Полиморфизмы [B]#32#1-адренорецептора и их роль в нарушении функции легких при атопической бронхиальной астме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Васьковский, Николай Валерьевич

• Васьковский, Николай Валерьевич
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Васьковский, Николай Валерьевич

Список сокращений

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1. Молекулярные механизмы этиологии и патогенеза бронхиальной астмы.'.

1.2. Генетические исследования бронхиальной астмы

1.3. Полиморфизм гена р2-адренорецептора, как фактор предрасположенности к атопической бронхиальной астме

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Характеристика обследованных групп

2.2. Характеристика методов исследования

2.2.1. Клинико-лабораторные методы исследования

2.2.2. Молекулярно-генетические методы исследования

2.2.3. Методы статистической обработки полученных результатов

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Описание обнаруженных полиморфизмов в изученном участке гена Рг-адренорецептора

3.2. Ассоциация полиморфизмов гена р2-адренорецептора с атопической бронхиальной астмой

3.3. Ассоциация полиморфизмов гена р2-адренорецептора с клиническими проявлениями больных бронхиальной астмой.

3.4. Ассоциация полиморфизмов гена Рг-адренорецептора с функциональными нарушенями при бронхиальной астме

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизмы [B]#32#1-адренорецептора и их роль в нарушении функции легких при атопической бронхиальной астме»

Актуальность темы

Вопросы этиологии, механизмов развития и подходов к поиску оптимальных методов лечения бронхиальной астмы представляют важнейший аспект современных исследований (Пузырев В.П., Огородова Л.М. 2000; Holgate S.T., 2002). Большой интерес ученых к изучению бронхиальной астмы вызван тем, что ключевые механизмы этой распространённой патологии до конца не выяснены. По данным ВОЗ заболеваемость бронхиальной астмой в мире составляет 100-150 миллионов человек, и эта цифра неуклонно растет Смертность от этой патологии по всему миру превысила 180 тысяч человек в год. Ряд авторов отмечает значительный рост распространенности астмы у детей за последние 25 лет (Shau R.A. et al., 1990; Ninan Т.К., Russell G., 1992: Woolcock A.J. et al., 1995; Barnes P.J. et al., 1997).

Многочисленные исследования в области изучения патогенеза бронхиальной астмы значительно расширили представления об этой патологии (Пузырев В.П., Огородова Л.М. 2000; Barnes P.J. 2001; Николенко Ю.И. и др., 2004). Заметным достижением в понимании механизма бронхиальной астмы было появление аллергической и генетической теории болезни (Караулов АВ. 1997; Пузырев В. П. и др. 1998), в соответствии с которыми бронхиальная астма рассматривается как мультифакториальное заболевание с участием комплекса внешнесредовых (Емельянов А.В. 1996; Акатова А.А., Зайцева Н.В. 2005) и генетических факторов (Bjermer L. 2000; Иващенко Т.Э. и др., 2001). К генетическим факторам, определяющим развитие и течение бронхиальной астмы, относится и полиморфизм гена р2-адренорецептора (Postma D. S. et al., 1995; Пузырев В. П., Степанов В. А. 1997, Иващенко Т.Э. и др., 2001; Гавалов С. М., 2005; Contopoulos-Ioannidis D.G. et. al, 2005). Нарушение функции р2-адренорецепторов является важным механизмом бронхообструкции - главного патофизиологического феномена бронхиальной астмы. Кроме того, нарушение р2-адренергического, самого сильного механизма расслабления бронхов может затруднять лечение бронхиальной астмы р2-агонистами (Martinez F.D. et al 1997; Taylor D.R., et al., 2000; Hancox R.J., et al., 1998). В связи с этим, изучение роли полиморфизмов гена р2-адренорецептора человека в патогенезе атопической бронхиальной астмы является актуальным и важным направлением исследований.

Функционирование р2-адренергического рецептора во многом зависит от целостности структуры его аминокислотной последовательности. Миссенс-мутации гена р2-адренергического рецептора, приводящие к изменению аминокислотной последовательности белка, могут вызывать значительные конформационные и структурные изменения, нарушающие нормальную работу рецептора (Green S.A. et al, 1993; Chung F.Z. et al., 1988; Liapakis G. et al, 2000) и ускоряющие агонист-зависимую деградацию Рг-адренорецептора (Green S.A. et al 1994; Turki J. et al 1995), что сказывается на работе отдельных органов и систем организма в целом. Это может приводить к изменению действия р2-адреномиметических средств на бронхи (Hall l.P. et al, 1995), к дисбалансу бронхомоторного тонуса при бронхиальной астме с преобладанием процессов сокращения гладкомышечных клеток и, таким образом, может способствовать развитию бронхоконстрикции и более тяжелых форм заболевания. Поэтому исследование роли полиморфизма гена р2-адренергического рецептора (ADRB2) при бронхиальной астме имеет большое значение. Учитывая возможные межэтнические различия в распространенности частот аллелей и генотипов гена ADRB2, следует отметить, что в России такое исследование проводится впервые.

Изучение генетических аспектов бронхиальной астмы в России проводились в направлении исследования полиморфизма генов интерлейкиновых лигандов и рецепторов (Фрейдин М.Б. и др., 2000; Пузырев В.П., Фрейдин М.Б. 2002; Огородова Л.М. и др., 2003, Попова И.С. и др., 2004; Дубаков А.В. и др. 2004), оценки их экспрессии (Копьева А.П. и др.,

2003; Сазонов А.Э. 2004; Иванчук ИЖ 2005), полиморфных вариантов генов NO-синтаз (Петрова И В. и др., 2004), полиморфизма генов метаболизма ксенобиотиков (Ляхович В. В. и др., 2000; Макарова С. И. и др., 2000; Фрейдин М.Б. и др., 2002; Коптяева Ю.В. и др., 2004). Полученные результаты подтвердили важную роль генетической компоненты в контроле воспаления при бронхиальной астме. Однако генетический контроль функции легких у больных бронхиальной астмой остается недостаточно изученным.

Цель исследования

Изучить спектр полиморфизмов кодирующей части гена р2-адренорецептора человека в русской популяции и установить их взаимосвязь с клиническими и функциональными параметрами при атопической бронхиальной астме.

Задачи исследования

1. Изучить спектр полиморфизмов в кодирующей части гена р2-адренорецептора в группе славянского населения города Томска и Томской области;

2. Провести анализ ассоциации обнаруженных полиморфизмов кодирующей части гена р2-адренорецептора и их сочетаний с атопической бронхиальной астмой в условиях жестких критериев постановки диагноза;

3. Оценить ассоциацию обнаруженных полиморфизмов в кодирующей части гена Рг-адренорецептора с клиническими проявлениями у больных бронхиальной астмой;

4 Оценить влияние обнаруженных полиморфизмов кодирующей части гена Рг-адренорецептора на функциональные нарушения при бронхиальной астме.

Научная новизна работы

Впервые у жителей России проведен анализ спектра полиморфизмов гена р2-адренорецептора человека и оценена патогенетическая значимость обнаруженных изоформ гена р2-адренорецептора в отношении клинических и функциональных нарушений при атопической бронхиальной астме в условиях жестких критериев постановки диагноза. Установлена взаимосвязь аллельных вариантов гена Рг-адренорецептора человека с клиническими проявлениями бронхиальной астмы и с функциональными показателями внешнего дыхания при данном заболевании. Получены данные о совместном действии исследованных однонуклеотидных замен гена Рг-адренорецептора человека в развитии лабильности бронхов и симптомов бронхиальной астмы.

