Местный синтез и содержание хемокинов, регулирующих ангиогенез, при ревматоидном артрите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Жебрун, Дарья Анатольевна

• Жебрун, Дарья Анатольевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Жебрун, Дарья Анатольевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая ценность

Практическая значимость работы

Методология й методы исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Личный вклад автора

Степень достоверности и апробация результатов

Глава 1 Внутрисуставная экспрессия и содержание хемокинов и их рецепторов в норме

1.1 Экспрессия мРНК СС-, СХС- и СХЗС-хемокинов и их рецепторов в нормальной синовиальной оболочке

1.2 Содержание СС-, СХС- и СХЗС-хемокинов в нормальной синовиальной жидкости и сыворотке крови

1.3 Обсуждение полученных результатов

Глава 2 Внутрисуставная экспрессия и содержание СС-хемокинов и их рецепторов при ревматоидном артрите

2.1 Экспрессия мРНК СС-хемокинов в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите

2.2 Экспрессия мРНК рецепторов СС-хемокинов в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите

2.3 Зависимость экспрессии мРНК СС-хемокинов и их рецепторов от активности и серологического статуса ревматоидного артрита

2.4 Содержание СС- хемокинов в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите

2.5 Содержание СС-хемокинов в сыворотке крови при ревматоидном артрите

2.6 Зависимость содержания СС-хемокинов в синовиальной жидкости и сыворотке крови от активности и серологического статуса ревматоидного артрита

2.7 Обсуждение полученных результатов

Глава 3 Внутрисуставная экспрессия и содержание СХС-хемокинов и их рецепторов при ревматоидном артрите

3.1 Экспрессия мРНК СХС-хемокинов в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите

3.2 Экспрессия мРНК рецепторов СХС-хемокинов в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите

З.ЗЗависимость экспрессии мРНК СХС-хемокинов и их рецепторов от активности и серологического статуса ревматоидного артрита

3.4 Содержание СХС-хемокинов в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите

3.5 Содержание СХС-хемокинов в сыворотке крови при ревматоидном артрите

3.6 Зависимость содержания СХС-хемокинов в синовиальной жидкости и сыворотке крови от активности и серологического статуса ревматоидного артрита

5.7 Обсуждение полученных результатов

Глава 4 Внутрисуставная экспрессия и содержание СХЗС-хемокинов и их рецепторов при ревматоидном артрите

4.1 Экспрессия мРНК СХЗСЬ1/фракталкина и его рецептора в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите

4.2 Содержание СХЗС- хемокинов в синовиальной и сыворотке крови при ревматоидном артрите

4.3 Обсуждение полученных результатов

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Местный синтез и содержание хемокинов, регулирующих ангиогенез, при ревматоидном артрите»

Введение

Актуальность темы исследования

Ревматоидный артрит (РА) является одним из наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний, а его иммунопатогенез остается не ясным до сих пор. По статистике РА страдают около 1% всех жителей Земли [52]. Социальная значимость данного заболевания связана не только с его широкой распространенностью, но и с тенденцией к поражению лиц трудоспособного возраста и инвалидизирующим характером течения, снижением продолжительности жизни пациентов по сравнению с популяционной. РА - это хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся поражением соединительной ткани, преимущественно суставов, с формированием паннуса и последующим разрушением тканей хряща и кости. Паннус представляет собой гипертрофированную синовиальную оболочку (СО) сустава, инфильтрированную клетками воспаления, где активно идет процесс ангиогенеза.

Считается, что как генетическая предрасположенность, так и факторы внешней среды оказывают влияние на развитие РА. Среди генов, ассоциированных с заболеванием, особенно важную роль играют гены главного комплекса гистосовместимости II класса, несущие определенную аминокислотную последовательность - «общий антигенный эпитоп», а также гены, кодирующие некоторые формы пептидиларгининдеиминаз (PAD), ген тирозиновой фосфатазы лимфоцитов типа 22 (PTPN22) и другие. В патогенезе РА участвуют различные типы клеток и молекул. Основными типами клеток, вовлеченными в развитие РА, являются Т-лимфоциты, моноциты, макрофаги, фибробласты, эндотелиоциты и В-лимфоциты [31, 42, 53]. Доля Т-клеток может составлять до 20-50% всех клеток синовиума, они представлены в основном популяцией клеток памяти CD4+ CD45RO+, а также CD8+ клетками [49]. Для ревматоидного артрита характерна продукция широкого спектра аутоантител, наиболее распространенными являются ревматоидные факторы, представляющие собой антитела к IgG. Важнейшим является ревматоидный фактор класса IgM,

который обнаруживается у 70-80% больных ревматоидным артритом. Другие типы аутоантител представлены антителами к цитрулинированным белкам (виментину, филаггрину, фибрину, коллагенам), к ядерным белкам [111]. Набор медиаторов, участвующих в развитии и поддержании ангиогенеза и воспаления при РА чрезвычайно широк, и включает в себя, в том числе, молекулы клеточной адгезии (интегрины и селектины нескольких типов, молекулы иммуноглобулинового семейства ГСАМб, УСАМб), простагландины, факторы роста и цитокин'ы (УЕОР, ЮТ, 1Ь-17,1Ь-6,1Ь-18,1Ь-1, СМ-С8Р, М-С8Р, О-СБР и пр.), матриксные металлопротеиназы (ММРб), ко-стимуляционные молекулы.

В последнее время интенсивно изучается роль хемокинов в патогенезе РА, в том числе их участие в ангиогенезе при формировании и распространении паннуса. Хемокинами называют семейство небольших цитокинов, играющих ключевую роль в иммунных и воспалительных реакциях и вирусных инфекциях [44]. Хемокины названы так за их главную функцию - хемотаксис, главным образом - хемотаксическую миграцию лейкоцитов. Помимо этого они играют роль в. клеточной дифференцировке, продукции коллагена, пролиферации гематопоэтических предшественников, опухолевом росте и метастазировании, онтогенезе центральной нервной системы и ангиогенезе. В настоящее время большое внимание уделяется участию ангиогенных хемокинов в процессе патологичского ангиогенеза при опухолеобразовании [41, 66, 68, 80], хронических фибропролиферативных [65, 113] и ишемических состояниях [50]. В патогенезе РА ангиогенез внутри СО чрезвычайно важен для образования паннуса, и в этом процессе, наряду с другими медиаторами, участвуют многие ангиогенные и ангиостатические хемокины. Несмотря на достаточное количество работ по вопросам участия хемокинов в развитии РА, их подавляющее большинство проводится либо на культурах клеток, либо на экспериментальных моделях индуцированного артрита у животных [35, 94]. В клинико-иммунологических исследованиях основным биоматериалом являются периферическая кровь или синовиальная жидкость [58], что, несомненно, объясняется относительной

доступностью этого биоматериала для анализа. Но в связи с локализацией воспалительного процесса внутри сустава наибольший интерес представляет изучение хемокинов именно в СО. Исследования с использованием СО немногочисленны, и в основном представлены работами зарубежных авторов [102, 121]. При этом, при исследовании образцов СО, существенной проблемой является определение нормального, или контрольного уровня мРНК хемокинов, поскольку по этическим соображениям не представляется возможным получить образцы СО от практически здоровых лиц.

В связи с этим, представляется актуальным изучить особенности внутрисуставного синтеза ангиогенных и ангиостатических хемокинов и их рецепторов у пациентов с ревматоидным артритом. Для этого сначала необходимо провести определение границ нормальных значений показателей экспрессии мРНК хемокинов и их рецепторов в относительно «нормальной» СО. В данном случае рациональным представляется исследовать образцы, полученные при артроскопии и плановых оперативных вмешательствах на суставах от пациентов с травмами в анамнезе. В случае отсутствия признаков системного или внутрисуставного воспалительного процесса и гипертрофии синовиума, полученная СО может считаться условно «нормальной». Полученные значения возможно будет использовать для сравнительного анализа данных, полученных при изучении образцов с патологией суставов, в том числе с РА, ОА, псориатическим артритом, спондилоартритом и пр. В качестве группы сравнения целесообразно исследовать группу пациентов с ОА, поскольку при ОА основным патологическим процессом является поражение суставного хряща, а признаки гипертрофии синовиума и ангиогенеза существенно менее выражены, чем при РА, или отсутствуют.

