Разработка состава и технологии получения комбинированных глазных капель пролонгированного действия с таурином и никотинамидом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Григорьева, Оксана Анатольевна

• Григорьева, Оксана Анатольевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Григорьева, Оксана Анатольевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ РАЗРАБОТКИ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ (Обзор литературы)

1.1. Наиболее распространенные офтальмологические заболевания

1.2. Компоненты состава глазных капель

1.2.1. Характеристика таурина и никотинамида в качестве действующих веществ в составе глазных капель

1.2.2. Вспомогательные вещества применяемые в производстве глазных капель

1.3. Основные требования к составу и технологии получения глазных капель

1.3.1. Стерильность

1.3.2. Изотоничность

1.3.3. Изогидричность

1.3.4. Прозрачность и отсутствие механических включений

1.3.5. Поверхностное натяжение

1.3.6. Вязкость

1.3.7. Смачиваемость

1.3.8. Двумерное давление

1.3.9. Пролонгированное терапевтическое действие

1.3.10. Стабильность при хранении

1.3.11. Упаковка

Заключение

Глава 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Объекты исследований

2.1.1. Действующие вещества глазных капель

2.1.2. Вспомогательные вещества глазных капель

2.1.3. Компоненты для создания модельной системы

2.2. Методы исследований

2.2.1. Методики определения подлинности

2.2.2. Методики определения количественного содержания

2.2.3. Методики определения посторонних примесей

2.2.4. Методика определения механических включений

2.2.5. Методика определения вязкости

2.2.6. Методика определения осмолярности

2.2.7. Методика определения рН

2.2.8. Методика определения стерильности

2.2.9. Определение относительной потери массы препарата во флакон-капельницах

2.2.10. Определение in vitro влияния пролонгатора на скорость высвобождения таурина

2.2.11. Установление динамической вязкости глазных капель

2.2.12. Определение поверхностного натяжения глазных капель

2.2.13. Измерение двумерного давления глазных капель

2.2.14. Оценка смачивающей способности глазных капель на модельной системе

2.2.15. Микробиологические исследования

2.2.16. Изучение стабильности

2.2.17. Биологические исследования по определению концентрации таурина и никотинамида

Глава 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА ПРОЛОНГИРОВАННЫХ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ

3.1. Изучение динамической вязкости водных растворов декстрана

3.2. Изучение поверхностного натяжения экспериментальных растворов

3.3. Изучение смачиваемости экспериментальных растворов

3.4. Оценка двумерного давления экспериментальных растворов

3.5. Определение in vitro влияния декстрана на скорость высвобождения таурина

3.6. Установление концентрации компонентов глазных капель

3.7. Биологические испытания и установление оптимального состава глазных капель пролонгированного действия

Выводы

Глава 4. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ И МЕТОДОВ АНАЛИЗА ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ

4.1. Разработка технологического процесса

4.2. Выбор рациональной упаковки для глазных капель

4.3. Контроль качества глазных капель

4.3.1. Определение подлинности

4.3.2. Количественное определение

4.3.3. Определение посторонних примесей

4.3.4. Определение прозрачности глазных капель

4.3.5. Определение рН

4.3.6. Определение механических включений

4.3.7. Определение вязкости

4.3.8. Определение осмолярности

4.3.9. Определение стерильности

4.3.10. Изучение стабильности глазных капель в изучаемый срок хранения

выводы

Глава 5. ИЗУЧЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ

5.1. Изучение безопасности

5.2. Фармакологическая активность

5.2.1. Изучение фармакологической активности разработанных глазных капель in vivo на модели дистрофии сетчатки

5.2.2. Изучение фармакологической активности разработанных глазных капель in vivo на модели катаракты

выводы

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГФ — государственная фармакопея

ФС — фармакопейная статья

ФСП — фармакопейная статья предприятия

НД — нормативная документация

ТУ — технические условия

ОСТ — отраслевой стандарт качества

ГОСТ — государственный стандарт качества

РД — руководящий нормативный документ

GMP — надлежащая производственная практика

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

АТФ — аденозинтрифосфат

ЦНС — центральная нервная система

NAD — никотинамидадениндинуклеотид

NADP — никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ПАВ — поверхностно-активные вещества

Na-КМЦ — натрий-карбоксиметилцеллюлоза

ОКК — отдел контроля качества

ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография

УФ-спектрофотометрия — ультрафиолетовая спектрофотометрия

USP - американская фармакопея

Eur. Ph — европейская фармакопея

PCO — рабочий стандартный образец

CR — контроль скорости сдвига

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии получения комбинированных глазных капель пролонгированного действия с таурином и никотинамидом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы: При современном ритме жизни и нагрузке на органы зрения офтальмологические заболевания становятся все более распространенными. Наиболее часто встречающимися глазными патологиями являются: катаракта, глаукома, дистрофия сетчатки, синдром «сухого глаза» и травматические заболевания глаз. Они представляют собой серьезную медико-социальную проблему, поскольку без лечения происходят опасные, иногда необратимые изменения тканей глаза. В связи с этим, разработка и производство новых лекарственных средств для лечения офтальмологических заболеваний является актуальным направлением фармакологии.

В фармакотерапии офтальмологических заболеваний широкое применение нашел препарат «Тауфон», представляющий собой 4% водный раствор 2-аминоэтансульфоновой кислоты (таурина). Однако, общеизвестно, что «Тауфон» обладает рядом недостатков, среди которых следует отметить раздражающее действие на эпителиальные клетки роговицы глаза. Поскольку его применение сопряжено с частыми и длительными инсталляциями, это может привести к негативному воздействию на роговицу и к офтальмологическому заболеванию, под общим названием «синдром сухого глаза». Одним из перспективных способов устранения симптомов «сухого глаза» является усовершенствование глазных капель, в частности «Тауфон», введением в его состав никотинамида, образуя эффект синергизма: повышение эффективности препарата за счет увеличения биологической активности таурина; лучшая регенерация слизистой оболочки [12,72,121]. При включении в состав полимера-декстрана регулируется поверхностное натяжение и смачивающая способность глазных капель и подавляется патогенная микрофлора, а также, благодаря декстрану, глазные капли равномерно распределяются по поверхности роговицы и образуют с естественной слезой устойчивую пленку, которая служит механическим защитным барьером.

Цель работы: В связи с вышесказанным, целью данной работы является разработка оригинального состава и технологии получения комбинированных глазных капель пролонгированного действия с таурином и никотинамидом.

В работе необходимо было решить следующие задачи:

- провести исследования по определению концентрации таурина и декстрана для разрабатываемых глазных капель с помощью модельной системы;

- разработать и обосновать состав и технологию производства пролонгированных глазных капель с таурином и никотинамидом;

- определить нормы качества и разработать проект нормативной документации на разрабатываемые глазные капли (ФСП, регламент);

Научная новизна.

- Теоретически и экспериментально обоснован состав пролонгированных глазных капель на основе таурина и никотинамида;

С помощью физико-химических методов исследований:

-определили, что эффективная молекулярная масса пролонгатора (декстрана) в глазных каплях 40 кДа, а концентрация 3 % (Метод ротационной вискозиметрии);

-установили, что поверхностное натяжение пролонгированных глазных капель на примере раствора декстрана существенно снижается при введении в состав таурина и никотинамида (метод Вильгельми («уравновешивание пластинки»));

-определили влияние таурина и никотинамида на двумерное давление пролонгированных глазных капель, на примере раствора декстрана (метод Ленгмюра-Блоджетт);

-установили, что в области высоких концентраций таурина и декстрана смачиваемость глазных капель не изменяется (метод «сидячей капли» и с помощью модельной системы);

-определили, что эффективная концентрация таурина 3%, никотинамида 0,4% (метод биологического исследования).

Новизна разработанной рецептуры глазных капель защищена патентом РФ на

изобретение №2414218 от 20.03.2011.

Практическая значимость и внедрение результатов.

По результатам исследования разработаны:

1) состав глазных капель пролонгированного действия «Таулонг» содержащих таурин и никотинамид;

2) технология получения глазных капель «Таулонг»;

3) методики качественного и количественного анализа глазных капель «Таулонг»;

4) лабораторный регламент на производство глазных капель «Таулонг» №2 от 22.12.12 (апробирован в производстве ФГУП «Московский эндокринный завод»;

5) проект ФСП «Таулонг, глазные капли» для ФГУП «Московский эндокринный завод».

Проведено изучение фармакологической активности и биологической безопасности глазных капель «Таулонг». На защиту выносятся:

• результаты физико-химических исследований экспериментальных растворов глазных капель с целью обоснования состава и технологии получения пролонгированных глазных капель с таурином и никотинамидом;

• технологическая схема производства пролонгированных глазных капель с таурином и никотинамидом;

• нормы и методы оценки качества для глазных капель предложенного состава;

• результаты изучения стабильности разработанных глазных капель с таурином и никотинамидом.

Апробация работы: Основные положения диссертационной работы обсуждались на конференциях «Актуальные проблемы синтеза и получение новых биологически активных соединений и фармацевтических препаратов» (г. Львов, 2008), «Пятый съезд общества биотехнологов России им. Ю.А. Овчинникова» (г. Москва, 2008), «Наукоемкие химические технологии» (г. Москва, 2009).

Публикации по работе: По материалам диссертационных исследований опубликовано 7 научных работ, в том числе 1 патент и 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации: Диссертационная работа изложена на 116 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав исследований, выводов, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 21 таблицей, 27 рисунками. Библиографический указатель включает 151 источник, из них 30 на иностранных языках.

Глава 1. АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ РАЗРАБОТКИ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ (Обзор литературы)

Офтальмологические заболевания представляют собой одну из наиболее распространенных патологий современного человека. Так, например, по данным Росстата (рис. 1) на 2008 год в России контингент больных, страдающих болезнями глаза и его придатков составил 15606,7 тыс. человек (или 10994 на 100 тыс. человек населения), причем эти показатели находятся в числе самых распространенных болезней. Число больных с впервые установленным в 2008 году диагнозом составило 4858 человек [43], а в 2009 - 4778 человек [44].

15900 15850 15800 15750 15700 15650 15600 15550 15500

а н

а

о ч

о У

о

CQ

н и о Т

К

§

2008

2009

2010

2011

Год

Рисунок 1. Динамика роста количества человек с заболеваниями глаза и его

придаточного аппарата по данным Росстата Возникновение и развитие глазных заболеваний может быть связано со многими причинами, важнейшими из которых являются наследственность, возрастные изменения, а также действие негативных факторов окружающей среды, в т.ч. инфекций различной этиологии [4]. В связи с этим, в современной фармации уделяется большое внимание разработке и производству новых лекарственных средств для лечения офтальмологических заболеваний [95]. Одной из традиционных и наиболее удобных лекарственных форм являются глазные капли.

Наиболее распространенными офтальмологическими заболеваниями являются: катаракта, дистрофия сетчатки, синдром сухого глаза и травматические заболевания глаз.

Лекарственные средства для лечения этих форм глазных заболеваний можно выделить в 2 группы [104]:

• Метаболические корректоры. К этой группе лекарств относят антиоксиданты и

противокатарактальные препараты [104]. Среди последних применяют средства, сдерживающие развитие помутнения хрусталика (квинакс, витафакол и др.), и стимуляторы регенерации (тауфон, витасик, гемодериваты и др.).

• Другие препараты. Среди препаратов других фармакологических групп можно

выделить ретинопротекторы (эмоксипин, мертилене-форте и др.), заменители натуральной слезы (слеза натуральная с декстраном, лакрисин, офтагель и др.) [104].

1.1. Наиболее распространенные офтальмологические заболевания

Синдром сухого глаза

Одной из важнейших сред глаза, в которой происходят прием, распределение и возможные превращения лекарственного препарата, является слезная жидкость [87,138]. Для того, чтобы формулировать физико-химические требования, которые могут быть предъявлены к глазным каплям необходимо опираться на основные характеристики слезной жидкости, которые представлены в табл. 1.

Таблица 1. Состав и показатели слезной жидкости здорового глаза [56]

Состав Показатели

Химический состав

Неорганические компоненты/ ионы, ммоль/л

Натрий 142-146

Калий 15-29

Фосфор 1,13-10,3

Хлорид-ион 128-135

Гидрокарбонат-ион 26

Органические компоненты:

Глюкоза, ммоль/л 0,14

Белки, г/л 2,5-6,0

Аминокислоты, мг/л 50

Роговое вещество, ммоль/л 5,0-6,5

Лимонная и аскорбиновая кислоты,

амилаза, холинэстераза и др., ммоль/л 3,0

Физические свойства (при комнатной температуре)

Плотность, г/см3 1,004-1,005

Показатель преломления 1,336-1,337

Температура замерзания, °С -0,56

рн 7,3-7,7

Слезная жидкость, омывающая поверхность глазного яблока, предохраняет его от высыхания и, в известной мере, препятствует размножению микробов [45].

