Клинико-генетические особенности бронхиальной астмы у больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Наумов, Денис Евгеньевич

• Наумов, Денис Евгеньевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Наумов, Денис Евгеньевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Генетические аспекты этиопатогенеза бронхиальной астмы

1.2. Гиперреактивность дыхательных путей как фенотипический признак бронхиальной астмы. Холодовая гиперреактивность дыхательных путей

1.3. (32-адренорецепторы, их роль при бронхиальной астме и гиперреактивности дыхательных путей

1.4. Термочувствительные катионные каналы ТКРМ8

ГЛАВА 2. Методы исследования и клиническая характеристика обследованного контингента

2.1. Методы исследования

2.1.1. Общеклинические методы. Анкетирование

2.1.2. Функциональные методы исследования

2.1.3. Лабораторные методы исследования

2.1.4. Молекулярно-генетические методы исследования

2.1.5. Статистическая обработка результатов

2.2. Клиническая характеристика обследованного контингента

ГЛАВА 3. Клинико-функциональные эффекты полиморфизмов генов АОЯВ2 и ТЯРМ8 и их взаимосвязь с холодовой реактивностью

дыхательных путей

3.1. Клинико-функциональные эффекты полиморфизма Аг§16С1у

гена АОЯВ2 и их взаимосвязь с фенотипом холодовой гиперреактивности дыхательных путей

3.2. Полиморфизм АОИВ2:р.А^16С1у, функциональное состояние (32-адренорецепторного комплекса и реакция на холодовую ги-

первентиляцию

3.3. Прогнозирование риска формирования холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных бронхиальной астмой

3.4. Полиморфизмы гена TRPM8 и реакция дыхательных путей на холодовую гипервентиляцию

ГЛАВА 4. Динамика клинико-функциональных показателей на фоне стандартной базисной терапии и её связь с полиморфизмом генов ADRB2 и TRPM8

4.1. Полиморфизмы генов ADRB2 и TRPM8 и динамика клинико-функциональных показателей на фоне лечения

4.2. Роль клинико-функциональных и генетических данных в прогнозировании контроля бронхиальной астмы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

iPLA2 - фосфолипаза А2

PIP - фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат

БА - бронхиальная астма

БОД - болезни органов дыхания

ГДП - гиперреактивность дыхательных путей

ГМК - гладкомышечные клетки

ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирую-щий фактор

ДДБА - длительнодействующие (32-агонисты

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ИГХВ - изокапническая гипервентиляция холодным воздухом

ИЛ - интерлейкин

ИТ - индекс Вотчала-Тиффно

МОС50 - мгновенная объёмная скорость на уровне 50% ФЖЕЛ

МОС75 - мгновенная объёмная скорость на уровне 75% ФЖЕЛ

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

ОНП - однонуклеотидный полиморфизм

ОФВ, - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПОС - пиковая объёмная скорость

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ФЖЕЛ - форсированная жизненная ёмкость легких

ФНО - фактор некроза опухоли

ХГДП - холодовая гиперреактивность дыхательных путей

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

цАМФ - 3',5'-циклический аденозинмонофосфат

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические особенности бронхиальной астмы у больных с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время в мире отмечается практически повсеместный рост заболеваемости бронхиальной астмой (БА), вместе с тем, проблема терапии заболевания решена далеко не полностью. Это подтверждается сообщениями о недостаточном уровне контроля более чем у 50% больных [1, 2, 15, 24, 68, 74]. Плохой контроль, в свою очередь, не только отягощает текущее состояние здоровья больного и существенно снижает качество жизни, но и является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении будущих обострений Б А [42, 58]. Достижение контроля Б А во многих случаях оказывается осложнено по ряду причин и возможно лишь при проведении комплекса мероприятий, направленных на их устранение. Следует помнить, что контролируемое течение заболевания означает не только внешнее благополучие пациента, связанное с отсутствием симптомов, но также контроль воспаления и реактивности дыхательных путей.

Феномен гиперреактивности рассматривается как фактор риска развития и прогрессирования БА, поскольку является одним из основных патогенетических механизмов формирования флюктуирующей бронхиальной обструкции. Холодный воздух, как один из естественных триггеров, способен провоцировать появление симптомов у значительной части больных Б А [22]. Учитывая неблагоприятный климатический фон, характерный для регионов Сибири, Крайнего Севера и Дальнего Востока, проблему холодовой гиперреактивности дыхательных путей (ХГДП) можно считать актуальной и клинически значимой [12].

Этиопатогенез ХГДП подразумевает множество причин и сложный механизм развития, включающий изменения во многих органах и системах, участвующих в регуляции бронхиального тонуса. Несмотря на то, что этиология и патогенез ХГДП во многом остаются еще не изученными, достигнутые успехи в этом направлении указывают на гетерогенность причинных факторов и механизмов ее формирования.

Известно, что наследственная предрасположенность может играть достаточно важную роль в формировании гиперреактивности дыхательных путей (ГДП). По данным близнецовых исследований и исследований среди семей больных Б А, наследуемость ГДП как признака составляет от 30 до 66% [115, 203]. В связи с этим, представляется вероятным, что в качестве причинного фактора ХГДП может выступать ряд врожденных генетических детерминант. Среди них можно особо выделить ген АОЯВ2, кодирующий белок Рг-адренорецепторов, и ген ТЯРМ8, несущий информацию о структуре восьмого представителя меластатинового семейства катионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом.

Дефекты структуры или экспрессии белка р2-адренорецептора, как правило, приводят к изменению нормального контроля бронхиального тонуса, что сопровождается изменением ответа на терапевтические и брон-хоконстрикторные воздействия. Нарушения в гене ТЯРМ8, вероятно, могут способствовать модуляции холодовой чувствительности, повышая или понижая её. В литературе отсутствуют данные о связи генов АОЯВ2 и ТЯРМ8 с клинико-функциональными особенностями БА у больных, проживающих в условиях холодного климата. Остаются также нераскрытыми генетические предпосылки к формированию ХГДП.

Таким образом, выяснение взаимоотношений молекулярно-генетических, клинических и функциональных параметров при БА с ХГДП является важной задачей, решение которой позволит лучше понимать механизмы патологического процесса, а также разработать новые диагностические методы и оптимизировать фармакотерапию у этой категории пациентов.

Цель исследования

Изучить клинико-функциональные, молекулярные и генетические особенности у больных БА с ХГДП, и определить их роль в прогнозировании формирования ХГДП и клинического течения заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения и показателей вентиляционной функции легких у больных БА во взаимосвязи с характером и выраженностью ХГДП.

2. Исследовать изменения функциональной активности р2-адрено-рецепции у больных БА с ХГДП.

3. Изучить вклад однонуклеотидных полиморфизмов генов ADRB2 и TRPM8 в формирование особенностей клинического течения заболевания и развитие ХГДП у больных БА.

4. Установить роль полиморфизма Argl6Gly гена ADRB2 в развитии функциональной недостаточности р2-адренорецепции у больных БА с ХГДП.

5. Разработать способы прогнозирования формирования ХГДП и течения БА с использованием клинических, молекулярно-генетических и функциональных предикторов.

Научная новизна

Получены данные о характерных клинических особенностях БА у больных с ХГДП, свидетельствующих о её негативном влиянии на клиническую картину заболевания. Впервые проведен ассоциативный анализ и описано влияние изменчивости генов ADRB2 и TRPM8 на фенотипические проявления ХГДП при Б А: выявлена ассоциация Arg 16 гомозиготного генотипа и гетерозиготного носительства по однонуклеотидному полиморфизму (ОНП) c.750G>C с выраженным снижением бронхиальной проходимости в ответ на бронхопровокацию с ИГХВ. Установлен вклад генетической детерминации в формирование нарушений функциональной активности ß2-адренорецепторного комплекса у больных БА с ХГДП. Описана взаимосвязь Arg 16Arg полиморфного варианта гена ADRB2 с более тяжелым клиническим течением БА, что использовано в разработке способов прогнозирования ХГДП и течения БА в условиях низких сезонных температур с учётом

клинико-функциональных предикторов. Получен патент РФ на изобретение №2489086 "Способ прогнозирования риска формирования холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных бронхиальной астмой".

Практическая значимость

Исследование ОНП ^£>Äß2:p.Argl6Gly и TRPM8:с.750G>C представляет метод, доступный любой генетической лаборатории и может использоваться для определения групп риска по развитию ХГДП и неконтролируемому течению БА. Разработанные комплексные математические модели, включающие дополнительные клинико-функциональные предикторы, позволяют осуществлять прогнозирование ХГДП и клинического течения БА с большей эффективностью.

Положения, выносимые на защиту

1. ХГДП у больных БА является фактором, отягощающим течение заболевания в неблагоприятных условиях холодного климата, что находит отражение в большей частоте неконтролируемого течения, большей частоте и выраженности респираторных симптомов, а также снижении показателей функции внешнего дыхания.

2. Генотип Arg 16Arg и аллель Arg 16 гена ADRB2 значимо ассоциированы с ХГДП вне зависимости от пола и возраста.

3. Особенности функциональных нарушений р2-адренорецепторного комплекса при ХГДП имеют генетическую детерминацию. Генотип Arg 16Arg предрасполагает к снижению активности р2-адренорецепторов (по динамике стимулированной концентрации циклического аденозинмонофос-фата), что сопровождается выраженными вентиляционными нарушениями в ответ на ИГХВ.

4. ОНП c.750G>C гена TRPM8 - генетический фактор, предрасполагающий к формированию ХГДП у больных БА. Носительство GC гетерозиготного генотипа связано с ХГДП и сопровождается значительным снижением функции внешнего дыхания при ИГХВ.

5. Разработанная математическая модель, использующая информацию о молекулярно-генетических особенностях, влиянии ингаляционных глюко-кортикостероидов (ИГКС) и обратимости бронхиальной обструкции позволяет прогнозировать вероятность формирования ХГДП у больных БА.

