Прогнозирование течения хронической сердечной недостаточности в аспекте полиморфизма генов и функции клеточной мембраны тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Хазова, Елена Владимировна

• Хазова, Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Хазова, Елена Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль генетических факторов в формировании хронической

сердечной недостаточности

1.2. Значение изучения скорости - противотранспорта у

больных с хронической сердечной недостаточностью

1.3. Исследование прогноза больных с хронической сердечной недостаточностью с сохранённой и сниженной функцией левого

желудочка

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Характеристика группы исследования

2.3. Методы исследования

2.3.1. Электрокардиографическое исследование

2.3.2. Эхокардиоскопическое исследование

2.3.3. Исследование качества жизни

2.3.4. Исследование полиморфных маркеров генов-кандидатов

2.3.5. Определение скорости Ма+-1л+-противотранспорта

2.4. Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Генетический полиморфизм у больных с хронической

сердечной недостаточностью

3.2. Ионтранспортная функция клеточных мембран у больных с хронической сердечной недостаточностью с различными

полиморфизмами генов АвТ, АСЕ, АБЯВ2

3.3. Исследование функции миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью в комплексе с клинико-генетическими характеристиками

3.4. Анализ отдаленного прогноза больных хронической

сердечной недостаточностью

3.4.1. Анализ достижения конечных точек во взаимосвязи

с полиморфизмом генов АвТ, АСЕ, АОЯВ2

3.4.2. Изучение прогноза больных с хронической сердечной недостаточностью с учетом величины скорости №+-1л+ -противотранспорта

3.4.3. Определение вероятности сердечно-сосудистого события

у больных с хронической сердечной недостаточностью

3.4.4. Прогнозирование сердечно-сосудистого события у больных с хронической сердечной недостаточностью в квартилях величин

скорости №+-1Л+-противотранспорта

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование течения хронической сердечной недостаточности в аспекте полиморфизма генов и функции клеточной мембраны»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является приоритетной проблемой современной кардиологии в связи с высокой распространенностью, частыми повторными госпитализациями, высоким уровнем смертности [4, 84, 85]. Годовая кардиоваскулярная смертность больных с ХСН достоверно выше, чем в популяции (отношение шансов 10,3). Среди пациентов с клинически выраженной ХСН I—IV функциональных классов (ФК) однолетняя смертность больных составляет 6-12% [8, 24]. В ряде работ показано, что у пациентов ХСН с сохранённой фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) наблюдалась меньшая смертность [11, 138, 153]. Другие эпидемиологические исследования свидетельствуют о равной выживаемости больных с сохранённой и сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ [116, 156].

В последние десятилетия активно ведутся исследования генетической предрасположенности к заболеваниям сердечно-сосудистой системы. Учитывая важную роль нейроэндокринного каскада в патогенезе ХСН, актуальным является определение полиморфизма генов, продукты экспрессии которых играют ведущую роль в инициации и прогрессировании процесса. Наиболее часто изучаются гены, кодирующие компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) - ангиотензиногена (ATG), ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), гены ключевых симпатических рецепторов - ß-адрено-рецепторов 1-го и 2-го типов (ADRB1, ADRB2), липидного обмена, эндотелиальной NO-синтетазы и другие [9, 22, 68, 103, 118]. Молекулярно-генетические исследования достаточно широко проводились в европейской, китайской популяциях [129, 134, 189]; в регионах России: Томской и Новосибирской областях [81], Северо-Западном регионе [18]; в этнических группах, проживающих на территориях республики Башкортостан (2010), Мордовии (2012) [4, 29]. Были проведены многоцентровые исследования, и их метаанализ [89, 101, 104, 131, 148]. Результаты исследований вариативны в

различных популяциях, подтверждая неоднородность генетической структуры этносов, включающих сумму частот полиморфных генов в зависимости от социально-демографических, климатических и прочих факторов.

Ряд фармакогенетических исследований продемонстрировали различия эффективности терапии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в зависимости от генетических особенностей пациентов [25, 41, 77, 112, 154]. По мнению Е.В. Шляхто (2002), создание "молекулярного профиля" болезни позволяет персонифицировать терапию ХСН с позиции ее эффективности и с учетом побочных или токсических эффектов на другие органы и системы [83]. Таким образом, можно констатировать, что исследование полиморфизма генов является перспективным подходом для выявления риска и прогнозирования исходов ХСН, а также ответной реакции на терапию.

Одним из маркеров определения фенотипа может быть ионтранспортная функция мембраны клетки, определяемая по величине скорости 1Ча+-1л+-противотранспорта (ПТ). В работах Ю.В. Постнова (1987) было показано повышение пассивной проницаемости ионов Ыа+ в мембране эритроцита при гипертонической болезни. Повышение концентрации Са2+ , которое наблюдается при высокой скорости противотранспорта ионов, изменяет характер взаимодействия клеточной мишени с норадреналином, делая ее менее чувствительной к симпатическому медиатору, что приводит к усиленному выделению последнего. Предполагают, что гиперактивация симпатикоадреналовой системы (САС) носит характер адаптации, корригирующей метаболические отклонения в клетке (Постнов Ю.В., 1987). В популяционном исследовании В.Н. Ослопов (1995) показал, что генетически детерминированное функционирование мембраны эритроцита является одним из составляющих наследственной отягощенности по артериальной гипертензии [49]. О.В. Булашова (2003) выявила повышение частоты проявлений недостаточности кровотока мозга у больных с ХСН по мере увеличения скорости противотранспорта ионов и снижение частоты дисциркуляторной энцефалопатии по мере уменьшения ее активности [14]. Е.Г. Слепуха (2010) в своей работе

показала, что величина скорости Ка+-1л+-ПТ у больных с ХСН, наряду с другими показателями (ФК ХСН, ФВ ЛЖ), может служить маркером прогноза с точки зрения риска развития кардиоваскулярной смерти, частоты госпитализаций и амбулаторных обращений по поводу ССЗ [67]. Однако изучение особенностей течения ХСН в контексте ассоциативности с генетическими детерминантами и скоростью №+-1л+-ПТ в мембране эритроцита ранее не проводилось.

Таким образом, принимая во внимание противоречивость результатов исследований в различных популяциях, оценка роли полиморфных маркеров в развитии и прогнозе ССЗ остается предметом научных дискуссий, что создает предпосылки для дальнейшего изучения этой проблемы с учетом фенотипических признаков и особенностей российской популяции и определяет её актуальность. Генетические детерминанты, указывая на вероятный риск возникновения, клинического течения ХСН в комплексе с ионтранспортной функцией мембраны клетки, могут способствовать определению групп риска наступления сердечнососудистых осложнений и поиску эффективной тактики ведения пациентов.

Цель исследования

Оценка клипико-генетических факторов, влияющих на течение и отдалённый прогноз хронической сердечной недостаточности, и их связи с ионтранспортной функцией клеточной мембраны для стратификации риска наступления сердечнососудистого события.

Задачи исследования

1. Сопоставить распределение аллелей и генотипов генов ангиотензиногена АвТ (М235Т), ангиотензинпревращающего фермента АСЕ (1/Е>), Р2-адренорецептора (А1^1601у и 01п27С1и) у больных с ХСН и в группе сравнения.

2. Исследовать состояние клеточной мембраны по величине скорости -противотранспорта в мембране эритроцита во взаимосвязи с

полиморфизмом изучаемых генов.

3. Оценить функцию миокарда у больных с ХСН в комплексе с клинико-генетическими факторами и скоростью Ш+-1л+-противотранспорта.

4. Изучить отдаленный прогноз и предикторы наступления сердечнососудистого события у больных ХСН с разными генотипами и величиной скорости Na+-Li+~nT в мембране эритроцита.

Научная новизна

Впервые на основании результатов молекулярно-генетического тестирования получены данные о распределении аллелей и генотипов по генам AGT(M235T), ACE (I/D) и ADRB2 (Argl6Gly и Gln27Glu) у больных с ХСН региона г. Казани.

Показано распределение полиморфных локусов и генотипов изучаемых генов в квартилях скорости Na+-Li+-nT в мембране эритроцита у больных с ХСН.

Впервые проведена сравнительная оценка возникновения сердечнососудистых событий в течение одного года у пациентов с ХСН во взаимосвязи с генетическими вариантами генов AGT(M235T), ACE (I/D) и ADRB2 (ArglöGly и Gln27Glu) и величиной скорости Na+-Li+-nT в мембране эритроцита.

Установлены прогностические маркеры, ассоциированные с риском неблагоприятного исхода ХСН, у пациентов с различной величиной скорости Na+-Li+~nT и во взаимосвязи с вариантом полиморфизма изучаемых генов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты проведённого исследования дают представление о генетических вариантах генов AGT (М235Т), ACE (I/D) и ADRB2 (Argl6Gly, Gln27Glu) у больных с ХСН, а также об особенностях распределения изучаемых генотипов во взаимосвязи с величиной скорости Na+-Li+-nT.

Оценка результатов молекулярно-генетического тестирования полиморфных маркеров по генам AGT (М235Т), ACE (I/D) и ADRB2 (ArglöGIy, Gln27Glu) в комплексе с исследованием ионтранспортной функции клеточной мембраны по скорости Na+-Li+-nT дает возможность прогнозирования риска развития кардиоваскулярного события и наступления смерти при ХСН для использования в практическом здравоохранении.

Материалы диссертации могут быть использованы: в учебном процессе - в преподавании кардиологии студентам; в преподавании на курсах повышения квалификации врачей; в научной работе - для дальнейшего изучения влияния

различных факторов риска развития и прогнозирования ХСН; в практическом здравоохранении.

Внедрение результатов работы

Результаты диссертационного исследования и основные рекомендации внедрены в практическую деятельность терапевтического отделения ГАУЗ «Городская клиническая больница №5», терапевтического и 1-го, 3-го кардиологических отделений ГАУЗ «Городская клиническая больница №7», терапевтического отделения ГАУЗ «Городская больница №11» г. Казани. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Казанский ГМУ Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту

1.Хроническая сердечная недостаточность у пациентов региона г. Казани, ассоциирована с генотипами М235М гена AGT и Glu27Glu гена ADRB2.

2.Генотипы М235Т гена AGT, Argl6Arg гена ADRB2 чаще встречаются при хронической сердечной недостаточности с высокой скоростью Na+-Li+-nT, генотипы TT гена AGT и DD гена АСЕ - при низкой скорости.

