Клинико-эпидемиологические, генетические и этнические особенности бронхиальной астмы у подростков Забайкалья тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Батожаргалова, Баирма Цыдендамбаевна

• Батожаргалова, Баирма Цыдендамбаевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Батожаргалова, Баирма Цыдендамбаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Современные представления о клинико-эпидемиологических, этногенетических особенностях бронхиальной астмы у подростков (обзор литературы)

1.1 Эпидемиология бронхиальной астмы у подростков: этнические особенности

1.2 Бронхиальная астма и табакокурение

1.3 Генетические аспекты предрасположенности к бронхиальной астме и формированию никотиновой зависимости

1.4 Современные подходы к анализу межгенных и ген-средовых взаимодействий при бронхиальной астме

ГЛАВА 2. Характеристика наблюдаемых подростков, объем и методы исследования

2.1 Этническая характеристика Агинского бурятского округа Забайкальского края

2.2 Организация эпидемиологического исследования («ISAAC») и табакокурения среди подростков, общая характеристика обследованных групп подростков, клинико-функциональных и лабораторных методов исследования

2.3 Молекулярно-генетические методы исследования

2.4. Статистический анализ

ГЛАВА 3. Эпидемиология бронхиальной астмы у подростков, проживающих в сельской местности Забайкальского края: этнические различия

ГЛАВА 4. Анализ влияния табакокурения на течение бронхиальной астмы у подростков

4.1 Влияние табакокурения на течение бронхиальной астмы у подростков (по данным клинико-эпидемиологического исследования)

4.2 Клинические особенности течения обострения бронхиальной астмы у подростков Забайкалья

ГЛАВА 5. Анализ внутренних факторов риска, обусловливающих генетическую предрасположенность к развитию бронхиальной астмы у подростков в Забайкальском крае

5.1 Анализ ассоциаций полиморфизмов генов-кандидатов РСЕЯ2, АОЯВ2, ТША, в8ТМ1, N082, N083, СЯОМВ с предрасположенностью к бронхиальной астме, изменению клинико-лабораторных параметров у бурят и русских, проживающих в Забайкальском крае

5.2 Анализ ассоциаций генов-кандидатов предрасположенности к табакокурению ТН01 и СНША5 у больных бронхиальной астмой и здоровых подростков бурят и русских

5.3 Моделирование межгенных взаимодействий у больных бронхиальной астмой бурят и русских, проживающих в Забайкальском крае

5.4 Анализ ассоциаций генов-кандидатов развития бронхиальной астмы и предрасположенности к табакокурению у подростков, проживающих в Забайкалье: тендерные различия

ГЛАВА 6. Анализ сочетанного воздействия генетических и средовых факторов предрасполагающих к бронхиальной астме (с учётом межгенных взаимодействий)

ГЛАВА 7. Направления реабилитации подростков с бронхиальной астмой

7.1 Обоснование направленности антитабачных программ у курящих подростков с бронхиальной астмой

7.2 Эффективность применения лизиновой соли карбоцистеина в комплексной реабилитации подростков с бронхиальной астмой

7.3 Эффективность применения босвеллиевых кислот в комплексной реабилитации подростков с бронхиальной астмой

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБО Агинский бурятский округ

АПС астмоподобные симптомы

АР атрибутивный риск

БА бронхиальная астма

БГР бронхиальная гиперреактивность

95%ДИ 95% доверительный интервал (Confidence interval)

ЖЕЛ жизненная емкость легких

ИКЧ индекс курящего человека

мое мгновенная объемная скорость при уровне ЖЕЛ 25, 50, 75%

ОР относительный риск

OOP отношение относительных рисков

ОРВИ острая респираторная вирусная инфекция

ОШ отношение шансов

ОФВ1 объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПАР популяционный атрибутивный риск

ПДРФ полиморфизм длины рестрикционных фрагментов

пев пиковая скорость выдоха

ПЦР полимеразная цепная реакция

УФ ультрафиолет

ФЖЕЛ форсированная жизненная емкость легких

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

Рг-АР р2-адренорецептор

ADRB2 ген (32-адренергического рецептора

CHRNA5 ген ацетилхолинового никотинового рецептора а5

FCER2 ген низкоафинного рецептора иммуноглобулина Е

GR глюкокортикоидный рецептор

GSDMB Гасдермин В (ген)

GSTM1 Ген глутатион-Б-трансферазы Ml

HWE равновесие Харди-Вайнберга

IgE иммуноглобулин Е

IL интерлейкин

IFN-y интерферон-у

ISAAC International Study of Allergy and Asthma in Children

МАРК митоген-активированная протеинкиназа

n объем выборки (число индивидов)

NOS2 ген индуцибельной синтазы оксида азота

NOS3 ген эндотелиальной синтазы оксида азота

SNP Single nucleotide polymorphism

THOI ген тирозингидроксилазы I

TNFA ген фактора некроза опухолей-а

TNFa фактор некроза опухолей-а

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-эпидемиологические, генетические и этнические особенности бронхиальной астмы у подростков Забайкалья»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Бронхиальная астма является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний у детей. По данным исследований в рамках международной программы изучения распространенности астмы и аллергии (ISAAC), реальная распространенность бронхиальной астмы у детей в различных странах значительно варьирует, достигает 5-10% и многократно превышает цифры официальной статистики. Вариации распространенности связывают с воздействием внешне-средовых и социально-экономических факторов, генетическими и этническими различиями, что остается до конца не ясным и требует дальнейшего уточнения [3, 58, 80,130,178,216, 302, 314,382, 392].

В отношении эпидемиологических исследований распространенности бронхиальной астмы у детей жителей села в России имеются лишь единичные работы [29, 51, 52, 92]. Кроме того, представляется важным исследовать национальные особенности и их потенциальное влияние на распространенность заболевания.

В подростковом возрасте в связи с гормональной перестройкой организма течение болезни нередко претерпевает изменения, причём как в сторону улучшения, так и в сторону ухудшения. У части детей росту распространенности бронхиальной астмы в подростковом возрасте и нарастанию тяжести течения заболевания может способствовать начало курения [129, 181, 278]. Однако в России доказательные научные исследования в отношении роли табакокурения при бронхиальной астме у подростков единичны [40, 42, 56,114]. Проблема приобретает особую значимость ещё в связи с тем, что разработка и усовершенствование реабилитационных программ с включением антисмокингового образования среди детей и подростков представляет особую актуальность для педиатров, пульмонологов, в связи с реализацией утверждённого Правительством Национального проекта «Здоровье нации», созданием сети Центров Здоровья и клиник, дружественных к молодежи [18].

Бронхиальная астма является наследственным мультифакториальным заболеванием [4, 34, 88], клиническая манифестация которого происходит вследствие взаимодействия генетических факторов с соответствующими условиями окружающей среды и образа жизни, включая табакокурение. К настоящему времени исследована ассоциация бронхиальной астмы с полиморфными вариантами сотен генов. Идентифицировано более 150 генов-кандидатов: гены цитокинов и их ре-

цепторов {ТИРА, ССЬ5, 1Ь4, 1Ь4ЯА, 1Ы2В, И13); гены (32-адренорецепторов (АОЯВ2); гены ^Е-рецептора (,РСЕШ, РСЕШГ); гены 1ЧО-синтаз (АЮБЗ, N082 и N081); гены II фазы биотрансформации ксенобиотиков (С8ТМ1, С8ТР1 и С57Т7); гены, локализованные в области П<\\2-<\21 (ОЯМОЬЗ, в80МВ, 2РВР2 и 1К2РЗ\ Для разных рас, народов, народностей частоты аллелей и спектр генов-кандидатов существенно различаются. В результате полногеномного анализа (С\¥А8), проведенного в 19 странах обнаружена чёткая ассоциация однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), локализованных в области 17я12^21 (гены ОЯМВЬЗ и 08йМВ), с бронхиальной астмой у детей [293]. Выявлены их этнические различия у европеоидов, афроамериканцев, японцев, китайцев, корейцев, а также у жителей Волго-Уральского региона [53, 209, 293, 348, 366].

Из опубликованных к настоящему времени данных с помощью вХУАБ выявлено несколько локусов, связанных с развитием ХОБЛ, располагающихся на 4-й и 15-й хромосомах в области ^25.1 - СНК^З, СНША5 (холинергические никотиновые рецепторы альфа 3 и 5). В целом ряде работ была подтверждена связь этих полиморфизмов с развитием никотиновой зависимости [157, 261, 316, 336]. Полиморфизмы генов, продукты которых участвуют в дофаминергической нейро-трансмиссии, регулируют функциональную активность этой системы и модифицируют предрасположенность к развитию табачной зависимости и прогрессиро-ванию легочной патологии.

Несмотря на многочисленность генетических исследований в отношении бронхиальной астмы, полученные результаты довольно противоречивы и характеризуются наличием выраженных межэтнических различий. В связи с этим актуальна идентификация этноспецифических факторов риска развития бронхиальной астмы, позволяющих с высокой точностью судить о вероятности развития и тяжести течения заболевания, влиянии на него табакокурения, оценить прогноз формирования ХОБЛ и целенаправленно осуществлять реабилитационные программы с учетом индивидуальных особенностей и расовых различий. Вышесказанным определяется актуальность настоящего исследования.

Цель: определение клинико-эпидемиологических, генетических и этнических особенностей бронхиальной астмы и влияния табакокурения на ее течение у подростков Забайкалья для разработки дифференцированных подходов к профилактике и лечению.

Задачи исследования:

1. Определить распространенность бронхиальной астмы и ее симптомов среди подростков бурятской и русской этногрупп, проживающих в сельской местности Забайкальского края.

2. Оценить распространенность табакокурения среди подростков, больных бронхиальной астмой, сопоставить её с частотой респираторных симптомов и клиническими особенностями заболевания.

3. Провести анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов-кандидатов развития бронхиальной астмы (FCER2, ADRB2, TNFA, GSTM1, NOS2, NOS3 и GSDMB) и предрасположенности к табакокурению (THOI, CHRNA5) с формированием заболевания у подростков, идентифицировать маркеры повышенного риска и межэтнические различия.

4. Установить значение межгенных взаимодействий исследованных генов-кандидатов при бронхиальной астме у подростков бурятской и русской этногрупп.

5. Определить связь исследуемых полимофных вариантов генов-кандидатов формирования бронхиальной астмы и предрасположенности к никотиновой зависимости с особенностями течения, возрастом манифестации заболевания, уровнем общего IgE в сыворотке крови и полом с учетом этнической принадлежности.

6. Оценить вклад сочетанного воздействия генетических и внешне-средовых (экспозиция к табачному дыму) факторов на развитие бронхиальной астмы.

7. Научно обосновать направления комплексных лечебно-реабилитационных мероприятий, включающих образовательные программы, терапию современными муколитиками и растительными ингибиторами лейкотриенов.

Научная новизна:

Получены эпидемиологические данные о распространенности бронхиальной астмы и её симптомов среди подростков русской и бурятской национальности, проживающих в сельской местности Забайкальского края. Распространенность верифицированной бронхиальной астмы (БА) между бурятами и русскими

не различается. В структуре тяжести бронхиальной астмы у подростков преобладают легкие формы заболевания.

Доказано негативное влияние табакокурения на течение заболевания у подростков, выявлены наиболее значимые факторы риска формирования бронхиальной астмы и сопутствующего хронического бронхита курильщика. Последние в большей мере превалируют у бурят. В целом, табакокурение увеличивает риск развития бронхиальной астмы у подростков на 30,4%. Воздействие пассивного курения в возрасте до 6 лет увеличивало риск раннего дебюта бронхиальной астмы у детей на 22%. У курящих подростков бронхиальная астма чаще имеет неконтролируемое течение, приступы отличаются большей тяжестью и выраженностью клинических симптомов.

Выявлены как общие для обоих этносов, так и этноспецифические генетические маркеры повышенного риска формирования бронхиальной астмы у подростков. Установлена ассоциация развития бронхиальной астмы у бурят с генами ЫОБЗ (УШИ) и вБИМВ («7216389), у русских - с N052 (ССТТТ)п, вБИМВ («7216389) и СНША5 (« 16969968). Определена ассоциация полиморфизма «7216389 гена СБОМВ у бурят и гена ТН01 (БТЯ) у русских с возрастом дебюта заболевания; ассоциация генов ГСЕЯ2 (Т2206С) и ТН01 (БТЯ) с уровнем общего ^Е в крови у русских больных БА.

Выявлены тендерные и этнические различия межгенных взаимодействий, предрасполагающих к развитию заболевания. Установлена ассоциация развития БА с полом у девушек бурят с локусами генов СБИМВ («7216389), N053 (УМТ11) и ТША (-308в>А), у юношей бурят - с ОБИМВ («7216389); у русских девушек -с СНЯШ5 («16969968), N053 (УИТЫ) и вБОМВ («7216389), у русских юношей -с СНКШЗ («16969968) и N052А (ССТТТ)п.

Бронхиальная астма у курящих больных ассоциирована с генами ОББМВ («7216389), N053 (УЖЛ) и АОЯВ2 (С1п27С1и), у некурящих - с вБИМВ («7216389), СНША5 («16969968), АОЯВ2 (С1п2701и) и ТН01 (БТЯ). Маркерами повышенного риска заболевания у курящих является носительство генотипов 4/4 или 4/5 гена N053 (УИТЯ), генотипов Св или СО гена АОЯВ2 (01п27С1и); у неку-

рящих больных - носительство генотипа СС гена ADRB2 (Gln27Glu), аллеля G и генотипа G/G гена CHRNA5 (rs 16969968), носительство аллелей и генотипов, содержащих короткие повторы (6-9), гена THOI (STR). Носительство аллеля Т и гомозиготного генотипа Т/Т полиморфизма rs7216389 GSDMB является фактором риска формирования бронхиальной астмы как у курящих, так и некурящих.

Определены значимые для формирования бронхиальной астмы ген-средовые взаимодействия для локусов различных генов у курящих и некурящих. При этом у курящих риск формирования бронхиальной астмы выше по значительно большему сочетанию парных генотипов. На основании их анализа в муль-тилокусных моделях у курящих определен генетический атрибутивный риск (АР) и доказан вклад табакокурения в развитие бронхиальной астмы.

Практическая значимость Полученные данные о распространенности бронхиальной астмы и табакокурения у подростков позволят рационально планировать организацию специализированной медицинской помощи детям с бронхиальной астмой в регионе, внедрять групповые и индивидуальные лечебно-профилактические мероприятия для предупреждения формирования хронической легочной патологии, а учёт факторов риска позволит дифференцированно подходить к реабилитации.

