МикроРНК при трансплантации легких: анализ экспрессии и диагностическая эффективность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат наук Шарапченко Софья Олеговна

• Шарапченко Софья Олеговна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Шарапченко Софья Олеговна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. МИКРОРНК У РЕЦИПИЕНТОВ ДОНОРСКИХ ЛЕГКИХ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Трансплантация легких как радикальный метод лечения терминальных стадий заболеваний дыхательной системы

1.2 Биомаркеры посттрансплантационных осложнений у реципиентов легких

1.3 Галектин-3 - биомаркер фиброза трансплантата

1.4 Растворимая форма лиганда CD40 (sCD40L) - фактор костимуляции лимфоцитов

1.5 МикроРНК: структура и функции, роль при трансплантации солидных органов

1.6 Результаты исследований микроРНК у реципиентов легких

1.7 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2 Методы обследования пациентов

2.3 Определение уровня экспрессии микроРНК в плазме крови

2.4 Измерение концентрации галектина-3

2.5 Измерение концентрации sCD40L растворимой формы лиганда CD40 (sCD40L)

2.6 Определение диагностической значимости лабораторного теста

2.7 Статистическая обработка результатов исследования

Страница

13

21

24

25

26

28

36

37

38

40

42

43

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ МИКРОРНК У ПАЦИЕНТОВ, СТРАДАЮЩИХ ХРОНИЧЕСКОЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

В ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ (ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ РЕЦИПИЕНТОВ ЛЕГКИХ)

3.1 Изучение уровня экспрессии микроРНК в плазме крови 45 здоровых лиц и пациентов с хронической дыхательной недостаточностью, ожидающих трансплантацию легких

3.2 Анализ уровня экспрессии микроРНК у пациентов 48 с хронической дыхательной недостаточностью различной

этиологии

3.3 Изучение концентрации галектина-3 и sCD40L в плазме 52 крови здоровых лиц и пациентов с хронической дыхательной недостаточностью, ожидающих трансплантацию легких

3.4 Анализ связи уровней экспрессии микроРНК 54 с клиническими и лабораторными данными

3.5 Оценка связи показателей экспрессии микроРНК 64 с концентрацией биомаркеров, потенциально значимых при трансплантации солидных органов (галектин-3, бСВ40Ь)

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ МИКРОРНК

У РЕЦИПИЕНТОВ ЛЕГКИХ В РАЗЛИЧНЫЕ СРОКИ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

4.1 Динамика изменения уровней экспрессии микроРНК 68 у реципиентов легких в ранние и отдаленные сроки после трансплантации

4.2 Определение связи уровней экспрессии микроРНК 72 с клиническими и лабораторными данными реципиентов легких

4.3 Исследование связи уровней экспрессии микроРНК 83 с концентрацией биомаркеров, потенциально значимых для диагностики посттрансплантационных осложнений

(галектин-3, бСВ40Ь)

4.4 Исследование связи уровней экспрессии микроРНК 85 с концентрацией иммуносупрессивных препаратов в крови реципиентов легких

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ МИКРОРНК

У РЕЦИПИЕНТОВ ТРАНСПЛАНТИРОВАННЫХ ЛЕГКИХ С РАЗЛИЧНЫМ ТЕЧЕНИЕМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ПЕРИОДА

5.1 Исследование экспрессии микроРНК у реципиентов 88 легких с посттрансплантационными осложнениями и без таковых

в ранние и отдаленные сроки после ТЛ

5.2 Сравнительный анализ величины экспрессии микроРНК 90 у реципиентов без осложнений и с признаками развития

отторжения легочного трансплантата, инфекционных и обструктивных осложнений

5.3 Анализ величины концентрации галектина-3 и sCD40L 96 у реципиентов легких в зависимости от особенностей течения посттрансплантационного периода

5.4 Анализ диагностической значимости микроРНК-339 98 в отношении обструктивных процессов в бронхиальных путях трансплантата

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

116

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «МикроРНК при трансплантации легких: анализ экспрессии и диагностическая эффективность»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Трансплантация легких (ТЛ) в настоящее время является радикальным и единственно возможным вариантом лечения ряда заболеваний легких в терминальной стадии, среди которых: муковисцидоз, хроническая обструктивная болезнь легких, идиопатический легочный фиброз, легочная артериальная гипертензия [1, 2].

Согласно регистру Международного общества трансплантации сердца и лёгких (КНиГ), ежегодно в мире выполняется около 4000 пересадок легких и около 40 - сердечно-легочного комплекса. В России данное направление получило активное развитие относительно недавно. В 2019 году в РФ было выполнено 25 трансплантаций легких, 17(68%) из которых - в федеральном государственном бюджетном учреждении «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России).

К настоящему времени достигнуты значимые успехи в увеличении продолжительности и улучшении качества жизни реципиентов солидных органов [1-4], однако по данным Международного общества трансплантации сердца и легких, пятилетняя выживаемость реципиентов легких составляет около 53%. Главная проблема на пути к улучшению отдаленных результатов трансплантации легких - развитие посттрансплантационных осложнений, ведущих к дисфункции трансплантата [5-8]. В числе факторов, определяющих отдаленные клинические результаты трансплантации легких, выступают особенности иммунных взаимоотношений трансплантата и организма реципиента [9-15].

Выполнение трансбронхиальной биопсии (ТББ) с последующим гистологическим исследованием биопсийного материала позволяет верифицировать патологию трансплантата, однако сопряжено с рисками и

ограничениями, характерными для инвазивных вмешательств. В связи с этим разрабатываются технологии ранней диагностики осложнений у реципиентов солидных органов, что стимулирует интерес к изучению биомаркеров -растворимых молекул различной природы, изменение концентрации которых в плазме (сыворотке) крови или других биологических жидкостях отражает течение патологических процессов [16]. В последние годы активно изучаются микроРНК, представляющие собой семейство небольших некодирующих РНК, которые действуют как регуляторные элементы посттранскрипционных процессов. Считается, что микроРНК регулируют экспрессию более чем 30% генов, кодирующих структуру белков, и играют ключевую роль в реакциях иммунного ответа, развитии сердечно-сосудистых и других заболеваний, влияют на функции фибробластов, дендритных клеток, Т-лимфоцитов [17, 18].

На сегодняшний день имеются данные о связи изменения уровня экспрессии отдельных видов микроРНК в крови реципиентов солидных органов с развитием посттрансплантационных осложнений, однако роль микроРНК при трансплантации легких мало изучена, и представлены лишь единичные исследования, посвященные изучению сигнальных молекул у реципиентов легких [19].

Дальнейшие исследования роли как отдельных микроРНК, так и мультимаркерных тестов на их основе, должны позволить получить достоверные критерии для ранней диагностики риска осложнений после трансплантации легких и формированию принципиально новых подходов к терапии.

Цель исследования

Определить уровень экспрессии отдельных микроРНК, потенциально значимых при развитии посттрансплантационных осложнений у реципиентов легких, и оценить диагностическую значимость этих показателей.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать уровень экспрессии микроРНК (miR-27, miR-101, miR-142, miR-339 и miR-424) в плазме крови пациентов, ожидающих трансплантацию легких, и определить связь этих показателей с клиническими и лабораторными данными.

2. Оценить изменения величины экспрессии miR-27, miR-101, miR-142, miR-339 и miR-424 у реципиентов легких в ранние и отдаленные сроки после трансплантации.

3. Определить связь величины экспрессии miR-27, miR-101, miR-142, miR-339 и miR-424 с клиническими и лабораторными показателями у реципиентов легких.

4. Определить связь величины экспрессии микроРНК с параметрами функции внешнего дыхания у реципиентов легких.

5. Провести сравнительный анализ величины экспрессии микроРНК у реципиентов с различным течением посттрансплантационного периода.

6. Определить диагностически значимое пороговое значение экспрессии miR-339 при развитии обструктивных процессов бронхиальных путей легочного трансплантата.

7. У реципиентов легких определить диагностическую эффективность комплексного теста, включающего определение уровня экспрессии miR-339 и концентрации галектина-3 в плазме крови.

Научная новизна

Новыми являются данные о величине и динамике экспрессии микроРНК (miR-27, miR-101, miR-142, miR-339 и miR-424) в плазме крови пациентов до и в различные сроки после трансплантации легких.

Впервые выявлена связь уровня экспрессии miR-142 в плазме крови с показателями функции внешнего дыхания у пациентов до и после трансплантации легких.

Новыми являются данные о связи уровня экспрессии отдельных микроРНК в плазме крови реципиентов легких с величиной лабораторных параметров (содержанием лейкоцитов, тромбоцитов, креатинина, билирубина и др.).

Впервые установлена связь уровня экспрессии ш1Я-27 и ш1Я-101 с развитием верифицированного острого отторжения легочного трансплантата.

Впервые выявлена и охарактеризована связь величины экспрессии ш1Я-339 с риском развития обструктивных процессов в бронхиальных путях у реципиентов трансплантированных легких.

Новым является комплексный тест, включающий ш1Я-339 и галектин-3, обладающий диагностической эффективностью при обструктивных процессах в бронхиальных путях легочного трансплантата.

Теоретическая и практическая значимость

Данные об изменении величины экспрессии ш1Я-27, ш1Я-101, ш1Я-142, ш1Я-339 и ш1Я-424 у реципиентов легких и связи этих показателей с клиническими (индекс массы тела, возраст, этиология дыхательной недостаточности), лабораторными (уровень лейкоцитов, тромбоцитов, креатинина, билирубина и др.) и функциональными параметрами (функция внешнего дыхания) указывают на участие этих молекул в регуляции гомеостаза у реципиентов легких, и могут быть использованы для разработки новых подходов к диагностике и лечению патологии легочного трансплантата.

Выявленная связь уровней экспрессии микроРНК ш1Я-142 в плазме крови реципиентов с клиническими и лабораторными показателями, а также наличием признаков обструктивных и рестриктивных изменений трансплантата может указывать на вовлеченность ш1Я-142 в патогенез посттрансплантационных осложнений у реципиентов легких.

Измерение уровней экспрессии miR-27 и miR-101 может быть использовано в качестве скринингового лабораторного индикатора для выявления реципиентов легких с риском острого отторжения трансплантата.

Перспективы практического использования имеет выявленная диагностическая значимость miR-339 при развитии обструктивных процессов бронхов трансплантированных легких, а также повышение диагностических характеристик miR-339 в комбинации с измерением концентрации галектина-3.

Методология и методы исследования

В исследовании представлены результаты анализа уровня экспрессии пяти микроРНК (miR-27, miR-101, miR-142, miR-339 и miR-424) в плазме крови у пациентов с дыхательной недостаточностью в терминальной стадии и у реципиентов донорских легких в ранние и отдаленные сроки после трансплантации. Охарактеризована связь уровня экспрессии микроРНК с результатами лабораторных и биохимических показателей крови до и после трансплантации легких; исследована зависимость величины уровней микроРНК, галектина-3 и sCD40L от наличия и характера посттрансплантационных осложнений: инфекционных (выявленных на основании микробиологических исследований образцов крови, мокроты и бронхоальвеолярного лаважа) и осложнений со стороны дыхательных путей (выявленных на основании результатов спирографии, компьютерной томографии, трансбронхиальной биопсии). Для определения уровней экспрессии микроРНК был применен метод полимеразной цепной реакции (ПЦР); концентрации галектина-3 и sCD40L измеряли методом иммуноферментного анализа (ИФА). Для анализа и обобщения результатов настоящего исследования применялись методы параметрической и непараметрической статистики, что обусловлено особенностями распределения значений исследуемых величин.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Величина экспрессии ш1Я-27, ш1Я-101 и ш1Я-339 в плазме крови пациентов с хронической дыхательной недостаточностью выше, чем у здоровых лиц; уровень экспрессии ш1Я-27, ш1Я-101, ш1Я-142, ш1Я-339 и ш1Я-424 после трансплантации легких варьирует в широком диапазоне и не зависит от содержания иммуносупрессивных препаратов (такролимуса, эверолимуса) в крови реципиентов.

2. Уровень экспрессии ш1Я-142 коррелирует со снижением показателей функции внешнего дыхания у пациентов с дыхательной недостаточностью и у реципиентов легких.

3. Экспрессия ш1Я-27 и ш1Я-101 у реципиентов с верифицированным острым отторжением легочного трансплантата выше, чем у реципиентов без признаков посттрансплантационных осложнений.

4. Измерение уровня экспрессии ш1Я-339 обладает диагностической эффективностью в отношении развития обструктивных процессов в бронхиальных путях у реципиентов легких; совместная оценка величины экспрессии ш1Я-339 и концентрации галектина-3 повышает диагностическую эффективность теста.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов определяется объемом проведенных исследований (125 образцов плазмы крови, полученные от 69 пациентов, обследованных до и после трансплантации легких) с использованием современных и стандартизированных методов исследования и статистической обработки.

Работа выполнена в рамках государственных заданий Минздрава России на осуществление научных исследований и разработок по темам: «Разработка биотехнологических, биомедицинских, клинических подходов к повышению эффективности трансплантации сердца и легких» (2015-2017 гг.), «Разработка путей повышения эффективности трансплантации легких как радикального

метода лечения терминальных стадий хронических респираторных заболеваний у взрослых и детей» (2018-2020 гг.); гранта Президента Российской Федерации (2020-2021 гг.) для государственной поддержки ведущих научных школ по теме: «Молекулярно-генетические маркеры структурного и функционального ремоделирования трансплантата сердца, легкого и разработка персонифицированных подходов к лечению сердечной, легочной недостаточности у реципиентов» НШ-2598.2020.7.

Апробация работы состоялась 06 июля 2020 г. на совместной конференции научных и клинических подразделений федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедры трансплантологии и искусственных органов Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет) (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова).

