Хроническая дисфункция трансплантированной почки : морфологическая картина, особенности течения, подходы к профилактике и лечению тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, доктор медицинских наук Столяревич, Екатерина Сергеевна

• Столяревич, Екатерина Сергеевна
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Столяревич, Екатерина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I ХРОНИЧЕСКАЯ ДИСФУНКЦИЯ ТРАНСПЛАНТИРОВАННОЙ ПОЧКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Эволюция представлений о природе поздней дисфункции трансплантата.

1.2 Предикторы развития поздней дисфункции трансплантата в аспекте отдаленных результатов транслантации почки

1.3 Особенности морфологической картины при различных формах поздней патологии трансплантата.

1.3.1 Острое и хроническое отторжение.

1.3.2 Нефротоксичность ингибиторов кальцинейрина.

1.3.3 Неспецифический нефросклероз.

1.4 Подходы к профилактике и лечению поздней дисфункции трансплантата.

1.4.1 Оптимизация мониторинга терапии циклоспорином.

1.4.2Оптимизация терапии микофенолатами.,.

1.4.3 Конверсия на ингибиторы пролиферативного сигнала.

1.4.4 Конверсия на такролимус.

1.4.5 Использование ингибиторов АПФ.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2 Методы исследования.

2.2.1. Клинико-функциональные методы исследования.

2.2.2. Морфологические методы исследования.

2.2.2.1 Методика морфологического исследования.

2.2.2.2 Диагностические критерии морфологических вариантов поздней дисфункции трансплантата.

2.2.3 Исследование фармакокинетики циклоспорина.

2.3 Статистическая обработка данных.

ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: ЧАСТОТА, ФАКТОРЫ РИСКА И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИИ ТРАНСПЛАНТАТА.

3.1 Частота встречаемости хронической дисфункции трансплантата и ее значение для прогноза.

3.2 Факторы риска развития хронической дисфункции трансплантата.

ГЛАВА IV. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ПОЗДНЕЙ ПАТОЛОГИИ ПОЧЕЧНОГО ТРАНСПЛАНТАТА.

4.1 Характеристика патологии трансплантированной почки при хронической дисфункции трансплантата.

4.1.1 Частота встречаемости различных вариантов дисфункции.

4.1.2 Анализ демографических характеристик при различных вариантах патологии трансплантата.

4.1.3 Анализ клинико-функциональных характеристик при различных вариантах патологии трансплантата.

4.1.4 Различия в морфологической структуре хронической дисфункции в зависимости от срока ее возникновения.

4.1.5 Темпы прогрессирования различных вариантов дисфункции трансплантата.

4.2 Острое отторжение трансплантата.

4.2.1 Частота возникновения поздних кризов отторжения.

4.2.2 Причины поздних кризов отторжения.

4.2.3 Исходы острого позднего отторжения.

4.2.4 Морфологическая структура поздних кризов отторжения.-.

4.2.5 Клинико-морфологические корреляции при позднем остром отторжении.

4.2.6 Частота активации гуморального звена иммунного ответа при позднем остром отторжении.

4.2.7 Отдаленный прогноз при различных морфологических вариантах острого отторжения.

4.3 Нефротоксичность ингибиторов кальцинейрина (СМ- нефротоксичность).

4.3.1 Клинико-лабораторная характеристика различных морфологических вариантов СМ-нефротоксичности.

4.3.2 Роль экспозиции циклоспорина в развитии С№нефротоксичности.

4.3.3 Значение сопутствующей вирусной инфекции для развития различных морфологических вариантов С№-нефротоксичности.

ГЛАВА V. ВОЗМОЖНОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ , ПОЗДНЕЙ ДИСФУНКЦИИ ТРАНСПЛАНТАТА.

5.1 Оптимизация мониторинга терапии циклоспорином.

5.1.1 Исследование фармакокинетических параметров в зависимости от функционального состояния трансплантата.,.

5.1.2 Определение оптимальных значений АЦС.

5.1.3 Значение пиковой концентрации.

5.1.4 Определение оптимальных значений С2.

5.1.5 Исследование времени достижения максимальной концентрации циклоспорина.

5.1.6 Корреляция между различными точками фармакокинетической кривой и АиС.

5.1.7 Определение различий между АИС, определенной в полном фармакокинетическом исследовании и вычисленной по формуле.

5.2 Оптимизация иммуносупрессивной терапии препаратами микофеноловой кислоты.

5.2.1 Отдаленные результаты трансплантации на фоне приема иммуносупрессивных препаратов из группы антиметаболитов.

5.2.2 Значение применяемой дозы препаратов микофеноловой кислоты.

5.2.3 Побочные эффекты терапии препаратами микофеноловой кислоты.

ГЛАВА VI: ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ПОЗДНЕЙ ДИСФУНКЦИИ ТРАНСПЛАНТАТА.

6.1 Конверсия на Такролимус при остром и хроническом отторжении трансплантата.

6.2 Иммуносупрессивная терапия при хронической нефротоксичности ингибиторов кальцинейрина.

6.2.1 Коррекция дозы циклоспорина на фоне терапии микофенолатами.

6.2.2 Конверсии на ингибиторы пролиферативного сигнала.

6.2.2.1 Результаты конверсии наИПС при CNI-нефротоксичности.

6.2.2.2. Факторы, определяющие эффективность конверсии на ИПС.

6.2.3 Сравнительный анализ подходов к терапии хронической CNI-нефротоксичности.

6.3 Нефропротекция при поздней дисфункции трансплантата.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хроническая дисфункция трансплантированной почки : морфологическая картина, особенности течения, подходы к профилактике и лечению»

Актуальность темы

Аллотрансплантация почки (АТП) к настоящему времени стала рутинным методом радикального лечения терминальной хронической почечной недостаточности (тХПН). Однако прогресс клинической нефротрансплантологии относится, главным образом, к первым годам после операции, тогда как "потери" трансплантатов в отдаленном посттрансплантационном периоде все еще остаются весьма значительными. Если к концу первого года после операции число функционирующих трансплантатов достигает 90% и более, то к 10-15 годам оно составляет лишь около 50% и даже ниже [7, 274, 342].

Основными причинами "потерь" трансплантированной почки в отдаленные сроки после трансплантации являются смерть реципиента с функционирующим трансплантатом и прогрессирующая хроническая дисфункция трансплантата, обусловленная широким спектром патологий, различающихся по своей природе.

Важнейшими из них признается нефросклероз вследствие хронического нефротоксического эффекта ингибиторов кальцинейрина (циклоспорина или такролимуса) и/или отторжение - позднее острое, либо хроническое. Бесспорную роль играют также неспецифический тубуло-интерстициальный склероз и рецидив основного заболевания в трансплантате.

Заболевания пересаженной почки в большинстве случаев характеризуются латентным течением и практически полным сходством клинико-функциональных проявлений. Поэтому верификация повреждения трансплантата и выявление его доминирующего патогенетического механизма в настоящее время возможны только методами прижизненной морфологической диагностики.

Однако и морфологическая диагностика тоже не исчерпывает все вопросы, в том числе при интерпретации изменений, характерных для таких важнейших патологий трансплантата как острое отторжение и хроническая С№-нефротоксичность.

Хотя в условиях современной иммуносупрессии частота острого отторжения, особенно раннего, значительно снизилась, значение поздних кризов, субклинического и хронического отторжения для отдаленной судьбы трансплантата остается высоким. Участие в этих процессах различных механизмов иммунного ответа определяет необходимость выделения различных форм острого и хронического отторжения, что, в свою очередь, требует дальнейшего изучения особенностей морфологической картины и данных иммунофлюоресценции для уточнения их диагностического и прогностического значения. [260, 287, 343].

Если отторжение является важнейшей причиной формирования необратимой прогрессирующей дисфункции в первые годы после трансплантации, то по мере удлинения посттрансплантационного периода на первый план выступает нефротоксичность, индуцированная ингибиторами кальцинейрина (С№-нефротоксичность), частота которой по данным протокольных биопсий достигет 100% к 10 годам после АТП [253], поэтому проблема предупреждения, своевременного распознавания и медикаментозной коррекции С№-нефротоксичности находится в настоящее время в центре внимания клинической нефротрансплантологии.

В типичных случаях С№-нефротоксичность, характерным признаком которой является СМ-ассоциированная артериолопатия с сопутствующим склерозом интерстиция, развивается на фоне повышенной экспозиции ингибиторов кальцинейрина [19, 249, 250, 263]. В связи с этим, весьма актуальна оптимизация мониторинга последней, поскольку хорошо известно, что уровень препарата в пробе крови, взятой накануне очередного приема (Со), наиболее часто используемый для лекарственного мониторинга, применительно к циклоспорину не является достаточно надежным показателем экспозиции препарата. В качестве альтернативы предлагались другие подходы к решению этого вопроса, однако и к настоящему времени вопрос об оптимальных фармакокинетических критериях для предупреждения и торможения дисфункции трансплантата в поздние сроки после операции остается открытым.

В отличие от С№-ассоциированой артериолопатии дозозависимый характер другого морфологического варианта СМ-нефротоксичности -тромботической микроангиопатии - до настоящего времени не доказан. Предполагается, что в ее развитии участвует целый ряд дополнительных факторов, включая действие других иммуносупрессантов (таких как ОКТЗ или АТГ, сиролимус), бактериальных и вирусных инфекций и ряда других [299, 323].

В целом анализ современной литературы с несомненностью свидетельствует о том, что отдаленная судьба трансплантированной почки определяется, прежде всего, режимом иммуносупрессии. Поэтому интенсивные поиски, направленные на разработку новых комбинаций отдельных классов иммуносупрессантов, обеспечивающих профилактику * острого и хронического отторжения трансплантата при минимизации побочных эффектов и, в первую очередь, нефротоксического повреждения и инфекционных осложнений, продолжаются и в настоящее время [269, 343, 392].

Весьма перспективным в этом отношении является изучение возможностей модуляции иммуносупрессивной терапии с целью предупреждения и лечения хронической дисфункции трансплантата, обусловленной как отторжением, с одной стороны, так и С№-нефротоксичностью, с другой.

В частности для решения проблемы СМ-нефротоксичности обнадеживающие перспективы открывают новые протоколы с использованием ингибиторов пролиферативного сигнала в комбинации с низкими дозами ингибиторов кальцинейрина. По этому поводу, однако, получены лишь первые данные, нуждающиеся в дальнейшем подтверждении. С учетом сложных лекарственных взаимодействий требуют уточнения и режимы дозирования этих препаратов.

С другой стороны, введение в практику нефротрансплантологии такролимуса, открыло новые перспективы для совершенствования профилактики и терапии отторжения. Это, в частности, подтверждается рядом клинических исследований, демонстрирующих более эффективное подавление активности отторжения после конверсии с циклоспорина на такролимус [54, 157, 172], однако мнения по этому вопросу неоднозначны. Остается предметом дискуссии эффективность перехода на такролимус при тяжелом гуморальном отторжении и хроническом отторжении, особенно если они развиваются на фоне распространенного нефросклероза [58,188, 208].

Наконец, одним из подходов к торможению прогрессирования хронической дисфункции трансплантата, морфологическим субстратом которой является формирующийся нефросклероз любой природы, является фармакологическая блокада внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы. Ее эффективность была доказана при поражении нативных почек, однако результаты исследований по их применению после трансплантации почки не столь однозначны [2,140, 143, 273] и требуют уточнения.

Перечисленные выше вопросы явились предметом изучения настоящей работы.

Цель исследования: изучить частоту, причины, клинико-функциональные и морфологические характеристики, закономерности течения и предикторы исхода хронической дисфункции трансплантированной почки и разработать на основе полученных данных новые подходы к ее профилактике и лечению.

Задачи исследования

1. Изучить частоту, сроки развития и прогностическое значение хронической дисфункции почечного трансплантата

2. Проанализировать морфологическую структуру и причины хронической дисфункции трансплантированной почки.

3. Оценить темпы прогрессирования дисфункции трансплантата в зависимости от ее морфологической картины.

4. Изучить особенности течения различных морфологических вариантов позднего острого отторжения и выделить факторы, влияющие на его прогноз.

5. Выявить различия в механизмах развития, течении, морфологической картине и прогнозе двух основных форм нефротоксичности, вызванной ингибиторами кальцинейрина: СМ-ассоциированной артериолопатии с сопутствующим склерозом интерстиция и тромботической микроангиопатии.

