Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Шалухина, Анита Ринатовна

• Шалухина, Анита Ринатовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шалухина, Анита Ринатовна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Эпидемиология бронхиальной астмы.

1.2 Классификация основных форм бронхиальной астмы.

1.3 Этиология бронхиальной астмы.

1.4 Патогенез бронхиальной астмы.

1.5 Роль генетических факторов в развитии бронхиальной астмы

1.6 Гены предрасположенности к бронхиальной астме.

1.6.1 Интерлейкин 4.

1.6.2 Интерлейкин 9.

1.6.3 Интерлейкин 10(IL 10).

1.6.4 Фактор некроза опухолей (TNFa).

1.6.5 Ген В2-адренергического рецептора.

1.6.6 Ген рецептора липополисахаридов CD 14.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Общеклинические методы.

2.2.2 Инструментальные методы.

2.2.3 Молекулярно-генетические методы.

2.2.3.1 Выделение геномной ДНК.

2.2.3.2 Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК.

2.2.3.3 Рестрикционный анализ.

2.2.3.4. Метод электрофореза в полиакриламидном геле.

2.2.4 Статистические методы.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Эпидемиология бронхиальной астмы в РБ.

3.1.1 Анализ показателей распространенности и заболеваемости Б А.

3.1.2. Сравнительный анализ эпидемиологических показателей у жителей сельской местности и городского населения.

3.2 Клиническая характеристика больных с бронхиальной астмой.

3.3 Анализ генов предрасположенности к развитию бронхиальной астмы.

3.3.1.Исследование полиморфных вариантов генов цитокинов у больных бронхиальной астмой и здоровых доноров различной этнической принадлежности русских, татар, башкир).

3.3.1.1. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов интерлейкина 4 и а-цепи его рецептора с бронхиальной астмой.

3.3.1.2 Анализ ассоциации Thrll3Met полиморфизма гена интерлейкина 9 с бронхиальной астмой.

3.3.1.3 Анализ ассоциации промоторного полиморфизма - 627С>А гена интерлейкина 10 с бронхиальной астмой.

3.3.1.4 Анализ ассоциации полиморфного локуса -308G>A гена фактора некроза опухолей (TNFA) с бронхиальной астмой. НО

3.3.2. Анализ ассоциации полиморфных локусов гена р2адренорецептора {Argl6Gly и Gln27Glu) с бронхиальной астмой.

3.3.3. Анализ ассоциации промоторного полиморфизма гена рецептора липополисахаридов CD 14.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан»

Актуальность проблемы. В последние годы во многих странах, независимо от уровня их экономического развития, отмечается увеличение заболеваемости и распространенности бронхиальной астмы (БА) [Черняк Б. А. 1999; Лещенко И.В., 2003; Авдеев С.Н., 2005]. Несмотря на определенные достижения в терапии, БА и в настоящее время остается серьезной проблемой для всего мирового сообщества. "Глобальная инициатива по бронхиальной acTMe"(GINA - Global Initiative for Asthma), принятая Всемирной организацией здравоохранения, определяет данное заболевание как проблему мирового масштаба. Среди взрослого населения частота БА в различных популяциях колеблется от 2,7% до 12%, а среди детей составляет более 10%. Распространенность бронхиальной астмы в России, по данным официальной статистики МЗ РФ - 0,66% [Чучалин А.Г., 2005].

Существенные изменения в понимании сущности бронхиальной астмы, методов ее диагностики и лечения, произошли за последние 15-20 лет. Повышение качества диагностики явилось основной причиной роста распространенности БА в последние годы, а улучшение качества лечения -основной причиной снижения числа тяжелых и жизнеугрожающих обострений заболевания [Авдеев С.Н., 2005].

БА - это многофакторное заболевание, развивающееся под воздействием генетических и внешнесредовых факторов. В настоящее время во всем мире ведется активный поиск генов, отвечающих за формирование предрасположенности к бронхиальной астме. Многочисленные молекулярно-генетические исследования БА, сочетающие в себе возможности методов кандидатного и позиционного картирования, открывают все новые данные о генетических основах и особенностях патофизиологии данного заболевания.

Известно более 100 генов, функция белковых продуктов которых тесно связана с развитием данного заболевания (гены цитокинов и их рецепторов, гены главного комплекса гистосовместимости, гены медиаторов воспаления и их рецепторов, гены (32-адренорецепторов, гены биотрансформации ксенобиотиков и др.). Проведено более двадцати полногеномных скринингов, в результате которых подтверждено сцепление БА с локусами, в которых локализованы гены-кандидаты данного заболевания (5q31.1-33, 6р 12-21.2, 1 lql2-13, 12ql4-24.1, 16р12.1-11.2, Xq28/Yql2), а также выявлен целый ряд других ДНК-локусов, сцепленных с БА [Daniels S.E. et al., 1996; The Collaborative Study, 1997; HizawaN. et al., 1998; Ober C. et al., 1998, 1999; Wjst M. et al., 1999; Yokouchi Y. et al., 2000; Xu et al., 2001, 2002; Van Eerdewegh et al., 2002, Hakonarson et al., 2002; Holgate S. et al., 2005; Ober C. and Hoffjan S., 2006].

Молекулярно-генетические работы, посвященные изучению бронхиальной астмы в России, немногочисленны и затрагивают, в основном, исследования полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков и генов цитокинов при данном заболевании [Ляхович В. В. и др., 2000; Макарова С. И. и др., 2000; Эткина И.А., 2000; Баранов В. С. и др., 2001; Фрейдин М.Б., 2001, 2002, 2004; Иващенко Т. Э. и др., 2001, 2005; Сиделева О.Г., 2002].

В связи с высокой распространенностью и неуклонным ростом заболеваемости данной патологией во всем мире идентификация генов, вовлеченных в развитие Б А, является важной медико-генетической задачей, решение которой будет способствовать формированию фундаментальных представлений о патогенезе этого заболевания, а также позволит выявить генетические факторы риска развития и тяжелого течения БА. В Республике Башкортостан комплексного изучения БА среди взрослого населения не проводилось, в связи с этим актуальным является эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование данного заболевания.