Нормальная физиология смачивания поверхности глаза зависит от состояния слезной жидкости и структур, которые ее формируют, состояния поверхности глаза и состояния век [49].

В результате мигательных движений век, которые в норме происходят каждые 5-10 сек., слезная жидкость равномерно распределяется по поверхности глазного яблока, образуя так называемую слезную пленку. Эту пленку можно разделить на три основных слоя (рис.2) [88,105,136]:

• внешний (липидный слой, содержащий воск и иммобилизованные белки);

• средний (водный раствор биологически активных компонентов и электролитов);

• внутренний (гликопротеин муцин на поверхности эпителиальных клеток).

Липндный слон Водный слой Муинновый слой Роговица

Рисунок 2. Строение слезной пленки при нормальном состоянии [60]

Внешний липидный слой формируется из секрета мейбомиевых желез и желез Цейса и выполняет три основные функции [45]:

• предохраняет водный слой от преждевременного высыхания;

• является своего рода субстратом для работы сил поверхностного натяжения,

обеспечивающих стабильное вертикальное положение всей пленки на роговице;

• является смазкой тарзальной конъюнктивы для оптимального скольжения по

глазному яблоку.

Кроме этого, липидный слой придает гладкость роговице, служит надежным барьером для инфекционных агентов [45].

Средний водный слой формируется из слезной жидкости и составляет ~98% толщины слезной пленки [45].

Внутренний муциновый слой формируется из секрета клеток Гоблета, Манца и крипт Генле. Его основная функция заключается в гидрофилизации гидрофобной поверхности эпителия роговицы. Этот слой способствует прочному контакту слезной пленки на поверхности глаза, обеспечивая ей характерный зеркальный блеск [37,48]. Кроме того, этот слой сглаживает все микронеровности поверхности роговицы и обволакивает инородные тела и отмершие клетки, которые затем удаляются с поверхности глаза. В составе муцинового слоя обнаружены полярные молекулы гликозаминогликанов, относящиеся к кислым мукополисахаридам [28].

В свою очередь, изменения поверхности глаза дистрофического, воспалительного или травматического генеза ухудшают качество контакта со слезной пленкой, вызывая, таким образом, неправильное распределение последней на поверхности глаза [49].

Синдром «сухого глаза» - это полиэтиологическое заболевание, в основе которого лежит нарушение смачивания поверхности глаза, обусловленное в первую очередь нарушением состояния слезной пленки (рис. 3) [17] .

Рисунок 3. Строение слезной пленки при нарушении [60]

При введении в глаз лекарственный препарат претерпевает ряд физико-химических превращений, возможно, с изменением активности, фазового состояния и других характеристик [73].

Катаракта

Развитию этого заболевания способствуют нарушение обмена веществ (в частности, сахарный диабет) [15,51], токсическое или травматическое воздействие на глаз, заболевания внутренних оболочек глаза (воспаление, высокая степень близорукости, глаукома и др.). В офтальмологии катаракта занимает одно из ведущих мест среди других глазных заболеваний, приводящих к ограничению и утрате трудоспособности [118].

Катаракта, имеет прогрессирующее течение [39, 67]. Проведение антикатарактального лечения лекарственными препаратами возможно только в начальной и незрелой стадии катаракт. Наиболее распространенной лекарственной формой при консервативном лечении катаракт являются глазные капли [94]. Применяемые в настоящее время препараты для профилактики и лечения катаракты делят на две группы, исходя из механизма фармакологического действия. Препараты, участвующие в электролитном обмене и препараты, влияющие на метаболические процессы. Последняя группа более эффективна, но малочисленна [42]. Следует отметить, что основная проблема консервативного лечения катаракты связана с недостаточной ясностью причин ее возникновения. Поэтому для консервативного лечения применяется так называемая заместительная терапия, заключающаяся в том, что в составе капель в глаз вводятся вещества, с недостатком которых связывается развитие катаракты [41]. Известны две основные группы медикаментозных средств для консервативного лечения катаракт [119]:

• средства для рассасывания помутнений или отсрочки их развития;

• средства, улучшающие процессы обмена хрусталика.

В состав глазных капель, предназначенных остановить прогрессирование катаракты, часто входят витамины (С, РР и др.), йодистый калий, антиоксиданты (глутатион, цитохром «С»), аминокислоты, АТФ и ряд других веществ. Часто используют такие препараты, как «Квинакс», «Офтан-катахром», «Сэнкаталин»,

«Вита Иодурол», «Витафакол», «Вицеин», «Тауфон», «Капли Смирнова» и др. [26,58,61,65].

Большинство известных антикатарактальных глазных капель содержат единственное действующее вещество, т.к. учитывая специфические особенности глаза, трудно подобрать сочетание лекарственных веществ, выполняющих комбинированную функцию. Учитывая, что часто требуется длительная терапия, в результате которой могут возникнуть побочные эффекты, целесообразно включать в состав глазных капель вещество, обладающее репаративным действием.

Дистрофия сетчатки

Дистрофия сетчатки глаза возникает при нарушении ее полноценного питания. Чаще всего, причиной такого нарушения служат общие заболевания сердечно-сосудистой системы, которые осложняются нарушением кровоснабжения глаз. Сетчатка глаз очень чувствительна к нарушениям кровоснабжения и реагирует повреждением как центральной зоны, так и периферии [129].

Травматические заболевания глаз

К наиболее распространенным травмам глаза относятся ожоги: химические, лучевые, тепловые и механические [35].

Одним из широко применяемых офтальмологических препаратов является «Тауфон», представляющий собой 4% водный раствор 2-аминоэтансульфоновой кислоты (таурина). Однако его вязкость близка к вязкости слезной жидкости и вязкости воды, вследствие чего он не обладает пролонгированным действием. Длительное применение «Тауфона», которое необходимо для достижения лечебного эффекта, может способствовать развитию различных офтальмологических заболеваний, объединяемых под общим названием «синдром сухого глаза», так как рН слезной жидкости 7,3-7,7, а рН «Тауфона» 5,0-6,5 [66]. Одной из наиболее частых причин «синдрома сухого глаза» является процесс старения. По мере старения, человеческий организм производит меньше жирового секрета, что сказывается на стабильности слезной

пленки, процесс испарения которой ускоряется, и это приводит к появлению сухих пятен на поверхности роговицы.

Таурин стабилизирует мембраны глаза и накапливается в них, а также способствует проникновению электролитов.

Для обеспечения пролонгированного действия глазных капель для устранения «синдрома сухого глаза» и торможения развития катаракты в состав глазных капель вводят специальные вещества, повышающие вязкость. Как правило, эти вещества представляют собой полимеры, которые в присутствии активного вещества глазных капель способны к ассоциации. Это отражается на всех свойствах растворов полимеров и таурина, а, следовательно, и на действии препарата.

Широкое применение в офтальмологии нашел монопрепарат в виде 4% раствора таурина. Одним из его недостатков является отсутствие репаративного действия, которое необходимо при длительном использовании ГК, так как его применение в виде частых инсталляций приводит к механическому раздражению слизистой оболочки глаза. Более широкое и эффективное использование таурина возможно при его сочетании с лекарственными веществами репаративного действия, а также за счет увеличения длительности его контакта со слизистой глаза или роговицей [42].

Решений этих вопросов до настоящего времени проводилось мало. Но стоит отметить, что уже установлен положительный пролонгированный терапевтический эффект глазных капель на основе таурина в сочетании с витамином В12 (цианокобаламином) и декстраном [42].

В состав глазных капель для усиления терапевтического действия вводят витамины, например, Вб (Пиридоксин), никотинамид («Вита-йодурол», «Офтан катахром»). Эти витамины участвуют во многих биохимических процессах и способствуют репарации функций нарушенных тканей. Никотинамид, в частности, преобразуется в тканях глаза в жизненно важный витамин -никотиновую кислоту, которая увеличивает сопротивление капилляров и уменьшает их расширение. И этот витамин также необходим для детоксикации

ткани, внутриклеточного питания аминокислотами, и стимуляции синтеза никотинамид-динуклеотида, кофактора дегидрогеназ.

Создание новой лекарственной формы - сложная теоретическая и экспериментальная задача.

1.2. Компоненты состава глазных капель

Глазные капли представляют собой сложные многокомпонентные системы,

причем у каждого производителя, как правило, имеется собственная формула одного и того же препарата. Обычно в состав глазных капель входят следующие основные компоненты [69]:

1. действующее вещество (лекарственное вещество);

2. консерванты (угнетают рост бактерий в препарате, попадающих в него при контакте с воздухом, конъюнктивой и т.п.);

3. антиоксиданты (предохраняют препарат от окисления кислорода воздуха);

4. вещества, повышающие вязкость (снижают скорость выведения препарата из конъюнктивального мешка);

5. смачивающие вещества (уменьшают поверхностное натяжение);

6. буферные системы (поддерживают на нужном уровне рН - в пределах 6-8);

7. осмотические агенты (обеспечивают равенство осмотического давления жидкости препарата и осмотического давления слезной жидкости. Благодаря этому человек не испытывает дискомфортных ощущений).

1.2.1. Характеристика таурина и никотинамида в качестве действующих

веществ в составе глазных капель

В качестве действующих веществ глазных капель, в зависимости от цели применения, могут быть использованы различные вещества. Одним из таких широко применяемых веществ является 2-аминоэтансульфоновая кислота или таурин (рис. 4) [121]:

н

Рисунок 4. Структурная формула таурина

Таурин выполняет функции регулятора метаболизма на клеточном уровне и повышает регенеративные свойства клеток [146].

В отличие от большинства других аминокислот, таурин не является «строительным материалом» для белков, однако в свободном состоянии входит в состав всех тканей: сердца и мускулатуры, печени и поджелудочной железы, головного мозга. Особенно много таурина содержится в клетках крови: лимфоцитах, лейкоцитах, тромбоцитах и тканях глаза, где таурин концентрируется преимущественно в сетчатке [121].

Таурин обладает следующими установленными свойствами радиопротекторным, метаболическим, антиоксидантным, стимулирующим регенерацию, кардиотоническим, противосудорожным, антикатарактным фармакологическим [121, 123].

В нормально функционирующем организме внутриклеточные концентрации таурина поддерживаются на постоянном уровне и не изменяются даже при таких воздействиях на организм, как острое голодание. Однако при целом ряде заболеваний наблюдается быстрое и значительное выведение таурина из организма, которое может служить определенным диагностическим признаком. Например, количество таурина в ткани сердца при инфаркте миокарда снижается [75]. С другой стороны, содержание таурина в крови увеличивается при облучении [121].

Доказано, что таурин необходим для формирования ЦНС у развивающегося плода в натальный и постнатальный период. В модельных опытах на животных и при изучении формирования ЦНС у ребенка было установлено, что дефицит таурина в питании может вызвать необратимые нарушения в головном мозге и препятствует нормальному развитию сетчатки глаза [116, 121].

Минимальная суточная потребность в таурине для взрослого здорового человека составляет 0,1-0,4 г [121].

Следует отметить, что дефицит таурина в организме приводит к дегенерации сетчатки и кардиомиопатии [121].

В кишечнике млекопитающих таурин распадается до сероводорода и других серосодержащих конечных продуктов (сульфидов) и выводится с каловыми массами. С мочой он выводится незначительно, как в свободном состоянии, так и в виде производных с гуанидином или карбаминовой кислотой [121].

Препараты на основе таурина могут нормализовать нарушения метаболизма, которые лежат в основе патогенеза катаракт, глаукомы и других отдельных глазных заболеваний [132]. Известно, что сетчатка глаза у различных видов животных и человека содержит довольно высокие концентрации таурина, в суммарном количестве составляющие 40-60% от общего содержания всех аминокислот [76]. Таурин содержится и в других глазных тканях, в том числе хрусталике.

Роль таурина в сетчатке в деталях до конца пока не определена. Известно, что он участвует в регуляции ионных потоков калия, натрия, кальция через клеточные мембраны и рассматривается как нейропередатчик или модулятор импульсов в сетчатке [76]. Отсюда предполагают его непосредственное участие в световом восприятии глаза. На различных животных (кошках, крысах, мышах) доказана прямая связь между уровнем таурина в сетчатке и ее функциональным нормальным состоянием [129]. При избирательном дефиците таурина в питании (на фоне полного состава по другим аминокислотам) у животных быстро развивалась дегенерация сетчатки и соответственно нарушались ее электрофизиологические характеристики [76].

Таким образом, высокая эффективность таурина при лечении целого ряда заболеваний, его нетоксичность и отсутствие нежелательных для организма побочных эффектов позволяют рассматривать его как весьма перспективный лечебный препарат. Для сетчатки таурин является важнейшим биологически активным химическим соединением, обеспечивающим нормальное функционирование глазных тканей.

Иногда в состав офтальмологических препаратов вводят дополнительные активные компоненты, которые повышают эффективность препарата в целом и обеспечивают дополнительные положительные эффекты. Одними из таких веществ являются витамины.