6. Оценить диагностическое и прогностическое значение отдельных фармакокинетических параметров циклоспорина и определить их оптимальные уровни, обеспечивающие профилактику как поздних кризов отторжения, так и циклоспориновой нефротоксичности.

7. Определить наиболее эффективный и безопасный режим терапии препаратами микофеноловой кислоты в сочетании с циклоспорином. Оценить частоту и выраженность побочных эффектов, вызванных действием этих препаратов

8. Определить показания и противопоказания к применению ингибиторов пролиферативного сигнала при хронической нефротоксичности ингибиторов кальцинейрина.

9. Оценить эффективность и безопасность поздней конверсии с циклоспорина на такролимус при позднем остром и активном хроническом отторжении трансплантата.

10. Оценить эффективность использования иАПФ при различных вариантах патологии трансплантированной почки.

Научная новизна работы:

Уточнены основные морфологические характеристики различных вариантов хронической дисфункции почечного трансплантата и определено их диагностическое и прогностическое значение. Впервые гетерогенная по своей природе поздняя дисфункция трансплантата проанализирована в совокупности клинических, лабораторных и морфологических параметров с учетом данных фармакокинетического исследования. В рамках уже существующих нозологий (острое и хроническое отторжение, хроническая СМ-нефротоксичность, хроническая тансплантационная нефропатия) выделены отдельные типы патологии трансплантата, различающиеся по механизмам развития, морфологической картине, особенностям течения и подходам к терапии. Разработаны показания и режимы конверсии на новые иммуносупрессивные препараты в соответствии с особенностями морфологической картины, лежащей в основе дисфункции трансплантированной почки. Определено диагностическое значение отдельных фармакокинетических параметров циклоспорина. Получены новые данные о возможности торможения прогрессировать хронической дисфункции трансплантата модуляцией иммуносупрессии путем конверсии на. такролимус или ингибиторы пролиферативного сигнала. Оценена эффективность фармакологической блокады ренин-ангиотензиновой системы при различных морфологических вариантах хронической * дисфункции трансплантата.

Практическая значимость работы:

Разработаны новые подходы к лекарственному мониторингу терапии циклоспорином, значительно снижающие риск развития отторжения или хронической С№-нефротоксичности, и определены оптимальные значения основных фармакокинетических параметров. Обоснована необходимость прижизненного морфологического исследования биоптатов трансплантированной почки для диагностики причин ее хронической дисфункции. Определены морфологические предикторы прогноза дисфункции, обусловленной как острым поздним и хроническим отторжением, так и хронической СМ-нефротоксичностью, и на этой основе в зависимости от особенностей морфологической картины разработаны подходы к лечению хронической дисфункции трансплантата. Определены показания к конверсии на такролимус и ингибиторы пролиферативного сигнала, а также предложены режимы дозирования этих препаратов. Продемонстрирована эффективность применения ингибиторов АПФ при хронической дисфункции трансплантата для улучшения отдаленных результатов трансплантации почки, а также выявлены различия в эффективности этой терапии при разных морфологических вариантах последней.

Положения выносимые на защиту

1. Хроническая дисфункция трансплантата в значительной степени определяет отдаленные результаты трансплантации почки. Основным фактором риска развития дисфункции трансплантата является неадекватность (недостаточность либо избыточность) иммуносупрессивной терапии

2. Острое отторжение является одной из наиболее частых причин дисфункции трансплантата, в том числе и в поздние сроки после трансплантации почки. Морфологический тип отторжения и присутствие гуморального компонента - независимые предикторы прогноза при позднем отторжении трансплантата

3. Выделение двух вариантов СМ-нефротоксичности (С№-ассоциированной артериолопатии с сопутствующим склерозом интерстиция и тромботической микроангиопатии), различающихся по своей природе, особенностям течения и прогнозу, позволяет оптимизировать подходы к терапии реципиентов с СШ-ассоциированным повреждением трансплантата.

4. Появление новых классов иммуносупрессантов - такролимуса и ингибиторов пролиферативного сигнала — существенно расширяет возможности как профилактики так и лечения поздней дисфункции трансплантата, что в совокупности с оптимизацией мониторинга терапии циклоспорином и использованием ингибиторов АПФ, позволяет замедлить темпы прогрессирования нефропатии и улучшить отдаленные результаты трансплантации почки.

Связь с планом НИР ФГУ «ФНЦ ТиИО им. академика В.И. Шумакова»

МЗ и СР РФ: Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ (НИР) ФГУ «ФНЦ ТиИО им. академика В.И. Шумакова» МЗ и СР РФ, исходящий номер 669/12 от 22.04.09, номер государственной регистрации 01200902610

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность отделения нефрологических проблем трансплантации почки НИИТиИО им. В.И Шумакова, Московского Городского Нефрологического центра ГКБ№52, отделения оперативной нефрологии и хирургической гемокоррекции ГУ

МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, отделения по пересадке почки Российской детской клинической больницы. Основные положения диссертационной работы Столяревич Е.С. могут быть рекомендованы для применения в отделениях трансплантации почки, хирургических и терапевтических отделениях, занимающихся лечением больных с почечным трансплантатом. Результаты исследований используются в учебном процессе на кафедре нефрологии ФПДО МГМСУ

Апробация работы и публикации

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на совместном заседании отделения нефрологических проблем трансплантации почки ФГУ «ФНЦ ТиИО им. академика В.И. Шумакова» МЗ и CP РФ, и кафедры нефрологии ФПДО МГМСУ 18.12.2009г.

Содержание диссертационной работы было представлено на III, IV и V Всероссийском съезде по трансплантологии и искусственным органам. (Москва 2005, 2007 и 2009г), VI VII и VIII международном семинаре «Неделя нефрологии в Москве» (Москва 2007, 2008 и 2009гг), Научно-практической конференции нефрологов Казахстана (Алматы 2008), Российской научной конференции с международным участием «фундаментальные исследования в уронефрологии» (Саратов 2009г), нефрологической конференции «Белые ночи — 2009» (Санкт-Петербург 2009), Всероссийской конференции «Трансплантология, XXI век» к 40-летию ФГУ «ФНЦ ТиИО им. академика В.И.Шумакова» (Москва 2009). Стендовые доклады по материалам диссертационной работы были представлены на XLI, XLII XLIII и XLIV Конгрессе Европейской ассоциации диализа и трансплантации (ERA-EDTA 2004, 2005, 2006, 2007гг), XII и XIV Конгрессе Европейского общества трансплантологов (2005 и 2009г), Всемирном конгрессе общества трансплантологов (2006г). Основные положения работы изложены .в 26 опубликованных научных трудах, из них 14 - в центральных рецензируемых изданиях.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 261 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературных данных, шести глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 81 рисунком и 33 таблицами. Список используемой литературы включает 407 источников, в числе которых 29 отечественных и 378 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Столяревич, Екатерина Сергеевна

выводы

1. Хроническая дисфункция трансплантата значительно ухудшает отдаленные результаты трансплантации почки, снижая 5-летнюю выживаемость трансплантатов с 95% при течении без хронической дисфункции до 69% при ее наличии. Стойкая дисфункция трансплантата развивается почти у 40% реципиентов к 5 годам после операции, причем примерно у половины из них она наблюдается непосредственно с момента трансплантации (неполное восстановление функции).

2. Основным фактором риска развития дисфункции трансплантата является неадекватность (недостаточность либо избыточность) иммуносупрессивной терапии, которая в прослеженной когорте выявлялась почти в 2/3 всех случаев поздней дисфункции трансплантата. По данным пункционных биопсий важнейшими причинами дисфункции трансплантата оказались хроническая нефротоксичность ингибиторов кальцинейрина (27,5% случаев), острое (24,2%) и хроническое (9,4%) отторжение трансплантата. К более редким причинам относятся неспецифический фиброз интерстиция и атрофия канальцев (17,7%) и хронический гломерулонефрит трансплантата (15,3%).

3. Темпы прогрессирования дисфункции трансплантата и, соответственно, отдаленный прогноз, определяются, прежде всего, ее природой и морфологическим субстратом. Наиболее тяжелым прогнозом характеризуется патология трансплантата, обусловленная активацией иммунного ответа (3-летняя выживаемость трансплантатов, составляет 49,6% и 40,2% при остром и хроническом отторжении), благоприятнее прогноз при хронической С№-нефротоксичности и неспецифическом нефросклерозе (66,8% и 68,9% соответственно), а при острой С№-нефротоксичности и гломерулонефрите прогрессировние дисфункции минимально ^ (100% и 82,3% с момента верификации диагноза соответственно).

4. Основным предиктором ответа на терапию и исхода острого позднего отторжения является уровень креатинина крови на момент верификации диагноза, который, в свою очередь определяется характером иммунного ответа (активация предоминантно клеточного либо клеточного и гуморального звеньев иммунитета), морфологическим типом отторжения (интерстициальный либо сосудистый) и распространенностью тубуло-интерстициального склероза. Каждый из перечисленных морфологических факторов имеет самостоятельное влияние на прогноз позднего отторжения.

5. Хроническая нефротоксичность ингибиторов кальцинейрина может проявляться двумя принципиально различными по своей природе формами - С№-ассоциированной артериолопатией в сочетании с интерстициальным склерозом и тромботической микроангиопатией. Первая является дозозависимым процессом, морфологические проявления которого тесно коррелируют с экспозицией ингибиторов кальцинейрина, тогда как развитие тромботической микроангиопатии не зависит от фармакокинетических параметров, но может провоцироваться действием других эндотелиотоксических факторов, таких как вирусная инфекция.

6. Традиционно используемый для мониторинга терапии циклоспорином показатель его концентрации в крови натощак (Со) недостаточно четко коррелирует с экспозицией препарата и клинико-функциональным состоянием трансплантата. В условиях использования не только оригинального, но и генерических препаратов циклоспорина оптимальным является мониторинг с определением 3 точек фармакокинетической кривой (СО, С1 и СЗ) и расчетом площади под кривой концентрация-время (А11С) по формуле Оаэрап. Оптимальные значения для АиС, вычисленной по этой формуле, для поздних сроков после трансплантации (более 6 мес), находятся в диапазоне от 3500 до 4500 нг/мл/ч.

7. Более высокая эффективность препаратов микофеноловой кислоты в составе 3-компонентной иммуносупрессивной терапии на основе циклоспорина в сравнении с применением азатиоприна как для предупреждения острого отторжения, так и для торможения темпов его прогрессирования, достигается только при условии их регулярного введения в полной дозе (2,0 г/сут для микофенолата мофетила и 1,44г/сут для микофенолата натрия).

8. Конверсия с циклоспорина на такролимус повышает эффективность лечения позднего острого и активного хронического отторжения, обеспечивая повышение 1 -летней выживаемости трансплантата на 20% по сравнению с продолжением иммуносупрессии на основе циклоспорина.

9. При хронической циклоспориновой нефротоксичности возможны два подхода к к профилактике и лечению: умеренное снижение дозы циклоспорина (в среднем на 25%) на фоне поддерживающей терапии препаратами микофеноловой кислоты либо назначение ингибиторов пролиферативного сигнала (сиролимус, эверолимус) с одновременной минимизацией дозы ингибиторов кальцинейрина (снижение дозы более чем на 50%). Второй подход, однако, противопоказан в случаях С№-нефротоксичности, проявляющейся тромботической микроангиопатией, и при сопутствующем остром отторжении. Эффективность ингибиторов пролиферативного сигнала снижается при распространенном тубуло-интерстициальном склерозе (более 50% паренхимы).

10. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину II тормозят прогрессирование хронической дисфункции трансплантата, что способствует повышению 5-летней выживаемости трансплантатов на 30%, причем эффект проявляется в максимальной степени при нефропатии, индуцированной действием ингибиторов кальцинейрина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Во всех случаях развития хронической дисфункции трансплантата независимо от срока после трансплантции почки должна выполняться биопсия почки как единственный метод верификации диагноза.

2. Морфологическая диагностика природы дисфункции помимо изучения светооптической картины должна включать иммунофлюоресцентное исследование с определением С4с1-фрагмента комплемента.

3. Морфологические варианты нефротоксичности ингибиторов кальцинейрина (С№-ассоциированная артериолопатия и тромботическая микроангиопатия) различаются по механизмам развития, клинической картине, сроках и частоте развития, особенностям течения и прогнозу, что требует и различных подходов к терапии.

4. С целью оптимизации терапии циклоспорином всем пациентам с дисфункцией трансплантата должно выполняться укороченное фармакокинетическое исследование с определением концентрации циклоспорина натощак и через 1 и 3 часа после приема препарата и расчетом АиС по формуле. В условиях применения не только оригинального препарата, но и препаратов-генериков такое исследование должно проводиться у всех пациентов независимо от функции трансплантата.

