Тактика лекарственной терапии в послеоперационном периоде у реципиентов легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат наук Нечаев Николай Борисович

• Нечаев Николай Борисович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Нечаев Николай Борисович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История развития трансплантации легких в мире и Российской Федерации

1.2 Особенности иммуносупрессивной терапии у реципиентов трансплантированных легких

1.2.1 Индукционная иммуносупрессивная терапия

1.2.2 Поддерживающая иммуносупрессивная терапия

1.2.2.1 Ингибиторы кальценеврина

1.2.2.2 Ингибиторы пролиферации

1.2.2.3 Ингибиторы пролиферативного пути (mTOR)

1.2.2.4 Глюкокортикостероиды

1.3 Особенности противомикробной терапии в послеоперационном периоде у реципиентов легких

1.3.1 Антибактериальная терапия

1.3.2 Противогрибковая терапия

1.3.3 Противовирусная терапия

1.4 Сопутствующая терапия после трансплантации легких

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика реципиентов легких

2.2 Характеристика доноров легких и донорского этапа трансплантации

2.3 Характеристика оперативного вмешательства и анестезиологического сопровождения в ходе трансплантации легких

2.4 Методы послеоперационного мониторинга эффективности проводимой терапии у реципиентов легких

2.5 Характеристика материалов и методов, использованных для разработки протокола лекарственной терапии после трансплантации легких

2.6 Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. ТАКТИКА ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ЛЕГКИХ В КОНТЕКСТЕ РИСКОВ РАЗВИТИЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕННИЙ (РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ)

3.1 Факторы риска послеоперационных осложнений после трансплантации легких

3.1.1 Диагноз основного заболевания у реципиента легких

3.1.2 Первичная дисфункция легочных трансплантатов

3.1.3 Повторные оперативные вмешательства и осложения ассоциированные с использованием систем вспомогательного кровообращения

3.1.4 Бронхиальные осложнения

3.1.5 Острая почечная недостаточность и нефропатия в послеоперационном периоде у реципиентов легких

3.1.6 Острое и хроническое отторжение легочных трансплантатов

3.1.7 Осложнения иммуносупрессивной терапии

3.1.8 Инфекционно-обусловленные осложнения

3.1.8.1 Хроническое инфицирование Burkholderia cepacia complex, как фактор риска осложнений в послеоперационном периоде у реципиентов легких

3.2 Протокол лекарственной терапии у реципиентов легких

3.2.1 Терапия в раннем послеоперационном периоде у реципиентов легких

3.2.2 Лекарственная терапия сопутствующих состояний после

трансплантации легких

ГЛАВА 4 ОБСЛУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Сравнение выживаемости реципиентов до и после внедрения единого протокола лекарственной терапии после трансплантации легких

4.2 Оценка общей результативности трансплантации легких с точки зрения

лекарственного ведения реципиентов легких

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тактика лекарственной терапии в послеоперационном периоде у реципиентов легких»

Актуальность темы исследования

Трансплантация легких в настоящее время является единственной возможностью лечения пациентов с хроническими заболеваниями легких в терминальной стадии. По данным Международного общества трансплантации сердца и легких, в мире ежегодно выполняется более 4000 подобных операций, при этом 5-летняя выживаемость составляет от 50 до 70% в зависимости от нозологической формы заболевания [121].

Несмотря на растущее количество ежегодно выполняемых операций и соответственно увеличивающийся мировой опыт трансплантации легких, выживаемость реципиентов легких остается ниже, чем при трансплантации других солидных органов. Основной причиной низкой выживаемости являются послеоперационные осложнения, которые приводят к острому или хроническому отторжению и/или инфекционно обусловленному повреждению легочных трансплантатов [96].

Большинство осложнений, влияющих на выживаемость реципиентов легких, происходят в первый год после трансплантации легких и потенциально могут быть корригированы с помощью адекватной комплексной лекарственной терапии [100]. Но стандартизированных протоколов лекарственной терапии у реципиентов легких на текущий момент не существует. У профессиональных сообществ, таких, например, как международное общество трансплантации сердца и легких (ISHLT) и американское общество трансплантологов (AST), до сих пор нет единых рекомендаций по тактике лекарственной терапии у реципиентов легких; все имеющиеся рекомендации ограничены узкими вопросами лечения тех или иных конкретных осложнений или состояний [100]. В медицинской научной литературе приводятся протоколы лекарственной терапии после трансплантации легких, принятые в конкретных медицинских учреждениях, которые в значительной степени отличаются друг от друга. При этом нужно

отменить низкую доказательную базу и малое количество рандомизированных исследований по комплексной лекарственной терапии у реципиентов легких [100].

Начиная с 2011 года в Российской Федерации растет количество центров, где успешно проводятся операций по трансплантации легких, а общее количество проведенных в РФ операций на текущий момент составляет более 50. Лист ожидания только одного трансплантационного центра составляет более 35 человек, а количество пациентов, нуждающихся в наблюдение и постановке в лист ожидания растет. Несмотря на это количество информации в отечественной медицинской научной литературе, посвященной вопросам посттрансплантационной терапии у реципиентов легких, крайне мало, и так же как и во всем мире это информация имеет центр-ориентированный характер.

Учитывая эти данные очевидны необходимость обобщения имеющегося опыта по трансплантации легких, разработка и оценка эффективности единого протокола комплексной лекарственной терапии у реципиентов донорских легких.

Цель исследования

Разработать принципы эффективной лекарственной терапии в раннем и позднем послеоперационном периоде у реципиентов после трансплантации легких.

Задачи исследования

1. Изучить факторы риска развития послеоперационных осложнений у реципиентов донорских легких в раннем и позднем послеоперационном периоде;

2. Разработать протокол комплексной лекарственной терапии и критерии оценки его эффективности у реципиентов донорских легких в раннем и позднем послеоперационном периоде;

3. Изучить результаты применения комплексной лекарственной терапии и ее влияние на возникновение послеоперационных осложнений, продолжительность госпитализации, а также выживаемость реципиентов;

4. Оценить эффективность разработанного протокола на основе анализа результатов трансплантации легких в Федеральном государственном бюджетном учреждении "Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова" Минестерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России);

Научная новизна

Впервые на основании принципов доказательной медицины обобщены данные современных клинических исследований и рекомендаций профессиональных сообществ и собственный клинический опыт по лекарственной терапии после трансплантации легких, сформирован единый протокол комплексной лекарственной терапии, включающий в себя медикаментозную иммуносупрессию, противомикробную и сопутствующую терапии.

Проведен анализ непосредственных результатов применения единого протокола комплексной лекарственной терапии на примере опыта трансплантации легких в Федеральном государственном бюджетном учреждении "Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова" Минестерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России.

