Течение бронхиальной астмы в зависимости от полиморфизма гена ADRB2 Arg16Gly тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Саркисян, Левон Камоевич

• Саркисян, Левон Камоевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Саркисян, Левон Камоевич

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Бронхиальная астма. Определение, эпидемиология, классификация, патогенез, генетика.

1.1. Определение.

1.2. Эпидемиология бронхиальной астмы.

1.3. Классификация бронхиальной астмы.

1.4. Патогенез бронхиальной астмы.

1.5 Генетика бронхиальной астмы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1.Частота аллелей А^1661у в русской популяции г. Москвы.

3.2. Семейная выборка больных бронхиальной астмой.

3.3. Полиморфизм аллелей Ал^1601у гена АВКБ2 и тяжесть течения бронхиальной астмы.

3.4. Функция внешнего дыхания и полиморфизм гена АОКВ2.

3.5. Анализ зависимости количества факторов вызывающих приступы затрудненного дыхания и полиморфизма А1^1601у гена АВКВ2.

3.6. Объем терапии бронхиальной астмы и полиморфизм А^1601у гена АОЯВ2.

3.7. Индекс массы тела и полиморфизм гена АОКВ2.

3.8. Полиморфизм А^1601у гена АЛЕВ2 и результаты бронходилятационной пробы.

3.9. Частота приступов затрудненного дыхания и полиморфизм гена АОКВ

ЗЛО. Ассоциация полиморфизма А

§1601у гена АОЯВ2 с признаками гипертрофии правых отделов сердца.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Течение бронхиальной астмы в зависимости от полиморфизма гена ADRB2 Arg16Gly»

Актуальность темы

Бронхиальная астма (БА) является одним из самых распространенных заболеваний с постоянно растущим уровнем заболеваемости. Затраты на лечение БА и временная' нетрудоспособность, вызванная заболеванием, наносят ощутимый экономический ущерб.

Б А является болезнью цивилизации: наибольшие темпы роста заболеваемости наблюдаются в экономически развитых странах мира. В целом в мире страдает БА около 300 миллионов людей [6]. Сегодня ведущая роль в развитии заболевания отводится хроническому воспалению воздухоносных путей. БА - это мультифакториальное заболевание. Для развертывания фенотипа заболевания необходимо наличие генетической предрасположенности и воздействие неблагоприятных факторов среды. Это полигенное заболевание со сложным типом наследования. Наследственная природа заболевания была отмечена еще в прошлые века и доказана в XX веке семейными и близнецовыми исследованиями [44]. В течение последних десяти лет достигнуты большие успехи в выявлении генов предрасположенности к бронхиальной астме [44, 51]. С помощью кандидатного и позиционного клонирования были обнаружены участки генома человека, сочетающиеся с повышенной частотой развития БА, а затем картированы гены и полиморфные варианты генов, предрасполагающие к заболеванию [26, 44, 72, 81, 110].

В настоящее время выявлен ряд генов, вовлеченных в патогенез астмы, существующих в различных аллельных вариантах, (однонуклеотидные полиморфизмы) и предрасполагающих к БА. Выявление генов предрасположенности может способствовать проведению целенаправленной первичной профилактики у подверженных лиц.

В последние годы для определения однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) широко применяются молекулярно-генетические методы, среди которых одним из распространенных является метод полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) в сочетании с полимеразной цепной реакцией (ПЦР).

Ген бета-2-адренорецептора (ADRB2) является одним из генов с установленным влиянием на течение БА. Ген (32-адренорецептора (ADRB2) имеет три клинически значимых полиморфизма с доказанной ассоциацией с различными фенотипами бронхиальной астмы [70, 110, 111]. Известна ассоциация полиморфизма Argl6Gly с ночной астмой [110], влияние его на ответ лечения ингаляционными (32-адреномиметиками [70]. Предполагается, что аллель Gly 16 может быть неравномерно распределен среди больных Б А с разной степенью тяжести течения заболевания [68]. Наиболее распространенными являются полиморфизм 46-го нуклеотида (кодон 16 аминокислоты, Argl6Gly) и 79-го (27-ой кодон, Gln27Glu) . Некоторые аллели гена ADRB2 приводят к появлению модификаций рецептора с различными функциональными особенностями.

Принимая во внимание значительное разнообразие клинического проявления БА, представляет интерес сравнительное генетико-клиническое изучение БА.

Цель исследования

Изучить клинические особенности течения бронхиальной астмы в зависимости от полиморфизма Argl6Gly гена ADRB2.