Выявленные генетические маркеры бронхиальной астмы и их ассоциации у агинских бурят и русских, проживающих в Забайкальском крае, позволяют определить группу повышенного риска развития заболевания, формирования у них хронического бронхита курильщика с исходом в ХОБЛ.

Внедрение неинвазивных методов определения монооксида углерода в выдыхаемом воздухе и котонина в моче объективизирует выявление курильщиков, что позволяет адресно осуществлять антисмокинговые программы.

Предложены основные направления реабилитационных мероприятий в комплексе антитабачных программ для подростков, включающие современные муко-регуляторы и природные антагонисты лейкотриенов. Обоснована необходимость сосредоточения внимания не на лечении никотиновой зависимости у курящих

подростков, а, главным образом, на осуществлении образовательных программ и воспитании здорового образа жизни.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Определена распространенность бронхиальной астмы у подростков, проживающих в сельской местности Забайкалья. Среди курящих подростков она выше у больных, чем у их здоровых сверстников, что доказывает значимость табакокурения в качестве фактора риска формирования бронхиальной астмы и сопутствующих явлений хронического бронхита. У курящих подростков бронхиальная астма чаще имеет неконтролируемое течение; приступы отличаются большей тяжестью и выраженностью клинических симптомов, чаще требуют назначения антибактериальной терапии, вследствие обострения гнойного бронхита курильщика. У подверженных пассивному курению в домашних условиях подростков бронхиальная астма дебютирует в более раннем возрасте, чем у не экспонированных к табаку.

2. Развитие бронхиальной астмы у бурят ассоциировано с полиморфными вариантами генов GSDMB (rs7216389) и NOS3 (VNTR), у русских подростков - с полиморфными вариантами генов GSDMB (rs7216389), NOS2A (ССТТТ)п и CHRNA5 (rsl6969968). Определены этноспецифические маркеры повышенного риска формирования заболевания: носительство аллеля S, содержащего короткие тандемные повторы, гена NOS2A (ССТТТ)п и гомозиготного генотипа G/G полиморфизма CHRNA5 (rs 16969968) у подростков русской этногруппы; аллеля 4 и генотипов 4/4 и 4/5 NOS3 (VNTR) у подростков бурятской национальности. Маркером повышенного риска развития бронхиальной астмы у подростков бурятской и русской национальностей явились аллель Т и гомозиготный генотип Т/Т полиморфизма GSDMB (rs7216389). Показана ассоциация аллелей исследуемых генов с клинико-лабораторными показателями: с ранним дебютом бронхиальной астмы (в возрасте до 6 лет) - аллеля rs7216389*C гена GSDMB у бурят; аллеля L, содержащего тандемные повторы 9.3, гена THOI{STR) у русских больных; с повышенным уровнем IgE в сыворотке крови - минорного аллеля С гена FCER2 (Т2206С) и аллелей и генотипа S, содержащих короткие тандемные повторы, гена THOI (STR) - у рус-

ских. Выявлены тендерные различия ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов с развитием бронхиальной астмы. У девушек обеих этнических групп определено больше ассоциаций развития бронхиальной астмы с генами, чем у юношей.

3. Структура наследственной предрасположенности при формировании бронхиальной астмы различается у курящих и некурящих подростков. Носительство аллеля 4 гена NOS3 (VNTR) является маркером повышенного риска развития заболевания у курящих подростков, а носительство гомозиготного генотипа G/G CHRNA5 (rsl6969968) и гомозиготного генотипа S/S микросателлита THOI (STR) - у некурящих. Носительство гомозиготного генотипа Т/Т GSDMB (rs7216389) у курящих и некурящих подростков является общим фактором риска формирования бронхиальной астмы. В то же время в отношении гена ADRB2 (Gln27Glu) выявлены разнонаправленные взаимодействия генотипов. Так, гомозиготный генотип С/С ADRB2 (Gln27Glu) является фактором риска формирования бронхиальной астмы у некурящих, а наличие аллеля G ADRB2 (Gln27GIu) - у курящих.

4. При бронхиальной астме между генами-кандидатами формирования бронхиальной астмы и табакокурения существуют межаллельные и межгенные взаимодействия, характеризующиеся синергизмом и антагонизмом в фенотипическом проявлении эффектов отдельных генов в отношении риска развития заболевания. Характер межгенных взаимодействий исследованных полиморфных локусов генов-кандидатов формирования бронхиальной астмы и предрасположенности к табакокурению варьирует в зависимости от этнической принадлежности, пола и статуса курения.

5. В комплексе лечебно-реабилитационных мероприятий у курящих подростков с бронхиальной астмой целесообразно использовать современные мукорегу-ляторы и растительные ингибиторы лейкотриенов. Для профилактики табакокурения необходима разработка антитабачных программ у подростков, опирающаяся, прежде всего, на психологические и педагогические аспекты борьбы с этой привычкой, поскольку никотиновая зависимость превалирует лишь у небольшой части курящих подростков.

Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику ГУЗ «Могойтуйская центральная районная больница», ГУЗ «Агинская окружная больница», ГУЗ «Дульдургинская центральная районная больница», ГУЗ «Краевой детский консультативно-диагностического центр» и Центр здоровья г. Читы, ГУЗ «Городская детская поликлиника №2» г. Читы и Клиники Дружественной к молодежи «Твое индивидуальное направление», используются в учебном процессе для студентов, интернов и ординаторов ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, в работе Детского научно-практического пульмонологического центра Минздрава РФ. Материалы работы использованы при разработке Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2012).

Апробация материалов диссертации. Результаты исследования и основные положения диссертационной работы доложены на выездных научно-практических конференциях (Агинск, 2006, 2007); Краевых научно-практических конференциях (Чита, 2007, 2008, 2010); II региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы реабилитации в XXI веке» (Калуга, 2009); I съезде педиатров Дальнего Востока (Хабаровск, 2010); Российской научно-практической педиатрической пульмонологической конференции (Уфа, 2010); XX Российском конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2010); Европейском респираторном конгрессе (Испания, Барселона, 2010); IX, XI, XII Российских конгрессах «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010, 2012, 2013); IX Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2012). Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии по педиатрии ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава РФ 27.09.2013.

Публикации по теме работы. По теме диссертации опубликовано 56 работ в отечественной и зарубежной печати, включая 19 статей в ведущих рецензируемых

научных журналах, рекомендованных ВАК РФ. По результатам работы издано информационно-методическое письмо (утв. Министерством здравоохранения Забайкальского края, 2012).

Работа выполнена в ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава Российской Федерации (директор - засл. врач РФ, доктор мед. наук, проф. Царегородцев А.Д.).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ, ЭТНОГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЯХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ПОДРОСТКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология бронхиальной астмы у подростков: этнические особенности

По данным обращаемости бронхиальная астма встречалась менее чем у 1% детского населения в Забайкальском крае (2005 г. - 0,94%, 2008 г. -0,96%) [76, 77]. В результате экспедиционной работы сотрудниками ГУЗ «Краевой консультативно-диагностический центр для детей» (главный врач - д.м.н. проф. Бишарова Г.И.) в 1999-2005 гг. заболеваемость БА в районах Читинской области составила -1,4% на относительно благополучных территориях, 2,9% - в северных районах 4,1% - в экологически неблагополучных районах [87]. В исследовании Богомоловой И.К. (2005) распространенность БА у детей Забайкалья составила в среднем 4,5% (у 4,4% детей, проживающих в северных районах, и 4,6% - у жителей центральных районов области), встречалась чаще у мальчиков во всех возрастных группах обследуемых детей. При сравнительном анализе заболеваемости БА в двух этнических группах, проживающих совместно в суровых климатогеографи-ческих условиях севера Забайкалья распространенность БА среди детей эвенкийской национальности составила - 3,4% против 4,6% среди русских (р>0,05). БА легкой степени верифицирована у 35,5%, средней степени тяжести у 29,5%, тяжелая у 7,1% детей северных районов области. Манифестация заболевания впервые 3 года жизни отмечена у 28,6%, при этом у 14,6% до 1 года; старше 7 лет у 17,2% детей [23].

В целом, в 1999-2005 гг. отмечен рост заболеваемости БА у детей в северных районах Забайкальского края с 2,9% до 4,4% (р<0,0001) [23, 87].

Параллельно эпидемиологические исследования БА велись Гаймоленко И.Н., Ахметгалиевой И.Р. (2004) среди детей г. Читы. В динамике 1999 г. (п=564) - 2002 г. (п=1410) среди подростков 13-14 лет отмечен рост симптомов астмы: свистящего дыхания в течение жизни с 14% до 27% (р<0,001), свистящего дыхания за последние 12 месяцев - с 5,7% до 11,3% (р<0,001), бронхоспазма при физи-

ческой нагрузке - с 10,6% до 15,8% (р<0,001), ночного кашля - с 18% до 18,4% (р<0,05), установленных ранее диагнозов БА - с 2,3% до 3,1% (р<0,05). Однако исследователи распространенность БА указали в лишь объединенной группе детей (7-8 лет + 13-14 лет) в 2002 г. - 3,6%, что затрудняет интерпретацию и сравнение полученных ими данных [39].

В России впервые динамику БА по программе ISAAC1 исследовала Кондю-рина Е.Г. и соавторы (1998, 2003), причем это единственное методически корректное Российское исследование, цитируемое в зарубежной литературе. Авторы отметили у подростков незначительную динамику за 6 лет симптомов астмы в течение жизни и последнего года, однако увеличилась частота тяжелых приступов удушья и ночного кашля, снизилась частота бронхоспазма на физическую нагрузку [57, 58, 61].

Буйнова С.Н. и Горбовской Ф.В. (2010) провели исследование динамики симптомов астмы у детей 13-14 лет в г. Иркутске за 10-летний период. В 20082009 гг. подростки (как мальчики, так и девочки) стали реже отмечать симптомы бронхоспазма при физической нагрузке (14,1% против 17,1%; р<0,05); в структуре симптомов сохранились (от 1 до 3 за последний год) приступы затрудненного свистящего дыхания: их отметили от 76 до 80% детей, характерные для легкой степени тяжести астмы; повысилась частота ранее диагностированной БА - с 3,1% до 7,8% (р<0,01) (табл.1) [30].

В г. Улан-Удэ в динамике за последние 10 лет симптомы бронхоспазма при физической нагрузке у детей уменьшились с 19% до 11,1%, частота ранее диагностированной БА повысилась с 3% до 4,7% [31,112].

Астмоподобные симптомы встречались чаще у городских подростков, чем у сельских. Выявлены различия в характере сенсибилизации: среди сельских детей чаще встречалась аллергия только к дерматофагоидным клещам и к клещам ам-барно-зернового комплекса, тогда как у городских чаще имелась гиперчувстви-

1 ISAAC - International Study of Allergy and Asthma in Children (стандартизованная Программа международного ио следования аллергии и астмы у детей)

тельность к домашним животным, тараканам и пыльце, обуславливая поливалентную сенсибилизацию [29].

Таблица 1. Распространенность симптомов и установленного клинически диагноза бронхиальной астмы у подростков 13-14 лет по данным исследований ISAAC в Восточной Сибири (в %) [12]

Город Свистящее дыхание Диагноз БА

когда-либо за последний год при ФН по дан-данным анкеты после иссле-сле-дова-ния

Иркутск 1998 г. (n=3061) I фаза [291 25,7 12,1 17,1 зд 7

2008 г (п=3010) [30] 37,4 25,9 14,1 7,8 -

Ангарск 1998 г. (п=612) [291 13,4 4,4 8,9

Иркутская область (сельский район поселки Усть-Орда и Балаганск) 1998 г. (п=1053) [291 14,9 8,1 12 2,9 4,9

Улан-Удэ 1999 г. (n=3342) I фаза [1121 - 10,7 19 3 9,5

2010 г (п=3198) [311 24,1 9,8 11,1 4,7 -

Чита 1999 г. (n=564) I фаза [391 14 5,7 10,6 2,3 -

2002 г. (n=1410) III фаза [391 27 11,3 15,8 ЗД -

Якутия 2001 г. (n=1934) I фаза 12-15 лет [921 22,8 12,4 17,2 1,3 -

Городские (п=1778) 7-15 лет 25 18,1 14,5 1,2 -

Сельские (п=1739) 7-15 лет 18,1 9,7 11,8 1,3 -

Якуты (п=2253) 7-15 лет 20 10,8 11,5 1,4 -

Русские (п=816) 7-15 лет 24,6 14,1 17,2 0,98 -

Малые народности (эвены и эвенки) (п=299) 7-15 лет 24,4 15,7 14,7 1,7 -

Якутия 2004 г. (n=3228) III фаза [51] 22,8 14 11,8 5,5

городские 17,6 9,7 6,3 4,1

сельские 4,6 4,3 5,6 1,4

Кореное население (якуты, эвенки, долганы, юкагиры, чукчи) 9,4 5,0 5,2 2,3

русские 12,8 9,0 6,7 зд

Специальных популяционных исследований среди коренного населения Восточной Сибири не проводилось. В таблице 1 представлены данные отдельных исследований о распространенности симптомов астмы у детей, в число которых

входило и коренное (бурятское) население Республики Бурятия, Усть-Ордынского Бурятского автономного округа Иркутской области [12, 29, 31,112].

Противоречивые результаты получены в отношении распространенности симптомов БА в городской и сельской местности. Одними исследователями получена меньшая частота заболевания в городе, другими - на селе, что требует при сопоставлении показателей учитывать неоднородный характер жилой застройки, возможные экологические проблемы региона [29, 43, 92]. Среди сельских подростков 13-14 лет по программе ISAAC в Сибири проведено 3 исследования в Республике Якутия [51, 92], в Иркутской [29] и Томской области [52] (табл. 1).

По данным Самсоновой М.И. (2002) по сумме наиболее достоверных вопросов можно было установить диагноз БА у 2,8% старшеклассников из Якутии, однако истинная распространенность астмы значительно выше [92]. Выявлено преобладание астмоподобных симптомов у городских школьников, по сравнению с сельскими; и у малочисленных народов Севера, проживающих в полярных улусах в особых климатических и социальных условиях. Схожие данные получены Ивановой О.Н. (2006) у городских детей, проживающих местах с развитой промышленной инфраструктурой, отмечалось значительное преобладание симптомов БА, особенно ночных симптомов и тяжелых приступов удушья, по сравнению с сельскими школьниками [51].

Исследования I фазы ISAAC, выполненные в 56 странах мира, показали высокую распространенность симптомов астмы в англоязычных странах и Латинской Америке; более высокую распространенность в Западной Европе, чем в Восточной Европе и относительно низкую распространенность в Африке и Азии [131].