Степень разработанности темы

1. Ревматоидный артрит

1.1. Общая характеристика

Ревматоидный артрит (РА) - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов [20]. РА — центральная проблема современной ревматологии, т.к. по статистике РА страдают около 1% всех жителей Земли, а у пожилых людей частота заболеваемости достигает 5% [52, 105]. В России распространенность заболевания составляет около 0,61% [8, 16]. При этом женщины более подвержены РА, чем мужчины (соотношение 3:1). Пик начала заболевания приходится на 30-35 лет. У близких родственников частота заболевания достигает 3-5%. Прогрессирующее нарушение функции сустава проводит к снижению качества жизни и инвалидности. Продолжительность жизни больных РА в среднем ниже на 3-7 лет, чем у населения в целом [9, 12].

Типичными проявлениями заболевания являются стойкий артрит с ранним и предпочтительным вовлечением лучезапястных, пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых суставов кистей и плюснофаланговых суставов. Характерны ощущение утренней скованности, боль, припухлость суставов, гипертермия тканей над ними, скованность сустава и ограничение движения в нем. Развитию РА может предшествовать продромальный синдром - повышенная утомляемость, похудание, периодические боли в суставах, снижение аппетита, субфебрильная температура, анемия, повышение СОЭ [21]. Типично постепенное начало болезни с волнообразно изменяющейся выраженностью симптомов, при этом иногда возникает временная спонтанная ремиссия с исчезновением суставного синдрома, медленным, но неуклонным прогрессированием артрита, вовлечением все новых суставов [9, 22]. Ревматоидный артрит может начинаться с моноартрита коленного или плечевого суставов с последующим вовлечением в процесс мелких суставов кистей и стоп. Есть вариант острого начала болезни, при котором, помимо поражения суставов, отмечаются высокая лихорадка и внесуставные проявления (серозиты, кардит, гепатолиенальный синдром,

лимфаденопатия и др.) [12]. Развернутая стадия болезни характеризуется деформирующим, деструктивным артритом [21]. Внесуставные системные проявления характерны для РА. К системным проявлениям относят ревматоидные узелки, серозиты, лимфаденопатию, периферическую нейропатию, васкулит. Также встречаются ревматоидные кардиты, полиневриты различной локализации, гломерулонефрит, амилоидоз [22].

В настоящее время в мировой ревматологической практике индекс активности болезни БА828 считается единственным общепринятым инструментом определения активности РА. Этот индекс включает следующие компоненты: скорость оседания эритроцитов (СОЭ)/значение содержания С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, выраженность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), число воспаленных и болезненных суставов из 28 [122]. Выделяют четыре степени активности болезни в зависимости от величины ЭА828: 0 - ремиссия (ОАБ28 < 2,6); I - низкая (БА828 = 2,6 - 3,2);. II - средняя (ОА828=3,2 - 5,1) и III-высокая (БА828 > 5,1) [21].

Также принята классификация по рентгенологической стадии по Штейнброкеру, согласно которой выделяют четыре стадии заболевания: I — околосуставной остеопороз; II — остеопороз + сужение суставной щели, единичные эрозии; III — признаки предыдущей стадии + множественные эрозии + подвывихи в суставах; IV — признаки предыдущей стадии + костный анкилоз [Там же].

1.2 Этиология и гтмунопатогенез

Согласно современным представлениям, РА является гетерогенным заболеванием. В зависимости от серологического профиля выделяют серопозитивную и серонегативную формы этого заболевания, которым присущи клинические, иммунологические и генетические различия [43]. Лучше изучен патогенез серопозитивного РА. Генетическая предрасположенность играет важную роль в развитии РА, особенно его серопозитивной формы. Это подтверждают данные по высокой конкордантности заболевания среди

родственников - 15-30% среди монозиготных близнецов и 5% среди дизиготных [85]. Так, показаны ассоциации между риском развития РА и носительством определенных аллелей генов главного комплекса гистосовместимости класса II HLA-DR4 и DRI, особенно HLA-DRB1, содержащих так называемый «общий антигенный эпитоп» (последовательность из следующих аминокислот: лейцин-глютамин-лизин-аргинин-аланин) в третьей гипервариабельной области DR0-цепей. С одной стороны, считается, что конформация данного участка располагает к презентации артритогенных пептидов CD4+ Т-лимфоцитам. В недавнем исследовании показано, что молекулы HLA-DRB1 с общим антигенным эпитопом связывают определенные цитруллинированные пептиды, полученные из предполагаемых аутоантигенов, связывая цитруллин, но не аргинин [61].

С другой стороны, обнаружена гомология между аминокислотными последовательностями самого общего эпитопа и некоторыми артритогенными антигенами, например, гликопротеина вируса Эпштейна-Барр. При возникновении такой молекулярной мимикрии сам общего эпитопа может приводить к активации Т-клеток [21, 28, 64].

В качестве генов, оказывающих влияние на развитие РА, также рассматриваются гены, кодирующие ферменты пептидиларгининдеиминазы (PAD 1-4), которые оказываются более стабильны при РА и, соответственно, более интенсивно цитруллинируют белки; тирозиновую фосфатазу лимфоцитов типа 22 (PTPN22) - фермента, участвующего в регуляции активации Т-клеток, антиген-4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4) - подавляющего избыточную активацию Т-лимфоцитов, гены, кодирующие участников сигнального пути фактора NF-кВ (TRAF1-C5 and c-REL) и пр. [34, 62, 78, 96, 104].

Факторы внешней среды, также увеличивают риск развития РА. К ним относят курение, избыточное употребление кофеина, прием оральных контрацептивов [30, 115]. Молекулярный механизм этого явления связывают с усилением процессов цитруллинирования аутологичных белков под влиянием вышеперечисленных средовых факторов, что приводит к формированшо

аутоантигенных веществ с дальнейшей презентацией аутоантигенов лимфоидным клеткам (в составе «общего антигенного эпитопа») и селекцией артритогенных клонов лимфоцитов [69].

Серонегативная форма РА изучена значительно хуже. Известно, что носительство общего антигенного эпитопа, также как и факторы внешней среды, не играют большой роли в его развитии. Его развитие связывают с носительством НЬА А1, НЬА В8, БЫВ 1*03 генотипа [87]. Несмотря на это, картина изменений СО при серонегативной форме РА морфологически не отличима от таковой при серопозитивном варианте.

Основой патологического процесса при РА является аутоиммунное воспаление, затрагивающее в первую очередь синовиальную оболочку суставов. Возникновение и прогрессирование синовита обусловлено нарушением механизмов аутотолерантности с развитием лимфоцитарного иммунного ответа на присутствующие в суставе антигены. В норме синовиальная оболочка (СО) представляет собой тонкую мембрану, подразделяющуюся на два слоя. Внутренний слой контактирует с внутрисуставной полостью и продуцирует синовиальную жидкость, и его толщина не превышает 2-3 клеток. СО представлена в основном макрофагоподобными синовиоцитами (типа А) и фибробластоподобными синовиоцитами (типа В). Важнейшим патологическим процессом при РА является развитие паннуса - гипертрофированной синовиальной оболочки, инвазивный рост которой приводит к деструкции костной и хрящевой тканей [49]. Основной составляющей паннуса являются синовиоциты типа В и воспалительные клетки (преимущественно Т-клетки - они могут составлять более 50% клеточного инфильтрата - в основном это СБ4+ СЭ27+ - активированные Т-хелперы; также присутствуют СБ8+ Т-клетки, естественные киллеры, моноциты/макрофаги, В-клетки (около 5%), плазматические клетки, тучные клетки, синовиоциты типа А.