Основные результаты работы доложены и обсуждены на IV Российском национальном конгрессе с международным участием «Трансплантация и донорство органов» (Москва, 2019 г.), а также на X Всероссийском съезде трансплантологов с международным участием (Москва, 2020 г.).

Внедрение в практику

Результаты исследования используются в хирургическом отделении №3, в отделе регуляторных механизмов в трансплантологии федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени

академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, а также в учебном процессе на кафедре трансплантологии и искусственных органов Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет).

Личный вклад автора

Автор принимала непосредственное участие в разработке концепции и постановке задач исследования; самостоятельно осуществляла сбор материала для исследования, выполнила определение уровней экспрессии микроРНК методом ПЦР, а также концентрации биомаркеров с помощью иммуноферментного анализа. Автором самостоятельно сформирована база данных, проведена статистическая обработка, анализ и интерпретация полученных результатов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 6 статей в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной характеристике пациентов и методам исследования, 3 глав результатов собственных исследований, обсуждения, 7 выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы, включающего 165 источников, из них 22 отечественных и 143 зарубежных. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 36 таблицами и 31 рисунком.

ГЛАВА 1. МИКРОРНК У РЕЦИПИЕНТОВ ДОНОРСКИХ ЛЕГКИХ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Трансплантация легких как радикальный метод лечения терминальных стадий заболеваний дыхательной системы

Трансплантация легких (ТЛ) - хирургический метод лечения терминальных стадий заболеваний легких путем замены легких реципиента донорским органом (одно легкое, два легких или долевая трансплантация) [1, 2]. Трансплантация легких признана единственно возможным методом лечения некоторых пациентов с терминальной стадией заболеваний и полностью исчерпанной эффективностью медикаментозной терапии [1].

Согласно данным регистра Международного общества трансплантации сердца и легких на 2017 год мировая практика насчитывает более 60000 трансплантаций лёгких и около 4000 - сердечно-легочного комплекса (СЛК). В 2019 году на территории РФ было выполнено 25 трансплантаций легких, 17 из которых - в ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России.

Несмотря на значительный прогресс в области трансплантации жизненно важных органов, который удалось достичь развитием органного донорства и реципиентов на основе гистосовместимости, совершенствованием хирургической техники, подходов к реабилитации и терапии, ключевой проблемой по-прежнему остаются вопросы оценки риска, раннего выявления и профилактики посттрансплантационных осложнений [3, 4].

Согласно данным представленным, Международным обществом трансплантации сердца и легких, пятилетняя выживаемость реципиентов составляет в среднем 53%. Ведущими причинами смертности после ТЛ выступают: острое клеточное отторжение трансплантата, чаще возникающее в первые 50 дней после трансплантации и связанное с высоким риском

развития хронической дисфункции трансплантата [5, 6], а также синдром облитерирующего бронхиолита, развивающийся у половины реципиентов к пяти годам после ТЛ [7-9].

Отечественный и зарубежный опыт трансплантации легких

Трансплантация легких и сердечно-легочного комплекса в России берет начало в 40-х годах XX века. Именно тогда были проведены первые экспериментальные пересадки животным В.П. Демиховым, советским врачом и ученым, одним из основоположников отечественной трансплантологии. Из 67 опытов пересадки легких и СЛК животным лишь в шести опытах длительность жизни составила более 48 часов. Этот опыт послужил теоретической базой для формирования основных принципов проведения подобных операций людям [10]. Пионером в трансплантации легких за рубежом считается Анри Метрас (Франция), в 1950 году им была представлена методика проведения серии успешных трансплантаций легких животным [11].

Настоящим прорывом в области трансплантологии стало развитие иммуносупрессивной терапии, позволившей выполнять пересадку солидных органов человеку. Так первая пересадка легких была выполнена 11 июня 1963 г. хирургом Джеймсом Харди из Университета Миссисипи. Реципиент прожил 18 суток с момента операции, однако скончался в результате инфекционных осложнений и почечной недостаточности. Вплоть до 1978 года попытки трансплантации легких не увенчались успехом в связи с развитием отторжений и прочих осложнений. Лишь изобретение аппарата искусственного кровообращения и появление иммуносупрессивных препаратов, в частности циклоспорина, позволило проводить подобные виды трансплантации с большей вероятностью успешной реабилитации пациента [12].

В нашей стране 1983 г. С.А. Симбирцевым были предложены перфузионные методы консервации донорских лёгких, что позволило

сформировать основные принципы техники выполнения трансплантации лёгких. Тогда же, в 80-х, было создано и первое в России отделение трансплантации лёгких, где в 1991 г. впервые выполнили пересадку изолированного лёгкого [13, 14], а спустя 15 лет - двустороннюю ТЛ [15].

С 2014 г. в ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России начата официальная программа трансплантации лёгких [20]. Начиная с первых клинических трансплантаций 2006 г. по сегодняшний день, опыт специалистов нашего центра насчитывает более 100 проведенных трансплантаций лёгких и СЛК. Учитывая накопленный опыт, подобные программы активно развиваются и в других крупных медицинских центрах на территории РФ.

Дефицит донорского ресурса - одна из главных проблем как на заре развития трансплантологии, так и по сей день. Этим обусловлен регулярный пересмотр и расширение критериев потенциальных доноров [21-25].

Показания к трансплантации легких и клинические результаты

Международным обществом трансплантации сердца и лёгких (ISHLT, International Society for Heart and Lung Transplantation) утвержден перечень заболеваний выступающих объективным показанием к ТЛ, среди них следующие нозологии: хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ), эмфизема лёгких, муковисцидоз, идиопатический фиброзирующий альвеолит, первичная лёгочная гипертензия, а также некоторые редкие заболевания лёгких (лимфангиолейомиоматоз, саркоидоз, гистиоцитоз, интерстициальный пневмонит, болезни соединительной ткани, рак и ретрансплантация лёгких) [1, 26].

Однако, несмотря на тяжелое состояние пациента, существует ряд ограничений, именуемых относительными и абсолютными противопоказаниями [1]. К относительным в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями Российского трансплантологического общества (РТО), относятся: возраст пациента старше 65 лет, нестабильное

состояние (искусственная вентиляция лёгких ИВЛ, экстракорпоральная мембранная оксигенация ЭКМО); тяжёлый остеопороз, индекс массы тела >30 кг/м2, <18 кг/м2, малый реабилитационный потенциал и сопутствующие заболевания в виде артериальной гипертонии, сахарного диабета, ишемической болезни сердца и язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

В перечень абсолютных противопоказаний включают: безрецидивный период < 5 лет при наличии злокачественных новообразований, некорригируемые болезни других органов и систем, хронические внелёгочные инфекции, туберкулёз, существенные деформации грудной клетки и позвоночника, неспособность соблюдать медицинские предписания, психические расстройства, социальная дезадаптация, зависимости различного характера (алкогольная, наркотическая).

Пациент ставится в лист ожидания в случае, если он относится к III или IV функциональному классу по NYHA (New York Heart Association) или вероятность 2-3 летней продолжительности жизни составляет менее 50% [1].

Необходимый этап - подробное физикальное обследование потенциального реципиента в специализированном многопрофильном стационаре при участии хирургов-трансплантологов и других специалистов.

Летальность среди пациентов, ожидающих пересадку, составляет порядка 20-30%. Нередко это связано с запущенностью форм заболеваний. Одной из ключевых проблем современной трансплантологии остается тот факт, что количество ожидающих пациентов значительно превышает донорский ресурс. Совершенно очевидна необходимость оптимизации процесса отбора перспективных претендентов на трансплантацию легких путем своевременной постановки диагноза и показаний к пересадке для снижения рисков негативных исходов в периоперационном периоде и повышения позитивных результатов лечения в целом.

Согласно данным ISHLT, медиана выживаемости реципиентов лёгких -5,7 лет [23]. У реципиентов, преодолевших порог 1 года после ТЛ, медиана

выживаемости варьирует в зависимости от диагноза. В таблице 1 отражена медиана продолжительности жизни реципиентов легких, переживших первый год после трансплантации, в зависимости от исходных показаний к пересадке.

Таблица 1 - Продолжительность жизни реципиентов легких, проживших год после ТЛ, в зависимости от исходных показаний

Показания к ТЛ Продолжительность жизни, лет

Муковисцидоз 11,1

ИЛГ 10,0

Саркоидоз 9,1

Недостаточность альфа1 -антитрипсина 8,7

ХОБЛ 7,0

ИЛФ 6,9

Успех трансплантации лёгких во многом зависит от особенностей течения послеоперационного периода. Несмотря на совершенствование стратегий иммуносупрессивной терапии, актуальными остаются проблемы посттансплантационных осложнений.

Первичная дисфункция легочного трансплантата

Согласно данным литературы, первичная дисфункция легочного трансплантата (ПДЛТ) - основная причина неблагоприятных исходов после трансплантации лёгких в первые 3 суток, представляющая собой повреждение лёгочного трансплантата после реперфузии [28-36]. Данное осложнение отмечается у 7-30% реципиентов, повышая риск развития облитерирующего бронхиолита, а в половине случаев приводит к летальности в первый месяц после ТЛ [37-39].

Инфекционные осложнения

Инфекционные осложнения - одна из главных причин летальности раннего послеоперационного периода. ИВЛ-ассоциированная пневмония и трахеобронхит - наиболее распространенные среди них [40]. Основные факторы развития инфекции послеоперационного периода - контакт

трансплантата с окружающей средой, неэффективная антимикробная терапия и контаминация трахеобронхиального дерева полирезистентными возбудителями, нарушения фагоцитоза, отсутствие кашлевого рефлекса, аспирация, ателектазы, отсутствие эффективного мукоцилиарного клиренса, пересечение лимфатических путей, иммуносупрессивная терапия, длительная консервация трансплантата, низкий уровень кислорода в артериальной крови донора, длительная искусственная вентиляция легких, возраст пациента более 40 лет [41].

Инфекционные осложнения, получившие развитие в раннем посттрансплантационном периоде, в 35-70% случаев обусловлены контаминацией грамотрицательными возбудителями, такими как Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Serratia marcescens [42-45].

Проблема борьбы с контаминацией указанными патогенами осложняется неуклонным ростом их резистентности к целому классу антимикробных препаратов (таких, как карбапенемы), что в свою очередь значительно затрудняет подбор адекватной антибиотикотерапии, тем самым повышая риск развития бронхообструктивного синдрома и ранней послеоперационной летальности [46, 47].

Еще одним вариантом инфицирования является контаминация возбудителями грибковой природы: Aspergillus spp, Candida albicans Cryptococcus spp. и прочие. Опасность контаминации данными возбудителями кроется в бессимптомности течения инфекции и требует постоянного бактериологического мониторинга [48-51].

Для предупреждения развития инфекционных осложнений в раннем посттрансплантационном периоде необходимо совершенствование мер профилактики и контроля [52-56].

Отторжение легочного трансплантата

По сравнению с другими трансплантируемыми органами, легкое -более всех подвержено риску развития отторжения, что обусловлено его высокой восприимчивостью к травмам и инфекциям в совокупности с постоянным воздействием окружающей среды, в конечном итоге перечисленные факторы приводят к врожденной иммунной активации [57]. Согласно данным ISHLT, порядка 28% выживших взрослых реципиентов легкого имеют по крайней мере один эпизод острого отторжения в период между выпиской и первым годом наблюдения [26]. Отторжение аллотрансплантата обусловлено клетками или антителами. Острое клеточное отторжение встречается гораздо чаще. Оно опосредуется Т-лимфоцитами, которые распознают чужеродные антигены лейкоцитов человека (HLA) [58]. В отличие от этого, антителоопосредованное отторжение происходит вследствие связывания предварительно сформированных или de novo антител реципиента, направленных против антигенов, экспрессирующихся на клетках донорских органов.

Сверхострое отторжение - отторжение, обусловленное гуморальным иммунитетом и возникающее сразу после реперфузии трансплантата; в основе его механизмов лежит наличие предшествующих антител [59].

Острое клеточное отторжение (ОКО) - отторжение, обусловленное клеточным иммунитетом, и возникающее в первый год после ТЛ примерно у 30% реципиентов. Будучи преобладающим для легочного трансплантата, данный тип отторжения влияет на сосудистую сеть и малые дыхательные пути, что потенциально может привести к полной дисфункции трансплантата с течением времени [60]. Несвоевременная диагностика и неадекватная терапия в совокупности с повторяемостью эпизодов клеточного отторжения вытекают в хроническую форму [61]. В этом случае эффективным оказывается проведение пульс-терапии, способной существенно улучшить состояние реципиента уже в течение 48 часов [57]. Ключевым отличием

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шарапченко Софья Олеговна, 2020 год

- /

: г1 /

, 1

■ Г J /

■ /

■ /

AUC = 0,694 P = 0,029

. . 1 . . .

100 80 60 40 20 0

0 20 40 60 80 100

100-специфичность

Рисунок 29 - ROC-кривая концентрации галектина-3 у реципиентов легких с развитием обструктивных процессов в бронхиальных путях

Площадь под кривой для miR-339 составила 0,694 ± 0,091 [95% ДИ 0,537 - 0,824] и достоверно (р=0,029) отличалась от величины 0,5; для галектина-3 она так же отличалась от 0,5 и составила 0,742 ± 0,101 [95% ДИ 0,560 - 0,878] и достоверно (р=0,017)

Диагностически значимые пороговые величины miR-339 и галектина-3 в отношении развития обструктивных процессов установлены на уровне >0,020 отн. ед. и >11,655 нг/мл соответственно, что отражено на рисунках 30 и 31

Галектин-3, нг/мл

- Г J / у

-

- У

- I /

- у

AUC = 0,742 P = 0,017

. . . i . . .