В целом, распространенность диагностированной у детей в рамках ISAAC бронхиальной астмы в странах Восточной Азии по данным опубликованных исследований варьирует в довольно широких пределах - от 11,2% в Гон-Конге, до 1,1% в высокогорном Тибете (табл.2) [12,178, 216, 272, 302, 392, 399].

Исследователи разных стран отмечают динамику роста распространенности БА: в Корее - с 2,7% (1995) до 5,3% (2000) (Р<0,05) [216], в Китае - с 5,4% (1994)

до 6,3% (2009) [272]. Лишь в Гонконге при анализе данных ISAAC I и III фазы (1994-2002), исследователи, напротив, отметили небольшое снижение распространенности диагностированной БА (соответственно с 11,2% до 10,2%) [12, 392].

В Японии у 12-летних подростков по данным японской модифицированной версии эпидемиологического опросника Американского торакального общества в течение 20-летнего периода отмечен рост диагностированной бронхиальной астмы с 2,8% в 1982 году, до 4,8% в 1992 году и 6,5% в 2002 году. Распространенность свистящего дыхания в течение последнего года у японских школьников составила в 1982 году - 2,7%, в 1992 году - 4,2%, в 2002 году - 4,3% [12, 301, 302].

Таблица 2

Распространенность симптомов и установленного диагноза бронхиальной астмы у подростков 13-14 лет по данным исследования ISAAC в Восточной

Азии (в %) [12]

Страна или город/ число об- Год Свистящее дыхание Диагно-

фаза следуе- иссле- когда- за по- при фи- стиро

мых дова- либо следний зиче- ванная

ния год ской нагрузке БА

Корея I фаза [216] (п=14946) 1995 13,9 8,5 13,6 2,7

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Батожаргалова, Баирма Цыдендамбаевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева Т.И., Волков-Дубровин В.В., Павловский О.М. и др. Антропологические исследования в Забайкалье в связи с проблемой адаптации у человека (морфология, физиология и популяционная генетика) // Вопросы антропологии. - 1970. - Т. 36. -№ 1. - С. 3-19.

2. Астафьева Н.Г. Бронхиальная астма у подростков // Аллергология. -2005.-№2.-С. 41-49.

3. Балаболкин И.И. Эпидемиология бронхиальной астмы // Materia Medica. -2004.-№1.-С 3-10.

4. Балаболкин И.И., Тюменцева Е.С. Генетика атопических болезней у детей. // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. - 2010. - № 4. - С. 15-23.

5. Баранов А.А., Кучма В.Р., Звездина И.В. Табакокурение детей и подростков: гигиенические и медико-социальные проблемы и пути решения. - М, 2007.-213 с.

6. Баранов B.C., Баранова Е.С., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности»: введение в предиктивную медицину - СПб.: Интермедика, 2000. - 263 с.

7. Батожаргалова Б.Ц., Сабурова Т.В., Цыренов Ц.Б., Бишарова Г.И. Распространенность симптомов аллергических заболеваний у детей Агинского бурятского автономного округа (по данным I фазы ISAAC) // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2006. - Т. 52. - № 6. - С. 12-15.

8. Батожаргалова Б.Ц. Динамика распространенности бронхиальной астмы у подростков в сельской местности в Забайкальском крае // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. - Т. 56. - № 2. - С. 35-38.

9. Батожаргалова Б.Ц., Мизерницкий Ю.Л. Проблема табакокурения у подростков и обоснование роли антисмокинговых программ в профилактике респираторной патологии и реабилитации хронических заболеваний легких // Детская и подростковая реабилитация. - 2011. - Т. 17. - № 2. - С. 52-60.

10. Батожаргалова Б.Ц. Бронхиальная астма у подростков в сельской местности Забайкальского края: динамика распространенности и тендерные различия // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2011. - № 2. — С. 66-68.

11. Батожаргалова Б.Ц., Мизерницкий Ю.Л. Влияние табакокурения на респираторное здоровье у сельских подростков (по результатам эпидемиологического исследования) // Вопросы практической педиатрии. - 2011. - Т. 6. - № 6. - С. 24-29.

12. Батожаргалова Б.Ц., Мизерницкий Ю.Л. Динамика распространенности бронхиальной астмы в сельской местности Забайкальского края среди подростков коренного и пришлого населения // Дальневосточный медицинский журнал. - 2011. - № 4. - С.45-48.

13. Батожаргалова Б.Ц., Мизерницкий Ю.Л. Психологический портрет подростка-курильщика // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2012. - Т. 10 - Вып. 2. - С. 198-206.

14. Батожаргалова Б.Ц., Мизерницкий Ю.Л. Табакокурение среди современных сельских подростков (национальные различия) // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012. - № 2. - С. 63-67.

15. Батожаргалова Б.Ц., Мизерницкий Ю.Л. Влияние экспозиции к табачному дыму на респираторное здоровье подростков // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2012. - Т. 10 - Вып.З. - С.112-121.

16. Батожаргалова Б.Ц., Мизерницкий Ю.Л. Социально-медицинские аспекты табакокурения у подростков // Сибирское медицинское обозрение. - 2012. -Т. 76.-№4.-С. 45-50.

17. Батожаргалова Б.Ц., Мизерницкий Ю.Л. Влияние табакокурения на течение бронхиальной астмы у подростков //Бюллетень сибирской медицины. -2012.-№3.-С. 108-114.

18. Батожаргалова Б.Ц. Табакокурение у подростков // Земский врач. - 2012. -№5.-С. 28-34.

19. Батожаргалова Б.Ц., Петрова Н.В., Тимковская Е.Е., Мизерницкий Ю.Л., Зинченко P.A. Генетические особенности у больных с бронхиальной астмой и у здоровых подротсков бурятской популяции. I. Анализ полиморфных вариан-

TOB генов FCER2, ADRB2, NOS2, NOS3, GSTM1, TNFA // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2013. - T.l 1 - Вып. 2. - С.80-90.

20. Батожаргалова Б.Ц., Петрова Н.В., Тимковская Е.Е., Мизерницкий Ю.Л., Зинченко P.A. Генетические особенности у больных с бронхиальной астмой и у здоровых подростков бурятской популяции. II. Анализ полиморфных вариантов гена GSDMB и межгенных взаимодействий // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2013. - T.l 1 - Вып. 2. - С. 91-98.

21. Батожаргалова Б.Б., Мизерницкий Ю.Л. Сравнительный анализ клинических особенностей обострения бронхиальной астмы у курящих и некурящих подростков / Мат. 12 Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 22-24 октября 2013. - С.166-167.

22.Богданова A.B. Эффективность препарата Флуифорт в лечении рецидивирующего и хронического бронхитов у детей /Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М. 2005; Вып.5: 77-79.

23. Богомолова И.К. Особенности бронхиальной астмы у детей Забайкалья. Автореф. дис... докт. мед. наук. Москва, 2005.-41 с.

24. Богорад А.Е. Роль генетических факторов в развитии бронхиальной астмы у детей // Пульмонология. - 2002. - № 1. - С. 47-56.

25. Бочков Н.П. Клиническая генетика. - М.: Гэотар-Мед, 2002. - 448 с.

26. Брагина Е. Ю., Фрейдин М. Б., Тен И. А., Огородова Л. М. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков GSTT1, GSTM1, CYP2E1 и CYP2C19 у больных атопической бронхиальной астмой // Бюл. СО РАМН. - 2005. - №3. -С. 121-125.

27. Бронхиальная астма у детей (под ред. С.Ю. Каганова). - М: «Медицина», 1999.-368 с.

28. Брук С. И. Население мира: Этнодемографический справочник. — М., 1986. - 829 с.

29. Буйнова С.Н. Распространенность и клинико-аллергологическая характеристика бронхиальной астмы и ринита у детей в Иркутской области. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Новосибирск, 2002. - 19 с.

30. Буйнова С.Н., Горбовской Ф.В. Динамика симптомов аллергических заболеваний у детей в г. Иркутске за 10-летний период // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - № 6. - С. 199-201.

31. Буйнова С.Н., Дампилова О.В. Сравнительная оценка распространенности симптомов бронхиальной астмы и аллергического ринита у детей в городах Иркутске и Улан-Удэ // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - № 6. -С. 135-137.

32. Буркастова JI.H., Мизерницкий Ю.Л. Клиническая эффективность босвеллиевых кислот в комплексе реабилитации детей, больных бронхиальной астмой // Вопросы практической педиатрии. - 2009. - Т. 4. - № 1. - С. 87-92.

33. Буркастова Л.М. Эффективность дифференцированных комплексов санаторной реабилитации детей, больных бронхиальной астмой. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2010. - 26 с.

34. Вельтищев Ю.Е., Каганов С.Ю., Таль В. Врожденные и наследственные заболевания легких у детейю - М.: Медицина, 1986. - 304 с.

35. Вознесенский H.A., Чучалин А.Г., Антонов Н.С. Окись азота и легкие // Пульмонология. -1998. - Т. 8. - № 2. - С. 6-10.

36. Воронько O.E., Дмитриева-Здорова Е.В., Габаева М.В. и др. Полиморфные варианты M31R и R335C гена IL8RA при атопической бронхиальной астме у русских и бурят // Генетика. - 2011. - Т. 47. - № 9. - С. 1247-1253.

37. Габаева М.В., Воронько O.E. , Лемза C.B. и др. Ассоциация полиморфных маркеров Ile50Val и Gln576Arg гена IL4RA и Glu237Gly гена FCER1B с атопической бронхиальной астмой у бурят // Медицинская генетика. - 2011. -Т.10. - № 2. — С. 30-35.

38. Габаева М.В., Дмитриева-Здорова Е.В., Лемза C.B. и др. Ассоциация полиморфных маркеров ряда генов-кандидатов с атопической бронхиальной астмой в бурятской популяции // Медицинская генетика. — 2011. - Т. 9. - С. 41-47.

39. Гаймоленко И.Н., Ахметгалиева И.Р. Динамика распространенности симптомов бронхиальной астмы у школьников г. Читы // Бюллетень регио-

нального конгресса «Здоровье населения Дальнего Востока». Благовещенск. -2004.-Вып. 17.-С. 10-12.

40. Геппе H.A. Курение табака у детей и подростков: влияние на состояние здоровья и профилактика // Атмосфера. - 2007. - № 3. - С. 15-18.

41. Геппе H.A., Малахов А.Б., Шарапова О.В. и др. Профилактика табакокурения среди детей и подростков. - М, 2008; 144 с.

42. Геппе H.A., Машукова Н.Г., Деев И.А. Социальные и медицинские аспекты проблемы курения у подростков с бронхиальной астмой. Российская программа экспресс-профилактики табакокурения в подростковых группах. //Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. - М, 2009; Вып.9: 163-169.

43. Геппе H.A. Актуальность проблемы бронхиальной астмы у детей // Педиатрия. - 2012. -Т. 91. - № 3. - С. 76-82.

44. Горячкина JI.A., Ненашева Н.М., Топикова М.Ч., Шмелева Н.В. Особенности бронхиальной астмы у подростков мужского пола // Пульмонология. -2008.-№2.-С. 15-19.

45. Гриппи М.А. Патофизиология легких. - М.: Восточная книжная компания, 1997.-344 с.

46. Гусева А.Ю. Бронхиальная астма у подростков мужского пола (клиника, диагностика, медицинское освидетельствование). Автореф. дис. ... канд. мед. наук, Москва, 2003. - 24 с.

47. Дедков A.A. Структурный полиморфизм кандидатных генов при аллергических заболеваниях (бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит) у детей. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2012. - 23 с.

48. Ермакова И.Н. Применение флюдитека для лечения острых респираторных заболеваний у детей с бронхиальной астмой /Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М., 2007; Вып.7: 107-110.

49. Животовский Л.А., Хуснутдинова Э.К. Этногеномика: генетическая история человечества, записанная в аутосомных ДНК-маркерах // Молекулярный полиморфизм человека: структурное и функциональное индивидуальное раз-

нообразие биомакромолекул. Том II (под ред. С.Д. Варфоломеева). — М.: РУДН., 2007. - 830 с.

50. Иванова С.А. Фармакотехнологические аспекты создания противовоспалительного средства на основе экстракта босвеллии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2008. - 36 с.

51. Иванова О.Н. Факторы риска и клинико-иммунологические особенности течения аллергических заболеваний детей в условиях Ресупблики Саха (Якутия). Автореф. дис. ... доктора мед. наук. Новосибирск, 2006. - 47 с.

52. Камалтынова Е.М. Распространенность, клинико-аллергологическая характеристика аллергических заболеваний у детей г. Томска и Томской области. Автореф. дис. ... доктора мед. наук. Томск. 2013. - 38 с.

53. Карунас А. С., Юнусбаев Б. Б., Федорова Ю. Ю. и др. Полногеномный анализ ассоциации бронхиальной астмы в Волго-Уральском регионе России. // Молекулярная биология. - 2011. - Т. 45. - № 6. - С. 992-1003.

54. Карунас А. С. Молекулярно-генетическое исследование аллергических заболеваний. Автореф. дис.... доктора мед. наук. Уфа, 2012. - 47 с.

55. Келембет H.A. Клинико-генетические особенности формирования брон-хообструктивного синдрома при моногенных (муковисцидоз) и мультифакто-риальных (бронхиальная астма) заболеваниях легких. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2005. - 17 с.

56. Княжеская Н.П. Диагностика, наблюдение и ведение подростков с бронхиальной астмой // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М., 2003; Вып.3:107-109.

57. Кондюрина Е.Г., Елкина Т.Н., Филатова Т.А., Гавалов С.М. Возрастные аспекты эпидемиологии бронхиальной астмы у детей Новосибирска // Пульмонология. - 1998. - № 1. - С. 38-43.

58. Кондюрина Е.Г., Елкина Т.Н., Лиханов A.B., Карцева Т.В. Динамика распространенности бронхиальной астмы у детей в Новосибирске // Пульмонология. - 2003. - № 6. - С. 51-56.

59. Косарев В.В., Бабанов С.А. Тенденции формирования и возможные пути профилактики табачной зависимости (по данным эпидемиологических исследований) // Пульмонология. - 2006. - № 3. - С. 119-124.

60. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты // М.: Изд-во Реафарм, 2004. - 144 с.

61. Лиханов A.B., Кондюрина Е.Г., Елкина Т.Н. и др. Опыт совершенствования организационной модели оказания медицинской помощи детям с бронхиальной астмой и другими аллергическими заболеваниями в Новосибирской области. /В кн.: Мизерницкий Ю.Л., Царегородцев А.Д., Корсунский A.A. Организация работы современного педиатрического пульмонологического центра.-М., 2008. С. 59-72.