Попадая в СО, неустановленный на сегодняшний день антиген, вызывает привлечение туда иммунокомпетентных клеток и развитие антиген-

специфической активации лимфоцитов по ТЫ типу, которая приводит к избытку продукции интерферона-гамма, 1Ь-2, ТЫР-а. Хорошо известны механизмы действия провоспалительных цитокинов (1Ь-1, 1Ь-6, 1Ь-17, ТЫТ-а, №N-7), благодаря которым им отводится существенное место в патогенезе РА. Основное действие 1Ь-1, 1Ь-6 и ТИБ-а направлено на потенцирование костной деструкции, деградации хрящевой ткани путем активации клеток как синовиальной, так и лимфоидной линий, с последующим выделением медиаторов воспалительного процесса [23]. Неконтролируемый синтез Т№-а отвечает за переход воспаления в хроническую форму. ШИу стимулирует биосинтез и увеличивает мембранную плотность молекул НЬА II на антиген-представляющих клетках, а также на клетках, которые в норме не экспрессируют эти молекулы на своей поверхности (фибробласты, эндотелий), что рассматривается как один из ключевых факторов в инициации аутоиммунной реакции при РА [11]. Факторы роста фибробластов, хондроцитов, остеобластов стимулируют избыточную пролиферацию соединительной ткани в пораженных суставах, а УЕОР создает условия для дополнительного дренирования их сосудами. Это приводит к повышению проницаемости гистогематических барьеров, что увеличивает темпы поступления аутоантител и цитотоксических лимфоцитов в периферическую кровь [Там же].

Под действием 1Ь-2 и других цитокинов происходит запуск В-клеточного звена и продукция антител. В-клетки продуцируют измененный агрегированный на который в свою очередь плазматические клетки синовиума вырабатывают антитела, названные «ревматоидными факторами» (РФ). Важнейшим является РФ класса ^М, который обнаруживается у 70-80% больных ревматоидным артритом. Другим важнейшим типом антител, обнаруживающихся при РА, являются антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Мишенью для АДЦП служит гетерогенная группа цитруллинированных пептидов, таких как филаггрин, виментин, фибриноген, коллаген, вирусные белки. Определение АЦЦП может быть очень полезным для диагностики раннего, серонегативного РА, дифференциальной диагностики РА с другими ревматическими заболеваниями и прогнозирования тяжелого эрозивного поражения суставов [18].

Наряду с РФ, АЦЦП являются главным лабораторным инструментом в диагностике РА, и, благодаря высокой специфичности, достигающей 95-99%, позволяют провести не только раннюю диагностику РА, но и выявить пациентов с неблагоприятным прогнозом [5, 13]. При анализе банков данных образцов крови показан факт продукции аутоантител за многие годы до момента клинической манифестации заболевания [97, 119].

Образовывающиеся иммунные комплексы, во-первых, активируют комплемент, различные компоненты которого по отдельности или в комплексах активируют кининовую, свертывающую и фибринолитическую системы, способствуют хемотаксису нейтрофилов и моноцитов, повреждают клеточные мембраны, приводя в итоге к синовиту [11]. Во-вторых, иммунные комплексы активно фагоцитируются привлеченными в суставную полость нейтрофилами. В процессе фагоцитоза вырабатываются ферменты, расщепляющие компоненты биологических структур, простагландины и другие низкомолекулярные медиаторы воспаления, а также токсичные радикалы кислорода.

Несмотря на то, что РА традиционно рассматривается как заболевание, связанное с иммунным ответом по Thl типу, сейчас все больше изучается участие Thl7 клеток в развитии заболевания [90, 126]. В норме основной функцией сравнительно недавно открытых Thl 7 является обеспечение антимикробного иммунитета в эпителии и слизистых. Одним из главных цитокинов Thl7 является IL-17 (или IL17A). В 2001 году было показано, что сверхэкспрессия IL-17A ускоряет развитие синовиального воспаления, утяжеляет его течение и влияет на скорость разрушения костной ткани в модели индуцированного артрита у мыши [83]. Блокирование IL-17A приводило к снижению активности артрита и деструкции сустава в моделях артрита, индуцированного адъювантом или антигеном у крыс и мышей [38, 40, 74]. При исследовании роли IL-17 в иммунопатогенезе РА у человека его уровни, определяемые в сыворотке или в синовиальной жидкости, оказываются выше, чем у больных остеоартритом или чем у здоровых доноров [89], также как и его экспрессия в СО [81]. Есть работы,

указывающие на связь продукции IL-17 с тяжестью течения РА, серологическим статусом по АЦЦГТ, индексом DAS28 [89, 114].

2. Хемокины при ревматоидном артрите

Миграция лейкоцитов в СО - это сложный многоступенчатый процесс, который регулируется различными типами медиаторов, важнейшими среди них являются хемокины, или хемотаксические цитокины. Они представляют собой подсемейство небольших цитокинов, размеров 8-10 кДа, названных так за их главную функцию - хемотаксическую миграцию лейкоцитов, эндотелиоцитов, клеток эпителия. Хемокины играют ключевую роль, как в нормальных, так и в патологических процессах в организме: иммунных и воспалительных реакциях и вирусных инфекциях, ангиогенезе, клеточной дифференцировке, продукции коллагена, пролиферации гематопоэтических предшественников, опухолевом росте и метастазировании, онтогенезе центральной нервной системы [48]. После связывания хемокина, секретируемого, например, клетками эндотелия сосудов, с его рецептором на лейкоците, запускается несколько сигнальных путей. Только полностью активированный интегрин способен опосредовать арест лейкоцитарной клетки на стенке сосуда, тогда как частично активированный может лишь обеспечить ролинг клетки вдоль сосуда. Первый сигнальный путь приводит к изменению конформации и активации интегринов на поверхности лейкоцита, что приводит в связыванию интегрина с молекулами адгезии 1С AMI на клетках эндотелия. Второй путь с участием протеин-киназы С обеспечивает увеличение авидности активированного интегрина [59]. После этапа трансмиграции сквозь стенку сосуда хемокины обеспечивают хемотаксис лейкоцитов через соединительную ткань по градиенту концентрации [24, 27, 118].

Первым описанным хемокином стал CXCL8/IL-8 [29]. На сегодняшний день известно уже около 50 молекул, составляющих хемокиновое семейство.

Хемокины подразделяются на 4 класса в зависимости от расположения консервативных цистеинов в белковой молекуле: СХС, СС, СХЗС и С, где С обозначает цистеиновый остаток, а X - любой другой аминокислотный остаток, разделяющий цистеины. СХС хемокины действуют, в основном на нейтрофилы и лимфоциты, тогда как СС хемокины - на моноциты и лимфоциты. Лимфотактины -а и -[3 из подкласса С-хемокинов являются хемоаттрактантами для Т-клеток, но не моноцитов или нейтрофилов. Фракталкин - единственный представитель класса СХЗС - является мощным аттрактантом для Т-клеток и моноцитов [60]. Наиболее многочисленным является класс СС-хемокинов, включающий в себя 27 представителей: CCL1-CCL28 (CCL9 и CCL10 обозначают один и тот же белок). Известно 10 функциональных рецепторов (CCR1-CCR10) и один скавенджер-рецептор CCRL1 или CCX-CKR (ранее известный как CCR11) [79]. Одной из условных классификаций СС-хемокинов является их деление на провоспалительные, например CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-la, CCL4/MIP-1P, CCL5/RANTES, CCL11/эотаксин, ССЬ24/эотаксин-2, ССЬ26/эотаксин-3, и гомеостатические, такие как CCL14/SCYA14, CCL19/MIP-3(3, CCL20/LARC, CCL21/SLC, CCL25/TECK, CCL27/CTACK. Также среди СС хемокинов выделяют некоторые, обладающие ангиогенными или ангиостатическими свойствами. К ангиогенным относят CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, CCL11/эотаксин, ССЬ15/лейкотактин, CCL16/LEC, а к ангиостатическим - CCL21/SLC [88]. Так, CCL2/MCP-1 способен симулировать миграцию клеток эндотелия через рецептор CCR2, усиливать экспрессию VEGF [26], а также стимулировать ангиогенез через TGF-P [84]. CCL23/MIP-3 участвует в секреции матриксных металлопротеаз [107], а CCL19 стимулирует продукцию фибробластами и макрофагами СО проангиогенных факторов, таких как VEGF, CXCL8/IL-8 и ангиотензин-1 [93]. Ангиогенный эффект CCL11/эотаксина был показан на аорте крыс in vivo, а CCL-16 усиливал дифференцировку эндотелиоцитов в капилляро-подобные структуры in vitro [26, 88]. Установлено, что многие из этих хемокинов, такие как CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, CCL3/MIP-la и CCL4/MIP-1(3 экспрессированы в синовиальной ткани при РА [20].