3.Прогностические маркеры течения хронической сердечной недостаточности различаются у носителей низких и высоких величин скорости Na+-Li+~nT. Фатальные исходы предопределены в III квартиле скорости Na+-Li+-ПТ наличием генотипа II гена АСЕ и аллелью М гена ATG, в IV квартиле -аллели Arg в 16-й позиции гена ADRB2.

Степень достоверности и апробация работы

Основные результаты работы были доложены на I Международном научно-образовательном форуме молодых кардиологов «Кардиология на стыке настоящего и будущего» (Самара, 2012 г.), II Международной (VII Всероссийской) практической конференции студентов и молодых ученых Гаазовские чтения «Спешите делать добро...» (Москва, 2012 г.), XII конгрессе «Сердечная недостаточность - 2012», (Москва, 2012 г.), III, IV, V Российских научно-практических конференциях «Здоровье человека в XXI веке» (Казань,

2011, 2012, 2013 гг.), научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2012 г.), Московском международном кардиологическом форуме (Москва, 2013 г.).

Апробация диссертационной работы прошла на заседании научной проблемной комиссии по специальности «Внутренние болезни» Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации 25.06.2013 г. протокол № 7.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, в том числе 5 в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссии министерства образования и науки Российской Федерации.

1.1. Роль генетических факторов в формировании хронической сердечной недостаточности

Генетические факторы играют важную роль в патогенезе ХСН, но сведений о механизмах генетического контроля недостаточно. Исследовалась взаимосвязь полиморфных вариантов «кандидатных» генов, определяющих функцию РААС и САС, с клиническими проявлениями ХСН, а также инструментальными и лабораторными показателями [4, 9, 18, 43, 81]. Результаты исследований противоречивы, недостаточно изучена прогностическая ценность выявленных полиморфных маркеров в отдельных популяциях.

Исследование полиморфизма гена АСТ при ХСН

Ген АвТ находится в локусе ц42-43 1-й хромосомы [102]. В настоящее время описано несколько структурных полиморфизмов этого гена, среди которых физиологически значимым является мутация в 235-м кодоне, приводящая к замене кодируемой аминокислоты метионина на треонин (М235Т). Международный код полиморфизма - гб 699. В доступной отечественной и зарубежной литературе широко представлены данные о связи полиморфизма гена АвТ с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Так, при исследовании полиморфизма М235Т было обнаружено, что наличие одного или двух аллелей Т приводит к существенному повышению содержания ангиотензина II. Найдена ассоциация этого полиморфизма с артериальной гипертензией (АГ) [100].

Большое число исследований проведено по идентификации вариабельности генотипа у больных АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС), которые можно рассматривать в качестве предшественников хронической сердечной недостаточности. Результаты исследований отличаются противоречивостью

выводов в зависимости от расовых и популяционных особенностей. Так, в работах A. Sethi с соавторами (2003) отмечена связь полиморфизма М235Т гена AGT с развитием АГ. В то же время другие авторы не подтверждают ассоциацию полиморфизма М235Т с АГ и с поражением органов-мишеней у представителей европеоидной расы. Проведенный метаанализ исследований европейской популяции в количестве 45267 человек показал, что уровень ангиотензиногена в плазме крови у представителей европеоидной расы выше на 11% при наличии аллели Т в гомозиготном состоянии и на 5% в гетерозиготном в отличие от лиц с полиморфизмом М235М. У представителей монголоидной и негроидной рас такой закономерности получено не было [179]. Метаанализ данных китайской популяции (п=19764) выявил клинически значимую ассоциацию артериальной гипертензии с генотипом ТТ гена AGT (ОР =1,54, р=0,002) и с генотипом DD гена АСЕ (ОР =1,61, р< 0,0001) [104].

Роль гена AGT как независимого фактора риска ишемической болезни сердца была установлена в исследованиях Т. Katsuya и соавторов (1995), доказавших связь между аллелем Т и увеличением риска развития ИБС [105]. Было показано, что генотип М235М гена AGT имеет отрицательную корреляцию с риском развития ИБС [96]. В исследовании PROCAGENE, проведенном в странах Европы (п=619), было обнаружено, что у пациентов с генотипом ТТ больше случаев выявления значимого атеросклероза коронарных артерий [106].

О. Oliveri с соавторами (2001) установили, что вариант гомозиготности AGT по аллели Т увеличивает риск развития инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с многососудистым поражением венечных артерий [137]. В исследовании испанских ученых (п=392) продемонстрировано, что аллель М является независимым фактором риска развития ИМ в отличие от аллели Т, который ассоциируется с ИМ только при коморбидности с АГ, курением и гиперхолестеринемией [115].

Интересные данные были получены при исследовании генетических детерминаций поражения органов-мишеней у больных АГ, ИБС, дилатационной кардиомиопатией. Результаты исследований, предпринятых для анализа влияния

полиморфизма гена AGT на миокард, сонные артерии, оказались весьма вариабельными и существенно различались в обследованных популяциях. Так, по некоторым данным аллель Т полиморфизма М235Т ассоциирована с гипертрофией левого желудочка: в исследовании J. Karjalainen (1999) показана роль этого аллеля в развитии ГЛЖ у атлетов; в исследовании A. Ishanov (1997) - у больных с гипертрофической кардиомиопатией [98, 99]. Однако у представителей европеоидной расы ассоциация полиморфизма М237Т у больных АГ и поражением органов-мишеней не была выявлена [53,133]. В работе J. R. Jeng (1999) у больных АГ с генотипом ТТ отмечен значительно больший ИММЛЖ, однако поражение сонных артерий по толщине комплекса интима-медиа от генотипа AGT не зависело [145]. По другим данным полиморфизм по 235-й позиции гена AGT не оказывал влияния на массу миокарда и поражение сосудов [132]. В исследовании R. Brugada (1997) полиморфизм гена AGT не коррелировал с выраженностью ГЛЖ у больных гипертрофической кардиомиопатией [177].

Исследований, направленных на изучение детерминаций гена AGT у больных хронической сердечной недостаточностью, значительно меньше и они отличаются противоречивостью результатов. М. Goldbergova с соавторами (2003) отметили больший риск развития ХСН у лиц с генотипом МТ гена AGT [108]. M.Zakrzewski-Jakubiak и коллеги (2008) выявили, что у больных с ХСН превалирует аллель Т в гомозиготном состоянии [183]. В работе Н.Ф. Яковлевой (2008) генетическими детерминантами повышенного риска развития ХСН у больных ИБС и АГ была аллель Т (ОР = 1,6, р = 0,01) и генотип ТТ (ОР = 2,6, р = 0,01) по гену AGT [87]. Существует мнение и об отсутствии влияния гена AGT на течение и прогноз больных с ХСН [143,150].

О.А. Краснова с соавторами (2010) не выявили связи М235Т с факторами риска развития ХСН в Российской популяции. Однако было замечено, что ИМ развивался в более молодом возрасте у больных с аллелем Т. В группе пациентов, имеющих аллель М, была зарегистрирована большая степень гипертрофии левого желудочка. Выявлена корреляционная связь летальности и наличия аллеля М (г=0,2, р=0,01). Исследователи сделали предположение о менее эффективном

воздействии лечения ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) на обратное развитие ремоделирования сердца и прогноз больных с ХСН -носителей аллеля М [34].

Исследование полиморфизма гена АСЕ при ХСН

Ген АСЕ располагается в 16-м интроне, его полиморфизм заключается либо в отсутствии D, либо в наличии I-фрагмента ДНК из 287 пар нуклеотидов, формируя аллели I и D и генотипы II, ID, DD. Международный код полиморфизма - rs 4646994 [91]. В. Rigat с соавторами установили, что полиморфизм гена АСЕ обусловливает содержание АПФ в крови: у лиц - носителей генотипа II отмечена низкая активность АПФ; у носителей генотипа DD - высокая [92, 97]. По мнению С. Kramers (2001), полиморфизм гена АСЕ, оказывая влияние на уровень АПФ, может не влиять на риск развития сердечно-сосудистой патологии [168]. При проведении 1-го этапа Фрамингемского исследования была предпринята попытка изучения распространенности аллеля D у больных артериальной гипертензией, связь была обнаружена только у мужчин [125].

Зависимость между аллелем D и высокой частотой встречаемости АГ была определена в китайской популяции [189]. Для лиц с генотипом II признавалось характерным бессимптомное течение АГ с более поздним периодом ее клинических проявлений; для пациентов с аллелем D - высокий уровень систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) [79,157]. В Российской популяции P.M. Линчак (2009) не нашел достоверных различий частоты встречаемости генотипов II, ID и DD у больных АГ (п=289) различного пола и возраста [38]. При исследовании распространенности полиморфных вариантов гена АСЕ у больных АГ (п=291), проживающих на территории Мордовии, было выявлено преобладание генотипа DD у мужчин мордва-мокша (р II/ID =0,044 и р DD/II = 0,022) [4]. Изучение связи I/D полиморфизма гена АСЕ с риском развития АГ у лиц русско-татарской популяции показало отсутствие ассоциации, однако отмечена тенденция к увеличению частоты встречаемости гомозиготного генотипа DD [60]. В

исследовании Д.Н. Чугуновой (2011) у больных АГ отмечена связь недостаточного снижения ночного АД с аллелем I и генотипом II гена АСЕ, тогда как у носителей аллеля Б такой связи не было. Наибольшая адаптивность в вегетативной реактивности была отмечена у больных АГ с суточным профилем «диппер» у носителей генотипа Ш гена АСЕ и гомозигот по аллелю М гена АвТ [78].

Изучение инсерционно-делеционного полиморфизма гена АСЕ у больных ИБС позволило установить связь аллеля Э и генотипа ОБ с предрасположенностью к фатальному инфаркту миокарда; генотипы Ю и II ассоциировались с благоприятным течением заболевания [1, 80]. Показано, что при остром коронарном синдроме у больных с генотипом ОЭ интервал между первым ангинозным приступом и развитием инфаркта миокарда значительно короче, чем у носителей генотипов ГО и II [30]. Обсуждалась и роль 1Ю-полиморфизма в развитии фиброза миокарда. По данным Р.В. С1агкзоп (1997), соотношение пиков раннего и позднего наполнения левого желудочка зависело от генотипа АСЕ [142]. У пациентов с ЭБ-генотипом выявлено достоверное снижение ФВ ЛЖ по сравнению с таковой генотипа II [81]. Не получено убедительных данных о влиянии генетического полиморфизма АСЕ на выживаемость больных ИБС [143, 164].