62. Лукина О.Ф., Бостанов Д.Е. Современные исследования функции внешнего дыхания в педиатрии // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М.: «Медпрактика-М». 2012. - Вып.12. - С. 71-74.

63. Лунцов A.B. Бронхиальная астма у подростков и юношей призывного возраста: алгоритм диагностики: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2008. - 24 с.

64. Ляхович В.В., Гавалов С.М., Вавилин В.А. и др. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и особенности бронхиальной астмы у детей // Пульмонология. - 2002. - № 2. - С. 31-38.

65. Митюшкина Н.В. Генетические факторы предрасположенности к курению. Автореф. дис. ... канд. мед.наук. Санкт-Петербург, 2011. -24с.

66. Медведева Л.В. Клинические особенности и показатели секреторного иммунитета у детей с бронхиальной астмой. Автореф. дис. ... канд. мед.наук. Челябинск, 2006. - 26с.

67. Мельникова И.М., Мизерницкий Ю.Л., Батожаргалова Б.Ц., Логиневская Я.В. Современные принципы муколитической терапии у детей с острыми и хроническими бронхолегочными заболеваниями // Российский вестник пери-натологии и педиатрии. - 2011. - Т. 56. - № 2. - С. 45-49.

68. Мизерницкий Ю.Л. Бронхиальная астма. / В кн.: Хронические заболевания легких у детей (под ред. Розиновой H.H., Мизерницкого Ю.Л.) - М.: «Практика», 2011. Гл. 12. С 149-168.

69. Мизерницкий Ю.Л., Ермакова И.Н., Мельникова И.М., Буркастова Л.Н., Заболотских Т.В., Баранзаева Д.Ч., Доровская Н.Л., Батожаргалова Б.Ц. Современные возможности повышения эффективности реабилитационно-восстановительного лечения при заболеваниях органов дыхания у детей. / В кн. Мизерницкий Ю.Л., Царегородцев А.Д., Корсунский A.A. Организация работы современного педиатрического пульмонологического центра. - М, 2008. - С. 20-27.

70. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Батожаргалова Б.Ц., Логиневская Я.В., Козлова Л.А. Муколитическая терапия при заболеваниях нижних дыхательных путей у детей. // Врач. - 2009. - № 12. - С. 78-81.

71. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Батожаргалова Б.Ц., Логиневская Я.В., Козлова Л.А. Клиническая эффективность лизиновой соли карбоцистеи-на при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях у детей. // Вопросы практической педиатрии. - 2011. - Т. 6. - № 5. - С. 69-74.

72. Мизерницкий Ю.Л., Батожаргалова Б.Ц. Эффективность босвеллиевых кислот в комплексной реабилитации подростков с хроническими и рецидивирующими заболеваниями легких // Детская и подростковая реабилитация. -2011. - Т. 17. - № 2 - С. 28-36.

73. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Батожаргалова Б.Ц., Логиневская Я.В. Тактика мукоактивной терапии в педиатрической практике // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2011. - № 2. - С. 14-18.

74. Мизерницкий Ю.Л., Цыпленкова С.Э. Бронхиальная гиперреактивность. /В кн: Функциональные состояния и заболевания в педиатрии (под ред. А.Д. Царегородцева, В.В. Длина). - М.: Оверлей, 2011; Гл.17: с. 332-353.

75. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М. Муколитическая и отхаркивающая фармакотерапия при заболеваниях легких у детей. - М.: «Медпрактика-М», 2013. -120 с.

76. Минздравсоцразвития РФ. Заболеваемость населения России в 2005 году. Часть III. M., 2006. 129 с.

77. Минздравсоцразвития РФ. Заболеваемость населения России в 2008 году. Часть III. M., 2009. 128 с.

78. Научно-практическая программа «ОРЗ у детей: лечение и профилактика». Союз педиатров России. М. 2002.

79. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 3-е изд., испр. и доп. М.: «Атмосфера», 2008. 108 с.

80. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 4-е изд., испр. и доп. М.: «Оригинал-макет», 2012. 184 с.

81. Ненашева Н.М. Клинические фенотипы атопической бронхиальной астмы и дифференцированная тактика диагностики и лечения. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. Москва, 2008. - 57 с.

82.Новиков Ю.К. Мукоцилиарный транспорт, как основной механизм защиты легких // РМЖ. - 2007. - Т. 15. - № 5. - С. 357-360.

83. Огородова JI.M., Петрова И.В., Иванчук И.И. и др. Роль полиморфизма генов NO-синтаз в развитии бронхиальной астмы у детей // Педиатрия. - 2007. -Т. 86.-№4.-С. 14-18.

84. Опросник GARD. Исследование ВОЗ. Хронические заболевания органов дыхания. Burden of major Respiratory diseases who survey. http://www.pulmonology.ru/about/gard/RES-GARD_vl.l_19_Mar_2010.pdf

85. Останкова Ю.В., Иващенко Т.Э., Келембет H.A. Ассоциация полиморфизма промоторной области гена TNFA с развитием атопической бронхиальной астмы // Экологическая генетика. - 2005. - Т. 3. - № 3. - С. 33-37.

86. Пай Г. В., Кузьмина JI. П., Ковчан О.В. и др. Генетические маркеры бронхолегочных заболеваний профессионального генеза на примере анализа полиморфных генов глютатион-5-трансферазы Ml и цитохром Р-450А1 // Медицинская генетика. - 2003. - Т. 2. - № 5. - С. 223-226.

87. Прокопенко О.М. Роль изменённой реактивности организма в генезе бронхиальной астмы детей Забайкалья. Автореф. дис. ...канд. мед. наук. Иркутск, 1999. - 24 с.

88. Пузырев В.П., Огородова JI.M. Генетика бронхолегочных заболеваний. М.: "Атмосфера", 2010.-160 с.

89. Рамазанова Н.Н. Клиническая значимость полиморфных вариантов гена индуцибельной синтазы оксида азота и генов цитокинов, регулирующих ее синтез у детей, больных бронхиальной астмой. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Уфа, 2008. -19 с.

90. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICS. - М.: Медиа Сфера, 2002. - 312 с.

91. Савельев Б.П., Ширяева И.С. Функиональные параметры системы дыхания у детей и подростков. - М.: Медицина, 2001. - 232 с.

92. Самсонова М.И. Клинико-эпидемиологическая характеристика бронхиальной астмы у детей в условиях Крайнего Севера. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2002. - 25 с.

93. Сардярян И.С. Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмах генов «предрасположенности» (GSTT1, GSTM1, АСЕ, eNOS). Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2009. - 22 с.

94. Сахарова Г.М., Антонов Н.С., Андреев С.А. Табакокурение как фактор риска болезней человека. / В кн.: Респираторная медицина. - М: «ГЭОТАР-Медиа», 2007. - С. 771-778.

95. Смирнова И.Ю., Петрова И.В., Деев И.А. Влияние полиморфизма гена индуцибельной NO-синтазы на достижение контроля бронхиальной астмы у детей на фоне терапии ингаляционными кортикостероидами // Бюллетень сибирской медицины. - 2009. - № 4. - С. 82-86.

96. Смирнова И.Ю. Роль полиморфизма генов NO-синтаз в формировании атопического дерматита и бронхиальной астмы у детей. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2009. - 19 с.

97. Соловьева Н.А., Николаева JI.E., Максимова Н.Р. Ассоциация полиморфизма гена р2-адренорецептора с атопической бронхиальной астмой в Якутской популяции // Якутский медицинский журнал. - 2009. - Т. 3. — № 2. - С. 41-42.

98. Соловьева H.A. Клинико-функциональная и генетическая характеристика бронхиальной астмы у детей якутов. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2010.-24 с.

99. Солодилова М.А. Вовлеченность полиморфизма генов ферментов анти-оксидантной системы в формирование предрасположенности к мультифакто-риальным заболеваниям человека. Автореф. дис. ... доктора мед. наук. М, 2009.-49 с.

100. Стандартизированные эпидемиологические исследования аллергических заболеваний у детей. Адаптация программы "Международное исследование астмы и аллергии у детей ("ISAAC")" в России. - М., 1998. 30 с.

101. Татарский П.Ф., Чумаченко Н.Г., Кучеренко A.M. и др. Дослщження можли B01 рол! пол1морф1зму гешв CYP1A1, GSTT1, GSTM1, GSTP1, NAT2 i ADRB2 у розвитку броюаально1 астми у дггей // Biopolymers and Cell. - 2011. -Vol. 27.-Nl.-P. 66-73.

102. Тиминская Н.Г. Тренды бронхиальной астмы у первоклассников. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Новосибирск, 2013. -18 с.

103. Тюменцева Е.С. Структура и взаимодействие наследственных и средовых факторов предрасположенности к развитию атопических болезней у детей. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. Москва, 2011.-46 с.

104. Флетчер Р., Флетчер, С. Вагнер. Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. /Пер.с англ. - М., Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

105. Фрейдин М.Б., Огородова Л.М., Цой А.Н., Бердникова Н.Г. Генетика бронхиальной астмы. / В кн.: Генетика бронхолегочных заболеваний, (под ред. ПузыреваВ.П., Огородовой Л.М.). -М.: "Атмосфера", 2010. С. 78-98.

106. Черкашина И.И., Никулина С.Ю., Логвиненко Н.И. и др. Клинико-генетический анализ больных бронхиальной астмой // Пульмонология. - 2009. — № 2. - С. 77-81.

107. Черняк Б.А., Иванов А.Ф. Особенности бронхиальной астмы у курящих пациентов // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - № 6. - С. 21-23.

108. Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель. Рязань, 2000. - 102 с.

109. Чучалин А.Г., Сахарова Г.М., Новиков К.Ю. Практическое руководство по лечению табачной зависимости. Москва, 2001. —14 с.

110. Чучалин А.Г., Сахарова Г.М., Антонов Н.С., Зайцева О.Ю., Новиков К.Ю. Комплексное лечение табачной зависимости и профилактика хронической об-структивной болезни легких, вызванной курением табака. Методические рекомендации Министерства здравоохранения и социального развития, 2003. -48 с.

111. Чучалин А.Г. Табакокурение и болезни органов дыхания // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 16. - № 22. - С. 1477-1481.

112. Цагадаева Е.Б., Черняк Б.А. Распространенность бронхиальной астмы среди детей школьного возраста в г. Улан-Удэ. /В кн.: Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика (Материалы научно-практической конференции педиатров России). - М., 1999. - С. 49.

113. Шалухина А.Р. Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследование бронхиальной астмы в республике Башкоркостан. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Уфа, 2006. - 23 с.

114. Юхтина Н.В., Тирси О.Р., Кучеренко А.Г., Ляпунов А.В. Особенности бронхиальной астмы у подростков // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. - М., 2003. - Вып.З. - С.109-111.

115. Abdel-Tawab М., Werz О., Schubert-Zsilavecz М. Boswellia serrata: an overall assessment of in vitro, preclinical, pharmacokinetic and clinical data // Clin. Pharmacokinet. - 2011. - Vol. 50. - N 6. - P. 349-369.

116. Acharya M., Borland G., Edkins A.L. et al. CD23/FceRII: molecular multitasking // Clin. Exp. Immunol. - 2010. - Vol. 162. - N 1. - P. 12-23.

117. Alati R., Al Mamun A., O'Callaghan M. et al. In utero and postnatal maternal smoking and asthma in adolescence // Epidemiology. - 2006. - Vol.17. - N 2. - P. 138-144.

118. Albuquerque R.V., Hayden C.M., Palmer L.J. et al. Association of polymorphisms within the tumour necrosis factor (TNF) genes and childhood asthma // Clin. Exp. Allergy. - 1998. - Vol. 28. - N 5. - P. 578-584.

119. Altmann A., Poeckel D., Fischer L. et al. Coupling of boswellic acid-induced Ca2+ mobilisation and MAPK activation to lipid metabolism and peroxide formation in human leucocytes // Br. J. Pharmacol. - 2004. - N 2. - P. 223-232.

120. Ammon H.P. Boswellic acids in chronic inflammatory diseases // Planta Med. - 2006. - Vol. 72. - N 12. - P. 1100-1116.

121. Ammon H.P. Modulation of the immune system by Boswellia serrata extracts and boswellic acids // Phytomedicine. - 2010. - Vol. 17. - N 11. - P. 862-867.

122. Andersson M., Hedman L., Bjerg A. et al. Remission and persistence of asthma followed from 7 to 19 years of age // Pediatrics. - 2013. - Vol. 132. - N 2. - P. 435^142.

123. Annesi-Maesano I., Oryszczyn M.P., Raherison C. et al. Increased prevalence of asthma and allied diseases among active adolescent tobacco smokers after controlling for passive smoking exposure. A cause for concern? // Clin. Exp. Allergy. -2004 - Vol. 34. - N 7. - P. 1017-1023.

124. Anney R.J., Olsson C.A., Lotfi-Miri M. et al. Nicotine dependence in a prospective population-based study of adolescents: the protective role of a functional tyrosine hydroxylase polymorphism // Pharmacogenetics. - 2004. - N 14. - P. 7381.

125. Aoki T., Hirota T., Tamari M. et al. An association between asthma and TNF-308G/A polymorphism: meta-analysis // J. Hum. Genet. - 2006. - Vol. 51. - N 8. -P. 677-685.

126. Apostol G., Jacobs D., Tsai A. et al. Early life factors contribute to the decrease in lung function between ages 18 and 40 // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -2002. - N 166. - P. 166-172.

127. Arshad S.H., Kurukulaaratchy R.J., Fenn M., Matthews S. Early life risk factors for current wheeze, asthma, and bronchial hyperresponsiveness at 10 years of age // Chest. - 2005. - Vol. 127 - N 2. - P. 502-508.

128. Asher M.I., Montefort S., BjEorkstren B. et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC phases one and three repeat multicountry cross-sectional surveys // Lancet. - 2006. - Vol. 368. - N 9537. - P. 733-743.

129. Asher M.I., Stewart A.W., Mallol J. et al. Which population level environmental factors are associated with asthma, rhinoconjunctivitis and eczema? Review of the ecological analyses of ISAAC Phase One // Respir Res. - 2010. - Vol. 11. - N 8. -P.l-10.

130. Asher M.I., Stewart A.W., Wong G. et al. Changes over time in the relationship between symptoms of asthma, rhinoconjunctivitis and eczema: a global perspective from the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) // Allergol. Immunopathol. (Madr). - 2012. Vol. 40. - N 5. - P. 267-274.

131. Asher M.I., Weiland S.K. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). ISAAC Steering Committee // Clin. Exp. Allergy. - 1998. -Vol. 28. - Suppl. 5. - P. 52-66.