Научно-практическая значимость работы

Полученные сведения о спектре полиморфизмов гена Рг-адренорецептора важны для формирования групп риска и терапии бронхиальной астмы с учетом генотипа индивидов по данному гену. Результаты исследования могут быть учтены в разработке и организации проведения профилактических мероприятий в группах риска при бронхиальной астме.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлено шесть однонуклеотидных полиморфизмов гена ADRB2 (46A/G, 79C/G, I00G/A, 235G/A, 252G/A, 396СЯ), четыре из которых (46A/G, 79C/G, 100G/A, 235G/A) могут приводить к изменению аминокислотной последовательности Рг-адренорецептора и оказывать влияние на функциональные показатели при атопической бронхиальной астме.

2. Аллель 46G гена ADRB2 ассоциирован с тяжелой атопической бронхиальной астмой, увеличением частоты дневных и ночных симптомов заболевания, усилением бронхиальной гиперреактивности и лабильности бронхов, а аллель 79G ассоциирован с противоположными патогенетическими эффектами. 3. Гаплотип 46G/79C гена ADRB2 ассоциирован с более тяжелым течением заболевания, с усилением бронхиальной гиперреактивности и лабильности бронхов, с повышенной частотой дневных и ночных симптомов. 4 Наследование 46А/79С-гаплотипа гена ADRB2 больными атопической бронхиальной ассоциировано с легкой формой заболевания и обладает протективным влиянием на развитие бронхиальной гиперреактивности.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на V международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2004), Европейском респираторном конгрессе (Копенгаген, 2005), Всероссийской научно-практической конференции «Новая идеалогия в единстве фундаментальной и клинической медицины» (Самара, 2005), научных семинарах и конференциях кафедры биохимии и молекулярной биологии СибГМУ (Томск, 2005), межлабораторном семинаре ГУ НИИ медицинской генетики (Томск, 2005).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ в местной печати и в журналах перечня ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссергация содержит 137 страниц машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 16 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, списка литературы и приложения. Указатель литературы содержит 259 работ, из которых 221 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Васьковский, Николай Валерьевич

ВЫВОДЫ

1. В группе здоровых лиц и больных бронхиальной астмой г.Томска и Томской области установлено шесть однонуклеотидных полиморфизмов в кодирующей части гена ADRB2 (46A/G, 79C/G, 100G/A, 235G/A, 252G/A, 396С/Т), четыре из которых (46A/G, 79C/G, 100G/A, 235G/A) могут приводить к изменению аминокислотной последовательности р2-адренорецептора. Замена 396С/Т в кодирующей части гена ADRB2 обнаружена и описана впервые.

2. Замена 46А на 46G в кодирующей части гена ADRB2, приводящая к замещению аргинина (Arg 16) на глицин (Gly 16) в 16 аминокислотной позиции р2-адренорецептора, ассоциирована с атопической бронхиальной астмой и способствует развитию тяжелой формы заболевания.

3. Замена 79С на 79G в кодирующей части гена ADRB2, приводящая к замещению глутамина (Gln27) на глутаминовую кислоту (Glu27) в 27 аминокислотной позиции Рг-адренорецептора, обладает протективным действием на развитие бронхиальной астмы.

4 Присутствие аллеля 46G гена ADRB2 у пациентов является неблагоприятным фактором в развитии астматического статуса и ассоциировано с большей частотой дневных и ночных симптомов атопической бронхиальной астмы. Наследование аллеля 79G гена ADRB2 способствует меньшей частоте дневных и ночных симптомов бронхиальной астмы. При совместном наследовании аллеля 46G и 79G на частоту симптомов бронхиальной астмы преобладает влияние аллеля 46G

5. Наследование аллеля 46G гена ADRB2 ассоциировано с высоким уровнем бронхиальной гиперреактивности (РС20) и с более низкими значениями функциональных показателей внешнего дыхания (ОФВ1). У больных бронхиальной астмой с аллелем 79С показатели реактивности бронхов и пиковой скорости выдоха наблюдались ниже, чем у носителей аллеля 79G гена ADRB2.

6. Сочетание вариантов 46G и 79С в цис-положении последовательности гена ADRB2 у больных бронхиальной астмой является отягощающим фактором в развитии заболевания и предрасполагает к более тяжелому течению заболевания. Наличие данного гаплотипа ассоциировано с более высоким уровнем бронхиальной гиперреактивности и лабильности бронхов.

7. Наследование 46A/79G и 46А/79С-гаплотипов гена ADRB2 предрасполагает к более легкому течению атопической бронхиальной астмы, способствует низкой бронхиальной гиперреактивности и лабильности бронхов, меньшей частоте дневных и ночных симптомов бронхиальной астмы.

8. Полиморфизм аминокислотной последовательности р2-адренорецептора, оказывает существенное влияние на течение бронхиальной астмы, степень бронхиальной гиперреактивности и лабильность бронхов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Установленная нами в ходе исследования ассоциация аллеля 46G гена ADRB2 с тяжелой и среднетяжелой бронхиальной астмой, с бронхиальной гиперреактивностью и лабильностью бронхов, а также доказанная ранее низкая устойчивость к агонист-зависимой деградации 01у16-формы Рг-адренорецепторов, соответствующая 46G-варианту гена ADRB2, позволяет рекомендовать ограничение частоты приема Рг-агонистов у этих пациентов на ранних стадиях заболевания

2. При проведении медикаментозной терапии больных бронхиальной астмой необходимо учитывать, что пациенты с 46079С-формой гена ADRB2, а также гомозиготы по аллелю 46G гена ADRB2 имеют повышенный риск развития тяжелой бронхиальной астмы, что выражается в увеличении частоты симптомов заболевания и снижении параметров функции дыхания (в частности ОФВ1).

110

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Васьковский, Николай Валерьевич, 2006 год

1. Акатова А.А, Зайцева Н.В. Зобная трансформация как фактор риска формирования бронхиальной астмы у детей в условиях воздействия природно-техногенных факторов среды обитания / Гигиена и санитария. -2005. -N.4. С. 10-13.

2. Бронхиальная астма: Принципы диагностики и лечения / Под ред. М.Э. Гершвина: Пер. с англ. -М., 1984.

3. Гавалов С. М., Казначеев К. С., Казначеева JI. Ф. и др. Генетические маркеры регуляции тонуса бронхов / Аллергология. 2001. - N.1. - С. 2123.

4. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. - С. 347-349.

5. Дубаков А.В., Фрейдин М.Б., Тетенев Ф.Ф. Ассоциация полиморфизма генов IL-4 и IL-4RA с показателями вентиляционной функции легких и патогенетическими признаками атопической бронхиальной астмы в семьях / Пульмонология. 2004. - N.4. - С. 10-15.

6. Емельянов А.В. Роль факторов внешней среды в формировании бронхиальной астмы / Библиотека врача общей практики. Бронхиальная астма. -Т.2, СПб.: Мед. информ. агенство, 1996. С. 32-39.

7. Зарудий Ф.С., Лазарев Д.Н. Фармакол и токсикол. 1986 - № 6. - С. 103111.

8. Иванчук И.И. Механизмы программируемой гибели эозинофилов периферической крови при бронхиальной астме: Автореферат диссертации доктора медицинских наук / И.И. Иванчук. Томск, 2005. - 36 с.

9. Иващенко Т.Э., Сиделева О.Г., Петрова М.А., Гембицкая Т.Е. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме / Генетика. 2001 - Том 37, N.1. - С. 107-111.

10. Капилевич JI.B., Огородова JI.M., Дьякова Е.Ю. и др. Интерлейкин-5 угнетает адренергическую дилатацию гладких мышц бронхов / Тезисы докладов 5 Сибирского физиологического съезда. Томск. - 2005. - С. 44.

11. Караулов А.В. Новые концепции развития бронхиальной астмы: иммунологические и генетические аспекты / Практикующий врач. 1997. -N.12.-С. 3-4.

12. Копьева А.П., Лещева И.С., Сазонов А.Э. Экспрессия мембраносвязанной и растворимой формы рецептора интерлейкина-5 в зависимости от уровня интерлеЙкина-5 при бронхиальной астме / Науки о человеке. Томск, 2003.-С. 159-160.