6. Данные о генотипе по ОНП ADRB2:p.Argl6Gly в сочетании с клиническими предикторами дают возможность прогнозировать динамику контроля БА на протяжении 6 месяцев.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 -в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученых степеней.

Апробация работы

Материалы, основные положения и выводы диссертации были представлены и обсуждены на заседании Ученого совета ФГБУ «ДНЦ ФПД» СО РАМН (2011 ), научной конференции «Молодые ученые - науке» (Благовещенск, 2011), IV Съезде врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 2011), XXI Ежегодном Конгрессе Европейского респираторного общества (Амстердам, 2011), XXI Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Уфа, 2011), научной конференции «Молодые ученые - науке» (Благовещенск, 2012), молодежной научно-практической конференции «Молодежь XXI века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2012), XXII Ежегодном Конгрессе Европейского респираторного общества (Вена, 2012), XXII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2012).

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, содержит 56 таблиц и 8 рисунков. Состоит из введения, 4 глав, включая обзор литературы, материалы и методы исследования, 2 главы собственных ре-

зультатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, содержащего 31 работу отечественных и 248 работ зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Генетические аспекты этиопатогенеза бронхиальной астмы.

Согласно определению, данному в «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы», БА - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление обуславливает развитие бронхиальной гиперреактивности, которая приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля. Эти эпизоды обычно связаны с распространённой, но изменяющейся по своей выраженности обструкцией дыхательных путей, которая часто бывает обратимой либо спонтанно, либо под действием лечения [4].

На сегодняшний день БА занимает существенное место в структуре БОД по уровню распространенности и значимости своих социально-экономических последствий. Считается, что распространенность БА варьируется от 1 до 18% (в том числе по России 5,6-7,3%) [28]. В мире насчитывается около 300 млн. больных, однако с ростом урбанизации в развивающихся странах ожидается, что к 2025 году их общее количество приблизится к 400 млн. [43].

Несмотря на рост заболеваемости и высокий уровень медицинских и немедицинских затрат, проблема терапии БА решена далеко не полностью, что подтверждается сообщениями о недостаточном уровне контроля более, чем у 50% больных [1, 2, 8, 24, 15, 68, 74]. При этом установлено, что генетический фактор может вносить весьма существенный вклад в объяснение различий результативности лечения [79]. Благодаря ранним эпидемиологическим исследованиям было впервые высказано предположение о роли наследственности при БА. Участие генетических факторов в патогенезе заболевания было многократно подтверждено при генетическом анализе родословных больных БА и в ходе близнецовых исследований. Обнаружено, что среди лиц первой линии родства по отношению к больному индивиду, ча-

стота встречаемости БА в 4-5 раз выше. В близнецовых исследованиях установлено, что конкордантность по БА выше среди монозиготных близнецов, по сравнению с дизиготными. В целом, наследуемость БА, то есть часть фе-нотипической изменчивости, обусловленная генотипом, приближенно оценивается в 40-60% [169], а в некоторых исследованиях доходит до 75% [137].

Впоследствии усилия были сосредоточены на поиске генетических вариантов, предрасполагающих к формированию БА, и, спустя несколько лет были обнаружены первые ассоциации генов-кандидатов с фенотипическими особенностями заболевания [272]. Генетическая подверженность Б А отличается комплексным характером. Формирование болезни находится под влиянием большого числа генов, для каждого из которых может быть неизвестно точное количество аллельных вариантов или их возможных комбинаций (гаплотипов). Кроме того, многократно показана различная значимость одного и того же гена в разных популяциях. При этом, роль может играть как уникальный генетический фон, так и специфические условия окружающей среды. Часто один аллельный вариант может быть значим только при взаимодействии с другим вариантом этого же или другого гена, или играть роль только в определенных условиях среды. Эти взаимодействия трудно обнаружить, но как было показано, они крайне важны при БА и других комплексных фенотипах [128, 197]. Стоит отметить, что не существует локуса, результатом мутации в котором было бы непременное развитие заболевания. Таким образом, в силу своей значительной генетической гетерогенности, БА является заболеванием с полигенным наследованием [239].

Было идентифицировано более 100 генов, принимающих участие в формировании предрасположенности к Б А [198], и в настоящее время их количество продолжает быстро расти [101]. Предложена классификация, согласно которой гены, определяющие восприимчивость к Б А, можно отнести в одну из четырех групп: гены врожденного иммунитета и иммунорегуля-ции; гены, связанные с дифференцировкой и функционированием Т-

хелперов 2 типа; гены, ассоциированные с эпителием и иммунитетом слизистых оболочек; гены, ассоциированный с функцией легких, ремоделирова-нием дыхательных путей и тяжестью заболевания [260].

Таблица 1

Основные гены, определяющие подверженность БА

Группа генов Отдельные представители

Гены врожденного иммунного ответа и иммунорегуляции TLR2, 4,6,10 CD14, NODI, NOD2, ILIO, TGFB, HLA-DR, -DQ, -DP, PTGER

Гены, связанные с функционированием и дифференцировкой ТЪ2 GAT A3, TBX1, IL-4, IL-4RA, IL-12B, IL-13, STAT6, FceRIB

Гены, отвечающие за функцию эпителиального барьера FLG, CC16, CCL-11, -15, -24, -26, SPINK5

Гены, влияющие на функцию легких и реакцию тканей ADAM33, COL29A1, LTC4S, GSTP1, GSTM1, ALOX-5, NOS1, ADRB2

Первая группа генов, вовлеченная в процессы врожденного иммунитета и иммунорегуляции, также участвует в запуске иммунного ответа. Аллергическое воспаление и регуляция синтеза IgE находятся под влиянием полиморфизмов генов, кодирующих внеклеточные рецепторы, такие как CD 14 [38], ТоП-подобные рецепторы (TLR2, TLR4, TLR6, TLR10) [49, 82, 147, 244, 270] и внутриклеточные рецепторы, например NOD1 и NOD2 [122, 127]. Предрасположенность к аллергии оказалась ассоциирована с вариациями гена интерлейкина-10 (ILIO) [112], трансформирующего фактора роста ßi (TGFB1) [234] и транскрипционного фактора STAT3 [160], который опосредует ингибирующий эффект IL6 на дендритные клетки. Перечисленные гены также были связаны с рядом признаков БА в некоторых популяциях. Многими исследователями установлена связь между аллельными вариантами генов группы главного комплекса гистосовместимости (HLA) второго класса (HLA-DR, HLA-DQ и HLA-DP) и изменениями уровня аллерген-специфического IgE [230]. Обнаружена ассоциация полиморфизма гена рецептора простагландина Е2 (PTGER2) с предрасположенностью к Б А [124].

Вторая группа генов, определяющих восприимчивость к БА, включает гены, регулирующие дифференцировку наивных CD4+ Т-хелперных клеток в Т-хелперы 2 типа (Th2), что является ключевым процессом при аллергическом воспалении и БА. Недавно было обнаружено, что частые варианты генов GATA3 [212], ТВХ21 [244], IL4 [41, 128], IL4RA [166], STAT6 [224] и IL 12В [185] ассоциированы с БА и аллергией, а также с ответом на терапию кортикостероидами.

IL 13, наряду с IL4 - единственные цитокины, способные индуцировать синтез IgE. При этом IL 13 и его рецепторы обильно экспрессируются в респираторном тракте больных БА и аллергическим ринитом [93, 165]. Argl30Gln - частый ОНП, кодирующей области гена IL13, приводящий к экспрессии варианта с повышенной биологической активностью [261]. Этот полиморфизм ассоциирован с БА [108], повышенным уровнем IgE [98, 108, 163, 265,], атопией [106] и атопическим дерматитом [72, 163, 252,]. Промо-торный ОНП IL 13 -1112СТ, связанный с Б А, атопическим дерматитом и риском аллергической сенсибилизации [116, 120, 164, 256], вызывает усиление транскрипции IL13 гена поляризованными Th2 и усиленную секрецию IL 13 митоген-стимулированными мононуклеарами [189].

Полиморфизмы структуры белковых компонентов ТЬ2-сигнального пути могут оказывать влияние не только на Т-лимфоцит-зависимую индукцию синтеза IgE, но также секрецию IgE, опосредованную Т1г2-цитокинами, которые экспрессируются базофилами и тучными клетками. Активация вы-сокоафинного рецептора IgE FceRl - основной стимул секреции Th2-цитокинов тучными клетками и базофилами. Вследствие этого, данные для полиморфизмов в гене FCER1B, который кодирует р-цепь рецептора FceRl, являются одними из самых воспроизводимых в исследованиях на предмет ассоциации с Б А [190].

Эффекторная фаза аллергического воспаления также подразумевает важную роль IL5 и его рецепторов. IL5 направляет развитие эозинофилов,

которые, попадая в дыхательные пути, сами начинают служить источником ТЪ2-цитокинов. ОНП в генах IL5 и IL5RA ассоциированы с астмаподобными признаками, но не так сильно, как полиморфизмы других генов Th2-сигнального пути [131, 190].

Третья группа генов восприимчивости экспрессируется в эпителиальных клетках и представляет промежуточное звено между врожденным и приобретенным иммунитетом. Для генов хемокинов CCL5, CCL11, CCL24 и CCL26 были установлены прочные ассоциации с БА и аллергией [151, 189, 191, 226]. В эпителии экспрессируется SPINK5, который служит мерой защиты от протеаз, высвобождаемых тучными клетками. Сообщалось, что ОНП Glu420Lys в гене SPINK5 вызывает предрасположенность к БА и экземе [264]. Недавно были описаны нуль-мутации в гене филаггрина (FLG), важном для поддержания целостности эпителиального барьера. Для указанных мутаций сообщались ассоциации с атопическим дерматитом, экземой и БА [171, 186, 201,202].