132. Bacopoulou F., Veltsista A., Vassi I. et al. Can we be optimistic about asthma in childhood? A Greek cohort study // J. Asthma. - 2009. - Vol. 46. - N 2. - P. 171-174.

133. Barnes P.J. Corticosteroid resistance in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease // J. Allergy Clin. Immunol. - 2013. - Vol.131. - N 3. -P. 636-645.

134. Barnes P.J., Dweik R.A., Gelb A.F. et al. Exhaled nitric oxide in pulmonary diseases: a comprehensive review // Chest. - 2010. - Vol. 138. - N 3. - P. 682-692.

135. Batra J., Singh T.P., Mabalirajan U. et al. Association of inducible nitric oxide synthase (INOS) with asthma severity, total serum IgE and blood eosinophil levels // Thorax. - 2007. - Vol. 62. - P. 16-22.

136. Batra V., Patkar A.A., Berrettini W.H. et al. The genetic determinants of smoking // Chest. - 2003. - Vol. 123. - N 5. - P. 1730-1739.

137. Becklake M.R., Chezzo H., Ernst P. Childhood predictors of smoking in adolescents: a follow-up study of Montreal schoolchildren // CMAJ. - 2005. - Vol. 173. - N 4. - P. 377-379.

138. Bergmann R.L., Edenharter G., Bergmann K.E. et al. Socioeconomic status is a risk factor for allergy in parents but not in their children // Clin. Exp. Allergy. -2000. - Vol. 30. - N 12. - P. 1740-1745.

139. Berny C., Boyer J.C., Capolaghi B. et al. Biomarkers of tobacco smoke exposure // Ann. Biol. Clin. (Paris) - 2002. - Vol. 60. - N 3. - P. 263-272.

140. Berrettini W., Yuan X., Tozzi F. et al. Nicotinic receptor a-5/a-3 subunit alleles increase risk for heavy smoking // Mol. Psychiatry. - 2008. - Vol. 13. - P. 368-373.

141. Bierut L.J. Convergence of genetic findings for nicotine dependence and smoking related diseases with chromosome 15q24-25 // Trends Pharmacol. Sci. - 2010. -Vol. 31.-Nl.-P. 46-51.

142. Bierut L.J., Stitzel J.A., Wang J.C. et al. Variants in nicotinic receptors and risk for nicotine dependence // Am. J. Psychiatry. - 2008. - Vol. 165. - P. 1163-1171.

143. Bilolikar H., Nam A.R., Rosenthal M. et al. Tumour necrosis factor gene polymorphisms and childhood wheezing // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 26. - N 4. - P. 637-646.

144. Binia A., Khorasani N., Bhavsar P.K. et al. Chromosome 17q21 SNP and severe asthma // J. Hum. Genet. - 2011. - Vol. 56. - N 1. - P. 97-98.

145. Bono R., Russo R., Arossa W. et al. Involuntary exposure to tobacco smoke in adolescents: urinary cotinine and environmental factors // Arch. Environ. Health. -1996. - Vol. 51. - P. 127-131.

146. Bottema R.W., Kerkhof M., Reijmerink N.E. et al. Gene-gene interaction in regulatory T-cell function in atopy and asthma development in childhood // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 126. - N 2. - P. 338-346.

147. Bottema R.W., Nolte I.M., Howard T.D. et al. Interleukin 13 and interleukin 4 receptor-alpha polymorphisms in rhinitis and asthma // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2010. - Vol. 153. - N 3. - P. 259-267.

148. Bouzigon E., Corda E., Aschard H. et al. Effect of 17q21 variants and smoking exposure in early-onset asthma // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - N 19. - P. 1985-1994.

149. Braganza G., Chaudhuri R., Thomson N.C. Treating patients with respiratory disease who smoke // Ther. Adv. Respir. Dis. - 2008. - N 2. - P. 95-107.

150. Brasch-Andersen Ch., Christiansen L., Tan Q. et al. Possible gene dosage of glutathione-S-transferases on atopic asthma. Using real-time PCR for quantification

of GSTM1 and GSTT1 gene copy numbers // Hum. Mutat. - 2004. - Vol. 24. - N 3. -P. 208-214.

151. Braun-Fahrlander C., Riedler J., Herz U. et al. Environmental exposure to endotoxin and its relation to asthma in school-age children // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347. - N 12. - P. 869-877.

152. Breslow D.K., Collins S.R., Bodenmiller B. et al. Orm family proteins mediate sphingolipid homeostasis // Nature. - 2010. - Vol. 463. - P. 1048-1053.

153. Buckova D., Holla L.I., Vasku A. et al. Lack of association between atopic asthma and the tumor necrosis factor alpha-308 gene polymorphism in a Czech population // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2002. - Vol.12. - N 3. - P. 192-197.

154. Burke H., Leonardi-Bee J., Hashim A. et al. Prenatal and passive smoke exposure and incidence of asthma and wheeze: systematic review and meta-analysis // Pediatrics. - 2012. - Vol. 129. - N 4. - P. 735-744.

155. Cakan G., Turkoz M., Turan T. et al. S-carboxymethylcysteine inhibits the attachment of Streptococcus pneumoniae to human pharyngeal epithelial cells // Microb. Pathog. - 2003. - Vol. 34. - P. 261-265.

156. Cantero-Recasens G., Fandos C., Rubio-Moscardo F. et al. The asthma-associated ORMDL3 gene product regulates endoplasmic reticulum-mediated calcium signaling and cellular stress // Hum. Mol. Genet. - 2010. - Vol. 19. - P. Ill— 121.

157. Caporaso N., Gu F., Chatterjee N. et al. Genome-wide and candidate gene association study of cigarette smoking behaviors // PLoS One. - 2009. - Vol. 4. - N 2. -P. e4653.

158. Carl-McGrath S., Schneider-Stock R., Ebert M., Rocken C. Differential expression and localisation of gasdermin-like (GSDML), a novel member of the cancer-associated GSDMDC protein family, in neoplastic and nonneoplastic gastric, hepatic, and colon tissues // Pathology. - 2008. - Vol. 40. - P. 13-24.

159. Carpagnano G.E., Kharitonov S.A., Foschino-Barbaro M.P. et al. Increased inflammatory markers in the exhaled breath condensate of cigarette smokers // Eur. Respir. J. - 2003. -. Vol. 21. - N 4. - P. 589-593.

160. Carpagnano G.E., Resta O., Foschino-Barbaro M.P. et al. Exhaled Interleu-kine-6 and 8-isoprostane in chronic obstructive pulmonary disease: effect of carbo-cysteine lysine salt monohydrate (SCMC-Lys) // Eur. J. Pharmacol. - 2004. -Vol. 505. - P.169-175.

161. Carreras-Sureda A., Cantero-Recasens G., Rubio-Moscardo F. et al. ORMDLS modulates store-operated calcium entry and lymphocyte activation // Hum. Mol. Genet. - 2013 - Vol. 22. - N 3. - P. 519-530.

162. Chagani T., Paré P.D., Zhu S. et al. Prevalence of tumor necrosis factor-alpha and angiotensin converting enzyme polymorphisms in mild/moderate and fatal/near-fatal asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol.160. - N 1. - P. 278282.

163. Chan-Yeung M., Hegele R.G., Dimich-Ward H. et al. Early environmental determinants of asthma risk in a high-risk birth cohort // Pediatr. Allergy Immunol. -2008. - Vol. 19. - N 6. - P. 482-489.

164. Chartrain N.A., Geller D.A., Koty P.P. et al. Molecular cloning, structure, and chromosomal localization of the human inducible nitric oxide synthase gene // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - N 9. - P. 6765-6772.

165. Chaudhuri R., Livingston E., McMahon A.D., Thomson L. Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2003. - N 168. - P. 1308-1311.

166. Chen G.B., Xu Y., Xu H.M. et al. Practical and Theoretical Considerations in Study Design for Detecting Gene-Gene Interactions Using MDR and GMDR Approaches // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. - N 2. - P. el6981.

167. Chen L.S., Saccone N.L., Culverhouse R.C. et al. Smoking and genetic risk variation across populations of European, Asian, and African American ancestry a meta-analysis of chromosome 15q25 // Genet. Epidemiol. - 2012. - Vol. 36. - N 4. -P. 340-351.

168. Chen Y.Z., Zhao T.B., Ding Y. et al. A questionnaire based survey on prevalence of asthma, allergic rhinitis and eczema in five Chinese cities (ISAAC study) // Chin. J. Pediatr. - 1998. - Vol. 36. - P. 352-355.

169. Choi W.A., Kang M.J., Kim Y.J. et al. Gene-gene interactions between candidate gene polymorphisms are associated with total IgE levels in Korean children with asthma // J. Asthma. - 2012. - Vol. 49. - N 3. - P. 243-252.

170. Cohen L., X E, Tarsi J., Ramkumar T. et al. Epithelial cell proliferation contributes to airway remodeling in severe asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2007. - Vol. 176. - N 2. - P. 138-145.

171. Connelly L., Jacobs A.T., Palacios-Callender M. et al. Macrophage Endothelial Nitric-oxide Synthase Autoregulates Cellular Activation and Pro-inflammatory Protein Expression // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - Issue 29. - P. 26480-26487.

172. Culverhouse R., Klein T., Shannon W. Detecting epistatic interactions contributing to quantitative traits // Genet. Epidemiol. - 2004. - Vol. 27. - P. 141-152.

173. Dahmen U., Gu Y.L., Dirsch O. et al. Boswellic acid, a potent antiinflammatory drug, inhibits rejection to the same extent as high dose steroids // Transplant. Proc. - 2001. - Vol. 33. - P. 539-541.

174. Dai L.M., Wang Z.L., Zhang Y.P. et. al. Relationship between the locus 16 genotype of beta 2 adrenergic receptor and the nocturnal asthma phenotype Sichuan Da Xue // Xue Bao Yi Xue Ban. - 2004. - Vol. 35. - N 1. - P. 32-34.

175. Darlow B.A., Horwood L.J., Mogridge N. Very low birth weight and asthma by age seven years in a national cohort // Pediatr. Pulmonol. - 2000. - Vol. 30. - N 4. - P. 291-296.

176. De la Riva-Velasco E., Krishnan S., Dozor A.J. Relationship between exhaled nitric oxide and exposure to low-level environmental tobacco smoke in children with asthma on inhaled corticosteroids // J. Asthma. - 2012. - Vol. 49. - N 7. - P. 673-678.

177. Di Somma C., Charron D., Deichmann K. et al. Atopic asthma and TNF-308 alleles: linkage disequilibrium and association analyses // Hum .Immunol. - 2003. — Vol. 64. - N 3. - P. 359-365.

178. Droma Y., Kunii O., Yangzom Y. et al. Prevalence and severity of asthma and allergies in schoolchildren in Lhasa, Tibet // Clin. Exp. Allergy. - 2007. - Vol. 37. -N 9. - P.1326-1333.

179. Eder W., Klimecki W., Yu L. et al. Toll-like receptor 2 as a major gene for asthma in children of European farmers // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004 - Vol. 113.-N3.-P. 482-488.

180. Ehrlich R., Kattan M., Godbold J. et. al. Childhood asthma and passive smoking. Urinary cotinine as a biomarker of exposure // Am. Rev. Respir. Dis. - 1992. -Vol. 145. - N 3. - P. 594-599.

181. Ellwood P., Asher M.I., Beasley R. et al. The international study of asthma and allergies in childhood (ISAAC): phase three rationale and methods // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2005. - Vol. 9. - N 1. - P. 10-16.

182. Ercan H., Birben E., Dizdar E.A. et al. Oxidative stress and genetic and epidemiologic determinants of oxidant injury in childhood asthma // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 118. - P.1097-1104.

183. Ernst P., Cormier Y. Relative scarcity of asthma and atopy among rural adolescents raised on a farm // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 161. - N 5.-P. 1563-1566.

184. Fergusson D.M., Horwood L.J. Parental smoking and respiratory illness during early childhood: a six-year longitudinal study // Pediatr. Pulmonol. -1985. - Vol. 1. -N2.-P. 99-106.

185. Flory J.H., Sleiman P.M., Christie J.D. et al. 17ql2-21 variants interact with smoke exposure as a risk factor for pediatric asthma but are equally associated with early-onset versus late-onset asthma in North Americans of European ancestry // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 124. - N 3. - P. 605-607.

186. Fu J., Chen H., Hu L. et al. Association between the genetic polymorphisms of beta2-adrenergic receptor gene and the asthma susceptibility and clinical pheno-types in a Chinese population // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. — 2002. — Vol. 19.-N l.-P. 41^15.

187. Gabriele C., Asgarali R., Jaddoe V.W. et al. Smoke exposure, airway symptoms and exhaled nitric oxide in infants: the Generation R study // Eur. Respir. J. -2008. - Vol. 32. - P. 307-313.

188. Gallagher J., Hudgens E., Williams A. et al. Mechanistic indicators of children asthma (MICA) study: piloting an integrative design for evaluating environmental health // BMC Public Health. - 2011. - Vol.19. - N 11. - P. 344.

189. Gao J.M., Lin Y.G., Qiu C.C. et al. Beta2-adrenergic receptor gene polymorphism in Chinese Northern asthmatics // Chin. Med. Sei. J. - 2004. - Vol.19. - N 3.

- P.164-169.

190. Gao P.S., Kawada H., Kasamatsu T. et al. Variants of NOS1, NOS2, and NOS3 genes in asthmatics // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - Vol. 267. - N 3. -P. 761-763.

191. Garavaglia M.L., Bononi E., Dossena S. et al. S-CMC-Lys protective effects on human respiratory cells during oxidative stress // Cell Physiol. Biochem. — 2008.

- Vol. 22. - N 5-6. - P. 455-464.

192. Genuneit J., Weinmayr G., Radon K. et al. Smoking and the incidence of asthma during adolescence: results of a large cohort study in Germany // Thorax. -2006. - Vol. 61. - N 7. - P. 572-578.

193. Gilliland F.D., Gauderman W.J., Vora H. et al. Effects of glutathione S-transferase Ml, Tl, and PI on childhood lung function growth // Am. J. Respir. Crit Care Med. - 2002. - Vol.166. - P. 710-716.

194. Gilliland F.D., Islam T., Berhane K. et al. Regular smoking and asthma incidence in adolescents // Am. J. Respir. Crit Care Med. - 2006. - Vol. 174. - N 10. -P. 1094-1000.

195. Gilliland F.D., Li Y.F., Dubeau L. et al. Effects of glutathione S-transferase Ml, maternal smoking during pregnancy, and environmental tobacco smoke on asthma and wheezing in children // Am. J. Respir. Crit Care Med. - 2002. -Vol.166.-P. 457-463.