Практическая значимость

Разработан единый протокол комплексной лекарственной терапии у реципиентов донорских легких, направленный на уменьшение времени госпитализации, увеличения качества и продолжительности жизни реципиентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У реципиентов легких наиболее важными факторами, влияющими на продолжительность госпитализации и раннюю послеопепрационную летальность, являются: использование системы экстракорпоральной мембранной оксигенации, выполнение повторного хирургического вмешательства, длительная (более 3 дней) исскуственная вентиляция легких, раняя (до 7 дней) отмена антибактериальной терапии.

2. Отложенная иммуносупрессивная терапия с назначением ингибиторов кальценеврина на 6-е сутки и быстрым (в течени 3 дней) снижением дозы гклюкокортикостероидов является эффективной, ее применение не связано с увеличением частоты развития острого отторжения трансплантата.

3. Использование единого протокола комплексной лекарственной терапии снижает продолжительность нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии, риск острой почечной недостаточности и риск развития бронхиальных осложений.

4. Выживаемость реципиентов легких при применении разработанного единого протокола комплексной лекарственной терапии сопоставима с общемировыми данными.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов определяется репрезентативным объемом проведенных исследований, использованием современных методов исследования и методов статистической обработки. Работа выполнена в

рамках государственного задания Минздрава России на осуществление научных исследований и разработок по теме: «Разработка биотехнологических, биомедицинских, клинических подходов к повышению эффективности трансплантации сердца и легких» (2015-2017 гг.).

Апробация работы состоялась 24.07.2017 года на совместном заседании объединенной научной конференции клинических, экспериментальных отделений и лабораторий Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «ФНЦТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России).

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на:

1. VI Международный конгресс «Актуальные направления современной кардио-торакальной хирургии», 9-11 июня 2016 года (Санкт-Петербург);

2. Конгресс «Нефрологические и хирургические проблемы трансплантации почки и диализа» совместно с конференцией молодых ученых российского фонда фундаментальных исследований «молодая трансплантология», 12 октября 2016 года (Москва);

3. II всероссийская конференция молодых ученых «Современные проблемы хирургии и хирургической онкологии», 26 ноября 2016 года (Москва);

4. XIII Национальный конгресс «Инновационные достижения в диагностике и терапии муковисцидоза», 27-28 апреля 2017 года (Сергиев-Посад);

5. European Respiratory Society International Congress 2017, 9-13 июля 2017 года (г. Милан, Италия).

6. III Российский национальный конгресс «Трансплантация и донорство органов», 2-4 октября 2017 года (Москва)

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу хирургического отделения №2 и отделения торакальной хирургии Федерального государсвтенного бюджетного учреждения «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России (ФГБУ "ФНЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова" Минздрава России).

Личный вклад автора

Автор принимал участие в разработке темы, дизайна, целей, задач исследования, проводил все основные этапы настоящего исследования. Принимал непосредственное участие в большинстве описанных операций по трансплантации легких. Осуществлял послеоперационное лечение реципиентов легких (как на госпитальном, так и на амбулаторном этапах). Самостоятельно выполнил сбор материалов, статистическую обработку полученных данных и результатов.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 2 публикации в центральных рецензируемых журналах, рекомендованых ВАК РФ, 1 публикация в зарубежном издании.

Объем и структура диссертации

Диссертация написана на 130 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 32 рисунками и 16 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 123 источников, из них 20 отечественных и 103 зарубежных.

11

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История развития трансплантации легких в мире и Российской Федерации

Заболевания легких занимают 3 место в мире среди ведущих причин смерти [1]. В Российской Федерации смертность от хронических легочных заболеваний в 2014 году составила 54,5 человек на 100000 населения среди всех причин, и занимает четвертое место по частоте после заболеваний сердечно-сосудистой системы, злокачественных заболеваний и смерти от воздействия внешних причин. Несмотря на постоянно совершенствующуюся терапию болезней легких, отмечается тенденция к увеличению смертности, в 2013 году - 51,6 на 100000 населения, в 2012 году - 49,4 на 100000 населения [6]. Одним из методов лечения терминальных стадий хронических заболеваний легких является трансплантация легких. По данным Международного общества трансплантации сердца и легких, в мире ежегодно выполняется более 4000 подобных операций, при этом медиана выживаемости составляет 5,8 года [121], что ниже, чем при трансплантации других солидных органов. Основной причиной низкого показателя выживаемости после трансплантации легких является сложность баланса иммуносупрессивной и антибактериальной терапии. В отличие от других трансплантируемых органов легочные трансплантаты непосредственно контактирует с окружающей средой, что повышает риск инфекции, развивающейся на фоне медикаментозной иммуносупрессии, что в итоге может вызвать инфекционные и/или аутоиммунные осложнения в послеоперационном периоде, приводящим к потере трансплантата и, как следствие, смерти реципиента.

В 1946 году В. П. Демихов впервые выполнил трансплантацию комплекса сердце-легкие, а годом позже - изолированных легких, собакам,

тем самым доказав в эксперименте возможность данного вида оперативного вмешательства. В ходе экспериментов В.П. Демихов отметил, что одним из самых серьезных осложнений трансплантации легких является несостоятельность бронхиального анастомоза, а так же тромбозы сосудистых анастомозов. Данную проблему он предлагал решать совершенствованием хирургической техники трансплантации органов. Несмотря на то, что большая часть его работы была посвящена хирургическим и физиологическим основам трансплантации жизненно важных органов, все же, успех в выполнение данных операций он связывал с правильным иммунологическим подбором донора и реципиента [5]

11 июня 1963 года доктор J. Hardy в университете Миссисипи выполнил первую в мире трансплантацию легкого 60 летнему реципиенту с терминальной стадией эмфиземы легких и центральным раком левого легкого. В раннем послеоперационном периоде развилась острая почечная недостаточность, в результате которой реципиент умер на 18 сутки после операции [39]. В последующие 15 лет было предпринято около сорока попыток пересадить человеку легкое, все были неуспешные. Основная причина смерти в ранние сроки после операции, как и указывал В. П. Демихов, была несостоятельность бронхиального анастомоза, в более поздние сроки причины гибели реципиентов были обусловлены отторжением трансплантатов или инфекционными осложнениями. Самый длинный срок выживаемости реципиента составил 10 месяцев, операция была выполнена под руководством F. Derom [40]. Одной из главных причин смертности было применение больших доз глюкокортикостероидов, используемых для подавления иммунологических реакций, связанных с наличием чужеродного органа в организме, и использование ингибиторов пролиферации, вызывающих лейкопению и приводящих к инфекционным осложнениям [59].