настоящей главы.

Рисунок 30 - Определение диагностически значимого порогового значения уровня экспрессии miR-339 у реципиентов легких с развитием обструктивных процессов в бронхиальных путях

°П.....1.............1...............г..............г......г......г......г......10 10 20 30 40 50 60

Галектин-3, нг/мл

Рисунок 31 - Определение диагностически значимого порогового значения концентрации галектина-3 у реципиентов легких с развитием обструктивных процессов в бронхиальных путях

Для miR-339 относительный риск выявления обструктивных изменений дыхательных путей у реципиентов с показателями экспрессии выше порогового уровня достоверно составил RR=2,625+0,424 [95% ДИ 1,144 - 6,023], р=0,023; для галектина-3 риск развития того же осложнения при концентрации выше порогового значения составил КР=3,619+0,578 [95% ДИ 1,165 - 11,239], р=0,026 (таблица 36).

Таблица 36 - Диагностические характеристики измерения уровней т1Я-339 и галектина-3 в отношении выявления обструктивных процессов в бронхиальных путях у реципиентов легких при уровне выше пороговых значений

Биомаркер Границы 95% ДИ Эе Эр Бе

miR-339 2,625 [1,144 - 6,023] 60,0 % 75,9 % 70,4%

галектин-3 3,619 [1,165 - 11,239] 72,7 % 72,7 % 78,8%

miR-339 + галектин-3 7,141 [1,049 - 48,601] 83,3 % 81,8 % 82,4%

Оценка диагностических характеристик комбинации miR-339 и галектина-3 показала следующие результаты. Дуплексный тест, включающий измерение экспрессии miR-339 и концентрации галектина-3, обладает наибольшей (82,35%) диагностической эффективностью в отношении

выявления реципиентов с развитием обструктивных процессов в бронхиальных путях после ТЛ (^=7,143+0,978 [95% ДИ 1,050 - 48,601], р=0,045). Вместе с этим степень чувствительности и специфичности теста повысилась до 83,3% и 81,8% соответственно.

В соответствии с результатами, описанными в настоящей главе, выделен ряд микроРНК, экспрессия которых существенно возрастает при развитии конкретных посттрансплантационных осложнений, и для которых были рассчитаны диагностически значимые пороговые величины.

Так у реципиентов с признаками острого отторжения легочного трансплантата отмечался значимо более высокий уровень экспрессии ш1Я-27 и miR-101 в сравнении с пациентами без нежелательных событий в посттрансплантационном периоде. Однако на данном этапе исследования достоверно оценить диагностический потенциал тестов на ш1Я-27 и miR-101 в отношении отторжения легочного трансплантата пока не представляется возможным ввиду малочисленности группы пациентов с отторжением.

Установлена диагностическая эффективность измерения ш1Я-339 и галектина-3 в отношении выявления риска развития обструктивных процессов в бронхиальных путях, ведущих к структурным изменениям трансплантата; пороговая величина экспрессии miR-339 составила 0,020 отн. ед., а пороговая концентрация галектина-3 - 11,655 нг/мл; комплексный тест, включающий измерение экспрессии miR-339 и концентрации галектина-3, обладает наибольшей диагностической эффективностью (82,4%) в отношении выявления реципиентов со стенотическими изменениями бронхов после ТЛ.

Согласно изложенным в данной главе результатам, можно сделать вывод о потенциале изучения сигнальных молекул микроРНК при трансплантации легких в качестве эффективных биомаркеров посттрансплантационных осложнений.

ОБСУЖДЕНИЕ

Прогресс современной медицины неразрывно связан с совершенствованием высокотехнологичной хирургии, трансплантологии, и определяется показателями выживаемости реципиентов солидных органов.

Активное внедрение программ трансплантации солидных органов требует решения важнейших вопросов, связанных с оптимизацией органного донорства, формированием эффективных тактик послеоперационной реабилитации с целью повышения качества жизни и выживаемости реципиентов.

Квалифицированное ведение реципиентов на поздних сроках после трансплантации подразумевает всесторонний анализ возможных рисков развития послеоперационных осложнений и персонифицированный подход в вопросах медикаментозной терапии [125].

Основным препятствием на пути к улучшению отдаленных результатов трансплантации легких остается нерешенность проблемы высокого риска дисфункции трансплантированных легких, обусловленной как развитием отторжения, так и другими патологическими процессами донорского органа. В связи с этим особую актуальность принимает поиск новых малоинвазивных методов ранней диагностики посттрансплантационных осложнений.

Согласно данным литературы, протоколы ведения реципиентов после ТЛ не стандартизированы и зависят от целого ряда критериев, учитываемых в каждом отдельном стационаре. В настоящем исследовании удалось проанализировать данные отечественного контингента реципиентов легких с позиции изучения перспективности применения молекулярно-генетических тестов в отношении малоинвазивной диагностики посттрансплантационных осложнений.

Наряду с трансплантацией других солидных органов реабилитационный период после ТЛ выделяется рядом специфических

особенностей, обусловленных объёмом и травматичностью оперативного вмешательства, контактом донорского органа с окружающей средой в результате дыхания, наличием исходной контаминации высоковирулентной эндобронхиальной микрофлоры, а также наличием различных коморбидных состояний [126, 127].

Вероятно, отдаленные клинические результаты связаны с особенностями иммунорегуляции у реципиентов легких [128, 129], и в этом контексте наиболее перспективными биомаркерами осложнений могут выступать сигнальные молекулы микроРНК - регуляторы экспрессии генов.

Настоящее исследование является продолжением многолетней научной работы исследователей НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова в направлении идентификации и оценки диагностической значимости биомаркеров различных патологических процессов в трансплантате, циркулирующих в периферической крови реципиентов солидных органов [130-132]. Данное направление также активно разрабатывается в мире [133-136].

Значительная доля научных медицинских исследований направлена на поиск малоинвазивных лабораторных технологий для ранней детекции признаков посттрансплантационных осложнений. Актуальность подобной задачи не вызывает сомнений и обусловлена стремлением снизить количество инвазивных диагностических манипуляций, к числу которых относится трансбронхиальная биопсия, связанная с высоким риском нежелательных последствий в виде воспаления и кровотечений, до минимально необходимого и ввести в клиническую практику альтернативные, но не менее точные методы диагностики [137].

Так, многочисленные исследования последних лет описывают регуляторную роль микроРНК и сфокусированы на изучении потенциальной значимости этих сигнальных молекул в качестве перспективных биомаркеров посттрансплантационных осложнений и терапевтических мишеней [19, 91, 96]. Однако ограниченность подобных исследований в отношении трансплантации легких, большая часть которых основана на результатах

экспериментальных исследований, создает поле для изучения роли микроРНК после ТЛ [138].

На данный момент уже удалось идентифицировать несколько тысяч различных видов сигнальных молекул, и для настоящего исследования были отобраны пять из них, роль которых прежде уже была описана в отношении реципиентов сердца, и предположительно играющих роль в развитии патологических процессов дыхательной и сердечно-сосудистой системы [98, 140].

Имеются данные об участии ряда микроРНК в механизмах иммунного ответа на произведенную трансплантацию, процессах отторжения донорского органа, влиянии на фиброгенез, функции Т-лимфоцитов, что является основанием для глубокого изучения роли сигнальных молекул в развитии посттрансплантационных осложнений различного характера, с последующей разработкой принципиально новых подходов к их диагностике и лечению [19, 97, 109]. В связи недостаточной разработанностью вопроса о роли микроРНК при ТЛ, в нашем исследовании у потенциальных реципиентов легких, страдающих дыхательной недостаточностью в исходе терминальной стадии заболеваний легких, являющихся показанием к проведению пересадки предпринято измерение уровня экспрессии набора из пяти сигнальных молекул, потенциально ассоциированных с развитием осложнений, преимущественно отторжения, инфекции и фиброза трансплантата:

- ш1Я-27, оказывающей негативное влияние на экспрессию трансформирующего фактора роста в (TGF-P) маркера активности фибробластов;

- ш1Я-101, участвующей в регуляции фиброгенеза;

- ш1Я-142, экспрессирующейся на Т-лимфоцитах, играющих ключевую роль в развитии острого клеточного отторжения;

- ш1Я-339, влияющей на нуклеарный фактор кВ (МР-кВ) и регуляторный белок Sirtшn 2 ^ЖТ2);

- miR-424, секретирующейся эндотелиальными клетками легочных артерий и играющей ведущую роль в патогенезе легочной гипертензии.

Осуществлен мониторинг величины экспрессии микроРНК у реципиентов в различные сроки после выполнения трансплантации легких, а результаты полученных измерений сопоставлены с данными ТББ, функциональных тестов и лабораторных исследований крови реципиентов.

Совместно с этим в настоящую работу был включен недавно описанный биомаркер фиброза миокарда трансплантированного сердца -галектин-3, участвующий в регуляции воспалительных процессов, иммунного ответа и фиброзирования [141 -143], и как результат, связанный с развитием посттрансплантационных осложнений [144, 145], и концентрации растворимой формы лиганда СЭ40, роль которого при трансплантации солидных органов опосредована через костимуляцию Т-лимфоцитов.

Приоритетной задачей настоящего исследования было установление связи исследуемых биомаркеров с развитием патологических процессов как у пациентов, ожидающих ТЛ, так и у реципиентов в различные сроки после трансплантации, а также определение перспектив применения биомаркеров в качестве эффективных диагностических тестов в отношении посттрансплантационных осложнений.

Несомненно, течение реабилитационного периода после трансплантации определяется широким набором параметров, оценка которых позволяет врачу адекватно оценить состояние аллотранспланта. Регулярный мониторинг показателей функции пересаженного органа способен обеспечить возможность своевременной коррекции терапевтической тактики, однако риски, связанные с применением ТББ, как наиболее информативного метода диагностики отторжения, существенно ограничивают ее использование [146-148]. Это означает, что в вопросах повышения выживаемости легочного трансплантата особую важность принимает качественная и безопасная диагностика нежелательных событий.

Выявлен широкий диапазон уровней экспрессии исследуемых микроРНК и концентрации галектина-3, что, вероятно, свидетельствует о многофакторном влиянии на активность клеток, участвующих в механизме иммунного ответа [149, 150].

Величину экспрессии микроРНК можно считать параметром, не зависящим от гендерной принадлежности, поскольку ни до, ни после ТЛ уровни микроРНК между мужчинами и женщинами значимо не различались.

Основой для данной работы послужил тот факт, что уровни экспрессии микроРНК в плазме крови пациентов, имеющих показания к выполнению трансплантации легких, значительно выше, чем у здоровых людей, и варьируют в широких пределах.

Важно отметить, что нами проводилось изучение уровней микроРНК, галектина-3 и бСВ40Ь у потенциальных реципиентов, находящихся в листе ожидания на трансплантацию, в зависимости от нозологической формы поражения нативных легких. Так, при дефференциации потенциальных реципиентов в зависимости от исходного заболевания было установлено, что для каждого вида патологии легких характерно повышение экспрессии отдельных микроРНК: при муковисцидозе - ш1Я-27,101 и 142; при ХОБЛ и эмфиземе легких - ш1Я-424; при фиброзе - ш1Я-101; и при легочной артериальной гипертензии - ш1Я-339.

При аналогичном изучении величины содержания галектина-3 также наблюдалось повышение его концентрации в плазме крови пациентов с муковисцидозом и структурными заболеваниями (ХОБЛ, легочный фиброз различной этиологии). Вместе с тем, у пациентов, страдающих ЛАГ, изменений относительно концентрации галектина-3 не отмечалось, что также отмечалось и зарубежными коллегами в работе, посвященной изучению прогностической ценности биомаркеров при патологии легких [151 , 152].

Несмотря на описанную Т1а^ и соавт. прогностическую перспективность измерения концентрации бСВ40Ь при раке легкого [153], величина концентрации фактора костимуляции лимфоцитов sCD40L не

зависела от характера исходного заболевания пациентов и не отличались от показателей здоровых лиц.

В ранее опубликованных нами исследованиях была отражена перспективность изучения ряда микроРНК для диагностики послеоперационных осложнений у реципиентов легких [154, 155], поэтому в настоящей работе оценивалась корреляционная связь уровня экспрессии микроРНК с величиной следующих клинически значимых параметров:

- функциональных тестов, отражающих состоятельность функции внешнего дыхания;

-общеклинического анализа крови; -биохимического анализа крови;

- содержания бСВ40Ь, участвующего в процессах воспаления и пролиферации клеток;

- содержания галектина-3, участвующего в регуляции процессов воспаления, иммунного ответа и фиброгенеза.

Сравнительное исследование уровня экспрессии набора молекул mLR-27, miR-101, mLR-142, mLR-339 и mLR-424 у пациентов, страдающих терминальной стадией хронических заболеваний легких различной природы, и у реципиентов в ранние и отдаленные сроки после трансплантации и выявленные корреляционные связи с основными лабораторными и функциональными параметрами позволили оценить целесообразность дальнейшего изучения эффективности микроРНК в качестве потенциальных молекулярно-генетических маркеров посттрансплантационных осложнений.

По данным опубликованных работ, :тК-27 и его изоформы посредством блокирования экспрессии ТОБ-Р задействованы в регуляции метаболизма и фиброгенеза [156].

В настоящем исследовании этот факт подтвержден корреляционным анализом, показавшим прямую зависимость уровня :miR-27 от концентрации биомаркера фиброза галектина-3 (г=0,503; р=0,047) у потенциальных реципиентов.