Несмотря на то, что СС-класс наиболее многочислен, в контексте ангиогенеза наибольший интерес представляет класс СХС. Установлено, что наиболее важными хемокинами СХС класса, вовлеченными тем или иным образом в патогенез РА, являются СХСЫ/Ого-а, СХСЬ4/РР4, СХСЬ5/ЕЫА-78, СХСЬ6ДлСР-2, СХСЬ7/ЫАР-2, СХСЬ8/1Ь-8, СХСЬ9/МЮ, СХСЫ0/1Р-10, СХСЬ12/80Р-1, СХСЫЗ/ВСА-1 и СХСЫ6. Все они экспрессируются в сыворотке, синовиальной жидкости и синовиальной оболочке больных РА.

К ангиогенным хемокинам относят все хемокины этого класса, содержащие аминокислотную последовательность Глу-Лей-Арг (т.н. ЕЬЯ+ хемокины): СХС1Л/Ого-а, СХСЬ2Юго-р, СХСЬЗ/Ого-у, СХСЬ5/ЕЫА78, СХСЬ6/ССР-2, СХСЬ7ЛЧАР-2, СХСЬ8/1Ь-8. К ангиостатическим относятся все ЕЬЯ-отрицательные: СХСЬ4/РР4, СХСЬ9/МЮ, СХСЫ0/1Р-10, СХСЫ1/1-ТАС, СХСЫЗ/ВСА-1 [47, 112]. Рецепторы для СХС класса, так же как и для хемокинов других классов, представляют собой белки с 7 трансмембранными доменами, сопряженные с О белком. Сейчас известно 7 различных рецепторов для СХС хемокинов [91]. Основными продуцентами СХС-хемокинов в синовиальной оболочке (СО) являются макрофаги, фибробласты и эндотелиоциты. Так, изолированные синовиальные макрофаги конститутивно синтезируют СХСЬ8/1Ь-8, а синовиальные фибробласты начинают синтезировать СХСЬ8/1Ь-8 в ответ на воздействие 1Ь-1а, 1Ь-1|3, липополисахарида и фактора некроза опухоли (ТЫБ-а) [117]. Механизмы индукции ангиогенеза хемокинами СХС класса могут быть совершенно различными. Так, например, СХСЬ8/1Ь-8 прямо вызывает миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток через рецептор СХСЯ2 [73], тогда как СХС12/8БР-1 продуцируется при гипоксии и стимулирует образование УЕОБ, а также вызывает миграцию эндотелиальных предшественников [100]. Ангиостатические хемокины этого класса могут образовывать так называемую регуляторную петлю с УЕвР: так, УЕОР стимулирует выработку СХСЫ0/1Р-10, а с другой стороны СХСЫ0/1Р-10 подавляет УЕОР-индуированный ангиогенез [37]. Ангиогенные хемокины СХСЬ9/МЮ, СХСЫ0/1Р-10 и СХСЫ1/1ТАС являются лигандами одного и того же рецептора СХСЮ, и через него подавляют

пролиферацию эндотелиоцитов и ингибируют ангиогенез. СХСЫЗ в основном связывается с рецептором СХСЯ5 [26].

Отдельно стоит отметить СХЗСЫ/фракталкин. Его особенность заключается в том, что он может присутствовать сразу в двух различных формах -мембранносвязанной, обеспечивающей интегрин-независимую адгезию клеток, и растворимой, участвующей в хемотаксисе клеток по градиенту концентрации [86, 125].

Рецепторы хемокинов имеют семь трансмембранных доменов и проводят сигнал с участием в-белков [129]. Хемокиновая система обладает избыточностью, т.е. многие хемокины могут связываться с несколькими рецепторами, и многие рецепторы имеют более одного лиганда в пределах одного класса. Экспрессия определенных рецепторов является определяющей для спектра действия хемокинов. Так, популяции ТЫ и ТЬ2 различаются по типам экспрессируемых на поверхности клетки рецепторов для хемокинов и, соответственно, регулируются разными хемокинами [44]. Некоторые рецепторы обнаруживают повышенные уровни экспрессии в пораженной синовиальной оболочке при РА. Среди рецепторов для СХС хемокинов это наиболее выражено для рецепторов СХСЮ и СХСЫ2, которые как раз и связывают наиболее важные провоспалительные и ангиогенные хемокины. Рецепторы для СС хемокинов ССШ и ССЯ5 также в избытке представлены в синовиуме [55]. Рецептор для фракталкина - СХЗСШ - был обнаружен на макрофагах и дендритных клетках в синовиальной оболочке [72].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жебрун, Дарья Анатольевна, 2014 год

Список литературы

1. Авдеева, A.C. Значение показателей цитокинового профиля при оценке эффективности терапии моноклональными антителами к рецепторам интерлейкина - 6 при ревматоидном артрите / A.C. Авдеева, A.A. Новиков, E.H. Александрова, Е.Ю. Панасюк, E.JI. Насонов // Клиническая медицина. - 2014. - №

1.-С. 28-34.

2. Авдеева, A.C. Иммунологические предикторы эффекта анти-В-клеточной терапии при ревматоидном артрите / A.C. Авдеева, E.H. Александрова, A.A. Новиков, М.В. Черкасова, Е.Л. Насонов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2014. - № 3. - С. 48-52.

3. Александрова, E.H. Инновационные технологии в лабораторной диагностике ревматических заболеваний / E.H. Александрова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 2. - С. 13-20.

4. Бельтюкова, A.C. Эксререссия мРНК хемокинов и хемокиновых рецепторов в коже больных псориазом / A.C. Бельтюкова, К. А. Сысоев, Т.Н. Ильина, Т.Г. Шемеровская, M. М. Хобейнш, К. Н. Монахов, А. А. Тотолян // Медицинская иммунология.- 2008. -Т. 10. -№ 4-5. - С.337-346.

5. Беляева, И.Б. Антитела к циклическим цитруллин-содержащим антигенам в диагностике и прогнозировании течения раннего ревматоидного артрита / И.Б. Беляева, C.B. Лапин, A.B. Созина, В.И. Мазуров, Арег А. Тотолян // Медицинская иммунология. -2007. - Т. 9. - №1. - С.77-84.

6. Бутусова, C.B. Маркеры активации эндотелия и хемокин ИЛ-8 при ревматоидном артрите и системной красной волчанке: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.22 / Бутусова Светлана Васильевна. - Ярославль, 2010. - 32 с.

7. Васильева, Е. В. Сравнительная ценность квантиферонового теста, неоптерина и специфических противотуберкулезных антител для клинико-лабораторной диагностики туберкулеза легких / Е.В. Васильева, C.B. Лапин, Т.В. Блинова, И.Ю. Никитина, И.В. Лядова, В.Н. Вербов, A.A. Тотолян // Клиническая лабораторная диагностика - 2013. - № 5.- С. 21-26.

8. Галушко, Е.А. Распространенность ревматоидного артрита в России / Е.А. Галушко, Ш. Ф. Эрдес, Д. И. Базоркина, Т. Ю. Большакова, И. Б. Виноградова, О. М. Лесняк, Л. В. Меньшикова, С. Е. Мясоедова, Р. Н. Протопопова, Т. М. Черных // Терапевтический архив. - 2010. - Т.82. - №5. - С. 9-14.

9. Демина, А.Б. Причины смерти больных с ревматическими заболеваниями в Москве / А.Б . Демина, С.Г. Раденска-Лоповок, О.М. Фоломеева, Ш. Эрдес // Терапевтический архив. - 2005. - Т. 7. - №4. - С. 77-82.