13. Макарова С. И., Вавилин В. А., Ляхович В В., Гавалов С. М. Аллель NAT2*5 фактор устойчивости к заболеванию бронхиальной астмой у детей // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2000. - Т. 129. - № 6. - С. 677-679.

14. Молекулярная клиническая диагностика. Методы. / Под ред. С.Херрингтона, Дж. Макги. М : Мир, 1999. - 558 с.

15. Николенко Ю.И., Пшеничная О.А., Николенко О.Ю., Слюсарев А.А. Бронхиальная астма современные представления об этиологии,патогенезе, лечении / Вестник гигиены и эпидемиологии. 2004. - С. 9399.

16. Огородова J1.M., Кобякова ОС., Фрейдин М.Б. и др. Клинико-генетический анализ изменчивости уровня интерлейкина-5 у больных бронхиальной астмой / Сборник научных трудов Томского научного центра СО РАМН. 2001. - С. 66-68.

17. Огородова Л.М., Пузырев В.П., Кобякова О С. и др. Полиморфизм С-703Т-гена интерлейкина 5 и маркеры эозинофильного воспаления у больных бронхиальной астмой и их родственников / Пульмонология. 2003. - N.5. -С. 31-34.

18. Петрова И.В., Попова И.С., Агеева ЕС Ассоциация полиморфных вариантов гена NO-синтаз с бронхиальной астмой / Науки о человеке. -Томск, 2004.-С. 212-213.

19. Попова И.С., Копьева АП, Сазонов А.Э. Антагонистические эффекты изоформ рецептора интерлейкина 5 при бронхиальной астме / Науки о человеке. Томск, 2004. - С. 213-214.

20. Потемкина, А.М. Диагностика и лечение аллергических заболеваний у детей / A.M. Потемкина. Казань, 1990. - 320 с.

21. Пузырев В. П., Огородова Л. М., Салюкова О. А. Генетические основы этиопатогенеза бронхиальной астмы // Сиб. мед журнал 1998. - № 3. - С. 82-85.

22. Пузырев В. П., Степанов В. А. Патологическая анатомия генома человека. Новосибирск: Наука, 1997.-224 С.

23. Пузырев В.П., Огородова Л.М. Геномная медицина в ремиссии проблем пульмонологии / Вестник Россоийской академии медицинских наук. -2000.-N.12.-С. 45-48.

24. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б. Взаимосвязь полиморфных вариантов гена интерлейкинов и их рецепторов с атопической бронхиальной астмой / Медицинская генетика. 2002. - Том 1, N.2. - С. 86-92.

25. Резник И.Б. Советская педиатрия. М.,1986. - Вып. 4. - С. 191-214.

26. Сазонов А.Э. Роль интерлейкнна-5 при бронхиальной астме и регуляция его продукции: Автореферат диссертации доктора медицинских наук / А.Э. Сазонов. Томск, 2004. - 42 с.

27. Флейс, Дж Статистические методы для изучения таблиц долей и пропорций / Дж. Флейс -М: Финансы и статистика, 1989 319 с.

28. Фрейдин МБ., Брагин Е.Ю., Огородова Л.М. Оценка связи полиморфизма гена глутатион S-трансфераз с факторами риска атопической бронхиальной астмы / Генетика человека и патология. Томск, 2002. -Выпуск 6. - С.220-225.

29. Фрейдин М.Б., Огородова Л.М., Пузырев В.П. и др. Популяционная специфичность и патогенетическая значимость полиморфизма генов интерлейкиновых лигандов и рецепторов I Актуальные вопросы кардиологии. 2000. - С. 267-268.

30. Хедерик Ф. Генетика популяций. М: Техносфера, 2003. - С. 93-96.

31. Чучалин А. Г. Бронхиальная астма // Русс. мед. журнал 1995, Т. 1. - № 2. -С. 7-10.

32. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М, 1997. - 460 с.

33. Чучалин А.Г. Тер. Арх. 1987. -№1 -С. 121-127.

34. Юренев П.Н., Семенович Н.И., Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. 1976.

35. Юрков Д А., Баканов Л.И. Советская педиатрия. М., 1984 - Вып. 2. - С. 240-267.

36. Abebe W, Mustafa SJ. Al adenosine receptor-mediated Ins(l,4,5)P3 generation in allergic rabbit airway smooth muscle // Am. J. Physiol. 1998. -Vol. 275.-P. 990-997.

37. ABI PRISM dGTP BigDye Terminator v3.0 Ready Reaction Cycle Sequencing Kit // Protocol. Applied Biosystems. 2002. - P. 1-68.

38. Amelung P.J., Panhuysen C.I.M., Postma D.S. et al. Atopy and bronchial hyperresponsiveness: exclusion of linkage to markers on chromosomes llq and 6p // Clin. Exp. Allergy. 1992. - Vol. 22. - P. 1077-1084.

39. Ammit A.J., Armour C.L., Black J.L. Smooth-muscle myosin light-chain kinase content is increased in human sensitized airways // Am J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. - P. 257-263.

40. ATS Guidelines for Methacholine and Exercise Challenge Testing // Am. J. Respir Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. - P. 309-329

41. Barnes K.C., Freidhoff L.R., Nickel R. et al. Dense mapping of chromosome 12ql3.12-q23 3 and linkage to asthma and atopy // J. Allergy Clin. Immunol. -1999.-Vol. 104.-P. 485-491.

42. Barnes K.C., Neely J.D., Duffy D.L. et al. Linkage of asthma and total serum IgE concentration to markers on chromosome 12q: evidence from Afro-Caribbean and Caucasian populations // Genomics. 1996. - Vol. 37 - P. 4150.

43. Barnes P.J. Molecular mechanisms of atopy 11 Mediators Inflamm. 2001. -Vol. 10, №6.-P. 285-293.

44. Barnes P.J. Pharmacology of airway smooth muscle // Am. J. Respir. Crit. Care Med 1998. -Vol. 158.-P. 123-132.

45. Barnes P.J., Basbaum C.B. Mapping of adrenergic receptors in the trachea by autoradiography II Exp. Lung Res. 1983. - Vol. 5. - P. 183-192.

46. Barnes P.J., Grunstein M.M., Luff A.R. et al. Epidemiologic trends / Astma. Philadelphia. Lippincott-Raven Publishers. 1997. - P. 35-47.

47. Beidler J.L., Hilliard PR., Rill R.L. Ultrasensitive staining of nucleic acids with silver // Anal. Biochem. 1982 - Vol. 126. - P.374-380.

48. Beyer K., Nickel R., Freidhoff L. et al. Association and linkage of atopic dermatitis with chromosome 13ql2-14 and 5q31-33 markers // J. Invest. Dermatol. 2000. - Vol. 115. - P. 906-908.

49. Bjermer L. Genetics and environmental factors / European Respiratory Review. 2000. - Vol. 10, N.76. - P. 405-406/

50. Broide D.H., Firestein G.S. Endobronchial allergen challenge in asthma. Demonstration of cellular source of granulocyte-macrophage colony stimulating factor by in situ hybridization //J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 8. - P. 1048-1053.

51. Caraballo L.R., Hernandez M. HLA haplotype segregation in families with allergic asthma// Tissue Antigens. 1990. - Vol. 35. - P. 182-186.

52. Carstairs JR., Barnes P.J. Visualization of vasoactive intestinal peptide receptors in human and guinea pig lung // J. Pharmacol. Exp. Ther 1986. -Vol. 239. - P. 249-255.

53. Cerutis D R., Nogami M., Anderson J.L. et al. Lysophosphatidic acid and EGF stimulate mitogenesis in human airway smooth muscle cells // Am. J. Physiol. -1997.-Vol. 273.-P. 10-15.