196. Girodet P.O. What is the therapeutic response to corticosteroid in smokers with asthma? // Rev. Mai. Respir. - 2008. - Vol. 25. - N 2. - P. 185-192.

197. Granell R., Henderson A.J., Timpson N. et al. Examination of the relationship between variation at 17q21 and childhood wheeze phenotypes // J. Allergy Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 131. - N 3. - P. 685-694.

198. Grucza R.A., Wang J.C., Stitzel J.A. et al. A risk allele for nicotine dependence in CHRNA5 is a protective allele for cocaine dependence I I Biol. Psychiatry. - 2008. -Vol. 64.-P. 922-929.

199. Guerra S., Graves P.E., Morgan W.J. et al. Relation of beta2-adrenoceptor polymorphisms at codons 16 and 27 to persistence of asthma symptoms after the onset of puberty // Chest. - 2005. - Vol. 128. - N 2. - P. 609-617.

200. Guo S.E., Ratner P.A,. Okoli C.T., Johnson J.L. The gender-specific association between asthma and the need to smoke tobacco // Heart. Lung. - 2013. - Vol. 43.-N1.-P. 77-83.

201. Guo S.E., Ratner P.A., Johnson J.L. et al. Correlates of smoking among adolescents with asthma // J. Clin. Nurs. - 2010.- Vol.19. - N 5-6. - P. 701-711.

202. Gupta I., Gupta V., Parihar A. et al. Effects of Boswellia serrata gum resin in patients with bronchial asthma: results of a double-blind, placebo-controlled, 6-week clinical study // Eur. J. Med. Res. -1998. - N 11. - P. 511-514.

203. Halapi E., Gudbjartsson D.F., Jonsdottir G.M. et al. A sequence variant on 17q21 is associated with age at onset and severity of asthma. Eur. J. Hum. // Genet. - 2010. - Vol. 18. - N 8. - P. 902-908.

204. Hancox R.J., Subbarao P., Sears M.R. Relevance of birth cohorts to assessment of asthma persistence // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2012. - Vol. 12. - N 3. - P. 175-184.

205. Hanene C., Jihene L., Jamel A. et al. Association of gst genes polymorphisms with asthma in Tunisian children // Mediators Inflamm. - 2007. - P. 19564.

206. Hartwell L. Genetics: robust interactions // Science. - 2004. - Vol. 303. - P. 774-775.

207. Henderson A.J., Newson R.B., Rose-Zerilli M. et al. Maternal Nrf2 and glutha-thione-S-transferase polymorphisms do not modify associations of prenatal tobacco smoke exposure with asthma and lung function in school aged children // Thorax. -2010. - Vol. 65. - N 10. - P. 897- 902.

208. Hibbert M.E., Couriel J.M., Landau L.I. Changes in lung, airway, and chest wall function in boys and girls between 8 and 12 yr // J Appl Physiol. -1984. - Vol. 57. - P. 304-308.

209. Hirota T., Harada M., Sakashita M. et al. Genetic polymorphism regulating ORMl-like 3 (Saccharomyces cerevisiae) expression is associated with childhood atopic asthma in a Japanese population // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. -Vol.121. -P.769-770.

210. Hoh J., Wille A., Ott J. Trimming, weighting, and grouping SNPs in human case-control association studies // Genome Res. - 2001. - Vol.11. - N 12. - P. 2115-2119.

211. Hollá L.I., Bucková D., Kuhrová V. et al. Prevalence of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms in patients with atopic asthma // Clin. Exp. Allergy. - 2002. - Vol. 32. - N 8. - P.1193-1198.

212. Holla L.I., Stejskalova A., Vasku A. Polymorphisms of the GSTM1 and GSTT1 genes in patients with allergic diseases in the Czech population // Allergy. - 2006. — Vol.61. - N 2. - P. 265-267.

213. Holla L.I., Stejskalova A., Znojil V. et al. Analysis of the inducible nitric oxide synthase gene polymorphisms in Czech patients with atopic diseases // Clin. Exp. Allergy. - 2006. - Vol. 36. - P.1592-1601.

214. Holloway J.W., Dunbar P.R., Riley G.A. et al. Association of beta2-adrenergic receptor polymorphisms with severe asthma // Clin. Exp. Allergy. - 2000. - Vol.30. -P. 1097-1103.

215. Hong S. J., Kim H. B., Kang M. J. et al. TNF-a (-308 G/A) and CD14 (-159T/C) polymorphisms in the bronchial responsiveness of Korean children with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 119. - N 2. - P. 398^104.

216. Hong S.J., Lee M.S., Sohn M.H. et al. Self-reported prevalence and risk factors of asthma among Korean adolescents: 5-year follow-up study, 1995-2000 // Clin. Exp. Allergy. - 2004. - Vol. 34. - N 10. - P. 1556-1562.

217. Hooper C., Calvert J. The role for S-carboxymethylcysteine (carbocysteine) in the management of chronic obstructive pulmonary disease // International Journal of COPD. - 2008. - Vol. 3. - N 4. - P. 659-669.

218. Hopes E., McDougall C., Christie G. et al. Association of glutamine 27 polymorphism of beta 2 adrenoceptor with reported childhood asthma: population based study // BMJ. -1998. - Vol. 316. - P. 664.

219. Horwood L.J., Fergusson D.M., Shannon F.T. Social and familial factors in the development of early childhood asthma // Pediatrics. - 1985. - Vol. 75. - N 5. - P. 859-868.

220. Hunter D.J. Gene-environment interactions in human diseases // Nat. Rev. Genet. - 2005. - N 6. - P. 287-298.

221. Imboden M., Rochat T., Brutsche M.H. et al. Glutathione-s transferase genotype increases risk of progression from bronchial hyperresponsiveness to asthma in adults // Thorax. - 2008. - Vol. 63. - N 4. - P. 322-328.

222. ISAAC Steering Committee. Worldwide variations in the prevalence of asthma symptoms: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) // Eur. Respir. J. -1998. - N 2. - P. 315-335.

223. Ishiura Y., Fujimura M., Yamamori C. et al. Effect of carbocysteine on cough reflex to capsaicin in asthmatic patients // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2003 - Vol. 55. -N6.-P. 504-510.

224. Islam T., Berhane K., McConnell R. et al. Glutathione-S-transferase (GST) PI, GSTM1, exercise, ozone and asthma incidence in school children // Thorax. -2009.- Vol. 64. - N 3. - P. 197-202.

225. Ivaschenko T.E., Sideleva O.G., Baranov V.S. Glutathione-S-transferase micro and theta gene polymorphisms as new risk factors of atopic bronchial asthma // J. Mol. Med. - 2002. - Vol. 80. - P. 39^13.

226. Jaakkola J.J., Gissler M. Maternal smoking in pregnancy, fetal development, and childhood asthma // Am. J. Public Health. - 2004. - Vol. 94. - N 1. - P. 136140.

227. Jaakkola J.J., Nafstad P., Magnus P. Environmental tobacco smoke, parental atopy, and childhood asthma // Environ. Health Perspect. - 2001. - Vol. 109. - N 6. - P. 579-582.

228. Jarvis D., Chinn S., Luczynska C., Burney P. The association of smoking with sensitization to common environmental allergens: results from the European Community Respiratory Health Survey // J. Allergy Clin. Immunol. - 1999 - Vol. 104. -N5.-P. 934-940.

229. Jenkins M.A., Hopper J.L., Bowes G. et al. Factors in childhood as predictors of asthma in adult life // BMJ. -1994. - Vol. 309. - P. 90-93.

230. Johansson A., Ludvigsson J., Hermansson G. Adverse health effects related to tobacco smoke exposure in a cohort of three-year olds // Acta Paediatr. - 2008. -Vol. 97. - N 3. - P. 354-357.

231. Johns MB. Jr., Paulus-Thomas J.E. Purification of human genomic DNA from whole blood using sodium perchlorate in place of phenol // Anal. Biochem. - 1989.

- Vol. 180. - N 2. - P. 276-278.

232. Johnson M. Molecular mechanisms of beta(2)-adrenergic receptor function, response, and regulation // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 117. - N 1. - P. 18-24.

233. Kabesch M., Hoefler C., Carr D. et al. Glutathione S transferase deficiency and passive smoking increase childhood asthma // Thorax. - 2004 - Vol. 59. - N 7. - P. 569-573.

234. Kamada F., Mashimo Y., Inoue H. et al. The GSTP1 gene is a susceptibility gene for childhood asthma and the gstml gene is a modifier of the gstpl gene // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2007. - Vol. 144. - P. 275-286.

235. Kang E.M., Lundsberg L.S., Illuzzi J.L., Bracken M.B. Prenatal exposure to acetaminophen and asthma in children // Obstet Gynecol. - 2009. - Vol. 114. - N 6. -P. 1295-1306.

236. Kang M.J., Yu H.S., Seo J.H. et al. GSDMB/ORMDL3 variants contribute to asthma susceptibility and eosinophil-mediated bronchial hyperresponsiveness // Hum. Immunol. - 2012. - Vol. 73. - N 9. - P. 954-959.

237. Karmaus W., Dobai A.L., Ogbuanu I. et al. Long-term effects of breastfeeding, maternal smoking during pregnancy, and recurrent lower respiratory tract infections on asthma in children // J. Asthma. - 2008. - Vol. 45. - N 8. - P. 688-695.

238. Kendig and Chernick's Disorders of the respiratory tract in children. / Eighth edition. - ElsevierSaunders, USA. - 2012. - 1142p.

239. Kharitonov S.A., Barnes P.J. Exhaled biomarkers // Chest. - 2006. - Vol. 130.

- N 5. - P.1541-1546.

240. Kim H.B., Kang M.J., Lee S.Y. et al. Combined effect of tumour necrosis factor-alpha and interleukin-13 polymorphisms on bronchial hyperresponsiveness in Korean children with asthma // Clin. Exp. Allergy. - 2008. - Vol. 38. - N 5. - P. 774-780.

241. Kim S.H., Oh S.Y., Oh H.B. et al. Association of beta2-adrenoreceptor polymorphisms with nocturnal cough among atopic subjects but not with atopy and nonspecific bronchial hyperresponsiveness // J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 109.-N4.-P. 630-635.

242. Klinnert M.D., Nelson H.S., Price M.R. et al. Onset and persistence of childhood asthma: predictors from infancy // Pediatrics. - 2001. - Vol. 108. - N 4. - P. e 69.

243. Konno S., Hizawa N., Yamaguchi E. et al. (CCTTT)n repeat polymorphism in the NOS2 gene promoter is associated with atopy // J. Allergy Clin. Immunol. — 2001. - Vol. 108. - P. 810-814.

244. Koster E.S., Maitland-van der Zee A.H., Tavendale R. et al. FCER2 T2206C variant associated with chronic symptoms and exacerbations in steroid-treated asthmatic children // Allergy. - 2011. - Vol. 66. - P. 1546-1552.

245. Kotani Y., Nishimura Y., Maeda H., Yokoyama M. Beta2-adrenergic receptor polymorphisms affect airway responsiveness to salbutamol in asthmatics // J Asthma. - 1999. - Vol. 36. - N 7. - P. 583-590.

246. Kummer W., Lips K.S., Pfeil U. The epithelial cholinergic system of the airways // Histochem. Cell Biol. - 2008. - Vol. 130. - N 2. - P. 219-234.

247. Lahiri D.K., Bye S., Nürnberger JLJr., Hodes M.E., Crisp M. A non-organic and non-enzymatic extraction method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood samples than do nine other methods tested // J. Biochem. Biophys. Methods. -1992. - Vol. 25. - N 4. - P. 193-205.

248. Lai H.K., Ho S.Y., Wang M.P. et al. Secondhand Smoke and Respiratory Symptoms Among Adolescent Current Smokers // Pediatrics. - 2009. - Vol.124. -N5.-P. 1306-1310.

249. Lange P., Parner J., Vestbo J. et al. A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339. - N 17. - P. 1194-1200.

250. Lannero E., Wickman M., Pershagen G., Nordvall L. Maternal smoking during pregnancy increases the risk of recurrent wheezing during the first years of life (BAMSE) // Respir. Res. - 2006. - N 7. - P. 3.

251. Laustiola K.E., Kotamaki M., Lassila R. et al. Cigarette smoking alters sympathoadrenal regulation by decreasing the density of beta 2-adrenoceptors: a study of monitored smoking cessation // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1991. - Vol. 17. - P. 923-938.

252. Lee D.J., Dietz N.A., Arheart K.L. et al. Respiratory effects of secondhand smoke exposure among young adults residing in a "clean" indoor air state // J. Community Health. - 2008. - Vol. 33. - N 3. - P.117-125.

253. Lee Y.C., Cheon K.T., Lee H.B. et al. Gene of endothelial nitric oxide synthase and angiotensin-converting enzyme in patients with asthma // Allergy. - 2000. -Vol. 55. - N 10. - P. 959-963.

254. Lee Y.L., Hsiue T.R., Lee Y.C. et al. The association between glutathione S-transferase PI, Ml polymorphisms and asthma in Taiwanese schoolchildren // Chest. - 2005. - Vol. 128. - N 3. - P. 1156-1162.

255. Lee Y.L., Wang S.T., Tsai C.H., Guo Y.L. Associations of beta2-adrenergic receptor genotypes and haplotypes with wheezing illness in Taiwanese schoolchildren // Allergy. - 2009. - Vol. 64. - N 10. - P. 1451-1457.

256. Lemieux G.A., Blumenkron F., Yeung N. et al. The low affinity IgE receptor (CD23) is cleaved by the metalloproteinase ADAM10 // J. Biol. Chem. - 2007 -Vol. 282. - N 20. - P. 14836-14844.

257. Lerman C., Shields P.G., Main D. et al. Lack of association of tyrosine hydroxylase genetic polymorphism with cigarette smoking // Pharmacogenetics. -1997.-N7.-P. 521-524.

258. Leung T.F., Liu E.K., Li C.Y. et al. Lack of association between NOS2 penta-nucleotide repeat polymorphism and asthma phenotypes or exhaled nitric oxide concentration // Pediatr. Pulmonol. - 2006. - Vol. 41. - N 7. - P. 649-655.

259. Leung T.F., Sy H.Y., Ng M.C. et al. Asthma and atopy are associated with chromosome 17ql2>q21 markers in Chinese children // Allergy. - 2009. - Vol. 64. -N4.-P. 621-628.