Задачи исследования

1. Проанализировать аллельно-частотную распространенность полиморфизма Argl6Gly гена ADRB2 русской популяции г. Москвы.

2. Оценить зависимость заболеваемости бронхиальной астмой от полиморфизма Argl6Gly гена ADRB2.

3. Изучить зависимость степени тяжести бронхиальной астмы от полиморфизма Argl6Gly.

4. Изучить зависимость частоты приступов затрудненного дыхания и полиморфизма Аг§1601у гена АВКВ2.

5. Изучить взаимосвязь между результатами бронходилятационной пробы с сальбутамолом и полиморфизмом А^1601у гена АПИВ2.

6. Изучить связь полиморфизма Аг§16С1у гена АПЯВ2 с показателями функции внешнего дыхания.

7. Изучить ассоциацию полиморфизма А^1601у гена АВЯВ2 с развитием легочного сердца у больных бронхиальной астмой.

В отечественной литературе до сих пор ощущается недостаток информации, касающейся клинико-генетических особенностей бронхиальной астмы. Большинство исследований генетики бронхиальной астмы были проведены за рубежом (США, Франция, Великобритания, Япония, Скандинавские страны). Известно, что генетические черты имеют популяционные особенности. Так, обнаружено, что в различных этнических группах частота аллеля А^16 гена АВЯВ2 различается [57]. Данных о распространенности аллеля А^16 гена АВЯВ2 в московском регионе нет.

По данным зарубежной литературы полиморфизм А^1601у ассоциирован с различной степенью тяжести течения БА, с ночной астмой, изменением показателей ФВД [126, 127].

За рубежом было проведено несколько исследований, касающихся влияния полиморфизма Аг£1601у гена АОЯВ2 на сердечно-сосудистую систему [62, 70, 103, 135]. По данным исследований существует ассоциация различных полиморфных форм (32-адренорецептора с развитием гипертонической болезни [103], ответом на терапию ингибиторами АПФ [62], риском развития инфаркта миокарда [135] и особенностями реагирования на адренергическую стимуляцию [70]. Однако нет данных о гипертрофии правых отделов сердца при Б А в зависимости от полиморфизма Аг§1601у гена АПКВ2.

Научная новизна и практическая значимость работы

Впервые определены частоты аллелей полиморфизма ArglöGly гена ADRB2 в русской популяции г. Москвы. Показано отсутствие зависимости заболеваемости бронхиальной астмой от полиморфизма ArglöGly. Выявлена зависимость особенностей клинической картины заболевания от полиморфизма Arg 16Gly гена ADRB2.

Установлено, что полиморфизм ArglöGly связан с изменением показателей функции внешнего дыхания (ФВД). Показано, что больные БА, гомозиготные по аллелю Glyl6 (Glyl6/Glyl6), отличаются более низкими значениями показателей ФВД по сравнению с гетерозиготными больными БА (Argl6/Glyl6).

Установлено, что частота приступов затрудненного дыхания при БА, чаще встречается у больных БА с генотипом GG по сравнению с больными БА с генотипом AG.

Выявлено, что эффект бета-миметиков короткого действия (при проведении бронходилятационной пробы) более выражен у больных БА с генотипом Argl6/Glyl6, по сравнению с больными Б А с генотипом Glyl6/Glyl6.

Установлено, что полиморфизм ArglöGly ассоциирован с различной степенью проявления ЭКГ-признаков гипертрофии правых отделов сердца у больных, страдающих бронхиальной астмой в течение длительного времени (от 10 до 15 лет).

С практической точки зрения, полученные данные позволяют использовать определение генотипа по полиморфизму ArglöGly гена ADRB2 для прогнозирования течения бронхиальной астмы и назначения терапии с учетом особенностей, связанных с генотипом. Использованный в работе метод получения ДНК позволяет достаточно широко использовать определение полиморфизма ArglöGly гена ADRB2.

Положения, выносимые на защиту

1. Заболеваемость бронхиальной астмой в общей популяции не ассоциирована с аллелями полиморфизма А^1601у гена АВЯВ2, однако выявлена зависимость тяжести течения болезни от полиморфизма Аг§1601у гена АОЯВ2.

2. Степень тяжести течения бронхиальной астмы коррелирует с аллелями полиморфизма гена А1ЖВ2 А^1601у, а именно, аллель 01у16 чаще встречается у больных со средней и тяжелой степенями тяжести течения болезни.