Особый интерес представляет полиморфизм гена АСЕ в контексте формирования гипертрофии левого желудочка как критерия прогноза при сердечной недостаточности. Ряд авторов указывает, что у обладателей генотипа ОБ значения индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) достоверно превышают таковые больных с генотипами II [139]. Академик В.А. Алмазов с соавторами (2000) не обнаружили связи генетического полиморфизма генов АСЕ и АвТ с выраженностью гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), но констатировали ассоциацию генотипа ЭБ с нарушением диастолической функции миокарда левого желудочка [149]. В других исследованиях также не выявлено ассоциации между полиморфизмами гена АСЕ и ИММЛЖ у обследованных лиц [130,151]. У больных с генотипом ОБ наблюдалась

преимущественно концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка, в то время как при генотипе II у половины пациентов - нормальная геометрия сердца [79]. Ассоциация I/D-полиморфизма гена АСЕ с толщиной межжелудочковой перегородки была выявлена у больных артериальной гипертензией с ГЛЖ: генотип II у больных АГ встречался редко и ассоциировался с отсутствием ГЛЖ [6]. Также были определены тендерные различия в реализации влияния гемодинамической нагрузки на величину ИММЛЖ в зависимости от генотипа. Генотип ID чаще характеризовал мужчин, генотип DD - как мужчин, так и женщин [63].

В многоцентровом контролируемом исследовании ECTIM была установлена высокая частота встречаемости генотипа DD гена АСЕ у пациентов с ХСН, что в последующем подтвердили и другие исследователи [89]. Изучение I/D-полиморфизма по гену АСЕ и М235Т по гену AGT не выявило связи с риском развития ХСН у больных ИБС и АГ [52]. Метаанализ 145 трайлов с общим количеством наблюдений 49959, проведенный в 1997 г. J. Steassen и соавторы (1997) показали, что риск развития ХСН у людей с генотипом DD в сравнении с генотипом ID был выше на 45% [131]. R. Butler с соавторами (2011) проанализировали базу данных системы Medline с 1990 по 1997 гг. Результаты также свидетельствовали о влиянии генотипа DD на увеличение риска формирования ХСН, но только в подгруппах пациентов без классических факторов риска ИБС [182]. В ряде независимых исследований было показано, что наличие варианта D наблюдалось у лиц с повышенным риском развития атеросклероза и сосудистых заболеваний: ИБС, ИМ, мозгового инсульта (МИ) [95, 148, 178].

С.А. Бойцов с соавторами (2003) сравнил распространенность генотипов гена АСЕ пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне ИБС с инфарктом миокарда в анамнезе с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями и не выявил существенных различий. Однако была обнаружена большая распространенность аллеля D [28]. Аналогичные данные были получены

G.P.Candy и исследователей (1999) у пациентов с дилатационной кардиомиопатией [107].

В последние десятилетия опубликованы результаты исследований, раскрывающих взаимосвязи распространенности генотипов АСЕ с эффективностью применения препаратов кардиологической направленности. Существует гипотеза о возможной роли полиморфизма гена АСЕ в обратном развитии ГЛЖ при оценке эффективности аптигипертензивной терапии. Было показано, что носители генотипа DD более резистентны к воздействию на миокард ингибиторов АПФ, плохо подвергаются регрессу ГЛЖ [110]. С.Н. Терещенко с соавторами (2000) показали, что у пациентов с ХСН с постинфарктным ремоделированием ЛЖ и с генотипами И и ID гена АСЕ наблюдалась тенденция к улучшению систолической и диастолической дисфункции ЛЖ на фоне терапии периндоприлом. Гемодинамический эффект периндоприла был выражен в группе пациентов с генотипом DD [69]. Анализ эффективности терапии эналаприлом больных с XCII через год обнаружил существенное повышение ФВ ЛЖ у носителей генотипа DD в сравнении с вариантами полиморфизма II и ID (6,9; 2,5 и 2,1% соответственно, р <0,05) с реверсией клинической картины (па 20,3; 11,4 и 12,3% соответственно, р <0,05) [71]. В исследовании Н.Р. Хасанова (2010) у больных АГ эпалаприл менее эффективно снижал САД у пациентов с генотипом DD [75]. Терапия Р-адреноблокаторами была эффективней у носителей D-аллеля [33].

Исследование полиморфизма гена ADRB2 при ХСН

Ген ADRB2 распознаётся в области 5q31-q32 5-й хромосомы. Имеются данные, что пять полиморфизмов данного гена (Argl6Gly, Gln27Glu, Vall34Met, Thrl64Ile, Ser220Cys) могут быть связаны с функциональными свойствами Р-адренорецепторов [121]. Наиболее широко изучены полиморфизмы Argl6Gly -замена нуклеотида аденина на гуанин, которая приводит к замене аминокислоты аргинина на глицин в белке (международный код - rs 1042713) и Gln27Glu -замена нуклеотида цитозина на гуанин, приводящая к замене в белке

аминокислоты глутамина на глутаминовую кислоту (международный код -ге 1042714).

А. Виз1аЬп и соавторы (2000) на здоровых близнецах обнаружили, что полиморфизмы А1^16С1у и С1п27С1и связаны не только с уровнем артериального давления, но и с размерами сердца [117].

У лиц европейской популяции продемонстрирована связь полиморфизмов А^1601у и С1п27С1и по гену АОКВ2 с высоким систолическим давлением [134]. Авторы подчеркивали, что возможным патогенетическим механизмом выявленной взаимосвязи могла быть быстрая десенситизация АОЯВ2 и сниженный вазодилататорный ответ на катехоламины у пациентов с генотипом 01п27С1и. Сходные данные приводят и другие авторы [113,119]. У пациентов Северной Европы связи между полиморфными вариантами 16-го, 27-го или 164-го гена А1ЖВ2 и эссенциальной гипертензией найдено не было [129]. в. Ьассаппо с соавторами (2004) выявили повышенный риск развития гипертрофии желудочков сердца у носителей 01и-аллеля в 27 локусе гена АВЯВ2 с АГ [186].

Гомозиготы 01п2701п, характеризующиеся сниженной экспрессией гена, в сравнении с 01и27С1и отличались низкой выживаемостью, но различие не было достоверным. Такая же тенденция отмечена для гомозиготного генотипа 01у16 в сравнении с А1^16. Авторы предположили, что комбинации полиморфных локусов могут оказывать синергический эффект на развитие ХСН [181].

Р. 1аШоп и Т. БНтоп (2007), наблюдая в течение 3-х лет 597 больных, перенесших инфаркт миокарда, обнаружили, что смертность у гомозиготных носителей аллелей Аг§16 и в1п27 гена АБ11В2 в 5,4 раза выше, чем у геторозиготных и гомозиготных носителей С1у16 и 01и27 [144].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хазова, Елена Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца и гипертонией / Н.А. Малыгина, И.В. Костомарова, Т.Ю. Криводубская и др. // Кардиология. - 2000. - № 4. - С. 19-22.

2. Анемия как осложнение хронической сердечной недостаточности: распространенность, прогноз и лечение / С. Н. Терещенко, Е.С. Атрощенко, Т. М. Ускач // Терапевтический архив. -2008. - Т.80, №9. - С.90-94.

3. Анемия у больных с хронической сердечной недостаточностью: роль дефицита железа и его коррекция / О.А. Эттингер, О.В. Ускова, Г.Е. Гендлин и др. // Consilium medicum. - 2011. -Т. 13, №5. - С. 121-127.

4. Арутюнов Г.П. Генетические предикторы развития хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертонией в популяциях Республики Мордовия / Г.П. Арутюнов, Л.Н. Гончарова, А.Ю. Постнов // Журнал Сердечная недостаточность. -2012. - Т. 13, №6(74). -С. 355-364.

5. Ассоциация генов бета-адренорецепторов, коннексина-40 и калиевого канала kcnh2c гипертрофией миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью / Л.О. Минушкина, Е.С. Горшкова, А.Н. Бровкин и др. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2010. -№2. - С.26-30.

6. Ассоциация клинической картины и выраженности гипертрофии с I/D полиморфизмом гена АСЕ у больных гипертрофической кардиомиопатией и гипертоническим сердцем / М.Д. Смирнова, Т.В. Фофанова, З.Б. Хасанова и др. // Российский кардиологический журнал. - 2009. -№2. - С. 65-69.

7. Ахметзянов В. Ф. Состояние натрий-литиевого противотранспорта при инфаркте миокарда: Автореф. дис... канд. мед. наук / В. Ф. Ахметзянов. -Казань, 1999. -20 с.

8. Бадин Ю.В. Выживаемость больных ХСН в когортной выборке Нижегородской области (данные 1998-2002 годов.) / Ю.В. Бадин, И.В. Фомин // Всероссийская конференция ОССН «Сердечная недостаточность-2005» - М., 2005.-С. 31-32.

9. Батюшкин М.М. Популяционно-генетические аспекты прогнозирования ХСН / М.М. Батюшкин // Журнал Сердечная недостаточность. - 2006. - №1. -С.25-28.

10. Беленков Ю.Н. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? / Ю.Н. Беленков, Ф.Т.Агеев,

B.Ю. Мареев // Журнал Сердечная недостаточность. - 2000. - №4(2). - С. 135-138.

11. Беленков Ю.Н. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев //Журнал Сердечная недостаточность. -2000.-№> 1(2).-С. 40-44.

12. Богоявленская О. В. Особенности взаимосвязи состояния мембранной проницаемости эритроцитов и развития артериальной гипертензии у женщин в популяции / О.В. Богоявленская, В.Н. Ослопов, Е.В. Ризванова // Российский кардиологический журнал. - 2004. - № 5. - С. 51-58.

13. Булашова О.В. Состояние церебрального кровотока у больных хронической сердечной недостаточностью с различным типом дисфункции миокарда левого желудочка / О.В. Булашова, Т.Г Фалина, H.A. Костромова // Казанский медицинский журнал. - 2002. - Т. 83, № 4. - С. 205-207.