Последняя группа более гетерогенна и представлена генами, ассоциированными с функцией легких, ремоделированием дыхательных путей и тяжестью заболевания. Она включает гены р2-адренорецептора (ADRB2) [80] и фактора некроза опухолей (77VF) [183], одни из наиболее ярких представителей с хорошо установленной связью в отношении БА. Среди других генов -TGFB1 [234], лейкотриен С4 синтаза (LTC4S) [223], глутатион-8-трансфераза (GSTP1, GSTM1) [89, 129], рецептор тромбоксана А2 (TBXA2R) [231], арахи-донат 5-липооксигеназа (ALOX5) [78], лимфотоксин-а (LTA или TNFB) [183], тенасцин-С (TNC) [174], а также синтаза оксида азота 1 (NOS1) [91]. Некоторые из них, по-видимому, способны оказывать влияние и на эффект лечения и потому часто становятся объектом фармакогенетических исследований.

Помимо генетических факторов подверженности БА, роль которых была установлена путем анализа генов-кандидатов, значимость ряда генов была подтверждена результатами позиционного клонирования и полноге-

номного анализа. К первой группе можно отнести ген дезинтегрина и метал-лопротеазы 33 (.ADAM33) [113, 257], гены хроматин-зависимого транскрипционного фактора семейства растительных гомеодоменов (PHF11) [278] и дипептидил-дипептидазы (DPP10) [32], а также гены GPRA [144], HLA-G [242] и CYFIP2 [195], IRAKM/IRAK3 [37] и COL29A1 [237]. При полногеномном исследовании были определены гены ORMDL3 [183], CHI3L1 [152] PDE4D[ 110].

1.2. Гиперреактивность дыхательных путей как фенотипический признак бронхиальной астмы. Холодовая гиперреактивность дыхательных путей.

Общеизвестно, что основными компонентами, составляющими патогенетическую основу БА, являются воспалительный процесс, бронхиальная обструкция и гиперреактивность дыхательных путей (ГДП) [85]. Гиперреактивность представляет собой избыточную реакцию дыхательных путей, проявляющуюся снижением их проходимости на различные экзо- и эндогенные стимулы (триггеры), обычно индифферентные для здоровых лиц. Несмотря на то, что ГДП часто называют обязательным признаком БА, она не является специфичной для этого заболевания. ГДП обнаруживается у 50% больных хронической обструктивной болезни легких [104, 246], в 60-80% при хроническом бронхите [206], 67,5% случаев муковисцидоза [7], а также других заболеваниях, включая интерстициальных болезни легких [54]. Феномен гиперреактивности рассматривается как фактор риска развития и прогрессиро-вания БА, поскольку является одним из основных патогенетических механизмов формирования флюктуирующей бронхиальной обструкции и в известной степени определяет клиническую картину самого заболевания.

Причины избыточной реакции бронхов на специфические и неспецифические стимулы многообразны и подразделяются на экзо- и эндогенные. Среди эндогенных механизмов можно выделить два основных класса. Первый из них обуславливает вариабельный, модифицируемый компонент ГДП

и, так или иначе, связан с воспалением дыхательных путей. Второй отвечает за постоянный, персистирующий уровень гиперреактивности, и не связан совсем или лишь косвенно ассоциирован с воспалительным процессом. Два указанных компонента находятся в динамическом взаимоотношении, что обуславливает полиморфность проявлений ГДП как признака.

Гиперреактивность может оцениваться по отношению как к прямым (метахолин, гистамин) стимулам, эффект которых опосредуются специфическими рецепторами на гладкой мускулатуре бронхов, так и непрямым, к которым относится физическая нагрузка, холодный воздух, высушивание, ги-перосмолярность (маннитол или солевой раствор), а также аденозина монофосфат. Последняя группа факторов, вероятно, действует опосредованно, стимулируя высвобождение бронхоконстрикторных медиаторов (гистамин, простагландины, лейкотриены и др.) клетками воспаления. Бронхопровока-ционные пробы с непрямыми стимулами считаются более значимыми клинически, поскольку триггеры, обычно вызывающие симптомы у больных БА, чаще действуют именно непрямым образом. Соответственно, вариабельный компонент ГДП будет лучше характеризоваться реакцией на непрямые стимулы, в то время как персистирующая гиперреактивность в большей степени будет заметна при прямой бронхопровокации.

Большинство исследователей сходятся во мнении, что воспаление дыхательных путей и гиперреактивность взаимосвязаны, хотя не во всех случая эту ассоциацию удается проследить [67, 217], что, вероятно, отражает гетерогенность самого патологического процесса при БА [53]. Показано, что степень гиперреактивности как на прямые, так и непрямые стимулы, коррелирует с уровнем провоспалительных маркеров, хотя в первом случае связь с воспалением обычно менее выражена. Подтверждение различной роли воспаления в формировании «прямой» и «непрямой» гиперреактивности было найдено в сравнительных исследованиях. Авторы пришли к выводу, что реакция на маннитол и аденозина монофосфат точнее отражает уровень воспа-

лительных изменений, по сравнению с реакцией на метахолин [209, 255].

Наиболее частой причиной ГДП при БА считается атопия, или воспалительный ответ, опосредованный антителами класса IgE. Гиперреактивность, сопряженная с IgE-опосредованной аллергической реакцией, уменьшается под влиянием стабилизаторов мембран тучных клеток (кромогликат натрия) [62], поликлональных и моноклональных антител к IgE (омализумаб) [86, 135], что подтверждает роль атопии.

Воспаление при Б А характеризуется эозинофилией и ТЬ2-сдвигом паттерна секретируемых цитокинов (IL4, IL5, IL 13, GM-CSF, и др.). Роль эози-нофилов и IL5, как главного активатора их дифференцировки была подтверждена в исследовании Shi H.Z. et al. В результате назначения больным БА ингаляционной формы рекомбинантного IL5 в мокроте обследуемых увеличилось количество эозинофилов, эозинофильного катионного белка, а также возросла реактивность на метахолин [229]. Эффекты IL4 и IL 13 также опосредуют дифференцировку эозинофилов и синтез IgE. Введение антител против IL4 подавляет аллерген-индуцированную ГДП и эозинофилию [92], а рекомбинантный IL4 наоборот, увеличивает количество эозинофилов и реакцию на метахолин [228]. Аналогичный результат был получен для IL 13 и антител к нему. Как было установлено, IL 13 способен непосредственным образом усиливать сокращение гладкой мускулатуры путем взаимодействия с а цепью рецептора IL4 или al и а2 цепями рецептора IL 13, которые экс-прессированы на гладкомышечных клетках (ГМК) [145]; также возможен и непрямой эффект, путем усиления синтеза LTD4 [84]. Кроме этого в формировании гиперреактивности определенное значение придается IL 12, CD8+ лимфоцитам, СЗ и С5 компонентам комплемента, лейкотриенам [63].

Известно, что противовоспалительная терапия уменьшает симптомы БА и гиперреактивность, при этом динамика показателей самого воспаления и ГДП, как правило, запаздывает по сравнению с изменением клинической картины. В этом отношении, попытки использовать бронхопровокационные

тесты с целью мониторинга эффективности лечения и контроля заболевания представляют немаловажный шаг, способствующий оптимизации подхода к базисной терапии, поскольку дают дополнительный критерий, позволяющий объективно оценить активность основных патофизиологических процессов в дыхательных путях. Хотя на фоне лечения ИГКС происходит уменьшение ГДП к прямым стимулам, она обычно не разрешается полностью, поскольку в ее основе лежит 2 фактора - динамический, представляющий воспалительный фон, и постоянный, отражающий процессы ремоделирования [62]. «Непрямая» ГДП лучше коррелирует с воспалением дыхательных путей, в особенности с присутствием эозинофилов и тучных клеток, и может исчезать, если воспаление хорошо контролируется препаратами базисной терапии [50]. Снижение гиперреактивности было продемонстрировано в ответ на низкие и высокие дозы ИГКС в коротко- и долгосрочные периоды и ассоциировалось с клиническим улучшением у больных Б А [81, 238]. В исследовании Н.О. Козке1а е1 а1. было продемонстрировано, что бронхопровокации с маннитолом и гистамином являются чувствительными тестами для определения эффективности терапии ИГКС; чувствительность холодовой бронхопровокации в этом отношении была несколько ниже, хотя и ассоциировалась с клиническими симптомами и суточной вариабельностью пиковой объемной скорости выдоха при пикфлоуметрии [140].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Наумов, Денис Евгеньевич, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Архипов В.В., Григорьева Е.В., Гавришииа Е.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА // Пульмонология. 2011. №6. С.87-93.

2. Белевский A.C., Княжеская Н.П., Новиков Ю.К. Оценка уровня контроля бронхиальной астмы с помощью АСТ-теста // Пульмонология и аллергология. 2007. №1. С.43-47.

3. Глебовский В.Д., Баев A.B. Раздражение тригеминальных рецепторов слизистой оболочки полости носа дыхательными потоками воздуха // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1984. Т.70. №11. С.1534-1541.

4. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA), пересмотр 2011 г. Пер. с англ. М.: Атмосфера; 2012.

5. Горячкина Н.М., Чжоу С.Д., Ли Ц. Значение показателей оксидативного стресса у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // Бюлл. физиол. патол. дыхания. 2010. №38. С.12-15.

6. Ермакова Е.В., Перельман Ю.М. Особенности пространственной организации биоэлектрической активности головного мозга у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // Бюлл. физиол. патол. дыхания. 2008. №29. С.22-25.

7. Атопия и гиперреактивность бронхов при бронхообструктивном синдроме у больных муковисцидозом / Л.А. Желенина [и др.] // Аллергология. 2006. №1. С. 10-14.

8. Иванов А.Ф., Черняк Б.А. Показатели контроля бронхиальной астмы и их взаимосвязь с неспецифической гиперреактивностью бронхов у молодых больных // Пульмонология. 2007. №5. С. 19-24.

