. Ростов -на- Дону. - 1990. - С. 49-52.

24. Влияние полиморфных форм метилурацила на скорость развития и продолжительности жизни ОговорЫ 1а те1аж^а$1ег. / Леонидов Н.Б., Обухова Л.К., Окладнова Л.К., Романенко Е.Б. // Бюлл. эксперимент, биологии и медицины. -1999. №6. - С. 661 - 664.

25. Военно-полевая хирургия: Учебник. Под ред. проф. А.Н. Беркутова. -Ленинград: ЦКФ ВМФ, 1973. - 567 с.

26. Военно-полевая хирургия. / Под ред. П.Г. Брюсова, Э.А. Нечаева. М.: ГЭОТАР.- 1996 г.-416 с.

27. Воспаление. Руководство для врачей. / Под ред. В.В. Серова, B.C. Пау-кова. М.: Медицина, 1995. - 640 с.

28. Вплив мжробно1 контамшацп на яюсть нестерильних лжарських за-co6ie. / Т.П. Скубко, A.I. Кобзар, 1.П. Ковапьов, Г.В. Оболенцева. // Фармацевтический журнал. №3. 1990. - С. 59 - 61.

29. Гончаренко В.Л. Научные основы государственного управления системой охраны здоровья населения Российской Федерации в условиях становления рыночной экономики. // Автореф. дис. . докт. мед. наук. -1999. М. - 66 с.

30. Государственная Фармакопея СССР XI издания. Выпуски 1,2. (репринтное издание). М.: Медицина, 1998.

31. Гунько В.Г., Перцев И.М., Даценко Б.М. Изучение кинетики высвобождения метилурацила из различных мазевых основ. // Фармацевтический журнал. 1980. - № 6 - С. 73 - 74.

32. Гусев М.В., Минева Л.А. Микробиология. М.: МГУ, 1985. - 376 с.

33. Дакыдовский И.В. Раневая инфекция, раневая интоксикация. / Тез. науч. коф. по раневой инфекции. М.: 1946. - С. 21 - 40.

34. Даровская E.H., Молдавер Б.Л., Афиногенов Г.Е. Лечение первично-инфицированных ран мазями на гидрофильной основе. // Актуальные вопросы клинической микробиологии в неинфицированной клинике. / Тез. докл. М., 1988. - 4.1 - С. 191 - 192.

35. Даценко Б.М., Тамм Г.И., Ераносян А.Г. Пути оптимизации местного лечения длительно не заживающих ран и трофических язв / Клиническая хирургия 1993. - № 9 -10. - С. 35 - 37.

36. Даценко Б.М. Теория и практика местного лечения гнойных ран. -Киев: Здоровье, 1995. 384 с.

37. Диагностика и лечение ранений. / Под ред. Ю.Г. Шапошникова. М.: Медицина, 1984. - 343 е., ил.

38. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. М.: МГУ, 1994. - 512 с.

39. Еникеева З.Х., Михайлова Н.В. Сравнение изучения влияния оксиме-тилурацила и метилурацила на репаративную регенерацию роговицы./ Сб. науч. трудов. Уфа, 1999. - С. 219 - 222.

40. Зеликсон Ю.И., Кондратьева Т.С. Изготовление мазей в России в конце XVIII в. начале XX в. // Фармация. - 1997. - № 5. - С. 40 - 42.

41. Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н. Обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах. М.: Медицина, 1990.-218 с.

42. Иванова JI.A. Коллаген и перспективы его использования в технологии лекарственных форм. // Фармация. -1990. № 1. - С. 81 - 83.

43. Изменение №2 к статье Госфармакопеи XI издания «Методы микробиологического контроля лекарственных средств» (ГФ XI, вып.2, с. 187) от 01.01.2002 г. // М., 2002. 14 с.

44. Изучение возможности использования геля полиэтиленоксида в фармации / Гаврилин М.В., Компанцева Е.В., Ушакова JI.C. и др. // Фармация. 1998. - № 2 .- С. 20 - 22.

45. Изучение местноанестезирующего и ранозаживляющего действия мазей на гидрофильных основах. / Чащина С.В., Колла В.Э., Горнова H.A. и др. // Фармация.- 1992. № 3. - С. 17 - 20.

46. Использование геля полиэтиленоксида для получения мази бутадиона. / Гаврилин М.В., Компанцева Е.В., Ушакова J1.C., Карпеня Л.И. // Хим. -фарм. журнал. 1998. - № 6. - С. 53 - 56.