54. Charles W.E., ChristopherK. McQ., Scott M.E. et al. Asthma, allergy, and airway hyperresponsiveness are not linked to the p2-adrenoceptor gene // Chest. -2002.-Vol. 121.-P. 722-731.

55. Chiba Y., Sakai H., Misawa M. Possible involvement of G(i3) protein in augmented contraction of bronchial smooth muscle from antigen-induced airway hyperresponsive rats // Biochem. Pharmacol. 2001. - Vol. 61. - P. 921-924.

56. Chong L.K., Drury D.E., Dummer J.F. et al. Protection by dexamethasone of the functional desensitization to p2-adrenoceptor-mediated responses in human lung mast cells // Br. J Pharmacol. 1997 - Vol. 121, N 4. - P. 717-739.

57. Collaborative Study on the Genetics of Asthma. A genome-wide search for asthma susceptibility loci in ethnically diverse populations // Nature Genet. -1997. Vol. 15. - P. 389-392.

58. Collee J.M., ten Kate L.P., de Vries H.G. et al. Allele sharing on chromosome 1 lql3 in sibs with asthma and atopy // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 936-938.

59. Connie M. Drysdale, Dennis W. et al. Complex promoter and coding region p2-adrenergic receptor haplotypes alter receptor expression and predict in vivo responsiveness // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97. - P. 1048310488.

60. Cooke R.A., Vanderveer A.J Human sensitization. // J Immunol. 1916. - Vol. l.-P. 201-239.

61. Cookson W.O., Sharp P.A, Faux J.A., Hopkin J.M. Linkage between immunoglobulin E responses underlying asthma and rhinitis and chromosome 1 lq // Lancet. 1989 - Vol. l.-P. 1292-1295.

62. Crater D.D., Heise S., Perzanowski M. et al. Asthma hospitalization trends in Charleston, South Carolina, 1956 to 1997. twenty-fold increase among black children during a 30-year period // Pediatrics. 2001. - Vol. 108, №.6. - P. 97102.

63. Croxton T.L., Lande В., Hirshman C.A. Role of G proteins in agonist-induced Ca2+ sensitization of tracheal smooth muscle // Am. J. Physiol. 1998 - Vol. 275.-P. 748-755.

64. Daniels S.E., Bhattacharrya S., James A. et al. A genome-wide search for quantitative trait loci underlying asthma // Nature. 1996 - Vol. 383. - P. 247250.

65. Davis P.B., Simpson D M., Paget G.L. et al. // J. Allergy. 1986. - Vol. 77, N 6. -P. 871-879.

66. Daykin K., Widdop S., Hall I.P. Control of histamine induced inositol phospholipid hydrolysis in cultured human tracheal smooth muscle cells // Eur. J. Pharmacol. 1993. - Vol. 246. - P. 135-140.

67. DDBJ Электронный ресурс. / The National Institute of Genetics Электрон, дан. - 2005. - Режим доступа: http://www.ddbj.nig.ac.ip/Welcome-e.html

68. De Sanctis G.T., Merchant M., Beier D R. et al. Quantitative locus analysis of airway hyperresponsiveness in A/J and C57BL/6J mice // Nature Genet. 1995. -Vol. 11.-P. 150-154.

69. Deichmann K.A., Elston R.C., Holloway J.W et al. Meta-analysis for linkage to asthma and atopy in the chromosome 5q31-33 candidate region // Hum. Molec. Genet. 2001. - Vol. 10. - P. 891-899.

70. Dewar J.C., Wheatley A.P., Venn A, et al. p2-adrenoceptor polymorphisms are in linkage disequilibrium, but are not associated with asthma in an adult population // Clin. Exp. Allergy. 1998. - Vol. 28 - P. 442-448.

71. Dewar J.C., Wilkinson J., Wheatley A. et al. The glutamine 27 p2-adrenoceptor polymorphism is associated with elevated IgE levels in asthmatic families // J. Allergy. Clin. Immunol. 1997. - Vol. 100 - P. 261-265.

72. Dizier M.H., Besse-Schmittler C., Guilloud-Bataille M. et al. Genome screen for asthma and related phenotypes in the french EGEA study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 162.-P. 1812-1818.

73. Dizier M.H, Besse-Schmittler C., Guilloud-Bataille M. et al. Indication of linkage and genetic heterogeneity of asthma according to age at onset on chromosome 7q in 107 French EGEA families // Europ. J. Hum Genet. 2001. -Vol. 9.-P. 867-872.

74. Doull I.J., Lawrence S., Watson M. et al. Allelic association of gene markers on chromosomes 5q and 1 lq with atopy and bronchial hyper-responsiveness // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153. - P. 1280-1284.

75. Dye Terminator Removal and Sequencing Reaction Clean-up Using MultiScreen 96-WelI Filtration Plates Электронный ресурс. / Millipore. Technical Library Электрон, дан. - 2005. - Режим доступа:

76. Dzimiri N. Regulation of P-adrenoceptor signaling in cardiac function and disease // Pharmacological Reviews. 1999. - Vol. 51, №3 - P.465-502.

77. Ediger T.L., Danforth B.L., Toews M.L. Lysophosphatidic acid upregulates the epidermal growth factor receptor in human airway smooth muscle cells // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2002. - Vol. 282. - P. 91-98.

78. Ediger T.L., Toews M.L. Synergistic stimulation of airway smooth muscle cell mitogenesis // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 294. - P. 1076-1082.

79. Emorine L.J, Marullo S., Delavier-Klutchko C. et al. Structure of the gene for human P2-adrenergic receptor: expression and promoter characterization // Proc. Nad. Acad. Sci. USA. 1987. - Vol. 84. - P. 6995-6999.

80. Emorine L.J., Marullo S., Briend-Sutren M.M. et al. Molecular characterization of the human p3-adrenergic receptor // Science (Wash DC). 1989 - Vol. 245 -P. 1118-1121.

81. Folster-Holst R., Moises H.W., Yang L. et al. Linkage between atopy and the IgE high-affinity receptor gene at 11 ql3 in atopic dermatitis families // Hum. Genet. 1998. - Vol. 102. - P. 236-239.

82. Forrest S., Dunn K., Elliott K. et al. Identifying genes predisposing to atopic eczema // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 104. - P. 1066-1070

83. Fortner C.N., Breyer R.M., Paul R.J. EP2 receptors mediate airway relaxation to substance P, ATP, and PGE2 // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2001. -Vol. 281.-P. 469-474.

84. Frielle Т., Daniel K., Caron M.G., Lefkowitz R.J. Structural basis of P-adrenergic receptor subtype specificity studied with chimeric P1-P2-adrenoceptors //Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988. - Vol. 85 - P. 9494-9498.

85. Gavett S.H., O'Hearn D.J., Li X. et al. Interleukin 12 inhibits antigen-induced airway hyperresponsiveness, inflammation, and Th2 cytokine expression in mice //J. Exp. Med. 1995. - Vol. 182. - P. 1527-1536.

86. Geha R.S. Regulation of IgE synthesis in humans // J. Allergy Clin. Immunol -1992. Vol. 90. - P. 143-150.

87. GenBank Sequences Электронный ресурс. / National center for biotechnology information Электрон, дан. - 2002. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

88. Gene Ontology Электронный ресурс. / The Gene Ontology Consortium -Электрон, дан. 2005 - Режим доступа: http://www.geneontology.org

89. GeneCards Электронный ресурс. / Weizmann Institute of Science -Электрон, дан. 2002. - Режим доступа: http://bioinfo.weizmann.ac.il/cards/

90. Genetic susceptibility to asthma: bronchial hyperresponsiveness со inherited with a major gene for atopy // New Eng. J. Med. 1995. - Vol. 333. - P. 894900.