14. Булашова О.В. Состояние клеточных мембран у больных с хронической сердечной недостаточностью, осложненной хронической церебральной ишемией: Автореф. дис... д-ра. мед. наук / О.В. Булашова - Казань, 2003. -34с.

15. Булашова О.В. Клиническое значение определения скорости Na+/Li+ -противотранспорта у больных с хронической сердечной недостаточностью / О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, Т.В. Матвеева // Казанский медицинский журнал. -2003. -Т.84, №6. -С.409-413.

16. Бунова С.С. Клиническая характеристика дисфункции миокарда левого желудочка у пациентов, перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда /

C.С. Бунова, Е.В. Усачева, A.B. Нелидова // Журнал Сердечная недостаточность. -2012. - Т. 13, №6. - С. 342-346.

17. Бутусова В. Н. Структурно-функциональные свойства клеточных мембран при дислипопротеидемиях: Автореф. дис... канд. мед. наук / В. Н. Бутусова. -Новосибирск, 2007. - 24 с.

18. Взаимосвязь полиморфных вариантов генов ACE(I/D), AGT(M235T) и бета2-адренорецепторов (Q27E и G16R) с клиническим фенотипом больных систолической ХСН / O.A. Краснова, М.Ю. Ситникова, С.Г. Иванов и др. // Журнал Сердечная недостаточность. - 2012. - №13(4). -С.200-204.

19. Возможности ранней хирургической коррекции постинфарктного ремоделирования сердца / Н.Б. Ляпкова, В.Н. Ардашева, А.А Михеев и др. // Кардиология. - 2007. - Т.47, №4- С. 90-92.

20. Генотипы, ассоциированные с различной скоростью Na+/Li+ -противотранспорта в мембране эритроцита / Н.Р. Хасанов, Д.Р. Хасанова, Э.М. Мухутдинова и др. // Казанский медицинский журнал. - 2010. - Т.91, №1. -С.7-11.

21. Генетический полиморфизм Ма+/1л+-каналов мембраны эритроцитов у больных гипертонической болезнью / Н. Р. Хасанов, Д.Р. Хасанова, В.Н. Ослопов, П.А. Сломинский // Казанский медицинский журнал. - 2010. - Т. 91, № 4. -С. 445-449.

22. Гипертрофия миокарда у больных гипертонической болезнью: роль генетического полиморфизма ß-адренореактивных структур / Л.О. Минушкина, А.Г. Никитин, Д.А. Затейщиков и др. // Кардиология. -2010. -№1. - С.9-14.

23. Давлетьярова А.Ш. Динамика клинико-диагностических параметров и эффективность лечения хронической сердечной недостаточности при длительном наблюдении: Автореф. дис... канд. мед. наук / А.Ш. Давлетьярова. - Казань, 2013. -23с.

24. Даниелян М. О. Прогноз и лечение хронической сердечной недостаточности (данные 20-и летнего наблюдения): Автореф. дис... канд. мед. наук / М.О. Даниелян - Москва, 2001. - 25с.

25. Жиров И.В. Эналаприл и хроническая сердечная недостаточность: старый друг лучше новых двух? / И.В. Жиров, С.Н. Терещенко // Журнал «Трудный пациент». -2011.- Т.9, № 11. - С.6-10.

26. Заббарова А.Т. Клинические и ион-транспортные корреляции у больных с хроническими формами нарушений мозгового кровообращения при артериальной гипертонии: Автореф. дис... канд. мед. наук / А.Т. Заббарова - Казань, 2002. -23 с.

27. Зиц C.B. Диагностика и лечение застойной сердечной недостаточности / C.B. Зиц - М.: «МЕДпресс». - 2000. -128с.

28. Исследование I/D полиморфизма гена ангиотензинпреращающего фермента и А/С полиморфизма гена рецепторов I типа ангиотензина II у больных с хронической сердечной недостаточностью различных функциональных классов, развившейся на фоне ИБС / С.А. Бойцов, М.В. Кириллова, П. Ю. Кириченко и др. // Журнал Сердечная недостаточность. - 2003. - № 2. - С.98-102.

29. Карамова И.М. Совершенствование системы оказания специализированной помощи пациентам с хронической сердечной недостаточностью в Республике Башкортостан: Автореф. дис... д-ра мед. наук / И.М. Карамова- Москва, 2010. -50 с.

30. Клиническое течение ишемической болезни сердца, постинфарктное ремоделирование, психологический статус и сроки госпитализации у больных с различными генотипами гена ангиотензинпревращающего фермента / И.А. Мелентьев, A.A. Вершинин, Е.А. Колесникова и др. // Российский кардиологический журнал. - 2006. -№3. - С. 6-16.

31. Конради А.О. Ремоделирование сердца и крупных сосудов: Автореф. дис... д-ра мед. наук / А.О. Конради. - Ст-Петербург, 2003. - 31с.

32. Конради А.О. Лечение артериальной гипертензии в особых группах больных. Гипертрофия левого желудочка / А.О. Конради //Артериальная гипертензия. - 2005. -№11. - С. 34-37.

33. Кравченко Н. О. Кгншчш та 6ioxiMÎ4Hi особливост! прояву солечутливо'1 та резистентно! ппертензп в залежност1 вщ пол1морф1зму гена

ангютензинперетворюючого ферменту / Н.О. Кравченко, А.Б. Львова, C.B. Виноградова, I.B. Шуть // Медична xímíh. - 2004. - № 3. - С. 69-71.

34. Краснова O.A. Взаимосвязь полиморфизма гена ангиотензиногена М235Т с клинико-функциональными показателями и 5-летним прогнозом у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза / O.A. Краснова, С.Г. Иванов, М.Ю. Ситникова // Журнал Сердечная недостаточность. - 2010. -Т. 11, №3(59). - С.153-156.

35. Лазарев П.В. Прогноз больничной летальности у больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности / П.В. Лазарев, Л.Г. Александрия, A.A. Шаваров // Кардиология. - 2013. - № 2. - С. 19-24.

36. Ларина В.Н. Структурно-функциональные особенности сердца и выживаемость у пожилых больных хронической сердечной недостаточностью с блокадой левой ножки пучка Гиса / В.Н. Ларина, Б.Я. Барт // Кардиология. - 2009. -№5. - С. 16-21.

37. Ларина В.Н. Хроническая сердечная недостаточность в пожилом возрасте: клиническое течение и прогноз в зависимости от функционального состояния левого желудочка / В.Н. Ларина, Б.Я. Барт, E.H. Дергунова // Журнал Сердечная недостаточность. - 2012. -Т. 13, № 2(70). -С. 67-72.

38. Линчак P.M. Особенности клинической картины, механизмы развития артериальной гипертензии и эффективность комбинированной гипотензивной терапии у мужчин и женщин различного возраста: Автореф. дисс... д-ра. мед. наук / P.M. Линчак - М., 2009. - 44 с.

39. Мазитова Г.И. Гемодинамические и ионотранспортные предикторы дезадаптивных реакций на физическую нагрузку: Автореф. дис...канд. мед. наук / Г.И. Мазитова. - М., 2007. - 23с.

40. Макаров М.А. Взаимосвязь заболеваемости артериальной гипертензией и смертности с величиной скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита при длительном наблюдении мужской когорты: Автореф. дис... канд. мед. наук / М.А. Макаров. - Казань, 2011,- 22с.

41. Манешина O.A. Фармакогенетика в-адреноблокаторов у пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью / O.A. Манешина, М.В. Леонова //Лечебное дело. - 2009. - №1 - С. 19-26.

42. Мареев В. Ю. Сравнительная характеристика больных с ХСН в зависимости от величины ФВ по результатам Российского многоцентрового исследования ЭПОХА-О-ХСН / В.Ю. Мареев, М.О. Даниелян, Ю.Н. Беленков // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2006. - №7 (4). - С. 164-171.

43. Моисеев B.C. Сердечная недостаточность и достижения генетики /

B.C. Моисеев // Журнал Сердечная недостаточность. - 2000. - №4(11). - С.121-130.

44. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (III пересмотр) / В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов и др. //Журнал Сердечная Недостаточность. - 2010 - № 1 (57) - С. 3-62.

45. Нарушение ультраструктуры митохондриального аппарата кардиомиоцитов крыс со спонтанной гипертензией (SHR) / Ю.В. Постнов, Л.Е. Бакеева, В.Г. Ципленкова, A.IO. Постнов // Кардиология. - 2000. - №1. -

C. 55-63.

46. Нарушение преобразования в митохондриях клеток с уменьшением синтеза АТФ как причина стационарного повышения уровня системного артериального давления / Ю.В. Постнов, С.Н. Орлов, Е.Ю. Будников и др. // Кардиология. - 2008. - Т. 48, №8. - С. 41-48.

47. Непропорционально высокая масса миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией: клинические ассоциации и особенности ремоделирования / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, А.Ф. Сафарова и др. // Кардиология. - 2008. - №11. - С. 19-29.

48. Нечесова Т.А. Ремоделирование левого желудочка: патогенез и методы оценки / Т.А. Нечесова, ИЛО. Коробко, Н.И. Кузнецова // Мед новости. -2008. -№11.-С. 7-11.

49. Ослопов В.Н. Значение мембранных нарушений в развитии гипертонической болезни: Автореф. дис... д-ра мед. наук / В.Н. Ослопов - Казань, 1995.-78 с.

50. Ослопов В.Н. Мембранная теория гипертонической болезни Ю.В. Постнова и практика популяционных и клинических исследований гипертонической болезни с позиции этой теории. Сниженная осмотическая резистентность эритроцитов - новая характеристика мембранных нарушений /

B.Н. Ослопов, Т.С. Федосеева // Материалы Ш-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке». - Казань, 2011. -

C. 82-95.

51. Ослопова Ю. В. Эффективность лекарственной терапии экстрасистолии в зависимости от функционального состояния мембраны клетки: Автореф. дис...канд. мед. наук / Ю. В. Ослопова. - Казань, 2010. - 24 с.

52. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью / Н.П. Дорофеева, A.A. Кастанаян, C.B. Шлык и др. // Артериальная гипертензия. - 2005. -Т. 11, №4. - С.235-239.