На основании вышесказанного были определены цели и задачи настоящего исследования.

Цель работы: повышение уровня диагностики и профилактики бронхиальной астмы на основе анализа эпидемиологической ситуации, клинического течения, а также выявления молекулярно-генетических маркеров риска развития заболевания в различных этнических группах населения Республики Башкортостан.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Провести эпидемиологическое исследование бронхиальной астмы в Республике Башкортостан.

2. Дать клиническую характеристику больных с бронхиальной астмой.

3. Провести исследование полиморфных вариантов генов цитокинов и их рецепторов (интерлейкина 4, а-цепи рецептора интерлейкина 4, интерлейкина 9, интерлейкина 10, фактора некроза опухолей а) у больных с бронхиальной астмой и здоровых доноров из РБ.

4. Провести исследование полиморфных вариантов генов р2-адренорецептора и рецептора липополисахаридов CD 14 у больных с бронхиальной астмой и здоровых доноров из РБ.

5. Провести анализ ассоциации исследованных полиморфных вариантов генов и возможных их сочетаний с риском развития бронхиальной астмы с учетом этнической принадлежности анализируемых групп и клинической формы заболевания.

Научная новизна исследования.

Впервые на основе анализа эпидемиологической ситуации по бронхиальной астме в РБ, проведенного по данным отдела медицинской статистики МЗ РБ, выявлены рост распространенности с 1999 по 2005 гг. и неравномерность территориального распространения данной патологии в Республике Башкортостан.

Впервые определены частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов генов цитокинов и их рецепторов (интерлейкина 4, а-цепи рецептора интерлейкина 4, интерлейкина 9, интерлейкина 10, фактора некроза опухолей а), генов (32-адренорецептора и рецептора липополисахаридов CD 14 у практически здоровых лиц русской, татарской и башкирской этнической принадлежности, проживающих на территории РБ. Впервые получена оценка частот аллелей и генотипов исследуемых ДНК-локусов у больных БА. Выявлены ассоциации изучаемых полиморфных локусов у больных с бронхиальной астмой в Республике Башкортостан. Установлены маркеры повышенного риска развития БА у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности.

Научно-практическая значимость работы.

Результаты работы вносят вклад в общее представление о генетических основах предрасположенности к бронхиальной астме. Впервые выявлены генетические маркеры предрасположенности к тяжелому течению обострения заболевания. Полученные в настоящем исследовании результаты имеют существенное значение для определения риска развития БА в семьях с отягощенным анамнезом путем ДНК-диагностики данной патологии и проведения целенаправленных мероприятий по первичной профилактике заболевания.

Положения выносимые на защиту:

1. Неравномерность территориального распространения бронхиальной астмы в Республике Башкортостан с наиболее высокими показателями распространенности в северо-восточных районах республики и рост распространенности данной патологии на фоне снижения первичной заболеваемости в период с 1999 по 2005 гг.

2. Значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов полиморфных локусов генов IL4 (-590С>7'), IL4RA (Ile50Val), IL10 (-627С> A), ADRB2 (Argl6Gly и Gln27Glu), CD J 4 (-159С/Т) между здоровыми донорами русской, татарской и башкирской этнической принадлежности.

3. Ассоциация аллеля IL4*T -590С>Т полиморфизма гена интерлейкина 4 с риском развития бронхиальной астмы у татар.

4. Генетические маркеры повышенного риска развития бронхиальной астмы у русских: генотип IL4RA*Ile50/*Ile50 полиморфного локуса Ile50Val гена а-цепи рецептора интерлейкина 4, генотип ADRB2*Gln27/*Glu27 полиморфного локуса Gln27Glu гена р2-адренорецептора и генотип CDJ4*T/*T -159С>Т полиморфизма гена рецептора липополисахаридов CD14.

5. Ассоциация генотипа ADRB2*Gln27/*Gln27 полиморфного локуса Gln27Glu гена р2-адренорецептора с риском развития бронхиальной астмы у башкир.

6. Ассоциация генотипа IL4*C/*T -590С>Т полиморфизма гена IL4 и генотипа IL4RA*Ile50/*Ile50 полиморфного локуса Ile50Val гена IL4RA с выраженным нарушением функции внешнего дыхания.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Шалухина, Анита Ринатовна

ВЫВОДЫ

1. Установлена неравномерность территориального распространения бронхиальной астмы в Республике Башкортостан с наиболее высокими показателями распространенности в северо-восточных районах республики. Выявлена прямая зависимость заболеваемости бронхиальной астмой от объема выбросов загрязняющих веществ в атмосферу. Отмечен рост распространенности данной патологии за период с 1999 по 2005 гг. с 540,5 г до 758,5 на 10 населения.

2. Среди взрослых обследованных больных БА чаще болеют женщины (62%). Наибольшее количество было госпитализирование в связи с обострениями в первую неделю болезни (79%). Большинство обследуемых было со стажем болезни более 5 лет (63%). Среди сопутствующей неаллергической патологии преобладали ИБС, АГ и дисфункция билиарного тракта. Аллергологический анамнез обследованных больных был отягощен сопутствующей аллергической патологией (аллергический ринит 56,42%).

3. Выявлены значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов полиморфных локусов генов IL4 (~590С>Т), IL4RA (Ile50Val'), IL10 (-6270А), ADRB2 {Argl6Gly и Gln27Glu), CD14 (-1590Т) между здоровыми донорами различной этнической принадлежности (русскими, татарами, башкирами).

4. Обнаружена ассоциация аллеля IL4*T -590С>Т полиморфизма гена интерлейкина 4 с риском развития бронхиальной астмы у лиц татарской этнической принадлежности.

5. Установлено, что маркерами повышенного риска развития бронхиальной астмы у русских являются генотип IL4RA *Пе50/*Пе50 полиморфного локуса Ile50Val гена а-цепи рецептора интерлейкина 4, генотип ADRB2*Gln27/*Glu27 полиморфного локуса Gln27Glu гена (32-адренорецептора и генотип CD14*T/*T -159С>Т полиморфизма гена рецептора липополисахаридов CD14.