5. В случаях острого и активного хронического отторжения рекомендована конверсия с циклоспорина на такролимус.

6. При развитии хронической дисфункции трансплантата, обусловленной нефротоксическим действием ингибиторов кальцинейрина, назначение ингибиторов пролиферативного сигнала с минимизацией дозы циклоспорина показано пациентам, у которых нефротоксичность не сопровождается морфологическими признаками тромботической микроангиопатии и сопутствующего отторжения трансплантата при распространенности тубуло-интерстициального склероза менее 25% площади паренхимы.

7. Фармакологическая блокада внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы целесообразна при всех видах хронической дисфункции трансплантата и особенно при нефросклерозе, развившемся в результате нефротоксического действия ингибиторов кальцинейрина. Назначение иАПФ и блокаторов рецепторов к ангиотензину в этих случаях позволяет добиться значительного снижения темпов прогрессирования нефропатии.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Столяревич, Екатерина Сергеевна, 2010 год

1. Абрамов В.Ю., Тарабарко Н.В., Мойсюк Я.Г. и др. Прогностическая ценность и значимость антиген-независимых факторов при пересадке трупной почки. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2003. -№ 4. -С. 17-28

2. Багдасарян А.Р., Столяревич Е.С, Суханов А.В и др. Ренопротективный эффект эналаприла при различных клинических вариантах хронической трансплантационной нефропатии. // Нефрология и диализ. 2003. - Т 5. -№3. - С. 287-288.

3. Белецкая JI.B., Ильинский И.М., Зайденов В.А. и др. Иммуногистохимический и морфологические признаки возвратного гломерулонефрита аллотрансплантата почки // Трансплантология и искусственные органов 1998. -№2-3. -С.5-9.

4. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Введение в клиническую фармакологию. -М. Медицинское информационное агенство. -2002. С.125

5. Валов A.JI, Беляев А.Ю, Молчанова Е.А. и др. Факторы, влияющие на выживаемость почечных трансплантатов в отдаленном периоде у пациентов детского возраста. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2006. -№ 1. -С. 9-15.

6. Варшавский В.А. Клиническая морфология гломерулопатий // Автореф. дис. докт. мед. наук.-М.- 1978.-c.38

7. П.Каабак М.М., Горяйнов В.А., Агуреева Л.И. и сравт. Выбор оптимального режима терапии Циклоспорином у реципиентов аллогенных почек в различные сроки после операции // Нефрология и диализ. -2001. -№3. -С.57-60

8. Ким И.Г. Отдаленные результаты трансплантации почки и факторы риска хронического отторжения // Автореф. дис. канд. мед. наук.- М.-1999,- с.25

9. Мойсюк Я.Г., Шаршаткин A.B., Порчхидзе З.А и др. Семилетний опыт трансплантации почки от живого донора // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2005. -№3. -С. 26-27

10. Московой В.А., Кормер А .Я., Казаков Э.Н. Патоморфология циклоспориновой нефротоксичности после трансплантации сердца // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2003. -№1. -С. 4144

11. Нестеренко И. В. Использование возрастной категории маргинальных доноров в клинической трансплантации почки // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2008. №2. -с.13-16

12. Патология почечных аллотрансплантатов. Ильинский И.М., Розенталь Р.Л. // Рига: Зинтане 1990. - С.64-65.

13. Ратнер М.Я. Оценка почечных функций и классификация их расстройств при заболевании почек / Ренальные дисфункции // Ратнер М.Я., Серов В.В., Томилина H.A. М.: Медицина-1977.-с. 32-42

14. Ратнер М.Я. Значение и перспективы клинической физиологии почечного аллотрансплантата для трансплантации этого органа // Актуальные проблемы трансплантации и искусственных органов. М. 1975., 17-28

15. Руководство по трансплантации почки. — 3-е изд. / Под ред. Г.М.Дановича: Пер с англ. Тверь: Триада, 2004. - С.192-255

16. Томилина H.A. Нефропатия отторжения (диагностика, клинические варианты течения, антикоагулянтно-анти-агрегантная терапия) // Автореф. Дис. докт. мед. наук.-М.- 1988.- с.38

17. Томилина H.A. Расстройства функций почечного аллотрансплантата // Ренальные дисфункции. -М.: Медицина.- 1977. -С.221-250 / Ратнер М.Я., Серов В.В., Томилина Н.А

18. Траилин А.В, Никоненко Т.Н., Остапенко Т.И и др. Морфологические и иммуногистохимические проявления различных форм острого отторжения почечного аллотрансплантата. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2009. №2. —С.29-42

19. Шаршаткин A.B., Цветков Д.В., Балакирев Э.М и др. Острый канальцевый некроз почечного трансплантата: влияние на отдаленные результаты и пути профилактики // Трансплантология и искусственные органов 1998. -№4. -С.45-46.

20. Шумаков В.И., Ильинский И.М., Белецкая JI.B., Малов И.П. и др. Гистологические и иммуноморфологические исследования хроническогоотторжения трансплантированных почек. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2000. - N3. -С.30-34

21. Шумаков В.И., Левицкий Э.Р., Порядин Н.Ф. Синдром отторжения при трансплантации почки. М.: Медицина. -1982. - С. 106-107.

22. Шумаков В.И., Мойсюк Я.Г., Томилина Н.А. и др. Трансплантация почки // Трансплантология, руководство под редакцией академика Шумакова В.И.- М.: Медицина.-1995.- С. 194-196.

23. Abassi Z.A, Pieruzzi F., Nakhoul F. et al. Effects of cyclosporin A on the synthesis, excretion, and metabolism of endothelin in the rat // Hypertension. -1996. -№5.-P.l 140-1148.

24. Abramovwicz D., Del Carmen Rial M., Vitko S et al. Cyclosporine withdrawal from a mycophenolate mofetil-containing immunosuppressive regimen: results of a five-year, prospective, randomized study // J Am Soc Nephrol. -2005. -№16. -P. 2234-2240.

25. Abramovwicz D, Hadaya K, Hassan M. et al Conversion to sirolimus for chronic renal allograft dysfunction: risk factor for graft loss and severe side effects //Nephrol. Dial. Transplan . -2008. -№ 23. -P. 3727-29

26. Abramowicz D., Pradier O., Marchant A. et al. Induction of tromboses within renal grafts by high-dose prophylactic OCT3 // Lancet. -1992. -№ 339. -P. 777-778

27. Afzali B, Shah S, Chowdhury P, O'sullivan H. et al. Low-dose mycophenolate mofetil is an effective and safe treatment to permit phased reduction in calcineurin inhibitors in chronic allograft nephropathy // Transplantation. -2005. -№3. -p. 304-309

28. Aiello FB, Calabrese F, Rigotti P. et al. Acute rejection and graft survival in renal transplanted patients with viral diseases // Mod Pathol. -2004. -№2. — P.89-96

29. Aikawa A., Arai K., Tajima E. et al. Cyclosporine Neoral profiling in Japanese renal transplant recipients // Transplant. Proc.-2001.- №33.-P.3142-3145

30. Andoh TF, Lindsley J, Franceschini N. et al. Synergistic effects of cyclosporine and rapamycin in a chronic nephrotoxicity model // Transplantation. -1996. -№ 3. -P.311-316.

31. Anglicheau D, Pallet N, Rabant M et al. Role of P-glycoprotein in cyclosporine cytotoxicity in the cyclosporine-sirolimus interaction // Kidney Int. 2006. -№6. -P. 1019-1025.

32. Artz M.A, Hilbrands L.B, Borm L. et al Blockade of the renin-angiotensin system increases graft survival in patients with chronic allograft nephropathy //Nephrol Dial Transplant. -No.l 1. -P. 2852-2857.

33. BabooIal K., Jones G.A., Janezik A et al. Molecular and structural consequences of early renal allograft injury // Kidney Int. 2002. -№2. -P. 686-696

34. Baid S, Pascual M, Williams WW. et al. Renal thrombotic microangiopathy associated with anticardiolipin antibodies in hepatitis C-positive renal allograft recipients //J Am Soc Nephrol. -1999 -№io. -P. 146-153.

35. Banasik M, Boratynska M., Nowakowska B. et al C4D deposition and positive posttransplant crossmatch are not necessarily markers of antibody-mediated rejection in renal allograft recipients // Transplant Proc. -2007. -№39.-P.2718-2720

36. Barama A.A., Sepandj F, Gough J, et al. Correlation between Neoral 2 hours post-dose levels and histologic findings on surveillance biopsies // Transplant Proc. -2004. -№36 (2 Suppl). -P.465S-467S.

37. Barama AA. Mechanisms and management of proteinuria in kidney transplant patients // Drugs. -2008. №68 (Suppl 1). -P. 33-9.

38. Basadonna G.P., Matas A.J. Gillingham KJ. Et al Early versus late acute renal allograft rejection: Impact on chronic rejection // Transplantation -1993.- №5.-P.993-995.

39. Basic-Jukic N, Kes P, Bubic-Filipi L J. et al. Does mycophenolate mofetil increase the incidence of cytomegalovirus disease compared with azathioprine after cadaveric kidney transplantation? // Transplant Proc. -2005. -№37(2). -P.850-1.

40. Behrend M. Adverse gastrointestinal effects of mycophenolate mofetil. Aetiology, incidence and management. //Drug Saf. -2001. -24. -P. 645-663.

41. Belitsky P, Dunn S, Johnston A. et al. Impact of absorbtion profiling on efficacy and safety of cyclosporin therapy in transplant recipients // Clin Pharmacokinet.- 2000.-№39.- p. 117-125.

42. Bennet WM, DeMattos, Meyer M. Chronic cyclosporine nephropathy: The Achilles' heel of immunosuppressive therapy // Kidney Int. -1996.-№ 4. — P.1089 -1100

43. Bertani T., Ferrazzi P, Schieppati A et al. Nature and extent of glomerular injury induced by cyclosporine in heart transplant patients // Kidney Int. -1991. №2.-P. 243-50

44. Blume C, Hollenbeck M, Ivens K. et al. Conversion From Cyclosporine to Tacrolimus Prevents Transplant Function Loss due to Acute Steroid-Resistant or Chronic Rejection in Renal Allograft Recipients // Transplant Proc. -2001. -№33.-P. 3161-3163

45. Bohle A., Gartner H.V., Laberke H.G. et al. The kidney: structure and function. // ed. Shattauer. Stuttgart; New York. -1989

46. Bohmig G.A, Exner M, Habicht A et al. Capillary C4d Deposition in Kidney Allografts: A Specific Marker of Alloantibody-Dependent Graft Injury // J Am Soc Nephrol. -2002. -№.13. P. 1091-1099

47. Boratynska M, Banasik M, Patrzalek D, Klinger M. Conversion from cyclosporine-based immunosuppression to tacrolimus/mycophenolate mofetil in patients with refractory and ongoing acute renal allograft rejection // Ann Transplant. -2006. -№2. -P.51-56.

48. Boratynska M, Banasik M, Watorek E et al. Influence of cytomegalovirus disease on early and late renal graft function // Transplant Proc. -2006. №38. -P.147-150.

49. Bravo P, Felgueiras J, Santos C, et al. Angiotensin-Converting enzyme inhibitors after renal transplantation // Transplant Proc. -2008. -№ 40. -P.740-742

50. Brenner B.M. and Mackenzie H.S. Nephron endowment and pathogenesis of chronic renal failure.// Late graft loss/ ed.Touraine J.L.,Traeger J., Betuel H., et al. / Dordrecht/Boston/ London.- 1997.- p.93-100

51. Brenner B.M., Milford E.L. Nephron underdosing : a programmed cause of chronic renal allograft failure // Am. J. Kidney Dis.-1993-№1.21-p. 66-72.

52. Briggs D, Dudley C, Pattison J. et al. Effects of immediate switch from cyclosporine microemulsion to tacrolimus at first acute rejection in renal allograft recipients // Transplantation. -2003. -№12. -P. 2058-2063.

53. Budde K, Bosmans JL, Sennesael J. et al. Reduced-exposure cyclosporine is safe and efficacious in de novo renal transplant recipients treated with enteric-coated mycophenolic acid and basiliximab // Clin Nephrol. -2007. -№3. -P.164-175.

54. Bumbea V, Kamar N, Ribes D. et al. Long-term results in renal transplant patients with allograft dysfunction after switching from calcineurin inhibitors to sirolimus //Nephrol Dial Transplant. -2005. -№11. -P.2517-2523.