260. Li Kam Wa T.C., Mansur A.H., Britton J. et al. Association between - 308 tumour necrosis factor promoter polymorphism and bronchial hyperreactivity in asthma // Clin. Exp. Allergy. -1999. - Vol. 29. - N 9. - P. 1204-1208.

261. Li M.D., Yoon D., Lee J.Y. et al. Associations of variants in CHRNA5/A3/B4 gene cluster with smoking behaviors in a Korean population // PLoS One. - 2010. -Vol. 5.-N8.-P. el2183.

262. Li X., Zhang Y., Zhang J. et al. Asthma susceptible genes in Chinese population: a meta-analysis // Respir. Res. - 2010. - Sep. 24. - N 11. - P. 129.

263. Li Y.F., Gauderman W.J., Conti D.V. et al. Glutathione s-transferase pi, maternal smoking, and asthma in children: A haplotype-based analysis // Environ. Health. Perspect. - 2008. - Vol. 116. - P. 409^115.

264. Liang S., Wei X., Gong C. et al. Significant association between asthma risk and the GSTM1 and GSTT1 deletion polymorphisms: an updated meta-analysis of case-control studies // Respirology. - 2013. - Vol. 18. - N 5. - P. 774-783.

265. Lima C.S., Neri I.A., Louren9o G.J. et al. Glutathione S-transferase mu 1 (GSTM1) and theta 1 (GSTT1) genetic polymorphisms and atopic asthma in children from Southeastern Brazil // Genet. Mol. Biol. - 2010. - Vol. 33. - N 3. - P. 438441.

266. Lin Y.C., Lu C.C., Shen C.Y. et al. Roles of genotypes of beta2-adrenergic receptor in the relationship between eosinophil counts and lung function in Taiwanese adolescents // J. Asthma. - 2003. - Vol. 40. - N 3. - P. 265-272.

267. Lin Y.C., Lu C.C., Su H.J. et al. The association between tumor necrosis factor, HLA-DR alleles, and IgE-mediated asthma in Taiwanese adolescents // Allergy. - 2002. - Vol. 57. - N 9. - P. 831-834.

268. Lotufo J.B., Ferraro A.A., Cruz E. et al. Evaluation of urinary cotinine as a diagnostic test of active and passive tobacco smoking // 10-th Int. Congr. Pediatric Pulmonology. Versailles, June 25-27, 2011; abstract.

269. Lou X.Y., Chen G.B., Yan L. et al. A combinatorial approach to detecting gene-gene and gene-environment interactions in family studies // Am. J. Hum. Genet. - 2008. - Vol. 83. - N 4. - P. 457-467.

270. Lou X.Y., Chen G.B., Yan L. et al. A generalized combinatorial approach for detecting gene-by-gene and gene-by-environment interactions with application to nicotine dependence //Am. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 80. - N 6. - P. 11251137.

271. Louis R., Leyder E., Malaise M. et al. Lack of association between adult asthma and the tumour necrosis factor alpha-308 polymorphism gene // Eur. Respir. J. -2000. - Vol. 16. - N 4. - P. 604-608.

272. Ma Y., Zhao J., Han Z.R. et al. Very low prevalence of asthma and allergies in schoolchildren from rural Beijing, China // Pediatr Pulmonol. - 2009. - Vol. 44. - N 8.-P. 793-799.

273. Maccio A., Madeddu C., Panzone F., Mantovani G. Carbocysteine: clinical experience and new perspectives in the treatment of chronic inflammatory diseases // Expert. Opin Pharmacother. - 2009. - Vol. 10. - N 4. - P. 693-703.

274. Magnusson L.L., Olesen A.B., Wennborg H., Olsen J. Wheezing, asthma, hay fever, and atopic eczema in childhood following exposure to tobacco smoke in fetal life // Clin. Exp. Allergy. - 2005. - Vol. 35. - N 12. - P. 1550-1556.

275. Maitland van der Zee A.H., Raaijmakers Jan A.M. Variation at GLCCI1 and FCER2: one step closer to personalized asthma treatment // Pharmacogenomics. -2012. - Vol. 13. - N 3. - P. 243-245.

276. Mak J. C., Ho S. P., Leung H. C. et al. Relationship between glutathione S-transferase gene polymorphisms and enzyme activity in Hong Kong Chinese asthmatics // Clin. Exp. Allergy. - 2007. - Vol. 37. - P. 1150-1157.

277. Mak K.K., Ho R.C., Day J.R. The associations of asthma symptoms with active and passive smoking in Hong Kong adolescents // Respir. Care. - 2012. - Vol. 57.-N9.-P. 1398-1404.

278. Mallol J., Castro-Rodriguez J.A., Cortez E. Effects of active tobacco smoking on the prevalence of asthma-like symptoms in adolescents // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2007. - Vol. 2. - N 1. - P. 65-69.

279. Mamun A.A., Lawlor D.A., Alati R. et al. Increasing body mass index from age 5 to 14 years predicts asthma among adolescents: evidence from a birth cohort study // Int. J. Obes (Lond). - 2007. - Vol. 31. - N 4. - P. 578-583.

280. Martin R.J., Szefler S.J., King T.S. et al. The Predicting Response to Inhaled Corticosteroid Efficacy (PRICE) trial // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 119. -Nl.- P. 73-80.

281. Martinez F.D., Wright A.L., Holberg C.J. et al. Maternal age as a risk factor for wheezing lower respiratory illnesses in the first year of life // Am. J. Epidemiol.

- 1992. - Vol. 136. - N 10. - P. 1258-1268.

282. McKeever T.M., Lewis S.A., Smith C. et al. Siblings, multiple births, and the incidence of allergic disease: a birth cohort study using the West Midlands general practice research database // Thorax. - 2001. - Vol. 56. - N 10. - P. 758-762.

283. Mechanic L.E., Luke B.T., Goodman J.E. et al. Polymorphism Interaction Analysis (PIA): a method for investigating complex gene-gene interactions // BMC Bioinformatics. - 2008 - Vol. 6. - N 9. P.146.

284. Merkus P.J., Borsboom G.J., Van Pelt W. et al. Growth of airways and air spaces in teenagers is related to sex but not to symptoms // J. Appl. Physiol. - 1993.

- Vol. 75. - N 5. - P. 2045-2053.

285. Mikhaeil B.R., Maatooq G.T., Badria F.A., Amer M.M. Chemistry and immunomodulatory activity of frankincense oil // Z. Naturforsch C. - 2003 - Vol. 58.

- N 3-4. - P. 230-238.

286. Miller J.E. Predictors of asthma in young children: does reporting source affect our conclusions? //Am. J. Epidemiol. - 2001. - Vol. 154. - N 3. - P. 245-250.

287. Milner J.D., Stein D.M., McCarter R., Moon R.Y. Early infant multivitamin supplementation is associated with increased risk for food allergy and asthma // Pediatrics. - 2004. - Vol. 114. - N 1. - P. 27-32.

288. Minna J.D. Nicotine exposure and bronchial epithelial cell nicotinic acetylcholine receptor expression in the pathogenesis of lung cancer // J. Clin. Invest. - 2003. -Vol. 111.-P. 31-33.

289. Miyake Y., Miyamoto S., Ohya Y. et al. Association of active and passive smoking with allergic disorders in pregnant Japanese women: baseline data from the

Osaka Maternal and Child Health Study // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2005. - Vol. 94.-N 6. - P. 644-651.

290. Miyake Y., Miyamoto S., Ohya Y. et al. Relationship between active and passive smoking and total serum IgE levels in Japanese women: baseline data from the Osaka Maternal and Child Health Study // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2004. -Vol. 135. - N 3. - P. 221-228.

291. Moffatt M.F., Cookson W.O. Tumour necrosis factor haplotypes and asthma // Hum. Mol. Genet. -1997. - Vol. 6. - N 4. - P. 551-554.

292. Moffatt M.F., Gut I.G., Demenais F. et al. A large-scale, consortium-based ge-nomewide association study of asthma // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363. - N 13.-P. 1211-1221.

293. Moffatt M.F., Kabesch M., Liang L. et al. Genetic variants regulating OR-MDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma // Nature. - 2007. -Vol. 448.-P. 470-473.

294. Monique O.M., Van De Ven., Rutger C.M., et al. Asthma-specific Predictors of Smoking Onset in Adolescents with Asthma: A Longitudinal Study // J. Pediatr. Psychol. - 2009. - Vol. 34. - N 2. - P. 118-128.

295. Monti L.D., Barlassina C., Citterio L. et al. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms are associated with type 2 diabetes and the insulin resistance syndrome // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - N 5. - P. 1270-1275.

296. Montuschi P., Nightingale J.A., Kharitonov S.A., Barnes P.J. Ozone-induced increase in exhaled 8-isoprostane in healthy subjects is resistant to inhaled budesonide // Free Radic. Biol. Med. - 2002. - Vol. 33. - P. 1403-1408.

297. Motsinger-Reif A.A., Fanelli T.J., Davis A.C., Ritchie M.D. Power of grammatical evolution neural networks to detect gene-gene interactions in the presence of error // BMC Res. Notes. - 2008. - Aug. - Vol. 13. - P. 61-65.

298. Mrazek D.A., Klinnert M., Mrazek P.J. et al. Prediction of early-onset asthma in genetically at-risk children // Pediatr. Pulmonol. - 1999. - Vol. 27. - N 2. - P. 85-94.

299. Ndour C.T., Ahmed K., Nakagawa T. et al. Modulating effects of mucoregu-lating drugs on the attachment of Haemophilus influenzae // Microb. Pathog. -2001. - Vol. 30. - N 3. - P. 121-127.

300. Nelson M.R., Kardia S.L., Ferrell R.E., Sing C.F. A combinatorial partitioning method to identify multilocus genotypic partitions that predict quantitative trait variation // Genome. - 2001. - Res 11. - P. 458-470.

301. Nishima S., Chisaka H., Fujiwara T. et al. Surveys on the Prevalence of Pediatric Bronchial Asthma in Japan: A Comparison between the 1982, 1992, and 2002 Surveys Conducted in the Same Region Using the Same Methodology // Allergology International. - 2009. - Vol. 58. - P. 37-53.

302. Nishima S., Odajima H. Prevalence of childhood allergic diseases in Japan using ISSAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood) Phase I Protocol // The Japanese Journal of Pediatric Allergy and Clinical Immunology. - 2002. - Vol. 16. - N 3. - P. 207-220.

303. Noakes P., Taylor A., Hale J. et al. The effects of maternal smoking on early mucosal immunity and sensitization at 12 months of age // Pediatr. Allergy Immunol. - 2007. - Vol. 18. - N 2. - P. 118-127.

304. Oddoze C., Dubus J.C., Badier M., Thirion X. et. al. Urinary cotinine and exposure to parental smoking in a population of children with asthma // Clin. Chem. -1999. - Vol. 45. - N 4. - P. 505-509.

305. Oddy W.H., Holt P.G., Sly P.D. et al. Association between breast feeding and asthma in 6 year old children: findings of a prospective birth cohort study // BMJ. -1999. - Vol. 319. - N 7213. - P. 815-819.

306. Olivieri M., Bodini A., Peroni D.G. et. al. Passive smoking in asthmatic children: effect of a "smoke-free house" measured by urinary cotinine levels //Allergy Asthma Proc. - 2006.- Vol. 27. - N 4. - P. 350-353.

307. Olsson C., Anney R., Forrest S. et al. Association between dependent smoking and a polymorphism in the tyrosine hydroxylase gene in a prospective population-based study of adolescent health // Behav. Genet. - 2004. - Vol. 34. - P. 85.

308. Oswald H., Phelan P.D., Lanigan A., et al. Outcome of childhood asthma in mid-adult life // BMJ. - 1994. - Vol. 309. - P. 95-96.

309. Pandey R.S., Singh B.K., Tripathi Y.B. Extract of gum resins of Boswellia serrata L. inhibits lipopolysaccharide induced nitric oxide production in rat macrophages along with hypolipidemic property. Indian // J. Exp. Biol. - 2005. - Vol. 43 - N 6. - P.509-516.

310. Pascual M., Sanz C., Isidoro-García M. et al. (CCTTT)n polymorphism of NOS2A in nasal polyposis and asthma: a case-control study // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 18. - N 4. - P. 239-244.

311. Patel S.P., Jarvelin M-R., Little M.P. Systematic review of worldwide variations of the prevalence of wheezing symptoms in children // Environmental. Health. -2008.-N7.-P. 57.

312. Patuzzo C., Gile L.S., Zorzetto M. et al. Tumor Necrosis Factor Gene Complex in COPD and Disseminated Bronchiectasis // Chest. - 2000. - V. 5. - N. 117. - P. 1353-1358.

313. Pearce N., Aft-Khaled N., Beasley R. et al. Worldwide trends in the prevalence of asthma symptoms: phase III of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) // Thorax. - 2007. - Vol. 62. - P. 758-766.

314. Pearce N., Douwes J. The global epidemiology of asthma in children // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2006. - Vol. 10. - N 2. - P. 125-132.

315. Piacentini S., Polimanti R., Moscatelli B. et al. Lack of association between GSTM1, GSTP1, and GSTT1 gene polymorphisms and asthma in adult patients from Rome, central Italy // J. Investig. Allergol Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 22. - N 4. -P. 252-256.

316. Pillai S.G., Kong X., Edwards L.D. et al. Loci identified by genome-wide association studies influence different disease-related phenotypes in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010 - Vol. 182. - N 12. -P. 1498-1505.

317. Poeckel D., Tausch L., Kather N. et al. Boswellic acids stimulate arachidonic acid release and 12-lipoxygenase activity in human platelets independent of Ca2+ and differentially interact with platelet-type 12-lipoxygenase // Mol. Pharmacol. -2006. - Vol. 70. - P. 1071-1078.

318. Polimanti R., Piacentini S., Hap M.F. Map-based study of human soluble glutathione S-transferase enzymes: the role of natural selection in shaping the single nucleotide polymorphism diversity of xenobiotic-metabolizing genes // Pharmaco-genet. Genomics. - 2011. - Vol. 21. - P. 665-672.

319. Polymeropoulos M.H., Xiao H., Rath D.S., Merril C.R. Tetranucleotide repeat polymorphism at the human tyrosine hydroxylase gene (TH) // Nucleic Acids Res. -1991. - Vol. 19. - N13. - P. 3753.

320. Ponsonby A.L., Couper D., Dwyer T. et al. The relation between infant indoor environment and subsequent asthma // Epidemiology. - 2000. - Vol. 11. - N 2. - P. 128-135.

321. Precht D.H., Keiding L., Madsen M. Smoking patterns among adolescents with asthma attending upper secondary schools: a community-based study // Pediatrics. -2003. - Vol. 111. - N 5. - P. e562-568.