В 1970 из грибов рода Tolypocladium infltum был выделен цилоспорин А. В ходе экспериментов под руководством J. Borel была выявлена иммуносупрессивная активность данного препарата, которая блокирует все

клетки в митозе, также как и азатиоприн, но при этом циклоспорин А являлся высокоселективным в отношение Т-лимфоцитов и не вызывал лейкопению [36]. Потенциал циклоспорина А был замечен ревматологами и трансплантологами. В 1976 году в ходе эксперимента на свиньях было показано увеличение выживаемости аллотрансплантата сердца при использование циклоспорина А [32]. В 1978 году первый реципиент почки стал получать циклоспорин в виде монотерапии. В 1979 году на примере уже 38 реципиентов почки было показано, что циклоспорин в виде монотерапии способен предотвращать отторжение, однако частота побочных явлений (таких как лимфопролиферативные и инфекционные осложнения) была слишком велика. В последующем дозировка циклоспорина была уменьшена, а Starzl и соавторы показали[109], что добавление малых доз преднизолона позволяет еще больше уменьшить дозировку циклоспорина, оставляя функцию почечного трансплантата сохранной, без признаков отторжения. [36]

Успехи использования циклоспорина А при трансплантации почки, а также данные экспериментов, позволили использовать его у пациента с пересажанным сердцем, который был оперирован в декабре 1980 года. Его послеоперационный период был гораздо меньше, чем у реципиентов получавщих азатиоприн и глюкокортикостероиды[82]. 9 марта 1981 года в Стэндфордском университете докторами N. Shumway, J. Wallwork и B. Reitz была выполнена пересадка сердечно-легочного комплекса 45 летней реципиентке с легочной артериальной гипертензией. Особенностью послеоперационного периода стало использование циклоспорина А. Пациентка была выписана на 82 день после операции и умерла спустя 5 лет после операции в результате несчастного случая. На момент смерти достоверных признаков хронического отторжения легких или сердца у нее не было [92].

В тоже время в Университете Торонто доктор G. Pearson и J.Cooper изучали пострансплантационную ишемию бронхиального анастомоза, они

определили негативное влияние высоких доз глюкокортикостероидов на заживление анастомоза, что приводило к его несостоятельности и определяло высокую летальность после трансплантации легких [113; 37]. В рамках данной работы была разработана хирургическая техника выполнения анастомоза «конец-в-конец» с максимальным иссечением донорского главного бронха и выполнением оментопексии анастомоза для неоваскуляризации [37]. Успех B. Reitz в трансплантации сердечно-легочного комплекса и экспериментальные работы J. Cooper привели к созданию Торонтовской группы трансплантации легких в 1983 году, целью которой было изучение возможностей трансплантации легких у людей. За счет успехов внедрения циклоспорина А в трансплантационную практику они смогли заменить преднизолон на внутривенный азатиоприн в первые три недели после операции для улучшения заживления бронхиального анастомоза с последующем переходом на пероральный преднизолон.

7 ноября 1983 года и 30 ноября 1984 года были проведены первые успешные односторонние трансплантации легких пациентам с идиопатическим легочным фиброзом, используя разработанную хирургическую технику формирования бронхиального анастомоза и новую схему иммуносупрессии без использования глкюкокортикостероидов. В раннем послеоперационном периоде пациенты получали иммуносупрессивную терапию пероральным циклоспорином А и внутривенным азатиоприном. За время госпитализации у обоих пациентов были выявлены эпизоды острого отторжения, которые были купированы пульс терапией метилпреднизолона и курсом антитимоцитарного иммуноглобулина [113]. Результаты Торонтовской группы трансплантации легких показали, что основной проблемой, ограничивающее развитие данного вида лечения, была иммуносупрессивная терапия, которая должна быть достаточной, чтобы не получить острое отторжение, но при этом избавить от осложнений, связанных с чрезмерным снижением иммунитета (инфекционных и онкологических).

Основываясь на опыте при трансплантации других солидных органов, таких как почки и сердце, большинство учреждений, выполняющих трансплантацию легких, пришли к использованию трехкомпонентной иммуносупрессивной терапии в различных вариациях, но включающей в себя ингибиторы кальценеврина, ингибиторы пролиферации и глюкокортикостероиды. Дополнительно, основываясь на опыте пересадки почки и сердца, к протоколу иммуносупрессивной терапии добавилась индукционная терапия, цель которой инактивировать Т-клетки иммунитета в первые дни после операции, когда трансплантат наиболее уязвим, и сохранить их инактивированными до того момента, когда начнут действовать ингибиторы кальциневрина [84]. Так же в последнее время появились новые лекарственные препараты, например, ингибиторы пролиферативного пути, которые также начинают активно находить свое место в трансплантологии [59].

На фоне увеличения выживаемости реципиентов легких стало расти количество реципиентов, доживающих до хронического отторжения легочных трансплантатов [117] и в настоящее время одним из основных направлений исследований в посттранстплантационной терапии является поиск возможностей лечения хронического отторжения.

В России и бывшем СССР вопросы трансплантации легких изучались с 1963 года. Проводились экспериментальные работы, большей частью посвящённые хирургическим аспектам, оставляя вопросы иммуноопосредованных осложнений на втором плане [11]. Первая попытка трансплантации легких в клинике была выполнена 03.11.1993 года, когда под руководством Левашева Ю.Н. и Перельмана М.И. Была проведена родственная пересадка доли легкого матери ребенку с гистиоцитозом Х но, несмотря на попытку снижения иммунологических реакций за счет генетически родственного органа, смерть наступила на 6 неделе в результате острого отторжения [20]. В дальнейшем были выполнены еще несколько попыток, до 2011 года не более 10, практически все кроме одной оказались

неудачными. [4; 13]. В этот период использовалась схема имунносупрессии, которая была успешна апробирована J. Cooper при первой пересадке легких, выполнений еще в 1983 году [16].

31 июля 2006 год была выполнена первая успешная в Российской Федерации пересадка легких, при этом использовалась общепринятая трехкомпонентая иммуносупрессиваная терапия с постепенным снижением дозы гормонов [19]. Операции по трансплантации легких в Российской Федерации стали выполнять на регулярной основе начиная с 2011 года. [18]. К настоящему времени в нашей стране выполнено уже более 50 подобных операций и их количество растет[14; 15].

За прошедший период с первой успешной трансплантации легких в 1963 году аспекты хирургической техники, как критерия успешности выполнения операции, ушли на второй план. Развитие трансплантации легких в мире и Российской Федерации в настоящее время связано с увеличением продолжительности и качества жизни реципиентов легких, что напрямую зависит от комплексной лекарственной терапии, которую получает реципиент и которая состоит из иммуносупрессивной, антимикробной и сопутствующующей терапии.

1.2 Особенности иммуносупрессивной терапии у реципиентов трансплантированных легких

Одной из самых главных проблем современной трансплантологии является иммуносупрессивная терапия, функция которой подавление реакции отторжения донорского органа. При этом она не должна приводить к выраженному иммунодефициту и, как следствие, к иммунодефицитным патологическим состояниям (развитие инфекционных, онкологических заболеваний).