55. Bunnapradist S, Lentine K.L., Burroughs T.E. et al. Micophenolate mofetil dose reduction and discontinuations after gastrointestinal complication are associated with renal transplant graft failure // Transplantation -2006. -№1. — P. 102-107

56. Burke B.A., Chavers B.M., Gilingham K.J. et al. Chronic renal allograft rejection in first 6 month posttransplant // Transplantation. -1995.- №12.-P.1413-1417.

57. Cantarovich M.,Besner jg., Barkun j.s. et al. Two-hour cyclosporine level determination is the appropriate tool to monitor Neoral therapy. // Clin Transplant.- 1998.-№.12. -P.243-249

58. Carmellini M, Collini A, Ruggieri G. et al. Excellent long-term results in de novo renal transplant recipients treated with proliferation signal inhibitors and reduced calcineurin inhibitors exposure // Transplant Proc. -2008. -№40(6). -P.1858-1861

59. Chapman J, O'Connell P, Nankivell B. Chronic renal allograft dysfunction // J Am Soc Nephrol. -2005. №16. -P.3015-3026

60. Charney DA, Nadasdy T, Lo AW. Plasma cell-rich acute renal allograft rejection // Transplantation. -1999. -№6. -P.791-797.

61. Chertow G, Milford E, Mackenzie H. et al. Antigen-independent determinants of cadaveric kidney transplant failure // JAMA. -1996. -P. 276:1732.

62. Chiurchiu C, Remuzzi G, Ruggeneti P. Angiotensin-converting enzime inhibition and renal protection in non-diabetic patients: the data of metaanalyses // J Am Soc Nephrol. -2005. -№16. -P.58-63.

63. Chiurchiu C, Ruggenenti P, Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy in renal transplantation // Ann Transplant. -2002. -№7(1). -P.28-33

64. Ciszek M, Ptasinska AP, Durlik M et al. C4d-positive renal transplants: single-center clinical outcomes // Clin Transpl. -2006. -№1. -P.405-412

65. Citterio F.,Torricelli P., Serino F. et al. Low exposure to Cyclosporine is a risk factor for the occurrence of chronic rejection after kidney transplantation // Transplant. Proc.-1998.- №.30.-P. 1688-1690

66. Clase CM, Mahalati K, Kiberd BA. et al. Adequate early cyclosporin exposure is critical to prevent renal allograft rejection: patients monitored by absorption^profiling // Am J Transplant.- 2002.- № 8. -P.789-95.

67. Collins AB, Schneeberger EE, Pascual MA, et al. Complement activation in acute humoral renal allograft rejection: Diagnostic significance of C4d deposits in peritubular capillaries // J Am Soc Nephrol. -1999. -№10. -P. 2208 -2214

68. Colvin R. Chronic allograft nephropathy // N. Engl.J. Med. -2003. -№15. -P.2288-2290

69. Colvin RB, Cohen AH, Saiontz C. et al. Evaluation of pathologic criteria for acute renal allograft rejection: reproducibility, sensitivity, and clinical correlation // Journal of the American Society of Nephrology. -1997. -№12. -P.1930-1941

70. Colvin RB: Renal transplant pathology.In: Heptinstall's Pathology of the Kidney, 5th Ed., / ed. by Jennette JC, Olson JC, Schwartz ML, Silva FG. -Philadelphia. Lippincott-Raven Publishers. -1998. -P. 1409-1540

71. Cosio F.G., Pelletier R.P., Falkenhain M.E. et al. Impact of acute rejection and early allograft function on renal allograft survival // Transplantation. -1997.- №11.-P.1611-1615.

72. Cosio FG, Grande JP, Wadei H, et al. Predicting subsequent decline in kidney allograft function from early surveillance biopsies // Am J Transplant. -2005. -№ 5. -P.2464-2472

73. Cottet-Maire F, Avdonin PV, Roulet E. et al. Upregulation of vasopressin VIA receptor mRNA and protein in vascular smooth muscle cells following cyclosporin A treatment // Br J Pharmacol. -2001. -№4. -P.909-917

74. Courtney AE, McNamee PT, Maxwell AP. The evolution of renal transplantation in clinical practice: for better, for worse? // QJM. -2008. -№12. -P. 967-978.

75. Courtney AE, McNamee PT, Nelson WE et al. Does angiotensin blockade influence graft outcome in renal transplant recipients with IgA nephropathy? // Nephrol Dial Transplant. -2006 -№12. -P.3550-3554

76. Crespo M, Pascual M, Tolkoff-Rubin N et al. Acute humoral rejection in renal allograft recipients: Incidence, serology, and clinical characteristics // Transplantation . -2001. -№5. -P.652 -658,

77. Crespo M, Sole M, Arostegui JL et al. Diagnostic value of C4d in renal allograft biopsies in different clinical settings: absence of C4d in grafts from non-heart-beating donors // Transplant Proc. -2005. -№37(9). -P.3688-3689

78. Cross NB, Webster AC, Masson P et al. Antihypertensives for kidney transplant recipients: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Transplantation. -2009. -№1. -P.7-18

79. Cross NB, Webster AC, Masson P. Antihypertensive treatment for kidney transplant recipients //Cochrane Database Syst Rev. -2009. -№3. CD003598

80. Desvaux D, Le Gouvello S, Pastural M. Acute renal allograft rejections with major interstitial oedema and plasma cell-rich infiltrates: high gamma-interferon expression and poor clinical outcome // Nephrol Dial Transplant. -2004. -№4. —P.933-939

81. Dickenmann M, Steiger J, Descoeudres B. The fate of C4d positive kidney allografts lacking histological signs of acute rejection // Clin Nephrol. -2006. -№3. P.173-179.

82. Diekmann F, Budde K, Slowinski T. et al. Conversion to sirolimus for chronic allograft dysfunction: long-term results confirm predictive value of proteinuria // Transpl Int. -2008. -№2. -P. 152-155.

83. Dirks J.H., Brenner B.M. Mechanisms of injury in progressive renal disease: insights from experimental data: Summary and concluding remarks // Kidney Int.-1994- № 45 (Suppl). -P.22-24

84. Dudley C, Pohanka E, Riad H. et al. Mycophenolate mofetil substitution for cyclosporine a in renal transplant recipients with chronic progressive allograft dysfunction: the "creeping creatinine" study // Transplantation. -2005. -№4. — P.466-475

85. Einecke G, Sis B, Reeve J, et al. Antibody-mediated microcirculation injury is the major cause of late kidney transplant failure // Am J Transplant. -2009. -№11. -P.2520-2531.

86. Einecke G., Mai I., Diekmann F. et al. Optimizing Neoral therapeutic drug monitoring with cyclosporine trough (Co) and C2 concentrations in stable renal allograft recipients // Transplant. Proc.-2001.- №.33. -P.3102-3103

87. Einecke G., Mai I.,Bohler T. et al. C2-levels of 600 ng/ml are effective and safe ib long-term renal allograft recipients. // The XIX International Congress of The Transplantation Society.- 2002.- Abstracts book.- P. 132

88. Ekberg H, Bernasconi C, Tedesco-Silva H et al Calcineurin inhibitor minimization in the symphony study: observational results 3 years after transplantation//. Am J Transplant. -2009. -№8. -P. 1876-1885.

89. Ekberg H, Grinyo J, Nashan B. et al. Cyclosporine sparing with mycophenolate mofetil, daclizumab and corticosteroids in renal allograft recipients: the CAESAR Study // Am J Transplant. -2007. -№3. -P.560-570

90. Falkenhain M.E., Cosio F.G., Sedmak D.D.et. al. Progressive histologic injury in kidneys from heart and liver transplant recipients receiving cyclosporine // Transplantation. -1996. -№3. —P. 364-370

91. Felipe CR, Park SI, Pinheiro-Machado PG. et al. Cyclosporine and sirolimus pharmacokinetics and drug-to-drug interactions in kidney transplant recipients // Fundam Clin Pharmacol. -2009. -№5. -P. 625-631

92. Fernández A, Marcén R, Galeano C et al. Complete switch to everolimus in long-term kidney transplants: evolution of the renal function // Transplant Proc. -2009. -№6. -P. 2345-2347

93. Fernandez-Fresnedo G, Palomar R, Escallada R et al. Hypertension and long-term renal allograft survival: effect of early glomerular filtration rate // Nephrol Dial Transplant. 2001. -№16 (Suppll). -P.1039-1047

94. Feucht HE, Felber E, Gokel MJ, et al. Vascular deposition of complement-split products in kidney allografts with cell-mediated rejection // Clin Exp Immunol. -1991. -№ 3. -P. 464-470

95. Feucht HE, Schneeberger H, Hillebrand G. et al. Capillary deposition of C4d complement fragment and early renal graft loss // Kidney Int. -1993.-№6. -P.1333-1338

96. Fiala M, Payne JE, Berne TV. et al. Epidemiology of cytomegalovirus infection after transplantation and immunosuppression // J Infect Dis. -1975. -№132.-P.421-433.

97. Fine L.G., Debasish B., Norman J.T. Is there a common mechanism for the progression of different tipes of renal diseases other than proteinuria? Toward the unifying theme of chronic hypoxia // Kidney Int. -2000- № 75 (Suppl). -P.22-26

98. Fischereder M, Graeb C, Kruger B. et al. Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus in patients with chronic renal allograft dysfunction // Transplant Proc. -2006. -№5. -P. 1295-1297.

99. Freiberger V, Amann K, Heemann U. et al. Effect of a triple blockade of the renin-angiotensin-system in recurrent focal segmental glomerulosclerosis after kidney transplantation // Transpl Int. -2009. №11. -P.l 110-1113

100. Frimat L, Cassuto-Viguier E, Charpentier B. et al. Impact of cyclosporine reduction with MMF: a randomized trial in chronic allograft dysfunction. The 'reference' study // Am J Transplant. -2006. -№11. -P.2725-2734

101. Gaspari F, Anedda MF, Signorini O. et al. Prediction of cyclosporine area under the curve using a three-point sampling strategy after Neoral administration // J Am Soc Nephrol. 1997,- №4. -P.647-652.

102. Girlanda R., Kleiner D.E., Duan Z. et al. Monocyte Infiltration and Kidney Allograft Dysfunction During Acute Rejection // Am. J. Transplant. -2008. -№ 8. -P. 600-607.

103. Girón F, Baez Y, Niño-Murcia A. et al. Conversion therapy to everolimus in renal transplant recipients: results after one year // Transplant Proc. -2008. -№ 40(3).-P. 711-713

104. Gjertson DW. Impact of delayed graft function and acute rejection on kidney graft survival // Clin Transpl. -2000. -№1. -P.467-80

105. Gossmann J, Radounikli A, Bernemann A. et al. Pathophysiology of cyclosporine-induced nephrotoxicity in humans: a role for nitric oxide? // Kidney Blood Press Res. -2001. -№2. -P. 111 -115

106. Gouldesbrough DR.,Axelsen RA. Arterial endothelialss in chronic renal allograft rejection: a histopathological and immunocytochemical study // Nephrol Dial Transplant. -1994.-№1.- P.35-40

107. Grieff M, Loertscher R, Shohaib SA, et al Cyclosporine-induced elevation in circulating endothelin-1 in patients with solid-organ transplants // Transplantation. -1993. -№4. -P.880-884.

108. Gutiérrez MJ, González E, Andrés A et al. Clinical implications of proteinuria in renal transplant recipients switching to rapamycin for chronic allograft dysfunction // Transplant Proc. -2009. -№41(6). -P.2348-50

109. Haas M, Kraus ES, Samaniego-Picota M et al. Acute renal allograft rejection with intimai arteritis: histologie predictors of response to therapy and graft survival // Kidney Int. -2002. -№4. -P. 1516-1526

110. Habib R, Zurowska A, Hinglais N et al. A specific glomerular lesion of the graft: Allograft glomerulopathy. Kidney Int Suppl. -1993. -№42. -P. 144-147

111. Halloran P., Melk A., Barth C. et al. Rethinking allograft nephropathy: The concept of accelerated senescence // J Am Soc Nephrol . 1999. -№10. -P.167-181

112. Halloran P.F., Helms L.M.H., Kung L. et al. The temporal profile of calcineurin inhibition by cyclosporine in vivo // Transplantation- 1999.-№.9. -P.1356-1361

113. Halloran P.F., Hunsicker L.G., Delayed graft function : state of the art. // Am J Transplant. -2001. -№ 1. -P.l 15 -120

114. Hamahira K, Iijima K, Tanaka R et al. Recovery from cyclosporine-associated arteriolopathy in childhood nephrotic syndrome // Pediatr Nephrol. -2001. -№9. -P.723-727

115. Hamburger I. A reappraisal of the concept of organ "rejection", based on the study of homotransplanted kidneys // Transplantation. -1967. -№37. -P-564-567

116. Hanvesakul R, Kubal C, Jham S. et al. Increased incidence of infections following the late introduction of mycophenolate mofetil in renal transplant recipients //Nephrol Dial Transplant. -2008. -№12. -P.4049-4053

117. Hara S, Matsushita H, Yamaguchi Y. et al. Allograft glomerulitis: histologic characteristics to detect chronic humoral rejection // Transplant Proc. -2005. -№37(2). —P.714-716.