Экспрессия miR-142 происходит на Т-лимфоцитах, наибольшим образом включенных в механизмы развития острого клеточного отторжения; вместе с тем происхождение miR-142 из иммунных клеток дает основание предположить прогностический потенциал и возможность измерения его в отношении отторжения еще до повреждения самого трансплантата [157, 158]. Еще больший интерес в этом отношении вызывает выявленная нами связь экспрессии miR-142 со снижением процента ОФВ1 и индекса Тиффно у пациентов до ТЛ, что позволяет предположить вовлеченность miR-142 в течение обструктивных процессов дыхательной системы; в то время как у реципиентов после операции отмечается прямая корреляция с индексом Тиффно, при величине более 85%, отражающего наличие рестриктивных изменений дыхательных путей.

В недавней публикации Cheng D. и соавт. было продемонстрировано защитное воздействие miR-424 на клетки альвеолярного эпителия при остром респираторном дистресс-синдроме [159]; в нашем же исследовании была также выявлена корреляция уровня miR-424 с содержанием лейкоцитов в крови пациентов после ТЛ.

Несмотря на крайнюю ограниченность исследуемого материала, нам удалось установить, что медианы экспрессии miR-27 и miR-101 у реципиентов, перенесших кризы острого отторжения (верифицированные по результатам ТББ и КТ) были значительно выше значений реципиентов без каких-либо нежелательных событий в послеоперационном периоде. Наши результаты соотносятся с данными, полученными коллективом зарубежных коллег Sukma Dewi I. и соавт., в исследовании посвященном изучению экспрессии микроРНК у реципиентов сердца при остром клеточном отторжении [98].

Полученные нами результаты подтверждают предположение о связи галектина-3 с развитием структурных изменений в трансплантированных легких. По данным последних исследований, проведенных в ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России в отношении галектина-3,

его повышенное содержание у реципиентов сердца свидетельствовало о наличии фибротических изменений трансплантата, верифицированных на основании ЭМБ [160, 161], что также было отмечено коллективом зарубежных авторов, описавших связь повышения уровня галектина-3 с гипертрофией кардиомиоцитов и фиброзом миокарда трансплантированного сердца [162].

Обнаруженные в ходе настоящей работы различия величины экспрессии miR-339 и концентрации галектина-3 у пациентов с наличием или отсутствием стенотических изменений трансплантата определили концепцию следующего этапа исследования, включавшего оценку диагностической значимости miR-339 и галектина-3 в отношении стеноза бронхов, ведущего к структурным изменениям после ТЛ. Так было установлено, что у реципиентов легких пороговая величина экспрессии miR-339 в отношении обструктивных процессов в бронхиальных путях трансплантата составила 0,020 отн. ед., а риск развития данного осложнения в случае превышения пороговой величины составил 2,6 раза.

Значимая пороговая величина галектина-3 составила 11,65 нг/мл; при концентрации галектина-3 выше рассчитанного значения (11,65 нг/мл) риск выявления стеноза у реципиентов в 3,6 раза выше, чем у реципиентов с показателями галектина-3 ниже этого значения.

Комбинированная оценка miR-339 и галектина-3 в одном тесте повышала чувствительность и специфичность диагностического метода, а именно - при одновременном превышении пороговых значений miR-339 и галектина-3 риск выявления обструктивных изменений бронхов трансплантированных легких возрастал до 7,1 раз.

Несмотря на то, что сравнительный анализ уровня экспрессии исследуемых микроРНК у реципиентов с инфекционно-опосредованными осложнениями после ТЛ не выявил достоверных различий с группой пациентов без осложнений, встречаются публикации, посвященные

изучению зависимости уровней экспрессии сигнальных молекул от воздействия инфекционных агентов [163-165].

Результаты настоящей работы показали, что измерение величины экспрессии микроРНК ш1Я-27, -101, ш1Я-339, а также концентрации галектина-3 в плазме крови реципиентов легких позволяют не только оценивать риск развития возможных посттрансплантационных осложнений, но и использоваться в качестве клинически значимых биомаркеров в отношении острого отторжения и обструктивных процессов в легочном трансплантате, приводящих к дальнейшей дисфункции донорского органа.

Поскольку выявленные корреляционные связи величины экспрессии микроРНК с базовыми общеклиническими и лабораторными показателями указывают на вовлеченность сигнальных молекул в регуляторные иммунологические механизмы повреждения трансплантата, а отсутствие значимой корреляции с некоторыми клиническими параметрами или достоверных различий между сравниваемыми группами в некоторых случаях могло быть обусловлено небольшим числом наблюдений (особенно, если принять во внимание большое разнообразие факторов, влияющих на диапазон значений на протяжении всего периода наблюдения за пациентами), то становится очевидна актуальность дальнейшего изучения диагностического и прогностического потенциала микроРНК в области трансплантации солидных органов и легких в частности.

Применение мультимаркерных тестовых панелей позволяет обеспечить персонифицированный подход к проведению иммуносупрессивной терапии и ее своевременной коррекции за счет повышения качества мониторинга послеоперационного состояния пациента и трансплантата совместно со снижением частоты диагностических инвазивных вмешательств.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с тяжелой хронической дыхательной недостаточностью средний уровень экспрессии микроРНК miR-27, miR-101 и miR-339 в плазме крови достоверно выше, чем у здоровых лиц; наибольшие изменения величины экспрессии микроРНК выявлены у пациентов с муковисцидозом. Выявлена связь экспрессии miR-27 с величиной индекса массы тела (г= -0,44; р=0,02), содержанием лейкоцитов (г=0,498; р=0,018), концентрацией креатинина (г= -0,640; р=0,002) и глюкозы (г=0,561; р=0,019); miR-142 - с содержанием тромбоцитов (г=0,609; р=0,004), билирубина (г= -0,531; р=0,016) и мочевины (г= -0,631; р=0,003).

2. Средняя величина экспрессии miR-27, miR-101, miR-142, miR-339 и miR-424 у реципиентов легких варьирует в широких пределах в ранние и отдаленные сроки после трансплантации и не зависит от содержания иммуносупрессивных препаратов (такролимуса и эверолимуса) в крови реципиентов.

3. В отдаленные сроки после трансплантации легких у реципиентов выявлена прямая корреляция уровня экспрессии miR-27, miR-142 и miR-424 с содержанием лейкоцитов в крови; обратная - уровня экспрессии miR-27 с величиной ИМТ (г= -0,328; р=0,047).

4. Повышение экспрессии miR-142 связано со снижением показателей функции внешнего дыхания: величиной ОФВ1 (г= -0,663; р=0,025) до тансплантации; индексом Тиффно - до и после трансплантации (р=0,028 и р=0,04 соответственно).

5. У реципиентов с верифицированным острым отторжением легочного трансплантата величина экспрессии miR-27 и miR-101 достоверно выше (р=0,010 и р=0,032 соответственно), чем у реципиентов без посттрансплантационных осложнений.

6. При величине экспрессии ш1Я-339 выше рассчитанного порогового значения (0,020 отн. ед.) риск развития обструктивных процессов в бронхиальных путях у реципиентов легких выше, чем у реципиентов с величиной экспрессии ниже такового (ЯЯ=2,6+0,42 [95% ДИ 1,14 - 6,02]; чувствительность - 60%; специфичность - 75,9%).

7. Оценка уровня экспрессии ш1Я-339 совместно с измерением концентрации галектина-3 повышает диагностическую эффективность теста в отношении обструктивных процессов в бронхиальных путях (^=7,1+0,98 [95% ДИ 1,05 - 48,60]; чувствительность - 83,3%, специфичность - 81,8%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Контроль уровня экспрессии miR-27, miR-101, miR-142 и miR-339 может быть использован для мониторинга состояния пациентов, страдающих муковисцидозом, ожидающих трансплантацию легких.

Измерение величины экспрессии miR-27 и miR-10 может быть полезным для выявления пациентов с риском развития острого отторжения легочного трансплантата.

Измерение уровня экспрессии miR-339 и концентрации галектина-3 в плазме крови реципиентов легких может быть рекомендовано в качестве эффективного неинвазивного способа диагностики обструктивных процессов в бронхиальных путях, приводящих к структурным изменениям трансплантата.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза АСТ - аспартатаминотрансфераза

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж

ГГТ - гамма-глутамилтрансфераза

ДИ - доверительный интервал

ИВЛ - искусственная вентиляция лёгких

ИМТ - индекс массы тела

ИФА - иммуноферментный анализ

кДНК - комплементарная ДНК

КТ - компьютерная томография

ЛАГ - легочная артериальная гипертензия

микроРНК - микрорибонуклеиновая кислота

МНО - международное нормализованное отношение

отн. ед. - относительные единицы

ОФВ1 - объем форсированного выдоха в 1 секунду

ПДЛТ - первичная дисфункция легочного трансплантата

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РТО - Российское трансплантологическое общество

СЛК - сердечно-легочный комплекс

СОБ - синдром облитерирующего бронхиолита

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ТЛ - трансплантация легких

ТББ - трансбронхиальная биопсия

ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России -федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный

медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь лёгких

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭДТА - этилендиаминуксусная кислота

ЭКМО - экстракорпоральная мембранная оксигенация

cfDNA - донорская бесклеточная ДНК

De - диагностичекая эффективность метода

HLA - (англ., Human Leukocyte Antigens) - человеческий лейкоцитарный антиген

ISHLT - (англ., International society for heart and lung transplantation) Международное общество трансплантации сердца и легких miR - микроРНК

NYHA - (англ., New York Heart Association) функциональная классификации степени сердечной недостаточности

р - уровень значимости различий между сравниваемыми величинами r - коэффициент корреляции Спирмена

ROC-кривая - (англ., Receiver operating characteristic curve) график оценки

качества бинарной классификации

RR - отношение рисков

sCD40L - растворимая форма лиганда CD40

Se - диагностическая чувствительность метода

Sp - диагностическая специфичность метода

TGF-ß - трансформирующий фактора роста-бета

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Клинические рекомендации: трансплантация сердца и комплекса сердце-лёгкие. (первый пересмотр) / Профессиональная ассоциация: Общероссийская организация трансплантологов «Российское трансплантологическое общество». - 2016. - URL: http://transpl.ru/files/rto/transpl_legkih.pdf (дата обращения 22.01.2019).

2. Cooper, J. D. History of lung transplantation / J. D. Cooper, T. M. Egan // Lung transplantation: principles and practice. / By W. Vigneswaran, E. Garrity, J. Odell. - CRC Press. - 2016. - P. 3-12. - ISBN 9781482233919 -Библиогр.: с. 10-12 (назв. 50).

3. Short- and long-term outcomes of 1000 adult lung transplant recipients at a single center / D. Kreisel, A. S. Krupnick, V. Puri [et al]. - Текст: непосредственный // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. -2011. - Vol. 141. - № 1. - P. 215-222. - Библиогр.: с. 220-221 (назв. 29).

4. Контролируемая артериальная гипертензия и выживаемость без нежелательных событий у реципиентов сердца / А. О. Шевченко, Е. А. Никитина, Н. Н. Колоскова [и др.]. - Текст: непосредственный // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2018. - T. 17. - № 4. - С. 411. - Библиогр.: с. 11 (назв. 15).

5. Benzimra, M. Acute rejection / M. Benzimra, G. L. Calligaro, A. R. Glanville. - Текст: непосредственный // J Thorac Dis. - 2017. - Vol. 9.

- № 12. - P. 5440-5457. - Библиогр.: с. 5452-5457 (назв. 132).

6. Acute cellular rejection elicits distinct microRNA signatures in airway epithelium of lung transplant patients / S. A. Gharib, J. D. Edelman, L. Ge, P. Chen. - Текст: электронный // Transplant Direct. - 2015. - Vol. 1: pii: e44.

- DOI: 10.1097/TXD.0000000000000551 (дата обращения: 20.02.2019).

7. Advances in understanding bronchiolitis obliterans after lung transplantation / S. E. Verleden, A. Sacreas, R. Vos [et al.]. - Текст:

непосредственный // Chest. - 2016. - Vol. 150. - № 1. - Р. 219-225. -Библиогр.: с. 224-225 (назв. 50).

8. Bronchiolitis obliterans syndrome: the Achilles' heel of lung transplantation / S.S. Weigt, A. Der Hovanessian, W. D. Wallace [et al.]. - Текст: электронный // Semin Respir Crit Care Med. - 2013. - Vol. 34. - № 3. - P. 336351. - DOI: 10.1055/s-0033-1348467 (дата обращения: 20.02.2019).

9. Todd, J. L. Bronchiolitis obliterans syndrome: the final frontier for lung transplantation / J. L. Todd, S. M. Palmer. - Текст: электронный // Chest. - 2011. - Vol. 140. - Iss. 2. - P. 502-508. - DOI: 10.1378/chest.10-2838 (дата обращения: 20.02.2019).

10. Демихов, В. П. Пересадка жизненно важных органов в эксперименте / В. П. Демихов. - Текст: непосредственный // М.: Медгиз, 1960. - 260с. - Библиогр.: с. 228-257.

11. Organ Transplantation for advanced cardiopulmonary disease / D. A. Cooley, R. D. Bloodwell, G. L. Hallman [et al.]. - Текст: электронный // Ann Thorac Surg. - 1969. - Vol. 8. - № 1. - P. 30-46. - DOI: 10.1016/s0003-4975(10)66405-3 (дата обращения: 20.02.2019).

12. Successful revascularization of totally ischaemic bronchial autografts in dogs using omental pedicle flaps / E. Morgan, O. Lima, M. Goldberg [et al.]. -Текст: электронный // J Thorac Cardiovasc Surg. - 1982. - Vol. 84. - № 2. -P. 204-210. - DOI: 10.1016/s0022-5223(19)39034-8 (дата обращения: 20.02.2019).