91. Gerthoffer W.T. Agonist synergism in airway smooth muscle contraction // J Pharmacol. Exp. Ther. 1996. - Vol. 278. - P. 800-807.

92. Giembycz M.A., Raeburn D. Current concepts on mechanisms of force generation and maintenance in airways smooth muscle // Pulm. Pharmacol. -1992.-Vol. 5.-P. 279-297.

93. GINA Электронный ресурс. / the Global initiative for asthma Электрон, дан. - 2002. - Режим доступа: http://www.ginasthma.com/

94. Gleich G.J., Kita H. Bronchial asthma: lessons from murine models // Proc. Nat. Acad. Sci. 1997. - Vol. 94. - P. 2101-2012.

95. Goldie R.G., Spina D., Henry P.J. et al. In vitro responsiveness of human asthmatic bronchus to carbachol, histamine, beta-adrenoceptor agonists and theophylline //Br. J. Clin. Pharmacol. 1986. - Vol. 22. - P. 669-676.

96. Giandordy B.M., Barnes P.J. Airway smooth muscle and disease workshop phosphoinositide turnover // Am. Rev. Respir. Dis. 1987. - Vol. 136. - P. 1720.

97. Green S.A., Turki J., Bejarano P. et al. Influence of ^-adrenergic receptor genotype on signal transduction in human airway smooth muscle cells // Am. J Respir. Cell. Mol. Biol. 1995. - Vol. 13 - P. 25-33.

98. Green S.A., Turki J., Innis M. et al. Amino-terminal polymorphisms of the human p2-adrenergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties // Biochemistry. 1994. - Vol. 33 - P. 9414-9423.

99. Green, S.A., Cole G., Jacinto M. et al. A polymorphism of the human p2-adrenergic receptor within the fourth transmembrane domain alters ligand binding and functional properties of the receptor // J. Biol. Chem 1993. - Vol 268.-P. 23116-23121.

100. Hakonarson H, Grunstein M.M. Regulation of second messengers associated with airway smooth muscle contraction and relaxation // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1998. - Vol. 158. - P. 115-122.

101. Hall I P. Second messengers, ion channels and pharmacology of airway smooth muscle // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 15. - P. 1120-1127.

102. Hall I.P. p2-adrenoceptor polymorphisms are they clinically important? // Thorax. 1996. - Vol. 51. - P. 351-353.

103. Hall I.P., Daykin K., Widdop S. p2-adrenoceptor desensitization in cultured human airway smooth muscle // Clia Sci. (Lond). 1993. - Vol. 84, N 2. - P 151-158.

104. Hall I P , Wheatley A., Wilding P. et al. Association of Glu 27 p2-adrenoceptor polymorphism with lower airway reactivity in asthmatic subjects // Lancet. -1995.-Vol. 345.-P. 1213-1217.

105. Hall IP., Widdop S„ Townsend P., Daykin K. Control of cyclic AMP levels in primary cultures of human tracheal smooth muscle cells // Br. J. Pharmacol. -1992.-Vol. 107.-P. 422-428.

106. Hallsworth M.P., Twort C.H, Lee T.K, Hirst S.J. p2-adrenoceptor agonists inhibit release of eosinophil-activating cytokines from human airway smooth muscle cells //Br. J. Pharmacol. -2001. Vol. 132. - P 729-741.

107. Hamid Q., Azzawi M., Ying S., et al. Expression of mRNA for interleukins in mucosal bronchial biopsies from asthma // J. Clia Invest. 1991 - Vol. 87. -P. 1541-1546.

108. Hancox R.J., Sears M.R., Taylor D R. Polymorphism of the p2-adrenoceptor and the response to long-term p2-agonist therapy in asthma // Eur. Respir. J. 1998. -Vol. 11.-P. 589-593.

109. Hauck R.W., Harth M., Schulz C. et al. Effects of p2-agonist- and dexamethasone-treatment on relaxation and regulation of р-adrenoceptors in human bronchi and lung tissue // Br. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 121, N 8. - P. 1523-1553.

110. Hidi R., Riches V., Al-Ali M. et al. Role of B7-CD28/CTLA-4 costimulation and NF-kappa В in allergen-induced T cell chemotaxis by IL-16 and RANTES // J. Immunol. 2000. - Vol. 164. - P. 412-420.

111. Hijazi N., Abalkhail В., Seaton A. Asthma and respiratory symptoms in urban and rural Saudi Arabia // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 12. - P. 41-45.

112. Hirai H., Tanaka K., Yoshie O. et al. Prostaglandin D2 selectively induces chemotaxis in T helper type 2 cells, eosinophils, and basophils via seven-transmembrane receptor CRTH2 // J. Exp. Med. 2001. - VoL 193. - P. 255261.

113. Hirshman C.A., Downes H., Veith L. et al. Airway responses in offspring of dogs with and without airway hyperreactivity // J. Appl. Physiol. 1984. - Vol. 56.-P. 1272-1277.

114. Hirshman C.A., Emala C.W. Actin reorganization in airway smooth muscle cells involves Gq and Gi-2 activation of Rho // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277. -P. 653-661.

115. Hirshman C.A., Togashi H., Shao D., Emala C.W. Galphai-2 is required for carbachol-induced stress fiber formation in human airway smooth muscle cells // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 275. - P. 911-916.

116. Hizawa N., Ohe M., Kawakami Y. Genetic analysis of bronchial asthma in Japanese population Fc epsilon Rip gene and p2-adrenergic receptor gene // Nippon Rinsho. - 1996. - Vol. 54, №2. - P.539-582.

117. Holgate S T. Asthma genetics: waiting to exhale // Nature Genet. 1997. - Vol. 15.-P. 227-229.

118. Holgate S.T. Asthma: more than an inflammatory disease // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2002. - Vol. 2, N 1. - P. 27-36.

119. Holgate S.T. Genetic and environmental interaction in allergy and asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 104, N 6. - P. 1139-1185.

120. Holgate S.T. Mechanisms of allergy and adult asthma // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. -2001. Vol. 1, N 1 - P 47-97.

121. Holgate S.T. The epidemic of allergy and asthma // Nature. 1999. - Vol. 402. -P. 2-4.

122. Holloway J.W., Dunbar P R., Riley G.A. et al. Association of p2-adrenergic receptor polymorphisms with severe asthma // Clin. Exp. Allergy. 2000. - Vol. 30, №8. -P. 1097-1200.

123. Holroyd K.J., Levitt R.C., Dragwa C. et al. Evidence for p2-adrenergic receptor polymorphism at amino acid 16 as a risk factor for bronchial hyper-responsiveness // Am J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 151. - P. 673683.

124. Holroyd K.J., Martinati L.C., Trabetti E. et al. Asthma and bronchial hyperresponsiveness linked to the XY long arm pseudoautosomal region // Genomics. 1998. - Vol. 52. - P. 233-235.

125. Hopes E., McDougall C., Christie G. et al. Association of glutamine 27 polymorphism of p2-adrenoceptor with reported childhood asthma: population based study // BMJ. -1998. Vol. 316 - P. 664-664.

126. Hopp R. J., A. K. Bewtra G. D., Watt N. M., et. al. Genetic analysis of allergic disease in twins //J. Allergy Clin. Immunol. 1984. - Vol. 29. - P. 51-76.

127. Howard T.D., Koppelman G.H., Xu J. et al. Gene-gene interaction in asthma: IL4RA and IL13 in a Dutch population with asthma // Am J. Hum. Genet. -2002.-Vol. 70.-P. 230-236.

128. Humbles A.A., Lu В., Nilsson C.A. et al. A role for the C3a anaphylatoxin receptor in the effector phase of asthma // Nature. 2000. - Vol. 406. - P. 9981001.

129. Huxtable R.J. // Trends Pharmacol. Sci. 1982. - Vol. 3. - P 97-98.

130. Israel E., Drazen J.M., Liggett S B. et al. The effect of polymorphisms of the p2-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 162. - P. 75-80.