118. Hardinger KL, Brennan D.C., Lowell J et al. Long-term outcome of gastrointestinal complications in renal transplant patients treated with mycophenolate mofetil // Transplant Int. 2004. -№17. -P.609-616

119. Hawley CM, Kearsley J, Campbell SB. et al. Estimated donor glomerular filtration rate is the most important donor characteristic predicting graft function in recipients of kidneys from live donors // Transpl Int. -2007. -№1. -P.64-72

120. Hayry P., Myllarniemi M., Ramirez L.C. et al. Immunobiology and pathology of chronic rejection // Transplant. Proc.-1997.- №.29.-P.77-78

121. He X, Johnston A. Early acute rejection does not affect chronic allograft nephropathy and death censored graft failure // Transplant Proc. -2004. -№36(10).-P.2993-2996

122. Herzenberg AM, Gill JS, Djurdjev O. et al. C4d deposition in acute rejection: An independent long-term prognostic factor // J Am Soc Nephrol. -2002. -№13. -P.234 -241

123. Hiremath S, Fergusson D, Doucette S et al. Renin angiotensin system blockade in kidney transplantation: a systematic review of the evidence // Am J Transplant. -2007. -№10. -P.2350-2360

124. Hirsch HH, Suthanthiran M. The natural history, risk factors and outcomes of polyomavirus BK-associated nephropathy after renal transplantation // Nat Clin Pract Nephrol. -2006. -№5. -P.240-241.

125. Holdaas H, Bentdal O, Pfeffer P. et al. Early, abrupt conversion of de novo renal transplant patients from cyclosporine to everolimus: results of a pilot study // Clin Transplant. -2008. -№3. -P.366-371.

126. Holgado R, Anaya F, Del Castillo D. et al. Angiotensin II type 1 (ATI) receptor antagonists in the treatment of hypertension after renal transplantation //Nephrol. Dial. Transplant. -2001. -№16 (Suppl.l.). -P.117-120

127. Hong J.H., Sumrany N. Delaney V. et al. Causes of Late Renal Allograft Failure in the Cyclosporin Era //Nephron. -1992.-№ 62.-P.272-279

128. Hostetter T.H. Chronic transplant rejection // Kidney Int.-1994.-№1.- P.266-279.

129. Jain S, Mohamed MA, Sandford R. et al. Sequential protocol biopsies from renal transplant recipients shows an increasing expression of active TGF beta // Transpl Int. -2002. -№12. -P.630-634.

130. Jeejeebhoy FM, Zaltzman JS. Thrombotic microangiopathy in association with cytomegalovirus infection in a renal transplant patient: a new treatment strategy // Transplantation. -1998. -№12. -P.1645-1648.

131. Jevnikar AM, Mannon RB. Late kidney allograft loss: what we know about it, and what we can do about it // Clin J Am Soc Nephrol. -2008. -№3 (Suppl 2). -S56-S67.

132. Jiménez Alvaro S, Marcén R, Teruel JL. et al. Management of chronic kidney disease after renal transplantation: is it different from nontransplant patients? // Transplant Proc. -2009. -№41(6). -P. 2409-2411

133. Jordan M.L., Shapiro R., Vivas C. et al. Outcome of Tacrolimus Conversion Therapy for Renal Allograft Rejection: 5-Year Follow-Up // Transplant Proc. -№31 (Suppl 7A). -P. 81S-83S

134. Joseph JT, Kingsmore DB, Junor BJ. et al. The impact of late acute rejection after cadaveric kidney transplantation // Clin Transplant. -2001. -№4. -P.221-227

135. Kahan BD, Kaplan B, Lorber MI, et al. RAD in de novo renal transplantation: comparison of three doses on the incidence and severity of acute'rejection//Transplantation. -2001. -№ 10. -P.1400- 1406.

136. Kahan BD, Podbielski J, Napoli KL, et al. Immunosuppressive effects and safety of a sirolimus/cyclosporine combination regimen for renal transplantation// Transplantation. -1998. -№ 8. -P. 1040 -1046

137. Kamar N, Mengelle C, Rostaing L. et al. Alteration of direct and indirect effects of cytomegalovirus // Exp Clin Transplant. -2007. -№2. -P.727-30.

138. Kasiske B.L. Clinical correlates to chronic renal allograft rejection // Kidney Int.-1997.- № 63 (Suppl). -P.71-74

139. Kelly P., Gruber S.A., Behbod F et al. Sirolimus, a new potent immunosuppressive agent //Pharmacotherapy. -1997. -№17. -P.l 148.

140. Kieran N, Wang X, Perkins J et.al. Combination of peritubular C4d and transplant glomerulopathy predicts late renal allograft failure // J Am Soc Nephrol. -2009. -№10. -P.2260-2268.

141. Kim H.C., Suk J., Joo J. et al. Risk factor for chronic rejection in renal allograft recipients // Transplant. Proc.-1996.- №1.28.-P.1456-1457

142. Kliem V., Petersen R., Ehlerding G. et al. Tacrolimus for Steroid- and OKT3-Resistant Rejection in Kidney Recipients // Transplant Proc. -1998. -№ 30. -P. 1251-53

143. Kliem V., Radermacher J., Hiss M., et al. Conversion to Tacrolimus for Acute Corticosteroid- and Antibody-Resistant Rejection Following Kidney Transplantation // Transplant Proc. -1999. -№ 31 (Suppl 7A). -P. 37S-40S

144. Knoll G.A. Macdonald I, Khan A. et al. Micophenolate mofetil dose reduction and the risk of acute rejection after renal transplatation // J Am Soc Nephrol. -2003. -№14. -P. 2381-2386

145. Knoll G. Trends in kidney transplantation over the past decade // Drugs. -2008. -№68( Suppl 1). -P.3-10.

146. Kokado Y., Kyo M., Takahara S. et al. Correlation between the Banff classification and reversal of acute renal rejection // Transplant Proc. -1998 -№ 30. -P.101-103

147. Koziolek MJ, Riess R, Geiger H, et al. Expression of multidrug resistance P-glycoprotein in kidney allografts from cyclosporine A-treated patients // Kidney Int. 2001. -№ 60. -P. 156-166.

148. Kramer BK, Montagnino G, Del Castillo D. et al. Efficacy and safety of tacrolimus compared with cyclosporin A microemulsion in renal transplantation: 2 year follow-up results // Nephrol Dial Transplant. -2005. -№5.-P. 968-973.

149. Kreis H, Cisterne JM, Land W, Wramner L. et al. Sirolimus in association with mycophenolate mofetil induction for the prevention of acute graft rejection in renal allograft recipients // Transplantation. -2000. -№ 7. -P. 12521260.

150. Kreis N.A. and Ponticelli C. Causes of late renal allograft loss: chronic allograft dysfunction , death, and other factors // Transplantation- 2001.-№11.-P. 2-10

151. Krogerus L, Soots A, Loginov R. et al. CMV increases tubular apoptosis through the TNF-alpha-TNF-Rl pathway in a rat model of chronic renal allograft rejection // Transpl Immunol. -2008. -№3. -P.232-236.

152. Kruger B, Fischereder M, Jauch KW et al. Five-year follow-up after late conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus in patients with chronic renal allograft dysfunction // Transplant Proc. -2007. -№2. -P.518-521

153. Kuriata-Kordek M, Boratynska M, Falkiewicz K. et al. The influence of calcineurin inhibitors on mycophenolic acid pharmacokinetics // Transplant Proc. -2003. -№35(6). -P.2369-2371

154. Kuypers DR, Chapman JR, O'Connell PJ et al. Predictors of renal transplant histology at three months // Transplantation. -1999. -№9. -P.1222-1230.

155. Kuypers DR, Ekberg H, Grinyö J. et al. Mycophenolic acid exposure after administration of mycophenolate mofetil in the presence and absence of cyclosporin in renal transplant recipients // Clin Pharmacokinet. -2009. -№5. -P. 329-341.

156. Kuypers DR. Benefit-risk assessment of sirolimus in renal transplantation // Drug Saf. 2005. -№ 2. -P. 153-181.

157. Langer RM, Van Buren CT, Katz SM, et al. De novo hemolytic uremic Syndrome after kidney transplantation in patients treated with cyclosporine-sirolimus combination // Transplantation. -2002. -№5. -P.756-760.

158. Larson T.S., Dean PG., Stegall MD et al. Complete avoidance of calcineurin inhibitors in renal transplantation: a randomized trial comparing sirolimus and tacrolimus // Am J Transplant. —2006. -№6. -P.514-522.

159. Lee W, Lian J-D, Wu M-J et al. Long term beneficial effect of tacrolimus conversion on renal transplant recipients // Renal failure. -2005. -№ 27. -P. 501-506

160. Leone J, Vitko S, Whelchel J, et al. Excellent graft function in de novo kidney transplant recipients treated with Certican, Simulect and reduced Neoral exposure: 24 month results // Am. J. Transplant. -2005. -№5(Suppl 11).-P.1010.

161. Lernt E, Kuypers DR, Verbeken E, et al. Acute rejection in non-compliant renal allograft recipients: a distinct morphology // Clin Transplant. -2007. -№3. -P.344-351.

162. Letavernier E, Pe'raldi MN, Pariente A, et al. Proteinuria following a switch from calcineurin inhibitors to sirolimus // Transplantation. -2005. -№9. P. 1198-1203.

163. Levy G.A. C2-monitoring strategy for optimising cyclosporine immunosupression from the Neoral formulation // Bio Drug.- 2001.-№15. -P.279-290

164. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. et al. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group // N Engl J Med. -1993. -№ 329. -P.1456 -1462

165. Lindholm A., Ohlman S., Albrechtsen D. et al. The impact of acute rejection episodes on long-term graft function and out-come in 1347 primary renal transplants treated by 3 cyclosporine regimens // Transplantation. -1993.- №2. -P.307-315.

166. Liptak P, Ivanii B. Primer: Histopathology of calcineurin-inhibitor toxicity in renal allografts // Nature Clinical Practice Nephrology. -2006. №7. -P. 398-404

167. Lobo P.J., Spencer C.E., Stevenson W.C Evidence demonstrating poor kidney graft survival when acute rejection are with IgG donor-specific lymphocytotoxin // Transplantation. -1995. -№3. -P. 357-360

168. Lorber MI, Mulgaonkar S, Butt KM. et al. Everolimus versus mycophenolate mofetil in the prevention of rejection in de novo renal transplant recipients: a 3-year randomized, multicenter, phase III study // Transplantation. -2005. -№2. -P. 244-252.

169. Lorber MI, Ponticelli C, Whelchel J, et al. Therapeutic drug monitoring for everolimus in kidney transplantation using 12-month exposure, efficacy, and safety data // Clin Transplant. 2005. - №2. -P. 145-152.

170. Lufft V, Kliem V, Hamkens A et al. Antiproteinuric efficacy of fosinopril after renal transplantation is determinated by the extent of vascular and tubulointerstitial damage // Clin. Transplant. -1998. -№12(5). -P.409-415

171. Lutz J, Risch K, Liu S et al. Angiotensin type 1 and type 2 receptor blockade in chronic allograft nephropathy // Kidney International. -2006. -№ 70. -P. 1080-1088.

172. Macdonald FI, Ashraf S, Picton M. et al. Banff criteria as predictors of outcome following acute renal allograft rejection // Nephrol Dial Transplant. -1999. -№7.-P. 1692-1697.

173. Magil AB. Infiltrating cell types in transplant glomerulitis: relationship to peritubular capillary C4d deposition // Am J Kidney Dis. -2005. -№6. -P.1084-1089

174. Mahalati K, Kahan BD. Pharmacological surrogates of allograft outcome. // Ann Transplant. -2000.- №2.-P. 14-23.

175. Mahalati K., Belitsky P., West K. et al. Approaching the therapeutic window for Cyclosporine in kidney transplantation: a prospective study // J Am Soc Nephrol. 2001 .- №12. -P.828-833.