6. Обнаружена ассоциация генотипа ADRB2*Gln27/*Gln27 полиморфного локуса Gln27Glu гена р2~адренорецептора с риском развития бронхиальной астмы у башкир.

7. Установлено, что генотипы IL4*C/*T -590С>Т полиморфизма гена IL4 и IL4RA*Ile50/*Ile50 полиморфного локуса Ile50Val гена IL4RA ассоциированы с выраженным нарушением функции внешнего дыхания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В семьях с бронхиальной астмой с целью первичной профилактики необходимо проводить семейную диспансеризацию с определением генетических маркеров повышенного риска развития заболевания.

2. У больных с бронхиальной астмой необходимо определять генетические маркеры повышенного риска развития тяжелого обострения заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шалухина, Анита Ринатовна, 2006 год

1. Аллергические болезни у детей: рук-во для врачей / под ред. М.Я. Студеникина, И.И. Балаболкина. М.: Медицина, 1998. - 352 с.

2. Анализ ассоциации между Т113М полиморфизмом гена интерлейкина 9 и бронхиальной астмой / М.Б.Фрейдин, В.П.Пузырев, Л.М.Огородова и др. // Генетика. -2000. -Т.36. -№4. -С.559-561.

3. Ассоциация полиморфизма генов ферментов биотрансформации и детоксикации ксенобиотиков с особенностями бронхиальной астмы у детей / С.М. Гавалов, О.А. Рябова, В.А. Вавилин и др. // Аллергология. 2000. - № 3. - С. 14-20.

4. Баранов, B.C. Новые молекулярно-генетические подходы в профилактике, диагностике и лечении наследственных и мультифакториальных заболеваний / B.C. Баранов, Э.К. Айламазян // Мед. академ. Журнал. 2001. - Т. 1, № 3. - С. 33-44.

5. Баранов, B.C. Проблемы и достижения генной терапии муковисцидоза : Обзор / B.C. Баранов, Т.Э. Иващенко, П.Б. Глазков // Пульмонология. -2001. -№>3.- С. 107-110.

6. Баранов, B.C. Современное состояние и перспективы генной терапии миодистрофии Дюшенна в мире и в России / B.C. Баранов, А.Н. Баранов, А.В. Зеленин // Генетика. 2001. - Т. 37, № 8. - С. 1046-1054.

7. Бронхиальная астма. Руководство для врачей России (формулярная система) / А.Г. Чучалин, Б.Л. Медников, А.С. Белевский и др. // Пульмонология. — М., 1999. С. 2—41.

8. Бронхиальная астма / П. Бэрнс., С. Годфри // М.: БИНОМ-ПРЕСС, 2003.- 123 с.

9. Взаимоотношения генотип фенотип у больных муковисцидозом и разработка экспериментальных основ генотерапии этого заболевания / П.Б. Глазков, Е.Н. Миткина, Т.Е. Гембицкая и др. // Пульмонология. -2000.-№ 1.-С. 6-10.

10. Внутренние болезни / под ред. А.И.Мартынова, Н.А. Мухина, В.А. Моисеева . М.: ГЭОТАР-МЕД, - 2001. - Т.1.- 328 с.

11. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме / Т.Э. Иващенко, О.Г. Сиделева, М.А. Петрова и др. // Генетика. 2001.- Т. 37, № 1.-С. 107-111.

12. Геном человека и гены "предрасположенности": (Введение в предиктив. медицину) / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев. СПб.: Интермедика, 2000. - 271 с.

13. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA). Перевод с английского. Пересмотр 2002 г., Москва.-Атмосфера.-2002.- 160с.

14. Иващенко, Т.Э. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидоза / Т.Э. Иващенко, B.C. Баранов. СПб.: Интермедика, 2001. - 256 с.

15. Клинико-генетический анализ изменчивости уровня интерлейкина-5 у больных бронхиальной астмой / JI.M. Огородова, О.С. Кобякова, М.Б. Фрейдин и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2001. - № 1.- С. 66-68.

16. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / под ред. А.Г. Чучалина. М., 2005. - 272 с.

17. Корреляция результатов иммуноцитохимических, электрофизиологических и молекулярных исследований у больных муковисцидозом / П.Б. Глазков, Т.Э. Иващенко, Е.Н. Миткина и др. // Генетика. 2000. - Т. 36, № 9. - С. 1274-1278.

18. JIycc, Л.В. Аллергия болезнь цивилизации: эпидемиология, факторы риска, этиология, классификация, механизмы развития / Л.В. Лусс // Consillium medicum. - 2002. - Т. 2, № 2. - С. 70-71.

19. Мизерницкий Ю.Л. Клинические варианты бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста / Ю.Л. Мизерницкий // Материнство и детство. 1992. - №6-7. - С. 18-22.

20. Наследственные болезни / B.C. Баранов, В.Н. Горбунова, В.Г. Вахарловский и др. // Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы) / под ред. А.И. Карпищенко. СПб.: Интермедика, 2001. - С. 273-297.

21. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". М., 1998. - 93 с.

22. Новые возможности в лечении бронхообструктивного синдрома у детей / А.Б. Малахов, С.А. Макарова, М.А. Малахов и др. // Пульмонология. 2001. - № 4. - С. 55-59.

23. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой / М.Б. Фрейдин, В.П. Пузырев, Л.М. Огородова и др. // Генетика. 2002. - Т. 38,№ 12.-С. 1710-1718.

24. Пузырев, В.П. Патологическая анатомия генома человека / В.П. Пузырев, В.А. Степанов. М.: Наука, 1997. - 224 с.

25. Пузырев, В.П. Сфера компетенции митохондриальной генетики / В.П. Пузырев, М.В. Голубенко, М.Б. Фрейдин // Вестн. Рос. АМН. 2001. -№ 10.-С. 31-37.

26. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа / В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, С.И. Макарова и др. // Вестн. Рос. АМН. 2000. - № 12. - С. 36-41.

27. Тяжелая бронхиальная астма у детей / JI.M. Огородова, Ю.А. Петровская, Е.М. Камалтынова и др. // Пульмонология. 2002. - № 1. -С. 68-71.

28. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма / А.Г. Чучалин. М.: Изд. дом

29. Русский врач", 1995. 144 с. 30.Чучалин, А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития / А.Г.

30. Чучалин // Пульмонология. 1999. - Т. 9, № 4. - С. 2-4. 31.Чучалин А.Г. Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы / Чучалин А.Г. - М.: ООО «НТЦ KB АН»; 2005 г.

31. Ятрогенные поражения легких / Н.А. Мухин, Е.Н. Семенкова, Б.М. Корнев, Е.Н. Попова // Клинические разборы. М.: Русский врач, 2004. -С. 50-51.

32. Association between genetic polymorphisms of the beta2-adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing / F.D. Martinez, P.E. Graves, M. Baldini et al. // J. Clin. Invest. 1997. -Vol. 100.-P. 3184-3188.

33. Airborne house dust-mite antigen after vacuum cleaning / S. Kalra, S.J. Own, J. Hepworth, A. Woodcock // Lancet. 1990. - Vol. 336. - P. 449.

34. A complete screening of the IL4 gene: novel polymorphisms and their association with asthma and IgE in childhood / M. Kabesch, I. Tzotcheva, D. Carr et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 112, N 5. - P. 893-8.

35. A genome-wide search for allergic response (atopy) genes in three ethnic groups: Collaborative Study on the genetics of Asthma / M.N. Blumenthal, C.D. Langefeld, Т.Н. Beaty et al. // Hum. Genet. 2004. - Vol. 114. - P. 157-164.

36. A genome-wide search for linkage to asthma / M. Wjst, G. Fischer, T. Immervoll et al. // Genomics. 1999. - Vol. 58. - P. 1-8.

37. A genome-wide search for quantitative trait loci underlying asthma / S.E. Daniels, S. Bhattacharrya, A. James et al. // Nature. 1996. - Vol. 383. -P. 247-250.

38. A genomewide search for quantitative-trait loci underlying asthma / X. Xu, Z. Fang, B. Wang et al. // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 69. - P. 12711277.

39. A genomewide search for quantitative-trait loci underlying asthma / X. Xu, Z. Fang, B. Wang et al. // Am. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 71. - P. 215.

40. A major susceptibility gene for asthma maps to chromosome 14q24 / H. Hakonarson, U.S. Bjornsdottir, E. Halapi et al. // Am. J. Hum. Genet. -2002.-Vol. 71.-P. 483-491.

41. A new polymorphism in the 5' flanking region of the human interleukin (IL)-4 gene /1. Suzuki, E. Yamaguchi, N. Hizawa et al. // Immunogenetics. 1999. - Vol. 49. - P. 738-739.

42. A promoter polymorphism in the CD 14 gene is associated with elevated levels of soluble CD14 but not with IgE or atopic diseases / M. Kabesch, K. Hasemann, V. Schickinger et al. // Allergy. 2004. - Vol. 59. - P. 520-5.

43. A second-generation genomewide screen for asthma-susceptibility alleles in a founder population / C. Ober, A. Tsalenko, R. Parry, N.J. Cox // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 67, N 5. - P. 1154-62.

44. ADAM33: a newly identified gene in the pathogenesis of asthma / S.T. Holgate, D.E. Davies, R.M. Powell et al. // Immunol. Allergy Clin. North Am. 2005. - Vol. 25. - P. 655-68.

45. ALEX study group. Expression of CD14 and Toll-like receptor 2 in farmers' and non-farmers' children / R.P. Lauener, T. Birchler, J. Adamski et al. // Lancet. 2002. - Vol. 360. - P. 465-6.

46. Allergy to dermatophagoides in a group of Spanish gypsies: genetic restrictions / B. Cardaba, M.F. Moffatt, E. Fernandez et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2001. - Vol. 125, N 4. - P. 297-306.

47. Association between 308 tumour necrosis factor promoter polymorphism and bronchial hyperreactivity in asthma / W.A.T.C. Li Kam, A.H. Mansur, J. Britton et al. // Clin. Exp. Allergy. - 1999. - Vol. 29. - P. 1204-08.

48. Association of a promoter polymorphism of the CD 14 gene and atopy / G.H. Koppelman, N.E. Reijmerink, O. Colin Stine et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 163. - P. 965-969.

49. Association between polymorphism of tumour necrosis factor {alpha}-308 gene promoter and asthma: a meta-analysis / J. Gao, G. Shan, B. Sun et al. // Thorax. 2006. - N 3. - P. 466-471.

50. Association between polymorphisms at the human IL-10 locus and systemic lupus erythematosus / J. Eskdale, P. Wordsworth, S. Bowman et al. // Tiss. Antigens. 1997. - Vol. 49, N 6. - P. 635-9.

51. Association between polymorphisms at the human IL-10 locus and systemic lupus erythematosus / J. Eskdale, P. Wordsworth, S. Bowman et al. // Tiss. Antigens. 1997. - Vol. 50, N 6. - P. 69.

52. Association of asthma and the interleukin-4 promoter gene in Japanese / E. Noguchi, M. Shibasaki, T. Arinami et al. // Clin. Exp. Allergy. 1998. -Vol. 28.-P. 449-453.

53. Association of beta(2)-adrenoreceptor variants with bronchial hyperresponsiveness / M. Ulbrecht, M.T. Hergeth, M. Wjst et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. - P. 469-474.

54. Association of beta2-adrenergic receptor polymorphisms with severe asthma / J.W. Holloway, P.R. Dunbar, G.A. Riley et al. // Clin. Exp. Allergy. -2000. Vol. 30. - P. 1097-1103.

55. Association of glutamine 27 polymorphism of beta 2 adrenoceptor with reported childhood asthma: population based study / E. Hopes, C. McDougall, G. Christie et al. // BMJ. 1998. - Vol. 316. - P. 664.

56. Association of persistent bronchial hyperresponsiveness with beta2-adrenoceptor (ADRB2) haplotypes. A population study / M. D'Amato, L.R. Vitiani, G. Petrelli et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 158.-P. 1968-1973.