13. Левашов, Ю. Н. Трансплантация изолированного легкого. / Ю. Н. Левашев, П. К. Яблонский, И. М. Кузнецов. - Текст: непосредственный // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. - 1991. - № 2. -С. 142-144. - Библиогр.: с. 144 (1 назв.).

14. Симбирцев, С. А. Изолированное легкое. / С. А. Симбирцев, Н. А. Беляков, М. Я. Ливчак. - Текст: непосредственный // - Л.: Медицина, 1983. - 224 с.

15. Первая в России успешная двусторонняя трансплантация лёгких / П. К. Яблонский, А. Г. Чучалин, Ж. Массард [и др.]. - Текст: непосредственный // Вестник хирургии. - 2007. - Т. 166. - № 1. - С. 88-95. -Библиогр.: с. 95 (назв. 7).

16. Bartel, D. P. MicroRNAs: target recognition and regulatory functions / D. P. Bartel. - Текст: непосредственный // Cell. - 2009. - Vol. 136. - № 2. -P. 215-233. - Библиогр.: с. 230-233 (назв. 112).

17. Harris, A. MicroRNAs as immune regulators: implications for transplantation / A. Harris, S. M. Krams, O. M. Martinez. - Текст: непосредственный // American Journal of Transplantation . - 2010. - Vol. 10. -№ 4. - P. 713-719. - Библиогр.: с. 718-719 (назв. 42).

18. Великий, Д. А. МикроРНК: роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, перспективы клинического применения / Д. А. Великий, О. Е. Гичкун, А. О. Шевченко. - Текст: электронный // Клиническая лабораторная диагностика. - 2018. - Т. 63. - № 7. - С. 403-409. - DOI: 10.18821/0869-2084-2018-63-7-403-409 (дата обращения: 10.03.2019).

19. Modulation of immune responses following solid organ transplantation by microRNA / N. J. Sarma, V. Tiriveedhi, S. Ramachandran [et al.]. - Текст: непосредственный // Experimental and Molecular Pathology. - 2012. - Vol. 93. -№ 3. - P. 378-385. - Библиогр.: с. 384-385 (назв. 138). - DOI: 10.1016/j.yexmp.2012.09.020.

20. Старт программы трансплантации лёгких в ФГБУ "ФНЦТИО им. академика В. И. Шумакова" Минздрава России / С. В. Готье, О. М. Цирульникова, В. Н. Попцов [и др.]. - Текст: непосредственный // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - T. 17. - № 2. -С. 124-126.

21. Kootstra, G. Categories of non-heart-beating donors / G. Kootstra, J. Daemen, A. Oomen. - Текст: непосредственный // Transplantation proceedings. - 1995. - Vol. 27. - № 5. - P. 2893-2894.

22. Successful lung transplantation using a non-heart-beating donor / R. B. Love, J. C. Stringham, P. N. Chomiak [et al.]. - Текст: непосредственный // J Heart Lung transplant. - 1995. - Vol. 14. - P. 88.

23. Transplantation of lungs from a non-heart-beating donor / S. Steen, T. Sjoberg, L. Pierre [et al.]. - Текст: электронный // The Lancet. - 2001. - Vol. 357. - № 9259. - P. 825-829. - DOI: 10.1016/S0140-6736(00)04195-7 (дата обращения: 20.02.2019).

24. Bipulmonary transplants with lungs obtained from two non-heartbeating donors who died out of hospital / J. Nunez, A. Varela, F. del Rio [et al.]. - Текст: непосредственный // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. -2004. - Vol. 127. - № 1. - P. 297-299. - Библиограф.: с. 299 (назв. 5).

25. Clinical lung transplantation from uncontrolled nonheart-beating donors revisited / D. Gomez-de-Antonio, J.L. Campo-Canaveral, S. Crowley [et al.]. -Текст: непосредственный // J Heart Lung Transplant. - 2012. - Vol. 31. -Iss. 4. - P. 349-353. - Библиограф.: с. 352-353 (назв. 28).

26. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-third Adult Lung and Heart-Lung Transplant Report-2016; Focus Theme: Primary Diagnostic Indications for Transplant / R. Yusen, L. Edwards, A. Dipchand [et al.]. - Текст: электронный // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2016. - Vol. 35. - № 11. - P. 1170-1184. - DOI: 10.1046/j.1600-6135.2003.00254.x (дата обращения: 20.02.2019).

27. Clinical predictors and outcome implications of early readmission in lung transplant recipients / A. Osho, A. Castleberry, B. Yerokun [et al.]. -Текст: электронный // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2017. -Vol. 36. - № 5. - P. 546-553. - Библиогр.: 553 (назв. 12). - DOI: 10.1016/j.healun.2016.11.001 (дата обращения: 20.02.2019).

28. Impact of primary graft failure on outcomes following lung transplantation / J.D. Christie, J.S. Sager, S.E. Kimmel [et al.]. - Текст: электронный // Chest. - 2005. - Vol. 127. - Iss. 1. - P. 161-165. - DOI: 10.1378/chest.127.1.161 (дата обращения: 20.02.2019).

29. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirtieth Adult Lung and Heart-Lung Transplant Report-2013; focus theme: age / R. Yusen, J. Christie, L. Edwards [et al.]. - Текст: электронный // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2013. - Vol. 32.

- № 10. - P. 965-978. - DOI: 10.1016/j.healun.2013.08.007 (дата обращения: 20.02.2019).

30. Clinical risk factors for primary graft dysfunction after lung transplantation / J. Diamond, J. Lee, S. Kawut [et al.]. - Текст: электронный // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2013. - Vol. 187. -№ 5. - P. 527-534. - Библиогр.: (назв. 34). - DOI: 10.1164/rccm.201210-1865OC (дата обращения: 20.02.2019).

31. Impact of immediate primary lung allograft dysfunction on bronchiolitis obliterans syndrome / S. A. Daud, R. D. Yusen, B. F. Meyers [et al.]. - Текст: непосредственный // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2007. - Vol. 175. - № 5. - P. 507-513. - Библиогр.: с. 512-512 (назв. 44).

32. Respiratory failure after lung transplantation / W. M. Chatila, S. Furukawa, J. P. Gaughan, G. J. Criner. - Текст: непосредственный // Chest. -2003. - Vol. 123. - № 1. - P. 165-173. - Библиогр.: с. 172-173 (назв. 27).

33. Primary graft failure following lung transplantation / J. D. Christie, J. E. Bavaria, H. I. Palevsky [et al.]. - Текст: непосредственный // Chest. - 1998.

- Vol. 114. - № 1. - P. 51-60. - Библиогр.: с. 60 (назв. 32).

34. Acute pulmonary edema after lung transplantation: the pulmonary reimplantation response / S. U. Khan, J. Salloum, P. B. O'Donovan [et al.]. -Текст: непосредственный // Chest. - 1999. - Vol. 116. - Iss. 1. - P. 187-194. -Библиогр.: с. 193-194 (назв. 26).

35. Reperfusion injury significantly impacts clinical outcome after pulmonary transplantation / R.C. King, O. A. R. Binns, F. Rodriguez [et al.]. -Текст: непосредственный // The Annals of Thoracic Surgery. - 2000. - Vol. 69.

- № 6. - P. 1681-1685. - Библиогр.: с. 1685 (назв. 15).

36. Primary graft failure following lung transplantation: predictive factors of mortality / G. Thabut, I. Vinatier, J.B. Stern [et al.]. - Текст: электронный // Chest. - 2002. - Vol. 121. - Iss. 6. - P. 1876-1882. - DOI: 10.1378/chest.121.6.1876 (дата обращения: 20.02.2019).

37. "The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Eighteenth Official Pediatric Lung and Heart-Lung Transplantation Report-2015; Focus Theme: Early Graft Failure / S. Goldfarb, C. Benden, L. Edwards [et al.]. - Текст: непосредственный // The Journal Heart and Lung Transplantation. - 2015. - Vol. 34. - № 10. - P. 1255-1263. -Библиогр.: с.1263 (назв. 7).

38. Survey of Lung Transplant Community's Views on Primary Graft Dysfunction / J. M. Diamond, R. J. Shah, E. Cantu [et al.]. - Текст: непосредственный // Am J Transplant. - 2016. - Vol. 16. - Iss. 2. - P. 724726. Библиогр.: с.726 (назв. 4).

39. Recipient-Related Clinical Risk Factors for Primary Graft Dysfunction after Lung Transplantation: A Systematic Review and Meta-Analysis / Y. Liu, Y. Liu, L. Su [et al.]. - Текст: непосредственный // Public Library of Science. - 2014. - Vol. 9. - Iss. 3. - P. e92773. - DOI: 10.1371/journal.pone.0092773 (дата обращения: 02.03.2019).

40. Impact of donor lung pathogenic bacteria on patient outcomes in the immediate post-transplant period / O. Ahmad, A. E. Shafii, D. M. Mannino [et al.]. - Текст: электронный // Transpl Infect Dis. - 2018. - Vol. 20. - Iss. 6. -P. e12986. - DOI: 10.1111/tid.12986 (дата обращения: 15.03.2019).

41. Sputum microbiota is predictive of long-term clinical outcomes in young adults with cystic fibrosis / N. Acosta, A. Heirali, R. Somayaji [et al.]. -Текст: электронный // Thorax. - 2018. - Vol. 73. - Iss. 11 - P. 1016-1025. -DOI: 10.1136/thoraxjnl-2018-211510 (дата обращения: 15.03.2019).

42. Silveira, F. P. Fungal infections in lung transplant recipient / F. P. Silveira, S. Husain. - Текст: непосредственный // Current Opinion in

Pulmonary Medicine. - 2008. - Vol. 14. - № 3. - P. 211-218. - Библиогр.: с. 216-218 (назв. 62).

43. Burkholderia cepacia, cystic fibrosis and outcomes following lung transplantation: experiences from a single center in Brazil / D. S. Carraro, R. M. Carraro, S. V. Campos [et al.]. - Текст: электронный // Clinics. - 2018. -Vol. 73. - P. 1-5. - Библиогр.: с. 5 (назв. 21). - DOI:10.6061/clinics/2018/e166 (дата обращения: 15.03.2019).

44. Bacterial Infections During Hospital Stay and Their Impact on Mortality After Lung Transplantation: A Single-Center Study / J. Wojarski, M. Ochman, W. Medrala [et al.]. - Текст: электронный // Transplantation Proceedings. - 2018. -Vol. 50. - № 7. - P. 2064-2069. - Библиогр.: с. 2069 (назв. 23). -DOI: 10.1016/j.transproceed.2017.11.080 (дата обращения: 15.03.2019).

45. Epidemiology and risk factors of multidrug-resistant bacteria in respiratory samples after lung transplantation / G. Tebano, C. Geneve, S. Tanaka [et al.]. - Текст: электронный // Transpl Infect Dis. - 2016. - Vol. 18. - Iss. 1. -P. 22-30. - DOI: 10.1111Ш.12471(дата обращения: 15.03.2019).

46. Risk factors for infection after pediatric lung transplantation / C. Onyearugbulem, L. Williams, H Zhu. [et al.]. - Текст: электронный // Transpl Infect Dis. - 2018. - Vol. 20. - Iss. 6. - P. e13000. - DOI: 10.1111/tid.13000 (дата обращения: 15.03.2019).

47. Predictors of shock and mortality in solid organ transplant recipients with bacteremia caused by non-lactose-fermenting gram-negative bacilli / Q. Wan, A. Luo, Q. Ye [et al.]. - Текст: электронный // Infect Dis. - 2016. - Vol. 48. -Iss. 1. - P. 32-39. DOI: 10.3109/23744235.2015.1051106 (дата обращения: 15.03.2019).

48. Epidemiology of invasive fungal infections in lung transplant recipients on long-term azole antifungal prophylaxis / P. P. Chong, C. C. Kennedy, M. A. Hathcock [et al.]. - Текст: непосредственный // Clinical Transplantation. - 2015. - Vol. 29. - № 4. - P. 311-318. - Библиогр.: с. 315-318 (назв. 25).

49. Epidemiology of invasive respiratory disease caused by emerging non-Aspergillus molds in lung transplant recipients / M. Peghin, V. Monforte, M. T. Martin-Gomez [et al.]. - Текст: непосредственный // Transpl Infect Dis.

- 2016. - Vol. 18. - № 1. - P. 70-78. - Библиогр.: с. 77-78 (назв. 34).

50. Cryptococcal infection in lung transplant recipients: A 5-year retrospective review at an Australian transplant center / A. Sohail, O. C. Smibert, G. Snell [et al.]. - Текст: электронный // Transpl Infect Dis. - 2018. -Vol. 20. - Iss. 6: e12976. - DOI: 10.1111/tid.12976 (дата обращения: 21.03.2019).

51. Respiratory Failure due to Possible Donor-Derived Sporothrix schenckii Infection in a Lung Transplant Recipient / N. C. Bahr, K. Janssen, J. Billings [et al.]. - Текст: электронный // Case Rep Infect Dis. - 2015. -925718. DOI: 10.1155/2015/925718 (дата обращения: 21.03.2019).

52. Microbiological findings in bronchoalveolar lavage fluid from lung transplant patients in Sweden / A. Stjarne Aspelund, H. Hammarstrom, M. Inghammar [et al.]. - Текст: электронный // Transpl Infect Dis. - 2018. - Vol. 6:e12973. - DOI: 10.1111/tid.12973 (дата обращения: 21.03.2019).

53. The burden of sinus disease in cystic fibrosis lung transplant recipients L. C. Morlacchi, M. Greer, I. Tudorache [et al.]. - Текст: электронный // Transpl Infect Dis. - 2018. - Vol. 5: e12924. - DOI: 10.1111/tid. 12924 (дата обращения: 21.03.2019).