3. Частота приступов затрудненного дыхания коррелирует с аллелями полиморфизма гена АВЕВ2 А^16С1у, а именно, у больных бронхиальной астмой гомозиготных по аллелю 01у16 частота приступов затрудненного дыхания больше чем у гетерозигот.

4. Показатели функции внешнего дыхания находятся во взаимосвязи с аллелями полиморфизма гена АОКВ2 А^16С1у, а именно, аллель 01у16 ассоциирован с пониженными показателями функции внешнего дыхания.

5. Результаты бронходилятационной пробы с сальбутамолом коррелируют с аллелями полиморфизма гена АОЯВ2 А1^1601у5 а именно, аллель в1у16 ассоциирован с пониженным ответом на бронходилятационную пробу с сальбутамолом.

6. Количество ЭКГ признаков гипертрофии правых отделов сердца находится во взаимосвязи с аллелями полиморфизма гена АОЛВ2 Аг§1601у. Аллель 61у16 ассоциирован с большим количеством ЭКГ признаков гипертрофии правых отделов сердца.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Саркисян, Левон Камоевич

Результаты исследования позволяют рекомендовать использование генотипирования по полиморфизму А^1601у гена А]ЭКВ2 для прогнозирования тяжести течения заболевания у больных БА: у больных БА с генотипом 01у-01у есть склонность к более тяжелому течению заболевания.

В связи с различием эффекта сальбутамола у больных с генотипами А^16Л31у16 и &у16/01у16 (эффект более низкий у больных с генотипом 0\у\6Ю\у\6) рекомендуется у последних более раннее назначение адекватной ингаляционной ГКС терапии и назначение пероральных бета-миметиков продленного действия вместо ингаляционных бета-миметиков короткого действия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Саркисян, Левон Камоевич, 2006 год

1. Адо В.А., Мокроносова М.А., Перламутров Ю.Н. Аллергия и лейкотриены: обзор. // Клиническая медицина. 1995. - Т.73. - №2. - С. 9-12

2. Балаболкин И.И., Намазова Л.С., Ковальчук Л.В. и др. Интрелейкин-1 и 2 в патогенезе бронхиальной астмы у детей. // Иммунология. 1994. - №1. - С.33-36

3. Булкина Л.С., Чучалин А.Г. Антилейкотриеновые препараты в лечении бронхиальной астмы. // Русск. мед. журн. 1998. - Т.6. - №17. - С. 11161120

4. Варшакский Б.Я., Трубников Г.В., Галактионова Л.П. Оксидантно-антиоксидантный статус больных бронхиальной астмой при ингаляционной и системной глюкокортикоидной терапии. // Тер. архив. -2003. -№3,- С. 27-29

5. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М., Практика, 1998. - 459 с.

6. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Под ред. Чучалина А.Г., М.: Издательство «Атмосфера», 2002. 160 с.

7. Дитятковская Е.М., Дзяк Г.В. Возможности коррекции уровня цитокинов у больных бронхиальной астмой. // Астма и аллергия. 2002. - № 1. - С. 19-20

8. Зуга В.И. Окись азота в патогенезе бронхиальной астмы. // Тер. архив. -1998.-№3.-С.114

9. Лев Н.С. Патогенетическая роль оксида азота при бронхиальной астме. // Рос. вестн. перинатод. и педиатрии. 2002. - №5. - С.18-20

10. Ю.Николенко ЮЛ., Пшеничная O.A., Нюсоленко О.Ю. и др. Аутоиммунные реакции в нарушениях у больных бронхиальной астмой. // Вестник гигиены и эпидемиологии. 2000. - Т.6. - №2 (приложение). - С. 192-194

11. Осипенко А.Л., Пигарева Н.В., Котов А.Ю., Алферов В.П., Симбирцев A.C. Продукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-lß, ИЛ-8) и ИЛ-2 у детей с бронхиальной астмой. //Аллергология. 1999. - №2. - С. 4-6 •

12. Проблемы наследственности при болезнях легких. / Под ред. Хоменко А.Г.-М.: Медицина, 1990.

13. Пузырев В.П., Огородова Л.М., Салюкова O.A. Генетическая основа этиопатогенеза бронхиальной астмы. // Сиб. мед. журн. 1998. - 3. -С.82-85

14. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б. Роль генов интерлейкшюв и их рецепторов в формировании предрасположенности к бронхиальной астме. // Бюл. экспер. биол. 1999. -~127(Прил. 1.) - С.3-6

15. Серова Л.Д., Петрова М.А. О возможности прогнозирования бронхиальной астмы. // Тер. арх. 1988. -№3. - С. 70-73'

16. Федосеева Г.Б., Петрова М.А., Тоталян A.A. и др. Значение иммунологических особенностей организма в формировании и развитии бронхиальной астмы. // Тер. арх. 1991. - №10. - С. 14-18

17. Чучалин А.Г. Гиперэозинофилия при заболеваниях органов дыхания. // Русск. мед. журн. 2002. - Т.10. - №23. - С. 25-28

18. Чучалин А.Г.' Диагностика и дифференциальная диагностика бронхиальной астмы. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / Под ред. Чучалина А.Г. М.: Издательство «Атмосфера», 2002. - С. 43-78.