176. Manu M.A, K. Tanabe, N. Ishikawa, et al. Tacrolimus Rescue for Resistant Rejection, Chronic Rejection, and Immunoglobulin A Nephropathy of Renal Allografts Under Primary Cyclosporine A Immunosuppression // Transplant Proc. -1999. -№ 31. -P. 2853-2855

177. Maroun T, Aubert P, Baron C. et al. Rejection therapy with tacrolimus in renal transplantation: preliminary results of a collaborative multicenter study in 45 patients // Transplant proceeding. -1998. -№ 30. -P.2811-2812

178. Marsh CL. Abbreviated pharmacokinetic profiles in area-under-the-curve monitoring of cyclosporine therapy in de novo renal transplant patients treated with Sandimmune or Neoral. Neoral study group // Ther Drug Monit. -1999. -№1.-P 27-34.

179. Maschio G, Alberti D, Janin G et al. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency // N Engl J Med. -1996. -№334. -P.939-945

180. Massy Z.A., Guijarro C. et al. Chronic renal allograft rejection: Immunjlogic and nonimmunologic risk factors // Kidney Int.- 1996.- № 49.-P.518-524.

181. Matheson P.J., Dittmer I.D., Beaumont B.W. et al. The macrophage is the predominant infl ammatory cell in renal allograft intimai arteritis // Transplantatation. 2005. -№ 12. -P.1658-1662.

182. Mauiyyedi S, Crespo M, Collins AB, et al. Acute humoral rejection in kidney transplantation: II. Morphology, immunopathology, and pathologic classification // J Am Soc Nephrol. -2002. -№13. -P.779 -787

183. Mauiyyedi S, Delia Pelle P, Saidman S, et al. Chronic humoral rejection: Identification of antibody-mediated chronic renal allograft rejection by C4d deposits in peritubular capillaries // J Am Soc Nephrol. -2001. -№12. -P.574-582

184. McKane W., Kanganas C, Preston R. et al. Treatment of calcineurin inhibitor toxicity by dose reduction plus introduction of mycophenolate mofetil // Transplant Proc. -2001. -№ 33. -P. 1224-1225

185. McLaren AJ, Fuggle SV, Welsh Kl et al. Chronic Allograft Failure in Human Renal Transplantation. A Multivariate Risk Factor Analysis // Ann Surg. -2000. -№1. -P. 98-103.

186. Meehan SM, Domer P, Josephson M et al. The clinical and pathologic implications of plasmacytic infiltrates in percutaneous renal allograft biopsies // Hum Pathol. -2001. -№2. -P. 205-215.

187. Meier-Kriesche FIU, Ojo AO, Leavey S. et al. Gender differences in the risk for chronic renal allograft failure// Transplantation.- 2001.- №3. -P. 429-32

188. Meier-Kriesche HU, Steffen BJ, Hochberg AM et al. Mycophenolate mofetil versus azathioprine therapy is associated with a significant protection against long-term renal allograft function deterioration // Transplantation. -2003.-№ 8.-P. 1341-1346

189. Meier-Kriesche H.-U., Li S., Gruessner R. W. G. et al. Immunosuppression: Evolution in Practice and Trends, 1994-2004 // American Journal of Transplantation. -2006. -№ 6 (Part 2). -P. 1111-1131

190. Mengel M, Bogers J, Bosmans JL. et al. Incidence of C4d stain in protocol biopsies from renal allografts: results from a multicenter trial // Am J Transplant. -2005. -№5. -P. 1050-1056

191. Mengel M., Gwinner W., Schwarz A.et al. Infiltrates in Protocol Biopsies from Renal Allografts // American Journal of Transplantation. 2007. -№ 7. -P.356-365

192. Metzger RA, Delmonico FL, Feng S et al. Expanded criteria donors for kidney transplantation // Am J Transplant. -2003. -№3 (Suppl 4). -P. 114-125

193. Meyer M.M., Munar M., Udeaja J. et al. Efficacy of area under the curve cyclosporine monitoring in renal transplantation. // J Am Soc Nephrol. -1993 .- №4. -P.1306-1315.

194. Mihatsch M.J., Antonovych T., Bohman S.O. et al. Cyclosporin A nephropathy: Standardization of the evaluation of kidney biopsies // Clin. Nephrol. -1994. -№41. -P. 23-32

195. Modlin C, Goldfarb D, Novick AC. Hyperfiltration nephropathy as a cause of late graft loss in renal transplantation. // World J Urol. -1996. -№4.- P.256-264

196. Moore J, Middleton L, Cockwell P, et al. Calcineurin inhibitor sparing with mycophenolate in kidney transplantation: a systematic review and metaanalysis // Transplantation. -2009. -№4. -P.591-605

197. Moral RG, Andujar M, Ramirez C et al. Chronic cyclosporin A nephrotoxicity, P-glycoprotein overexpression, and relationships with intrarenal angiotensin II deposits // American Journal of Pathology. -1997. -№ 151.-P. 1705-1714

198. Morales J, Fierro A, Benavente D et al. Conversion from a calcineurin inhibitor-based immunosuppressive regimen to everolimus in renal transplant recipients: effect on renal function and proteinuria // Transplant Proc. -2007. -№39(3).-P. 591-593

199. Moreso F, Ibernon M, Goma M et al. Subclinical rejection associated with chronic allograft nephropathy in protocol biopsies as a risk factor for late graft loss // Am J Transplant. -2006. -№4. -P.747-752

200. Moreso F., Seron D., Anunciada A.J. et al. Recipient body surface area as a predictor of posttransplant renal allograft evolution // Transplantation —1998.-№5.-P. 671-676

201. Morozumi K, Thiel G, Albert FW et al. Studies on morphological outcome of cyclosporine-associated arteriolopathy after discontinuation of cyclosporine in renal allografts // Clin Nephrol. -1992. -№1. -P.l-8.

202. Morris R.G a. Knechtle S. J. // Kidney Transplantation: Principle and Practice / 6-th Ed. -Saunders. Elsevier. -2008.

203. Morrissey PE, Gohh R, Shaffer D et al. Correlation of clinical outcomes after tacrolimus conversion for resistant kidney rejection or cyclosporine toxicity with pathologic staging by the Banff criteria. Transplantation. 1997 Mar 27;63(6):845-8

204. Moscoso-Solorzano GT, Mastroinanni-Kirsztjan G, Ozaki KS et al. Synergistic effect of mycophenolate mofetil and angiotensin-converting enzyme inhibitor in patients with chronic allograft nephropathy // Braz J Med Biol Res. -2009. -№5. -P.445-452

205. Mourad G, Delmas S., Vela C. et al. Risk factor in chronic renal allograft rejection: a case-control study at a single center // Transplant. Proc.-1996.-№.28.-P.2822

206. Mourad G, Vela C, Ribstein J, et al. Long-term improvement in renal function after cyclosporine reduction in renal transplant recipients with histologically proven chronic cyclosporine nephropathy // Transplantation. -1998. -№5. -P.661-667.

207. Mueller A, Schnuelle P, Waldherr R. et al. Impact of the Banff '97 classification for histological diagnosis of rejection on clinical outcome and renal function parameters after kidney transplantation // Transplantation. -2000. -№6.-P.l 123-1127

208. Mulay A.V., Hussain N., Fergusson B et al. Calcineurin inhibitor withdrawal from sirolimus-based therapy in kidney transplantation: a systemic review of randomized trials // Am J Transplant. -2005. № 5. -P. 1748-1756

209. Murer L, Zacchello G, Bianchi D et al. Thrombotic microangiopathy associated with parvovirus B 19 infection after renal transplantation // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. - № 6. - P. 1132-1137.

210. Myers BD, Newton L: Cyclosporine-induced chronic nephropathy. An obliterative microvascular renal injury // J Am Soc Nephrol. -1991. -№ 2. -P.45 -52

211. Myers BD, Ross J., Newton L. et al. Cyclosporine-induced chronic nephropathy // N.Engl J Med. -1984. -№311. -P.699-705

212. Myers BD, Sibley R., Newton L. et al. Long-term course of cyclosporine chronic nephropathy // Kidney Int. -1988. -№ 33. -P.590-599

213. Naesens M, E. Lernt B. Damme V. et al. Tacrolimus Exposure and Evolution of Renal Allograft Histology in the First Year After Transplantation // Am.J. Tranplant. -2007. -№ 7. -P. 2114-2123

214. Naesens M, Lernt E, Sarwal M. et al. Balancing efficacy and toxicity of kidney transplant immunosuppression // Transplant Proc. -2009. -№41(8). -P.3393-3395.

215. Naesens M.E, Kuypers DR, Sarwal M. et al. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity // Clin J Am Soc Nephrol. -2009. -№2. -P.481-508

216. Nair R, Agrawal N, Lebaeau M et.al. Late acute kidney transplant rejection: clinicopathological correlates and response to corticosteroid therapy // Transplant Proc. -2009. -№41(10). -P.4150-4153.

217. Nankivell B.J, Borrows R, Fung CL. et al. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity: longitudinal assessment by protocol histology // Transplantation. -2004. -№ 4. -P.557-565

218. Nankivell B.J, Borrows RJ, Fung CL et al. The natural history of chronic allograft nephropathy // N.Engl J Med. 2003. -№349. -P.2326-2334

219. Nankivell B.J.,Kuypers D.R.J., Fenton-Lee C.A. et al. Histological injury and renal transplant outcome : the cumulative damage hypothesis // Transplant. Proc.-2001.- №33.-P.l 149-1150.

220. Nankivell BJ, Chapman JR. Chronic allograft nephropathy: current concepts and future directions // Transplantation. -2006. -№5. -P. 643-654

221. Nankivell BJ, Fenton-Lee CA, Kuypers DR,et al. Effect of histological damage on long-term kidney transplant outcome // Transplantation. -2001. -№4.-P.515-523.

222. Napoli KL, Wang ME, Stepkowski SM, et al. Relative tissue distributions of cyclosporine and sirolimus after concomitant peroral administration to the rat:

223. Evidence for pharmacokinetic interactions // Ther Drug Monit. -1998. -№ 20. -P. 123 -133

224. Nashan B, Curtis J, Ponticelli C. et al. Everolimus and reduced exposure cyclosporine in de novo renal-transplant recipients: a threeyear phase II, randomized, multicenter, open-label study // Transplantation. -2004. -№9. -P.1332-1340.

225. Nghiem D.D., Gignac M.R., Marcus R.D et al. Mycophenolate mofetil reduce late allograft loss: a 4-year study // Transplant Proc. -2002. -№34(2). -P.1683-1684

226. Nickeleit V, Mihatsch MJ. Kidney transplants, antibodies and rejection: is C4d a magic marker? // Nephrol Dial Transplant. 2003. -№11. -P.2232-2239

227. Nickeleit V, Vamvakas EC, Pascual M et al.The prognostic significance of specific arterial lesions in acute renal allograft rejection // J Am Soc Nephrol. -1998. -№7.-P.1301-1308.

228. Nickeleit V, Zeiler M, Gudat F et al. Detection of the complement degradation product C4d in renal allografts: diagnostic and therapeutic implications // J Am Soc Nephrol. 2002. -№13. -P. 242-251

229. Nizze H., Mihatsch M.J., Zollinger H.U et al. Cyclosporine-associated nephropaty in patients with heart and bone marrow transplants // Clin Nephrol. -1988. -№5. -P.248-260

230. Noris M, Azzollini N, Pezzotta A. et al. Combined treatment with mycophenolate mofetil and an angiotensin II receptor antagonist fully protects from chronic rejection in a rat model of renal allograft // J Am Soc Nephrol. -2001. -№12. -P.1937-1946

231. Noronha IL, Oliveira AC, Abensur H et al. Mycophenolate mofetil in the treatment of chronic rejection in renal transplantation: 3-year follow-up // Transplant Proc. -2002. -№ 34(2). -P.491-493

232. Oellerich M., Armstrong V.W. Two-hour Cyclosporine concentration determination: an appropriate tool to monitor neural therapy.// Ther Drug Monit.- 2002.-№24.-P.40-46

233. Ojo AO, Hanson JA, Meier-Kriesche HU et al. Survival in Recipients of Marginal Cadaveric Donor Kidneys Compared with Other Recipients and Wait-Listed Transplant Candidates // J Am Soc Nephrol. -2001. -№12. -P.589-597

234. Opelz J.CTS 2008 -http://www.ctstransplant.org

235. Pallardo LM, Oppenheimer F, Guirado L. et al. Calcineurin inhibitor reduction based on maintenance immunosuppression with mycophenolate mofetil in renal transplant patients: POP study // Transplant Proc. -2007. -№39(7). -P.2187-2189.