54. Infections in liver and lung transplant recipients: a national prospective cohort / C. Gagliotti, F. Morsillo, M. L. Moro [et al.]. - Текст: непосредственный // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 2018. - Vol. 37. - Iss. 3. - P. 399-407. - Библиогр.: с. 407 (назв. 25).

55. Correlation between sinus and lung cultures in lung transplant patients with cystic fibrosis / K. J. Choi, T. Z. Cheng, A. L. Honeybrook [et al.].

- Текст: непосредственный // Int Forum Allergy Rhinol. - 2018. - Vol. 8. -Iss. 3. - P. 389-393. - Библиогр.: с. 393 (назв. 13).

56. Incidence of early acute kidney injury in lung transplant patients: a single-center experience / M. K. Balci, M. Vayvada, C. Salturk [et al.]. -Текст: непосредственный // Transplantation Proceedings. - 2017. - Vol. 49. -№ 3. - P. 593-598. - Библиогр.: с. 397-298 (назв. 23). -DOI: 10.1016/j.transproceed.2017.01.031

57. Acute postoperative management after lung transplantation / C. Potestio, D. Jordan, B. Kachulis. [et al.]. - Текст: непосредственный // Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology. - 2017. - Vol. 31. - № 2. - P. 273-284. -Библиогр: c. 282-284 (назв. 70). - DOI: 10.1016/j.bpa.2017.07.004

58. Evidence for immune responses to a self-antigen in lung transplantation: role of type V collagen-specific T cells in the pathogenesis of lung allograft rejection / M. A. Haque, T. Mizobuchi, K. Yasufuku [et al.]. - Текст: непосредственный // J Immunol. - 2002. - Vol. 169. - Iss. 3. - P. 1542-1549. -Библиогр: c. 1548-1549 (назв. 41).

59. Postoperative complications of lung transplantation: radiologic findings along a time continuum / M. S. Krishnam, R.D. Suh, A. Tomasian [et al.]. - Текст: непосредственный // RadioGraphics. - 2017. - Vol. 27. - № 4. - P. 957-974. -Библиогр.: с. 973-974 (назв. 42).

60. Costa, J. Long-term outcomes and management of lung transplant recipients / J. Costa, L. J. Benvenuto, J. R. Sonett. - Текст: непосредственный // Best Pract Res Clin Anaesthesiol. - 2017. - Vol. 31. - Iss. 2. - P. 285-297. -Библиогр.: с. 295-297 (назв. 71).

61. Martinu, T. Acute cellular rejection and humoral sensitization in lung transplant recipients / T. Martinu, D.F.Chen, S. M. Palmer - Текст: непосредственный // Proc Am Thorac Soc. - 2009. - Vol. 6. - Iss. 1. - P. 54-65. - Библиогр.: с. 63-65 (назв. 107).

62. Are symptom reports useful for differentiating between acute rejection and pulmonary infection after lung transplantation? / A. De Vito Dabbs, L. A. Hoffman, A. T. Iacono [et al.]. - Текст: непосредственный // Heart Lung. -2004. - Vol. 33. - № 6. - P. 372-380. - Библиогр.: с. 379-380 (назв. 32).

63. Epithelial and Erythrocyte Microvesicles From Bronchoalveolar Lavage Fluid Are Elevated and Associated With Outcome in Chronic Lung Allograft Dysfunction / Harms A., Fuehner T., Warnecke G. [et.al.]. - Текст: электронный // Transplantation. - 2015. - Vol. 99. - Iss. 11. - P. 2394-400. -DOI: 10.1097/TP.0000000000000881 (дата обращения: 10.12.2019).

64. Diagnosis of Acute Cellular Rejection and Antibody-Mediated Rejection on Lung Transplant Biopsies: A Perspective From Members of the Pulmonary Pathology Society / A. C. Roden, D. L. Aisner, T. C. Allen [et al.]. -Текст: непосредственный // Arch Pathol Lab Med. - 2017. - Vol. 141. - Iss. 3.

- P. 437-444. - Библиогр.: с. 443-444 (назв. 46).

65. Protein biomarkers associated with primary graft dysfunction following lung transplantation / B. C. S. Hamilton, J. Kukreja, L. B. Ware, M. A. Matthay. - Текст: электронный // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. -2017. Vol. 312. - № 4. - P. 531-541. - Библиогр.: с. 539-541 (назв. 69). -DOI: 10.1152/ajplung.00454.2016 (дата обращения: 10.12.2019).

66. Chronic lung allograft dysfunction phenotypes and treatment / S. E. Verleden, R. Vos, B. M. Vanaudenaerde, G. M. Verleden. - Текст: электронный // Journal of Thoracic Disease. - 2017. - Vol. 9. - № 8. - P. 2650-2659. - Библиогр.: с. 2656-2659 (назв. 75). -DOI: 10.21037/jtd.2017.07.81 (дата обращения: 10.12.2019).

67. BALF cytokines in different phenotypes of chronic lung allograft dysfunction in lung transplant patients / C. Berastegui, S. Gómez-Ollés, S. Sánchez-Vidaurre [et. al.]. - Текст: электронный // Clin Transplant. - 2017.

- Vol. 31. - Iss. 3. - DOI: 10.1111/ctr.12898 (дата обращения: 10.12.2019).

68. Bronchoalveolarlavage cell immunophenotyping facilitates diagnosis of lung allograft rejection / J. R. Greenland, N. P. Jewell, M. Gottschall [et al.]. -Текст: электронный // Am J Transplant. - 2014. - Vol. 14. - Iss. 4. - P. 831840. - DOI: 10.1111/ajt. 12630 (дата обращения: 10.12.2019).

69. The role of TGF-ß in the association between primary graft dysfunction and bronchiolitis obliterans syndrome / A. Der Hovanessian, S. S. Weigt, V. Palchevskiy [et al.]. - Текст: электронный // Am J Transplant. -2016. - Vol. 16. - Iss. 2. - P. 640-649. - DOI: 10.1111/ajt.13475 (дата обращения: 05.06.2019).

70. Activin biology after lung transplantation / G. P. Westall, G. I. Snel, M. Loskot [et al.]. - Текст: электронный // Transplant Direct. - 2017. - Vol. 3.

- Iss. 6: e159. - DOI: 10.1097/TXD.0000000000000676 (дата обращения: 07.03.2019).

71. The common rejection module in chronic rejection post lung transplantation / A. Sacreas, J. Y. C. Yang, B. M. Vanaudenaerde [et al.]. -Текст: электронный // PLoS One. - 2018. - Vol. 13. - Iss. 10: e0205107. -DOI: 10.1371/journal.pone.0205107 (дата обращения: 07.03.2019).

72. A common rejection module (CRM) for acute rejection across multiple organs identifies novel therapeutics for organ transplantation / P. Khatri,

S. Roedder, N. Kimura [et al.]. - Текст: электронный // J Exp Med. - 2013. -Vol. 210. - Iss. 11. - P. 2205-2221. - DOI: 10.1084/jem.20122709 (дата обращения: 07.03.2019).

73. IL-17A is critical for CD8+ T effector response in airway epithelial injury after transplantation / R. Zhang, Fang H., Chen R. [et al.]. - Текст: электронный // Transplantation. - 2018. - Vol. 102. - Iss. 12: e483-e493. -DOI: 10.1097/TP.0000000000002452 (дата обращения: 05.06.2019).

74. IL-17A blockade attenuates obliterative bronchiolitis and IFN-y cellular immune response in lung allografts / P. K. Gupta, S. R. Wagner, Q. Wu, R. A. Shilling. - Текст: электронный // Am J Respir Cell Mol Biol. 2017.

- Vol. 56. - Iss. 6. - P. 708-715. - DOI: 10.1165/rcmb.2016-0154OC (дата обращения: 05.06.2019).

75. Circulating cell-free DNA as a biomarker of tissue injury: assessment in a cardiac xenotransplantation model / S. Agbor-Enoh, J. L. Chan, A. Singh [et al.]. - Текст: электронный // J Heart Lung Transplant. - 2018. - Vol. 37. - Iss. 8. - P. 967-975. - DOI: 10.1016/j.healun.2018.04.009 (дата обращения: 14.04.2019).

76. Rapid detection of donor cell free DNA in lung transplant recipients with rejections using donor-recipient HLA mismatch / J. Zou, B. Duffy, M. Slade [et al.]. - Текст: электронный // Hum Immunol. - 2017. - Vol. 78. -Iss. 4. - P. 342-349. - DOI: 10.1016/j.humimm.2017.03.002 (дата обращения: 14.04.2019).

77. Yang, J. Y. C. Transplant genetics and genomics / J. Y. C. Yang, M. M. Sarwal. - Текст: непосредственный // Nat Rev Genet. - 2017. - Vol. 18. -Iss. 5. - P. 309-326. - Библиогр.: с. 323-326 (назв. 216).

78. Cell-free DNA and CXCL10 derived from bronchoalveolar lavage predict lung transplant survival / J. Y. C. Yang, S. E. Verleden, A. Zarinsefat [et al.]. - Текст: электронный // J Clin Med. - 2019. - Vol. 8. - Iss. 2: pii: E241. - DOI: 10.3390/jcm8020241 (дата обращения: 14.04.2019).

79. Dumic, J. Galectin-3: an open-ended story / J. Dumic, S. Dabelic, M. Flogel. - Текст: непосредственный // Biochimica et Biophysica Acta. - 2006. -Vol. 1760. - Iss. 4. - P. 616-635. - Библиогр.: с. 629-635 (назв. 237).

80. Wang, T. J. Multiple biomarkers for predicting cardiovascular events / T. J. Wang. - Текст: непосредственный // Journal of the American College of Cardiology. - 2010. - Vol. 55. - № 19. - P. 2092-2095. - Библиогр.: с. 20942095 (назв. 20).

81. De Boer, R. A. Galectin-3 in cardiac remodeling and heart failure / R. A. de Boer, L. Yu, D. J. van Veldhuisen - Текст: непосредственный // Curr Heart Fail. - 2010. - Vol. 7. - Р. 1-8. - Библиогр.: с. 7-8 (назв. 47).

82. Increased expression of the LGALS3 (galectin 3) gene in human non-small-cell lung cancer / A. Yoshimura, A. Gemma, Y. Hosoya [et al.]. - Текст:

непосредственный // Genes Chromosomes Cancer. - 2003. - Vol. 37. - Iss. 2. -P. 159-164. - Библиогр.: с. 164 (назв. 32).

83. Expression and Clinical Significance of Galcetin-3 in the Serum of Non-small Cell Lung Cancer Patients / D. Qi, Y. Zhang , H. Li, R. Wang [et al.]. -Текст: непосредственный // Zhongguo Fei Ai Za Zhi. - 2020. - Vol. 23. -Iss. 5. - P. 333-336. - Библиогр.: с. 336 (назв. 10).

84. Regulation of transforming growth factor-p1-driven lung fibrosis by galectin-3 / A. C. Mackinnon, M. A. Gibbons, S. L. Farnworth [et al.]. - Текст: непосредственный // Am J Respir Crit Care Med. - 2012. - Vol. 185. - Iss. 5. -P. 537-546. - Библиогр.: с. 336 (назв. 10).

85. Diagnostic performance of a novel multiplex immunoassay in colorectal cancer / K. Dressen, N. Hermann, S. Manekeller [et al.]. - Текст: непосредственный // Anticancer Research. - 2017. - Vol. 37. - № 5. - Р. 24772486. - Библиогр.: с. 2485-2486 (назв. 54).

86. Факторы роста эндотелия сосудов при отторжении трансплантированного сердца / О. П. Шевченко, Е. А. Стаханова, А. О. Шевченко [и др.]. - Текст: непосредственный // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - Том XVII. - № 2. - С. 23-29. - Библиогр.: с. 28-29 (назв. 15).

87. Мультиплексный анализ биомаркеров неоангиогенеза и воспаления у реципиентов сердца / О. П. Шевченко, Е. А. Стаханова, О. Е. Гичкун [и др.]. - Текст: непосредственный // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - Том XVII. - № 1. - С. 12-17. - Библиогр.: с. 16-17 (назв. 13).

88. The past, present, and future of costimulation blockade in organ transplantation / P. M. Schroder, Z. W. Fitch, R. Schmitz [и др.]. - Текст: электронный // Transplant. - 2019. - Vol. 24. - Iss. 4. - P. 391-401. - DOI: 10.1097/M0T.0000000000000656 (дата обращения: 12.05.2020 ).

89. Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs / R. C. Friedman, K. K. Farh, C. B. Burge, D. P. Bartel. - Текст: непосредственный // Genome Res. - 2009. - Vol. 19. - Iss. 1. - P. 92-105. -Библиогр.: с. 104-105 (назв. 38).

90. Cell-type-specific signatures of microRNAs on target mRNA expression / P. Sood, A. Krek, M. Zavolan [и др.]. - Текст: непосредственный //. Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - Vol. 103. - № 8. - P. 2746-51. - DOI: 10.1073/pnas.0511045103. - Библиогр.: с. 2751 (назв. 25).

91. Sayed, D. MicroRNAs in development and disease / D. Sayed, M. Abdellatif. - Текст: непосредственный // Physiological Reviews. - 2011. -Vol. 91. - № 3. - P. 827-887. - Библиогр.: с. 868-887 (назв. 719). - DOI: 10.1152/physrev.00006.2010.

92. Adams, B.D. Aberrant regulation and function of microRNAs in cancer / B. D. Adams, A. L. Kasinski, F.J. Slack. - Текст: непосредственный // Curr Biol. - 2014. - Vol. 24. - Iss. 16. - P. R762-76. - Библиогр.: с. R773-76 (назв. 146). -DOI: 10.1016/j.cub.2014.06.043.