19. Abi-Younes S., Si-Tahar М., Luster A.D. The CC chemokines MDC and TARC induce platelet activation via CCR4. // Thromb. Res. 2001. - V. 101. -P. 279-289.

20. Akers I.A., Parsons M., Hill M.R., et al. Mast sell tryptase stimulates human lung fibroblast proliferation via protease-activated receptor-2. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2000. - V.278. - P. 193-201.

21. Bai T.R., Male J.C.W., Barnes P.J. A comparison of beta-adrenergic receptors and in vitro relaxant responses to isoproterenol in asthmatic airway smooth muscle. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1992. - V. 6. - P. 647-651.

22. Ball T.M, Castro-Rodriguez J.A., Griffith K.A., Holberg C.J., Martinez F.D., Wright A.L. Siblings, day-care attendance, and the risk of asthma and wheezing during childhood. //N. Engl. Med. 2000. - V. 343. - P. 538-543.

23. Barnes P.J. Pathophysiology of asthma. // European respiratory monograph. -2003. V.8. -P. 84-113.

24. Barnes P.J. Pharmacology of airway smooth muscle. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1998. -V. 158. -P.S123-S132.

25. Barnes P.J. Reactive osygen species in asthma. // Eur. Respir. Rev. 2000. -V. 10.-P. 240-243.

26. Barnes P.J., Lim S. Inhibitory cytokines in asthma. // Mo 1. Medicine Today. -1998.-V. 4.-P. 452-458.

27. Belvisi M.G., Stretton CD., Barnes P.J. Nitric oxide is the endogenous neurotransmitter of bronckodilator nerves in human airways. // Eur. J. Pharmacol. 1992. - V. 210. - P. 221-222.

28. Borish L.; Aarons A., Rumbyrt J., Cvietusa P., Negri J., Wenzel S. Interleukin-10 regulation in normal subjects and patients with asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. - V. 97. - P. 1288-1296.

29. Brightling C.E., Bradding P., Symon F.A., Holgate S.T., Wardlaw A.J., Pavord ID. Mast-cell infiltration of airway smooth muscle in asthma. //- N. Engl. J. Med. 2002. - V. 346. - P. 1699-1705.

30. Bryan S., O'Connor B.J., Matti S. et al. Effects of recombinant human interleukin-12 on eosinophils, airway hyperreactivity and the late asthmatic response. // Lancet. 2000. - V. 356. - P. 2149-2153.

31. Carr M.J., Hunter D.D., Undem B.J. Neurotrophins and asthma. // Curr. Opin. Pulm. Med. 2001. - V. 7. - P. 1-7.

32. Chalmers G.W., Little S.A., Patel K.R., Thomson N.C. Endothelin-1-induced bronchoconstriction in asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. V. 156.-P. 382-388.

33. Christiansen S.C. Day care, siblings, and asthma please, sneeze on my child. // N. Engl. J. Med. - 2000. - V. 343. - P. 574-574.

34. Chung K.F., Rogers D.F., Barnes P.J., Evans T.W. The role of increased airway microvascular permeability and plasma exudation in asthma. // Eur. Respir. J. 1990. - V. 3. - P. 329-337.

35. Ciba Foundation Guest Symposium. 1959. Terminology, definitions and classifications of chronic pulmonary emphysema and related conditions (a report of the conclusions of a Ciba guest symposium). II Thorax. 1959. № 14. - C. 286-299.

36. Ciba Foundation Study Group. 1971. Identification of Asthma. Churchill Livingstone, Edinburgh. Ciba Foundation Study Group 38.

37. Cookson W.O., Moffatt M.F. Genetics of asthma and allergic disease. // Hum. Mol. Genet. 2000. - V.9. - P. 2359-2364

38. Cowburn A.S., Sladek K., Soja J. et al. Overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from patients with aspirin-intolerant asthma. // J. Clin. Invest. 1998. - V. 101. - P. 843-846.