53. Полиморфные маркеры генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и гена NO-синтетазы в диагностике артериальной гипертензии у мужчин Центрального региона России / Г.А. Сильвестрова, A.A. Голубева, Т.В. Погода и др. // Артериальная гипертензия. - 2008. -№5. - С. -^40-45.

54. Постнов Ю.В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран / Ю.В. Постнов, С.Н. Орлов // М: Медицина. -1987. -192с.

55. Постнов Ю.В. К патогенезу первичной гипертензии: ресетинг на клеточном, органном и системном уровнях / Ю.В. Постнов // Кардиология. -1995. -№10. -С. 4-13.

56. Постнов 10. В. К развитию мембранной концепции патогенеза первичной гипертензии (нарушенная функция митохондрий и энергетический дефицит) / Ю. В. Постнов // Кардиология. - 2000. - №10. - С. 4-12.

Ill

57. Постнов Ю.В. Нарушение внутриклеточного распределения кальция в жировой ткани при гипертонической болезни / Ю.В. Постнов, С.Н. Орлов, Н.И. Погудин // Кардиология. -1980. - Т.20, №8. - С. 65-67.

58. Прогноз развития сердечной недостаточности у больных артериальной гипертензией с различными вариантами ремоделирования сердца/ В.Р. Вебер, М.П. Рубанова, C.B. Жмайлова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - №6 (7). - С.21-24.

59. Прогностическое значение гипертрофии левого желудочка для развития внезапной кардиальной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда / С.А. Болдуева, И.А. Леонова, Е.Г. Быкова и др. // Артериальная гипертензия. -2009. - Т. 15. - №3. - С.325-329.

60. Различия полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных гипертонической болезнью в квартилях скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита / В.Н. Ослопов, Т.С. Федосеева, Е.Ю. Кальчева и др. // Практическая медицина. - 2011. - № 4(52). - С. 42-45.

61. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета программ Statistica M / О.Ю. Реброва//М: МедиаСфера. -2006. -312с.

62. Ризванова Е. В. Особенности функционального состояния клеточных мембран как фактор риска развития артериальной гипертензии у женщин: Автореф. дис... канд. мед. наук / Е. В. Ризванова. - Казань, 2006. - 59 с.

63. Роль полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента в реализации влияния суточного профиля артериального давления на формирование гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией / Г.В. Дзяк, Н.Г. Горовенко, Т.В. Колесник и др. //Украинский кардиологический журнал. - 2007. - № 6. - С. 31-39.

64. Сергеева Л.И. Общие закономерности и патогенетическая значимость постинфарктного ремоделирования в прогресировании хронической сердечной недостаточности / Л.И. Сергеева, Н.И. Панев // Бюллетель СО РАМН. - 2008. -№5 (133).-С. 121-126.

65. Ситникова М.Ю. Хроническая сердечная недостаточность: эпидемиология и перспективы планирования / М.Ю. Ситникова, Е.А. Лясникова, М.А. Трукшина // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2012. -Т. 13, №6(74). -С. 372-376.

66. Слепуха Е.Г. Динамика клинического состояния пациентов с ХСН в зависимости от скоростей Na+/Li+-npoTHBOTpancnopTa / Е.Г. Слепуха, О.В. Булашова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2009. -Т.7, №52. -С.298-298.

67. Слепуха Е. Г. Клиническое и прогностическое значение определения ионтраспортных функций клеточных мембран при хронической сердечной недостаточности: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. Г. Слепуха. - Казань, 2010. -23 с.

68. Структура факторов риска, поражений органов-мишеней и метаболических изменений у больных артериальной гипертензией в различных возрастных группах / С.А. Бойцов, A.M. Уринский, Р.Л. Кузнецов и др. // Кардиология. - 2009. - Т.49, №4. - С. 19-24.

69. Структурно-функциональное состояние левого желудочка и эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла у больных с постинфарктной сердечной недостаточностью в зависимости от полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента/ С.Н. Терещенко, И.В. Демидова, Ж.Д. Кобалава и др. //Кардиология. - 2000. - №1. - С. 34-37.

70. Схиртладзе М.Р. Оценка трофологического статуса у больных хронической сердечной недостаточностью / М.Р. Схиртладзе, О.М. Драпкина // Российские медицинские вести. - 2009. - № 2. - С. 44-52.

71. Фармакогенетический контроль полиморфизма I/D гена ангиотензинпревращающего фермента - доминирующего фактора риска развития хронической сердечной недостаточности и мишени для лечения эналаприлом / А.Т. Тепляков, С.Н. Шилов, E.H. Березикова и др. // Кардиология. - 2013. -№3. -С.9-14.

72. Фармакологическая коррекция симптомов и ремоделирование при рефрактерных формах хронической сердечной недостаточности с дисфункцией левого желудочка / В.Е. Маликов, Е.М Евсиков, Т.Г. Кутузова и др. // Российский кардиологический журнал. - 2008. - №5. -С.56-62.

73. Хамуев Я.П. Диастолическая дисфункция левого желудочка и прогноз у больных ишемической болезнью сердца с сердечной недостаточностью / Я.П. Хамуев // Креативная кардиология. - 2010. - №2. - С.71-80.

74. Хасанова Д.Р. Мембранные основы синдромов вегетативной дисфункции: Автореф. дис... д-ра мед. наук / Д.Р. Хасанова. - Казань, 1999. - 56с.

75. Хасанов Н.Р. Генетические аспекты гипертонической болезни и подходов терапии к антигипертензивной терапии: Автореф. дис... д-ра мед. наук / Н.Р. Хасанов - Казань, 2012. - 56с.

76. Хасанов Н. Р. Показатели суточного мониторинга артериального давления у больных эссенциальной гипертензией с различными эффектами антигипертензивной терапии / Н.Р. Хасанов // Казанский медицинский журнал. -2011.-Т. 92, №2.-С. 163-166.

77. Хроническая сердечная недостаточность и фармакогененика: фокус на бета-адреноблокаторы/ A.C. Рудык, С.Н. Пивовар, Т.В Лозик и др. //Сердце i судини. - 2010. -№3. -С.87-94.

78. Чугунова Д.Н. Генетические аспекты вегетативной регуляции суточного профиля артериального давления у больных гипертонической болезнью с различной скоростью трансмембранного ионотранспорта: Автореф. дис... канд. мед. наук / Д.Н. Чугунова. - Казань, 2011. - 20с.

79. Целуйко В.И. Влияние I/D полиморфизма гена АПФ на антигипертензивную эффективность ингибиторов АПФ и сартанов у больных с артериальной гипертензией / В.И. Целуйко, О.В. Пелецкая // Сердце и сосуды. -2008.-№4.-С. 47-53.

80. Шахнович P.M. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и ишемическая болезнь сердца / P.M. Шахнович // Кардиология. - 1999. - Т. 39, № 8. - С. 68-74.

81. Шилов С.Н. Хроническая сердечная недостаточность при ишемической болезни сердца: клинико-генетические механизмы развития и возможности улучшения ранней диагностики, профилактики и медикаментозной терапии. Автореф. дис... д-ра. мед. наук / С.Н. Шилов. - Томск, 2011. - 50с.

82. Шляхто Е.В. Нейрогуморальные модуляторы в лечении хронической сердечной недостаточности / Е.В. Шляхто // Журнал Сердечная недостаточность. - 2001. - №. 1. - С.29-32.

83. Шляхто Е.В. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечнососудистой системы при гипертонической болезни / Е.В. Шляхто, А.О. Конради // Артериальная гипертензия. - 2002. - Т. 4, № 3 - С. 22-29.

84. Шляхто Е.В. Первый опыт исследования «Интрамиокардиальное множественное прецизионное введение мононуклеарных клеток костного мозга в лечении ишемии миокарда» / Е.В. Шляхто, Д.С. Лебедев, Д.В. Крыжановский // Кардиология. -. 2013. -№ 3. -С.4-8.

85. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации / Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов, Ю.Н. Беленков и др. // Хроническая сердечная недостаточность. - М. ГЭОТАР -Медиа, 2010. - Гл. 1.- С.7-77.

86. Этиологические причины формирования ХСН в Европейской части Российской Федерации (госпитальный этап)./ Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев и др.// Журнал Сердечная недостаточность. -2011. - № 6(68). - С. 333338.

87. Яковлева Н.Ф. Генетические детерминанты развития хронической сердечной недостаточности и выраженности эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией Автореф. дис... канд. мед. наук / Н.Ф. Яковлева. - Новосибирск, 2008. - 23с.

88. NaVH4- обмен в эритроцитах здоровых и больных сердечной недостаточностью / А.Б. Гаджиев, В.Г. Наумов, A.A. Кубатиев, Ю.Н. Беленков // Тер. Архив. - 1995. - №12. - С. 28.

89. A meta-analysis of the association of the deletion allele of the angiotensin-converting enzyme gene with myocardial infarction / N.J. Samani, J.R. Thompson, L. O'Toole et al. // Circulation. -1996. - Vol. 94. - P. 708-712.

90. ADHERE Scientific Advisory Committee and Investigators. Clinical presentation, management, and in-hospital outcomes of patient admitted with acute decompensated heart failure with preserved systolic function: a report from the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) Database./ C.W. Yancy, M. Lopatin, L.W. Stevenson et al. // J Am Coll Cariol. - 2006. -Vol. 47. - P.76-84.

91. ACE Polymorphisms / F.A. Sayed-Tabatabaei, B.A. Oostra, A. Isaacs et al. // Circulation Res.- 2006. - Vol. 98 - P. 1123-1 133.

92. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels / B. Rigat, C. Hubert, F. Alhenc-Gelas et al. // J. Clin. Invest. - 1990. - Vol. 86. - P. 1343-1346.

93. Anemia is an incidents predictor of mortality in patient with left ventricular systolic dysfunction following acute myocardial infarction / N.Valeur, O.W. Nielsen, J.J. McMurrey et al. // Eur O Heart Fail. - 2006. - Vol.8(6). - P.577-584.

94. Anemia and mortality in heart failure patients a systematic review and metaanalysis / H.F. Groenveld, J.L. Januzzi, K. Damman et al. // J Am Coll Cardiol. - 2008. -Vol.52 (10).-P. 818-827.

95. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of heart failure in hypertensive subjects / A.F.Schut, G.S. Bleumink, B.H. Strickera et al. // Eur. Heart J - 2004. - Vol.25 (23). - P.2143-2148.