Иммуносупрессивную терапию при трансплантации легких разделяют на поддерживающую терапию, которую реципиент принимает пожизненно для предотвращения отторжения трансплантата, и индукционную терапию, которая защищает трансплантат в первые дни после трансплантации до начала действия поддерживающей терапии и позволяет снизить нефротоксичность ингибиторов кальценеврина в ранние послеоперационные дни [99]

1.2.1 Индукционная иммуносупрессивная терапия

Индукционная иммусупрессивная терапия при трансплантации легких используется примерно у 58% пациентов по данным ISHLT [121]. Впервые рациональность ее использования была доказана в работах, посвященных трансплантации почек, которые показывали, что выживаемость почечных трансплантатов была выше при использовании индукции, чем без нее, в том числе и у реципиентов с повышенным риском отторжения [21]. Данные международного регистра также подтверждают это, а именно использование индукционных агентов увеличивает пятилетнюю выживаемость реципиентов легких по сравнению с группой без проведенной индукции (p<0,0001) [121]. Несмотря на это, в настоящее время нет определённых стандартов по проведению иммуносупрессивной индукционной терапии при

трансплантации легких. К препаратам наиболее часто используемым для индукционной иммуноссупрессии отностятся антитела к IL-2R (базиликсимаб), поликлональные антитимоцитарные иммуноглобулины (ATG), антитела к CD52 (алемтузумаб) и антитела к CD3 (муромонаб-CD3). По данным ISHLT, в большинстве центров, выполняющих трансплантацию легких, в качестве индукционного агента используют базиликсимаб (~44%) и ATG(~9%) [121]. Исследования показывают, что использование данных препаратов снижает количество эпизодов острого отторжения в первый год после трансплантации легких [47; 63]. Использование базиликсимаба снижает частоту развития хронического отторжения в первые два года после трансплантации по сравнению с ATG (65% против 75%) [ 47]. Только в одном исследование было выявлено, что использование муромонаба-CD3 повышает частоту инфекционных осложнений через 60 дней после операции [28]. По данным других авторов, разницы в частоте инфекционных осложнений в раннем и позднем послеоперационном периоде при использование индукционной иммуносупресии нет [84].

Данные по использованию алемтузумаба на настоящее время весьма ограничены. В немногочисленных исследованиях продемонстрированно, что использование антител к CD52 позволяет на 1/3 снизить поддерживающую иммуносупрессивную терапию в первый год после операции, а частота острого отторжения у реципиентов, получивших алемтузумаб, ниже, чем у реципиентов, получивших индукцию ATG, антителами к или без

индукции [103].

Использование индукционной иммуносупрессивной терапии на сегодняшний день не стандартизировано и зависит от учреждения, где проводится трансплантация легких, а их влияние на частоту эпизодов острого отторжения, инфекционных осложнений и выживаемость трансплантатов требует дополнительного изучения.

1.2.2 Поддерживающая иммуносупрессивная терапия

Использование базовой «трехкомпонентной» терапии в настоящее время является основной в большинстве центров, выполняющих трансплантацию легких. Основными группами лекарственных препаратов используемых у реципиентов легких являются ингибиторы кальценеврина (циклоспорин А и такролимус), ингибиторы пролиферации (азатиоприм и препараты микофеноловой кислоты) и глюкокортикостероиды(преднизолон, метилпреднизолон). Но с момента выполнения первых успешных трансплантации в каждой из групп появились новые лекарственные препараты, а также появилась новая группа иммусупрессантов - ингибиторы пролиферативного сигнала (mTOR-ингибиторы).

1.2.2.1 Ингибиторы кальценеврина

К данной группе относятся препараты циклоспорин А и такролимус. По данным регистра ISHLT 2016 года в большинстве центров, где выполняется трансплантация легких, используется более современный препарат такролимус (88% против 10%) [121]. По данным литературы, на настоящий момент нет доказательной разницы между этими препаратами в частоте острого клеточного отторжения и выживаемости реципиента в течение 1 года и 5 лет после трансплантации, а также таких осложнений, как инфекционные, онкологические и нефротоксические, но частота развития хронического отторжения выше у пациентов, получающих циклоспорин [85; 99]. Применение же такролимуса повышает риск посттрансплантационного сахарного диабета по сравнению с реципиентами, получающими циклоспорин [85]. При сравнение циклоспорина А и такролимуса у лиц перенесших трансплантацию органов груди(легкие, сердце), частота развития гиперлипедемии и гипертензии была выше в группах принимающих циклоспорин А (45,8% против 20,4% в группе такролимуса) [79; 91].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нечаев Николай Борисович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 10 ведущих причин смерти в мире. Информационный бюллетень. Январь 2017 г. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/ - Заглавие с экрана. - (Дата обращения: 12.02.2017)

2 Гланц C., Медико-биологическая статистика: пер. с англ. [Текст] / Гланц C. - М: Практика, 1998. - 459с

3 Головинский С.В. Мноногофакторная оценка и защита структурно-функционального состояния легких у доноров со смертью головного мозга[Рукопись]: дисс... канд. мед. наук: 14.01.24 - Трансплантология и искусственные органы. - М., 2014. - 137с

4 Готье С.В. Тенденция развития органного донорства и трансплантации в Российской Федерации 2006-2008гг. Сообщение I (по данным регистра Российского трансплантологическго общества) [Текст] / Готье С.В., Мойсюк Я.Г., Ибрагимова О.С. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2009 - Т. XI. - № 3. - С. 8-17

5 Демихов В.П. Пересадка жизненно важных органов в эксперименте [Текст] / В.П. Демихов. - М.: Медгиз, 1960. - 260с.

6 Демографический ежегодник России. 2015: Статистический Сборник [Текст] / под. ред. М.А. Диановова - М.: Росстат. , 2015. - 263с.

7 Жилкин И.В. Профилактика цитомегаловирусной инфекции у детей при трансплантации печени [Рукопись]: дисс. канд. мед. наук: 14.01.24 - Трансплантология и искусственные органы. - М., 2016. -117с

8 Зайцев А.А. Клинико-экономическая оценка оптимизации введения цефтазидима [Текст] / Зайцев А.А., Суисси Р., Карпов О.И. // Качественная клиническая практика. - 2003 - №2 - С. 72-80

9 Кузовлев А.Н. Ингаляционные антибиотики в лечении тяжелой нозокомиальной пневмонии [Текст] / Кузовлев А.Н., Мороз В.В., Голубев А.М., Половников С.Г. // Общая реаниматология. - 2013 - №6

- С. 61-65

10 О Порядке установления диагноза смерти мозга человека: Приказ Министерства здравоохранения РФ от 25 декабря 2014 г. № 908н Справочная правовая система "ГАРАНТ.РУ". [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70921232/ -Заглавие с экрана (Дата обращения: 07.03.2017)

11 Петровский, Б.В. Аутотрансплантация легкого в эксперименте [Текст] / Б.В. Петровский, М.И. Перельман, Ю.Я. Рабинович. - М.: Наука, 1975.