39. Cox G. Glucocorticoid treatment inhibits apoptosis in human neutrophils. //J. Immunol. 1995. -V. 193. - P. 4719-4725.

40. D'Amato M., Vitiani L.R., Petrelli G. et al. Association of persistent bronchial hyperresponsiveness with b2-adrenoceptor (ADRB2) haplotypes. A population study.// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - V. 158. - P. 1968-1073.

41. Finotto S., Neurath M.F., Glickman J.N. et al. Development of spontaneous airway changes consistent with human asthma in mice lacking T-bet. // Science. -2002. V. 295. -P. 336-338.

42. Gao J.M., Lin Y.G., Qiu C.C. et al. Association of polymorphism of human beta 2-adrenergic receptor gene and bronchial asthma. // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2002. - V. 6. - P. 626-631.

43. Garovic V.D., Joyner M.J., Dietz N.M., Boerwinkle E., Turner S.T. ß2-Adrenergic receptor polymorphism and nitric oxidedependent forearm blood flow responses to isoproterenol in humans. // J. Physiol. 2003. - V. 2. - P. 583-589.

44. Gibson P.G., Simpson J.L., Saltos N. Heterogeneity of aii-way inflammation in persistent asthma: evidence of neutrophilic inflammation and increased sputum interleukin-8. // Chest. 2001. - V. 119. -P. 1329-1336.

45. Goldie R.G., Henry P.J. Endothelins and asthma. // Life Sci. 1999. - V. 65. -P. 1-15.

46. Gonzalez Sanchez J.L., Proenza A.M., Martinez Larrad M.T. et al. The Glyl6-Argl6 and Gln27-Glu27 polymorphisms of beta2-adrenergic receptor are associated with metabolic syndrome in men.// Clin. Endocrinol. 2003. - V. 59.-P. 476-481.

47. Gutierrez-Ramos J.C., Lloyd C., Kapsenberg M.L., Gonzalo J. A., Coyle A J. Non-redundant functional groups of chemokines operate in a coordinate manner during the inflammatory response in the lung. // Immunol. Rev. -2000.-V. 177.-P. 31-42.

48. Hakonarson H., Herrick D.J., Serrano P.G., Grunstein M.M. Mechanism of cytokine-induced modulation of b-adrenoceptor responsiveness in airway smooth muscle. // J. Clin. Invest. 1996. - V. 97. - P. 2593-2600.

49. Hart L.A., Krishnan V.L., Adcock I.M., Barnes P.J., Chung K.F. Activation and localization of transcription factor, nuclear factor-kB, in asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - 158. - 1585-1592.

50. Heckbert S.R., Hindorff L.A., Edwards K.L. et al. Beta2-adrenergic receptor polymorphisms and risk of incident cardiovascular events in the eldery. // Circulation. 2003. - V. 107. - P. 2021-2030

51. Herrscher R.F., Kasper C., Sullivan T.J. Endogenous Cortisol regulates immunoglobulin E-dependent late phase reactions. // J. Clin. Invest. 1992. -V. 90.-P. 593-603.

52. Holt P.G., Sly P.D. Prevention of adult asthma by early intervention during childhood: potential value of new generation immunomodulatory drugs. // Thorax. 2000. - Y. 55. -P. 700-703.

53. Holloway J.W., Jongepier H., Beghe B., Koppelman G.H., Holgate S.T., Postma D.S. The genetics of asthma. // European respiratory monograph. -2003.-V.8.-P. 26-55.

54. Huang G., Xing H7-Hao. et al. Beta2 adrenergic receptor gene Argl6Gly polymorphism is associated with therapeutic efficacy of benazepril on essential hypertension in Chinese.// Clin. Exp. Hypertens. 2004. - V.26. - P. 581-592.

55. Humbert M., Menz G., Ying S. et al. The immunopathology of extrinsic (atopic) and intrinsic (non-atopic) asthma: more similarities than differences. // Immunol. Today. 1999. - V. 20. - P. 528-533.

56. Hunt J.F., Fang K., Malik R. et al. Endogenous airway acidification, j Implications for asthma pathophysiology. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -I 2000. V. 161. - P. 694-699.

57. Israel E., Chinchilli V.M., Ford J.G. et al. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomized, placebo-controlled crossover trial. // Lancet. 2004. - V. 364. - P. 1505-1512.

58. Jatakanon A., Lim S., Kharitonov S.A., Chung K.F., Barnes P.J. Correlation between exhaled nitric oxide, sputum eosinophils and methacholine responsiveness. // Thorax. 1998. - V. 53. - P. 91-95.