9. Связь однонуклеотидного полиморфизма rs 11562975 гена термочувствительного ионного канала TRPM8 с чувствительностью человека к холоду и ментолу / Т.В. Козырева [и др.] // Физиол. человека. 2001. Т.37,

№2. С.71-76.

10. Показатели контроля бронхиальной астмы у больных с холодовой гиперреактивностью бронхов / В.П. Колосов [и др.] // Пульмонология. 2010. №3. С.53-56.

11. Гиперреактивность бронхов и ее связь с полиморфизмом гена р2_ адренорецепторов у больных бронхиальной астмой кыргызской национальности / Куренкеева А.К. [и др.] // Пульмонология. 2006. №1. С.76-80.

12. Луценко М.Т., Бабцев Б.Е. Этиопатогенетические аспекты бронхиальной астмы в Дальневосточном регионе // Бюлл. физиол. патол. дыхания. 1999. №4. С.6-11.

13. Луценко М.Т. Морфофункциональная характеристика органов дыхания в зависимости от экологических условий окружающей среды // Бюлл. физил. патол. дыхания. 2006. №22. С.33-36.

14. Нахамчен Д.Л. Особенности регуляции дыхания и их взаимосвязь с реактивностью дыхательных путей у больных бронхиальной астмой // Бюлл. физиол. патол. дыхания. 2010. №38. С.7-11.

15. Ненашева Н.М. Возможности достижения контроля над бронхиальной астмой в условиях клинической практики // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2007. №4. С.36-39.

16. Перельман Н.Л. Сезонные особенности качества жизни больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // Бюлл. физиол. патол. дыхания. 2009. №31. С.29-32.

17. Пирогов А.Б., Перельман Ю.М., Крылова Ю.О. Влияние функционального состояния надпочечников и р2-адренорецепторов на реактивность дыхательных путей при частично-контролируемой бронхиальной астме // Сибирский консилиум. 2007. Т.7, №62. С. 128129.

18. Пирогов А.Б., Перельман Ю.М. Холодовая гиперреактивность

дыхательных путей в условиях нарушения р2-адренорецепции у больных бронхиальной астмой // XVIII национальный конгресс по болезням органов дыхания: сб. трудов. Уральский мед. журнал. Приложение. 2008. №60. С.ЗО.

19. Пирогов А.Б., Семиреч Ю.О. Достижение контроля над бронхиальной астмой у больных с холодовой гиперреактивностью бронхов // Бюлл. физиол. патол. дыхания. 2009. №33. С.27-29.

20. Ассоциация полиморфизма гена холодового рецептора TRPM8 с липид-ными показателями крови и антропометрическими параметрами у шорцев / Т.А. Потапова [и др.] // Бюлл. эксп. биол. мед. 2011. Т.151, №2. С.186-189.

21. Приходько А.Г. Сравнительная характеристика холодовой реактивности дыхательных путей и респираторного теплообмена у больных неспецифическими заболеваниями легких // Бюлл. физиол. патол. дыхания. 1999. №4. С.20-25.

22. Приходько А.Г., Колосов A.B. Особенности холодовой реактивности дыхательных путей при болезнях органов дыхания // Пульмонология. 2008. №1. С.69-74.

23. Приходько А.Г., Макарова Г.А. Иммунологические механизмы в инициации и модулировании холодовой реактивности дыхательных путей // Бюлл. физиол. патол. дыхания. 2009. №34. С. 13-16.

24. Проблема достижения контроля над бронхиальной астмой / Е.А. Собко [и др.] // Бюлл. физиол. патол. дыхания 2011. №40. С.37-40.

25. Ушакова Е.В. Роль недостаточности р2-адренергической рецепции дыхательных путей в формировании холодового бронхоспазма у больных бронхиальной астмой // Бюлл. физиол. патол. дыхания. 2010. №36. С.25-27.

26. Ушакова Е.В. Организация срочных реакций гипофизарно-надпочечниковой системы у больных бронхиальной астмой под влияни-

ем холодового стимула // Бюлл. физиол. патол. дыхания. 2010. №38. С.16-18.

27. Хижняк Ю.Ю., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Сезонная динамика проходимости и реактивности дыхательных путей у больных бронхиальной астмой в условиях муссонного климата // Тихоокеанский мед. журнал. 2009. №1. С.82-84.

28. Чучалин А.Г., Бобков Е.В. Основы клинической диагностики // М.: ГЭОТАР-Медиа. 2008. С.584.

29. Щеглова М.Ю. Динамика цитокинового профиля после воздействия холодным воздухом при бронхиальной астме // Бюлл. физиол. патол. дыхания. 2009. №34. С.17-19.

30. Характеристика холодовой гиперреактивности дыхательных путей с клинико-иммунологических позиций / М.Ю. Щеглова [и др.] // Бюлл. физиол. и патол. дыхания. 2011. №42. С.13-17.

31. Ca2+-independent phospholipase A2-dependent gating of TRPM8 by lyso-phospholipids / F. Abelee [et al.] // J. Biol. Chem. 2006. Vol.281, №52. P.40174-40182.

32. Positional cloning of a novel gene influencing asthma from chromosome 2ql4 / M. Allen [et al.] // Nature Genet. 2003. №35. P.258-263.

33. Andersson D.A., Nash M., Bevan S. Modulation of the cold-activated channel TRPM8 by lysophospholipids and polyunsaturated fatty acids // J. Neuro-sci. 2007. №27. P.3347-3355.

34. Population frequency, mutation linkage and analytical methodology for the Argl6Gly, Gln27Glu and Thrl64Ile polymorphisms in the beta2-adrenergic receptor among Turks / A.S. Aynacioglu [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. 1999. Vol.48, №5. P.761-764.

35. Bai T.R., Mak J.C., Barnes P.J. A comparison of beta-adrenergic receptors and in vitro relaxant responses to isoproterenol in asthmatic airway smooth muscle // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1992. №6. P.647-651.

36. Bai Y., Sanderson M.J. Airway smooth muscle relaxation results from a reduction in the frequency of Ca2+ oscillations induced by a cAMP-mediated inhibition of the IP3 receptor // Resp. Research. 2006. № 7. P.34-53.

37. IRAKM is involved in the pathogenesis of early-onset persistent asthma / L. Balaci [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2007. №80. P. 1103-1114.

38. A polymorphism in the 5' flanking region of the CD 14 gene is associated with circulating soluble CD 14 levels and with total serum IgE / M. Baldini [et al.] // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1999. №20. P.976-983.

39. Barnes P.J. Overview of neural mechanisms in asthma // Pulm Pharmacol. 1995. Vol.8, №4-5. P.151-159.

40. Barnes P.J. Anti-inflammatory actions of glucocorticoids: molecular mechanisms // Clin. Sci. 1998. №94. P.557-572.

41. A comprehensive evaluation of IL4 variants in ethnically diverse populations: association of total serum IgE levels and asthma in white subjects / M.J. Basehore [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. №114. P.80-87.

42. Overall asthma control: the relationship between current control and future risk / E.D. Bateman [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol.125, №3. P.600-608.

43. Beasley R. The Global Burden of Asthma Report, Global initiative for Asthma (GINA). 2004. Available from http://www.ginasthma.org (дата обращения 22.06.2013).

44. Polymorphisms in IL13 pathway genes in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / B. Beghe [et al.] // Allergy. 2010. Vol.65, №4. P.474-481.

45. Characterization of the mouse cold-menthol receptor TRPM8 and vanilloid receptor type-1 VR1 using a fluorometric imaging plate reader (flipr) assay / H.J. Behrendt [et al.] // J. Pharmacol. 2004. №141. P.737-745.

46. Regulation of activity of transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8) channel by its short isoforms / G. Bidaux [et al.] // J. Biol. Chem. 2012.

Vol.287, №5. P.2948-2962.

47. Salmeterol response is not affected by beta2-adrenergic receptor genotype in subjects with persistent asthma / E.R. Bleecker [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol.118, №4. P.809-816.

48. Beta2-receptor polymorphisms in patients receiving salmeterol with or without fluticasone propionate / E.R. Bleecker [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. Vol.181, №7. P.676-687.

49. A TLR4 polymorphism is associated with asthma and reduced lipopolysac-charide-induced interleukin-12(p70) responses in Swedish children / M.F. Bottcher [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. №114. P.561-567.

50. Brannan J.D. Bronchial hyperresponsiveness in the assessment of asthma control: airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance // Chest. 2010. Vol.138. №2 (suppl.). P.l 1S-17S.

51. Brauchi S, Orio P, Latorre R. Clues to understanding cold sensation: thermodynamics and electrophysiological analysis of the cold receptor TRPM8 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol.101, №43. P. 15494-15499.

52. Genotype-dependent time course of lymphocyte beta 2-adrenergic receptor down-regulation / H. Bruck [et al.] // Clin. Pharmaco.l Ther. 2003. Vol.74, №7. P.255-263.

53. Brusascoa V., Crimia E., Pellegrino R. Airway hyperresponsiveness in asthma: not just a matter of airway inflammation // Thorax. 1998. №53. P.992-998.

54. Bronchial hyperresponsiveness in asthmatic adults — A long-term correlation study / R. Cabone [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2005. №9. P. 125131.

55. TH2-selective enhancement of human IL13 transcription by IL13-1112C>T, a polymorphism associated with allergic inflammation / L. Cameron [et al.] // J. Immunol. 2006. №177. P.8633-8642.

56. TNFA -308G>A in two international population-based cohorts and risk of

asthma / F. Castro-Giner [et al.] // Eur. Respir. J. 2008. Vol.32, №2. P.350-361.

57. Genome-wide association study reveals three susceptibility loci for common migraine in the general population / D.I. Chasman [et al.] // Nature Genetics. 2011. №43. P.695-698.

58. Asthma control, severity, and quality of life: Quantifying the effect of uncontrolled disease / H. Chen [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol.120, №2. P.396-402.