47. Йорданов Д., Николов П., Бойчинов А. Фитотерапия. София: Медицина и физкультура, 1992. - 350 с.

48. Кагшчева С.Г., Дмитр1евский Д.1. Вплив лжарських та допом1жних ре-човин на реолопчш властивосп емульсп рициново1 оли. // Фармацевтический журнал. -1990. №1. - С. 62 - 63.

49. Картуха В.В. Живая аптека. Киев: Здоровья, 1992. - 128 с.

50. Кинетические закономерности окисления метилурацила в реакции Эльбса. / Кривоногое В.П., Толстяков Г.А., Ахунов И.Р. и др. // Хим. -фарм . журнал. 1997. - № 12. - С. 36 - 37.

51. Клебанов Б.М. Фармакологическая регуляция воспаления: современные проблемы и перспективы развития. / Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992. - № 4. - С. 4 - 8.

52. Количественный контроль микрофлоры гнойных ран. / Кузин М.И., Колкер И.И., Костюченок Б.М. и др. // Хирургия.- 1981.- № 22.- С. 3 7.

53. Коллоидная устойчивость и структурно-механические свойства эмульсионных мазей / Фомина Е.В., Чибиляев Т.Х., Вайнштейн В.А. и др. // Фармация. 1998. - № 2. - С. 22-25.

54. Компанцева Е.В., Гаврилин М.В. Изучение общетоксического и мест-норанозаживляющего действия 50% мази димексида. // Химико фармацевтический журнал.- 2000. - № 2. - С. 23 - 27.

55. Коробкин М., Алексеев А. Мерный лоскут. Как лечат ожоги. // Семейный доктор. 1999. - №2. - С. 28 - 29.

56. Котляр С.И., Ищенко В.И. Изучение проницаемости цинка из цинковой мази через изолированную кожу. // Фармация. 1996. - № 1. - С. 18 - 20.

57. Кулага В.В., Романенко И.М. Лечение заболеваний кожи. Киев: Здоровья, 1988. - 304 с.

58. Лабинов В.П. Влияние метилурацила на заживление ран и приживляе-мость кожного аутотрансплантанта. // Проблемы трансплантации и искусственных органов: М., 1987. С. 106 - 108.

59. Лазарян А.Г., Азатян С.Н. Использование антибиотиков: ошибки и пути оптимизации./ Фармация. 1999. - № 1. - С. 14 -16.

60. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1973. - 344 с.

61. Лапкин К.В., Паугкин Ю.Ф. Основы общей хирургии. М.: РУДН, 1992.-248 с.

62. Леонидов Н.Б., Селезенев Н.Г. Линимент метилурацила. // Пат. № 2007997 (RU) 6 А 61 К 9/06,31/505 от 28.02.94.

63. Лечение больных с термическими поражениями мазями на водорастворимой основе / Сологуб В.Г., Гришина И.А., Борисов В.Г. и др. // Хирургия.-1990.- № 6. С. 30 - 33.

64. Лечение гнойно-некротических ран новыми препаратами дальцекс-трипсин и паке-трипсин. / Методические рекомендации. М., 1988. - 8с.

65. Лечение кожных болезней: Руководство для врачей / Под ред. Маш-киллейсона А.Л. М.: Медицина, 1990. - 560 с.

66. Ляпунов H.A., Малякова Н.Ф. Структурно-механические свойства эмульсий в зависимости от технологии. // Фармация.-1991.-№ 6.-С.12-14.

67. Мастика вместо бинтов. (Со всего света) // Семейный доктор. 1999. -№ 2. - С. 6.

68. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. 14-е изд., пере-раб., испр. и доп. - М.: ООО " Издательство Новая волна ", 2000. - 608 с.

69. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. / Под. ред. Л.Б. Борисова, A.M. Смирновой, И.С. Фрейдлин и др. М.: Медицина, 1994.-295 с.

70. Метилурацил. / Фарматека.- 1997. №5. - С. 20 - 21.

71. Методические рекомендации по выявлению в эксперименте гиперчувствительности кожи к мазеобразным и вязким веществам. / Под. ред. Е.А. Иевлевой, С.В. Суворовой, В.И. Чернышева. М., 1979. - 16 с.

72. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению лекарственных препаратов для местного лечения гнойных ран. / Под ред. Б.М. Даценко. М., 1989. - 45 с.