- 351 с.

12 Страчунский Л.С. Постоянная инфузия Р-лактамов как альтернатива традиционным методам введения [Текст] / Страчунский Л.С., Мягков А.Е. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. -2004 - №1 - С. 32-50

13 Трансплантология 2009: итоги и перспективы. Выпуск I [Текст] / под ред. С.В. Готье. — М.- Тверь: ООО "Издательство Триада", 2010 - С.8-20

14 Трансплантология: итоги и перспективы. Том III. 2011 год [Текст] / Под ред. С.В. Готье. - М. - Тверь: ООО "Издательство Триада", 2012 -С.13-38

15 Трансплантология: итоги и перспективы. Том VII. 2015 год [Текст] / Под ред. С.В. Готье. - М. - Тверь: ООО "Издательство Триада", 2016 -С. 37-72

16 Трансплантология. Руководство [Текст] / Под ред. акад. В.И. Шумакова. - М: «Медицина», 1995. - 391 с

17 Хаертынов Х.С. Роль цитомегаловирусной инфекции в трансплантации солидных органов. / Хаертынов Х.С., Галеев Ш.Р. / Практическая медицина.- 2016 - № 4 - С. 149-152.

18 Хубутия М.Ш.. Первая трансплантация легких в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского [Текст] / Хубутия М.Ш., Чучалин А.Г., Абакумов М.М.[и др] // Трансплантология. - 2011. - № 2-3. - С. 5-9.

19 Чучалин, А.Г. Первая выполненная в России успешная билатеральная трансплантация легких [Текст] / А.Г. Чучалин // Терапевтический архив. - 2008. - №3. - С. 1-10.

20 Яблонский П.К. Трансплантация изолированного легкого : Экспериментальное и клиническое исследование [Рукопись]: дис. ... д-ра. мед. наук. - Санкт-Петербург, 1999. - 365 с.

21 Abramowicz D. Induction with anti-CD3 antibodies. [Текст]/ Abramowicz D., Wissing, K.M., Broeders N // Current Opinion in Organ Transplantation. - 1999. - № 4 - C. 312-318

22 Agarwal A. Post-transplant dyslipidemia: Mechanisms, diagnosis and management. [Текст]/ Agarwal A., Prasad G.V. // World Journal of Transplantation - 2016. - №1- С.125-134

23 Assael B.M. Inhaled aztreonam lysine vs. inhaled tobramycin in cystic fibrosis: A comparative efficacy trial. [Текст]/ Assael B.M., Pressler T., Bilton D. [et al] // Journal of Cystic Fibrosis. - 2013. - №12 - С.130-140

24 Azevedo L.S. Cytomegalovirus infection in transplant recipients [Текст] / Azevedo L.S., Pierrotti L.C., Abdala E. [et al.]. // CLINICS. - 2015. - №7 -С.515-523

25 Bemiss B.C.. Pulmonary infections in lung Transplant recipients [Текст]/ Bemiss B.C., Witt C.A / Pulmonary Disease. - 2014. - №14 - С.2-22

26 Bilchick K.C. Treatment of hyperlipidemia in cardiac transplant recipients. [Текст]/ Bilchick K.C., Henrikson C.A., Skojec D. [et al.]. // American Heart Journal. - 2004. - №148 - С. 200-210

27 Borro J.M. Steroid withdrawal in lung transplant recipients. [Текст]/ Borro J.M., Sol e A., De la Torre M. [et al] // Transplantation Proceedings. - 2005. -№37 - С.3991-3994

28 Brock M.V. Induction Therapy in Lung Transplantation: A Prospective, Controlled Clinical Trial Comparing OKT3, Anti-thymocyte Globulin, and Daclizumab [Текст] / Brock M.V., Borja M.C., Ferber L. [at al.]. // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2001. - №12 - С.1282-1290

29 Bui K.Q. Pharmacokinetics and Pharmacoeconomic Evaluation of Ticarcillin-Clavulanate Administered as Either Continuous or Intermittent Infusion with Once-Daily Gentamicin. [Текст] / Bui K.Q., Ambrose, P.G., Grant E. [et al] // Infectious Diseases in Clinical Practice. - 1999. - №8 -С.449-455

30 Cahill B.C. Prevention of bone loss and fracture after lung transplantation: a pilot study. [Текст]/ Cahill B.C., O'Rourke M.K., Parker S. [et al] // Transplantation. - 2001. - №7 - C.1251-1255

31 Cahill B.C.. Early Experience With Sirolimus in Lung Transplant Recipients With Chronic Allograft Rejection [Текст]/ Cahill B.C., Somerville K.T., Crompton J.A [et al] // The Journal of Heart and Lung Transplantation -2003. - №2 - C. 169-76.

32 Calne R.Y. Prolonged survival of pig orthotopic heart grafts treated with cyclosporin A. [Текст]/ Calne R.Y., White D.J., Rolles K. [et al.] //Lancet. -1978. - №1 - С.1183-1185

33 Chhajed P.N. Lung Transplantation : Management and Complications [Текст] / Chhajed P.N., Tamm M., Malouf M.A. // Indian Journal of Chest Disease and Allied Science - 2002. - №44 - С. 31-43

34 Christie J.D. Report of the ISHLT Working Group on Primary LungGraft Dysfunction part II: definition. A consensus statement ofthe International Society for Heart and Lung Transplantation. [Текст] / Christie J.D., Carby M., Bag R. et al. // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2005. -№24 - С.1454-1459.

35 Cipolla D. Inhaled antibiotics to treat lung infection. [Текст] / Cipolla D., Chan H.K. // Pharmaceutical Patent Analyst. - 2013. - №5 - С.647-663

36 Colombo D. Cyclosporine in transplantation—A history of converging timelines. [Текст] / Colombo D., Ammirati E. // Journal of biological regulators and homeostatic agents - 2011. - №4 - С.493-504

37 Cooper J.D. Surgery of the airway: historic notes [Текст] / Cooper J.D. // Journal of Thoracic Disease. - 2016. - №8 - С.113-120

38 Corris P.A. A randomized controlled trial of azithromycin therapy in bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) post lung transplantation. [Текст] / Corris P.A., Ryan V.A., Small T. [et al.]. // Thorax - 2015. - №70 - С.442-450

39 Dabak G. History of Lung Transplantation [Текст] / Dabak G. // Solunum -2013. - №2 - С.82-87

40 Derom F. Ten-month survival after lung homotransplanatation in man. [Текст] / Derom F., Barier F., Ringoir S. [et al.]. // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 1971. - №61 - С.835-846

41 Domenig C. Continuous beta-lactam antibiotic therapy in a double-lung transplanted patient with a multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infection [Текст] / Domenig C., Traunmüller F., Kozek S. [et al.]. // Transplantation. - 2001. - №6 - С.744-749

42 Drew R.H. Comparative safety of amphotericin B lipid complex and amphotericin B deoxycholate as aerosolized antifungal prophylaxis in lung-transplant recipients. [Текст] / Drew R.H., Dodds Ashley E., Benjamin D.K. Jr., Duane Davis R. [et al.]. // Transplantation. - 2004. - №77 - С.232-239

43 Ensor C.R. Pneumocystis Jiroveci Pneumonia Prophylaxis After Lung Transplantation: The Bactrim Story...[Электронное издание] / Ensor C.R. ISHLT links December - 2013. - №8. Режим доступа: http://www.ishlt.org/ContentDocuments/2013DecLinks_Ensor.html Заглавие с экрана(Дата обращения: 07.03.2017).