131. Jenkins M. A., Hopper J. L. Flander L. B. et al. The associations between childhood asthma and atopy, and parental asthma, hey fever and smoking // Paed. Perinat. Epidemiol. 1993. - Vol. 7. - P. 67-76.

132. Karp C.L., Grupe A., Schadt E. et al. Identification of complement factor 5 as a susceptibility locus for experimental allergic asthma // Nature Immun. 2000. -Vol. l.-P. 221-226.

133. Kimura K., Noguchi E., Shibasaki M. et al. Linkage and association of atopic asthma to markers on chromosome 13 in the Japanese population // Hum. Mol Genet. 1999. - Vol. 8. - P. 1487-1490.

134. Kirkbride H.J., Bolscher J.G., Nazmi K. et al. Genetic polymorphism of MUC7: allele frequencies and association with asthma // Europ. J. Hum. Genet. 2001. -Vol. 9.-P. 347-354.

135. Kneussl M P., Richardson J.B. Alpha-adrenergic receptors in human and canine tracheal and bronchial smooth muscle // J. Appl. Physiol. 1978. - Vol. 45. -P. 307-311.

136. Kobilka B.K. Adrenergic receptors as models for G protein-coupled receptors // Anna Rev. Neurosci. 1992. - Vol. 15. - P. 87-114.

137. Kobilka B.K., Kobilka T.S., Daniel K. et al. Chimeric a2, p2-adrenergic receptors: Delineation of domains involved in effector coupling and ligand binding specificity // Science (Wash DC). 1988. - Vol. 240. - P. 1310-1316.

138. Krymskaya V.P., Orsini M.J., Eszterhas A. et al. Potentiation of human airway smooth muscle proliferation by Receptor Tyrosine Kinase and G protein-coupled receptor activation // Am J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2000. - Vol. 23. -P. 546-554.

139. Krymskaya V.P., Penn R.B., Orsini M.J et al. Phosphatidylinositol 3-kinase mediates mitogen-induced human airway smooth muscle cell proliferation И Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277. - P. 65-78.

140. Kume H., Hall I. P., Washabau R. J. et al. P-adrenergic agonists regulate KCa channels in airway smooth muscle by cAMP-dependent and -independent mechanisms //J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 93, №1. -P. 371-379.

141. Laing I.A., Goldblatt J., Eber E. et al. A polymorphism of the CC16 gene is associated with an increased risk of asthma // J. Med. Genet. 1998. - Vol. 35 - P. 463-467.

142. Lipworth В., Hall I P., Aziz I., et al. A (^-adrenoceptor polymorphism and bronchoprotective sensitivity with regular short- and long-acting p2-agonist therapy // Clin. Sci. 1999. - Vol. 96. - P. 253-262.

143. Lipworth В., Koppelman G.H., Wheatley A.P., et al. p2-adrenoceptor promoter polymorphisms: extended haplotypes and functional effects in peripheral blood mononuclear cells // Thorax. 2002. - Vol. 57, №1. - P. 61-67.

144. Lipworth B.J., Dempsey O.J., Aziz I., Wilson A.M. Effects of adding a leukotriene antagonist or a long-acting p2-agonist in asthmatic patients with the glycine-16 p2-adrenoceptor genotype // Am. J. Med. 2000. - Vol. 109, №2 - P. 114-135.

145. Liu M., Simon M.I. Regulation by cAMP-dependent protein kinease of a G-protein-mediated phospholipase С // Nature. 1996. - Vol. 382. - P. 83-90.

146. Longo G., Strinati R., Poli F., Fumi F. Genetic factors in nonspecific bronchial hyperreactivity: an epidemiologic study // Am. J. Dis. Child. 1987. - Vol. 141 -P. 331-334.

147. Lympany P., Welsh K., MacCochrane G. et al. Genetic analysis using DNA polymorphism of the linkage between chromosome llql3 and atopy andbronchial hyperresponsiveness to methacholine // J. Allergy Clin. Immun. -1992.-Vol. 89.-P. 619-628.

148. Lynch K.R., et al. Characterization of the human cysteinyl leukotriene CysLTl receptor // Nature. 1999. - Vol. 399. - P. 789-793.

149. Мак J.C., Baraniuk J.N., Barnes P.J. Localization of muscarinic receptor subtype mRNAs in human lung // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1992. -Vol. 7. - P. 344-348.

150. Мак J.C., Barnes P.J. Autoradiographic visualization of muscarinic receptor subtypes in human and guinea pig lung // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol. 141.-P. 1559-1568.

151. Markino S., Ikemori R., Fucuda T. et al. // J. Allergy. 1983. - Vol. 38, N 1. -P. 37-42.

152. Marsh D.G., Neely J.D., Breazeale D.R. et al. Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin E concentrations // Science. 1994. - Vol. 264. - P. 1152-1156.

153. Martinez F.D., Graves P.E., Baldini M., et al. Association between genetic polymorphisms of the p2-adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100. - P. 3184-3192.

154. Martinez F.D., Solomon S., Holberg C.J. et al. Linkage of circulating eosinophils to markers on chromosome 5q // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1998. Vol. 158. - P. 1739-1744.

155. Martins-Lopes P . Zhang H., Koebner R. Detection of single nucleotide mutations in wheat using single strand conformation polymorphism gels // Plant molecular biology reporter 2001 - Vol. 19 - P. 159-162.

156. Matsuoka Т., Hirata M., Tanaka H. et al. Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma H Science. 2000. - Vol. 287. - P. 2013-2017.

157. McGraw D.W., Forbes S.L., Kramer L.A., et al. Polymorphisms of the 5' leader cistron of the human p2-adrenergic receptor regulate receptor expression // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 102. - P. 1927-1959.

158. Mclntire J.J, Umetsu S.E., Akbari O., et al. Identification of Tapr (an airway hyperreactivity regulatory locus) and the linked Tim gene family // Nature Immun.-2001. -Vol. 2.-P. 1109-1116.

159. Meyers D.A., Postma D.S., Panhuysen C.I. et al. Evidence for a locus regulating total serum IgE levels mapping to chromosome 5 // Genomics. 1994. - Vol 23. - P. 464-470.

160. Michoud M.C., Tolloczko В., Martin J.G. Effects of purine nucleotides and nucleoside on cytosolic calcium levels in rat tracheal smooth muscle cells // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1997. - Vol. 16. - P. 199-205.

161. Moffatt M.F., Schou C., Faux J.A. et al. Association between quantitative traits underlying asthma and the HLA-DRB1 locus in a family-based population sample // Europ. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 9. - P. 341-346.

162. Mundell S.J., Olah M.E., Panettieri R.A. et al. Regulation of G protein-coupled receptor-adenylyl cyclase responsiveness in human airway smooth muscle by exogenous and endogenous adenosine // Am J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2000. -Vol. 24.-P. 155-163.

163. Nelson S. // J. Allergy. 1986. - Vol. 77, N 6. - P. 771-755.

164. Nickel R., Wahn U., Hizawa N. et al. Evidence for linkage of chromosome 12ql5-q24.1 markers to high total serum IgE concentrations in children of the German Multicenter Allergy Study // Genomics. 1997. - Vol. 46. - P. 159162.

165. Nicolaides N.C., Holroyd K.J., Ewart S.L. et al Interleukin 9: a candidate gene for asthma. Proc. Nat. Acad. Sci. 1997. - Vol. 94. - P. 13175-13180.

166. Nielson C.P., Hadjokas N.E. Beta-adrenoceptor agonists block corticosteroid inhibition in eosinophils // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157, Ш.-Р. 184-275.

167. Noguchi E., Shibasaki M., Arinami T. et al. Evidence for linkage between asthma/atopy in childhood and chromosome 5q31-q33 in a Japanese population //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 1390-1393.