93. Identification of miRNAs potentially involved in bronchiolitis obliterans syndrome: a computational study / S. Di Carlo, E. Rossi, G. Politano [et al.]. -Текст: непосредственный // PLoS One. - 2016. - Vol. 11. - № 8. - P. 1-22. -Библиогр.: с. 19-22 (назв. 69). - DOI: 10.1371/journal.pone.0161771.

94. Atarod, S. MicroRNAs: The missing link in the biology of graft-versus-host disease? / S. Atarod, A. M. Dickinson. - Текст: электронный // Front Immunol. - 2013. - Vol. 4: 420. - DOI: 10.3389/fimmu.2013.00420 (дата обращения: 12.07.2019).

95. Zampetaki, A. MicroRNAs in vascular and metabolic disease / A. Zampetaki, M. Mayr. - Текст: непосредственный // Circ Res. 2012. - Vol. 110. - Iss. 3. - P. 508-522. - Библиогр.: с. 519-52 (назв. 125). - DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.111.247445.

96. Amrouche, L. MicroRNAs as biomarkers of graft outcome / L. Amrouche, M. Rabant, D. Anglicheau. - Текст: непосредственный // Transplantation Reviews. - 2014. - Vol. 28. - № 3. - P. 111-118. - Библиогр.: с. 117-118 (назв.73). - DOI: 10.1016/j.trre.2014.03.003.

97. MicroRNAs: potential biomarker in organ transplantation / J. Shan, L. Feng, L. Luo [et al.]. - Текст: непосредственный // Transplant Immunology. -2011. - Vol. 24. - № 4. - P. 210-215. - Библиогр.: с. 214-215 (назв. 67). - DOI: 10.1016/j.trim.2011.03.004.

98. Association of Serum MiR-142-3p and MiR-101-3p Levels with Acute Cellular Rejection after Heart Transplantation / I. Sukma Dewi, Z. Hollander, K. K. Lam [et al.]. - Текст: электронный // PLoS One. - 2017. - Vol. 12. - Iss. 1: e0170842. - DOI: 10.1371/journal.pone.0170842 (дата обращения: 11.06.2019).

99. MicroRNAs as non-invasive biomarkers of heart transplant rejection / J. P. Duong Van Huyen, M. Tible, A. Gay [et al.]. - Текст: непосредственный // European Heart Journal. - 2014. - Vol. 35. - № 45. - P. 3194-3202. - Библиогр.: с. 3201-3202 (назв. 50). - DOI: 10.1093/eurheartj/ehu346.

100. Endothelium-enriched microRNAs as diagnostic biomarkers for cardiac allograft vasculopathy / N. Singh, W. Heggermont, S. Fieuws [et al.]. - Текст: электронный // J Heart Lung Transplant. - 2015. - Vol. 34- Iss. 11. - P. 13761384. - DOI: 10.1016/j.healun.2015.06.008 (дата обращения: 11.05.2019).

101. Circulating miR-150, miR-192, miR-200b, and miR-423-3p as Noninvasive biomarkers of chronic allograft dysfunction / S. Zununi Vahed, A. Poursadegh Zonouzi, F. Mahmoodpoor [et al.]. - Текст: непосредственный // Arch Med Res. - 2017. - Vol. 48. - Iss. 1. - P. 96-104. - Библиогр.: с. 103-104 (назв. 52). - DOI: 10.1016/j.arcmed.2017.03.004.

102. Serum microRNAs as new diagnostic biomarkers for pre- and post-kidney transplantation / W. Sui, M. Yang, F. Li [et al.]. -Текст: непосредственный // Transplant Proc. - 2014. - Vol. 46. - Iss. 10. -P. 3358-3362. - Библиогр.: с. 103-104 (назв. 52). - DOI: 10.1016/j.transproceed.2014.08.050.

103. Scian, M. J. MiRNAs in kidney transplantation: potential role as new biomarkers / M. J. Scian, D. G. Maluf, V. R. Mas. - Текст: электронный // Expert Rev Mol Diagn. - 2013. - Vol. 13. - Iss. 1. - P. 93-104. - DOI: 10.1586/erm.12.131 (дата обращения: 11.06.2019).

104. Hepatocyte-derived microRNAs as serum biomarkers of hepatic injury and rejection after liver transplantation / W. R. R. Farid, Q. Pan, A. J. P. Van der Meer [et al.]. - Текст: непосредственный // Liver Transplantation. - 2012. - Vol. 18. - № 3. - P. 290-297. - Библиогр.: с. 296-297 (назв. 40). - DOI: 10.1002/lt.22438.

105. MicroRNA-148/152 impair innate response and antigen presentation of TLR-triggered dendritic cells by targeting CaMKIIa / X. Liu, Z. Zhan, L. Xu [et al.]. - Текст: непосредственный // J Immunol. - 2010. - Vol. 185. -Iss. 12. -P. 7244-51. - Библиогр.: с. 7250-7251 (назв. 44). - DOI: 10.4049/jimmunol.1001573.

106. A rapid noninvasive assay for the detection of renal transplant injury / T. K. Sigdel, M. J. Vitalone, T. Q. Tran [et al.]. - Текст: непосредственный // Transplantation. - 2013. - Vol. 96. - Iss. 1. - P. 97-101. - Библиогр.: с. 100101 (назв. 16). - DOI: 10.1097/TP.0b013e318295ee5a.

107. Noninvasive monitoring of infection and rejection after lung transplantation / I. De Vlaminck, L. Martin, M. Kertesz [et al.]. -Текст: непосредственный // Proc Natl Acad Sci USA. - 2015. - Vol. 112. -№ 43. - P. 13336-13341. - Библиогр.: с. 13341 (назв. 41). - DOI: 10.1073/pnas.1517494112.

108. MicroRNAs implicated in dysregulation of gene expression following human lung transplantation / W. Zhang, T. Zhou, S. F. Ma [et al.]. - Текст: непосредственный // Translational Respiratory Medicine. - 2013. - Vol. 1. -№ 12. - P. 1-9. - Библиогр.: с. 9 (назв. 36). - DOI: 10.1186/2213-0802-1-12.

109. MicroRNA-124 controls the proliferative, migratory, and inflammatory phenotype of pulmonary vascular fibroblasts / D. Wang, H. Zhang, M. Li [et al.]. -Текст: непосредственный // Circulation Research. - 2014. - Vol. 114. -

№ 1. - P. 67-78. - Библиогр.: с. 77-78 (назв. 80). - DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.114.301633

110. MicroRNA screening and functional study of obliterative bronchiolitis in a rat model simulating lung transplantation / J. Wang, H. Cao, X. Hong [et al.]. -Текст: непосредственный // Genetics and Molecular Research. - 2015. - Vol. 14. - № 4. - P. 19309-19316. - Библиогр.: с. 19316 (назв. 34). - DOI: 10.4238/2015.December.29.40

111. Integrated analysis of transcription factor, microRNA and LncRNA in an animal model of obliterative bronchiolitis / M. Dong, X. Wang, H. L. Zhao [et al.]. - Текст: непосредственный // International Journal of Clinical & Experimental Pathology. - 2015. - Vol. 8. - № 6. - P. 7050-7058. - Библиогр.: с. 7057-7058 (назв. 25).

112. De novo-developed antibodies to donor MHC antigens lead to dysregulation of microRNAs and induction of MHC class II / Z. Xu, D. K. Nayak, N. Benshoff [et al.]. - Текст: непосредственный // The Journal of Immunology. -2015. - Vol. 194. - № 12. - P. 6133-6143. - Библиогр.: с. 6143 (назв. 53). -DOI: 10.4049/jimmunol.1401848

113. MiR-199b-5p regulates immune-mediated allograft rejection after lung transplantation through the GSK3ß and NF-kB pathways / L. Zhu, H. Xu, W. Lu [et al.]. - Текст: электронный // Inflammation. - 2018. - Vol. 41. - № 4. -P. 1524-1535. - Библиогр.: с. 1534-1535 (назв. 28). - D0I:10.1007/s10753-018-0799-2 (дата обращения: 10.03.2019).

114. Serum miRNAs as potential biomarkers for the bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation / K. Budding, M. Rossato, E. A. van de Graaf [et al.]. - Текст: электронный // Transpl Immunol. - 2017. - Vol. 42. -P. 1-4. - DOI: 10.1016/j.trim.2017.04.002 (дата обращения: 10.03.2019).

115. Dysregulated microRNA expression and chronic lung allograft rejection in recipients with antibodies to donor HLA / Z. Xu, D. Nayak, W. Yang [et al.]. - Текст: непосредственный // Am J Transplant. - 2015. - Vol. 15. -

Iss. 7. - P. 1933-1947. - Библиогр.: с. 1946-1947 (назв. 39). - DOI: 10.1111/ajt.13185.

116. MicroRNA-144 dysregulates the transforming growth factor-p signaling cascade and contributes to the development of bronchiolitis obliterans syndrome after human lung transplantation / Z. Xu, S. Ramachandran, M. Gunasekaran [et al.]. - Текст: непосредственный // J Heart Lung Transplant. -2015. - Vol. 34. - Iss. 9. - P. 1154-1162. - Библиогр.: с. 1161-1162 (назв. 43). -DOI: 10.1016/j.healun.2015.03.021.

117. Role of circulating microRNAs in the immunopathogenesis of rejection after pediatric lung transplantation / Z. Xu, W. Yang, N. Steward [et al.]. -Текст: непосредственный // Transplantation. - 2017. - Vol. 101. - № 10. - P. 2461-2468. - Библиогр.: с. 2467-2468 (назв. 33). - DOI: 10.1097/TP.0000000000001595.

118. MiR-339-5p downregulation contributes to Taxol resistance in small-cell lung cancer by targeting a1,2-fucosyltransferase 1 / C. Z. Gan, G. Li, Q. S. Luo, H. M. Li. - Текст: непосредственный // IUBMB Life. - 2017. - Vol. 69. -Iss. 11. - P. 841-849. - Библиогр.: с. 848-849 (назв. 31). - DOI: 10.1002/iub.1679.

119. Circulating miRNAs might be promising biomarkers to reflect the dynamic pathological changes in smoking-related interstitial fibrosis / H. Yuchuan, D. Ya, Z. Jie [et al.]. - Текст: непосредственный // Toxicology and Industrial Health. - 2012. - Vol. 30. - Iss. 2. - P. 182-191. - Библиогр.: с. 190-191 (23 назв.). - DOI: 10.1177/0748233712452606.

120. MicroRNA-101 attenuates pulmonary fibrosis by inhibiting fibroblast proliferation and activation / C. Huang, X. Xiao, Y. Yang [et al.]. - Текст: электронный // Journal of Biological Chemistry. - 2017. - Vol. 292. - Iss. 40. -P. 16420-16439. - URL: http://www.jbc.org/content/292/40/16420.long (дата обращения: 10.02.2019).

121. MiR-101 represses lung cancer by inhibiting interaction of fibroblasts and cancer cells by down-regulating CXCL12 / J. Zhang, J. Liu, Y. Liu [et al.]. - Текст: непосредственный // Biomed Pharmacother. - 2015. -Vol. 74. - P. 215-221. - Библиогр.: с. 221 (28 назв.). - DOI: 10.1016/j.biopha.2015.08.013.

122. MicroRNA-142 is a multifaceted regulator in organogenesis, homeostasis, and disease / A. Shrestha, R. T. Mukhametshina, S. Taghizadeh [et al.]. - Текст: непосредственный // Developmental Dynamics. - 2017. -Vol. 246. - Iss. 4. - P. 285-290. - Библиогр.: с. 289-290 (38 назв.). - DOI: 10.1002/dvdy.24477

123. Possible mechanisms mediating apoptosis of bronchial epithelial cells in chronic obstructive pulmonary disease - A next-generation sequencing approach / M. J. Tsai, W. A. Chang, S. F. Jian [et al.]. - Текст: электронный // Pathol Res Pract. - 2018. - Vol. 241. - Iss. 9. - P. 1489-1496. - DOI: 10.1016/j.prp.2018.08.002 (дата обращения: 10.02.2019).

124. MicroRNA signatures in tumor tissue related to angiogenesis in non-small cell lung cancer / T. Donnem, C. G. Fenton, K. Lonvik [et al.]. - Текст: электронный // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - Iss. 1: e29671. - DOI: 10.1371/journal.pone.0029671 (дата обращения: 10.02.2019).

125. Готье, С. В. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2015 году (VIII сообщение регистра Российского трансплантологического общества) / С. В. Готье, С. М. Хомяков. // Трансплантология: итоги и перспективы. Том VII. 2015 год / Под ред. С. В. Готье. - М.- Тверь - ООО «Издательство «Триада» (2016). - С. 37-72. -ISBN 978-5-94789-732-6.

126. Готье, С. В. Экстракорпоральная мембранная оксигенация в кардиохирургии и трансплантологии / С. В. Готье, В. Н. Попцов, Е. А. Спирина. - Текст: непосредственный // Тверь: Триада. - 2013. - С. 272.

127. Трансплантация легких при первичной легочной артериальной гипертензии: особенности периоперационного периода / В. Н. Попцов, Е. А. Спирина, И. В. Пашков [и др.]. - Текст: непосредственный // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2018. - Т. 20. - № 4. - С. 30-37. - Библиогр.: с. 36-37 (23 назв.). - DOI: 10.15825/1995-1191-2018-430-37

128. Chronic lung allograft dysfunction: evolving concepts and therapies / A. Der Hovanessian, W. D. Wallace, J. P. Lynch [et al.]. - Текст: электронный // Semin Respir Crit Care Med. - 2018. - Vol. 39. - Iss. 2. - P. 155-171. - DOI: 10.1055/s-0037-1618567 (дата обращения: 07.05.2020).