44 Flume P.A. Infectious complications of lung transplantation: impact of cystic fibrosis. [Текст] / Flume P.A., Egan T.M., Paradowski L.J. [et al.]. // American Journal of Respiratory and Critical Care. - 1994. - №149 -

С.1б01-1б07

45 Grey A.B. Bone mineral density and body composition in adult patients with cystic fibrosis. [Текст] / Grey A.B., Ames R.W., Matthews R.D. [et al.]. // Thorax - 1993. - №48 - C5S9-93

46 Groetzner J. Airway Anastomosis Complications in De Novo Lung Transplantation With Sirolimus-Based Immunosuppression [Текст] / Groetzner J., Kur F., Spelsberg F. [et al.]. // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2004. - №5 - С.б32-б40

47 Hachem R.R. The impact of induction on survival after lung transplantation: an analysis of the International Society for Heart and Lung Transplantation Registry [Текст] / Hachem R.R., Edwards L.B., Yusen R.D. [et al.]. // Clinical Transplantation - 200S. - №22 - C603-60S

4S Hariman A. Incidence of Fractures after Cardiac and Lung Transplantation: A Single Center Experience [Текст]/ Hariman A., Alex C., Heroux A. [et al.] // Journal of Osteoporosis. - 2014. - №2014 - С 1-S

49 Hays S. Lung transplant manual [Текст] / Hays S., Lee J., Boettger R. [et al.]. San Francisco: UCSF Cardiothoratic Surgery Faculty Practice 2005. -30c

50 Hernández R.L. Rapamycin in lung transplantation. [Текст] / Hernández R.L., Gil P.U., Gallo C.G. [et al.] // Transplantation Proceedings. - 2005. -№9 - С.3999-4000

51 Hodson, M.E. A randomised clinical trial of nebulised tobramycin or colistin in cystic fibrosis. [Текст] / Hodson, M.E., Gallagher C.G., Govan, J.R. // European Respiratory Journal. - 2002. - №20 - C65S-664

52 Hubert D. Continuous versus Intermittent Infusions of Ceftazidime for Treating Exacerbation of Cystic Fibrosis [Текст] / Hubert D., Roux E.L., Lavrut T. [et al.]. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2009. -№9 -С.3б50-3б5б

53 Huppmann P. The Munich-LTX-Score: predictor for survival after lung transplantation. [Текст] / Huppmann P., Neurohr C., Leuschner S. [et al.]. //

Clinical Transplantation. - 2012. - №26 - С.173-183

54 Husain S. Variation in antifungal prophylaxis strategies in lung transplantation. [Текст] / Husain S., Zaldonis D., Kusne S. [et al.]. // Transplant Infectious Disease - 2006. - №8 - С.213-218.

55 Husain S. Voriconazole prophylaxis in lung transplant recipients. [Текст] / Husain S., Paterson D.L., Studer S. [et al.]. // American Journal of Transplantation - 2006. - №6 - С.3008-3016.

56 Kasiakou S.K. Continuous versus intermittent intravenous administration of antibiotics: a meta-analysis of randomised controlled trials [Текст] / Kasiakou S.K., Sermaides G.J., Michalopoulos A. [et al.]. // Lancet Infection Disease - 2005г. - №5 - С.581-589

57 King-Biggs M.B. Airway anastomotic dehiscence associated with use of sirolimus immediately after lung transplantation. [Текст] / King-Biggs M.B., Dunitz J.M., Park S.J. [et al.]. // Transplantation. - 2003. - №75 - С.1437-43

58 Knoll G.A. Effect of sirolimus in malignancy and survival after kidney transplantation: systematic review and meta-analysis of individual patient data [Текст] / Knoll G.A., Kokolo M.B., Mallick R. [et al.]. // BMJ - 2014. -№349 - С.6679-6693

59 Knoop C. Immunosuppressive therapy after human lung transplantation. [Текст]/ Knoop C., Haverich A.,Fischer S. // The European Respiratory Journal. - 2004. - №23 - C.159-171

60 Kobashigawa J.A. Similar efficacy and safety of enteric-coated mycophenolate sodium (EC-MPS, myfortic) compared with mycophenolate mofetil (MMF) in de novo heart transplant recipients: results of a 12-month, single-blind, randomized, parallel-group, multicenter study [Текст] / Kobashigawa J.A., Renlund D.G., Gerosa G. [et al.]. // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2006. - №8 - С. 935-41

61 Kofler S. Proton pump inhibitor co-medication reduces mycophenolate acid drug exposure in heart transplant recipients. [Текст] / Kofler S., Deutsch M.A., Bigdeli A.K. [et al.]. // The Journal of Heart and Lung

Transplantation. - 2009 - №6 - С.605-11

62 Kofler S. The proton pump inhibitor pantoprazole and its interaction with enteric-coated mycophenolate sodium in transplant recipients [Текст] / Kofler S., Wolf C., Shvets N. [et al.]. // The Journal of Heart and Lung Transplantation. -2011. - №5 - С.565-71

63 Korom S. Immunosuppressive therapy in lung transplantation: state of the art [Текст] / Korom S., Boehler A., Weder W. // European Journal of Cardio-thoracic Surgery. - 2009 - №35 - С.1045-1055

64 Lama R. Lung Transplants With Tacrolimus and Mycophenolate Mofetil: A Review. [Текст] / Lama R., Santos F., Algar F.J. [et al.]. // Transplantation Proceedings. - 2003. - №35 - С.1968 -1973

65 Lau C.L. Technical considerations in lung transplantation. [Текст] / Lau C.L., Patterson G.A. // Chest Surgery Clinics of North America - 2003. -№13 - С.463-483

66 Lee C.H.. Electrolyte and Acid-Base Disturbances Induced by Clacineurin Inhibitors [Текст]/ Lee C.H., Kim G.H // Electrolyte & Blood Pressure. -2007. - №5 - С.126-130

67 Lee H. Prolonged or Continuous Infusion of IV Antibiotics as Initial Treatment Strategy [Текст] / Lee H. // Journal of Infection and Chemotherapy - 2016. - №2 - С.140-142