59. Jay A. Nadel, William W. Busse. Asthma. I I Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1998.-V. 157.-P. 130-138.

60. Johnson S.R., Knox A.J. Synthetic functions of airway smooth muscle in asthma. // Trends Pharmacol. Sci. 1997. - V. 18. - P. 288-292.

61. Kanazawa H., Kurihara N., Hirata K., Kudo S., Kawaguchi T., Takeda T. Adrenomedullin, a newly discovered hypotensive peptide, is a potentbronchodilator. I I Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - V. 205. - P. 251-254.

62. Kaye D.M., Smirk B., Finch S., et al. Interaction between cardiac sympathetic drive and heart rate in heart failure: modulation by adrenergic receptor genotype // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. - V. 10. - P. 2008-2015.

63. Kharitonov S.A., Barnes P.J. Clinical aspects of exhaled nitric oxide. // Eur. Respir. J. 2000. - V. 16. - P. 781-792.

64. Kharitonov S.A., Barnes P.J. Exhaled markers of pulmonary disease. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2001.-V. 163.-P. 1693-1772.

65. Knight D.A., Lim S., Scaffidi A.K. et al. Protease-activated receptors in human airways: upregulation of PAR-2 in respiratory epithelium from patients with asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - V. 108. - P. 797-803.

66. Koto H., Mak J.C.W., Haddad E-B. et al. Mechanisms of impaired b-adrenergic receptor relaxation by interleukin-lb in vivo in rat. // J. Clin. Invest.- 1996. V. 98. - P. 1780-1787.

67. Kumar S.D., Emery M.J., Atkins N.D., Danta I., Wanner A. Airway mucosal blood flow in bronchial asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - V. 158.-P. 153-156.

68. Lamas A.M., Mulroney C.M., Schleimer R.P. Studies of the adhesive interaction between purified human eosinophils and cultured vascular endothelial cells. // J. Immunol. 1988. - V. 140. - P. 1500-1510.

69. Lambrecht B.N., De Veerman M., Coyle A.J., Gutierrez-Ramos J.C., Thielemans K., Pauwels R.A. Myeloid dendritic cells induce Th2 responses to inhaled antigen, leading to eosinophilic airway inflammation. I I J. Clin. Invest.- 2000. -V.106.- 551-559.

70. Lammers J.W.J., Barnes P.J., Chung K.F. Non-adrenergic, non-cholineergic airway inhibitory nerves. // Eur. Respir. J. 1992. - V. 5. - P. 239-246.

71. Lander E.S., Schork N.J. Genetic dissection of complex traits. // Science. -1994. V. 265. - P. 2037-2048.

72. Lange L.A., Noras J.M., Langefeld C.D. et al. Association of adipose tissue deposition and beta-2 adrenergic receptor variants: the IRAS family study. // J. Obesity. 2005. - online publication doi:10.1038/sj.ijo.0802883.

73. Large V., Hellstrom L., Reynisdottir S. et al. Human beta-2 adrenoceptor gene polymorphisms are highly frequent in obesity and associate with altered adipocyte beta-2 adrenoceptor function. 11 J. Clin. Invest. 1997. - V. 100. - P. 3005-3013.

74. Leckie M.J., ten Brincke A., Khan J, et al. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyperresponsiveness and the late asthmatic response. //Lancet. -2000. V. 356. - P. 2144-2148.

75. Levine S.J. Bronchial epithelial cell-cytokine interactions in airway epithelium. // J. Invest. Med. 1995. - V. 43. - P. 241-249.

76. Litonjua A.A., Silverman E.K., Tantisira K.G. Beta 2-adrenergic receptor polymorphisms and haplotypes are associated with airways hyperresponsiveness among nonsmoking men. // Chest. 2004. - V. 1. - P. 66-74.

77. Magita O., Noguchi E., Jian Z. et al. ADRB2 polymorphisms and asthma susceptibility: transmission disequilibrium test and meta-analysis. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2004. - V. 134. - P. 150-157.

78. Mak J.C., Nishikawa M., Barnes P.J. Glucocorticosteroids increase beta 2-adrenergic receptor transcription in human lung. // Am. J. Physiol. 1995. - V. 268. - P. L41-L46.

79. Marsh D.G., Maestri N.E., Freidhoff L.R. et al. A genome-wide search for asthma susceptibility loci in ethnically diverse populations. // Nature Gen. -1997.-V. 15.-P. 389-392.

80. Milgrom H., Fick R.B. Jr, Su J.Q., et al. Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. // New Engl. J. Med. 1999. - V. 341. - P. 1966-1973.