10. Каримова, Г.Ф. Предикторы воспаления при ревматоидном артрите / Г.Ф Каримова, A.M. Кабилова, З.М. Исламгалеева, Л.Н. Хусаинова, Л.Н. Мингазетдинова // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 7. - С. 101-104.

11. Кетлинский, С. А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А. С. Симбирцев // - СПб.: Фолиант, 2008. - 552 с.

12. Мазуров, В.И. Клиническая ревматология / В.И. Мазуров // СПб.: Фолиант, 2005.-520 с.

13. Маслянский, А. Л. Диагностическая значимость серологических маркеров ревматоидного артрита / А. Л. Маслянский, С. В. Лапин, А. В. Мазинг, Т.В. Булгакова, Н.М. Лазарева, М.Д. Чешуина, П.А. Олейник, Е.П. Иливанова, Арег А. Тотолян, В.И. Мазуров // Научно-практическая ревматология.- 2012. -Т. 5. - № 54.-С. 20-24.

14. Морозова, Е. Б. Экспрессия мРНК хемокинов и хемокиновых рецепторов, регулирующих ангиогенез, в тканях миометрия при лейомиоме матки / Е. Б. Морозова, А. Б. Чухловин, Н. В. Кулагина, К. А. Сысоев, Арег А. Тотолян // Медицинская иммунология. - 2010. -Т. 4 - С. 189-195.

15. Насонов, Е. JI. Ревматология. Клинические рекомендации / E.JL Насонов // М.: ГЭОТАР - Медиа, 2008. - 282 с.

16. Насонова, В.А. Ревматические заболевания в Российской Федерации в начале XXI века глазами статистики / В.А. Насонова, О.М. Фоломеева, Ш.Ф . Эрдес // Терапевтический архив. - 2009. - Т. 81. - № 9. - С. 5-10.

17. Нильк, Р.Я. Экспрессия некоторых СС-и СХС-хемокинов и их рецепторов у больных ишемической болезнью сердца: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.05; 14.03.09/Нильк Ростислав Ярославович. - СПб., 2011. - 17 с.

18. Новиков, A.A. Клиническое значение антител к циклическому цитруллинированному пептиду: новые данные / A.A. Новиков, E.H., Александрова, E.JI. Насонов // Клиническая медицина. - 2007. - № 8. - С. 4-9.

19. Новиков, A.A. Многопараметрический анализ биомаркеров в лабораторной диагностике раннего ревматоидного артрита / A.A. Новиков, E.H. Александрова, М.В. Черкасова, Д.Е. Каратеев, E.JI. Лучихина, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2013. - № 2. - С. 111-116.

20. Новиков, A.A. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита // A.A. Новиков, Е.А. Александрова, М.А. Диатроптова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 2 — С. 71-82.

21. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 720 с.

22. Сигидин, Я.А. Диффузные болезни соединительной ткани / Я.А. Сигидин, Н.Г. Гусева, М.М. Иванова // М.: Медицина, 2004.-640 с.

23. Симбирцев, А. С. Цитокины: классификация и биологические функции / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. -Т. 3 - № 2. - С. 16-23.

24. Тотолян, А. А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин // СПб.: Наука, 2000.- 231с.

25. Тотолян, Арег А. Роль хемокинов и их рецепторов в иммунорегуляции / А. А. Тотолян // Иммунология. - 2001. - Т.5, С.7-10.

26. Airoldi, I. Regulation of angiostatic chemokines driven by IL-12 and IL-27 in human tumors /1. Airoldi, D. Ribatti // J Leukoc Biol.- 2011. -Vol. 90. - N 5. - P. 875882.

27. Alon, R. Chemokine triggered integrin activation and actin remodeling events guiding lymphocyte migration across vascular barriers / R. Alon, Z. Shulman // Exp Cell Res.- 2011. -Vol. 317. - N 5. - P. 632-641.

28. Alvarez-Lafuente, R. Potential relationship between herpes viruses and rheumatoid arthritis: analysis with quantitative real time polymerase chain reaction / R. Alvarez-Lafuente, B. Fernandez-Gutierrez, S. de Miguel, J. A. Jover, R. Rollin, E. Loza, D. Clemente, J. R. Lamas // Ann Rheum Dis.- 2005. -Vol. 64. -N 9. - P. 13571359.

29. Baggiolini, M. Neutrophil-activating peptide-l/interleukin 8, a novel cytokine that activates neutrophils / M. Baggiolini, A. Walz, S. L. Kunkel // J Clin Invest - 1989. -Vol. 84. - N 4. - P. 1045-1049.

30. Bang, S. Y. Smoking increases rheumatoid arthritis susceptibility in individuals carrying the HLA-DRB1 shared epitope, regardless of rheumatoid factor or anti-cyclic

citrullinated peptide antibody status / S.Y. Bang, К. H. Lee, S. K. Cho, H. S. Lee, K. W. Lee, S. C. Bae // Arthritis Rheum.- 2010. -Vol. 62. - N 2. - P. 369-377.

31. Bartok, B. Fibroblast-like synoviocytes:key effector cells in rheumatoid arthritis / B. Bartok, G.S. Firestein // Immunol Rev. - 2010. - Vol. 233. -Nl. - P. 233-255.

32. Beekhuizen, M. A descriptive study of synovial fluid changes in cytokine, chemokine and growth factor levels between osteoarthritis patients and healthy donors [Электронный ресурс] / M. Beekhuizen, L. Gierman, L. B. Creemers, W. J. Dhert, T. W. Huizinga, G. J. van Osch, A. M. Zuurmond // 2012. -Vol. 20. - N SI. - Режим доступа: http://www.oarsijoumal.com/article/S1063-4584%2812%2900141-0/fulltext.

33. Beekhuizen, M. An explorative study comparing levels of soluble mediators in control and osteoarthritic synovial fluid / M. Beekhuizen, L. M. Gierman, W. E. van Spil, G. J. Van Osch, T. W. Huizinga, D. B. Saris, L. B. Creemers, A. M. Zuurmond // Osteoarthritis Cartilage.-2013. -Vol. 21. -N 7. - P. 918-922.

34. Begovich, A. B. A missense single-nucleotide polymorphism in a gene encoding a protein tyrosine phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis / A. B. Begovich, V. E. Carlton, L. A. Honigberg, S. J. Schrodi, A. P. Chokkalingam, H. C. Alexander, K. G. Ardlie, Q. Huang, A. M. Smith, J. M. Spoerke, M. T. Conn, M. Chang, S. Y. Chang, R. K. Saiki, J. J. Catanese, D. U. Leong, V. E. Garcia, L. B. McAllister, D. A. Jeffery, A. T. Lee, F. Batliwalla, E. Remmers, L. A. Criswell, M. F. Seldin, D. L. Kastner, С. I. Amos, J. J. Sninsky, P. K. Gregersen // Am J Hum Genet.-2004. -Vol. 75. -N 2. - P. 330-337.

35. Blades, M. C. Stromal cell-derived factor 1 (CXCL12) induces monocyte migration into human synovium transplanted onto SCID Mice / M. C.Blades, F. Ingegnoli, S. K. Wheller, A. Manzo, S. Wahid, G. S. Panayi, M. Perretti, C. Pitzalis // Arthritis Rheum.- 2002. -Vol. 46. -N 3. - P. 824-836.

36. Blaschke, S. Proinflammatory role of fractalkine (CX3CL1) in rheumatoid arthritis / S. Blaschke, M. Koziolek, A. Schwarz, P. Benohr, P. Middel, G. Schwarz, K. M. Hummel, G. A. Muller // J Rheumatol.- 2003. -Vol. 30. - N 9. - P. 1918-1927.

37. Boulday, G. Vascular endothelial growth factor-induced signaling pathways in endothelial cells that mediate overexpression of the chemokine IFN-gamma-inducible protein of 10 kDa in vitro and in vivo / G. Boulday, Z. Haskova, M. E. Reinders, S. PalD. M. Briscoe//J Immunol.-2006.-Vol. 176.-N5.-P. 3098-3107.