Важным компонентом глазных капель может быть витамин РР (витамин В3, ниацин), который существует в формах никотиновой (пиридин-3-карбоновой) кислоты и никотинамида (ее амида) (рис. 5):

Рисунок 5. Структурная формула никотиновой кислоты (1), никотинамида (2) Оба этих соединения в организме легко превращаются друг в друга и поэтому обладают одинаковой витаминной активностью. Витамин РР плохо растворяется в воде, но хорошо в водных растворах щелочей. В организм человека витамин РР попадает, главным образом, с пищей и быстро всасывается в желудке и кишечнике. В тканях оба соединения преимущественно используются для синтеза коферментных форм — NAD и NADP. Благодаря добавлению витамина РР в состав глазных капель, увеличивается биологическая активность действующих веществ [65,72], а также следует ожидать улучшения регенерации слизистых оболочек.

Никотинамид восполняет дефицит в организме витамина РР, усиливает действие таурина [12].

Целесообразность введения в состав композиции глазных капель двух активных компонентов (таурин и никотинамид) обусловливается сложным протеканием патологического процесса в хрусталике, такие как нарушение метаболизма, и окислительный процесс. Таурин и никотинамид оказывают общее положительное действие на ткани глаза, различное по механизму

N

N

никотиновая кислота

никотинамид

воздействия. Именно объединение этих веществ в одной композиции позволяет достичь неожиданного по сравнению с аналогами положительного эффекта.

1.2.2. Вспомогательные вещества применяемые в производстве глазных

капель

Для защиты глаза от инфекции глазные капли должны быть стерильными. При приготовлении глазных капель стерильность достигается стерилизацией и асептикой, однако уже при первом применении препарат обсеменяется микрофлорой. В связи с этим наряду с термообработкой в глазные капли необходимо вводить консерванты для сохранения стерильности как на время хранения, так и при многократном применении [16,20,59,]. В настоящее время к консервантам предъявляют следующие требования [27,106,128,139]:

• полная растворимость в препарате;

• отсутствие взаимодействия с лекарственными и вспомогательными веществами, а также упаковкой препарата;

• отсутствие абсорбции на контактных линзах и полимерных упаковках, а также попадания в системный кровоток;

• отсутствие запаха, вкуса и цвета;

• сохранение активности и стабильности в широком интервале значений рН и температуры в течение срока годности лекарственного препарата;

• отсутствие влияния на фармакологическую активность лекарственного препарата;

• обеспечение достаточной антимикробной активности в отношении широкого спектра микроорганизмов уже при низких концентрациях консерванта;

• быстрое антимикробное действие и отсутствие развития резистентных свойств микроорганизмов;

• отсутствие токсичности, аллергизирующего и раздражающего действия на человека.

В настоящее время, в фармации чаще других в качестве консервантов используются бензалкония хлорид, хлорбутанол, органические соединения ртути, хлоргексидин биглюконат, метиловый и пропиловый эфиры п-гидроксибензойной кислоты (парабены), полимерные производные гуанидина [137,140,141,142,143,145]. Известны также случаи применения сорбиновой кислоты, фенилэтилового и бензилового спиртов, тиомерсала, производных имидазолаи мочевины. При этом следует отметить, что большинство известных консервантов оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку глаза [16,77], поэтому поиск эффективного консерванта с низкой аллергенностью и токсичностью весьма актуален.

Одним из широкоиспользуемых консервантов при приготовлении инъекционных растворов, микстур, эмульсий и глазных капель является нипагин (рис. 6) (метиловый эфир 4-оксибензойной кислоты, метилпарабен, метил 4-гидроксибензоат), известный также как пищевая добавка Е218 [59]:

Нипагин активно подавляет рост грам-положительных бактерий, но менее активен против грам-отрицательных бактерий и плесневых грибов. Он плохо растворяется в воде, но лучше, чем другие эфиры и-оксибензойной кислоты [59]. В офтальмологические средства нипагин вводится, как консервант и стабилизатор, способствующий сохранению стерильности при приготовлении и использовании.

о II

Рисунок 6. Структурная формула нипагина.

Для стабилизации глазных капель - растворов легкоокисляющихся веществ применяются антиоксиданты, предназначеные для торможения

окисления препаратов [144]. В их качестве часто используют сульфит и метабисульфит натрия. Например, 30 % раствор сульфацил-натрия эффективно стабилизируется метабисульфитом натрия в количестве 0,5%, а 1% раствор этилморфина гидрохлорида - этим же антиоксидантом в количестве 0,1 % [3].

Одними из важнейших компонентов глазных капель являются вещества, повышающие вязкость и поверхностно-активные вещества. В качестве первых хорошо зарекомендовали себя полимеры, например, поливиниловый спирт, метил- и натрийкарбоксиметилцеллюлозы [54], а также декстраны. Эти вещества не влияют на остроту зрения и в силу хороших адгезионных свойств обеспечивают необходимый контакт с глазом, не раздражая его. Они повышают вязкость лекарственного препарата, обеспечивая тем самым продление его действия, т.е. пролонгирование. Оптимальной для глазных капель считается вязкость 5-15 сП. Вязкость не должна превышать 40-50 сП, так как в этом случае будет затруднено дозирование препарата [115]. Следует отметить, что, как правило, полимеры сочетают в себе качества загустителя и поверхностно-активного вещества (ПАВ) [149].

Широко применяемые полимеры-загустители:

Метилцеллюлоза (метиловый эфир целлюлозы) применяется в глазных лекарственных формах как загуститель, пролонгатор и стабилизатор. Введение в состав глазных капель 0,5-2 мас.% метилцеллюлозы препятствует вымыванию лекарственного препарата слезной жидкостью [122]. Показатели преломления 2% водного раствора метилцеллюлозы и слезной жидкости близки (1,3355 для раствора метилцеллюлозы), однако введение метилцеллюлозы замедляет регенерацию тканей глаза. Водные растворы метилцеллюлозы обладают поверхностной активностью: в концентрации 0,001-1,0% поверхностное натяжение раствора составляет 47-53 мН/м, что влияет на терапевтический эффект, повышая проницаемость роговицы [11]. Растворы метилцеллюлозы не имеют запаха и вкуса, нейтральны (рН=7,0-^7,8), устойчивы в широких пределах рН (3,0-12,0) [23,110].

Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Ыа-КМЦ) - полиэлектролит, обладающий свойствами защитных коллоидов и образующий высоковязкие растворы [7,33]. Лучшими пролонгирующими растворами для глазных капель являются 0,5-1% растворы Ш-КМЦ со степенью полимеризации 300-400 [147].

Сополимер винтового спирта и винилацетата помимо свойств загустителя обладает сильной поверхностной активностью. Он в 2 раза снижает поверхностное натяжение водных растворов, которые образуют тонкую пленку на роговице, обеспечивая тем самым длительный контакт лекарственного средства с глазом [7]. В концентрации до 10 мас.% этот полимер не препятствует регенераторным процессам на роговице. Однако его недостатком является образование сухих корок в глазу после высыхания офтальмологического раствора [134].

Д екстран представляет собой разветвленный полисахарид (рис. 7) бактериального происхождения (результат жизнедеятельности микробов рода Ьеасопоз1оз тезеп1его1с1е8 или ёех^ашсиз) и состоит из остатков а-Б-глюкопиранозы [36,91,135]:

Обычно используют фракции декстрана с достаточно узким унимодальным молекулярно-массовым распределением. Фракции декстрана производятся со среднемассовой молекулярной массой Mw=10, 40, 50, 70, 100, 200, 500, 1000 и 2000 кДа [6].

Декстран хорошо растворяется в воде, причем его растворы отличаются высокой индифферентностью, стабильностью, достаточно высокой вязкостью и имеют показатель преломления, близкий к показателю преломления слезной

Рисунок 7. Структурная формула декстрана

пленки (1,357) [11]. Кроме того, растворы декстрана способны удлинять время контакта активного вещества со слизистой оболочкой глаза, не вызывают дискомфортных явлений при инсталляции и не оказывают раздражающего действия, что позволяет использовать их даже в случаях повышенного раздражения глаз, например, при аллергических реакциях или синдроме «сухого глаза» («Слеза натуральная», глазные капли производства АЬСОМ-СОиУЯЕ1Ж, п.у. з.а, Бельгия).

Широкое применение находит полиглюкин, представляющий собой 6% водный раствор среднемолекулярной (60-100 кДа) фракции частично гидролизованного декстрана в изотоническом растворе хлорида натрия. Он представляет собой прозрачную, бесцветную или слегка желтоватую жидкость с относительной вязкостью 2,8-4,0 и рН=4,5ч-6,5 [7]. Получают его путем гидролиза активного декстрана, синтезированного из сахарозы [6]. Впервые полиглюкин начал применяться в Отделе вирусных и аллергических заболеваний глаз Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца в 1971 году, в качестве лекарственной основы для экстемпорального изготовления капель и как искусственная слеза. Первые публикации о нем относятся к 1973 году [64]. Следует отметить, что уже в первых исследованиях было установлено, что в комбинации с антибиотиками полиглюкин уменьшает их токсичность и пролонгирует действие. При изучении пролонгирующей способности полиглюкина методом "никелевой пробы" на глазах кроликов и методом диализа через полупроницаемую мембрану было установлено, что полиглюкин больше чем в два раза удлиняет время контакта препарата с роговицей по сравнению с водным раствором. Кроме того, полиглюкин наименее токсичен, по сравнению с другими полимерами и способен смягчать действие химических веществ на слизистую оболочку [71,125].

Таким образом, декстран, особенно в форме полиглюкина, является перспективным загустителем и ПАВ для лекарственных препаратов, в том числе для глазных капель. Его относительно низкая токсичность, способность пролонгирования и отсутствие раздражающего действия на слизистые оболочки позволяют

рассматривать его, как один из наиболее подходящих компонентов глазных капель пролонгированного действия для пациентов с синдромом «сухого глаза» или аллергическими проявлениями.

Наконец, важным компонентом глазных капель являются буферные растворы. По своей сути, буферные растворы необходимы для поддержания показателя кислотности на постоянном уровне. Для глазных капель такой характеристикой является показатель кислотности среды рН и для них необходимы кислотно-основные буферные растворы. Они представляют собой растворы с определенной концентрацией водородных ионов, содержащие сопряженную кислотно-основную пару, и обеспечивают устойчивость величины рН при незначительных изменениях концентрации раствора либо при добавлении небольшого количества кислоты/щелочи [55].

Тканевая жидкость, кровь, моча и другие биологические жидкости являются буферными растворами. Благодаря действию их буферных систем поддерживается относительное постоянство рН внутренней среды, обеспечивающее полноценность метаболических процессов [52,98]. Например, в крови постоянство водородного показателя рН поддерживается буферными смесями, состоящими из карбонатов и фосфатов. Известно большое число буферных растворов: ацетатно-аммиачный буферный раствор, фосфатный буферный раствор, боратный буферный раствор, формиатный буферный раствор и др. [52,98]. Так, например, в биохимии и молекулярной биологии широко используется калий-фосфатный буфер (фосфатный буфер), приготавливаемый из гидрофосфата и дигидрофосфата калия. Так как фосфорная кислота имеет несколько констант диссоциации, возможно приготовление фосфатного буфера со значениями рН от 6 до 8, наиболее распространенным является фосфатный буфер с рН около 7 [55].

Отметим, что выбор стабилизирующей системы обычно производят в зависимости от рН лекарственного препарата. В соответствии с ним, выделяют три основных группы стабилизируемых офтальмологических препаратов:

1. Препараты, содержащие соли алкалоидов, синтетических азотистых оснований и других веществ, устойчивых к гидролизу и окислению в кислой

среде. Их рекомендуется стабилизировать 1,9-2% раствором борной кислоты. Однако борная кислота является неэффективным стабилизатором растворов атропина сульфата, пилокарпина гидрохлорида, скополамина гидробромида, дикаина и новокаина [101].

2. Лекарственные вещества, устойчивые в нейтральной или слабокислой среде: соли бензилпенициллина, стрептомицина, левомицетина и др. Для стабилизации таких препаратов могут быть использованы различные буферные смеси, цитрат натрия и т. д.

3. Препараты, устойчивые в щелочной среде: сульфацил-натрий, норсульфазол-натрий и др. Их можно стабилизировать едким натрием, натрия гидрокарбонатом, натрия тетраборатом и буферными смесями с щелочными значениями рН.