59. Association between the IL-4 promoter polymorphisms and asthma or severity of hyperresponsiveness in Taiwanese / C.H. Chiang [et al.] // Respirology. 2007. Vol.12, №l.P.42-48.

60. An increase in bronchial responsiveness is associated with continuing or restarting smoking / S. Chinn [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol.172. P.956-961.

61. Clapham D.E. TRP channels as cellular sensors // Nature. 2003. Vol.426, №6966. P.517-524.

62. Cockcroft D.W., Murdock K.Y. Comparative effects of inhaled salbutamol, sodium cromoglycate and beclomethasone dipropionate on allergen-induced early asthmatic responses, late asthmatic responses and increased bronchial responsiveness to histamine // J. Allergy Clin. Immunol. 1987. №79. P.734-740.

63. Cockcroft D.W., Davis B.E. Mechanisms of airway hyperresponsiveness // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol.118, №3. P.551-559.

64. Cockcroft D., Davis B. Direct and indirect challenges in the clinical assessment of asthma // Ann. Allergy Asthma. Immunol. 2009. Vol.103, №5. P.363-369.

65. Relationship between nonspecific bronchial responsiveness to methacholine and peripheral mononuclear leukocyte beta-adrenergic receptor function in young drug-naive subjects / M.J. Connolly [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis.

1992. Vol.146, №3. P.592-597.

66. Contopoulos-Ioannidis D.G., Manoli E.N., Ioannidis J.P. Meta-analysis of the association of beta2-adrenergic receptor polymorphisms with asthma phenotypes // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol.115, №5. P.963-972.

67. Dissociation between airway inflammation and airway hyperresponsiveness in alergic asthma / E. Crimi [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. Vol.157, №l.P.4-9.

68. D'Urzo A. The GOAL study // Can. Fam. Physician. 2006. Vol.52, №2. P. 187-189.

69. Daaka Y, Luttrell L.M., Lefkowitz R.J. Switching of the coupling of the beta2-adrenergic receptor to different G proteins by protein kinase A // Nature. 1997. Vol.390, № 6655. P.88-91.

70. Association of persistent bronchial hyperresponsiveness with beta2-adrenoceptor (ADRB2) haplotypes. A population study / M. D'amato [et al.] Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. Vol.158, №6. P. 1968-1973.

71. Cold weather exercise and airway cytokine expression / M.S. Davis [et al.] // J. Appl. Physiol. 2005. №98. P.2132-2136.

72. Univariate and multivariate family-based association analysis of the IL-13 ARG130GLN polymorphism in the Childhood Asthma Management Program / D. DeMeo [et al.] // Genet. Epidemiol. 2002. №23. P.335-348.

73. Meta-analysis of genome-wide linkage studies of asthma and related traits / S. Denham [ et al.] // Respir. Res. 2008. №28. P.9-38.

74. Has asthma control improved since AIRE? Results of a survey in 5 countries / J.L. Desfougeres [et al.] // Eur. Respir. J. 2007. Vol.30, №51. P.249.

75. The glutamine 27 beta2-adrenoceptor polymorphism is associated with elevated IgE levels in asthmatic families / J.C. Dewar [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. Vol.100, №2. P.261-265.

76. The effect of common polymorphisms of the (32-adrenergic receptor on agonist-mediated vascular desensitization / V. Dishy [et al.] // New Engl. J.

Med. 2001. Vol.345, №15. P.1030-1035.

77. Desensitization of the adenylyl cyclase system in peripheral blood mononuclear cells from patients with asthma three hours after allergen challenge / M.W.S.M. Dooper [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 1993. Vol.92, №4. P.559-566.

78. Pharmacogenetic association between ALOX5 promoter genotype and the response to anti-asthma treatment / J.M. Drazen [et al.] // Nature Genet. 1999. №22. P. 168-170.

79. Drazen J.M., Silverman E.K., Lee T.H. Heterogenity of therapeutic responses in asthma // British Medical Bulletin. 2000. Vol.56, №4. P. 1054-1070.

80. Complex promoter and coding region [32-adrenergic receptor haplotypes alter receptor expression and predict in vivo responsiveness / C.M. Drysdale [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. №97. P. 10483-10488.

81. Airway responsiveness in asthma: bronchial challenge with histamine and 4.5% sodium chloride before and after budesonide / J.I. Du Toit [et al.] // Allergy Asthma Proc. 1997. №181. P.7-14.

82. Toll-like receptor 2 as a major gene for asthma in children of European farmers / W. Eder. [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. №113. P.482^t88.

83. Impaired beta-adrenergic receptor activation of adenylyl cyclase in airway smooth muscle in the basenji-greyhound dog model of airway hyperrespon-siveness / C. Emala [et al.] // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1993. №8. P.668-675

84. IL-13 may mediate allergen-induced hyperresponsiveness independently of IL-5 or eotaxin by effects on airway smooth muscle / S.Y. Eum [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2005. №288. P.L576-L584.

85. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma: Bethesda (MD): National Heart, Lung, and Blood Institute 2007.

86. The effect of an anti-IgE monoclonal antibody on the early- and late-phase responses to allergen inhalation in asthmatic subjects / J.V. Fahy [et al.]

//Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. №155. P. 1828-1834.

87. Short isoforms of the cold receptor TRPM8 inhibit channel gating by mimicking heat action rather than chemical inhibitors / J.A. Fernández [et al.] // J. Biol. Chem. 2012. Vol.287, №5. P.2963-2970.

88. Screening for bronchial hyperresponsiveness using methacholine and adenosine monophosphate. Relationship to asthma severity and ß2-receptor genotype / S.J. Fowler [et al.] //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol.162, №4. P. 1318-1322.

89. Polymorphism at the glutathione S-transferase GSTP1 locus. A new marker for bronchial hyperresponsiveness and asthma / A.A. Fryer [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. №161. P.1437-1442.

90. Association between nonspecific airway hyperresponsiveness and Argl6Gly ß2-adrenergic receptor gene polymorphism in asymptomatic healthy japanese subjects / Y. Fukui [et al.] // Chest. 2006. Vol.130, №2. P.449-454.

91. Variants of NOS 1, NOS2, and NOS3 genes in asthmatics / P.S. Gao [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. №267. P.761-763.

92. Interleukin-4 receptor blockade prevents airway responses induced by antigen challenge in mice / S.H. Gavett [et al.] // Am. J. Physiol. 1997. №272. P.L253-L261.

93. IL-13 mRNA and immunoreactivity in allergen-induced rhinitis: comparison with IL-4 expression and modulation by topical glucocorticoid therapy / O. Ghaffar [et al.] // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1997. №17. P. 17-24.

94. Giesbrecht G.G. The respiratory system in a cold environment // Aviat Space Environ Med 1995. №66. P.890-902.

95. Beta 2-adrenergic polymorphisms and total serum IgE levels in children with asthma from Argentina / V. Giubergia [et al.] // Ann Allergy Asthma Immunol. 2009. Vol.102, №4. P.308-313.

96. Association of the interleukin-1 receptor antagonist gene with asthma / H. Gohlke [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. Vol.169, №11.

P.1217-1223.

97. Grandordy B.M., Mak J.C., Barnes P.J. Modulation of airway smooth muscle beta-adrenoceptor function by a muscarinic agonist. // Life Sci. 1994. №54. P.185-191.

98. A cluster of seven tightly linked polymorphisms in the IL-13 gene is associated with total serum IgE levels in three populations of white children / P.E. Graves [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. №105. P.506-513.

99. Amino-terminal polymorphisms of the human beta 2-adrenergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties / S.A. Green [et al.] Biochemistry. 1994. Vol. 33, №32. P.9414-9419.

100. Influence of beta 2-adrenergic receptor genotypes on signal transduction in human airway smooth muscle cells. / S.A. Green [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1995. Vol.13, №1. P.25-33.

101.Halapi E., Bjornsdottir U.S. Overview on the current status of asthma genetics // Clin. Respir. J. 2009. Vol.3, №1. P.2-7.

102. Association of Glu 27 beta 2-adrenoceptor polymorphism with lower airway reactivity in asthmatic subjects / I.P. Hall [et al.] // Lancet. 1995. Vol.345, №8959. P.1213-1214.

103. Beta2-adrenoceptor polymorphisms and asthma from childhood to middle age in the British 1958 birth cohort: a genetic association study / I.P. Hall [et al.] // Lancet. 2006. Vol.368, №9537. P.771-779.

104. Hansen E.F., Vestbo J. Bronchodilator reversibility in COPD: the roguish but harmless little brother of airway hyperresponsiveness. // Eur. Respir. J. 2005. Vol.26. P.6-7.

105. Sequence, haplotype, and association analysis of ADR|32 in a multiethnic asthma case-control study / G.A. Hawkins [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. № 174. P. 1101 -1109.

106. Genetic variants of the IL13 and IL4 genes and atopic diseases in at-risk children / J.Q. He [et al.] // Genes Immun. 2003. №4. P.385-389.

107. Polymorphisms of IL4, IL 13, and ADRB2 Genes in COPD / A.E. Hegab [et al.] // Chest. 2004. Vol.126, №6. P. 1832-1839.

108. Genetic variants of IL-13 signalling and human asthma and atopy / A. Heinzmann [et al.] // Hum. Mol. Genet. 2000. №9. P.549-559.

109. Association study of the IL 13 variant Argl lOGln in atopic diseases and juvenile idiopathic arthritis / A. Heinzmann [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. №112. P.735-739.

110. Genome-wide association analysis identifies PDE4D as an asthma-susceptibility gene / B.E. Hirnes [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2009. Vol.84, №5. P.581-593.

111. Beta2-adrenergic receptor genetic polymorphisms and short-term bronchodilator responses in patients with COPD / N. Hizawa [et al.] // Chest. 2007. Vol.132, №5. P. 1485-1492.

112. Hobbs K. Interleukin-10 and transforming growth factor-ß promoter polymorphisms in allergies and asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. №158. P.1958-1962.