73. Методические указания к обработке результатов эксперимента по технологии лекарств. Ташкент, 1980. - 71 с.

74. Мохаммед Захид Хоссейн. Опыт применения некоторых пиримидино-вых оснований и их сульфоновых комплексов в дерматологическойпрактике. / Автореф. дис. к.м.н. М., 1978. - 25 с.

75. Навашин С.М., Фомина И.П. Справочник по антибиотикам. Москва: Медицина, 1974. - 416 с.

76. Насыбуллина Н.М., Алексеев К.В., Астраханова М.М. Изучение факторов, влияющих на структурообразование геля. / Сб.ст. фарм. наука в решении вопр. лек. обеспечения. М.: 1998. - С. 265 - 269.

77. Новые лекарственные средства в виде мазей и гелей, разработанные в НИИФ. Астраханова М.М., Алексеев К.В. // Фарм. наука и практика в современных социально-экономических условиях. М.: 1997.-С. 171 -175.

78. Организация оказания хирургической помощи раненым в гарнизонном госпитале, усиленном специализированной хирургической группой. / Брюсов П.Г., Зуев В.К., Беслекоев В.И. и др. // Военно-медицинский журнал. 1999. - № 9 - С. 36.

79. ОСТ 42-510-98. Стандарт отрасли. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP). // М., 1998. - 33 с.

80. Панкрушева Т.А., Медведева O.A. К вопросу создания мазей многофакторного действия для лечения раневой инфекции в I фазе. / Тезисы докладов научной конференции, посвященной 50-летию НИИФ. М. -1994.-С. 132.

81. Панкрушева Т.А., Сурина JI.B., Бельский В.В. Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек различной этиологии. // Пат. № 2102979 (RU) 6 А 61 К 9/06, 35/48 от 27.01.98.

82. Перцев И.М., Даценко Б.М., Гунько В.Г. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе. // Фармация. -1990. № 5. - С. 73 - 77.

83. Петрусенко В.Е. Разработка состава и технологии комбинированной мази для лечения гнойных ран, осложненных анаэробной неклостриди-альной инфекцией. / Автореф. дис. к.ф.н. Харьков, 1992. - 26 с.

84. Пиковский Д.Л., Куком М.В. Конспект справочник по частной и военно-полевой хирургии. - Нижний Новгород: НГМА, 1995. - 180 е., ил.

85. Пилько Е.К. Исследование стабильности лекарственных препаратов и пути ее повышения. Автореф. дис. д. ф. и. Москва, 1992. 58 с.

86. Полоз Т.П. Производные пиримидиновых оснований (метилурацил) в комплексном лечении лепры. / Автореф. дис. к.м.н. М., 1973. - 23 с.

87. Почему растения лечат / Ловкова Н.Я., Рабинович A.M., Пономарева С.М. и др. М.: Наука, 1990. - 256 с.

88. Применение гелеобразных пенополиуретановых композиций в качестве лечебно защитной повязки для лечения ожогов. // Травмотология и ортопедия России.- № 4. - 1994. - С. 45 - 57.

89. Применение интерполимерных комплексов в фармации / Кеменова

90. B.А., Мустафин Р.И., Алексеев К.В. и др. // Фармация. 1991. - № 1.1. C.67 72.

91. Применение тизоля в лечении детей с термической травмой. // Актуальные проблемы современной комбустиологии, реаниматологии и экстремальной медицины: Сб. научн. трудов. Челябинск, 1996. - С. 167 -168.

92. Приходько Л.А., Артемьев А.И. Одноразовая упаковка как необходимый элемент стерильных мазевых повязок. / Тезисы докладов научной конференции, посвященной 50-летию НИИФ. М., - 1994. - С. 136.

93. Проспект Carbopol. B.F. Goodrich. - 1998. - 39 с.

94. Рабинович A.M. Лекарственные травы и рецепты древних времен. -М: Росагропромиздат, 1991. 176 с.

95. Разработка состава многокомпонентной мази с биеном и исследование ее антибактериальной, местноанестезирующей и ранозаживляющей активности / Кутузова И.В., Тенцова А.И., Лукерина Е.А и др. // Фармация. 1995. -№ 5. - С.31 - 37.

96. Раны и их лечение в тибетской медицине / Под ред. И.О.Убашева и др. Новосибирск : Наука, 1990. -190 с.

97. Раны и раневая инфекция. Руководство для врачей. / Под ред. Кузина М.И., Костюченок Б.М. М.: Медицина, 1990. - 592 с.

98. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации. Получение и токсикологическая оценка / Алексеев К.В., Ли В.Н., Демишев В.Н. и др. // Фармация. 1986. - № 3. - С. 19 - 22.

99. Редкосшитые акриловые полимеры в фармации. / Алексеев К.В., Ли В.Н., Демишев В.Н. и др. // Фармация. 1987.- № 5.- С. 15 -18.

100. РЛС доктор. / Под ред. Ю.Ф. Крылова. - М.: РЛС, 2000. - 1120 с.

101. Русаков В.И., Кучкин В.Т. Экспериментально-цитологические аспекты изучения некоторых сторон механизма действия метилурацила. // Науч. труды Марийского университета, 1995. С. 87 - 88.

102. Русаков В.И., Чернов В.Н., Костюк Л.Е. К механизму лечебного действия метилурацила. // Фармакология репаративной регенерации. -Горький. 1997. - вып. 3. - С. 14 -19.

103. Свечи с метилурацилом. / Фарматека. 1997. - №5. - С. 46 - 47.

104. Свистун О.П., Кухта С.Н., Зубачик В.М. Эффективность применения метилурациловой мази при лечении стоматологических заболеваний. -Киев. 1990.-С. 168- 169.

105. Серов В.В., Шехтер A.B. Соединительная ткань. М.: Медицина, 1981.-312 с.

106. Скачкова Н.К. Микробиологические аспекты применения новых антимикробных средств для местного лечения ожоговых ран. / Автореферат дне. к. б. н. М., 1990. - 20 с.

107. Современные покрытия для ожоговых ран. / Бондаренко О.Л., Чирков А.И., Агюшин М.Т., Алексеев К.В. // Военно-медицинский журнал. -1986. -№9.- С. 77-79.

108. Современные раневые покрытия. / Луцевич Э.В., Иванян Л.Л., Толстых Г.П. Олтаржевская Н Д. М: Смоленск. - 1996. - 88 с.

109. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям (Фитотерапия). М.: Медицина, 1988. - 464 с.

110. Спектрофотометрическое определение метилурацила в магниточувст-вительных мазях. / Черкасова О.Г., Гонием А.А., Грибкова Т.Н. и др. // Фармация. 1991. - № 4 - С.79 - 88.

111. Спиридонова Т.Г. Консервативное лечение ожоговых ран. / Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, № 13-14. - с. 48 - 50.

112. Способ получения мази "Диоксиколь". / Николаенко Н.С., Эльнатано-ва М.И., Трег/бова Н.И. и др. // Пат. № 2138250 (1Ш) 6 А 61 К 9/06 от 27.09.99.

113. Способ получения мази для местного лечения гнойных ран. / Николаенко Н.С., Эльнатанова М.И., Трегубова Н.И. и др. // Пат. № 2097023 (1Ш) 6 А 61 К 9/06 от 27.11.97

114. Старицкий Л.И., Козлов С.Н. Антибиотики. Клиническая фармакология. Смоленск: АмиПресс, 1994.- 352 с.

115. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Антибиотики: клиническая фармакология. Руководство для врачей. Смоленск: АмиПресс, 1994. - 208 с.

116. Стручков В.И., Гостищев В.К., Стручков Ю.В. Хирургическая инфекция. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1991. - 560 с.

117. Сэнфорд Дж., Гилберт Д., Гербердинг Дж., Сэнде М. Антимикробная терапия. М.: Практика, 1996. - 224 с.

118. Таран Ю.П., Шишкина Л.Н. Влияние 6-метилурацила на некоторые показатели системы регуляции перекисного окисления липидов в организме. // Вопросы мед. химии. 1993. - Т. 39, Вып. 1. - С. 37 - 41 .

119. Ттценко Jl.Д. Витамины в дерматологии: Учеб. пособие. М.: РУДН, 1993. - 103 с.

120. Товстуха Э.С. Фитотерапия. Киев: Здоровья, 1993. - 368 с.

121. Фержтек О. Косметика и дерматология: пер. с чешек. М.: Медицина, 1990.-256 с.

122. Физико-химические и технологические свойства редкосшитых акриловых полимеров. / Алексеев К.В., Ли В.Н., Алюшин М.Т. и др. // Фармация.- 1986.- №4. -С. 22 -25.

123. Формулярная система лекарственного обеспечения. Методические рекомендации (№ 37) // Правительство Москвы. Комитет здравоохранения. М., 1998. - 20 с.