Многие глазные капли при закапывании в глаз вызывают неприятные ощущения (жжение), вызванные различием осмотического давления раствора и слезной жидкости, чтобы этого избежать, глазные капли изотонируют. Осмотическое давление глазных капель должно соответствовать осмотическому давлению слезной жидкости. Изотоническими являются глазные капли, имеющие такое же осмотическое давление, что и растворы натрия хлорида в концентрации 0,9% ± 0,2% т.е. 0,7%-1,1%. Капли ниже 0,7% эквивалентной концентрации подлежат изотонированию до 0,9% эквивалентной концентрации натрия хлорида. Для изотонирования глазных капель используются следующие вещества: натрия хлорид, натрия сульфат, борная кислота, натрия нитрат. Количество изотонирующего вещества определяют расчетным путем. Расчеты проводят с использованием изотонического эквивалента по натрия хлориду. Лекарственные вещества, выписанные в малых количествах (порядка сотых долей грамма на 10 мл раствора), практически не влияют на осмотическое давление глазных капель. Глазные капли, компоненты которых в совокупности повышают осмотическое давление капель выше 1,1% эквивалентной концентрации натрия хлорида, необходимо рассматривать как специальные прописи и при отпуске предупреждать больного о неблагоприятных ощущениях.

Эти капли разрешены к применению, они оказывают более быстрый эффект, особенно антимикробный [7].

Растворителем для всех перечисленных компонентов глазных капель является вода для инъекций. Вода очищена от химических и биологических примесей (солей, газов, пирогенных веществ, микроорганизмов, других примесей) и обеспечивает оптимальные условия для совместимости и эффективности лекарственных субстратов.

1.3. Основные требования к составу и технологии получения глазных

капель

Научно обоснованная разработка оптимальных составов и технологии глазных капель базируется на общих требованиях, предъявляемых к ним. В соответствии с ГФ XII часть 1 [32], а также фармакопеями Великобритании и США глазные лекарственные препараты должны удовлетворять ряду требований [30,31,82,126,150]:

• стерильность;

• изотоничность и изогидричность;

• прозрачность и отсутствие механических включений;

• обеспечение пролонгированного действия;

• стабильность при хранении.

1.3.1. Стерильность

Стерильность глазных капель необходима прежде всего с целью защиты конъюнктивы глаза от инфекции. Известно, что в норме инфицирование предупреждается антибактериальным ферментом лизоцимом, содержащимся в слезной жидкости [8]. Однако при глазных заболеваниях слезная жидкость обычно содержит мало лизоцима и конъюнктива глаза оказывается незащищенной от воздействия микроорганизмов. Отметим, что инфицирование глаза нестерильными каплями может вызвать тяжелые заболевания, иногда приводящие к потере зрения [54].

Стерильность глазных капель при изготовлении обеспечивается стерилизацией растворов и тары, а также применением асептики [21,24,106].

Глазные лекарственные формы должны оставаться стерильными в течение хранения, причем содержание микробов в каплях в течение использования нормируется в пределах 10 КОЕ/мл. В России для лекарственных препаратов официально приняты и введены в ГФ XII часть 1 такие методы стерилизации [32]:

- Термические методы стерилизации [21,68,101].

Обычно применяют два основных способа термической стерилизации: стерилизация насыщенным паром под давлением при 120°С в течение 8 минут (наиболее распространенный и универсальный метод) и стерилизация сухим горячим воздухом при 180-200 °С (для нейтрализации микробов в сухих компонентах глазных препаратов). Выбор способа термической стерилизации определяется степенью термостабильности лекарственных веществ в растворах при нагревании. Для менее термостабильных веществ допускается стерилизация текучим паром при 100 °С в течение 30 мин. Термическая стерилизация считается наиболее надежным и эффективным способом, однако при его использовании возможно разложение термолабильных веществ и потеря части растворителя, что нарушает пропорции состава [151].

- Стерилизация фильтрованием [13,14,74,144].

Этот способ стерилизации проводится с использованием мембранных или глубинных фильтров. Глубинные фильтры, по сравнению с мембранными, отличаются большей толщиной фильтрующего слоя, множеством пересекающихся фильтрующих слоев и максимальной степенью очистки жидкости от механических включений. В качестве фильтрующих материалов обычно применяются ватно-марлевые, многослойные бумажные, тканевые и асбестовые материалы, а также синтетические волокна или спеченные частицы стекла. Принципиальное отличие стерилизации фильтрованием от других методов (в частности, термической и радиационной стерилизации) заключается в том, что микроорганизмы в препарате не уничтожаются, а задерживаются механическим путем. Сами фильтры также подлежат стерилизации, обычно в течение 20 минут при 121°С в автоклаве [68,83,102]. Стерилизация

фильтрованием широко применяется при изготовлении больших объемов стерильных растворов в промышленных условиях.

- Радиационный метод стерилизации в последние годы становится все более распространенным в промышленности лекарственных препаратов, особенно для стерилизации гелей и пленок. Традиционно используют стерилизующую дозу радиации 2,5 Мрад. Метод относительно прост, однако существенным его недостатком является опасность радиационного поражения персонала и разрушения структуры препарата жестким у-излучением [101,133].

- Химический метод стерилизации проводится с помощью химических веществ, обладающих биоцидным действием (стерилизантов). В качестве стерилизантов в настоящее время используются препараты, которые уничтожают вегетативные и споровые формы всех микробов. Стерилизация химическая проводится путем полного погружения объекта в раствор на определенное время. При повышении температуры раствора (до 40-50 °С) эффективность резко возрастает, при температуре ниже 20 °С, а также в кислой среде стерилизующий эффект может утрачиваться. По окончании срока стерилизации предметы извлекают из раствора и в асептических условиях несколько раз споласкивают стерильной водой во избежание химических ожогов при контакте такого предмета с кожей и слизистыми оболочками. Перед погружением в раствор стерилизанта предметы подвергают предстерилизационной очистке, а изделия, контактировавшие с патологическими материалами, — дезинфекции и очистке. Раствор наливают в стерильный контейнер. Погружаемые предметы во избежание снижения концентрации стерилизанта должны быть сухими. Применение химической стерилизации ограничивает необходимость отмывания простерилизованных предметов от стерилизанта, во время которого возможны повторное обсеменение, токсичность для человека жидкостей и паров, длительность экспозиции, сложность контроля концентрации, особенно при повторном использовании раствора, коррозия предметов из металла в кислой среде [24].

Однако, даже стерильные капли уже при первом применении обсеменяются микрофлорой окружающей среды. Вследствие этого, помимо наличия инфекции как таковой, может разрушаться структура лекарственного вещества. В связи с

этим, наряду с термической стерилизацией, в глазные капли необходимо вводить консерванты для сохранения стерильности, как на время хранения, так и при многократном применении.

1.3.2. Изотоничность

Это понятие тесно связано с осмотическим давлением. Осмотическое давление представляет собой избыточное гидростатическое давление на раствор, отделённый от чистого растворителя полупроницаемой мембраной, при котором прекращается диффузия растворителя через мембрану. Это давление стремится уравнять концентрации обоих растворов вследствие встречной диффузии молекул растворённого вещества и растворителя. Раствор, имеющий более высокое осмотическое давление по сравнению с другим раствором, называется гипертоническим, имеющий более низкое — гипотоническим [38].

Под термином «изотоничность» для инъекционных лекарственных форм, глазных капель и т.п. принято подразумевать, что суммарное осмотическое давление, создаваемое всеми компонентами лекарственного препарата должно быть равно суммарному осмотическому давлению всех осмотически активных компонентов плазмы человеческой крови (электролиты, сахара, белки и т.п.) [53]. Изотоничность является совершенно необходимым условием приготовления таких лекарственных форм, как глазные капли, поскольку и гипотонические, и гипертонические растворы плохо переносятся больными (появляются болевые ощущения) [34,124].

Оценка изотоничности раствора делается на основании измерений осмотического давления и сравнения полученных величин с диапазоном осмоляльности плазмы человеческой крови (285-295 мОсм/л) [57,84,92]. Существует три основных метода расчета изотонических концентраций: по закону Вант-Гоффа; по закону Рауля (криоскопический); и с использованием изотонических эквивалентов по хлориду натрия [92,93].

К сожалению, принцип обязательного изотонирования глазных капель выдерживается не всеми производителями. Работу их можно значительно облегчить, если глазные капли с концентрацией лекарственных веществ до 3% приготовлять на изотоническом растворе натрия хлорида или другом

изотоническом растворителе без каких-либо расчетов. Некоторые фармакопеи (например, США) это разрешают [54]. В случае, если хлорид натрия несовместим с препаратами, входящими в состав глазных капель, вводят другие фармакологически индифферентные вещества, например, нитрат натрия или калия (для растворов солей серебра), глюкозу и сахарозу (для растворов метиленовой сини), сульфат натрия, ацетат натрия, многоатомные спирты: маннит, ксилит, сорбит, глицерин, а также полимерные гликоли [85,86,91].

1.3.3. Изогидричность

Желательно, чтобы глазные капли отвечали также требованию изогидрии,

т.е. обладали постоянством и устойчивостью рН. Наиболее комфортны в применении глазные лекарственные формы, с рН соответствующему слезной жидкости (значение 7,2-8,0). Как приемлемую, некоторые авторы рассматривают область рН=5,5-11,4, за пределами которой изготовление лекарств нецелесообразно. Следует отметить, что неприятные ощущения (жжение и слезотечение) появляются уже при выходе за пределы диапазона рН=4,5-9,0 [27].

Достижение и постоянство оптимального интервала рН производится введением различных буферных систем. Наряду с увеличением стабильности свойств препарата, применение буферных растворов в ряде случаев способствует повышению терапевтической активности лекарственных компонентов глазных капель, а также уменьшению чувства дискомфорта при инсталляциях [29,80,109].

Буферная емкость раствора должна быть достаточной для поддержания рН на постоянном уровне в течение всего срока хранения. С другой стороны, желательно, чтобы буферная емкость была минимальной при низких значениях рН, чтобы при инсталляции капель не изменилось общее значение рН слёзной жидкости. Наиболее часто в глазных каплях используются фосфатный, боратный, боратно-ацетатный и боратно-пропионатный буферные растворы. Кроме того применяют системы органических кислот (трикарбоновых, аминокислот) и оснований [68,78,87,127]. Выбор буферной емкости растворителя для глазных капель производится с учётом терапевтического

эффекта. Так, для лечения глаз с неповреждённой роговицей рекомендованы глазные капли с меньшей буферной ёмкостью, чем буферная ёмкость слёзной жидкости. При инфекционных заболеваниях глаз, сопровождающихся изменением рН слёзной жидкости, целесообразно применять глазные капли с большей буферной емкостью (для преодоления буферной емкости слезной жидкости и приведения анормально высокого или низкого значения рН к нейтральному или слабокислому значению [2,62,103].

1.3.4. Прозрачность и отсутствие механических включений

Глазные капли должны быть совершенно прозрачными и не содержащими

никаких взвешенных частиц, способных вызвать механическое травмирование оболочек глаза. Для этого их фильтруют через полиамидные фильтры. Важно, чтобы после фильтрования общая масса и концентрация раствора изменились в пределах, установленных норм.

Для обеспечения ясного зрения показатель преломления глазных капель должен максимально приближаться к показателю преломления слезной жидкости (-1,334). Прозрачность глазных капель контролируется при различных световых режимах на темном фоне и должна соответствовать воде [9,18,70].

Контроль на наличие механических включений в асептических лекарственных препаратах - растворах малого объема (<100 мл) осуществляется визуально. Для больших объемов используют кондуктометрические и спектрофотометрические счетчики механических включений. Наряду с визуальным контролем на механические включения в малых объемах рекомендован светопоглощающий счетчик, а для больших объемов -мембранно-микроскопический метод с нормированием числа частиц различного размера в 1 мл препарата [70,150].

1.3.5. Поверхностное натяжение

При нанесении лекарственного препарата на поверхность глаза, прежде всего он проходит через липидный (внешний) слой. Важным параметром при этом является поверхностное натяжение препарата (а). С одной стороны, с уменьшением а увеличивается проникновение препарата через липидный слой, но с другой,

уменьшение ст ниже 12 мДж/м может привести к разрушению целостности этого слоя [64]. Считается, что оптимальное значение а, при котором происходит наилучшее проникновение лекарственного препарата при минимальных повреждениях липидного слоя, составляет около 45-60 мДж/м [50,83].

1.3.6. Вязкость

Литературные данные о динамической вязкости глазных капель малочисленны и противоречивы [79]. Тем не менее, исходя из общих соображений, пролонгированный эффект можно ожидать при увеличении динамической вязкости растворов свыше предельного значения для слезной жидкости (1,02-1,93 мПа-с) [6,79]. С другой стороны, при вязкости свыше 3-5 мПа-с раствор становится слишком вязким и неудобным для практического применения [82].

1.3.7. Смачиваемость

Пройдя липидный слой, лекарственный препарат должен оттеснить водную фазу слезной пленки с поверхности муцинового слоя и сорбироваться на нем. В данном случае большое значение приобретает смачиваемость поверхности муцинового слоя лекарственным препаратом, обычно характеризуемая углом смачивания.