68 Leung M.K. Effects of sinus surgery on lung transplantation outcomes in cystic fibrosis. [Текст] / Leung M.K., Rachakonda L., Weill D. [et al.]. // The American Journal of Rhinology & Allergy. - 2008. - №2 - С.192-196

69 Lu Q. Nebulized Ceftazidime and Amikacin in Ventilator-associated Pneumonia Caused by Pseudomonas aeruginosa [Текст] / Lu Q., Yang J., Liu Z. [et al.]. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2011. - №184 - С.106-115

70 Lubetkin E.I. GI complications after orthotopic lung transplantation. [Текст] / Lubetkin E.I., Lipson D.A., Palevsky H.I. [et al.]. // The American Journal of Gastroenterology. - 1996. - №11 - С.2382-2390

71 Marino E. Prophylactic Antifungal Agents Used After Lung Transplantation [Текст] / Marino E., Gallagher J.C. // The Annals of Pharmacotherapy -

2010. - №44 - С.546-556

72 Maselli D.J. Inhaled Antibiotic Therapy in Chronic Respiratory Diseases [Текст] / Maselli D.J., Keyt H., Restrepo M.I. // International Journal of Molecular Sciences. - 2017. - №18 - С.1062-1085

73 Monforte V. Risk factors, survival, and impact of prophylaxis length in cytomegalovirus-seropositive lung transplant recipients: A prospective, observational, multicenter study. [Текст] / Monforte V., Sintes H., Lopez-Gallo C. [et al.]. // Transplant Infectious Disease - 2017. - №10 - C.320-353

74 Morath C. Sirolimus in renal transplantation [Текст]/ Morath C., Arns W., Schwenger V. et al. // Nephrol Dial Transplant - 2007. - №8 - С.61-65

75 Moriyama B. High-Dose Continuous Infusion Beta-lactam Antibiotics for the Treatment of Resistant Pseudomonas aeruginosa Infections in Immunocompromised Patients [Текст]/ Moriyama B., Henning S.A.,Childs R. [et al] // Annals of Pharmacotherapy. - 2010. - №5 - С.929-935

76 Murray M.P. A randomized controlled trial of nebulized gentamicin in non-cystic fibrosis bronchiectasis. [Текст] / Murray M.P., Govan J.R., Doherty C.J. [et al.]. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine -

2011. - №183 - С.491-499

77 Mydin H.H. Targeted Antibiotic Prophylaxis for Lung Transplantation in Cystic Fibrosis Patients Colonised with Pseudomonas aeruginosa Using Multiple Combination Bactericidal Testing [Текст] / Mydin H.H., Corris A.A., Nicholson A. [et al.]. // Journal of Transplantation - 2012. - №2012 -

C.1-5

78 Namba D.R. Rapamycin Inhibits Human Laryngotracheal Stenosis-derived Fibroblast Proliferation, Metabolism, and Function in Vitro [Текст] / Namba

D.R, Ma G., Samad I. [et al.]. // Otolaryngology-Head and Neck Surgery. -2015. - №5 - С.881-888

79 Nash E. Impact of lung transplantation on serum lipids in adults with cystic fibrosis [Текст] / Nash E., Stephenson A., Helm E.J. [et al.] // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2011. - №2 - С.188-193

80 Navaneethan S.D. Tacrolimus-associated hypomagnesemia in renal transplant recipients. [Текст] / Navaneethan S.D., Sankarasubbaiyan S., Gross M.D. [et al.]. // Transplantation Proceedings. - 2006. - №5 - С.1320-1322

81 Navaneethan S.D. Tacrolimus-associated hypomagnesemia in renal transplant recipients. [Текст] / Navaneethan S.D., Sankarasubbaiyan S., Gross M.D. [et al.]. // Transplantation Proceedings. - 2006. -№5 - С.1320-1322

82 Oyer P.E. Cardiac transplantation: 1980. [Текст] / Oyer P.E., Stinson E.B., Reitz B.A. [et al.]. // Transplantation Proceedings. - 1981. - №13 - С.199-206

83 Paul S. Gastrointestinal complications after lung transplantation. [Текст] / Paul S., Escareno C.E., Clancy K. [et al.]. // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2009. - №5 - С.475-479.

84 Penninga L. Antibody induction therapy for lung transplant recipients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 11 [Текст] / Penninga L., M0ller C.H., Penninga E.I. [et al.]. . New-York: John Wiley & Sons, Ltd, 2013. - 74c.

85 Penninga L. Tacrolimus versus cyclosporin as primary immunosuppression for lung transplant recipients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5. [Текст] / Penninga L., Penninga E.I., M0ller C.H. [et al.]. . New-York: John Wiley & Sons, Ltd, 2013. - 47c.

86 Quarta C.C. Safety and efficacy of ezetimibe with low doses of simvastatin in heart transplant recipients. [Текст] / Quarta C.C., Potena L., Grigioni F. [et al.]. // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2008ю - №6 -С.685-691

87 Quon B.S. Inhaled Antibiotics for Lower Airway Infections [Текст]/ Quon B.S., Goss C.H., Ramsey B.W. // Annals of the American Thoracic Society-2014 - №3 - C.425-434

88 Raghu G. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. [Текст] / Raghu G., Collar H.R., Egan J.J. [et al.]. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine - 2011. -№183 - С.788-824

89 Rangel E.B. Mycophenolate mofetil versus enteric-coated mycophenolate sodium after simultaneous pancreas-kidney transplantation [Текст] / Rangel E.B., Melaragno C.S., Sa J.R. [et al.]. // Transplantation Proceedings. -2009. - №10 - С. 4265-4274

90 Razonable R.R. AST Infectious Diseases Community of Practice. Cytomegalovirus in solid organ transplantation. [Текст] / Razonable R.R., Humar A. // American Journal of Transplantation. - 2013 - №4 - С.93-106

91 Reichenspurner H. Overview of tacrolimus-based immunosuppression after heart or lung transplantation. [Текст] / Reichenspurner H. // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2005. - №2 - С.: 119-149.