38. Bush, K. A. Reduction of joint inflammation and bone erosion in rat adjuvant arthritis by treatment with interleukin-17 receptor IgGl Fc fusion protein / K. A. Bush, K. M. Farmer, J. S. WalkerB. W. Kirkham // Arthritis Rheum.- 2002. -Vol. 46. - N 3. -P. 802-805.

39. Cantaert, T. B lymphocyte autoimmunity in rheumatoid synovitis is independent of ectopic lymphoid neogenesis / T. Cantaert, Kolln J, Timmer T, van der Pouw Kraan TC, Vandooren B, Thurlings RM, Cañete JD, Catrina AI, Out T, Verweij CL, Zhang Y, Tak PP, D. Baeten // J Immunol. - 2008. - Vol. 181. - N1. - P. 785-794.

40. Chao, C.C. Anti-IL-17A therapy protects against bone erosion in experimental models of rheumatoid arthritis / C.C. Chao, S. J. Chen, I. E. Adamopoulos, N. Davis, K. Hong, A. Vu, S. Kwan, L. Fayadat-Dilman, A. Asió, E. P. Bowman // Autoimmunity-2011. -Vol. 44. - N 3. - P. 243-252.

41. Chen, Z. Expression of proinflammatory and proangiogenic cytokines in patients with head and neck cancer / Z. Chen , P.S. Malhotra, G.R. Thomas, F.G. Ondrey, D.C Duffey, C.W. Smith, I. Enamorado , N.T. Yeh, G.S. Kroog, S. Rudy, L. McCullagh, S. Mousa, M. Quezado, L.L. Herscher, C. Van Waes // Clin Cancer Res. - 1999. - Vol. 5. -N6.-P. 1369-1379.

42.Choy, E. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis / E. Choy, G.S. Panayi // N Engl J Med. - 2001.- Vol. 344. -N 12. - P. 907-916.

43. Conrad, K. Profiling of rheumatoid arthritis associated autoantibodies / K. Conrad, D. Roggenbuck, D. Reinhold, T. Dorner // Autoimmun Rev - 2010. -Vol. 9. -N6.-P. 431-435.

44. Damme, J. From cytokines to chemokines / J. Damme, V.A. Mantovani // Cytokine Growth Factor Rev.-2005.-Vol. 16.-N6.-P. 549-551.

45. De Jager, W. Blood and synovial fluid cytokine signatures in patients with juvenile idiopathic arthritis: a cross-sectional study / W. de Jager, E. P. Hoppenreijs, N. M. Wulffraat, L. R. Wedderburn, W. Kuis, B. J. Prakken // Ann Rheum Dis.- 2007. -Vol. 66.-N5.-P. 589-598.

46. Endres, M. Chemokine profile of synovial fluid from normal, osteoarthritis and rheumatoid arthritis patients: CCL25, CXCL10 and XCL1 recruit human subchondral mesenchymal progenitor cells / M. Endres, K. Andreas, G. Kalwitz, U. Freymann, K. Neumann, J. Ringe, M. Sittinger, T. Haupl, C. Kaps // Osteoarthritis Cartilage - 2010. -Vol. 18. -N 11. -P. 1458-1466.

47. Erdem, H. Synovial angiostatic non-ELR CXC chemokines in inflammatory arthritides: does CXCL4 designate chronicity of synovitis? / H. Erdem, S. Pay, U. Musabak, I. Simsek, A. Dine, A. Pekel, A. Sengul // Rheumatol Int.- 2007. -Vol. 27. -N 10. -P. 969-973.

48. Esche, C. Chemokines: key players in innate and adaptive immunity / C. Esche, C. StellatoL. A. Beck // J Invest Dermatol.- 2005. -Vol. 125. - N 4. - P. 615-628.

49. Firestein, G. Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis / In G. Firestein, R. Budd, E. Harris, I. Mclnnes, S. Ruddy, S. Sergent eds. Kelley's Textbook of

Rheumatology, 8th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier. - 2009. - vol. 2. - P. 10871118.

50. Frangogiannis, N. Chemokines in myocardial ischemia / N. Frangogiannis, M.L. Entman//Trends Cardiovasc Med.-2005. - Vol. 15.-N5.-P. 163-169.

51. Fraticelli, P. Fractalkine (CX3CL1) as an amplification circuit of polarized Thl responses / P. Fraticelli, M. Sironi, G. Bianchi, D. D'Ambrosio, C. Albanesi, A. Stoppacciaro, M. Chieppa, P. Allavena, L. Ruco, G. Girolomoni, F. Sinigaglia, A. Vecchi, A. Mantovani // J Clin Invest.- 2001. -Vol. 107. - N 9. - P. 1173-1181.

52. Gabriel, S. E. Epidemiological studies in incidence, prevalence, mortality, and comorbidity of the rheumatic diseases [Электронный ресурс] / S.E. Gabriel, K. Michaud // Arthritis Res Ther- 2009. -Vol. 11. - N 3 . - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2714099/.

53. Gause, A. Role of В cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis: potential implications for treatment / A. Gause, C. Berek // BioDrugs. - 2001. - Vol. 15. - N 2. -P. 73-79.

54. Hanley, J.-A. The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve / J.A. Hanley, B. J. McNeil // Radiology.- 1982. -Vol. 143. -N l.-P. 29-36.

55. Haringman, J. J. Chemokine and chemokine receptor expression in paired peripheral blood mononuclear cells and synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and reactive arthritis / J. J.Haringman, T. J. Smeets, P. Reinders-Blankert, P. P. Так // Ann Rheum Dis.- 2006. -Vol. 65. - N 3. - P. 294-300.

56. Haseeb, A.T. Immunopathogenesis of osteoarthritis /А.Т. Haseeb, M. Haqqi // Clin Immunol.-2013.-Vol. 146.-N3.-P. 185-196.

57. Hellemans, J. qBase relative quantification framework and software for management and automated analysis of real-time quantitative PCR data [Электронный ресурс] / J. Hellemans, G. Mortier, A. De Paepe, F. Speleman, J. Vandesompele // Genome Biol.- 2007. -Vol. 8. - N 2. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC 1852402.

58. Hitchon, С. A. A distinct multicytokine profile is associated with anti-cyclical citrullinated peptide antibodies in patients with early untreated inflammatory arthritis / C.A. Hitchon, P. Alex, L. B. Erdile, M. B. Frank, I. Dozmorov, Y. Tang, K. Wong, M. Centola, H. S. El-Gabalawy // J Rheumatol.- 2004. -Vol. 31.-N 12.-P. 2336-2346.

59. Imhof, B. Adhesion mechanisms regulating the migration of monocytes / B. Imhof, M. Aurrand-Lions // Nat Rev Immunol.- 2004. -Vol. 4. - N 6. - P. 432-444.

60. Iwamoto, T. Molecular aspects of rheumatoid arthritis: chemokines in the joints of patients / T. Iwamoto, H. Okamoto, Y. Toyama, S. Momohara // FEBS J - 2008. -Vol. 275. - N 18. - P. 4448-4455.

61. James, E. A. HLA-DR1001 presents "altered-self1 peptides derived from joint-associated proteins by accepting citrulline in three of its binding pockets / E. A.James, A. K. Moustakas, J. Bui, G. K. Papadopoulos, G. Bondinas, J. H. Buckner, W. W. Kwok//Arthritis Rheum.-2010. -Vol. 62. -N 10. - P. 2909-2918.

62. Johansson, M. PTPN22 polymorphism and anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in combination strongly predicts future onset of rheumatoid arthritis and has a specificity of 100% for the disease [Электронный ресурс] / M. Johansson, L. Arlestig, G. Hallmans, S. Rantapaa-Dahlqvist // Arthritis Res Ther - 2006. -Vol. 8. - N 1. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526580.

63. Jones, В. Pathological role of fractalkine/CX3CLl in rheumatic diseases: a unique chemokine with multiple functions [Электронный ресурс] / В. Jones, A. E.

Koch, S. Ahmed // Front Immunol. - 2011. -Vol. 2. - N - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3341950.