Измерение угла смачивания в реальных условиях, то есть на поверхности эпителия роговицы с муциновым слоем, представляет собой крайне сложную задачу. Одним из очевидных выходов является проведение исследований на моделях, поверхностные свойства которых аналогичны характеристикам муцинового слоя. К числу таких моделей относится гидрогель на основе желатина и натрия альгината [63]. Такая модель адекватно моделирует поверхность слизистых оболочек и можно ожидать, что его поверхностные свойства аналогичны характеристикам муцинового слоя [46].

1.3.8. Двумерное давление

При исследовании водных растворов глазных капель пролонгированного

действия крайне важно изучать их способность создавать тонкую защитную пленку, выполняющую функции внешнего липидного слоя на поверхности

слезной пленки. Формирование такой пленки обеспечит механический защитный барьер, характеристикой которого могут служить изотермы двумерного давления пленок. Отметим, что введение в слезную жидкость поверхностно-активных веществ может приводить к диспергированию (разрыву) как слезной пленки, так и муцинового слоя, что ограничивает их применение [130].

В начале формирования пленки макромолекулы практически не взаимодействуют друг с другом, затем имеет место контакт макромолекул друг с другом, что вызывает их ориентацию и переход пленки в жидкокристаллическое состояние, после чего, значения двумерного давления должны выходить на стационарные значения и попадать в оптимальную область значений двумерного давления для нативной слезной пленки [5] [113].

1.3.9. Пролонгированное терапевтическое действие

Пролонгирование действия лекарственных средств имеет важное значение в терапии многих заболеваний, поскольку обеспечивает постоянную концентрацию активных компонентов на терапевтическом уровне в течение длительного времени. Основой пролонгированного действия глазных лекарственных форм может быть взаимодействие полимерных макромолекул с муцинами слезной жидкости и слизистой [109,134]. Таким образом, необходимым ингредиентом для пролонгирования являются высокомолекулярные соединения (полимеры) и их сочетания в определенной концентрации.

К полимерам для глазных капель предъявляются особые требования. Они должны обладать химической инертностью, стойкостью при стерилизации и длительном хранении, совместимостью с лекарственными веществами и вспомогательными веществами, отсутствием раздражающего действия на ткани глаза. Кроме того, показатель преломления раствора полимера должен быть близок к аналогичной величине для слезной жидкости, а сам раствор полимера -не вызывать закупорки слезных каналов [130,133,148]. Особенно следует отметить, что полимеры способны понижать токсичность биологически активных веществ [9,11].

Введение полимера в состав глазных капель вызывает повышение вязкости раствора. Вследствие этого отток глазных капель из конъюнктивального мешка замедляется, что обеспечивает более полное использование лекарственных средств [9,11]. Считается, что оптимальная динамическая вязкость глазных капель лежит в интервале 15-50 мПа-с (допустимая - до 150 мПа-с) [135]. Определяют динамическую вязкость глазных капель традиционными методами, например, при помощи капиллярного вискозиметра или вискозиметра Брукфилда [136].

Кроме того, введение полимеров изменяет поверхностную активность растворов, которая также имеет существенное значение для качества глазных капель. Она связана с адгезионной способностью препарата к конъюнктиве и роговице, распределением препарата внутри конъюнктивального мешка, а также влияет на проницаемость роговицы. Поверхностную активность растворов часто оценивают с помощью прибора Ребиндера [134,137].

Количественной мерой эффекта пролонгирования является скорость (или время) высвобождения действующего вещества, определяемая методом диализа через целлюлозную пленку [87].

1.3.10. Стабильность при хранении

В глазных каплях должна быть обеспечена устойчивость растворенных

лекарственных веществ в процессе хранения и при использовании. Проведение стерилизации (особенно тепловой) не при оптимальных условиях, а также длительное хранение глазных растворов (особенно в стеклянной таре) ведут к разрушению многих лекарственных веществ (например, алкалоидов, анестетиков и др.). С целью стабилизации глазных капель в их состав вводят консерванты, антиоксиданты и буферные растворы.

1.3.11. Упаковка

Важным моментом при хранении лекарственных препаратов, в т.ч. и глазных капель, является их упаковка. Согласно требованиям ГФ XII часть 1, емкости для хранения глазных препаратов не должны изменять качество содержимого. Чаще всего глазные капли промышленного производства

выпускают во флаконах из инертного нейтрального стекла марки НС-1 вместимостью 5 мл, закупоренных резиновыми пробками с последующей обкаткой алюминиевыми колпачками. Недостатками этой упаковки являются возможность контаминации капель при погружении нестерильной пипетки и фотолитическая деструкция светочувствительных компонентов лекарственных веществ. Кроме того, возможно взаимодействие лекарственных веществ с пробками, а также проницаемость пробок из силиконовой резины для паров воды, с изменением концентрации раствора и соотношения его компонентов [27].

В последние десятилетия возросло применение полимерных материалов, используемых для упаковки лекарственных средств, особенно глазных капель. Полимерные материалы химически инертны и нейтральны, а также обладают устойчивостью к действию щелочей, кислот, окислителей, восстановителей и т.п. Кроме того, из них возможно изготовить флакон-капельницу, что решает проблему обсеменения лекарственного препарата микроорганизмами [47,108]. Лекарственная форма в такую емкость помещается автоматически, что обеспечивает высокую технологическую чистоту и надежную защиту как самой упаковки, так и лечебного препарата от микробного обсеменения [78].

Для этого применяются различные способы. Особенностями промышленного производства глазных капель является применение, кроме антиоксидантов, газовой защиты для легкоокисляющихся веществ и совершенствование упаковки [114]. Растворение ингредиентов обычно проводят в реакторах с мешалками, раствор освобождают от механических включений, подвергая стерильному фильтрованию. Затем производят контроль качества полученных препаратов и их упаковку.

Перспективным способом упаковки офтальмологических растворов является Blow-Fill-Seal packaging system (выдувающая-наполняющая-герметизирующая упаковочная система), как, например, Bottle-pack. Суть метода Bottle-pack заключается в том, что формование контейнера для лекарственного препарата (офтальмологического раствора), наполнение контейнера раствором и герметизация (запайка) осуществляются в одной машине. При реализации метода Bottle-pack расплавленные гранулы полиэтилена прессуются в

стерильную пластическую трубку и выдуваются в контейнер желаемой конструкции. Затем контейнер наполняют приготовленным в другом аппарате стерильным профильтрованным офтальмологическим раствором и герметизируют путем запаивания материала контейнера. Вскрытие такого контейнера при первом применении глазных капель создается поворотом закрывающей крышки, которая содержит пробивное устройство.

Заключение

Таким образом, профилактика и лечение офтальмологических заболеваний представляет собой актуальную задачу для фармации. Глазные капли являются распространенной лекарственной формой в офтальмологии. В литературе достаточно подробно рассмотрены основные требования, предъявляемые к глазным каплям и способы их достижения. Большое значение для качества глазных капель имеет стерилизация, очистка от механических примесей, а также добавление специальных компонентов, обеспечивающих стабильность при хранении, стерильность, пролонгированное действие и другие показатели качества. Отдельно рассмотрены вопросы упаковки глазных капель, обеспечивающей наилучшую стабильность при хранении и удобство применения.

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Григорьева, Оксана Анатольевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработан состав глазных капель с использованием физико-химических исследований: динамическая вязкость, поверхностное натяжение, смачивающая способность и двумерное давление, в результате чего было показано, что оптимальной молекулярной массой декстрана является 40 кДа, а концентрация 3%.

2. Методом in vitro и in vivo были определены и подтверждены оптимальные концентрации таурина 3% и никотинамида 0,4%, а также подобрано оптимальное соотношение вспомогательных веществ, методом in vivo подтверждены фармакологическая активность и безопасность глазных капель «Таулонг».

3. С учетом требований к производству офтальмологических препаратов и с использованием современного технологического оборудования разработана технология производства глазных капель «Таулонг». Технология получения разработанных глазных капель апробирована на производстве ФГУП «Московский эндокринный завод».

4. Изучена стабильность разработанных глазных капель «Таулонг» в современной упаковке «Ьоо^е-раск» в процессе хранения. Установлено, что все контролируемые показатели качества препаратов стабильны в течение 2-х лет хранения в естественных условиях. Разработан проект ФСП «Таулонг, капли глазные», разработан и утвержден лабораторный регламент производства глазных капель «Таулонг». Наработанные в соответствии с предложенной технологией глазные капли «Таулонг» отвечают требованиям проекта ФСП.

Заключение

Таким образом, профилактика и лечение офтальмологических заболеваний представляет собой актуальную задачу для фармации. Глазные капли являются распространенной лекарственной формой в офтальмологии. В литературе достаточно подробно рассмотрены основные требования, предъявляемые к глазным каплям и способы их достижения. Большое значение для качества глазных капель имеет стерилизация, очистка от механических примесей, а также добавление специальных компонентов, обеспечивающих стабильность при хранении, стерильность, пролонгированное действие и другие показатели качества. Отдельно рассмотрены вопросы упаковки глазных капель, обеспечивающей наилучшую стабильность при хранении и удобство применения.

Глава 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 2.1. Объекты исследований

2.1.1. Действующие вещества глазных капель

Таурин

Таурин (НД ЛСР-005100/10-010610) производства «Вьетнамская акционерная химико-фармацевтическая компания», (Вьетнам) представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, разлагающийся при плавлении (Тпл=321-323 °С), легко растворим в воде (10,5 г/100 мл при 25°С) и ОДМ растворе HCl, но практически нерастворим в 95% этиловом спирте, эфире, ацетоне и хлороформе [121].

Никотинамид

Никотинамид (ФСП 42-8065-06) производства ООО «Полисинтез», Россия. Белый кристаллический порошок без запаха, слабокислого вкуса (Тпл =128-131 °С). Растворим в горячей воде (1:15), умеренно растворим в холодной воде (1:70), мало растворим в этаноле, очень мало — в эфире. Участвует в метаболизме жиров, белков, аминокислот, пуринов, тканевом дыхании, гликогенолизе, процессах биосинтеза.

2.1.2. Вспомогательные вещества глазных капель

Декстран

Декстран (НД 42-12206-02) производства АО «Биотика», Словацкая Республика, разветвленный полисахарид бактериального происхождения, состоящий из остатков a-D-глюкопиранозы.

Декстраны представляют собой желтоватые легкосыпучие порошки. В работе использовали декстраны трех молекулярных масс: 3,5, 40 и 70 кДа. Основные свойства декстранов приведены в табл. 2.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Григорьева, Оксана Анатольевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамзон, A.A. Поверхностно-активные вещества: Справочник / A.A.

Абрамзон [и др.] // - JI: Химия - 1979, 376 с.

2. Абрамова, Т.А. Технология и изучение глазных лекарственных форм с дексаметазоном и канамицином. - М.: Медицина, 1984. - 34 с.

3. Абрикосова, Ю.Е. Разработка и исследование офтальмологических лекарственных форм с антисептиками гуанидинового ряда: дис. ... канд. фармац. наук / Ю.Е. Абрикосова. - М, 2005. - 190 с.

4. Аветисов, С.Э. Офтальмология. Национальное руководство / С.Э. Аветисов,- ГЭОТАР-Медиа, 2008,- 1044 с.

5. Адамсон, А., Физическая химия поверхностей / А. Адамсон // М.: Мир-1979, 568 с.

6. Алексеев, К.В. Полимеры в фарм. технологии. Полимеры для фармацевтической технологии / К.В. Алексеев, И.А. Грицкова, С.А. Кедик - М.: Институт фармацевтических технологий, 2011. - 512 с.

7. Алюшин, М. Т. Современные аспекты технологии и контроля качества стерильных растворов в аптеках / М. Т. Алюшин, И.В. Беседина, Н. И. Бессонова [и др.] - М., 1991. - ч. 1. - 133 с.

8. Аляутдин, Р.Н. Учебник по Фармакологии. - М.:ГЭОТАР МЕД, 2004.-594 с.

9. Амур-Санан, A.B. Исследование в области технологии глазных капель пролонгированного действия, содержащие противовирусные препараты: автореф. дис. ...канд. фармац. наук / A.B. Амур-Санан. - М., 1975. - 20 с.

10. Андрюкова, J1.H. Первичная упаковка глазных капель: состояние вопроса, проблемы и пути их решения / JI.H. Андрюкова // «Фармаком»-науч.-прак. журнал. Харьков - 2003.-№4. - С. 1-7.

11. Афиногенова, А.Г. Разработка технологии и исследование глазных лекарственных препаратов на основе природных и синтетических полимеров, обладающих антимикробным действием и защищающих роговицу: дис. ...канд. фармац. наук / А.Г. Афиногенова. - СПб., 2000. - 240 с.

12. Березов, Т. Т. Биологическая химия / Т. Т. Березов, Б. Ф. Коровкин.-М.: Медицина, 2008.- 704с.

13. Беседина, И.В. Выбор оптимальных условий стерилизации фильтрованием глазных капель / И.В. Беседина, Н.И.Бессонова, Н.В. Азаревич // Фармация. -1981. - №4. - с.21 - 23.