168. Noveral J.P., Grunstein M.M. Adrenergic receptor-mediated regulation of cultures rabbit airway smooth muscle cell regulation // Am J. Physiol. 1994. -Vol. 267.-P. 291-299.

169. Nyce J.W., Metzger W.J. DNA antisense therapy for asthma in an animal model // Nature. 1997. - Vol. 385. - P. 721-725.

170. Ober C. et al. // Hum Molec. Genet. -1998. Vol.7 - P. 139.

171. Ober C., Cox N.J., Abney M. et al. Genome-wide search for asthma susceptibility loci in a founder population The Collaborative Study on the Genetics of Asthma II Hum. Mol. Genet. 1998. - Vol. 7. - P. 1393-1398.

172. Ober C., Tsalenko A., Parry R., Cox N.J. A second-generation genomewide screen for asthma-susceptibility alleles in a founder population // Am J Hum Genet. 2000. - Vol. 67. - P. 1154-1162.

173. Page K., Hershenson M.B. Mitogen-activated signaling and cell cycle regulation in airway smooth muscle // Front. Biosci. 2000. - Vol. 5. - P 258-267.

174. Palmer L.J., Burton P.R., James A.L. et al. Familial aggregation and heritability of asthma-associated quantitative traits in a population-based sample of nuclear families // Europ. J. Hum Genet. 2000. - Vol. 8. - P. 853-860.

175. Palmer L.J., Daniels S.E., Rye P.J. et al. Linkage of chromosome 5q and llq gene markers to asthma-associated quantitative traits in Australian children // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 158. - P. 1825-1830.

176. Pang L., Knox A.J. PGE2 release by bradykinin in human airway smooth muscle cells: involvement of cyclooxygenase-2 induction // Am. J. Physiol. -1997. Vol. 273. - P. 1132-1140.

177. Pang L., Knox A.J. Regulation of TNF-alpha-induced eotaxin release from cultured human airway smooth muscle cells by beta2-agonists and corticosteroids // FASEB J. 2001. - Vol. 15. - P. 261-269.

178. Pohl J., Winder S.J., Allen B.G. et al. Phosphorylation of calponin in airway smooth muscle // Am J. Physiol. 1997. - Vol. 272. - P. 115-L123.

179. Postma D.S., Bleecker E.R., Amelung P.J. et al. Genetic susceptibility to asthma: bronchial hyperresponsiveness coinherited with a major gene for atopy //New Eng. J. Med. 1995. - Vol. 333. - P. 894-900.

180. Potter P C., Van Wyk L., Martin M., et al. Genetic polymorphism of the p2-adrenergic receptor in atopic and non-atopic subjects // Clin. Exp. Allergy. -1992.-Vol. 23.-P. 874-877.

181. Reihsaus E., Innis M., Maclntyre N. et al. Mutations in the gene encoding for the p2-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects // Am. J. Respir Cell Mol. Biol. 1993. - Vol. 8. - P. 334-343.

182. Rhee S.G. Regulation of phosphoinositide-specific phospholipase С // Annu. Rev. Biochem 2001. - Vol. 70. - P. 281-312.

183. Rioux J.D., Stone V.A., Daly M.J. et al. Familial eosinophilia maps to the cytokine gene cluster on human chromosomal region 5q31-q33 // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 63. - P. 1086-1094.

184. Robinson D.S., Tsicopoulos A., Meng Q., et al. Increased interleukin-10 messenger RNA expression in atopic allergy and asthma // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1996. - Vol. 14. - P. 113-117.

185. Roffel A.F., Elzinga C.R., Zaagsma J. Muscarinic M3 receptors mediate contraction of human central and peripheral airway smooth muscle // Pulm. Pharmacol. 1990. - Vol. 3. - P. 47-51.

186. Roffel A.F., Meurs H., Elzinga C.R., Zaagsma J Characterization of the muscarinic receptor subtype involved in phosphoinositide metabolism in bovine tracheal smooth muscle II Br. J. Pharmacol. 1990. - Vol. 99. - P. 293-296.

187. Sarau HM., et al. Identification, molecular cloning, expression, and characterization of a cysteinyl leukotriene receptor // Mol. Pharmacol. 1999 -Vol. 56. - P. 657-663.

188. Schafer Т., Ring J. Epidemiology of allergic diseases // Allergy 1997. - Vol 52.-P. 14-22.

189. Scott M.G., Swan С., Wheatley A.P., et al. Identification of novel polymorphisms within the promoter region of the human p2-adrenergic receptor gene // Br J Pharmacol. 1999. - Vol. 126. - P. 841-845

190. Shau R.A., Crane J., О Donnel T. et al. Increasing asthma prevalence in a rural New Zealand adolescent population. 1975-1989 / Dis. child. 1990 - Vol. 65. -P. 1319-1323.

191. Shek LP., Tay A.H., Goh D.L., Lee B.W Ethnic differences to genetic susceptibility to atopy and asthma in Singapore // Ann. Acad. Med. Singapore. -2000 P. 29, N3,-P. 346-50.

192. Shelter J.R., Mitchell D„ Meyrick В., Oates J., Breyer R. EP2. receptor mediates bronchodilation by PGE[2] in mice // J. Appl. Physiol. 2000. - Vol. 88.-P. 2214-2218.

193. Shirakawa Т., Hashimoto Т., Furuyama J. et al. Linkage between severe atopy and chromosome 1 lql3 in Japanese families // Clin. Genet. 1994 - Vol. 46. -P. 228-232.

194. Sibbald B. Genetic bases of asthma // Semin. Resp. Med. 1986. - Vol. 7. - P 307-315.

195. Somlyo A.P., Somlyo A.V Signal transduction and regulation in smooth muscle //Nature. -1994. Vol. 372. -P. 231-236.

196. Stavnezer J Antibody class switching // Adv. Immunol. 1996. - Vol. 61 P 79-146.

197. Stephens M., Smith N.J., Donnelly P A New Statistical Method for Haplotype Reconstruction from Population Data// Am. J. Hum. Genet. -2001. Vol. 68. -P. 978-989.

198. Summerhill E., Leavitt S.A., Gidley H. et al. P2-adrenergic receptor Argl6/Argl6 genotype is associated with reduced lung fimction, but not with asthma, in the Hutterites // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 162. -P. 599-602.

199. Symula D.J., Frazer K. A., Ueda Y. et al. Functional screening of an asthma QTL to YAC transgenic mice //Nature Genet. 1999. - Vol. 23. - P. 241-244

200. Szentivanyi A. // Ibid. 1980. - Vol. 65, N 1. - P. 5-11.

201. Szentivanyi A. The P-adrenergic theory of the atopic abnormality m bronchial asthma // J. Allergy. 1968. - Vol. 42. - P. 203-232.

202. Tan K.S., McFarlane L.C., Lipworth B.J. Concomitant administration of low-dose prednisolone protects against in vivo P2-adrenoceptor subsensitivity induced by regular formoterol // Chest. 1998. - Vol. 113, №1. - P. 34-41.

203. Tan S., Hall LP., Dewar J., et al Association between p2-adrenoceptor polymorphism and susceptibility to bronchodilator desensitisation in moderately severe stable asthmatics // Lancet. 1997. - Vol. 350 - P. 995-1004.

204. Taussig R., Zimmermann G. Type-specific regulation of mammalian adenylyl cyclases by G protein pathways // Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res. -1998.-Vol. 32.-P. 81-98.

205. Taylor D R., Drazen J.M., Herbison G.P., et al. Asthma exacerbations during long term beta agonist use: influence of P2-adrenoceptor polymorphism // Thorax 2000. - Vol. 55. - P. 762-767.

206. Taylor DR., Epton M.J., Kennedy M.A. Bronchodilator response in relation to Рг-adrenoceptor haplotype in patients with asthma // Am J. Respir. Crit. Care. Med. 2005. - Vol. 172, № 6. - P. 700-703.