124. Форой Р., Моатти Р., Донадье И. Практическое руководство по фитотерапии: пер. с франц. М.: Союзмединформ, 1990. - 208 с.

125. ФС 42-1993-96. Мазь метилурациловая 10%.

126. ФС 42-2010-97. Линимент синтомицина 1%, 5% и 10%.

127. Хаждай Я.И. и др. Особенности изучения безвредности мазей и суппозиториев // Фармация, 1983. Т.32, N 1. - С. 22 - 26.

128. Хвещук П.Ф., Рудакова A.B. Основы доказательной фармакотерапии. Спб., 2000. - 235 с.

129. Хирургическая помощь раненым в вооруженном конфликте: организация и содержание квалифицированной хирургической помощи (Сообщение второе). / Ефименко H.A., Гуманенко Е.К., Самохвалов И.М. и др. // Военно медицинский журнал. - 1999. - № 9 - С. 25.

130. Хлорамфеникол в современной терапии бактериальных инфекций. Навашин С.М., Навашин П.С. // Антибиотики и химиотерапия. №4. -1992.-С.43 -48.

131. Цагарейшвили Г.В., Головкин В.А., Грошовый Т.А. Биофармацевтичекие, фармакокинетические и технологические аспекты создания мягких лекарственных форм. Тбилиси : Мецниереба, 1987.263 с.

132. Чакрабарти Р. Фибринолиз и воспаление. / Фибринолиз: современные фундаментальные и клинические концепции. М.: Медицина, 1982. - С. 154- 162.

133. Чайка JI.A. Фармацевтические факторы лекарственной формы: влияние на фармакокинетику, фармако- и токсикодинамику лекарств. / Тез. докл. II Рос. Нац. конгресса "Человек и лекарство". М.: РЦ "Фар-мединфо", 1995.-С. 37.

134. Черкас С.С. Разработка технологии и методик исследования многокомпонентных стерильных эмульсий для лечения лучевых поражений кожи и слизистых оболочек. / Автореф. дис. . к.ф.н. Львов, 1983.16 с.

135. Чижова Е.Т., Михайлова Г.В. Медицинские и лечебно-косметические мази. М.: ВУНМЦ, 1999. - 404 с.

136. Чирков А.И., Киликеев A.A. Фитотерапия аллергических заболеваний кожи // Военно медицинский журнал. - 1992. - № 10 - С. 43 - 45.

137. Чирков А.И., Киликеев A.A. Лекарственные растения дерматологии и косметики. М.: Медицина, 1995. - 128 с.

138. Шиганцова JI.B., Безгодов В.Н., Семериков В.В. Результаты микробиологического мониторинга ожоговых ран. // Мат. Центра Госсанэпиднадзора. Пермь. - 2001. - 26 с.

139. Шульгин В.И. Физико химические исследования магнитного наполнителя мазей на вазелин - ланолиновой основе с метилурацилом и диок-сидином. // Хим фарм. журн. - 1992. - №5. - С. 83 - 86.

140. Экспериментально теоретическое обоснование состава и технологии геля пироксикама. / Насыбуллина Н.М., Алексеев К.В. и др. // Фармация.- №5.- 1998.-С. 37-41.

141. Ягодка B.C. Фитотерапия в дерматологии и косметике. Киев: Урожай, 1993. - 142 с.

142. Aiache I. М. Les therapeutiques transdermiques // Ann. Cardiol. Angeiol. Paris. 1997.- V. 46, № 7. - P. 441 - 449.

143. Davis S.S. Rheological aspects of topical preparations. // Asta Pharm. Suec. 1983. - V.20, № 1. - P. 32 - 33.

144. Discussion Faraday "Les Gels" Paris, Septembre 1995 // 1. Chim. Phys. et Phys.-chim. Biol. - 1996. - V.93, №5. - C. I-III. - P. 819 - 1079.

145. Elek S.D., Conen P.E. The virulence of staphylococcis p у ogenes for man. A study of the problems of wound inflection. - Brit. Exp. Path. - 1997.1. V.38, №6.-P. 573-586.

146. Evaluation of skin permeability of drugs by newly prepared polimer membranes. / Y. Yamaguchi, T. Usami, H. Natsume, and others. // Chem. Pharm. Bull. Tokyo. 1997. - V. 45, № 3. - P. 537 - 541.