322. Randolph A.G., Lange C., Silverman E.K. et al. Extended haplotype in the tumor necrosis factor gene cluster is associated with asthma and asthma-related phe-notypes // Am J Respir Crit Care Med. - 2005 - Vol. 172. - N 6. - P. 687-692.

323. Rasmussen FSHC., Lambrechtsen J., Hansen H.S., Hansen N.C. Impact of airway lability, atopy, and tobacco smoking on the development of asthma-like symptoms in asymptomatic teenagers // Chest. - 2000. - Vol. 117. - P. 1-9.

324. Ricciardolo F.L., Sterk P.J., Gaston B., Folkerts G. Nitric oxide in health and disease of the respiratory system // Physiol. Rev. - 2004. - Vol. 84. - N 3. - P. 731765.

325. Riedler J., Braun-Fahrlander C.H., Eder W. et al. Exposure to farming in early life and development of asthma and allergy: a cross-sectional survey // Lancet . — 2001. - Vol. 358. - P.l 129-1133.

326. Riedler J., Eder W., Oberfeld G., Schreuer M. Austrian children living on a farm have less hay fever, asthma and allergic sensitization // Clin Exp Allergy. -2000 - Vol. 30. - N 2. - P. 194-200.

327. Ritchie M.D., Hahn L.W., Roodi N. et al. Multifactor-Dimensionality Reduction Reveals High-Order Interactions among Estrogen-Metabolism Genes in Sporadic Breast Cancer // AmM.-Hum. Genet. - 2001. - Vol. 69. - P. 138-147.

328. Robbins R., Millatmal T., Lassi K., Rennard S. Smoking cessation is associated with an increase in exhaled nitric oxide // Chest. - 1997. - Vol. 112. - P. 313318.

329. Rodriguez S., Huang S., Chen X.H., et al. A study of TH01 and IGF2-INS-TH haplotypes in relation to smoking initiation in three independent surveys // Phar-macogenet. Genomics. - 2006. - Vol. 16. - N 1. - P. 15-23.

330. Rogers A.J., Tantisira K.G., Fuhlbrigge A.L. et al. Predictors of poor response during asthma therapy differ with definition of outcome // Pharmacogenomics. -2009. - Vol. 10. - N 8. - P. 1231-1242.

331. Ronmark E., Perzanowski M., Platts-Mills T., Lundback B. Incidence rates and risk factors for asthma among school children: a 2-year follow-up report from the obstructive lung disease in Northern Sweden (OLIN) studies // Respir. Med. - 2002. - Vol. 96. - N 12. - P. 1006-1013.

332. Roth M., Black J.L. An imbalance in C/EBPs and increased mitochondrial activity in asthmatic airway smooth muscle cells: novel targets in asthma therapy? // Br. J. Pharmacol. - 2009. - Vol. 157. - N 3. - P. 334-341.

333. Roy S., Khanna S., Shah H. et al. Human genome screen to identify the genetic basis of the anti-inflammatory effects of Boswellia in microvascula endothelial cells // DNA Cell. Biol. - 2005. - Vol. 24. - P. 244-255.

334. Russo C. and Polosa R. TNF-a as a promising therapeutic target in chronic asthma: alesson from rheumatoid arthritis // Clinical. Science. - 2005. - Vol.109. -P. 135-142.

335. Saadat M., Ansari-Lari M. Genetic polymorphism of glutathione S-transferase Tl, Ml and asthma, a meta-analysis of the literature // Pak. J. Biol. Sci. - 2007. -Vol. 10. - N 23. - P. 4183-4189.

336. Saccone N.L., Culverhouse R.C., Schwantes-An T.H. et al. Multiple independent loci at chromosome 15q25.1 affect smoking quantity: a meta-analysis and comparison with lung cancer and COPD // PLoS Genet. - 2010 - Vol. 6. - N 8. - P. el001053.

337. Saccone S.F., Hinrichs A.L., Saccone N.L. et al. Cholinergic nicotinic receptor genes implicated in a nicotine dependence association study targeting 348 candidate genes with 3713 SNPs // Hum. Mol. Genet. - 2007. - Vol. 16. - P. 36-49.

338. Saeki N., Kim D.H., Usui T. et al. Gasdermin, suppressed frequently in gastric cancer, is a target of LMOl in TGF-beta-dependent apoptotic signaling // Oncogene. - 2007. - Vol. 26. - N 45. - P. 6488-6498.

339. Sandford A.J., Chan H.W., Wong G.W. et al. Candidate genetic polymorphisms for asthma in Chinese schoolchildren from Hong Kong // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2004. - Vol. 8. - P. 519-527.

340. Sato R. The role of beta 2-adrenoceptor gene polymorphisms in asthma // Hokkaido Igaku Zasshi. - 2000. - Vol. 75. - N 2. - P. 81-94.

341. Schuller H.M. Is cancer triggered by altered signaling of nicotinic acetylcholine receptors? // Nat. Rev. Cancer. - 2009. - Vol. 9. - P. 195- 205.

342. Schulz O., Sutton B. J., Beavil R. L. et al. Cleavage of the low-affinity receptor for human IgE (CD23) by a mite cysteine protease: nature of the cleaved fragment in relation to the structure and function of CD23 // Eur. J. Immunol. - 1997. - Vol. 27. - N 3. - P. 584-588.

343. Sharma S., Thawani V., Hingorani L. et al. Pharmacokinetic study of 11-Keto beta-Boswellic acid // Phytomedicine. - 2004. - Vol. 11. - P. 255-260.

344. Sherman C.B., Tosteson T.D., Tager I.B. et al. Early childhood predictors of asthma // Am. J. Epidemiol. -1990. - Vol. 132. - N 1. - P. 83-95.

345. Sherva R.,Wilhelmsen K., Pomerleau C.S. et al. Association of a single nucleotide polymorphism in neuronal acetylcholine receptor subunit a5 (CHRNA5) with smoking status and with "pleasurable buzz" during early experimentation with smoking // Addiction. - 2008. - Vol. 103. - P. 1544-1552.

346. Shields PG. Tobacco smoking, harm reduction, and biomarkers // J. Natl. Cancer Inst. - 2002. - Vol. 94. - N 19. - P. 1435-1144.

347. Shin H.D., Park B. L., Kim L. H. et al. Association of tumor necrosis factor polymorphisms with asthma and serum total IgE // Hum. Mol. Genet. - 2004. - Vol. 13.-P. 397-403.

348. Sleiman P. M., Annaiah K., Imielinski M. et al. ORMDL3 variants associated with asthma susceptibility in North Americans of European ancestry // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 122. - N 6. - P. 1225-1227.

349. Smit L.A., Bongers S.I., Ruven H.J. et al. Atopy and new-onset asthma in young Danish farmers and CD14, TLR2, and TLR4 genetic polymorphisms: a nested case-control study // Clin. Exp. Allergy. - 2007. - Vol. 37. - N 11. - P. 16021608.

350. Spanier A.J., Kahn R.S., Hornung R.W. et al. Environmental exposures, nitric oxide synthase genes, and exhaled nitric oxide in asthmatic children // Pediatr. Pul-monol. - 2009. - Vol. 44. - N 8. - P. 812-819.

351. Spitsin S.V., Koprowski H., Michaels F.H. Characterization and functional analysis of the human inducible nitric oxide synthase gene promoter // Mol. Med. -1996. - Vol. 2. - N 2. - P. 226-235.

352. Stevens V.L., Bierut L.J., Talbot J.T. et al. Nicotinic receptor gene variants influence susceptibility to heavy smoking // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2008. - Vol. 17. - P. 3517-3525.

353. Strachan D.P., Butland B.K., Anderson H.R. Incidence and prognosis of asthma and wheezing illness from early childhood to age 33 in a national British cohort // BMJ. -1996. - Vol. 312. - N 7040. - P. 1195-1199.

354. Strachan D.P., Cook D.G. Health effects of passive smoking. 6. Parental smoking and childhood asthma: longitudinal and case-control studies // Thorax. —1998. -Vol. 53. - N 3. - P. 204-212.

355. Su M.W., Tung K.Y., Liang P.H. et al. Gene-gene and gene-environmental interactions of childhood asthma: a multifactor dimension reduction approach // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - N 2. - P. e30694.

356. Syrovets T., Büchele B., Krauss C. et al. Acetyl-boswellic acids inhibit lipo-polysaccharide-mediated TNF-a induction in monocytes by direct interaction with IkB kinases // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174. - P. 498-506.

357. Takada Y., Ichikawa H., Badmaev V., Aggarwal B.B. Acetyl-ll-keto-beta-boswellic acid potentiates apoptosis, inhibits invasion, and abolishes osteoclasto-

genesis by suppressing NF-kappa B and NF-kappa B-regulated gene expression // J. Immunol. - 2006. - Vol. 176. - N 5. - P. 3127-3140.

358. Tamimi A., Serdarevic D., Hanania N.A. The effects of cigarette smoke on airway inflammation in asthma and COPD: therapeutic implications // Respir. Med.

- 2012. - Vol. 106. - N 3. - P. 319-328.

359. Tamura M., Tanaka S., Fujii T. et al. Members of a novel gene family, Gsdm, are expressed exclusively in the epithelium of the skin and gastrointestinal tract in a highly tissue-specific manner // Genomics. - 2007. - Vol. 89. - P. 618-629.

360. Tan E.C., Lee B.W., Tay W.N. et al. Asthma and TNF variants in Chinese and Malays // Allergy. - 1999. - Vol. 54. - P. 402-403.

361. Tan K.S., McFarlane L.C., Lipworth B.J. Paradoxical down regulation and de-sensitization of (^-adrenoceptors by exogenous progesterone in female asthmatics // Chest. - 1997. - Vol. 111. - P. 847-851.

362. Tanaka K., Miyake Y., Sasaki S. et al. Osaka Maternal and Child Health Study Group. Maternal smoking and environmental tobacco smoke exposure and the risk of allergic diseases in Japanese infants: the Osaka Maternal and Child Health Study // J. Asthma. - 2008. - Vol. 45. - N 9. - P. 833-838.

363. Tantisira K. G., Silverman E. S., Mariani T. J. et al. FCER2: a pharmacogenet-ic basis for severe exacerbations in children with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 120. - N 6. - P. 1285-1291.

364. Tariq S.M., Hakim E.A., Matthews S.M., Arshad S.H. Influence of smoking on asthmatic symptoms and allergen sensitisation in early childhood // Postgrad. Med J.

- 2000. - Vol. 76. - N 901. - P. 694-699.

365. Tatsumi K., Fukuchi Y. Carbocisteine improves quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease // J. Am. Geriatr. Soc. - 2007. - Vol. 55. -

P.1884-1886.

366. Tavendale R., Macgregor D. F., Mukhopadhyay S., Palmer C. N. A polymorphism controlling ORMDL3 expression is associated with asthma that is poorly controlled by current medications // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 121. - N 4. - P. 860-863.

367. Tercyak K.P. Psychosocial risk factors for tobacco use among adolescents with asthma // J. Pediatr. Psychol. - 2003. - Vol. 28. - N 7. - P. 495-504.

368. Thomas P.S. Tumour necrosis factor-alpha: the role of this multifunctional cytokine in asthma // Immunol. Cell. Biol. - 2001. - Vol. 79. - N 2. - P. 132-140.

369. Thomson N.C., Chaudhuri R. Asthma in smokers: challenges and opportunities // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2009. - Vol. 15. - N 1. - P. 39-45.

370. Torphy T.J. Beta-adrenoceptors, cAMP and airway smooth muscle relaxation: challenges to the dogma // Trends Pharmacol. Sci. - 1994. - Vol. 15. - N 10. - P. 370-374.

371. Triche E.W., Lundsberg L.S., Wickner P.G. et al. Association of maternal anemia with increased wheeze and asthma in children // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2011. - Vol. 106. - N 2. - P. 131-139.

372. Tsai C.H., Huang J.H., Hwang B.F., Lee Y.L. Household environmental tobacco smoke and risks of asthma, wheeze and bronchitic symptoms among children in Taiwan // Respir. Res. - 2010. - Vol. 11. - P. 11.

373. Tsurutani J., Castillo S.S., Brognard J. et al. Tobacco components stimulate Akt-dependent proliferation and NFicB-dependent survival in lung cancer cells // Carcinogenesis. - 2005. - Vol. 26. - P. 1182-1195.

374. Tyc V.L., Throckmorton-Belzer L. Smoking Rates and the State of Smoking Interventions for Children and Adolescents With Chronic Illness // Pediatrics. -2006. - Vol. 118. - N 2. - P. 471-487.

375. van der Valk R.J., Duijts L., Kerkhof M. et al. Interaction of a 17ql2 variant with both fetal and infant smoke exposure in the development of childhood asthmalike symptoms // Allergy. - 2012. - Vol. 67. - N 6. - P. 767-774.

376. Van Miert E., Sardella A., Bernard A. Biomarkers of early respiratory effects in smoking adolescents // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. 38. - N 6. - P. 1287-1293.

377. Von Ehrenstein O.S., Von Mutius E., Illi S. et al. Reduced risk of hay fever and asthma among children of farmers // Clin Exp Allergy. - 2000. - Vol. 30. - N 2. -P. 187-193.

378. Von Mutius E. Pediatric origins of adult lung disease // Thorax. - 2001. - Vol. 56. - P.153-157.

379. Wang C., Salam M.T., Islam T. et al. Effects of in utero and childhood tobacco smoke exposure and beta2-adrenergic receptor genotype on childhood asthma and wheezing // Pediatrics. - 2008. - Vol. 122. - N 1. - P. 107-114.

380. Wang J.C., Cruchaga C., Saccone N.L. et al. Risk for nicotine dependence and lung cancer is conferred by mRNA expression levels and amino acid change in CHRNA5// Hum. Mol. Genet. - 2009. - Vol. 18. - N 16. - P. 3125-3135.

381. Wang T.N., Chen W.Y., Wang T.H. et al. Gene-gene synergistic effect on atopic asthma: tumour necrosis factor-alpha-308 and lymphotoxin-alpha-Ncol in Taiwan's children // Clin. Exp. Allergy. - 2004. - Vol. 34. - N 2. - P. 184-188.

382. Wang X.S., Tan T.N., Shek L.P. et al. The prevalence of asthma and allergies in Singapore; data from two ISAAC surveys seven years apart // Arch Dis Child. -2004. - Vol. 89. - N 5. - P. 423-426.

383. Wang Z., Chen C., Niu T. et al. Association of asthma with beta(2)-adrenergic receptor gene polymorphism and cigarette smoking // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 163. - N 6. - P. 1404-1409.