14. Беседина, И.В. Разработка научного обоснования рекомендаций по подбору фильтров и методик фильтрования при изготовлении стерильных растворов / И.В. Беседина // Фармация, 1997. - № 4. - С. 37-38.

15. Большая Советская Энциклопедия / Гл. ред. А.М. Прохоров. - Изд. 3-е. - В 30 т. - М.: Советская Энциклопедия. - Т. 30. 1978. - 632 с.

16. Бредис, В.Б. Разработка технологии офтальмологических препаратов с консервантами: дис. ...канд. фармац. наук / В.Б. Бредис. - М., 1990. - 157 с.

17. Бржеский В.В., Сомов Э.Э. Синдром "сухого глаза": современные аспекты диагностики и лечения //Синдром сухого глаза. - 2002. - N 1. - С. 3-9.

18. Бурелова, М.Х. Офтальмологические препараты. Несовместимость и трудноизготавливаемые глазные капли, примочки и промывания / М.Х. Бурелова// Фарм. обзор. - 1984. - №7. - С. 335 - 342.

19. Вазей, К. Природные пищевые добавки / К. Вазей; пер. с англ. Д. А. Клепацкой, под ред. И.В. Новикова. - Столица-Принт, 2007, 224 с.

20. Валевко, С.А. Подбор и исследование комплекса вспомогательных веществ для глазных капель противовоспалительного действия / С.А. Валевко, Т.В. Сокур //Фармация на современном этапе. - 2000. - № 1. - С. 185 - 189.

21. Валевко, С.А. Теоретическое и экспериментальное обоснование технологии стабильных лекарственных форм: автореф. дис. ... д-ра фармац. наук / С.А. Валевко. - М., 1992. — 74 с.

22. Вейс, А. Макромолекулярная химия желатина / А. Вейс / - М.: Пищевая пром-ть, 1971. - 468 с.

23. Вергазова, С.Ю. Исследование глазных капель анаприлина 1%, пролонгированного действия / С.Ю. Вергазова, Т.С. Кондратьева, Т.В. Евдокимова// Фармация. - 1993. - №2. - С. 11 -1 13.

24. Винник, Ю. С. Асептика и антисептика / Ю.С. Винник, Л.В. Кочетова, Е.А. Карлова, О.В. Теплякова // Феникс. - 2007. - 128 с.

25. Виноградов, Г.В. Реология полимеров / Г.В. Виноградов, А .Я. Малкин/- М.: Химия-1977, 440 с.

26. Вита-йодурол / Материалы симпозиума Ciba Vision: тез. докл, Москва, 20 марта 1997 г.- М., 1997. - с. 34.

27. Гендролис, А. - Ю. А. Глазные лекарственные формы в фармации / А. - Ю. А. Гендролис. - М.: Медицина, 1988. - 255 с.

28. Глазные болезни в вопросах и ответах. Под ред. Г.И. Должич. - Ростов н/д: Феникс, 2000.-416 с.

29. Глазные растворы: проблемы совершенствования технологии и анализа / H.H. Михайлова [и др.] - М., 1999.

30. Государственная фармакопея СССР. / МЗ СССР. - 10-е изд.- М.: Медицина, 1968.- 1081 с.

31. Государственная фармакопея СССР. Вып.1. / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. -М: Медицина, 1987. - 334 с.

32. Государственная фармакопея Российской Федерации./12-е изд. 4.1. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. - 704с.

33. Грецкий, В.М. Основы для медицинских мазей / В.М. Грецкий. - М.: Медицина, 1975. - 51 с.

34. Григорьева, О.Н. Технология и исследование глазных лекарственных форм противовирусного препарата Бромурдина: дис. ...канд. фармац. наук / О.Н. Григорьева. - М., 1980. - 160 с.

35. Гундорова P.A. Травмы глаза/М.: ГЭОТАР-Медиа.-2009- 832 с.

36. Даниленко, С.А. Новые антимикробные полимеры, обладающие антимикробной активностью / С.А. Даниленко, П.М. Соколова / Фармация. - 1990. -№ 6. - С. 30-32.

37. Деев, J1. А. Структурные особенности твердой фазы внутриглазной жидкости у лиц пожилого возраста с различными стадиями глаукомы / JI. А. Деев, В. Н. Шабалин, С. Н. Шатохина // Актуальные проблемы геронтологии. - Москва, 1999. - С. 181-183.

38. Детлаф, А. А. Курс физики: Учебное пособие для вузов / А. А. Детлаф, Б. М. Яворский. - М.: Высшая школа, 1989. - 113 с.

39. Евграфов, В.Ю. Катаракта / В. Ю. Евграфов, Ю.Е. Батманов /М.: Медицина, 2005. - 368 с.

40. Евтушенко А.М. Защитные полимерные покрытия со специальным комплексом свойств для биологических объектов. Автореферат дис. ... док. хим. наук/ А.М. Евтушенко.-Москва, 2008.-44 с.

41. Егоров, Е.А. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии / Е.А. Егоров. - Лиггерра, 2005. - 954 с.

42. Жилякова, Е. Т. Инновационная разработка комбинированных глазных капель на базе информационных технологий. Автореферат дис.... док. фармац. наук / Е.Т. Жилякова. - Белгород, 2008. - 40 с.

43. Здравоохранение в России. 2009: Стат. Сб. -М.: Росстат, 2009. -365с.

44. Заболеваемость населения по основным классам болезней в 2000-2009 гг. / «Российский статистический ежегодник 2009»-журнал. -М.: Росстат, 2009.759 с.

45. Ибрагимов, У.К. Справочник по клинической биохимии / У.К. Ибрагимов, Р.Г. Султанов - Ташкент, 1993. - 181с.

46. Измайлова, В.Н. Поверхностные явления в белковых системах / В.Н. Измайлова, Т.П. Ямпольская, Б.Д. Сумм - М.: Химия, 1988. - 239 с.

47. Иноземцева, Н.В. Разработка технологии глазных капель ортофена (0,1% и 0,2% растворы) / Н.В. Иноземцева // Фармация. - 1997. - №6. - С. 19 - 28.

48. Касавина, Б.С. О диагностической ценности биохимических исследований слезной жидкости в офтальмологии / Б. С. Касавина, Т. П. Кузнецова // Вестник офтальмологии. - 1978. - №5. - С.79-82.

49. Кашкова O.A., Майчук Д.Ю., Куренков В.В., Полунин Г.С. Профилактика и терапия симптоматического сухого глаза в фоторефракционной хирургии //Рефракционная хирургия и офтальмология. - 2001. -Т.1. - N3. - С.22-26

50. Кедик С.А. Разработка новых подходов к оценке эффективности глазных капель на основе их физико-химических характеристик. С.А. Кедик, Е.И. Ярцев, С.М Левачев., A.B. Панов, O.A. Григорьева, Е.С. Жаворонок, Ю.В. Черта, М.А. Зайцев, Ха Кам Ань. Химико-фармацевтический журнал. -2011. - Т.45, №3. - С.45-49

51. Климович, И.И. Коррекция аминокислотного дисбаланса при облитерирующем атеросклерозе на фоне сахарного диабета / И.И. Климович, Л.И. Нефёдов, В.М. Радилович /1 Белорусский Международный конгресс хирургов 10-13 декабря. - Витебск, 1996. - С.405 - 406.

52. Комаров, Ф.И. Биохимические исследования в клинике / Ф.И. Комаров, Б.Ф. Коровкин, В.В. Меньшиков - М., 1981. - 249 с.

53. Краснюк, И.И. Стандартизация и совершенствование методов контроля технологического процесса инфузионных лекарственных препаратов на основе осмотических характеристик: автореф. дис.... док. фармац. наук / И.И. Краснюк. - М., 1999. - 46 с.

54. Краснюк, И.И. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм / И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, Е.Т. Чижова. - Академия. - 464 с.

55. Крешков, А.П. Основы аналитической химии / А.П. Крешков // Теоретические основы. Количественный анализ. Книга 2, М.: Химия, 1971. -456 с.

56. Кудряшова, Ю. И. Роль слезной жидкости, ее количественного и качественного состава в развитии синдрома «сухого глаза» / Ю. И. Кудряшова // Вестн. офтальмол. - 2002. - Т. 118, № 6. - С. 51-54.

57. Курносенко, О.С. Разработка глазных капель с димедролом пролонгированного действия / О.С. Курносенко, С. А. Валевко. - М.: Медицина, 1998. - ч. 1. - С. 298-305.

58. Лекарственные препараты в России: справ. ВИДАЛЬ, 2003. - М.: АстраФармСервис, 2003. - 1472 с.

59. Люк, Э. Консерванты в пищевой промышленности. Свойства и применение / Э. Люк, М. Ягер; пер. с немец. Л. Сарафановой, под ред. М. Пульцина. -ГИОРД, 2003.-256 с.

60. Лечение сухого глаза. Лакропос-гель глазной. 1ЖЬ:ЬЦр://ог§апит-у18ш.сот/1акгоро5-иг8арЬагт_(дата обращения 07.08.2010)

61. Майчук, Ю.Ф. Лекарственные препараты тауфона и методы их применения при заболеваниях роговицы: метод, рекомендации / Ю. Ф. Майчук, Л. Е.

Орловская; МЗ РСФСР; Моск. НИИ глаз, болезней им. Гельмгольца. - М.: [б. и.], 1991. - 13 с.

62. Майчук, Ю.Ф. Новые глазные капли интерферона "Локферон" в лечении аденовирусных заболеваний глаз / Ю.Ф. Майчук, Е.В. Яни // Вестник офтальмологии. - 1999. - №2. - С.32 - 33.

63. Майчук, Ю.Ф. Оптимизация терапии болезней глазной поверхности / Ю.Ф. Майчук. -М. - 2010, 115 с.

64. Майчук Ю.Ф. Полимеры и изделия из них для медицины./ Ю.Ф. Майчук, Е.И. Ярцев// Сб. докладов Всесоюзной высшей школы.-Москва-1988-125 с.

65. Майчук, Ю. Ф. Применение глазных капель вита-йодурол при метаболических поражениях глаз / Ю. Ф. Майчук, Л. А. Ларина // Новые лек. препараты. - 2002. - № 11. - С. 20-22.

66. Майчук, Ю.Ф. Тауфон в лечении глазных болезней. Обзор литературы и собственные наблюдения / Ю.Ф. Майчук // Катарактальная и рефракционная хирургия, 2011, Т. 11(№1). С. 56-60.

67. Мальцев, Э. В. Биологические особенности и заболевания хрусталика. /Э. В. Мальцев, К. П. Павлюченко. - Одесса: Астропринт, 2002. - 448 с.

68. Марьянчик, И.В. Разработка технологии и методов контроля качества глазных капель с этаденом, сульфапиридазином натрия и ацикловиром на этапе опытно-промышленного внедрения: автореферат дис. ... канд. фармац. наук / И.В. Марьянчик. - СПб., 2000. - 45 с.

69. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. - Новая волна, 2011.- 1216 с.

70. Методические рекомендации по приготовлению, анализу и использованию лекарственных препаратов. - М., 1981, вып. 3. - 81 с.

71. Методические указания о препаратах и лекарственных формах, рассмотренных фармакологическим комитетом в январе-апреле. - М., 1976. -Сб.

72. Морозкина Т.С., Мойсеенок А.Г. Витамины.- Минск, «Асар» -2002-112 с.

73. Мошетова, Л.К. Офтальмология. Клинические рекомендации / Л.К. Мошетова, Е.А. Егоров, А.П. Нестеров - ГЭОТАР-Медиа, 2009.- 352 с.

74. Мулдер, М. Введение в мембранную технологию / М. Мулдер, - М.: Мир,

1999.- 513 с.

75. Нефёдов, Л.И. Механизмы реализации кардиопротекторного действия таурина: влияние на формирование фонда свободных аминокислот и их производных в миокарде / Л.И. Нефёдов, И.И. Климович, В.Ю. Смирнов // Хирургия аорты и её ветвей: тезисы II республиканской конференции сердечно-сосудистых хирургов 21-22 ноября. - Минск, 1996. - С. 78-79.

76. Нефёдов, Л.И. Таурин (биохимия, фармакология и медицинское применение) / Л.И. Нефёдов. - Минск, 1999,— 145 с.

77. Никулина, Н.Б. Сравнительное действие некоторых антисептических средств, применяемых в различных лекарственных формах, на глаз кролика / Н.Б. Никулина // Сборник научных трудов, Рязанский Мед. институт. -1962. - Т. 15. - С. 84-86.

78. Новикова, Л.С. Теоретические основы и разработка стабильных глазных лекарственных средств заводского производства: автореф. дис. ... док. фармац. наук / Л.С. Новикова. - М., 1994. - 52 с.