207. Taylor S.S., Buechler J.A., Yonemoto W. cAMP-dependent protein kinase, framework for a diverse family of regulatory enzymes // Annu. Rev. Biochem -1990.-Vol. 9.-P. 971-1005.

208. Tilley S.L., Coffman T.M., Koller B.H. Mixed messages modulation of inflammation and immune responses by prostaglandins and thromboxanes // J Clin. Invest. -2001. Vol. 108. - P. 15-23.

209. Togashi H, Hirshman C.A., Emala C.W. Qualitative immunoblot analysis of PKC isoforms expressed in airway smooth muscle II Am. J. Physiol. 1997. -Vol. 272.-P. 603-607.

210. Tolloczko В., Jia Y.L., Martin J.G. Serotonin-evoked calcium transients in airway smooth muscle cells // Am. J. Physiol. 1995. - Vol. 269. - P. 234-240.

211. Tota MR, Candelore M R., Dixon R.A.F., Strader C D. Biophysical and genetic analysis of the ligand-bmding site of the P-adrenoceptor // Trends Pharmacol. Sci.-1991.-Vol. 12.-P. 4-6.

212. Townley R.G., Bewtra A., Wilson A.F. et al. Segregation analysis of bronchial response to methacholine inhalation challenge in families with and without asthma // J. Allergy Clin. Immun. 1986. - Vol. 77. - P. 101-107.

213. Turki J., Рак J., Green S.A. et al. Genetic polymorphisms of the p2-adrenergic receptor in nocturnal and nonnocturnal asthma. Evidence that Glyl6 correlates with the nocturnal phenotype // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95, №4 - P 1635-1641.

214. Ulbrecht M., Hergeht M.T., Wjst M. et al. Association of p2-adrenoreceptor variants with bronchial hyperresponsiveness // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. Vol. 161, №2. - P. 469-474.

215. Van Eerdewegh P., Little R.D., Dupuis J. et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness // Nature. 2002. - Vol. 418. - P. 426-430.

216. Van Herwerden L., Harrap S.B., Wong Z.Y. et al. Linkage of high-affinity IgE receptor gene with bronchial hyperreactivity, even in absence of atopy // Lancet. -1995.-Vol. 346.-P. 1262-1265.

217. Weir T.D., Mallek N., Sandford A.J., et al. p2-adrenergic receptor haplotypes in mild, moderate and fatal/near fatal asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1998. Vol. 158, №3. - P. 787-878.

218. Widdop S., Daykin K., Hall I P. Expression of muscarinic M2 receptors in cultured human airway smooth muscle cells // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. -1993.-Vol. 9.-P. 541-546.

219. Wieland K., Zuurmond H.M., Krasel C., et al. Involvement of Asn-293 in stereospecific agonist recognition and in activation of the p2-adrenergic receptor // Proc. Nad. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93. - P. 9276-9281.

220. Wilkinson J., Grimley S., Collins A. et al. Linkage of asthma to markers on chromosome 12 in a sample of 240 families using quantitative phenotype scores // Genomics. 1998. - Vol. 53. - P. 251-259.

221. Witte J.S., Palmer L.J., O'Connor R.D. et al. Relation between tumour necrosis factor polymorphism TNF-alpha-308 and risk of asthma // Europ. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 10.- P. 82-85.

222. Wjst M., Fischer G., Immervoll T. et al. A genome-wide search for linkage to asthma. German Asthma Genetics Group // Genomics. 1999. - Vol. 58. - P. 18.

223. Wjst M., Wichmann HE. Collaborative study on the genetics of asthma in Germany // Clin. Exp. Allergy. 1995. - Vol. 25. - P. 23-25.

224. Wojcikiewicz R.J., Luo S.G. Phosphorylation of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors by cAMP-dependent protein kinase // J. Biol. Chem 1998. - Vol. 273, №10. - P. 5670-5677.

225. Woolcock A.J., Peat J.K., Trevillion L.M. Changing prevalence of allergies worldwide. Progress in Allergy and Clinical immunology / Johansson S.G.O. (Ed).-1995.-Vol.3.-P. 167-171.

226. Woszczek G., Borowiec M., Ptasinska A. et al. p2-ADR haplotypes/polymorphisms associate with bronchodilator response and total IgE in grass allergy // Allergy. 2005. - Vol. 60. - P. 1412-1417.

227. Wright, S. Evolution and the Genetics of Populations // Genetic and Biometric Foundations. 1978. - Vol. l.-P. 20-44.

228. Xu X., Fang Z., Wang B. et al. A genomewide search for quantitative-trait loci underlying asthma// Am. J. Hum. Genet. -2001. Vol. 69. -P. 1271-1277.

229. Yang C.M., Chou S.P., Wang Y.Y. et al. Muscarinic regulation of cytosolic free calcium in canine tracheal smooth muscle cells. Ca2+ requirement forphospholipase С activation // Br. J. Pharmacol. 1993. - Vol. 110. - P. 12391247.

230. Yang C.M., Yo Y.L., Hsieh J.T., Ong R. 5-Hydroxytryptamine receptor-mediated phosphoinositide hydrolysis in canine cultured tracheal smooth muscle cells // Br. J Pharmacol. 1994. - Vol. 111. - P. 777-786.

231. Yokouchi Y. Nukaga Y., Shibasaki M. et al. Significant evidence for linkage of mite-sensitive childhood asthma to chromosome 5q31-q33 near the interleukin 12 В locus by a genome-wide search in Japanese families // Genomics. 2000. -Vol. 66.-P 152-160.

232. Young R.P., Sharp P.A., Lynch J.R. et al. Confirmation of genetic linkage between atopic IgE responses and chromosome 11 q 13 //J. Med. Genet. 1992. -Vol. 29.-P. 236-238.

233. Zaagsma J , Roffel A.F., Meurs H. Muscarinic control of airway function // Life Sci.- 1997.-Vol. 60.-P. 1061-1068.

234. Zaagsma J., van der Heijden P.J., van der Schaar M.W., Bank C.M. Differentiation of functional adrenoceptors in human and guinea pig airways // Eur. J. Respir. Dis. Suppl. 1984 - Vol. 135. - P. 16-33.1361. Ппиложение1. РЕГИСТРАЦИОННАЯ КАРТА №1 Ф.И.О.

235. Пол 3 Дата рождения (возраст)4. Адрес (телефон)5 Диагноза Число дневных симптомов в течение последней недели

236. Число ночных симптомов в течение последней недели

237. ПСВ (или ОФВ1 указать!) в % от должной величины и абс

238. Обратимость бронхиальной обструкции (тест с бронхолитиком) или суточная лабильность бронхов %

239. Наличие сенсибилизации к аэроаллергенам (подтверждённой АП) Да Нетш/~ больной БА И другая атопияздоровый или неизв. о патологии ОгП "брак ОтО - родственный брак (XQ " сибсы

240. Чем купировались первые проявления болезни: 1 Прошли сами, 2 Купировались медикаментозно

241. Как часто бывают ОРЗ 1 Часто, 2 Редко

242. I. Жалобы, данные объективного1. Жалобы (детально)2 Объективно1.. Аллергологическое тестирование1. САП1.E

243. V. Функциональные показатели на момент обращения (смотри приложение)1. VI. Лечение:на момент обращения1. Базисная терапия1. Симптоматическая терапия1. Другая терапия1. Вновь назначенное1. Базисная терапияр Симптоматическая терапия. □ Другая терапия

244. VII. Наблюдение в динамике прилагаются дневники самоконтроля, данные функциональных проб, др исследований1. VIII. Специальные данные1. Визит Показатели

245. ОФВ1% ОФВ1 (абсол) PC 20 псв% СЛБ%0