64. Kamphuis, S. Tolerogenic immune responses to novel T-cell epitopes from heat-shock protein 60 in juvenile idiopathic arthritis / S. Kamphuis, W. Kuis, W. de Jager, G. Teklenburg, M. Massa, G. Gordon, M. Boerhof, G. T. Rijkers, C. S. Uiterwaal, H. G. Otten, A. Sette, S. Albani, B. J. Prakken // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - N 9479. - P. 50-56.

65. Keane, M. Imbalance in the expression of CXC chemokines correlates with bronchoalveolar lavage fluid angiogenic activity and procollagen levels in acute respiratory distress syndrome / M. Keane, S.C. Donnelly, J. A. Aelperio, R.B. Goodman, M. Dy, M.D. Burdick, M.C Fishbein, R.M. Strieter // J Immunol. - 2002. -Vol. 169.-N ll.-P. 6515-6521.

66. Keeley, E. Chemokines as mediators of tumor angiogenesis and neovascularization / E. Keeley, B. Mehrad, R.M. Strieter // Exp Cell Res. - 2011. - Vol. 317.-N5.-P. 685-690.

67. KEGG. Kyoto (JP): Kanehisa Laboratories. Rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] / 2011. Режим доступа: http://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?hsa05323.

68. Kitadai ,Y. Expression of interleukin-8 correlates with vascularity in human gastric carcinomas / Y. Kitadai, K. Haruma, K. Sumii, S. Yamamoto, Y. Ue, H. Yokozaki, W. Yasui, Y. Ohmoto, G. Kajiyama, I.J. Fidler, E. Tahara // Am J Pathol. -1998.-Vol. 152.-N l.-P. 93-100.

69. Klareskog, L. A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: smoking may trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination / L. Klareskog, P. Stolt, K. Lundberg, H. Kallberg, C. Bengtsson, J.

Grunewald, J. Ronnelid, H. E. Harris, А. К. Ulfgren, S. Rantapaa-Dahlqvist, A. Eklund, L. Padyukov, L. Alfredsson // Arthritis Rheum. - 2006. -Vol. 54. - N 1. - P. 38-46.

70. Kleiner, G. Cytokine levels in the serum of healthy subjects [Электронный ресурс] / G. Kleiner, A. Marcuzzi, V. Zanin, L. Monasta, G. Zauli // Mediators Inflamm. - 2013. - Vol. 2013. - N - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3606775.

71. Klosowska, К. Fractalkine functions as a chemoattractant for osteoarthritis synovial fibroblasts and stimulates phosphorylation of mitogen-activated protein kinases and Akt / К. Klosowska, M. V. Volin, N. Huynh, К. K. Chong, M. M. HalloranJ. M. Woods // Clin Exp Immunol.- 2009. -Vol. 156. - N 2. - P. 312-319.

72. Koch, A. E. Chemokines and their receptors in rheumatoid arthritis: future targets? / A. E. Koch // Arthritis Rheum.- 2005. -Vol. 52. - N 3. - P. 710-721.

73. Koch, A. E. Regulation of angiogenesis by the C-X-C chemokines interleukin-8 and epithelial neutrophil activating peptide 78 in the rheumatoid joint / A. E. Koch, M. V. Volin, J. M. Woods, S. L. Kunkel, M. A. Connors, L. A. Harlow, D. C. Woodruff, M. D. Burdick, R. M. Strieter // Arthritis Rheum.- 2001. -Vol. 44. - N 1. - P. 31-40.

74. Koenders, M. I. Blocking of interleukin-17 during reactivation of experimental arthritis prevents joint inflammation and bone erosion by decreasing RANKL and interleukin-1 / M.I. Koenders, E. Lubberts, B. Oppers-Walgreen, L. van den Bersselaar, M. M. Helsen, F. E. Di Padova, A. M. Boots, H. Gram, L. A. JoostenW. B. van den Berg//Am J Pathol.-2005.-Vol. 167.-N l.-P. 141-149.

75. Kokkonen, H. Up-regulation of cytokines and chemokines predates the onset of rheumatoid arthritis / H. Kokkonen, I. Söderström, J. Rocklöv, G. Hallmans, K. Lejon, S. Rantapää Dahlqvist // Arthritis & Rheumatism. - 2010. - Vol. 62. - No. 2 - P. 38391.

76. Konig, A. Mig, GRO alpha and RANTES messenger RNA expression in lining layer, infiltrates and different leucocyte populations of synovial tissue from patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and osteoarthritis / A. Konig, V. Krenn, A. Toksoy, N. GerhardR. Gillitzer //Virchows Arch - 2000. -Vol. 436. - N 5. - P. 449458.

77. Kuan, W. P. CXCL 9 and CXCL 10 as Sensitive markers of disease activity in patients with rheumatoid arthritis / W.P. Kuan, L. S. Tam, С. K. Wong, F. W. Ко, Т. Li, Т. ZhuE. К. Li // J Rheumatol.- 2010. -Vol. 37. - N 2. - P. 257-264.

78. Kurreeman, F. A. A candidate gene approach identifies the TRAF1/C5 region as a risk factor for rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] / F.A. Kurreeman, L. Padyukov, R. B. Marques, S. J. Schrodi, M. Seddighzadeh, G. Stoeken-Rijsbergen, A. H. van der Helm-van Mil, C. F. Allaart, W. Verduyn, J. Houwing-Duistermaat, L. Alfredsson, A. B. Begovich, L. Klareskog, T. W. Huizinga, R. E. Toes // PLoS Med. -2007. - Vol. 4. - N 9. - Режим доступа: http://www.plosmedicine.org/article/info%3Adoi%2F 10.1371 %2Fjournal.pmed.004027 8.

79. Laing, K. J. Chemokines / K.J. Laing, C. J. Secombes // Dev Comp Immunol.-2004. -Vol. 28. -N 5. - P. 443-460.

80. Lee, H. CXC chemokines and chemokine receptors in gastric cancer: from basic findings towards therapeutic targeting / H. Lee, I.C. Song, H. Yun, D.Y. Jo, S. Kim // World J Gastroenterol. -2014. - Vol. 20. -N 7. - P. 1681-1693.

81. Li, N. Pathologic finding of increased expression of interleukin-17 in the synovial tissue of rheumatoid arthritis patients / N. Li, J. C. Wang, Т. H. Liang, M. H. Zhu, J. Y. Wang, X. L. Fu, J. R. Zhou, S. G. Zheng, P. Chan, J. Han // Int J Clin Exp Pathol.-2013. -Vol. 6. -N 7. - P. 1375-1379.

82. Li, Y. Responses of serum chemokines to dramatic changes of air pollution: PhD dissertation / Y. Li. - NY, 2013. - 165 p.

83. Lubberts, E. IL-1 -independent role of IL-17 in synovial inflammation and joint destruction during collagen-induced arthritis / Lubberts, E., L. A. Joosten, B. Oppers, L. van den Bersselaar, C. J. Coenen-de Roo, J. K. Kolls, P. Schwarzenberger, F. A. van de LooW.B. van den Berg//J Immunol.-2001.-Vol. 167.-N2.-P. 1004- 1013.

84. Ma, J. MCP-1 mediates TGF-beta-induced angiogenesis by stimulating vascular smooth muscle cell migration / J. Ma, Q. Wang, T. Fei, J. D. HanY. G. Chen // Blood — 2007. -Vol. 109. -N 3. - P. 987-994.

85. MacGregor, A. J. Characterizing the quantitative genetic contribution to rheumatoid arthritis using data from twins / A.J. MacGregor, H. Snieder, A. S. Rigby, M. Koskenvuo, J. Kaprio, K. AhoA. J. Silman // Arthritis Rheum.- 2000. -Vol. 43. -N l.-P. 30-37.

86. Matsunawa, M. Increased serum levels of soluble fractalkine (CX3CL1) correlate with disease activity in rheumatoid vasculitis / M. Matsunawa, T. Isozaki, T. Odai, N. Yajima, H. T. Takeuchi, M. Negishi, H. Ide, M. AdachiT. Kasama // Arthritis Rheum.— 2006. -Vol. 54. - N 11. - P. 3408-3416.