113. Local genetic and environmental factors in asthma disease pathogenesis: chronicity and persistence mechanisms / S.T. Holgate [et al.] // Eur. Respir. J. 2007. №29. P.793-803.

114. Association of ß2-adrenergic receptor polymorphisms with severe asthma / J.W. Holloway [et al.] // Clin. Exp. Allergy. 2000. Vol.30, №8. P. 1097-1103.

115. Genetic analysis of allergic disease in twins / R.J. Hopp [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 1984. №73. P.265-270.

116. Identification and association of polymorphisms in the Interleukin-13 gene with asthma and atopy in a Dutch population / T.D. Howard [et al.] // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2001. №25. P.377-384.

117. Gene-gene interaction in asthma: IL4RA and IL 13 in a Dutch population with asthma / T.D. Howard [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2002. Vol.70, №1. P.230-236.

118. The effect of cold-air inhalation on ventilation in normal subjects and in patients with chronic obstructive pulmonary disease / Y.C. Hsien [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. 1968. Vol.98. P.613-622.

119. Hui K., Guo Y., Feng Z.P. Biophysical properties of menthol-activated cold receptor TRPM8 channels // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. Vol.333, №2. P.374-82.

120. Association between an interleukin-13 promoter polymorphism and atopy / T. Hummelshoj [ et al.] // Eur. J. Immunogenet. 2003. №30. P.355-359.

121. Polymorphisms in IL13, total IgE, eosinophilia, and asthma exacerbations in childhood / G.M. Hunninghake [et al.] // J. Allergy. Clin. Immunol. 2007. Vol.120, №l.P.84-90.

122. NODI variation, immunoglobulin E and asthma / P. Hysi [et al.] // Hum. Mol. Genet. 2005. №14. P.935-941.

123. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomised, placebo-controlled cross-over trial / E. Israel [et al.] // Lancet. 2004. Vol.364, №9444. P. 1505-1512.

124. Polymorphisms in the prostaglandin E2 receptor subtype 2 gene confer susceptibility to aspirin-intolerant asthma: a candidate gene approach / N. Jinnai [et al.] // Hum. Mol. Genet. 2004. №13. P.3203-3217.

125. Joos L., Pare P.D., Stanford A.J. p2-adrenergic receptor polymorphisms and asthma // Curr. Opin. Pulm. Med. 2001. Vol.7, №2. P.69-74.

126. Polymorphisms in the (32 adrenergic receptor and bronchodilator response, bronchial hyperresponsiveness, and rate of decline in lung function in smokers / L. Joos [et al.] // Thorax. 2003. Vol.58, №8. P.703-707.

127. Association between polymorphisms in caspase recruitment domain containing protein 15 and allergy in two German populations / M. Kabesch [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. №111. P.813-817.

128. A complete screening of the IL4 gene: novel polymorphisms and their association with asthma and IgE in childhood / M. Kabesch [et al.] // J. Allergy

Clin. Immunol. 2003. №112. P.893-898.

129. Glutathione S transferase deficiency and passive smoking increase childhood asthma / M. Kabesch [et al.] // Thorax. 2004. №59. P.569-573.

130. Kabesch M. Candidate gene association studies and evidence for gene-by-gene interactions // Immunol. Aller. Clin. North Am. 2005. №25. P.681-708.

131. Polymorphisms in eosinophil pathway genes, asthma and atopy / M. Kabesch [et al.] // Allergy. 2007. №62. P.423^28.

132. Gender difference in airway hyperresponsiveness in smokers with mild COPD. The Lung Health Study / R.E. Kanner [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. №150. P.956-961.

133. 8-epi-PGF2alpha, a novel noncyclooxygenase-derived prostaglandin, constricts airways in vitro /1. Kawikova [et. al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. Vol.153. P.590-596.

134. Effect of beta2-adrenergic receptor polymorphism in asthma control of patients receiving combination treatment / S.H. Kim [et al.] // Yonsei Med. J. 2009. Vol.50, №2. P.182-188.

135. Asthmatic responses to inhalation of anti-human IgE / J.G. Kirby [et al.] // Clin. Allergy. 1986. №16. P.191-194.

136. cDNA for the human beta 2-adrenergic receptor: a protein with multiple membrane-spanning domains and encoded by a gene whose chromosomal location is shared with that of the receptor for platelet-derived growth factor / B.K. Kobilka [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1987. Vol.84, №1. P.46-50.

137. Koppleman G.H., Los H., Postma D.S. Genetic and environment in asthma: the answer of twin studies // Eur. Respir. J. 1999. №13. P.2-4.

138. Identification of PCDH1 as a Novel Susceptibility Gene for Bronchial Hyperresponsiveness / G.H. Koppelman [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009. Vol.180, №10. P.929-935.

139. G-Protein-coupled receptor polymorphisms are associated with asthma in a

large German population / M.S. Kormann [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol.171, №12. P.1358-1362.

140. Sensitivity and validity of three bronchial provocation tests to demonstrate the effect of inhaled corticosteroids in asthma / H.O. Koskela [et al.] // Chest. 2003. Vol.124, №4. P.1341-1349.

141. Koskela H.O. Cold air-provoked respiratory symptoms: the mechanisms and management // Int. J. Circumpolar Health 2007. №66. P.91-100.

142. Exhaled nitric oxide and thermally induced asthma / C. Kotaru [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol.163, №2. P.383-388.

143. Kühn F.J., Knop G., Lückhoff A. The transmembrane segment S6 determines cation versus anion selectivity of TRPM2 and TRPM8 // J. Biol. Chem. 2007. Vol.282, №38. P.27598-27609.

144. Characterization of a common susceptibility locus for asthma-related traits / T. Laitinen [et al.] // Science. 2004. №304. P.300-304.

145. Direct effects of interleukin-13 on signaling pathways for physiological responses in cultured human airway smooth muscle cells / J.C. Laporte [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. №164. P. 141-148.

146. Inhalation of cold air increases the number of inflammatory cells in the lungs in healthy subjects / K. Larsson [et al.] // Eur. Respir. J. 1998. №12. P.825-830.

147. Single nucleotide polymorphisms in innate immunity genes: abundant variation and potential role in complex human disease / R. Lazarus [et al.] // Immunol. Rev. 2002. №190. P.9-25.

148. The arginine-16 (^-adrenoceptor polymorphism predisposes to bronchoprotective subsensitivity in patients treated with formoterol and salmeterol / D.K.C. Lee [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. 2003. Vol.57, №1. P.68-75.

149. ADAM33 polymorphism: association with bronchial hyper-responsiveness in Korean asthmatics / J.H. Lee [et al.] // Clin. Exp. Allergy. 2004. Vol. 34. №6.

P.860-865.

150. Chronic rhinitis in workers at risk of reactive airways dysfunction syndrome due to exposure to chlorine / C. Leroyer [et al.] // Occup. Environ. Med. 1999. Vol.56. P.334-338.

151. Association of defensin 0-1 gene polymorphisms with asthma / H.Levy [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. №115. P.252-258.

152. Is bronchial hyperresponsiveness more frequent in women than in men? A population-based study / B. Leynaert [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. №156. P.1413-1420.

153. Cold temperature induces mucin hypersecretion from normal human bronchial epithelial cells in vitro through a transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8)-mediated mechanism / M. Li [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. Vol.128, №3. P.626-634.

154. Liggett S.B. Polymorphisms of the (32-adrenergic receptor and asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. №156(4 Pt 2). P. 156-162.

155. Liggett S.B. Molecular and genetic basis of beta2-adrenergic receptor function // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. Vol. 104, №2. P.42-46.

156. Liggett S.B. The pharmacogenetics of (32-adrenergic receptors: relevance to asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. Vol.105, №2. P.487-492.

157. Liggett S.B. Update on current concepts of moleculaic basis of beta2-adrenergic receptor signaling // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. №110. P.S223-S227.

158. Impact of genetic polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor on albuterol bronchodilator pharmacodynamics / J.J. Lima [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. 1999. Vol.65, №5. P.519-525.

159. Desensitization of cold- and menthol-sensitive rat dorsal root ganglion neurones by inflammatory mediators / R.M. Linte [et al.] // Exp. Brain. Res. 2007. Vol.178, №l.P.89-98.

160. p2-adrenergic receptor polymorphisms and haplotypes are associated with

airways hyperresponsiveness among nonsmoking men / A.A..Litonjua [et al.] // Chest. 2004. Vol.126, №1. P.66-74.

161. Polymorphisms in signal transducer and activator of transcription 3 and lung function in asthma / A.A. Litonjua [et al.] // Respir. Res. 2005. №6. P.52.

162. Liu B., Qin F. Functional control of cold- and menthol-sensitive TRPM8 ion channels by phos-phatidylinositol 4,5-bisphosphate // J. Neurosci. 2005. Vol.25, №7. P.1674-81.

163. An IL 13 coding region variant is associated with a high total serum IgE level and atopic dermatitis in the German multicenter atopy study (MAS-90) / X. Liu [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. №106. P. 167-170.

164. Associations between specific serum IgE response and 6 variants within the genes IL4, IL 13, and IL4RA in German children: the German Multicenter Atopy Study / X. Liu [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. №113. P.489-495.

165. Cooperative effects of TH2 cytokines and allergen on normal and asthmatic bronchial epithelial cells / J.L. Lordan [et al.] // J. Immunol. 2002. №169. P.407—414.

166. Loza M.J., Chang B.L. Association between Q551R IL4R genetic variants and atopic asthma risk demonstrated by meta-analysis // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. №120. P.578-585.

167. Open the two-pore domain mechano-gated K(+) channels TREK-1 and TRAAK / F. Maingret [et al.] // J. Biol. Chem. 2000. Vol.275, №14. P.10128-10133.

168. Geographic and gender variability in the prevalence of bronchial responsiveness in Canada / J. Manfreda [et al.] // Chest. 2004. №125. P. 1657-1664.