79. Новикова, М.Ю. Разработка состава и технологии композитных глазных капель с таурином: дис. ... канд. фармац. наук / М.Ю. Новикова. -Белгород, 2008. - 133 с.

80. Орлова, Т.В. Разработка состава и технологии глазных суспензий НПВС: автореф. дис. ... канд. фармац. наук / Т.В. Орлова. - М., 1990. - 45 с.

81. Офтальмология: Национальное руководство. Под ред. С.А.Аветисова [и др.] -М., 2008.-614 с.

82. Панина, Т.П. Исследования реологических свойств мазевых основ / Т.П. Панина, Л.И. Истранов, В.И. Прокопишин. - Фармация, 1980. - №2. - С. 2629.

83. Пасынский, А.Г. Коллоидная химия / А.Г. Пасынский - М.: Медицина, 1963. -296 с.

84. Пат. RU 2201213 С1, 1996, МПК А 61 К 9\08. Глазные капли «Карнозин» / С.Н. Багров, И.А. Маклакова, Ю.Ф. Майчук и др.

85. Пат. RU 1804838 AI, 1993, МПК А 61 К 9\08. Способ получения глазных капель атропина сульфата / С.А. Валевко, В. Б. Бредис, В.Ю. Василевская, Ю.Ф. Майчук.

86. Пат RU 2098137, 1998, МПК А 61 L 2\16. Способ очистки контактных линз /

A.M. Гончар

87. Петрович, Ю.А. Биохимия слезы и ее изменение при патологии (обзор) / Ю.А. Петрович, H.A. Терехина // Вопросы медицинской химии. - 1990. - Т. 36, вып. З.-С. 338-342.

88. Пирогов, Ю.И. Офтальмохирургия и терапия / Ю.И. Пирогов, В.В. Бржеский, Е.Е. Сомов. - 2002, 2(3-4), С.47-55.

89. Подколзина В. А. Справочник Окулиста.- Литературное агентство «Научная книга».- Саратов.-2008.- с. 25.

90. Подтероб, А.П. Исследование распределения катионных ПАВ-антисептиков в системе «вода-фитосорбент» потенциометрическим методом / А.П. Подтероб,

B.В. Егоров, Е.И. Яновский // Хим. - фарм. журнал. - 2002. -№ 5. — С. 33-38.

91. Полимеры в фармации. Под ред. А.И. Тенцовой. - М.: Медицина, 1985.-285 с.

92. Попков, В.А. Изучение осмотических характеристик инфузионных растворов и глазных капель / В.А. Попков [и др.] // Фармация. - 1991. - № 6. - С.71 - 72.

93. Прозоровский, A.C. Стерильные и асептические лекарственные формы, изотонические и физиологические растворы / A.C. Прозоровский, H.A. Куракова - М.,1958. -66 с.

94. Рабинович М.Г. Катаракта. / М. Г. Рабинович.- М.: Медицина, 1965.-172 с.

95. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии: Руководство для практикующих врачей. Под ред. Е.А.Егорова.-М.-2006, 318 с.

96. Ребиндер, П.А. Избранные труды поверхностные явления в дисперсных системах / П. А. Ребиндер // Колл. химия.- М.: Наука -1978, 368 с.

97. Ребиндер П.А. Механические свойства и стабилизирующие действия адсорбционных слоев в зависимости от степени их насыщения / П.А. Ребиндер // Колл. Ж., 1958, 20, 2, С. 527-535.

98. Руководство по клинической лабораторной диагностике, под ред. В.В. Меньшикова, М., 1982. - 273 с.

99. Рожденный давлением / под ред. Е. В. Шувановой // «Провизор»- журнал. Харьков - 2011.-№1. - С. 10-12.

100. Сарафанова, J1.A. Энциклопедия. Пищевые добавки. / J1.A. Сарафанова. -СПб.: ГИОРД, 2004. - 808 с.

101. Синев, Д.Н. Справочное пособие по аптечной технологии лекарств / Д.Н. Синев, Л.Г. Марченко, Т.Д. Синева. - СПб.: Невский диалект, 2001. - 316 с.

102. Снегирева, Н.С. Роль предварительных исследований в прогнозировании эффективности фильтрования инфузионных растворов / Н.С. Снегирева, С.А. Валевко, Г.Н. Ковалев // Фармация. - 1999. - № 6. - С. 27-30.

103. Сокур, Т.В., Майчук Ю.Ф., Завражная Т. А. Пролонгированные капли противовоспалительного действия / Т.В. Сокур, Ю.Ф. Майчук, Т. А. Завражная // Тезисный доклад 5-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.: 1998. - 528 с.

104. Сомов, Е.Е. Лекарственные средства в современной офтальмологической практике / Е.Е. Сомов, И.Б. Михайлов. - СПб.: Санкт-Петербургское медицинское издательство, 2003. - 64 с.

105. Сомов, Е.Е. Слеза (физиология, методы исследования, клиника) / Е.Е. Сомов, В.В. Бржеский. - Спб.: Наука, 1994.

106. Степанюк, С.Н. Изучение методов стандартизации и стабилизации офтальмологических лекарственных форм. / С.Н. Степанюк [и др.] // Актуальные проблемы фармацевтической химии. - М., 1996. - С. 245-248.

107. Таубман, А.Б. Структурно-механические свойства поверхностных слоев эмульгатора и механизм стабилизации концентрированных эмульсий. Колл. ж./ А.Б. Таубман, С.А. Никитина - 1962, 24, 5, С. 633-666.

108. Тишина, И. Ф. О применении тюбик - капельниц для герметической упаковки глазных капель / И. Ф. Тишина, Т.С. Кондратьева, Ю.Ф. Майчук // Материалы Всесоюзной конференции по совершенствованию производства лекарств и галеновых препаратов. - Ташкент, 1969. - 25 с.

109. Фёдорова, Е.П. Разработка технологии лекарственных форм с эритромицином для лечения инфекционных воспалительных заболеваний детей / Е.П. Фёдорова. - Пятигорск, 1988. - 18 с.

110. Фехнер, П. Метил целлюлоза: десять лет клинических наблюдений в области вискохирургии / П. Фехнер, М. Фехнер // 1-й Моск. Международн. симпозиум по имплантации ИОЛ и рефракционной хирургии. - М., 1987. -С. 54-56.

111. Фирсов, H.H. Микробиология: словарь терминов / H.H. Фирсов - М.: Дрофа - 2006, 256 с.

112. Фролов, Ю.Г. Коллоидная химия (поверхностные явления и дисперсные системы). Московский химико-технологический институт им. Д.И. Менделеева / Ю.Г. Фролов. - М.- 1978, 48с.

113. Холберг, К. Поверхностно-активные вещества и полимеры в водных растворах / К. Холберг [и др.] // Бином, М.- 2007.

114. Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств / В.И. Чуешов // Т.1. -Х.:МТК-Книга, НФАУ. - 2002. - 560 с.

115. Чуешов, В.И. Промышленная технология лекарств / В.И. Чуешов // Т.2. -Х.:МТК-Книга, НФАУ. - 2002. - 716 с.

116. Шейбак, Л.Н. Значение таурина для растущего организма: Российский Вестник перинатологии и педиатрии / Л.Н. Шейбак, Л.И. Нефёдов, М.П. Шейбак - 1995, Т.40, №5, с. 48-52.

117. Шинода, К. Коллоидные поверхностно-активные вещества. Физико-химические свойства / К. Шинода [и др.]; пер. с англ. Н.В. Коноваловой, Н.З. Костовой, Е.Д. Яхнина, под ред. А.Б. Таубмана, З.Н. Маркиной. - М.: Мир, 1966, 320 с.

118. Шкарлова,С.И.Глаукома и катаракта /С. И.Шкарлова-Феникс,2005.- 192 с.

119. Шмелева, В.В. Катаракта / В.В. Шмелева // Медицина. - 1981.- 224 с.

120. Щукин, Е.Д. Колл. Химия / Е.Д. Щукин, A.B. Перцов, Е.А. Амелина. - М.: Высшая школа - 2004.- 445 с.

121. Ярцев Е.И. Таурин. Фармакологические и противолучевые свойства / Е.И. Ярцев, Е.Д. Гольдберг, Ю.А. Колесников - М.: Издательство Томского университета, 1975. - 158 с.

122. Apt L., Isenberg S., Paez J.H. Chemical preparation of the eye in ophthalmic surgery.// Arch Ophthalmol. - 1984. - vol. 102. - P. 728-729.

123. Azuoma I., Halliwell B., Haey B.M. The antioxidant action of taurine, hypotaurine and their precursors // Biochem.J. - 1988. - V.256, N.l. - P.251-255.

124. Borane complexes as bacterial preservatives.// Chemical Abstracts. - 1981. -vol. 94.. p. 44.48.

125. Borodynsky, A.N., Nefyodov L.I., Ostrovsky S.Yu. Effect of BCAA and taurine on the carbohydrate metabolism in the liver of rat with alcohol abstinent syndrome: Proc of 7th Congress of ESBRA, Barselona, 16-19 June, 1999, p.458.

126. British Pharmacopoeia. - London, 1988.

127. Chaudhry N., Flynn H., Murray T. Emerging Ciprofloxacin-resistant Pseudomonas aeruginosa // American Journal of Ophthalmology. -1999, oct. - vol.128. - P. 112-120.

128. Foukes D.M. Some toxicological observations on Chlorhexidine // Res. Sppl. -1973.-vol. 12. -P.55 - 57.

129. Hayes K.C., Carey R.E. and Schmidt S.Y.: Retinal degeneration associated with Taurine deficiency in the cat. Science 188: 949-951.1975

130. Kirk R.Wilhelmus. Microbial Keratitis Associated with Contact lens wear // The CLAO Guide to Contact Henses. -2001.-45 P.

131. Krowezynski, L. Technologia postaci lekow/L. Krowezynski.- Warszawa, 1969.-361 c.

132. Oja, S.S., Korpi E.R. Amino acid transport //Hand. Neurochem. — N.Y., 1983. - P.311-337

133. Pat. EP 0056420 B1, 1981, M11K A 61 K 9/06. Ophthalmic gel./ S.S. Chrai, S. K. Gupta, M J . Hensley et al.

134. Pat. US 6,153,568 A, 2000, HK 510/112. Compositions comprising polyquatemiums in combination with polymeric biguanides for disinfecting contact lensesA McCanna D. J. ,Maier St. E., Heiler D. J. et al.

135. Pat. WO 02X49611 A2, 2002, MITK A 61 K 9\08. Ophthalmic lubricating solution adapted for use in LASIK surgery // Wang Pao-Li, Doshi Udai, Markwardt K., Maddox E.

136. Pat. WO 97X45120, 1997, MITK A 61 K 9\08. Masood Chowhan. Artificial tear composition containing a combination of three demulcent.

137. Pat. ЕР 1075837 Bl, 1999, МПК A 61 К 9\08. Process for the preparation of aqueous formulation for ophthalmic use // A. Asero, M. Mazzone, V. Moschetti, A. Blanco.

138. Pat. WO 02\058668 A2, 2002, МПК A 61 К 9\08. Masood Chowhan. Artificial tear composition adapted to be used with contact lenses.

139. Pat. WO 02\49612 A2, 2002, МПК A 61 К 9\08. Hypertonic ophthalmic irrigating solution adapted for use in LASIK surgery // Wang Pao-Li, Doshi Udai, Markwardt K., Maddox E.

140. Pat. US 5.505.953 A, 1996, HK 424\427. Masood Chowhan. Use of boratepolyol complexes in ophthalmic compositions.

141. Pat. US 5.300.296 A, 1994, HK 424\427. Frank J. Holly, Stephen R. Tongue. Antimicrobial agent for ophthalmic formulations.

142. Pat. US 5,149,694 A, 1992, HK 514\40. Cagle G. D., McDonald Th. O., Rosenthal A.L. Combination of dexamethasone and tobramycin for topical ophthalmic use.

143. Pat. US 4,980,150 A, 1990, КОС 424/49. Keith Al. D. Chlorhexidine complex.

144. Richardson N.E., Daviest D. J. G. et al. Loss of antibacterial preservatives from contact during storage // J. Pharm. Pharmac, - 1977, vol. 29. - P. 717-722.

145. Rios M. Aseptic Processing Guidelines and Innovative Engineering Boost Appeal of Barrier Isolators. Pharm Technol.-2003.- Nov:36-48.

146. Schaffer S. W., and J. Azuma, and M. Mozaffara, Can. J. Physiol. Pharmacol, 87(2), P.91-109 (2009).

147. Seal David V., Bron J. David, Hay J. Ocular Infection. - UK , 1998. - 161 p.

148. Sofer G. Disinfection. Part 5 // Pharmaceutical Technology. - 2003.June - P. 34-42.

149. Surfactants and macromolecules: self-assembly at interfaces and bulk // Progress in colloid and polymer science. - 1990. - vol. 82. - 87 p.