96. Angiotensin I converting enzyme, angiotensin II type 1 receptor and angiotensinogen polymorphisms and early myocardial infarction in Turkish population/ N.D. Cong, K. Hamaguchi, T. Saikava et al. // Am J Med Sci. - 1998. -Vol. 316. -P. 339-344.

97. Angiotensin- converting enzyme in the human heart: Effect of the delition/incertion polymorphisms / A. Dancer, M. Schalehkamp, W.A. Bax et al. // Circulation. - 1995. - Vol. 92. - P.1387-1388.

98. Angiotensinogen gene polymorphism in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy / A. Ishanov, H. Okamoto, K. Yoneya et al. // Am Heart J - 1997. -Vol. 133.-P. 184-189.

99. Angiotensinogen gene M235T polymorphism predicts left ventricular hypertrophy in endurance athletes / J. Karjalainen, U.M. Kujala, A. Stolf et al. // J Am Coll Cardiol. -1999. -Vol. 34, № 2. - P. 494-499.

100. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease / A.A. Sethi, B.G. Nordeestgaard, M.L. Gronholdt et al. // Hypertension. -2003. - № 6. - P. 102-111.

101. Angiotensin-Converting enzyme gene polymorphism and cardiovascular disease/ R. Butler, A.D. Morris, A.D. Struthers // Clin Sei. - 1997. - Vol. 93.- P. 391400.

102. Assignment by in situ hybridization of angiotensinogen to chromosome band lq32: the same region as human renin gene / I. Giallard-Sanchez, M.G. Matteri, E. Clauser et al. // Hum Genet. - 1990. -Vol.84. - P341-343.

103. Association DD genotype of polymorphism gene ACE with risk factors of cardiovascular disease in patient with chronic heart failure (CHF) / E.V. Shlyakhto, M. Yu. Sitnicova, O.A. Krasnova et al. // Circulation. - 2010. -V.122. -№2. -P. 16.

104. Association of angiotensinogen gene M235T and angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphisms with essential hypertension in Han Chinese population: a meta-analysis / L.D. Ji, L.N. Zhang , P. Shen et al. // J Hypertens. - 2010. -Vol. 28(3).-P.419-428.

105. Association of angiotensinogen gene T235 variant with increased risk of coronary heart disease / T. Katsuya, G. Koike, T.W. Yee et al. // Lancet. -1995. - Vol. 345.-P. 1600-1603.

106. Rodriguez-Perez J.C. Association of angiotensinogen M235T and A (-6) G gene polymorphisms with coronary heart disease with independence of essential hypertension: the PROGENE study. Prospective Cardiac Gene / J.C. Rodriguez-Perez, F. Rodriguez-Esparragon, O. Hernandez-Perera et al. //J Am Coll Cardiol. - 2001. -Vol. 37(6).-P. 1536-1542.

107. Association of left ventricular systolic performance and cavity size with angiotensin-converting enzyme genotype in idiopathic dilated cardiomyopathy / G.P. Candy, D. Skudicky, U.K. Mueller et al. // Am J Cardiol.- 1999. -Vol. 83. -P. 740-744.

108. Association of two angiotensinogen gene polymorphisms, M235Y and G (-6) A, with chronic heart failure / M. Goldbergova, L. Spinarova, J. Spinar et al. // Int J Cardiol. -2003. - Vol. 89(2-3). - P. 267-272.

109. Association of P-adrenergic receptor polymorphisms and progression to heart failure in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy / C. Forleo, N. Resta, S. Sorrentino et al. // Am J Med. - 2004. -Vol. 117. - P. 451-458.

110. Association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and regression of left ventricular hypertrophy in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors / M. Kohno, K. Yokokawa, M. Minami et al. // Am J Med. - 1999. -Vol. 106.-P. 544-549.

111. Association of SLC34A2 Variation and Sodium-Lithium Countertransport Activity in Humans and Baboons / X. Zheng, C.M. Kammerer, L.A. Cox et al. // American Journal of Hypertension. - 2009. - Vol. 22. - P. 288 -293.

112. Beitelshees A.L. Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) pharmacogenomics: Implications in heart failure management / A.L. Beitelshees, I. Zineh // Heart Fail Dev. - 2010. - Vol. 15. - P. 209-217.

113. Beta2-adrenergic receptor gene and resting hemodynamics in European and African American youth / H. Snieder, Y. Dong, P. Barbeau et al. // J Ilypertens. - 2002. -Vol. 5 (11).-P. 73-79.

114. Blood pressure and the M235T polymorphism of the angiotensinogen gene / A.D. Hingorani, P. Sharma, H. Jia et al. // Hypertension.-1996. - Vol.28. - P. 907-911.

115. Both alleles of the M235T polymorphism of the angiotensinogen gene can be a risk factor for myocardial infarction / N. Fernandez-Arcas, J.L. Dieguez-Lucena, E. Munoz-Moran et al. // Clin Genet. - 2001. - Vol. 60(1). - P.52-57.

116. Braunwald's Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 8th Edition. Eds., E. Braunwald / P. Libby, R.O. Bonow, D. Mann, D. P. Zipes // Elsevier Saunders. - 2008. - P. 1167-1318.

117. Busiahn A. Beta-2-adrenegic receptor gene variations, blood pressure and heart size in normal twins / A. Busiahn, G.H. Li, H.D. Faulhaber et al. // Hypertension. -2000.- Vol. 35.-P.555-603.

118. (3 2 -Adrenergic receptor genetic variants and risk of sudden cardiac death/ N. Sotoodehnia, D.S. Siscovick, M. Vatta et al. // Circulation. - 2006. - Vol. 113. -P. 1842-1848.

119. (32-adrenergic receptor polymorphisms and risk of incident cardiovascular events in the elderly / S.R. Heckbert, L.A. Hindorff, K.L. Edwards, et al. // Circulation. -2003.-Vol. 107.-P. 2021-2024.

120. P [beta]-Adrenoreceptor genotype influences the response to carvedilol in patients with congestive heart failure / D.M. Kaye, B. Smirk, C. Williams et al. // Pharmacogenetics. - 2003. - Vol. 3. - P.379-382.

121. Brodde O-E. [beta]2-Adrenoceptor gene polymorphisms / O-E. Brodde, K. Leineweber // Pharmacogenet Genomics. - 2005. -Vol. 15. - P.267-275

122. Canessa M. Increased sodium-lithium countertransport in red cells of patients with essential hypertension / M. Canessa, N. Andragna, H.S. Solomon // New Engl. J. Med.-1980.-Vol.302, №14.-P.772-776.

123. Cardiac dysfunction and noncardiac dysfunction as precursors of heart failure with reduced and preserved ejection fraction in the community / C.S. Lam, A. Lyass, E. Kraigher-Krainer et al. // Circulation. - 2011. - Vol. 124(1). - P. 24-30.

124. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry/ G.C. Fonarow , W.G. Stough , W.T. Abraham et.al. //. J Am Coll Cardiol. - 2007. -Vol. 50(8).-P. 768-777.

125. Circadian variation in the incidence of sudden cardiac death in the Framingham Heart Study population / S. N. Willich, D. Levy, M. B. Rocco et al. // Am. J. Cardiol. -1987,-Vol. 60. - P. 801-806.

126. Clinical correlated and conquences of anemia in a broad spectrum of patient with heart failure: result of the Candesartan in Heart Failure: Assessment of Recuction in Mortality and Morbidity (CHARM) Program / E.O'Maera, T. Clayton, M. McEntegart et al.// Circulation. - 2006. - Vol. 113(7). - P.986-994.

127. Correlation Between Lymphocyte [beta] 2-Adrenoreceptor Density and Mean Arterial Blood Pressure: Elevated [beta]-Adrenoreceptor in Essential Hypertension / O. E. Brodd, A.Prywarra, A. Daul et al.// J Cardiovascular Pharmacology. -1984. - Vol. 6(4).-P. 678-682.

128. Differences in the incidence of congestive heart failure by ethnicity: the multiethnic study of atherosclerosis / H. Bahrami, R. Kronmal, D.A. Bluemke et al. // Arch Intern Med. - 2008. - Vol. 168(19). -P. 2138-2145.

129. Essential hypertension and b2 -adrenergic receptor gene: linkage and association analysis / M. Tomaszewski, N.J.R. Brain, F.J. Charchar et al. // Hypertension. - 2002. -Vol.40. - P.286-291.

130. Genetic polymorphism of the renin-angiotensin-aldosterone system and arterial hypertension in the Italian population: The GENIPER Project / M. Castellano, N. Glorioso, D. Cusi et al. // J Hypertens. -2003. - Vol. 21(10). -P.1853-1860.

131. Genetic variability in the renin-angiotensin system: prevalence of alleles and genotypes / J.A. Staessen, G. Ginocchio, J.G Wang et al. // J Cardiovasc Risk. - 1997. -Vol. 4.-P. 401-422.

132. Genetic polymorphism of the renin-angiotensin system and organ damage in essential hypertension / R. Pontremoli, M. Ravera, Viazzi et al. // Kidney Int.- 2000. -Vol. 57. -P.561-569.

133. Glavnic N. M237T polymorphism of the angiotensinogen gene and insertion/deletion polymorphism of the angiotensinogen-I converting enzyme gene in essential arterial hypertension in Caucasians / N. Glavnic, D. Petrovic // Folia Biol (Praha). - 2007. - Vol. 53(2). - P.69-70.

134. Haplotype association analysis of the polymorphisms Argl6Gly and Gln27Glu of the adrenergic 2 receptor in a Swedish hypertensive population / S.M. Wallerstedt, A.L. Eriksson, C. Ohlsson et al. // J Hum Hypertens. - 2005. - Vol. 19. - P. 705-708.

135. He S.W. The impact of anemia on the prognosis of chronic heart failure: a meta-analysis and systemic review/ S.W. He, L.X. Wang // Congest heart fail. -2009-Vol.15 (3). -P. 123-130.

136. Heart Disease and Stroke Statistics 2012 Update: A Report From the American Heart Association / V. L. Roger, A. S. Go, D. M. Lloyd-Jones et al. // Circulation. - 2012. -Vol. 125. -P. 2-220.