129. Ladak, S. S. The potential role of microRNAs in lung allograft rejection / S. S. Ladak, C. Ward, S. Ali. - Текст: непосредственный // J Heart Lung Transplant. - 2016. - Vol. 35. - Iss. 5. - P. 550-559. - Библиогр.: с. 557559 (107 назв.). - DOI: 10.1016/j.healun.2016.03.018.

130. Долгов, В. В. Биомаркеры в лабораторной диагностике / В. В. Долгов, О. П. Шевченко, А. О. Шевченко. - Текст: непосредственный. -М. Тверь: ООО «Издательство «Триада» (2014). - 288 с. - ISBN 978-594789-596-4.

131. Стаханова, Е. А. Роль мультиплексного анализа биомаркеров неоангиогенеза и воспаления при трансплантации сердца / Стаханова Е. А., Шевченко О. П. - Текст: непосредственный // Трансплантология: итоги и перспективы. Том VII. 2015 год. / Под ред. С.В. Готье. - М. - Тверь: ООО «Издательство «Триада» (2016), С. 422-442. - ISBN 978-5-94789-732-6.

132. Аксенова, А. В. Диагностическое значение биомаркеров острого отторжения трансплантированного сердца / А. В. Аксенова, О. П. Шевченко. - Текст: непосредственный // Трансплантология: итоги и перспективы. Том IX. 2017 год / под редакцией С. В. Готье. - М. - Тверь: ООО «Издательство «Триада» (2018), С. 202-219. - ISBN 978-5-94789839-2.

133. First year changes of myocardial lymphatic endothelial markers in heart transplant recipients / H. J. Geissler, A. Dashkevich, U. M. Fischer [et al.].

- Текст: непосредственный // European Journal of Cardio-thoracic Surgery. -2006. - Vol. 29. - № 5. - P. 767-771. - Библиогр.: с. 770-771 (назв. 16). -DOI: 10.1016/j.ejcts.2005.12.024.

134. Andrikopoulou, E. Current insights: use of immuknow in heart transplant recipients / E. Andrikopoulou, P. J. Mather. - Текст: непосредственный // Progress in Transplantation. - 2014. - Vol. 24. - Iss. 1. -P. 44-50. - Библиогр.: с. 50 (назв. 29). - DOI: 10.7182/pit2014664.

135. Biomarkers in solid organ transplantation: establishing personalized transplantation medicine / S. Roedder, M. Vitalone, P. Khatri, M. M. Sarwal. -Текст: непосредственный // Genome Medicine. - 2011. - Vol. 3. - P. 37. -Библиогр.: с. 34-37 (назв. 100). - DOI: 10.1186/gm253.

136. Biomarkers of acute rejection following cardiac transplantation / J. F. McMinn, N. N. Lang, A. McPhadden [et al.]. - Текст: непосредственный // Biomarkers in Medicine. - 2014. - 8 (6). - P.815-832. - Библиогр.: с. 828-832 (назв. 134). - DOI: 10.2217/bmm.14.56.

137. Галектин-3 при отторжении и фиброзе трансплантированного сердца / О.П. Шевченко, А.А. Улыбышева, О.Е. Гичкун [и др.] - Текст: непосредственный // Вестник трансплантологии и искусственных органов.

- 2019. - Т. 21. - № 3. - С.145-150. - Библиогр.: с. 148-149 (назв. 10). -DOI: 10.15825/1995-1191-2019-3-62-68

138. Hamdorf, M. The Potential of MicroRNAs as Novel Biomarkers for Transplant Rejection / M. Hamdorf, S. Kawakita, M. Everly. - Текст: электронный // Journal of Immunology Research. - 2017. - Vol. 2017. - P. 112. - Библиогр.: с. 10-12 (назв. 73). - DOI: 10.1155/2017/4072364 (дата обращения: 07.05.2020).

140. Великий, Д. А. Уровень экспрессии микроРНК в ранние и отдаленные сроки после трансплантации у реципиентов сердца / Д. А. Великий, О. Е. Гичкун, С. О. Шарапченко [и др.]. - Текст:

непосредственный // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2020. - Т. 22. -

№ 1. - С. 26-34. - Библиогр.: с. 34 (назв. 14). - DOI: 10.15825/1995-11912020-1-26-34

141. Henderson, N. C. The regulation of inflammation by galectin-3 / N. C. Henderson, T. Sethi. - Текст: непосредственный // Immunol Rev. -2009. - Vol. 230. - Iss. 1. - P. 160-171. - Библиогр.: с. 170-171 (назв. 85). -DOI: 10.1111/j.1600-065X.2009.00794.x.

142. Galectin-3 mediates aldosterone-induced vascular fibrosis / L. Calvier, M. Miana, P. Reboul [et al.]. - Текст: непосредственный // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2013. - Vol. 33. - Iss. 1. - P. 67-75. - Библиогр.: с. 75 (назв. 45). - DOI: 10.1161/ATVBAHA. 112.300569.

143. Díaz-Alvarez, L. The many roles of galectin-3, a multifaceted molecule, in innate immune responses against pathogens / L. Diaz-Alvarez, E. Ortega. - Текст: электронный // Mediators of Inflammation - 2017. - DOI: 10.1155/2017/9247574 (дата обращения: 07.05.2020).

144. Long-term biological variability of galectin-3 after heart transplantation / J. Franekova, Z. Kubicek, L. Hoskova [et al.]. - Текст: непосредственный // Clin Chem Lab Med. - 2015. - Vol. 53. - Iss. 1. - P. 119123. - Библиогр.: с. 123 (назв. 16). - DOI: 10.1515/cclm-2013-1088.

145. Maisel, A. Galectin-3 After Heart Transplantation. Does it Get Better? / A. Maisel, P. Kim, W. Stendardi. - Текст: непосредственный // JACC: Heart Failure - 2016. - Vol. 4. - № 11. - P. 857-859. - Библиогр.: с. 858-859 (назв. 29). - DOI: 10.1016/j.jchf.2016.09.003.

146. Molecular assessment of rejection and injury in lung transplant biopsies / M. Halloran, M. D. Parkes, J. Chang [et al.]. - Текст: непосредственный // J Heart Lung Transplant. - 2019. - Vol. 38. - Iss. 5. - P. 504-513. - Библиогр.: с. 513 (назв. 34). - DOI: 10.1016/j.healun.2019.01.1317.

147. Optimization of Transbronchial Cryobiopsy in Lung Transplant Recipients / K. Loor, M. Culebras, I. Sansano [et al.] - Текст: электронный // J. Ann Thorac Surg. - 2019. - Vol. 108. - Iss. 4. - P. 1052-1058. - DOI: 10.1016/j.athoracsur.2019.04.096 (дата обращения: 17.08.2018).

148. Wong, J. Y. Bronchoscopic procedures and lung biopsies in pediatric lung transplant recipients / J. Y. Wong, G. P. Westall, G. I. Snell. -Текст: электронный // Pediatr Pulmonol. - 2015. - Vol. 50. - Iss. 12. - P. 1406-1419. - DOI: 10.1002/ppul.23203 (дата обращения: 04.03.2020).

149. Galectin-3 functions as an opsonin and enhances the macrophage clearance of apoptotic neutrophils / A. Karlsson, K. Christenson, M. Matlak [et al.]. - Текст: непосредственный // Glycobiology. - 2009. - Vol. 19. - № 1. - P. 16-20. - Библиогр.: с. 20 (назв. 19). - DOI: 10.1093/glycob/cwn104.

150. Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction / U. C. Sharma, S. Pokharel, T. J. van Brakel [et al.]. - Текст: непосредственный // Circulation. -2004. - Vol. 110. - Iss. 19. - P. 3121-3128. - Библиогр.: с. 3128 (назв. 27). -DOI: 10.1161/01.CIR.0000147181.65298.4D.

151. The prognostic value of various biomarkers in adults with pulmonary hypertension; a multi-biomarker approach / L. W. Geenen, V. J. M. Baggen, T. Koudstaal [et al.]. - Текст: электронный // Am Heart J. - 2019. - Vol. 208. -P. 91-99. - DOI: 10.1016/j.ahj.2018.11.001 (дата обращения: 07.05.2020).

152. Suarez-Fuentetajaa, N. Circulating galectin-3 following heart transplant: long-term dynamics and prognostic value / N. Suarez -Fuentetajaa, E. Barge-Caballeroab, A. Bayes-Genis [et al.]. - Текст: электронный // Revista Espanola de Cardiologia - 2018. - DOI: 10.1016/j.rec.2018.10.005 (дата обращения: 07.05.2020).

153. Predictive Value of Soluble PD-1, PD-L1, VEGFA, CD40 Ligand and CD44 for Nivolumab Therapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Case-Control Study / M. T. Meyo, A. Jouinot, E. Giroux-Leprieur [et al.]. - Текст:

непосредственный // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12. - Iss. 2: 473 - P. 1-18. -Библиогр.: с. 14-18 (назв. 61). - DOI: 10.3390/cancers12020473.

154. Великий, Д. А. МикроРНК у реципиентов сердечного трансплантата / Д. А. Великий, О. Е. Гичкун, О. П. Шевченко. - Текст: непосредственный // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2017. - Т. 19. - № 2. - С. 126-132. - Библиогр.: с. 130-132 (назв. 72). - DOI: 10.15825/1995-1191-2017-2-126-132.

155. Особенности профиля экспрессии микроРНК у потенциальных реципиентов легких / О. П. Шевченко, О. М. Цирульникова, О. Е. Гичкун [и др.]. - Текст: непосредственный // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2019. - Т. 21. - № 3. - С. 33-38. - Библиогр.: с. 38 (назв. 16). - DOI: 10.15825/1995-1191-2019-3-33-38 .

156. Analysis of the expression, function, and evolution of miR-27 isoforms and their responses in metabolic processes / M. Ma, Z. Yin, H. Zhong [et al.]. -Текст: электронный // Genomics. - 2019. - Vol. 111. - Iss. 6. - P. 1249-1257. -DOI:10.1016/j.ygeno.2018.08.004 (дата обращения: 09.06.2019).

157. A potential role of microvesicle-containing miR-223/142 in lung inflammation / D. Zhang, H. Lee, X. Wang [et. al.]. - Текст: непосредственный // Thorax. - 2019. - Vol. 74. - Iss. 9. - P. 865-874. - Библиогр.: с. 873-874 (назв. 40). - DOI: 10.1136/thoraxjnl-2018-212994.

158. Predictive value of PAPP-A, sCD40L, anti-HLA antibodies detected by Elisa and Luminex in heart transplant recipients / O. P. Shevchenko, T. A. Khalilulin, A. O. Shevchenko [et al.] - Текст: непосредственный // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2013. - Vol. 33. - Iss. 4. - P. 135.

159. MiR-424 overexpression protects alveolar epithelial cells from LPS-induced apoptosis and inflammation by targeting FGF2 via the NF-kB pathway / D. Cheng, C. Zhu, Y. Liang [et al.]. - Текст: непосредственный // Life Sci. -2020. - Vol. 242: 117213. - P. 1-8. - Библиогр.: с. 7-8 (назв. 40). - DOI: 10.1016/j.lfs.2019.117213.

160. Галектин-3 - новый маркер диагностики и прогноза хронической сердечной недостаточности / С. В. Лакомкин, А. А. Скворцов, Т. В. Горюнова [и др.]. - Текст: непосредственный // Кардиология. - 2012. - № 3. - С. 45-52. - Библиогр.: с. 20 (27 назв.).

161. Галектин-3 у реципиентов сердца / А. А. Улыбышева, О. П. Шевченко, О. Е. Гичкун, А. О. Шевченко. - Текст: непосредственный // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2019. - Т. 21. - № 2. -С.145-150. - Библиогр.: с. 148-149 (назв. 35). - DOI: 10.15825/1995-11912019-2-145-149.

162. Dynamics and prognostic role of galectin-3 in patients with advanced heart failure, during left ventricular assist device support and following heart transplantation / E. Coromilas, E. Que-Xu, D. Moore [et al.]. - Текст: непосредственный // BMC Cardiovasc Disord. - 2016. - Vol. 16. - P. 138-148. -Библиогр.: с. 147-149 (назв. 31). - DOI: 10.1186/s12872-016-0298-z.

163. High expression of miR-483-5p aggravates sepsis-induced acute lung injury / C. Leng, J. Sun, K. Xin [et al.]. - Текст: непосредственный // J Toxicol Sci. - 2020. - Vol. 45. - № 2. - P. 77-86. - Библиогр.: с. 85-86 (назв. 30). - DOI: 10.2131/jts.45.77.

164. Down-regulation of lncRNA CASC9 aggravates sepsis-induced acute lung injury by regulating miR-195-5p/PDK4 axis / H.-R. Wang, X.-Y. Guo, X.-Y. Liu, X. Song. - Текст: непосредственный // Inflamm Res. - 2020. - Vol. 69. -Iss. 6. - P. 559-568. - Библиогр.: с. 867-868 (назв. 34). - DOI: 10.1007/s00011-020-01316-2.

165. Mesenchymal stromal/stem cells modulate response to experimental sepsis-induced lung injury via regulation of miR-27a-5p in recipient mice / N. Younes, L. Zhou, H. Amatullah [et al.]. - Текст: непосредственный // Thorax. - 2020. - Vol. 75. - Iss. 7. - P. 556-567. - Библиогр.: с. 556-557 (назв. 38). - DOI: 10.1136/thoraxjnl-2019-213561.