236. Pallardo LM, Sancho A, Capdevila L et al. Acute rejection and late renal transplant failure: risk factors and prognosis // Nephrol Dial Transplant. -2004. -№19 (Suppl 3). —P.38-42.

237. Palomar R., Ruiz Y.C., Zubimendi J.A et al. Clinical validation of the Banff 97 classification for the diagnosis of rejection in kidney transplant // Transplant Proc. -2001. -№ 33 (7-8). -P.3309

238. Paolo S, Teutonico A, Stallone G et al. Cyclosporine exposure correlates with 1 year graft function and histological damge in renal transplanted patients // Nephrol Dial Transplant. -2004. -№19. -P. 2107-2112

239. Pascual J. Concentration-controlled everolimus (Certican): combination with reduced dose calcineurin inhibitors // Transplantation. -2005. -№9 ( Suppl). -P.76-79

240. Pascual J, Boletis I, B., Campistol J.M. et al. Everolimus (Certican) in renal transplantation: a review of clinical trial data, current usage, and future directions // Transplantation Reviews. -2006. -№ 20. -P. 1-18.

241. Pascual J, Cambi V, Dissegna D, et al. Efficacy and safety of 2 doses of everolimus combined with reduced dose Neoral in de novo kidney transplant recipients: 24 months analysis // Am. J. Transplant. -2005. -№.5(Suppl 11).-P.1010.

242. Pascual J, Marce R., Burgos F J. et al. One-Center Comparison Between Primary Immunosuppression Based on Neoral Cyclosporine and Tacrolimus for Renal Transplantation // Transplant Proc. -2002. -№34. -P. 94-95

243. Paul L.C., Muralidharan P. et al. Immunological mechanism of chronic rejection.// Late graft loss / ed.Touraine / Traeger J., Betuel H., et al.-Dordrecht/Boston/London.-1997. -P. 295-296

244. Pazik J, Ostrowska J, Lewandowski Z et al. Renin-Angiotensin-Aldosterone system inhibitors and statins prolong graft survival in post-transplant glomerulonephritis // Ann Transplant. -2008. -№4. -P.41-45

245. Pazik J, Ostrowska J, Lewandowski Z et al. Renin-Angiotensin-Aldosterone system inhibitors and statins prolong graft survival in post-transplant glomerulonephritis // Ann Transplant. -2008. -№4. -P.41-45

246. Peddi V, Dean D, Hariharan S. et al. Proteinuria following renal transplantation: correlation with histopathology and outcome // Transplant Proc. -1997. -№ 29. -P. 101

247. Pefaur J, Diaz P., Panace R et al. Early and late humoral rejection: a clinicopathologic entity in two times // Transplant Proc. -2008. -№9. -P.3229-3236.

248. Pelletier RP, Akin B, Henry ML. et al. The impact of mycophenolate mofetil dosing patterns on clinical outcome after renal transplantation // Clin Transplant. 2003. -№17. -P. 200-205

249. Perico N, Cattaneo D, Sayegh M.H. et al. Delayed graft function in kidney transplantation // Lancet. 2004. -№ 364. -P. 1814-1827

250. Pham P., Danovitch G., Wilkinson A et.al. Inhibitors of ADAMTS 13: a potential factor in the cause of thrombotic microangiopathy in a renal allograft recipient // Transplantation. -2002. -№8. -P. 1077-1080.

251. Pham PT, Peng A, Wilkinson AH. et al. Cyclosporine and tacrolimus-associated thrombotic microangiopathy // Am J Kidney Dis. -2000. -№4. -P. 844-850

252. Pichler RH, Franceschini N, Young BA et al. Pathogenesis of cyclosporine nephropathy: roles of angiotensin II and osteopontin // J Am Soc Nephrol. -1995.-№4.-P. 1186-1196

253. Pilmore HL, Dittmer ID. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity: reduction in dose results in marked improvement in renal function in patients with coexisting chronic allograft nephropathy // Clin Transplant. -2002. -№3. — P.191-195.

254. Piovesan E, Castilhos C, Pozza R et al. Hemolytic-Uremic Sindrome after kidney transplantation // Transplant. Proc.-2002.- №.34.-P.2779-2780

255. Piatt J.L., Le Bien T.W., Michael A.F. et al. Interctitial mononuclear cell population in renal graft rejection. Identification by monoclonal antibodies in tissue section // Journal of experimental medicine. -1982. -№1. -P. 17-30

256. Podder H, Podbielski J, Hussein I, et al. Sirolimus improves the two-year outcome of renal allografts in African-American patients // Transpl Int. -2001. -№3.-P. 135-142.

257. Podder H., Stepkowski S.M., Napoli K.L et al. Pharmacokinetic Interactions Augment Toxicities of Sirolimus/Cyclosporine Combinations // J Am Soc Nephrol. -2001. -№12. -P. 1059-1071

258. Ponticelli C, Banfi G. Thrombotic microangiopathy after kidney transplantation // Transpl Int. -2006. -№10. -P. 789-794

259. Ponticelli C. De novo thrombotic microangiopathy. An underrated complication of renal transplantation // Clinical Nephrology. -2007. -№6. — P.335-340

260. Ponticelli C. Progression of renal damage in chronic rejection // Kidney Int.-2000.- № 57 (Suppl.). -P.62-70.

261. Port FK, Bragg JL, Metzger RA, et al. Donor characteristics associated with reduced graft survival: an approach to expanding the pool of kidney donors // Transplantation. -2002. -№9. -P.1281-1286.

262. Pourfarziani V, Panahi Y, Assari S et al. Changing treatment protocol from azathioprine to mycophenolate mofetil: decrease in renal dysfunction, increase in infections // Transplant Proc. -2007. -№ 39(4). -P. 1237-1240.

263. Pouteil-Noble C, Ecochard R, Landrivon G. et al. Cytomegalovirus infection—an etiological factor for rejection? A prospective study in 242 renal transplant patients // Transplantation. -1993. -№4. -P.851-857

264. Prince O., Savic S., Dickenmann M. et al Risk factor for polyoma virus nephropathy // Nephrol Dial Transplant. -2009. -№ 3. -P. 1024-1033

265. Prommool S, Jhangri GS, Cockfield SM et al. Time dependency of factors affecting renal allograft survival // J Am Soc Nephrol. -2000. -№11. -P. 565573

266. Puyoo O., Rostaing L., Benard E. et al. Risk factor of chronic rejection after renal transplantation: retrospective study of 201 patients. // Transplant. Proc.-1998.-№.30.-P.2804-2806.

267. Quiroga I, McShane P, Koo DD et al. Major effects of delayed graft function and cold ischaemia time on renal allograft survival // Nephrol Dial Transplant. -2006. -№6. -P. 1689-1696.

268. Racusen LC, Solez K, Colvin R.B, et al. The Banff 97 working classification of renal allograft pathology // Kidney Int. -1999. -№ 55. -P. 713-723

269. Racusen LC.,. Colvin R.B., Solez K. et al Antibody-mediated rejection criteria -an addition to the Banff 97 classification of renal allograft rejection // Am J Transplant. 2003. -№6. -P.708-714

270. Ranjan P., Nada R, Jha V et al. The role of C4d immunostaining in the evaluation of the causes of renal allograft dysfunction // Nephrology Dialisis Transplant. -2008 №5.- P. 1735-1741

271. Regele H, Exner M, Watschinger B et al. Endothelial C4d deposition is associated with inferior kidney allograft outcome independently of cellular rejection.//Nephrol Dial Transplant. -2001. -№10. -P. 2058 -2066

272. Reinke P, Fietze E, Ode-Hakim S, et al. Late-acute renal allograft rejection and symptomless cytomegalovirus infection // Lancet. -1994. -№344. -P.1737-1738.

273. Remuzzi G, Perico N. Cyclosporine-induced renal dysfunction in experimental animals and humans // Kidney Int Suppl. -1995. -№52.-P.70-74

274. Remuzzi, G., Bertani T. Renal vascular and thrombotic effects of cyclosporine // Am J Kidney Dis. -1989. -№4. -P.261-272

275. Requiao-Moura LR, Moscoso-Solorzano GT et al. Prognostic factors associated with poor graft outcomes in renal recipients with post-transplant glomerulonephritis // Clin Transplant. -2007.-№3. -P.363-370«

276. Resch L, Yu W, Fraser RB et al. T-cell/periodic acid-Shiff stain: a useful tool in the evaluation of tubulointerstitial infiltrates as a component of renal allograft rejection // Ann Diagn Pathol. -2002. -№6. -P. 122-126

277. Robson M, Cote I, Abbs I et al. Thrombotic microangiopathy with sirolimus-based immunosuppression: Potentiation of calcineurin-inhibitor-induced endothelial damage? // Am J Transplant. -2003. -№3. -P.324-331

278. Rocha PN, Butterly DW, Greenberg A et al. Beneficial effect of plasmapheresis and intravenous immunoglobulin on renal allograft survival of patients with acute humoral rejection // Transplantation. -2003. -№9. -P. 1490-1495

279. Rodrigo E, Fernández-Fresnedo G, Ruiz JC et al. Similar impact of slow and delayed graft function on renal allograft outcome and function // Transplant Proc. -2005. -№3. -P. 1431-1432.

280. Rotmans S, Collins AB, Colvin RB. et al. C4d deposition in allograft: current concepts and interpretation // Transplantation reviews. 2005. -№19. —P.65-72

281. Ruggenenti P. Post-transplant hemolytic-uremic syndrome // Kidney international. -2002. -N62. -P.l093-1104

282. Ruiz JC, Diekmann F, Campistol JM. et al. Evolution of proteinuria after conversion from calcineurin inhibitors (CNI) to sirolimus (SRL) in renal transplant patients: a multicenter study // Transplant Proc.-2005. -№9. -P.3833-3835

283. Ruiz JC, Sánchez A, Rengel M et al. Use of the new proliferation signal inhibitor everolimus in renal transplant patients in Spain: preliminary results of the EVERODATA registry // Transplant Proc. -2007. -№7. -P.2157-2159

284. Sadeghi M, Daniel V, Naujokat C et al. Dysregulated cytokine responses during cytomegalovirus infection in renal transplant recipients // Transplantation. -2008. -№2. -P.275-285

285. Saikali JA, Truong LD, Suki WN. et al. Sirolimus may promote thrombotic microangiopathy It Am J Transplant. -2003. -№3. -P.229-231.

286. Sako H, Nakane Y, Okino K et al. Immunohistochemical study of the cells infiltrating human renal allografts by the ABC and the IGSS method using monoclonal antibodies // Transplantation. -1987. -№1. -P.44-43.

287. Sanchez-Fructuoso AI, Prats D, Marques M. et al. Does renal mass exert an independent effect on the determinants of antigen-dependent injury? // Transplantation.- 2001.- №3. -P.381-386

288. Sander M, Lyson T, Thomas GD, et al. Sympathetic neural mechanisms of cyclosporine-induced hypertension // Am J Hypertens. -1996. -№11. -P. 121138.

289. Sarkodee-Adoo C, Sotirescu D, Sensenbrenner L et al. Thrombotic microangiopathy in blood and marrow transplant patients receiving tacrolimus or cyclosporine A // Transfusion. -2003. -№1. -P.78-84.

290. Satoskar AA, Lehman AM, Nadasdy GM et al. Peritubular capillary C4d staining in late acute renal allograft rejection—is it relevant? // Clin Transplant. -2008.-№1.-P.61-67.

291. Sayin B, Karakayali H, Colak T et al. Conversion to sirolimus for chronic allograft nephropathy and calcineurin inhibitor toxicity and the adverse effects of sirolimus after conversion // Transplant Proc. -2009. -№7. -P.2789-2793

292. Schena FP, Pascoe MD, Alberu J et al. Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus maintenance therapy in renal allograft recipients: 24-month efficacy and safety results from the CONVERT trial // Transplantation. -2009. -№2. -P.233-242

293. Schmidt, RY, Venkat, KK, Dumler, F et al. Hemolytic uremic syndrome in a renal transplant recipient on FK506 immunosuppression // Transplant Proc. -1991.-№ 23.-P.3156-3157

294. Schuler W., Sedrani R., Cottens S. et al. SDZ RAD, a new rapamycin derivative. Pharmacological properties in vitro and in vivo // Transplantation. -1997. -№1. -P.36-42.