57. Association of polymorphism of human beta 2-adrenergic receptor gene and bronchial asthma / J.M. Gao, Y.G. Lin, C.C. Qiu et al. // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2002. - Vol. 24, N 6. - P. 626-31.

58. Association of polymorphisms within the tumour necrosis factor (TNF) genes and childhood asthma / R.V. Albuquerque, C.M. Hayden, L.J. Palmer et al. // Clin. Exp. Allergy. 1998. - Vol. 28, N 5. - P. 578-84.

59. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness / P. Van Eerdewegh, R.D. Little, J. Dupuis et al. // Nature. 2002. - Vol. 418. - P. 426-30.

60. Association of the TNF-alpha-308 (G—>A) polymorphism with self-reported history of childhood asthma / E.C. Winchester, I.Y. Millwood, L. Rand et al. // Hum. Genet. 2000. - Vol. 107. - P. 591-96.

61. Association of tumor necrosis factor polymorphisms with asthma and serum total IgE / H.D. Shin, B.L. Park, L.H. Kim et al. // Hum. Mol. Genet. -2004. Vol. 13. - P. 397^403.

62. Atopic asthma and TNF-308 alleles: linkage disequilibrium and association Analyses / C. Di Somma, D. Charron, K. Deichmann et al. // Hum. Immunol. 2003. - Vol. 64. - P. 359-65.

63. Bai, T.R. Abnormalities in airway smooth muscle in fatal asthma. A comparison between trachea and bronchus / T.R. Bai // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. - Vol. 143, N 2. - P. 441-3.

64. Baldini, M. CD 14: an example of gene by environment interaction in allergic disease / M. Baldini, D. Vercelli, F.D. Martinez // Allergy. 2002. -Vol. 57, N3.-P. 188-92.

65. Barnes, P.J. Air pollution and asthma / P.J. Barnes // Postgrad. Med. J. -1994.-Vol. 70.-P. 319.

66. Barnes, P.J. Increased pulmonary alpha-adrenergic and reduced beta-adrenergic receptors in experimental asthma / P.J. Barnes, C.T. Dollery, J. MacDermot // Nature. 1980. - Vol. 19. - P. 569-71.

67. Beta2 adrenoceptor Argl6Gly polymorphism, airway responsiveness, lung function and asthma in infants and children / S.W. Turner, S.K. Khoo, I.A. Laing et al. // Clin. Exp. Allergy. 2004. - Vol. 34, N 7. - P. 1043-8.

68. Beta2-adrenergic receptor polymorphisms in children with status asthmaticus / S. Binaei, M. Christensen, C. Murphy et al. // Chest. 2003. -Vol. 123.-P. 375S.

69. Candidate genetic polymorphisms for asthma in Chinese schoolchildren from Hong Kong / A.J. Sandford, H.W. Chan, G.W.K Wong et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2004. - N 8. - P. 519-27.

70. CD14 expression and soluble CD14 after segmental allergen provocation in atopic asthma / J.C. Virchow Jr., P. Julius, H. Matthys et al. // Eur. Respir. J. 1998.-Vol. 11, N2.-P. 317-23.

71. Characterization of a common susceptibility locus for asthma-related traits / T. Laitinen, A. Polvi, P. Rydman et al. // Science. 2004. - Vol. 304. - P. 300-4.

72. Common polymorphisms in the coding part of the IL4-receptor gene / K. Deichmann, J. Bardutzky, J. Forster et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1997. -Vol. 231, N3.-P. 696-7.

73. Complete nucleotide sequence of the chromosomal gene for human IL-4 and its expression / N. Arai, D. Nomura, D. Villaret et al. // J. Immun. 1989. -Vol. 142.-P. 274-282.

74. Complex promoter and coding region beta 2-adrenergic receptor haplotypes alter receptor expression and predict in vivo responsiveness / C.M. Drysdale, D.W. McGraw, C.B. Stack et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2000. -Vol. 97.-P. 10483-10488.

75. Cookson, W. Making sense of asthma genes / W. Cookson, M. Moffatt // N. Engl. J. Med.-2004.-Vol. 351, N 17.-P. 1794-6.

76. Cutting edge: dominant effect of Ile50Val variant of the human IL-4 receptor alpha-chain in IgE synthesis / H. Mitsuyasu, Y. Yanagihara, X.Q. Mao et al. // J. Immunol. 1999. - Vol. 162, N 3. - P. 1227-31.

77. Cytokines in symptomatic asthma airways / D.H. Broide, M. Lotz, A.J. Cuomo et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1992. - Vol. 89. - P. 958-67.

78. Early exposure to house-dust mite and cat allergens and development of childhood asthma: a cohort study / S. Lau, S. Illi, C. Sommerfeld et al.; Multicentre Allergy Study Group [In Process Citation] // Lancet. 2000. -Vol. 356.-P. 1392.

79. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation / A.G. Wilson, J.A. Symons, T.L. McDowell et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1997. - Vol. 94, N 7. - P. 3195-9.

80. Elevated release of TNF and IFN by bronchoalveolar leukocytes from patients with bronchial asthma / M. Cembrzynska-Nowak, E. Szklarz, A.D. Inglot, J.A. Teodorczyk-Injeyan // Ann. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol. 147. - P. 291-5.

81. Environmental exposure to cockroach allergen: analysis with monoclonal antibody based enzyme immunoassays / S.M. Pollart, T.F. Smith, E.C. Morris et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1991. - Vol. 87. - P. 505.

82. Evidence for a locus regulating total serum IgE levels mapping to chromosome 5 / D.A. Meyers, D.S. Postma, C.I.M. Panhuysen et al. // Genomics. 1994. - Vol. 23. - P. 464-470.

83. Extended haplotype in tumor necrosis factor gene cluster is associated with asthma and asthma-related phenotypes / A.G. Randolph, C. Lange, EK Silverman et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 172. - P. 687-92.

84. Extended tumour necrosis factor/HLA-DR haplotypes and asthma in an Australian population sample / M.F. Moffatt, A. James, G. Ryan et al. // Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 757-61.