147. Gailit James, Clark Richard A. F.: Wound repair in the context of extracellular matrix. Current Opinion in Cell Biology. 1994. - № 6. - P. 717-725.

148. Goodman C. S., Fu X.B., Wang Z.G. The current condition and research progress of normal wound repair and "un-controlled" wound repair. // Zhong-guo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2001, Nov. - V. 15, № 6. -P. 385 - 388.

149. Guy R.H., Hadgraft I., Maibach H.I. Percutaneous absorption in man: a kinetic approach. // Toxylogy and Applied Pharmacology. 1985. - V.78, №1. - P. 123-129.

150. Hollins N. Protein and wound healind. // Adv Skin Wound Care. 2001, Nov-Dec. - V. 14, №6. - P. 288-289.

151. Karen L. Goa, Paul Benfield. Hyaluronic acid. A Review of its Pharmacology and Use as a Surgical Aid in Ophtalmology and its Therapeutic Potential in Joint Disease and Wound Healing. 1994. - V. 47, №3. - P. 536-566.

152. Karzel K., Lidtke R.K. Mechanismen transkutaner Resoption. Pharmakologische und biochemische Aspekte. // Arzneim. Forsch. - 1998. - 39, №1.A.-S. 1487-1491.

153. Kruse I. Pflege pathologischer Hautzustande mit einer Ol-in-Wasser Emulsion. // Arztl. Kosmetol. 1989. - Vol. 19, №3. - S. 244-248.

154. Lansdown A. B. G.: Zinc in the healing wound. The Lancet. 1996. - Vol. 347.-P. 706-707.

155. Marguardt D., Sucker H. Oil in water - emulsion gels: determination and mathematical treatment of flow properties. // University of Berne, Switzerland. / Eur-J-Pharm-Biopharm. - 1998. - V. 46, №1. - P. 115-124.

156. Psaroudakis K., Tzatzarakis M.N., Tsatsakis A.M. The application of his-tochemical methods to the age evaluation of skin wounds: experimental study in rabbits. / Am J Forensic Med Pathol. 2001, Dec. - V. 22, № 4. -P. 344 - 345

157. Rook A., Wilkinson D. S., Ebling F. J. Textbook of Dermatology. Oxford etc.: Blackwell Sei. Publ.,1982. - 257 p.

158. Sarpotdar P.P., Gashill J.L., Giannim R.P. Effect of polyethyleneglycol-400 on the penetration of drugs through human cadaver skin in vitro. // I. Pharm. Sei. 1986. - V.75, №1. - P. 26-28.

159. Scar management strategies in wound care. / Demling R.H., DeSanti L., Senn S. J. and others. // Rehab Manag. 2001, Aug.-Sep. - V. 14, № 6. P. 26-30.

160. Stüttgen G., Schaefer H. Funktionelle Dermatologie. Berlin etc.: Springer -Verlag, 1984.-S. 81-89.

161. Tamfald M., Standau H. Kosmetik fur jung und alt. Leipzig : Verlag fur die Frau, 1986. - 176 s.

162. Tronnier H. Uber die Wirkungsweise indifferenter Salben und Emulsionssysteme an der Haut in Abhängigkeit von ihrer Zusammensetzung. -Aulendorf: Editio Cantor KG, 1974. S.: 44,83,113.

163. Valenta C., Christen B., Bemkop-Schnurch A. Chitosan-EDTA conjugate: a novel polymer for topical gels. // Institute of Pharmaceutical Technology, University of Vienna, Austria. / J-Pharm-Pharmacol 1998 May. - V. 50, №5. - P. 445-452.

164. Warren S. J., Kellaway I. W. The synthesis and in vitro characterization of the mucoadhesion and swelling of poly (acrylic acid) hydrogels. // Welsh School of Pharmacy, UWC, Cardiff, UK. / Pharm-Dey-Technol 1998 May. -V. 3,№2.-P. 199-208.

165. Zhang Y.D., Hou S.X., Zhang W.J. Pathomorphological and guantitative bacteriological findings in various forms of primary surgery on gunshot wounds of extremities. / Arch Orthop. Trauma Surg. 2001, Nov. - V. 121, №10.- P. 566-570.1. УТВЕРЖДАЮ

166. Начальник Главного военного клиничес! оспиталя1. X наук . КЛЮЖЕВ

167. Изучение специфической активности мягких лекарственных форм лево-мицетина, состав которых представлен в таблице 1, проводилось в опытах in vivo.