137. Homozygosity for angiotensinogen 235T variant increases the risk of myocardial infarction in patients with multi-vessel coronary artery disease / O. Oliveri, C. Stranieri, D. Girelli et al. // J. Hypertens. - 2001. - Vol. 19. - P. 879-884.

138. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology / W. J. Paulus, T. Carsten, J. E. Sanderson et al. // Eur Heart J. - 2007. - Vol. 28. - P. 2539-2550.

139. Hypertensive left ventricular remodeling and ACE-gene polymorphism / F. Perticone, M. Raffaele, C. Carmela et al.// Cardiovascular research. - 1999. - Vol. 43.-P. 192-199.

140. Increased left ventricular mass and hypertrophy are associated with increased risk for sudden death/ A.W. Haider, M.G. Larson, E.J. Benjamin, D. Levy // JACC. -1998. - Vol. 32. - P. 1454-1459.

141. Increasing awareness and improving the management of heart failure in Europe: the IMPROVEMENT of HF initiative. The Study Group on Diagnosis of the Working Group on Heart Failure of The European Society of Cardiology / Eur J Heart Fail, 1999.-Vol.1 (2).-P. 139-144.

142. Influence of the angiotensin converting enzyme I/D gene polymorphism on left ventricular diastolic filling in patients with essential hypertension / P.B. Clarkson, N. Prasad, C. MacLeod et al. // J Hypertens. - 1997. - Vol.15. -P. 995-1000.

143. Influence of gene polymorphisms of renin-angiotensin system on clinical outcome in heart failure among the Chinese / J.E. Sanderson, C.M. Yu, R.P. Young et al. // Am Heart J. - 1999. - Vol. 137(4Pt 1). - P. 653-657.

144. Jaillon P. Genetic polymorphism of b2-adrenergic receptor and mortality in ischemic heart disease / P. Jaillon,T. Simon // Therapie. - 2007. - Vol. 62. -P. 1-7.

145. Jeng J.R. Left ventricular mass, carotid wall thickness and angiotensinogen gene polymorphism in patients with hypertension / J.R. Jeng // Am J hypertension.-1999.-Vol. 12.-P. 443-450.

146. Kaldara-papatheodorou E.E. Anemia in heart failure: should we supplement iron in patients with chronic heart failure? / E.E. Kaldara-papatheodorou, J.V. Terrovitis, J.N. Nanas // pol arch med wewn. - 2010. -Vol. 120 (9). - P. 354-360.

147. Koren M. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension / M. Koren, R. Devereux, P. Casale // Ann Int Med. - 1991.-Vol.114.-P. 345-351.

148. Kritsios G. Genetic variation associated with ischemic heart failure: a HuGe review and meta-analysis / G. Kritsios, E. Zintzaras // Am J Epidemiol. - 2007. -Vol.166.-P.619-633.

149. Lack of association of the RAS gene polymorphism and left ventricular hypertrophy / V.A. Almazov, E.V. Shlyakhto, E. Shwartz et al. // Euro J Heart Failure. - 2000. - Vol.2 (Suppl.2). - P. 11.

150. Lack of association between polymorphisms of eight candidate genes and idiopathic dilated cardiomyopathy: the CARDIGENE study / L.Tiret, C. Mailer, O. Poirier et al. // J Am Coll Cadriol. - 2000. - Vol. 35(1). -P. 29-35.

151. Left ventricular size, mass, and unction in relation to angiotensin-converting enzyme gene polymorphism / M. Kurapi, M. Perola, P. Koshinen et al. // Am J Physiol. -1994. - Vol. 267(3Pt2). - P. 1107-1111.

152. Left ventricular geometry and mortality in patients 70 years of age with normal ejection fraction / C.J. Lavie, R.V. Milani, H.O. Ventura, F.H. Messerli // Am J Cardiol. - 2006. - Vol. 98. - P. 1396 -1399.

153. Left Ventricular Systolic Dysfunction, Heart Failure and the Risk of Stroke and Systemic Embolism in Patients with Atrial Fibrillation: Insights from the ARISTOTLE Trial / J.J. McMurray, J.A. Ezekowitz, B.S. Lewiset.al. // Circ Heart Fail. -2013.-Vol. 6(3).-P.451-460.

154. Lillvis J.H. Progress toward genetic tailoring of heart failure therapy/ J.H. Lillvis, D.E. Lanfear // Curr Opin Mol Ther. - 2010. -Vol.12. - P.294-304.

155. Long-term survival in patients older than 80 years hospitalized for heart failure. A 5-year prospective study / I-I. Mahjoub, D. Rusinaru, V. Souliere et al. // Eur J Heart Fail. - 2008. - Vol. 10(1). -P.78-84.

156. Long term outcome in heart failure: do patients with reduced and preserved ejection fraction differ? / R. Singh, J.J. Murphy, G. Brennan et al. // European Heart Journal. - 2012. - Vol.33. - P. 517-518.

157. Merlo J. Multilevel analysis of systolic blood pressure and ACE gene I/D polymorphism in 438 Swedish families - a public health perspective / J. Merlo, K. Bengtsson-Bostrom, U. Lindblad et al. // BMC Med Genet. - 2006. - Vol. 7. - P. 14-22.

158. Mitral ratio of peak early to late diastolic filing velocity as s predictor of mortality in midle-aged and early adults: the Strong heart Study / J.N. Bella, V. Palmieri, M.J. Rooman et al. // Circulation. - 2002. -Vol. 105(16). - P. 1928-1933.

159. Mode of death in heart failure: findings from the ATLAS trial / P.A. Poole-Wilson, B.F. Uretsky, K. Thygesen et al. // Heart. - 2003. - Vol. 89. - P.42-48.

160. Moraga F. Interactions between betal and beta2 adrenergic receptor polymorphisms as risk factors for chronic heart failure / F. Moraga, R. Troncoso, R. Mellado // Rev Med Chil.- 2008. - Vol. 136(11). - P.1371-1380.

161. Nine polymorphism of angiotensinogen gene in the susceptibility to essential hypertension / N. Sato, T. Katsuya, T. Nakagawa et al. // Life Sci. -2000. -V.68. -P.259-272.

162. O'Callaghan P.A.Treatment of arrhythmias in heart failure / P. A. O'Callaghan, A.J. Camm // Europ. J. Heart Failure. - 1999. -Vol. 1 (2). - P. 133-137.

163. Orlov S.N. Hypertension. In: I. Bernhardt, J.C. Ellory (eds.). Red Cell Membrane Transport in Health and Disease / Orlov S.N. // Berlin: Springer. - 2003. -P. 587-602.

164. O'Toole L. Effect of I/D polymorphism of ACE-gene on response to ACE -inhibitors in patients with heart failure / L. O'Toole, M.Stewart, P. Padfield // J Cardiovascular Pharmacol. - 1998. - Vol. 32. -P.988-994.

165. Owan T. E. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction / T. E. Owan, D.O. Hodge, R. M. Herges // N. Engl J Med. - 2006. -Vol. 355(3).-P. 251-259.

166. Outcomes in heart failure patient with preserved ejection fraction: mortality, readmission, and functional decline / G.L. Smith, F.A. Masoudi, V. Vaccarino et al. // Am Coll Cardiol. - 2003. -Vol.41. -P. 1510-1518.

181. Patterns of structural and functional remodeling of the left ventricle in chronic heart failure / W.H. Gaasch, D.E. Delorey, M.G. St John Sutton, M.R. Zile // Am J Cardiol. - 2008. - Vol. 102. - P.459-462.

168. Point mutation in the stalk of angiotensin-converting enzyme causes a dramatic increase in serum angiotensin-converting enzyme but no cardiovascular disease / C. Kramers, S.M. Danilov, J. Deinum et al. // Circulation. - 2001. -Vol.104. -P. 1236-1240.

169. Polymorphisms of the p 2 - adrenergic receptor determine exercise capacity in patients with heart failure / L.E. Wagoner, L.L. Craft, B. Singh et al. // Circ Res. -2000. -Vol.86.-P. 834-840.

170. Poole-Wilson P.A. The 6- minute walk. A simple fest with clinical application / P.A. Poole-Wilson // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21. - P. 507-509.

171. Predictive value of systolic, and diastolic function for incident congestive heart failure in the elderly: cardiovascular heart study / G.P. Aurigemma, J.S. Gottdiner, L. Shemansky et al.//JFCC.-2001.-Vol. 37(4).-P. 1042-1048.

172. Progressive left ventricular dysfunctional and remodeling after myocardial infarction: potential mechanism and early predictors / P. Guadron, C. Eilles, I. Kugler, G. Ertl // Circulation. - 1993. - Vol. 87. -P.755-763.

173. Prognostic value of left ventricular hypertrophy and geometry in patients with a first, uncomplicated myocardial infarction / E. Carluccio, S. Tommasi, M. Bentivoglio et al. // Int. J. Cardiol. - 2000. - Vol. 74, № 2(3). -P. 177-183.

174. Rector Th. Assessment of patient outcome with Minnesota Living With Heart Failure questionare: Reliability and validity during a randomized, double-mind, placebo-controlled trial of pimobendan / Th. Rector, J. Cohn // Am Heart J. -1992. -Vol. 24(4). -P.1017-1024.

175. Risk stratification for 1 year mortality in patients with heart failure and normal ejection fraction / M. Liu, A.P. Lee, J.P. Sun et al. // European Heart Journal. -2012. - Suppl. 33.-P. 518-519.

176. Role of P 1 - and p 2 -adrenoreceptor polymorphisms in heart failure: a case-control study / L. Covelo, U.Gelatti, M. Metra et al. // Eur Heart J. - 2004. - Vol. 25. -P. 1534-1541.

177. Role of candidate modifier genes on the phenotypic expression of hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy / R. Brugada, W. Kelsey, M. Lechin et al. // J Investig Ned. - 1997. - Vol. 45. - P. 542-51.

178. Sayed-Tabatabaei F.A. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and cardiovascular morbidity and mortality: the Rotterdam Study / F.A. Sayed-Tabatabaei, A. Schut, A.A. Vasque // J Med Genet. - 2005. - Vol.42. -P.26-30.

179. Sethi A.A. Angiotensinogen gene polymorphism, plasma angiotensinogen, and risk of hypertension and ischemic heart disease: a meta-analysis / A.A. Sethi, B.G. Nordestgaard, A. Tybjaerg-Hansen // Arterioscler Tromb Vase Biol. - 2003. - Vol. 23(7). - P. 1269-1275.