85. Garty, B.Z. Soluble CD14 in children with status asthmaticus / B.Z. Garty, Y Monselise, M. Nitzan // Isr. Med. Assoc. J. 2000. - Vol. 2, N 2. - P. 104-7.

86. Gautrin, D. Airway hyperresponsiveness and symptoms of asthma in a six-year follow-up study of childhood asthma / D. Gautrin, J.G. Lapierre, J.L. Malo // Chest. 1999. - Vol. 116. - P. 1659-64.

87. Gene polymorphism in Netherton and common atopic disease / A.J. Walley, S. Chavanas, M.F. Moffatt et al. // Nat. Genet. 2001. - Vol. 29. - P. 175-8.

88. Gene-gene synergistic effect on atopic asthma: tumour necrosis factor-a-308 and lymphotoxin-a-Ncol in Taiwan's children / T.N. Wang, W.Y. Chen, Т.Н. Wang et al. // Clin. Exp. Allergy. 2004. - Vol. 34. - P. 184-88.

89. Genetic control of serum IgE levels and asthma: linkage and linkage disequilibrium studies in an isolated population / T. Laitinen, P. Kauppi, J. Ignatius et al. // Hum. Mol. Gen. 1997. - Vol. 6, N 12. - P. 2069-2076.

90. Genetic polymorphisms of the beta 2-adrenergic receptor in nocturnal and nonnocturnal asthma. Evidence that Glyl6 correlates with the nocturnal phenotype / J. Turki, J. Рак, S.A. Green et al. // J. Clin. Invest. 1995. -Vol. 95, N4.-P. 1635-41.

91. Genetic polymorphisms of the beta-2 adrenergic receptor in Israelis with severe asthma compared to non-asthmatic Israelis / J. Shachor, Z. Chana, S. Varsano et al. // Isr. Med. Assoc. J. 2003. - Vol. 5, N 11. - P. 821-4.

92. Genome-wide search for asthma susceptibility loci in a founder population / C. Ober, N.J. Cox, M. Abney et al. // Hum. Mol. Genet. 1998. - Vol. 7. -P. 1393-1398.

93. German Multicenter Allergy Study Group.Evaluation of the CD 14 C-159 T polymorphism in the German Multicenter Allergy Study cohort / C. Sengler, A. Haider, С Sommerfeld et al. // Clin. Exp. Allergy. 2003. -Vol. 33, N2.-P. 166-9.

94. Haplotype associated with low interleukin-10 production in patients with severe asthma / S. Lim, E. Crawley, P. Woo, P.J. Barnes // Lancet. -1998.-Vol. 352.-P. 113.

95. Haplotypes of the interleukin-4 receptor alpha chain gene associate with susceptibility to and severity of atopic asthma / A.M. Hytonen, O. Lowhagen, M. Arvidsson et al. // Clin. Exp. Allergy. 2004. - Vol. 34, N 10.-P. 1570-5.

96. Holt, P.G. Atopic versus infectious diseases in childhood, a question of balance? / P.G. Holt, P.D. Sly, B. Bjorksten // Pediatr. Allergy Immunol. 1997.-N8.-P. 3-58.

97. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization / G.E. Nedwin, S.L. Naylor, A.Y. Sakaguchi et al. // Nucleic Acids Res. 1985. - Vol. 13 (17). - P. 636173.

98. IgE versus IgG4 production can be differentially regulated by IL-10 / P. Jeannin, S. Lecoanet, Y. Delneste et al. // J. Immunol. 1998. - Vol. 160, N7.-P. 3555-61.

99. IL10 gene polymorphisms are associated with asthma phenotypes in children / H. Lyon, C. Lange, S. Lake et al. // Genet. Epidemiol. 2004. -Vol. 26, N2.-P. 155-65.

100. Ile50Val variant of IL4R alpha upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma / H. Mitsuyasu, K. Izuhara, X.Q. Mao et al. // Nat. Genet. 1998. - Vol. 19, N 2. - P. 119-20.

101. Increased secretion of TNF and IL-6 by alveolar macrophages consecutive to the development of the late asthmatic reaction / P. Gosset, A. Tsicopoulos, B. Wallaert et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1991. - Vol. 88.-P. 561-71.

102. Interleukin 10 secretion in relation to human IL-10 locus haplotypes / J. Eskdale, G. Gallagher, C.L. Verweij et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1998. - Vol. 95, N 16. - P. 9465-70.

103. Interleukin 9: A candidate gene for asthma / N. Nicolaides, K. Holroyd, S. Ewart et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. -P.13175-13180.

104. Interleukin-10 regulation in normal subjects and patients with asthma / L. Borish, A. Aarons, J. Rumbyrt et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. -Vol. 97, N6.-P. 1288-96.

105. Is asymptomatic bronchial hyperresponsiveness an indication of potential asthma? A two-year follow-up of young students with bronchial hyperresponsiveness / N.S. Zhong, R.C. Chen, M.O. Yang et al. // Chest. -1992.-Vol. 102.-P. 1104.

106. Kang, B.C. Atopic profile of inner-city asthma with a comparative analysis on the cockroach-sensitive and ragweed-sensitive subgroups /B.C. Kang, J. Johnson, C. Veres-Thorner // J. Allergy Clin. Immunol. 1993. -Vol. 92.-P. 802.

107. Kere, J. Positionally cloned susceptibility genes in allergy and / J. Kere, T. Laitinen // Curr. Opin. Immunol. 2004. - Vol. 16, N 6. - P. 68994.

108. Kuster, P.A. Reducing the risk of hose dust mite and cockroach allergen exposure in inner-city children with asthma / P.A. Kuster // Pediatr. Nurs. 1996. - Vol. 22. - P. 297-9.

109. Lack of association between adult asthma and the tumour necrosis factor alpha -308 polymorphism gene / R. Louis, E. Leyder, M. Malaise et al. // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16. - P. 604-8.

110. Lack of association between atopic asthma and the tumor necrosis factor alpha-308 gene polymorphism in a Czech population / D. Buckova, L.I. Holla, A. Vasku et al. // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2002. -N 12.-P. 192-7.