169. Manian P. Genetics of Asthma: A Review // Chest. 1997. Vol.112, №5. P.1397-1408.

170. Glutathione S-transferase GSTP1 is a susceptibility gene for occupational asthma induced by isocyanates / C.E. Mapp [et al.] // J. Allergy Clin. Immu-

nol. 2002. Vol.109. №5. P.867-872.

171. Filaggrin loss-of-function mutations predispose to phenotypes involved in the atopic march / I. Marenholz [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. №118. P.866-871.

172. Association between genetic polymorphisms of the beta2-adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing / F.D. Martinez [et al.] //J. Clin. Invest. 1997. Vol.100, №12. P.3184-3188.

173. Mathew C.G. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA // Methods Mol. Biol. 1985. №2. P.31-34.

174. Coding SNP in tenascin-C Fn-III-D domain associates with adult asthma / A. Matsuda [et al.] // Hum. Mol. Genet. 2005. №14. P.2779-2786.

175. Thermal mapping of the airways in humans / E.R. McFadden [et al.] // J. Appl. Physiol. 1985. Vol.58, №2. P.564-570.

176. McFadden E.R. Jr, Pichurko B.M. Intraairway thermal profiles during exercise and hyperventilation in normal man // J. Clin. Invest. 1985. Vol.76, №3. P.1007-1010.

177. Polymorphisms of the 5' Leader Cistron of the Human ß2-Adrenergic Receptor Regulate Receptor Expression / D.W. McGraw [et al.] // J. Clin. Invest. 1998. Vol.102, №11. P. 1927-1932.

178. McGraw D.W., Liggett S.B. Molecular Mechanisms of ß2-Adrenergic Receptor Function and Regulation // The Proceedings of the American Thoracic Society. 2005. Vol.2, №4. P.292-296.

179. Specific immunological modulation of lymphocyte adenylate cyclase in asthmatic patients after allergenic bronchial provocation / H. Meurs [et al.] // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1986 Vol. 81, №3. P.224-229.

180. Meurs H. Phorbol 12-myristate 13-acetate induces beta-adrenergic receptor uncoupling and non-specific desensitization of adenylate cyclase in human mononuclear leukocytes // Biochem. Pharmacol. 1986. №35. P.4217-4222.

181. Genome screen for asthma and bronchial hyperresponsiveness: Interactions

with passive smoke exposure / D.A. Meyers [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol.115. №6. P. 1169-1175.

182. ADRB2 Polymorphisms and Asthma Susceptibility: Transmission Disequilibrium Test and Meta-Analysis / O. Migitaa [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. 2004. Vol.134, №2. P.150-157.

183. Moffatt M.F., Cookson W.O. Tumour necrosis factor haplotypes and asthma // Hum. Mol. Genet. 1997. №6. P.551-554.

184. Genetic variants regulating ORMDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma / M.F. Moffatt [et al.] // Nature. 2007 Vol.448. №7152. P.470-473.

185. Association of IL12B promoter polymorphism with severity of atopic and non-atopic asthma in children / G. Morahan [et al.] // Lancet. 2002. №360. P.455-459.

186. Filaggrin mutations in children with severe atopic dermatitis / N. Morar [et al.] // J. Invest. Dermatol. 2007. №127. P. 1667-1672.

187. Murakami M., Kudo I. Phospholipase A2 // J. Biochem. 2002. Vol.131, №3. P.285-292.

188. Murakami M, Kudo I. Secretory phospholipase A2 // Biol. Pharm. Bull. 2004. Vol.27, №8. PI 158-1164.

189. Variant eotaxin: its effects on the asthma phenotype / H. Nakamura [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. №108. P.946-953.

190. IL-5 and IL-5 receptor a polymorphisms are associated with atopic dermatitis in Koreans / J.H. Namkung [et al.] // Allergy. 2007. №62. P.934-942.

191. Atopic dermatitis is associated with a functional mutation in the promoter of the C-C chemokine RANTES / R.G. Nickel [et al.] // J. Immunol. 2000. №164. P.1612-1616.

192. Fine mapping and positional candidate studies identify HLA-G as an asthma susceptibility gene on chromosome 6p21 / D. Nicolae [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2005. Vol.76, №2. P.349-357.

193. Interleukin 9: a candidate gene for asthma / N.C. Nicolaides [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 1997. №94. P. 13175-13180.

194. Impaired beta-adrenoceptor function, increased leukocyte respiratory burst, and bronchial hyperresponsiveness / C.P. Nielson [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 1992. Vol. 90, №5. P.825-832.

195. Positional identification of an asthma susceptibility gene on human chromosome 5q33 / E. Noguchi [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. №172. P.183-188.

196. The functional role of the nose to respiration / S. Nonaka [et al.] // Am. J. Rhinol. 1994. Vol.8, №5. P.337-338.

197. Ober C., Thompson E.E. Rethinking genetic models of asthma: the role of environmental modifiers // Curr. Opin. Immunol. 2005. №17. P.670-678.

198. Ober C., Hoff]an S. Asthma genetics 2006: the long and winding road to gene discovery // Genes Immun. 2006. Vol.7, №2. P.95-100.

199. Ober C. Effect of variation in CHI3L1 on serum YKL-40 level, risk of asthma, and lung function //New Engl. J. Med. 2008. №.358. P. 1682-1691.

200. Differential Desensitization of Homozygous Haplotypes of the ß2-Adrenergic Receptor in Lymphocytes / J. Oostendorp [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol.172, №3. P.322-328.

201. Common loss-of-fimction variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis / C.N. Palmer [et al.] // Nature Genet. 2006. №38. P.441^146.

202. Filaggrin null mutations are associated with increased asthma severity in children and young adults / C.N. Palmer [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. №120. P.64-68.

203. Independent inheritance of serum immunoglobulin E concentrations and airway responsiveness / L.J. Palmer [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. №161. P.1836-1843.

204. Paus Jenssen E.S., Cockcroft D.W. Sex differences in asthma, atopy, and

airway hyperresponsiveness in a university population // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003. №91. P.34-37.

205. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol / A.M. Peier [et al.] // Cell. 2002. Vol.108, №5. P.705-715.

206. Perelman J.M., Prilipko N.S. Influence of meteorological factors on seasonal changes of nonspecific airway reactivity // Schweiz, med. Wschr. 1991. Vol.121, №18. Suppl.40/1. P.S29 (W1088).

207. Smoking and atopy as determinants of sputum eosinophilia and bronchial hyper-responsiveness in adults with normal lung function / T. Petays [et al.] // Respir. Med 2003. Vol. 97, №8. P.947-954.

208. Pisarri T.E., Giesbrecht G.G. Reflex tracheal smooth muscle contraction and bronchial vasodilation evoked by airway cooling in dogs // J. Appl. Physiol. 1997. Vol.82, №5. P.1566-1572.

209. Relationship between airway responsiveness to mannitol and to methacholine and markers of airway inflammation, peak flow variability and quality of life in asthma patients / C. Porsbjerg [et al.] // Clin. Exp. Allergy. 2008. Vol.38, №1. P.43-50.

210. Genetic susceptibility to asthma-bronchial hyperresponsiveness coinherited with a major gene for atopy / D.S. Postma [et al.] // New Engl. J. Med. 1995. Vol.333, №14. P.894-900.

211. Postma D.S., Kerstjens H.A.M. Characteristics of airway hyperresponsiveness in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. Vol.158, №5. P.S187-192.

212. Association analysis of common variants of STAT6, GATA3, and STAT4 to asthma and high serum IgE phenotypes / M. Pykalainen [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. №115. P.80-87.

213. Raby B.A., Weiss S.T. ß2-adrenergic receptor genetics // Curr. Opin. Mol. Ther. 2001. Vol.3, №6. P.554-566.

214. Rahman I., Adcock I.M. Oxidative stress and redox regulation of lung in-

flanimation in COPD // Eur. Respir. J. 2006. Vol.28. P.219-242.

215. Mutations in the gene encoding for the (32-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects / E. Reihsaus [et al.] // Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1993. Vol.8, №3. P.334-339.

216. PI(4,5)P2 regulates the activation and desensitization of TRPM8 channels through the TRP domain / T. Rohacs [et al.] // Nat. Neurosci. 2005. Vol.8, №5. P.626-34.

217. Sputum analysis, bronchial hyperresponsiveness, and airway function in asthma: results of a factor analysis / E. Rosi [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. №103. P.232-237.

218. Human Lung Epithelial Cells Express a Functional Cold-Sensing TRPM8 Variant / A.S. Sabnis [et al.] // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2008. Vol.39. P.466-474.

219. Increased transcription of cytokine genes in human lung epithelial cells through activation of a TRPM8 variant by cold temperatures /A.S. Sabnis [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2008. Vol.295, №1. P.L194-200.

220. Saleh H.A., Lund V.J. The nose as a target of air pollution // Eur. Respir. Mon. 2001. Vol.18. P.143-152.

221. Sant'Ambrogio F.B., Sant'Ambrogio G., Mathew O.P. Effects of airway cooling on tracheal stretch receptors // Respir. Physiol. 1986. Vol.66, №2. P.205-214.

222. Sant'Ambrogio G., Mathew O.P., Sant'Ambrogio F.B. Characteristics of laryngeal cold receptors // Respir. Physiol. 1988. Vol.71, №3. P.287-297.

223. Allelic association and functional studies of promoter polymorphism in the leukotriene C4 synthase gene (LTC4S) in asthma /1. Sayers [et al.] // Thorax. 2003. №58. P.417—424.

224. A signal transducer and activator of transcription 6 haplotype influences the regulation of serum IgE levels / M. Schedel [et al.] // J. Allergy Clin. Immu-

nol. 2004. №114. P. 1100-1105.

225. Identification of novel polymorphisms within the promoter region of the human beta2 adrenergic receptor gene / M.G. Scott [et al.] // Br. J. Pharmacol. 1999. Vol.126, №4. P.841-844.