180. Schwartz P.J. Autonomic nervous system in sudden cardiac death / P.J. Schwartz, M.T. La Rovere, E.Vanoli // Circulation. - 1992. - Suppl. 85(1). - P. 177191.

181. Synergistic polymorphisms of beta(l) and alpha(2c)_adrenergic receptors and the influence on left ventricular ejection fraction response to beta-blocker therapy in heart failure / M.T. Lobmeyer, Y. Gong, S.G. Terra et al. // Pharmacogenet. Genom. -2007.-Vol.17.-P.277-282.

182. Systolic blood pressure and incident heart failure in the elderly. The cardiovascular Health Study and the Health, Ageing and Body Composition Study /

J. Butler, A.P. Kalogeropoulos, V.V. Geogiopoulos et al. 11 Heart. - 2011. - Vol. 97(16). -P. 1304-1311.

183. Ten renin-angiotensin system-related gene polymorphisms in heart failure / M. Zacrzewski-Jakubiak, S. de Denus, M.P. Dube et al. // Br J Clin Pharmacol. - 2008. -Vol. 65(5). - P.742-751.

184. The Demographic Yearbook of Russia. 2010. Federal State Statistical Service (Rosstat). Moscow, 2010. (Демографический ежегодник России, 2010).

185. The Euro Heary survey programme a survey on the quality of care among patient with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis / J.G. Cleland, K. Swedberg, F. Follah et al. // Eur Heart J. -2003. - Vol. 25(5). - P. 442-463.

186. The Glu27 allele of the beta2 adrenergic receptor increases the risk of cardiac hypertrophy in hypertension / G. Iaccarino, F. Lanni, E. Cipolletta et al. // J. Hypertens. - 2004. - Vol.22 (11). - P. 2117-2122.

187. The lie 164 (32 -adrenergic receptor polymorphism adversely affects the outcome of congestive heart failure / S.B. Liggett, L.E. Wagoner, L.L. Craft et al. // J Clin Invest.-1998.-Vol. 102.-P. 1534-1539.

188. Trends in long-term cardiovascular mortality and morbidity in men and women with heart failure of ischemic versus non-ischemic aetiology in Western Australia between 1990 and 2005 / Т.Н. Teng, J. Hung, M. Knuiman et al. // Int J Cardiol. -2012. -Vol. -158(3). - P.405-410.

189. Tsai C.T. Angiotensinogen gene haplotype and hypertension: interaction with ACE gene I allele / C.T. Tsai, D. Fallin, F.T. Chiang // Hypertension. - 2003. - Vol. 41, №1. - P. 9-15.

190. Zicha J. Abnormalities of membrane function and lipid metabolism in hypertension / J. Zicha, J. Kunes, M.A. Devynck // Am J Hypertens. - 1999. -Vol.12. -P.315-331.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 2.1 - Характеристика больных с ХСН и группы сравнения

в начале исследования...................................................................30

Таблица 2.2 - Характеристика больных по функциональным

классам ХСН..............................................................................31

Рисунок 2.1 - Медикаменты, применяемые больными ХСН

в начале исследования..................................................................32

Таблица 2.3 - Полиморфные маркеры генов-кандидатов.......................36

Таблица 3.1.1 - Распределение частот аллелей и генотипов

у пациентов группы сравнения........................................................42

Таблица 3.1.2 - Распределение частот аллелей и генотипов

у больных с ХСН........................................................................42

Рисунок 3.1- Тендерное распределение генотипов у больных с ХСН.......43

Таблица 3.1.3 - Клиническая характеристика пациентов с ХСН

с генотипами полиморфного локуса 235 гена АвТ..............................44

Таблица 3.1.4 - Клиническая характеристика пациентов с ХСН

с 1ЛЭ полиморфизмом гена АСЕ.....................................................46

Таблица 3.1.5 - Клиническая характеристика пациентов с ХСН

с А^16С1у полиморфизмом гена АОЯВ2........................................48

Таблица 3.1.6 - Клиническая характеристика пациентов с ХСН

с 01и2701п полиморфизмом гена АБ11В2..........................................49

Рисунок 3.1 - Квартальное (по величине скорости Ка+-1л+-ПТ) распределение

в группах ХСН и в популяции г. Казани...........................................52

Таблица 3.2.1 - Клиническая характеристика больных

с различной скоростью Ыа+-1л+- ПТ.................................................52

Рисунок 3.2 - Распределение пациентов различных ФК ХСН в квартилях значений скоростей Ыа+-Ы+-ПТ......................................54

Таблица 3.2.2 - Распределение частот аллелей и генотипов у больных

с ХСНI квартиля скорости Ка+-Ы+-ПТ...............................................55

Таблица 3.2.3 - Распределение частот аллелей и генотипов у больных

с ХСН II квартиля скорости Ыа+-Ы+-ПТ............................................55

Таблица 3.2.4 - Распределение частот аллелей и генотипов у больных

с ХСН III квартиля скорости Ыа+-1л+-ПТ............................................56

Таблица 3.2.5 - Распределение частот аллелей и генотипов у больных

с ХСН IV квартиля скорости На+-1л+-ПТ............................................56

Рисунок 3.3 - Распределение полиморфных вариантов гена АОТ

в квартилях значений скоростей Ыа+-1л+-ПТ.........................................57

Рисунок 3.4 - Распределение полиморфных вариантов гена АСЕ

в квартилях значений скоростей ЬГ-ПТ.......................................58

Рисунок 3.5 - Распределение полиморфных вариантов Аг§1601у

гена АОЯВ2 в квартилях значений скоростей №+-1л+-ПТ......................58

Рисунок 3.6 - Распределение полиморфных вариантов С1п27С1и

гена АОШ32 в квартилях значений скоростей №+-1л+-ПТ......................59

Таблица 3.3.1 - Клиническая характеристика больных

с сохраненной и сниженной ФВ ЛЖ..................................................60

Таблица 3.3.2 - Дисфункция миокарда ЛЖ в квартилях величин

скорости Ма+-1Л+-ПТ.....................................................................61

Таблица 3.3.3 - Частота генотипов у пациентов с различной

дисфункцией миокарда ЛЖ............................................................61

Таблица 3.3.4 - Структурно-функциональные показатели сердца

у больных различных ФК ХСН.........................................................62

Таблица 3.3.5 - ЭхоКС - параметры у пациентов с полиморфными

вариантами гена АвТ.....................................................................63

Таблица 3.3.6 - ЭхоКС - параметры у пациентов с полиморфными

вариантами гена АСЕ.....................................................................64

Таблица 3.3.7 - ЭхоКС - параметры у пациентов с полиморфизмом

Ащ1601у гена А1ЖВ2...................................................................64

Таблица 3.3.8- ЭхоКС - параметры у пациентов с полиморфизмом

Gln27GIu гена ADRB2..................................................................65

Таблица 3.3.9 - ЭхоКС-параметры в квартилях значений скоростей

Na+-Li+-nT.................................................................................65

Таблица 3.3.10 - Частота встречаемости генотипов у пациентов

ХСН с различными геометрическими моделями ГЛЖ..........................67

Таблица 3.3.11 - Частота встречаемости геометрических моделей

ГЛЖ в зависимости от величины скорости Ыа+-Ы+-ПТ.........................67

Таблица 3.4.1 - Характеристика больных с ХСН в начале исследования

и через год наблюдения.................................................................68

Таблица 3.4.2 - Частота встречаемости генотипов у пациентов

в начале исследования и через год наблюдения...................................69

Таблица 3.4.3 - Распределение больных в квартилях значений

скорости Na+-Li+-nT.....................................................................70

Таблица 3.4.4 - Распределение частот аллелей и генотипов у больных

с ХСН I квартиля.......................................................................71

Таблица 3.4.5 - Распределение частот аллелей и генотипов у больных

с ХСН II квартиля......................................................................71

Таблица 3.4.6 - Распределение частот аллелей и генотипов у больных

с ХСН III квартиля.....................................................................72

Таблица 3.4.7 - Распределение частот аллелей и генотипов у больных

с ХСН IV квартиля.....................................................................72

Таблица 3.4.8 - Анализ достижения конечных точек через

год наблюдения...................................................................................................73

Рисунок 3.7 - Структура причин сердечно-сосудистой смертности

у больных с ХСН..........................................................................74

Таблица 3.4.9 - Клиническая характеристика умерших от

ССС больных.............................................................................74

Таблица 3.4.10 - Клиническая характеристика больных через

год наблюдения...........................................................................76

Таблица 3.4.11 - ЭхоКС-параметры................................................78

Таблица 3.4.12 - Частота встречаемости генотипов у пациентов с ХСН......78

Таблица 3.4.13 - Распределение больных, достигших конечных точек,

в квартилях скорости №+-1л+-ПТ......................................................79

Рисунок 3.8 - Исходы больных с ХСН в квартилях

величин скорости №+-1л+-ПТ...........................................................80

Таблица 3.4.14 - Распределение частот аллелей и генотипов

у умерших больных II квартиля........................................................80

Таблица 3.4.15 - Распределение частот аллелей и генотипов

у умерших больных III квартиля........................................................81

Таблица 3.4.16 - Распределение частот аллелей и генотипов

у умерших больных IV квартиля.......................................................81

Таблица 3.4.17 - Распределение частот аллелей и генотипов больных

I квартиля скорости Ка+-1Л+-ПТ, достигших конечных точек...................82

Таблица 3.4.18 - Распределение частот аллелей и генотипов больных

II квартиля скорости №+-1л+-ПТ, достигших конечных точек..................83

Таблица 3.4.19 - Распределение частот аллелей и генотипов больных

III квартиля скорости Ма+-1л+-ПТ, достигших конечных точек...............83

Таблица 3.4.20 - Распределение частот аллелей и генотипов больных

IV квартиля скорости №+-1л+-ПТ, достигших конечных точек................84

Таблица 3.4.21 - Значения коэффициентов уравнения логистической регрессии для расчёта вероятности достижения конечной точки -

«смерть» больных с ХСН...............................................................85

Таблица 3.4.22 - Значения коэффициентов уравнения логистической регрессии для расчёта вероятности достижения комбинированной конечной точки............................................................................86