111. Lack of association of HLA class I genes and TNF alpha-308 polymorphism in toluene diisocyanate-induced asthma / B. Beghe, M. Padoan, C.T. Moss et al. // Allergy. 2004. - Vol. 59. - P. 61-4.

112. Liggett, S.B. 32- Adrenergic Receptor Pharmacogenetics / S.B. Liggett // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. - P. S197-201.

113. Linkage and allelic association of chromosome 5 cytokine cluster genetics markers with atopy and asthma associated traits / A.J. Walley, S.

114. Wiltshire, C.M. Ellis, W.O. Cookson // Genomics. 2001. - Vol. 72. -P. 1520.

115. Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin E concentration / D.G. Marsh, J.D. Neely, D.R. Breazeale et al. // Science. 1994. - Vol. 264. - P. 1152-1156.

116. Magnussen, H. Effect of air pollution on the prevalence of asthma and allergy: lessons from the German reunification / H. Magnussen, R. Jorres, D. Nowak // Thorax. 1993. - Vol. 48. - P. 879.

117. Martinez, F. Is prevention of asthma possible? / F, Martinez // Asthma and allergy early markers and predictors: parallel session at International Paediatric Respiratory and Allergy Congress (April 1-4 2001; Prague, Czech Republic). - Prague, 2001.

118. Mathew, C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA / C.C. Mathew // Methods in molecular biology / ed. J.M. Walker. N.Y: Haman press, 1984. - Vol. 2. - P. 31-34.

119. Moffatt, M.F. Tumour necrosis factor haplotypes and asthma / M.F. Moffatt, W.O. Cookson // Hum. Mol. Genet. 1997. - Vol. 6, N 4. - P. 5514.

120. Molecular analysis of sequence variants in the Fcepsilon receptor I beta gene and IL-4 gene promoter in Italian atopic families / L. Rigoli, C. Di Bella, V. Procopio et al. // Allergy. 2004. - Vol. 59, N 2. - P. 213-8.

121. Mutations in gene encoding for the beta 2-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects / E. Reihsaus, M. Innis, N. Maclntyre, S.B. Liggett // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1993. - Vol. 8 - P. 334-339.

122. No association between atopy/asthma and the ILe50Val polymorphism of IL-4 receptor / E. Noguchi, M. Shibasaki, T. Arinami et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160, N 1. - P. 342-5.

123. Ober, С. Asthma genetics 2006: the long and winding road to gene discovery / C. Ober, S. Hoffjan // Gen. Immunity. 2006. - Vol. 7, N 2. - P. 1-6.

124. Pharmacogenetics of Asthma / L.J. Palmer, E.S. Silverman, S.T. Weiss, J.M. Drazen // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - Vol. 165, N 7.-P. 861-866.

125. Polymorphisms in the IL4, IL4RA, and FCERIB genes and asthma severity / A.J. Sandford, T. Chagani, S. Zhu et al. // J. Allergy Clin. Immunol.-2000.-Vol. 106.-P. 135-40.

126. Polymorphisms in the interleukin-4 and interleukin-4 receptor a chain genes confer susceptibility to asthma and atopy in a Caucasian populations / B. Beghe, S. Barton, S. Rorke et al. // Clin. Exp. Allergy. 2003. - Vol. 33.-P. 1111-1117.

127. Polymorphisms of the IL-4, TNFa, and FceRip genes and the risk of allergic disorders in at-risk infants / S.K. Zhu, M. Chan-Yeung, A.B. Becker et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. - P. 1655-59.

128. Positional cloning of a novel gene influencing asthma from chromosome 2ql4 / M. Allen, A. Heinzmann, E. Noguchi et al. // Nat. Genet. 2003. - Vol. 35. - P. 258-63.

129. Positional cloning of a quantitative trait locus on chromosome 13ql4 that influences immunoglobulin E levels and asthma / Y. Zhang, N.I. Leaves, G.G. Anderson et al. // Nat. Genet. 2003. - Vol. 34. - P. 181-6.

130. Prevalence of asthma and atopy in two areas of West and East Germany / E. von Mutius, F.D. Martinez, C. Fritzsch et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - Vol. 149. - P. 358.

131. Prevalence of tumor necrosis factor-a and angiotensin converting enzyme polymorphisms in mild/moderate and fatal/near-fatal asthma / T. Chagani, P.D. Pare, S. Zhu et al. // Am. J. Respir. Crit Care Med. 1999. -Vol. 160.-P. 278-82.

132. Promoter polymorphisms in the chromosome 5 gene cluster in asthma and atopy / L.J. Rosenwasser, D.J. Klemm, J.K. Dresback et al. // Clin. Exp. Allergy. 1995. - Vol. 25. - P. 74-78.

133. Promoter polymorphisms of the CD 14 gene are not associated with bronchial asthma in Caucasian children / A. Heinzmann, H. Dietrich, S.P. Jerkic et al. // Eur. J. Immunogenet. 2003. - Vol. 30, N 5. - P. 345-8.

134. Relation between airway responsiveness and serum IgE in children with asthma and in apparently normal children / M.R. Sears, B. Burrows, G.P. Flannery et al. //N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325. - P. 1067.

135. Relation between airway responsiveness and serum IgE in children with asthma and in apparently normal children / M.R. Sears, B. Burrows, G.P. Flannery et al. //N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325. - P. 1067.

136. Relationship between tumour ne crosis factor polymorphism TNFa-308 and risk of asthma / J.S. Witte, L.J. Palmer, R.D. O'Connor et al. // Eur. J. Hum. Genet. 2002. - N 10. - P. 82-85.

137. Relationship between the locus 16 geontype of beta 2 adrenergic receptor and the nocturnal asthma phenotype / L.M. Dai, Z.L. Wang, Y.P. Zhang et al. // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2004. - Vol. 35, N l.-P. 32-4.

138. Risk factors for asthma in inner city children / R.S. Call, T.F. Smith, E. Morris et al. // J. Pediatr. 1992. - Vol. 121. - P. 862.л

139. Roff, D.A. The statistical analysis of mitochondrial DNA: x and problem of small samples / D.A. Roff, P. Bentzen // Mol. Biol. Evol. 1989. -Vol.6.- P. 539-545.