150. United States Pharmacopoeia, 22th ed. - 2000.

151. Zinagmi M., Tabataby C, Gurny R. Topical semi-solid drug delivery resistance and tolerance of ophthalmic hydrogels //Adv. Drug. Delivery Rev. - 1995. - vol. 16, № 1. -P. 51-60.

КЖШЖОКИеШ

LU

УТВЕРЖДАЮ И.о. директора ФГУП «Московский эндокринный завод»

Н.А. Камадеева

2013 г

2013 г

АКТ

О проведении опытно-промышленной апробации технологии производства препарата «Таулонг, капли глазные»

Мы, нижеподписавшиеся, составили настоящий акт о том, что на ФГУП «Московский эндокринный завод» проведена апробация технологии производства препарата «Таулонг, капли глазные» в стеклянных флаконах вместимостью 5 мл и полимерных флакон-капельницах вместимостью 5 мл.

Образцы опытно-промышленных серий препарата «Таулонг, капли глазные» переданы ЗАО «Институт фармацевтических технологий» для проведения научно-исследовательских работ и разработки проекта ФСП.

Полученные результаты могут быть использованы для разработки опытно-промышленного регламента.

Начальник отдела развития лекарственных препаратов

Начальник ЦЗЛ

М.В. Дунаева

Е.В. Коваленко

Результаты анализа «Таулонг, капли глазные» во флакон-капельницах 5 мл. Хранение при температуре 15 °С в естественных

условиях 2 года 3 месяца.

Серия № Грок хранения год Описание Подлинность Прозрачность Цветность x о. Механические включения Вязкость Осмолярность Посторонние примеси, % Извлекаемый объем Стерильность Содержание таурина Содержание нипагина Содержание никотинамида Содержание декстрана

Требования по проекту ФСП Прозрачная бесцветная жидкость X 1 1 1 ^ 1 & § # |1 х 1 | г Я ¡11 11 Р [ Ц Г 1 1 4 1 1 1 3 й сх с д с _2 ю * 1 Допжен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном Вд о я 00 •о & Должен выдерживать требования РДИ 42-504-00 о * сз С о сч о ч о "п б -5 у о О т о ч а гч 6 0 '§ § 1 I ^ о X 1 У | ч гч й г—- Требования ОСТ 64-492-85 Препарат должен быть стерильным ш 00380 до 0 0420 г/мл от 00009 до 00011 г/мл от 0,0040 до 00041 г/мл от 00276 до 00282 г/мл

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 1 12 13 14 15 16 17

01-Т - ПБЖ Соотв Прозрачны 1 Бесцветный 63 Выдерживает 8,0 290 Этсутствуют Зыдерживае" Стерильны 1 0,0400 0 00100 0,0040 0,0278

0,5 Г1БЖ Соотв Прозрачны! Бесцветный 6,2 Выдерживает 7,9 287 Отсутствует Зыдерживае- >ерильньп 0,0401 0 00099 0,0040 0,0278

1 ПЬЖ Соогв 1розрачньм Бесцветный 6,0 Выдерживает 7,8 286 Отсутствует Зыдерживае" "терильньн 0,0403 000097 0,0040 0,0279

1,5 ПБЖ Соотв 1розрачньи Бесцветный 5,9 Выдерживает 77 284 Отсутствует Зыдерживае" Стерильны! 0 0405 0 00096 0,0040 0,0280

2 ПБЖ Соотв 1розрачньм Бесцветный 5,9 Выдерживает 7,6 283 Менее 0 1 % Зыдерживае" Зтерильньн 0,0406 0 00095 0,0041 0,0280

2 года Змее ПБЖ Соотв 1розрачньм Бесцветный 5,8 Выдерживает 7,5 283 Менее 0,1 °Л Зыдерживае" Зтерильны! 0,0407 0 00094 0,0041 0,0281

02-Г - ПБЖ Соош Прозрачны! Бесцветный 6,2 Выдерживает 8,0 289 Этсутству ю" Зыдерживае" 1/герильньп 0,0396 0,00097 0,0040 0,0276

0,5 ПЬЖ Соотв 1розрачньм Бесцветный 6,0 Выдерживает 76 288 Отсутствует Зыдерживае" Гтерильньн 0,0398 0,00095 0,0040 0,0277

1 ПБЖ Соотв Прозрачны! Бесцветный 5,8 Выдерживает 7,5 286 Отс}тствует Зыдерживае" Стерильны! 0,0399 0,00094 0,0041 0,0278

1 5 ПБЖ Соогв Прозрачны! Бесцветный 5,8 Выдерживает 7,4 286 Отсутствует Зыдерживае" Стерильны! 0,0401 0 00093 0,0041 0,0279

2 11БЖ Соотв Прозрачны! Бесцветный 5,8 Выдерживает 7,3 285 Менее 0,1 °/с Зыдерживае" Стерильны! 0,0403 0,00092 0,0041 0,0280

2 года Змее ПБЖ Соогв 1розрачньп Бесцветный 5,9 Выдерживает 73 285 Менее 0,1 % Зыдерживае ^терильньн' 0,0404 0,00092 0,0041 0,0281

2 4 5 6 7 8 9 10 1 1 12 13 14 15 16 17

оз-т - ПБЖ Соотв. Прозрачны Бесцветный 6.3 Выдерживает 8,0 290 З^гсутствукп Зыдерживае Стерильны 0,0400 0,00100 0,0040 0,0277

0,5 ПБЖ Соотв. Прозрачны Бесцветный 6Д Выдерживает 7,9 289 Отсутствует Зыдерживае лерильны 0,0401 0,00099 0,0040 0,0278

1 ПБЖ Соотв. Прозрачны Бесцветный 6,0 Выдерживает 7,8 288 Отсутствует Зыдерживае" лерильны 0,0403 0,00097 0,0040 0,0279

1,5 ПБЖ Соотв. Прозрачны Бесцветный 5,9 Выдерживает 7,7 286 Отсутствует Зыдерживае "терильны 0.0405 0,00096 0,0040 0,0280

2 ПБЖ Соогв. Прозрачны! Бесцветный 5,9 Выдерживает 7,6 285 Менее 0.1 % Зыдерживаеп Стерильны 0,0406 0,00095 0,0040 0,0281

2года Змее ПБЖ Соотв. Прозрачны! Бесцветный 5,8 Выдерживает 7,5 285 Менее 0,1 % Зыдерживаеп Стерильны 0,0407 0,00094 0,0040 0,0281

04-Т - ПБЖ Cooib Прозрачны! Бесцветный 6,2 Выдерживает 8,0 291 Отсутствую- Зыдерживаеп Стерильны! 0,0396 0,00097 0,0040 0,0277

0,5 ПБЖ Соотв. Прозрачны! Бесцветный 6,0 Выдерживает 7,6 290 Отсутствует Зыдерживае Стерильны! 0,0398 0,00095 0,0040 0,0277

1 ПБЖ Соотв. Прозрачны! Бесцветный 5,8 Выдерживает 7,5 290 Отсутствует Зыдерживае лерильны! 0,0399 0,00094 0,0040 0,0278

1,5 ПБЖ Соогв. Прозрачны! Бесцветный 5,8 Выдерживает 7,4 288 Отсутствует Зыдерживае Стерильны! 0,0401 0,00093 0,0040 0,0279

2 ПБЖ Соотв. Прозрачны! Бесцветный 5,8 Выдерживает 7,3 287 Менее 0,1 °А Зыдерживае лерильны! 0,0403 0,00092 0,0041 0,0280

2 года Змее ПБЖ Соогв. Прозрачны! Бесцветный 5,9 Выдерживает 7,3 286 Менее 0,1 °Л Зыдерживае лерильны! 0,0404 0,00092 0,0041 0,0281

05-Т - ПБЖ Соотв. Прозрачны! Бесцветный 6,2 Выдерживает 8,0 290 Отсутствую' Зыдерживае лерильны! 0,0396 0,00097 0,0040 0,0276

0,5 ПБЖ Соогв. Прозрачны! Бесцветный 6,0 Выдерживает 7.6 288 Отсутствует Зыдерживае лерильны! 0,0398 0,00095 0,0040 0,0277

1 ПБЖ Соогв. Прозрачны! Бесцветный 5,8 Выдерживает 7,5 287 Отсутствует Зыдерживае Стерильны! 0,0399 0,00094 0,0040 0,0278

1,5 ПБЖ Соогв. Прозрачны! Бесцветный 5,8 Выдерживает 7,4 286 Отсутствует Зыдерживае Стерильны! 0,0401 0,00093 0,0040 0,0279

2 ПБЖ Соотв. Прозрачны! Бесцветный 5,9 Выдерживает 7,3 285 Менее 0,1 °Л Зыдерживае лерильньи 0,0403 0,00092 0,0040 0,0280

2 года Змее ПБЖ Соотв. Прозрачны! Бесцветный 5,9 Выдерживает 7,3 284 Менее 0,1 °Л Зыдерживае лерильньи 0,0404 0,00092 0,0040 0,0281

*ПБЖ- прозрачная бесцветная жидкость

УТВЕРЖДАЮ

Исполнительный директор ЗАО «Институт фармацевтических

технологий»

АКТ

- «21» января 2013 г

Кочкина Ю.В.

о разработке лабораторного регламента, проекта ФСП и подготовке регистрационного досье «Таулонг», глазные капли

Мы, нижеподписавшиеся, составили настоящий акт о разработке лабораторного регламента, проекта ФСП и подготовке регистрационного досье «Таулонг, глазные капли». На основании полученных результатов разработан лабораторный регламент, который может быть использован для создания опытно-промышленного регламента. Опытная партия, наработанная в условиях ФГУП «Московский эндокринный завод» соответствует требованиям разработанного проекта ФСП, который вошел в состав регистрационного досье для предоставления в Фармакологический государственный комитет МЗ РФ. После необходимой доработки и получения регистрационного удостоверения МЗ РФ данную разработку планируется внедрить в производство.

Директор по науке

Зам. директора по производству

Суслов В.В.

Панов А.В.

ФВДЕРАЩШЩ

II Ч И ЮЬРЕТЕНИЕ

№2414218

ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСТРОФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ТРАВМ ГЛАЗ

Патентообладатель(ли): Закрытое акционерное общество "Институт фармацевтических технологии' (Ки)

Автор(ы): см. на обороте

Заявка №2009145922

Приоритет изобретения 11 декабря 2009 г.

Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 20 марта 2011 г. Срок действия патента истекает 11 декабря 2029 г.

Руководитель Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарны.» знакам

li.ll. Симонов

11гпен т «а и-юбретение .ЧЙМ1 а218

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

w RU'1"

(51) МПК

А61К31/195 (2006.01) А81К31/721 (2006.01) АВ1К47/02 (2006.01) А61Р27/02 (2006.01)

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ, ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

1121 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

113]

2414218 С1

Статус по данным на 28.03.2011 - действует

(21|. <22) Заявка: 2009145922(1$, 11,12.200»

(24) Дата начал» отсчета срога действия патента 11.12.2009

Приоритеты):

(22! Дата подачи ггявхи: 11,12,2009

(45) Опубликовано' 20.08.2011

(66) Слисок документов, цитирсвадаык в отчете о

поиске' RU 2295331 С2, 20,03.2007. RU 2223099 С1, 10.02.2004, RU 20091Í97S4 А, 28.10.2009. ЕР »1000641 81.14,01,2004, US «496139 А, 26.11.2002.

Адрес для перепуск*

119571, Москва, пр-кт Вернадского, 80, Б1%<Фт, С. А. Каднку

(72) Аатср(ы|:

Квдк> Стаиисгао Анатольевич (ЯК), Ярцев Ей гений Июмович (НУ), Черта Юлия Вячеславовна ((Ш). Григорьева Оксана Анатольевна (1*0), Сакаава Ирина Вячеславовна (Яи)

(73) ПзтеитооБладитолЦи)'

Закрытое акционерное общество "Институт фармацевтических текио/ютй" (ГШ)

IS4) ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСТРОФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ТРАВМ ГЛАЗ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтатлетвгик, н мажет прим&яться в качестве репЕрэткежхо к регенерацисмного офтальмологического средства. Глазные калпи представляют собой комбинфсванрый поепврвт на основе твгурина и полимера денстрака или сополимера N-втилпирролмдона с 2-метил-5-в'<чилпирмдином. содержащий миюшнамэд. нипагто. натрир хлорид, калия моыофосфвт, натрия двухосновного фосфат и пою» при определенном соотношении «оиюискп». для печения дистрофшесюта заболеваний и травм глазных тоней стимулятора реларатийкых процессов прм етарчесюк дидбеттесою. лучевой и трдомвттестх катарактах при профилактике и лечении повреждений рогсеицы; печении наследственной дистрофии сетчатм. Изобретение обеспечивает увеличение эффективности препарата « сокращение числе инсталляций 3 rain.

Стр. I нэб

Аппаратурная схема производства раствора глазных капель

Аппаратурная схема производства глазных капель во флакон-капельницах