81. Montuschi P., Ciabattoni G., Corradi M. et al. Increased 8-Isoprostane, a marker of oxidative stress, in exhaled condensates of asthmatic patients. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - V. 160. - P. 216-220.

82. Moritani C., Ishioka S., Haruta Y, Kambe M., Yamakido M. Activation of platelets in bronchial asthma. // Chest. 1998. - V. 113. - P. 452-458.

83. Moser M., Murphy K.M. Dendritic cell regulation of TH1-TH2 development. // Nat. Immunol. 2000. - V.l. - P. 199-205.

84. Mosmann T.R., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more. // Immunol. Today. 1996. - V. 17. - P. 138-146.

85. Nakamura Y., Ghaffar O., Olivenstein R. et ai. Gene expression of the GATA-3 transcription factor is increased in atopic asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - V. 103. - P. 215-222.

86. Ober C., Cox N.J., Abney M. et al. Genome-wide search for asthma susceptibility loci in a founder population. // Human Mol. Gen. 1998. - V.l. -P. 1393-1398.

87. Ordonez C.L., Khasliayar R., Wong H.H. et al. Mild and moderate asthma is associated with airway goblet cell hyperplasia and abnormalities in mucin gene expression. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - V. 163. -P.517-523.

88. Paredi P., Kharitonov S.A., Barnes P.J. Elevation of exhaled ethane concentration in asthma. // Am. J. Respir. Crit Care Med. 2000. - V. 162. -P. 1450-1454.

89. Paredi P., Kharitonov S.A., Barnes PJ. Faster rise of exhaled breath temperature in asthma. A novel marker of airway inflammation? // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2002.-V. 165.-P. 181-184.

90. Pavord I.D., Tattersfield A.E. Bronchoprotective role for endogenous prostaglandin E2. // Lancet. 1995. - V. 344. - P. 436-438.

91. Pereira A.C., Floriano M.S., Mota G.F. et al. Beta2 adrenoceptor functional gene variants, obesity, and blood pressure level interactions in the general population. // Hypertension. 2003. - V. 4. - P. 685-692.

92. Pizzichini E., Leff J.A., Reiss T.F. et al. Montelukast reduces airway eosinophilic inflammation in asthma: a randomized, controlled trial. // Eur. Respir. J.-1999.-V. 14.-P.-12-18.

93. Prescott S.L., Macaubas C., Smailacombe T., Holt B.J., Sly P.D., Holt P.G. Development of allergen-specific T-cell memory on atopic and normal children. //Lancet. 1999. - V. 353. - P. 196-200.

94. Redington A.E. Fibrosis and airway remodeling. // Clin. Exp. Allergy. -2000.-V. 30.-P. 42-45.

95. Reihsaus E., Innis M., Maclntyr N., Liggett S.B. Mutations in the gene encoding for the beta 2-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1993. - V. 8. - P. 334-339.

96. Ressler B„ Lee R.T., Randell S.H., Drazen J.M., Kamm R.D. Molecular responses of rat tracheal epithelial cells to transmembrane pressure. // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2000. - V. 278. - P. L1264-L1272.

97. Robinson D.S., Kay A.B., Wardlaw A.J. Eosinophils. // Clin. Allergy Immunol. 2002. - V. 16. - P. 43-75.

98. Rossi D., Zlotnik A. The biology of chemokines and their receptors. J I Annu. Rev. Immunol. -2000. V. 18. - P. 217-242.

99. Sabroe I., Peck M.J., Van Keulen B.J. et al. A small molecule antagonist of chemokine receptors CCR1 and CCR3. Potent inhibition of eosinophil function and CCR3-mediated fflV-1 entry. // J. Biol. Chem. 2000. - V. 275. - P. 25985-25992.

100. Sandford A., Weir T., Pare P. The genetics of asthma// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - v. 153. - P. 1749-1765.

101. Santillan A.A., Camargo C.A. Jr., Ramirez-Rivera A. et al. Association between beta2-adrenoceptor polymorphisms and asthma diagnosis among Mexican adults. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - V. 6. - P. 1095-1100.

102. Schleimer R.P. Potential regulation of inflammation in the lung by local metabolism of hydrocortisone. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1991. - V. 4. -P. 166-173.

103. Selig W., Tocker J. Effect of interleukin-1 receptor antagonist on antigen-induced pulmonary responses in guinea-pigs. // Eur. J. Pharmacol. 1992. -V.213.-P. 331-336.