92 Reitz B.A. The first successful combined heart-lung transplantation [Текст] / Reitz B.A. // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery - 2011. -№141 - С.867-878

93 Remund K.F. Infections Relevant to Lung Transplantation [Текст] / Remund K.F., Best M., Egan J.J // Proceedings of the American Thoracic Society. -2009. - №6 - С.94-100

94 Rocha P.N. Acute renal failure after lung transplantation: incidence, predictors and impact on perioperative morbidity and mortality [Текст] / Rocha P.N., Rocha A.T., Palmer S.M. [et al.]. // American Journal of Transplantation - 2005. -№6 - С.1469-1476

95 Rodriguez M. Prevention of Infection Due to Pneumocystis spp. In Human Immunodeficiency Virus-Negative Immunocompromised Patients [Текст] / Rodriguez M., Fishman J.A. // Clinical microbiology reviews. - 2004. №4 -

С.770-782

96 Sabiston & Spencer surgery of the chest. [Текст] / под ред. Frank W. Sellke. - 8 изд. - Amsterdam: Elservier - 2010. - С.207-230

97 Schaenman J.M. Is universal antifungal prophylaxis mandatory in lung transplant patients? [Текст] / Schaenman J.M. // Current Opinion in Infectious Diseases. - 2013. - № 26 - С.317-325

98 Schaier M. Proton pump inhibitors interfere with the immunosuppressive potency of mycophenolate mofetil [Текст] / Schaier M., Scholl C., Scharpf D. [et al.]. // Rheumatology - 2010. - №11 - С.2061-2067

99 Scheffert J.L. Immunosuppression in lung transplantation. [Текст] / Scheffert J.L., Raza K // Journal of Thoracic Disease. - 2014. - №8 -С.1039-1053

100 Schuurmansa M.M. Practical approach to early postoperative management of lung transplant recipients [Текст] / Schuurmansa M.M., Bendena C., Inci I. // Swiss Medical Weekly - 2013. - №143 - С.137-148

101 Shitrit D. Use of sirolimus and low-dose calcineurin inhibitor in lungtransplant recipients with renal impairment: Results of acontrolled pilot study [Текст] / Shitrit D., Rahamimov R., Gidos S. [et al.]. // Kidney International - 2005. - №67 - С.1471-1475

102 Shoham S. Invasive fungal infections in solid organ transplant recipients [Текст] / Shoham S., Marr K.A. // Future Microbiology. - 2012. - №5 -С.639-655

103 Shyu S. Five-year outcomes with alemtuzumab induction after lung transplantation [Текст] / Shyu S., Dew M.A., Pilewski J.M. [et al.]. // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2011. - №7 - С.743-754

104 Sole A. Fungal infections after lung transplantation [Текст]/ Sole A., Salavert M // Pulmonary Medicine. - 2009. - №15 - C. 243 - 253

105 Sollinger H.W. Mycophenolate mofetil versus enteric-coated mycophenolate sodium: a large, single-center comparison of dose adjustments and outcomes in kidney transplant recipients. [Текст] / Sollinger H.W., Sundberg A.K., Leverson G. [et al.]. // Transplantation. - 2010. - №4 - С.44б-451

106 Speich R. Ten years of lung transplantation in Switzerland: results of the Swiss Lung Transplant Registry. [Текст] / Speich R., Nicod L.P., Aubert J.D. [et al.]. // Swiss Medical Weekly - 2004. - №77 - С.134-141

107 Speich R.. Epidemiology and Management of Infections after Lung Transplantation [Текст] / Speich R., Bij W // Clinical Infectious Disease. -2001. - №1 - С.58-б5

10S Spira A. Osteoporosis and lung transplantation: a prospective study. [Текст] / Spira A., Gutierrez C., Chaparro C. [et al.]. // Chest. - 2000. -№2 - С.476-4S1

109 Starzl T.E. Cyclosporin a and steroid therapy in sixty-six cadaver kidney recipients [Текст] / Starzl T.E., Klintmalm G.B., Weil R. [et al.]. // Surgery, Gynecology & Obstetrics. - 19S1. - №4 - Q4S6-494.

110 Stern A. Prophylaxis for Pneumocystis pneumonia (PCP) in non-HIV immunocompromised patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 10 [Текст] / Stern A., Green H., Paul M., Vidal L. [et al.]. New-York: John Wiley & Sons, Ltd, 2013. - 64c

111 Stuckey L.J. Use of Sirolimus in Lung Transplantation: A Single Center Experience [Текст] / Stuckey L.J., Bartos C.E., McCullough H.A. et al. // The Journal of Heart and Lung Transplantation - 2013. - №4 - CS9-S9

112 Thistlethwaite P.A. Airway stenoses after lung transplantation: Incidence, management, and outcome [Текст] / Thistlethwaite P.A., Yung G., Kemp A. [et al.]. // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 200S. - №6 - С.1569-1575

113 Toronto Lung Transplant Group. Unilateral lung transplantation for pulmonary fibrosis. [Текст] / Toronto Lung Transplant Group // The New England Journal of Medicine - 19S6. - №314 - С.1140-1145

114 Trombetti A. Bone Mineral Density in Lung-Transplant Recipients Before and After Graft: Prevention of Lumbar Spine Post-transplantation-Accelerated Bone Loss by Pamidronate [Текст]/ Trombetti A., Gerbase M.W., Spiliopoulos A, [et al] // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2000. - №8 - С. 736-743

115 Türk T.R. Ezetimibe treatment in hypercholesterolemic kidney transplant patients is safe and effective and reduces the decline of renal allograft function: a pilot study. / Türk T.R., Voropaeva E., Kohnle M. [et al.]. // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2008. - №1 - С.369-73

116 Van Herendael B. Continuous infusion of antibiotics in the critically ill: The new holy grail for beta-lactams and vancomycin? [Текст]/ Van Herendael B., Jeurissen A., Tulkens P.M. [et al] // Annals of Intensive Care. - 2012. -№2 - С.22-34

117 Verleden G.M. Current views on chronic rejection after lung transplantation. [Текст] / Verleden G.M., Vos R., Vanaudenaerde B. [et al.]. // Transplant International. - 2015. - №28 - С.1131-1139

118 Vital D. Posttransplant sinus surgery in lung transplant recipients with cystic fibrosis: a single institutional experience [Текст] / Vital D., Hofer M., Boehler A. [et al.]. // European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. - 2013. - №270 - С.135-139

119 Weill D. A consensus document for the selection of lung transplant candidates: 2014 — An update from the Pulmonary Transplantation Council of theInternational Society for Heart and Lung Transplantation. [Текст] / Weill D., Benden C., Corris P.A. [et al.]. // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2015. - №1 - С.1-15

120 Wiita A.P. Cytomegalovirus disease and infection in lung transplant recipients in the setting of planned indefinite valganciclovir prophylaxis [Текст]/ Wiita A.P., Roubinian N., Khan Y. [et al] // Transplant Infectious Disease. - 2012. - № 3 - C. 248-258

121 Yusen RD. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-third Adult Lung and Heart-Lung Transplant Report-2016; Focus Theme: Primary Diagnostic Indications for Transplant [Текст] / Yusen RD, Edwards LB, Dipchand AI[et al] // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2016. - №10 - C.1149-1205

122 Zamora M.R. Cytomegalovirus and Lung Transplantation [Текст] / Zamora M.R. // American Journal of Transplantation - 2004. - №4 - C. 1219-1226

123 Zuk D.M. An international survey of cytomegalovirus management practices in lung transplantation. [Текст] / Zuk D.M., Humar A., Weinkauf J.G. [et al.]. // Transplantation. - 2010 - №90 - C.672-676