226. Clara cell protein 16 (CC16) gene polymorphism influences the degree of airway responsiveness in asthmatic children / C. Sengler [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. № 111. P.515-519.

227. Sherrington C.A., Mallol J. Early effects of inhaled steroids on airway hyperreactivity and pulmonary function in asthma // Pediatr. Pulmonol. 1999. Vol.27, №6. P.376-82.

228. Effect of inhaled interleukin-4 on airway hyperreactivity in asthmatics / H.Z. Shi [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. №157. P.1818-1821.

229. Effect of inhaled interleukin-5 on airway hyperreactivity and eosinophils in asthmatics / H.Z. Shi [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. №157. P.204-209.

230. Shiina T., Inoko H., Kulski J.K. An update of the HLA genomic region, locus information and disease associations: 2004 // Tissue Antigens. 2004. №64. P.631-649.

231. Association of thromboxane A2 receptor (TBXA2R) with atopy and asthma / H.D. Shin [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. №112. P.454^157.

232. Association between atopy and variants of the (3 subunit of the high-affinity immunoglobulin E receptor / T. Shirakawa [et al.] // Nature Genet. 1994. №7. P.125-129.

233. Shore S.A. Cytokine regulation of beta-adrenergic responses in airway smooth muscle // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. Vol.110, №6. P.S255-S260.

234. Transforming growth factor-|31 promoter polymorphism C-509T is associated with asthma / E.S. Silverman [et al.] Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. №169. P.214-219.

235. A novel mechanism for the store-operated calcium influx pathway / T. Smani [et al.] //Nat. Cell Biol. 2004. Vol.6, №2. P. 113-120.

236. Genotype related differences in beta2 adrenergic receptor density and cardiac function / E.M. Snyder [et al.] // Med. Sci. Sports Exerc. 2006. Vol.38, №5. P.882-886.

237. Variants in a novel epidermal collagen gene (COL29A1) are associated with atopic dermatitis / C. Soderhall [et al.] // PLoS Biol. 2007. №5. P.e242.

238. The AMPUL Study Group Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment / J.K. Sont [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. Vol.1594. P.1043-1051.

239. Stanford A.J., Pare P.D. The Genetics of Asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol.161, №3. P.S202-S206.

240. AFM imaging reveals the tetrameric structure of the TRPM8 channel / A.P. Stewart [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010. Vol.394, №2. P.383-386.

241. p2-adrenergic receptor Argl6/Argl6 genotype is associated with reduced lung function, but not with asthma, in the hutterites / E. Summerhill [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol.162, №2. P.599-602.

242. Allele-specific targeting of microRNAs to HLA-G. and risk of asthma / Z. Tan [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2007. №81. P.829-834.

243. Tanaka Y., Horinouchi T., Koike K. New insights into P-adrenoceptors in smooth muscle: distribution of receptor subtypes and molecular mechanisms triggering muscle relaxation // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2005. Vol.32, №7. P.503-514.

244. TBX21: a functional variant predicts improvement in asthma with the use of inhaled corticosteroids / K.G. Tantisira [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. №101. P. 18099-18104.

245. Toll-like receptor 6 gene (TLR6): single-nucleotide polymorphism frequen-

cies and preliminary association with the diagnosis of asthma / K. Tantisira [et al.] // Genes Immun. 2004. №5. P.343-346.

246. Airway response to inhaled hypertonic saline in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease / C. Taube [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol. 164, № 10. P. 1810-1815.

247. Asthma exacerbations during long term ß-agonist use: influence of ß2 adrenoceptor polymorphism / D.R. Taylor [et al.] // Thorax. 2000. Vol.55, №9. P.762-767.

248. Bronchodilator response in relation to beta2-adrenoceptor haplotype in patients with asthma / D.R. Taylor [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol.172, №6. P.700-703.

249. Novel role of cold/menthol-sensitive transient receptor potential melastatine family member 8 (TRPM8) in the activation of store-operated channels in LNCaP human prostate cancer epithelial cells / S. Thebault [et al.] // J. Biol. Chem. 2005. Vol.280, №47. P.39423-39435.

250. Nasal challenge with cold, dry air results in release of inflammatory mediators / A.G. Togias [et al.] // J. Clin. Invest. 1985. №76. P.1375-1381.

251. Trp-p8, a novel prostate-specific gene, is up-regulated in prostate cancer and other malignancies and shares high homology with transient receptor potential calcium channel proteins / L. Tsavaler [et al.].// Cancer Res. 2001 Vol.61, №9. P.3760-3769.

252. Interleukin-13 gene polymorphism G4257A is associated with atopic dermatitis in Japanese patients / Y. Tsunemi [et al.] // J. Dermatol. Sei. 2002. №30. P. 100-107.

253. Menthol-induced Ca2+ release from presynaptic Ca2+ stores potentiates sensory synaptic transmission / K. Tsuzuki [et al.] // J. Neurosci. 2004. Vol.2, №3. P.762-71.

254. Association of ß2-adrenoreceptor variants with bronchial hyperresponsiveness / M. Ulbrecht [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.

2000. Vol.161, №2. P.469-474.

255. PC(20) adenosine 5'-monophosphate is more closely associated with airway inflammation in asthma than PC(20) methacholine / M. Van Den Berge [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol.163, №7. P. 1546-1550.

256. An IL-13 promoter polymorphism associated with increased risk of allergic asthma / T.C. Van der Pouw Kraan [et al.] // Genes Immun. 1999. №1. P.61-65.

257. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperrespon-siveness / P. Van Eerdewegh [et al.] // Nature. 2002. №418. P.426-430.

258. Linkage of high-affinity IgE receptor gene with bronchial hyperreactivity, even in absence of atopy / L. Van Herwerden [et al.] // Lancet. 1995. Vol.346, №8985. P. 1262-1265.

259. Effect of inhaled steroids on airway hyperresponsiveness, sputum eosinophils, and exhaled nitric oxide levels in patients with asthma / E.L.J. Van Rensen [et al.] // Thorax. 1999. №54. P.403-408.

260. Vercelli D. Discovering susceptibility genes for asthma and allergy // Net. Rev. Immunol. 2008. Vol.8, №3. P. 169-182.

261. IL-13 R130Q, a common variant associated with allergy and asthma, enhances effector mechanisms essential for human allergic inflammation / F.D. Vla-dich [et al.] // J. Clin. Invest. 2005. №115. P.747-754.

262. .The principle of temperature-dependent gating in cold- and heat-sensitive TRP channels / T. Voets [et al.] // Nature. 2004. Vol.430, №7001. P.748-754.

263. TRPM8 voltage sensor mutants reveal a mechanism for integrating thermal and chemical stimuli / T. Voets [et al.] // Nat. Chem. Biol. 2007. Vol.3, №3. P. 174-182.

264. Gene polymorphism in Netherton and common atopic disease / A.J. Walley [et al.] //Nature Genet. 2001. №29. P.175-178.

265. A common IL-13 Argl30Gln single nucleotide polymorphism among Chinese atopy patients with allergic rhinitis / M. Wang [et al.] // Hum. Genet.

2003. №113. P.387-390.

266. Effect of ß2-adrenergic receptor polymorphism on response to longacting ß2 agonist in asthma (LARGE trial): a genotype-stratified, randomised, placebo-controlled, crossover trial / M.E. Wechsler [et al.] // The Lancet. 2009. Vol.374, №9703. P. 1754-1764.

267. ß2-adrenergic receptor haplotypes in mild, moderate and fatal/near fatal asthma / T.D. Weir [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. Vol.158, №3. P.787-791.

268. Wells R.E., Walker J.E.C., Hickler R.B. Effect of cold air on respiratory airflow resistance in patients with respiratory tract diseases // New Engl. J. Med. 1960. Vol.263, №6. P.268-273.

269. Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two phase 2a studies / S. Wenzel [et al.] // Lancet. 2007. №370. P. 1422-1431.

270. TLR4 gene variants modify endotoxin effects on asthma / M. Werner [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. №112. P.323-330.

271. The impact of smoking cessation on respiratory symptoms, lung function, airway hyper-responsiveness and inflammation / B.W.M. Willemse [et al.] // Eur. Respir. J. 2004. Vol.23. P.464-476.

272. Wills-Karp M., Ewart S.L. Time to draw breath: asthma-susceptibility genes are identified // Nat. Rev. Genet. 2004. №5. P.376-387.

273. The effect of ß2-adrenoceptor haplotypes on bronchial hyper-responsiveness in patients with asthma / A.M.Wilson [et al.] // Allergy. 2006. Vol.61, №2. P.254-259.

274. Depletion of intracellular calcium stores activates smooth muscle cell calcium-independent phospholipase A2. A novel mechanism underlying arachi-donic acid mobilization / M.J. Wolf [et al.] // J. Biol. Chem. 1997. Vol.272, №3. P.1522-1526.

275. Effect of inhaled corticosteroids on bronchial hyperresponsiveness in patients

with mild asthma / S. Wongtim [et al.] // Asian Pac. J. Allergy Immunol. 1995. Vol.13, №2. P.81-85.

276. TRPM8 mechanism of autonomic nerve response to cold in respiratory airway / H. Xing [et al.] // Mol. Pain. 2008. №4. P.22.

277. Zhang L., Barritt G.J. Evidence that TRPM8 is an androgen-dependent Ca2+ channel required for the survival of prostate cancer cells // Cancer Res. 2004. Vol.64, №22. P.8365-8673.

278. Positional cloning of a quantitative trait locus on chromosome 13ql4 that influences immunoglobulin E levels and asthma / Y. Zhang [et al.] // Nature Genet. 2003. №34. P. 181-186.

279. Analyses of associations between three positionally cloned asthma candidate genes and asthma or asthma-related phenotypes in a Chinese population / H. Zhou [et al.] //BMC Med. Gen. 2009. №10. P. 123-131.