140. Rousset, F. Inferences from spatial population genetics / F. Rousset // Handbook of Statistical genetics / D. Balding, M. Bishop, C. Cannings. -John Wiley and Sons, 2001. P. 239-269.

141. Selective enhancement of GM-CSF, TNF, IL-1 and IL-8 production on monocytes and macrophages of asthmatic subjects / M.P. Hallsworth, C.P. Soh, S.J. Lane et al. // Eur. Resp. J. 1994. - N 7. - P. 1096-102.

142. Serum total IgE levels and CD14 on chromosome 5q31 / P.S. Gao, X.Q. Mao, M. Baldini et al. // Clin. Genet. 1999. - Vol. 56. - P. 164165.

143. Siblings, day-care attendance, and the risk of asthma and wheezing during childhood / T.M. Ball, J.A. Castro-Rodriguez, K.A.Griffith et al. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 538.

144. Silverman, M. Markers of early asthma / M. Silverman / Asthma and allergy early markers and predictors: parallel session at International Paediatric Respiratory and Allergy Congress (April 1-4, 2001; Prague, Czech Republic). - Prague, 2001.

145. Sporik, R. House dust mite exposure as a cause of asthma / R. Sporik, M.D. Chapman, T.A.E. Platts-Mills // Clin Exp. Allergy. 1992. - Vol. 22. -P. 897.

146. Steinke, J.W. Th2 cytokines and asthma. Interleukin-4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment withinterleukin-4 receptor antagonists / J.W. Steinke, L. Borish // Respir Res. -2001.-Vol. 2.-P. 66-70.

147. Strachan, D.P. Hay Fever, hygiene, and household size / D.P. Strachan // BMJ. 1989. - Vol. 299. - P. 1259-1260.

148. Suggestive evidence of association of C-159T functional polymorphism of the CD 14 gene with atopic asthma in northern and northwestern Indian populations / M. Sharma, J. Batra, U. Mabalirajan et al. // Immunogenetics. 2004. - Vol. 56, N 7. - P. 544-7.

149. The role of cockroach allergy and exposure to cockroach allergen in causing morbidity amongst inner-city children with asthma / D.L. Rosenstreich, P. Eggleson, M. Kattan et al. // N. Engl. J. Med. 1997. -Vol. 336.-P. 1356-63.

150. The role of indoor allergens in asthma / T.A.E. Platts-Mills, R.B. Sporik, M.D. Chapman, P.W. Heyman // Allergy. 1995. - Vol. 50. - P. 5.

151. The association between tumor necrosis factor, HLA-DR alleles and IgE-mediated asthma in Taiwanese adolescents / Y.C. Lin, C.C. Lu, H.J. Su et al. // Allergy. 2002. - Vol. 57. - P. 831-34.

152. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor / K.G.K. Hershey, M.F. Friedrich, L.A. Esswein, et al. // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 1720-1725.

153. The C-159T polymorphism in the CD14 promoter is associated with serum total IgE concentration in atopic Chinese children / T.F. Leung, N.L. Tang, Y.M. Sung et al. // Pediatr. Allergy Immunol. 2003. - Vol. 14, N 4.-P. 255-60.

154. The Collaborative Study on the Genetics of Asthma. A genome-wide search for asthma susceptibility loci in ethnically diverse populations // Nat. Genet. 1997. - Vol. 15. - P. 389-392.

155. The glutamine 27 beta2-adrenoceptor polymorphism is associated with elevated IgE levels in asthmatic families / J.C. Dewar, J. Wilkinson, A. Wheatley et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - Vol. 100. - P. 261265.

156. The polymorphisms S503P and Q576R in the interleukin-4 receptor alpha gene are associated with atopy and influence the signal transduction / S. Kruse, T. Japha, M. Tedner, S.H. Sparholt et al. // Immunology. 1999. - Vol. 96.-P. 365-371.

157. The R576 IL-4 receptor alpha allele correlates with asthma severity / L. Rosa-Rosa, N. Zimmermann, J.A. Bernstein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 104, N 5. - P. 1008-14.

158. TNF is increased in the sputum of patients with exacerbations of bronchial asthma / F. Taki, Y. Kondoh, К Matsumoto et al. // Jap. J. Allergol. 1991. - Vol. 40. - P. 643-6.

159. Toward a definition of asthma for epidemiology / B.G. Toelle, J.K. Peat, C.M. Salome et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - Vol. 146. - P. 633.

160. Two CD 14 promoter polymorphisms and atopic phenotypes in Czech patients with IgE-mediated allergy / D. Buckova, L.I. Holla, M. Schuller et al. // Allergy. 2003. - Vol. 58, N 10. - P. 1023-6.

161. Variation in the interleukin 4-receptor alpha gene confers susceptibility to asthma and atopy in ethnically diverse populations / C. Ober, S.A. Leavitt, A. Tsalenko et al. // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 66.-P. 517-526,

162. Walley, A.J. Investigation of an interleukin-4 promoter polymorphism for associations with asthma and atopy / A.J. Walley, W.O. Cookson // J. Med. Genet. 1996. - Vol. 33. - P. 689-692.

163. Wardlaw, A.J. The role of air pollution in asthma / A.J. Wardlaw // Clin. Exp. Allergy. 1993. - Vol. 23. - P. 81.

164. Weiss, S.T. Epidemiology and natural history / S.T. Weiss, F.E. Speizer // Bronchial Asthma Mechanisms and Therapeutics / ed.: E.B. Weiss, M. Stein. Boston, 1993. - P. 15.

165. Wu, X. A population genetics study of single nucleotide polymorphisms in the interleukin 4 receptor alpha (IL4RA) gene / X Wu, A Di Rienzo, C. Ober // Gen. Immun. 2001. - Vol. 2, N 3. - P. 128-34.

166. Zdolsek, H.A. Reduced levels of soluble CD 14 in atopic children / H.A. Zdolsek, M.C. Jenmalm // Clin. Exp. Allergy. 2004. - Vol. 34, N 4. -P. 532-9.