295. Schurman H.J., Cottens S., Fuchs S. et al. SDZ RAD, a new rapamycin derivative // Transplantation. -1997. -№1. -P. 32-35.

296. Schwarz A, Mengel M, Gwinner W et al. Risk factors for chronic allograft nephropathy after renal transplantation: a protocol biopsy study // Kidney int. -2005. №1. -P.341-348

297. Scientific Registry of Transplant Recipients. National reports // Accessed November 29. 2007, at http://www.ustransplant.org/csr/current/nats.aspx.

298. Seron D, Arns W, Chapman R. et al. Chronic allograft nephropathy -clinical guidance for early detection and early intervention strategies // Nephrol Dial Transplant. -2008. -№ 8. -P.2467-2473.

299. Seron D, Moreso F. Protocol biopsies and risk factors associated with chronic allograft nephropathy // Transplant Proc. 2002. -№34. -P. 331-332.

300. Shah S, Collett D, Johnson R et al. The effect of mycophenolate mofetil and azathioprine dose on renal allograft outcome in the United kingdom // Transplantation. 2008. -№8. -P.1035-1042.

301. Shihab F, Bennett W, Yi H et al. Sirolimus increases transforming growth factor-beta 1 expression and potentiates chronic cyclosporine nephrotoxicity // Kidney Int. -2004. -№4. -P.1262-1271.

302. Shihab FS, Bennett WM, Tanner AM et al. Angiotensin II blockade decreases TGF-betal and matrix proteins in cyclosporine nephropathy // Kidney Int. -1997. -№3. -P.660-673

303. Shihab FS. Cyclosporine nephropathy: pathophysiology and clinical impact // Semin Nephrol. -1996. -№6. -P.536-547

304. Shishido S, Asanuma H, Nakai H et al. The impact of repeated subclinical acute rejection on the progression of chronic allograft nephropathy // J Am Soc Nephrol. -2003. -№4. -P.1046-1052

305. Shoskes D.A., Cecka M. Deleterious effects of delayed graft function in cadaveric renal transplant recipients independent of acute rejection // Transplantation. -1998. №12. -P. 1697-1701

306. Sibley K. Histopathology of chronic rejection.// Late graft loss / ed.Touraine J.L.,Traeger J., Betuel H., et al.- Dordrecht/ Boston/ London.-1997.-p. 13-23.

307. Sijpkens YW, Doxiadis II, Mallat MJ et al. Early versus late acute rejection episodes in renal transplantation // Transplantation. -2003. -№2. -P.204-208

308. Sijpkens YW, Joosten SA, Wong MC et al. Immunologic risk factors and glomerular C4d deposits in chronic transplant glomerulopathy // Kidney Int. -2004. -№6. —P.2409-2418.

309. Sis B., Dadras F., Khoshjou F. et al. Reproducibility studies on arteriolar hyaline thickening scoring in calcineurin inhibitor-treated renal allograft recipients // Am J Transplant. -2006. -№6. -P1444-1450

310. Sola E, Lopez V, Gutierrez C. et al. Evaluation of the efficacy and safety of conversion to sirolimus in 85 renal transplant recipients // Transplant Proc. -2009:-№41(6).-P.2137-2138

311. Solez K, Axelsen RA,Benediktsson H. et al. International standardization of criteria for the histologic diagnosis of renal allograft rejection: the Banff working classification of kidney transplant pathology // Kidney int. -1993. -№ 2.-P.411-422

312. Solez K, Colvin RB, Racusen LC, et al. Banff 07 classification of renal allograft pathology: updates and future directions // Am J Transplant. -2008. -№4. -P.753-760

313. Solez K; Colvin R; Racusen L et al. Banff'05 Meeting Report: Differential Diagnosis of Chronic Allograft Injury and Elimination of Chronic Allograft Nephropathy ('CAN') // Am J Transplant. -2007. -№3. -P.518-526.

314. Sollinger H for the US Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group: Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients // Transplantation. -1995. -№3. -P.225-232

315. Sommerer C, Hergesell O, Nahm AM, et al. Cyclosporin A toxicity of the renal allograft—a late complication and potentially reversible // Nephron. -2002. -№2. -P.339-345.

316. Stepkowski SM, Napoli KL, Wang ME et al. Effects of the pharmacokinetic interaction between orally administered sirolimus and cyclosporine on the synergistic prolongation of heart allograft survival in rats // Transplantation. -1996. -№7. —P.986-994

317. Stoves J, Newstead C.G, Baczkowski A et al. A randomized controlled trial of immunosuppression conversion for the treatment of chronic allograft nephropathy // Nephrol Dial Transplant. -2004. №19. -P. 2113-2120

318. Suwelack B, Gerhardt U, Hohage H . et al. Withdrawal of cyclosporine or tacrolimus after addition of mycophenolate mofetil in patients with chronic allograft nephropathy // Am J Transplant. -2004. -№4. -P.655-662

319. Suwelack B, Kobelt V, Erfmann M, et al. Long-term follow-up of ACE-inhibitor versus beta-blocker treatment and their effects on blood pressure and kidney function in renal transplant recipients // Transpl Int. -2003. -№5. -P.313-320.

320. Takeda A, Uchida K, Haba T et al. Chronic cyclosporin nephropathy: long-term effects of cyclosporin on renal allografts // Clin Transplant. -2001. -№15 (Suppl 5). -P.22-29.

321. Takemoto S.K., Zeevi A., Feng S. et al. National conference to assess antibody-mediated rejection in solid organ transplantation // Am J Transplant. -2004.-№14.-P. 1033-1041

322. Tan JC, Workeneh B, Busqué S et al. Glomerular function, structure, and number in renal allografts from older deceased donors // J Am Soc Nephrol. -2009. -№1.-P. 181-188.

323. Tanabe K, Tokumoto T, Ishida H et al. Prospective analysis of thrombotic microangiopathy after renal transplantation: comparison between Cyclosporine and Tacrolimus Immunosupression // Transplant. Proc.-2002. -№34.-P.1819-1820

324. Tedesco-Silva H., Vitko S, Pascual J. et al. 12-month safety and efficacy of everolimus with reduced exposure cyclosporine in de novo renal transplant recipients // Transpl Int. -2007. -№l.-P.27-36.

325. Terasaki P.I., Koyama H., Cecka J.M et al. The hyperfiltration hypotesis in human renal transplantation. // Transplantation.- 1994.- №10.- P.1450-1454

326. Terasaki PI, Gjertson DW, Cecka JM et al. Significance of the donor age effect on kidney transplants // Clin Transplant. -1997. -№11. -P.3 66-372.

327. Tinckam KJ, Djurdjev O, Magil AB et al. Glomerular monocytes predict worse outcomes after acute renal allograft rejection independent of C4d status // Kidney Int. -2005. -№4. -P. 1866-1874

328. Tomasiak M, Rusak T, Gacko M. et al. Cyclosporine enhances platelet procoagulant activity // Nephrol Dial Transplant. -2007. -N 22. -P. 1750-1756.

329. Trimarchi, HM, Truong, LD, Brennan, S, et al. FK-506-associated thrombotic microangiopathy // Transplantation. — 1999. -№4. -P.539-544

330. Trompeter R., Filler G., Webb N. et al. Randomized trial of tacrolimus versus cyclosporin microemulsion in renal transplantation // Pediatr Nephrol. -2002. -№17.-P. 141-149

331. Troppman C, Gruessner AC., Gillingham KJ et al. Impact of delayed graft function on long-term graft survival after solid organ transplantation // Transplant Proc. -1999. -№31. -P. 1290-1292.

332. Uchida K., Tominaga Y., Haba T. et al. Usefulness of two-point AUCO-4 monitoring in maintenance renal transplant patients // Transplant. Proc.-2001.-№.33.-P.3128-3130

333. Undre NA, van Hooff J, Christiaans M, et al. Low systemic exposure to tacrolimus correlates with acute rejection // Transplant Proc. -1999. -№31. P. 296-298.

334. Venetz J, Pascual M. New treatment for acute humoral rejection of kidney allografts // Expert Opin Investig Drugs. 2007. -№5. -P. 625-633

335. Vitko S, Margreiter R, Weimar W. et al. Everolimus (Certican) 12-month safety and efficacy versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant recipients // Transplantation. 2004. -№10. -P. 1532-1540.

336. Vitko S, Margreiter R, Weimar W, et al. Three-year efficacy and safety results from a study of everolimus versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant patients // Am J Transplant. 2005. -№ 5. -P. 2521-2526.

337. Vitko S, Tedesco H, Eris J, et al. Everolimus with optimized cyclosporine dosing in renal transplant recipients: 6-month safety and efficacy results of two randomized studies // Am J Transplant. 2004. -№ 4. -P. 626-629.

338. Wacke R., Drewelow B., Kundt G. Cyclosporine A: Peak or trough level monitoring in renal transplant recipients? // Transplant. Proc.-2001. -№.33.-P.3122-3123

339. Wacke R., Rohde B., Engel G. et al. Comparison of several approaches of therapeutic drug monitoring of individual pharmacokinetics // Eur J Clin Pharmacol. 2000.- №.l.-P.43-48

340. Waiser J, Budde K, Rudolph B. et al. De novo hemolytic uremic syndrome postrenal transplant after cytomegalovirus infection // Am J Kidney Dis. -1999. -№34. -P.-556-558.

341. Wang R, Wang H, Chen J et al C4d deposition in allograft renal biopsies is an independent risk factor for graft failure // Nephrology. 2009. -№5. — P.527-532

342. Warrens A.N., Waters J.B., Salama A.D. et al. Improving the therapeutic monitoring of cyclosporin A // Clin Transplant.- 1999.- №2. -P. 193-200

343. Wavamunno M.D., Chapman J.R. Individualization of immunosupression: concepts and rationale // Current Opinion in Organ Transplantation. -2008. -№13. -P. 604-608.

344. Weber M. and Candinas D. Immunologic maching between donor and recipient for solid organ transplantation // Transplantation. -1997.- №2.-p.151-156.

345. Weir MR, Anderson L, Fink JC. et al. A novel approach to the treatment of chronic allograft nephropathy // Transplantation. -1997. -№12. -P. 1706-1710

346. Wilkinson A.H. and Cohen D.J Renal Failure in the Recipients of Nonrenal Solid Organ Transplants // J Am Soc Nephrol. -1999. -№10. P.-1136-1144.

347. Woodle ES, Cronin D, Newell KA et al. Tacrolimus therapy for refractory acute renal allograft rejection: definition of the histologic response by protocol biopsies. Transplantation. 1996 Oct 15;62(7):906-10

348. Woodroffe R, Yao GL, Meads C et al. Clinical and cost-effectiveness of newer immunosuppressive regimens in renal transplantation: a systematic review and modelling study // Health Technol Assess. -2005. -№21. -P.1-179

349. Worthington J.E., Martin S., Dyer P.A. An association betweenposttransplant antibody production and renal transplant rejection. // Transplant. Proc.- 2001.-№.33.-P.475-476.

350. Yarlagadda S.G, Coca S.G., Formica R.N. et al Association between delayed graft function and allograft and patient survival: a systematic review and meta-analysis //Nephrol Dial Transplant. -2009. -№3. -P. 1039-1047.

351. Yau W-P, Vathsala A, Lou HX et al. Is a standard dose of mycophenolate mofetil ideal for all patients ? Nephrol Dial Transplant. -2007. -№12. -P.3638-3645

352. Young BA, Marsh CL, Alpers CE et al. Cyclosporine-associated thrombotic microangiopathy/hemolytic uremic syndrome following kidney and kidney-pancreas transplantation // Am J Kidney Dis. -1996. -№4. -P.561-571.

353. Zarifian A, Meleg-Smith S, O'donovan R, et al. Cyclosporine-associated thrombotic microangiopathy in renal allografts // Kidney Int. -1999. №6. — P.2457-2466

354. Zhu B, Liu Z, Wu C. et al. Conversion from mycophenolate mofetil to azathioprine in renal allograft patients within the first month posttransplantation//Transplant Proc. -2008. -№40(7). -P.2258-2261

355. ZojaC, FurciL, Ghilardi F. et al. Cyclosporin-induced endothelial cell injury // Lab Invest. -1986. -№ 55. -P. 455-462