104. Shachor J., Chana Z., Varsano S. et al. Genetic polymorphisms of the beta-2 adrenergic receptor in Israelis with severe asthma compared to non-asthmatic Israelis. // Isr. Med. Assoc. J. 2003. - V. 5. - P. 821-824.

105. Silkoff P.E., Sylvester J.T., Zamel N., Permutt S. Airway nitric oxide diffusion in asthma: role in pulmonary function and bronchial responsiveness. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - V. 161. -P.1218-1228.

106. Spence D.P.S., Johnston S.L., Calverley P.M.A. et al. The effect of the orally active platelet-activating factor antagonist WEB 2086 in the treatment of asthma. //Am. J. Resp. Care Med. 1994. - V. 149. - P. 1142-1148.

107. Stafforini D.M., Numao T., Tsodikov A. et al. Deficiency of platelet-activating factor acetylhydrolase is a severity factor for asthma. // J. Clin. Invest. 1999. - V.103. - P. 989-997.

108. Sullivan P.J., Jafar Z.H., Harbinson P.L., Restrick L.J., Costello J.F., Page C.P. Platelet dynamics following allergen challenge in allergic asthmatics. // Respiration. 2000. - V. 67. - P. 514-517.

109. Szabo S.J., Sullivan B.M., Stemmann C., Satoskar A.R., Sleckman B.P., Glimcher L.H. Distinct effects of T-bet in TH1 lineage commitment and IFN-gamma production in CD4 and CD8 T cells. // Science. 2002. - V. 295. - P. 338-342.

110. Temann U.A., Prasad B., Gallup M.W. et al. A novel role for murine IL-4 in vivo: induction of MUC5AC gene expression and mucin hypersecretion. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1997. - V. 16. - P. 471-478.

111. Tomita K., Lim S., Hanazawa T. et al. Attenuated production of intracellular IL-10 and IL-12 in monocytes from patients with severe asthma. // Clin. Immunol. 2002. - V. 102. - P. 258-266.

112. Turner S.W., Khoo S.K., Laing I.A. et al. Beta2 adrenoceptor Argl6Gly polymorphism, airway responsiveness, lung function and asthma in infants and children. // Clin. Exp. Allergy. 2004. - V. 34. - P. 1043-1048.

113. Walsh P., Metsger D., Higuchi R. Chelex 100 as a medium for simple extraction of DNA for PCR-based typing from forensic material. // Biotechniques. 1991. - V. 10. -P. 506-513.

114. Wegner C.D., Gundel L., Reilly P., Haynes N., Letts L.G., Rothlein R. Intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the pathogenesis of asthma. II Science. 1990. - V. 247. - P. 456-459.

115. Wills-Karp M. IL-12/IL-13 axis in allergic asthma. ¡1 J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - V. 107. - P. 9-18.

116. Wilson J.W., Li X. The measurement of reticular basement membrane and submucosal collagen in the asthmatic airway. // Clin. Exp. Allergy. 1997. -V. 27.-P. 363-371.

117. Wjst M., Fischer G., Immervol T. et al. A genome-wide search for linkage to asthma. German Asthma Genetic Group. // Genomics. 1999. - V. 58. - P. 18.

118. Ying S., Humbert M., Meng Q. et al. Local expression of epsilon germline gene transcripts and RNA for the epsilon heavy chain of IgE in the bronchial mucosa in atopic and nonatopic asthma. II Allergy Clin. Immunol. 2001. - V. 107.-P. 686-692.

119. Yukawa T., Read R.C., Kroegel C., et al. The effects of activated eosinophils and neutrophils on guinea pig airway epithelium in vitro. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1990. -V. 2. - P. 341-354

120. Zee R.Y., Cook N.R., Reynolds R. et al. Haplotype analysis of the beta-2 adrenergic receptor gene and risk of myocardial infarction. // Genetics. 2004. -V. 1

121. Zheng W., Flavell R.A. The transcription factor GATA-3 is necessary and sufficient for Th2 cytokine gene expression in CD4 T cells. II Cell. 1997. -V. 89.-P. 587-596.1. Q /(y)

122. Zhu Z., Homer R.J., Wang Z. et al. Pulmonary expression of interleukin-13 causes inflammation, mucus hyper secretion, sub epithelial fibrosis, physiologic abnormalities, and eotaxin production. // J. Clin. Invest. 1999. -V. 103. -P. 779-788.

123. Zidier M.H., Besse-Schmittler C., Guillude-Bataille M. et al. Genome screen for asthma and related phenotypes in the French EGEA study. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - V. 162. - P. 1812-1818.