87. Mclnnes, I. The pathogenesis of rheumatoid arthritis / I. Mclnnes, B.G. Schett // N Engl J Med.- 2011. -Vol. 365. - N 23. - P. 2205-2219.

88. Mehrad, B. Chemokines as mediators of angiogenesis / B. Mehrad, M. P. Keane, R. M. Strieter // Thromb Haemost.- 2007. -Vol. 97. - N 5. - P. 755-762.

89. Metawi, S. A. Serum and synovial fluid levels of interleukin-17 in correlation with disease activity in patients with RA / S.A. Metawi, D. Abbas, M. M. Kamal, M. K. Ibrahim // Clin Rheumatol.- 2011. -Vol. 30. - N 9. - P. 1201-1207.

90. Miao, J. Circulating Thl7 and Thl cells expressing CD161 are associated with disease activity in rheumatoid arthritis / J. Miao, K. Zhang, M. Lv, Q. Li, Z. Zheng, Q. Han, N. Guo, C. Fan, P. Zhu // Scand J Rheumatol. - 2014. - Vol. 43. - N 3. - P. 194201.

91. Murphy, P. M. Power. International union of pharmacology. XXII. Nomenclature for chemokine re.ceptors / P.M. Murphy, M. Baggiolini, I. F. Charo, C. A. Hebert, R. Horuk, K. Matsushima, L. H. Miller, J. J. OppenheimC. A. Power // Pharmacol Rev. -2000.-Vol. 52.-N l.-P. 145-176.

92. Overbergh, L. The use of real-time reverse transcriptase PCR for the quantification of cytokine gene expression / L.Overbergh, A. Giulietti, D. Valckx, R. Decallonne, R. Bouillon, C. Mathieu // J Biomol Tech. - 2003. -Vol. 14. - N 1. - P. 33^13.

93. Pickens, S. R. Characterization of CCL19 and CCL21 in rheumatoid arthritis / S. R. Pickens, N. D. Chamberlain, M. V. Volin, R. M. Pope, A. M. Mandelin, 2ndS. Shahrara // Arthritis Rheum - 2011. -Vol. 63. - N 4. - P. 914-922.

94. Pierer, M. Chemokine secretion of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts stimulated by Toll-like receptor 2 ligands / M. Pierer, J. Rethage, R. Seibl, R. Lauener, F. Brentano, U. Wagner, H. Hantzschel, B. A. Michel, R. E. Gay, S. Gay, D. Kyburz // J Immunol.-2004.-Vol. 172.-N 2.-P. 1256-1265.

95. Pierzchala, A. W. CXCL8 and CCL5 expression in synovial fluid and blood serum in patients with osteoarthritis of the knee / A. W. Pierzchala, D. J. Kusz, G. Hajduk // Arch Immunol Ther Exp - 2011. -Vol. 59. - N 2. - P. 151-155.

96. Plenge, R. M. Two independent alleles at 6q23 associated with risk of rheumatoid arthritis / R. M. Plenge, C. Cotsapas, L. Davies, A. L. Price, P. I. de Bakker, J. Mailer, I. Pe'er, N. P. Burtt, B. Blumenstiel, M. DeFelice, M. Parkin, R. Barry, W. Winslow, C.

Healy, R. R. Graham, В. M. Neale, E. Izmailova, R. Roubenoff, A. N. Parker, R. Glass, E. W. Karlson, N. Maher, D. A. Hafler, D. M. Lee, M. F. Seldin, E. F. Remmers, A. T. Lee, L. Padyukov, L. Alfredsson, J. Coblyn, M. E. Weinblatt, S. B. Gabriel, S. Purcell, L. Klareskog, P. K. Gregersen, N. A. Shadick, M. J. Daly, D. Altshuler // Nat Genet-2007.-Vol. 39.-N12.-P. 1477-1482.

97. Rantapaa-Dahlqvist, S. What happens before the onset of rheumatoid arthritis? / S. Rantapaa-Dahlqvist // Curr Opin Rheumatol. - 2009. - Vol. 21. - N 3. - P. 272-278.

98. Ruschpler, P. High CXCR3 expression in synovial mast cells associated with CXCL9 and CXCL10 expression in inflammatory synovial tissues of patients with rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] / P. Ruschpler, P. Lorenz, W. Eichler, D. Koczan, C. Hanel, R. Scholz, C. Melzer, H. J. Thiesen, P. Stiehl // Arthritis Res Ther-2003. - Vol. 5. -N 5. - Режим доступа: http://arthritis-research.eom/content/5/5/R241.

99. Ruth, J. H. Fractalkine, a novel chemokine in rheumatoid arthritis and in rat adjuvant-induced arthritis / J.H. Ruth, M. V. Volin, G. K. Haines, 3rd, D. C. Woodruff, K. J. Katschke, Jr., J. M. Woods, С. C. Park, J. C. MorelA. E. Koch //Arthritis Rheum-2001.-Vol. 44.-N7.-P. 1568-1581.

100. Santiago, B. CXCL12 is displayed by rheumatoid endothelial cells through its basic amino-terminal motif on heparan sulfate proteoglycans [Электронный ресурс] / В. Santiago, F. Baleux, G. Palao, I. Gutierrez-Canas, J. C. Ramirez, F. Arenzana-Seisdedos, J. L. Pablos // Arthritis Res Ther - 2006. - Vol. 8. - N 2. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC 1526602.

101. Schmittgen, Т. D. Analyzing real-time PCR data by the comparative C(T) method / T.D. Schmittgen, K. J. Livak // Nat Protoc.- 2008. -Vol. 3. - N 6. - P. 1101-1108.

102. Schmutz, C. Chemokine receptors in the rheumatoid synovium: upregulation of CXCR5 [Электронный ресурс] / С. Schmutz, A. Hulme, A. Burman, M. Salmon, B.

Ashton, С. Buckley, J. Middleton // Arthritis Res Ther. - 2005. -Vol. 7. - N 2. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1065316.

103. Schroeder, A. The RIN: an RNA integrity number for assigning integrity values to RNA measurements [Электронный ресурс] / A. Schroeder, O. Mueller, S. Stocker, R. Salowsky, M. Leiber, M. Gassmann, S. Lightfoot, W. Menzel, M. Granzow, T. Ragg // BMC Mol Biol. - 2006. -Vol. 7. - N 3. - Режим доступа: http://www.biomedcentral.com/1471-2199/7/3.

104. Serrano, N. С. Non-HLA associations with autoimmune diseases / N.C. Serrano, P. Millan, M. C. Paez // Autoimmun Rev.- 2006. -Vol. 5. -N 3. - P. 209-214.

105. Silman, A. J. Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis / A.J. Silman, J. E. Pearson // Arthritis Res.- 2002. -Vol. 4 Suppl 3. - N - P. S265-272.

106. Smolen, J. S. Validity and reliability of the twenty-eight-joint count for the assessment of rheumatoid arthritis activity / J.S. Smolen, F. C. Breedveld, G. Eberl, I. Jones, M. Leeming, G. L. Wylie, J. Kirkpatrick //Arthritis Rheum - 1995. -Vol. 38. -N 1.-P. 38-43. .

107. Son, K. N. Human CC chemokine CCL23 enhances expression of matrix metalloproteinase-2 and invasion of vascular endothelial cells / K.N. Son, J. Hwang, B. S. Kwon, J. Kim // Biochem Biophys Res Commun.- 2006. -Vol. 340. - N 2. - P. 498504.

108. Spinetti, G. The chemokine CXCL13 (BCA-1) inhibits FGF-2 effects on endothelial cells / G. Spinetti, Camarda G, Bernardini G, Romano Di Peppe S, Capogrossi MC, M. Napolitano // Biochem Biophys Res Commun. - 2001. - Vol. 289. -Nl.TP. 19-24. '

109. Stanczyk, J. RANTES and chemotactic activity in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis / J. Stanczyk, M. L. Kowalski, J.

Grzegorczyk, В. Szkudlinska, M. Jarzebska, M. Marciniak, M. Synder // Mediators Inflamm.- 2005. -Vol. 2005. - N 6. - P. 343-348.

110. Stankovic, A. Serum and synovial fluid concentrations of CCL2 (MCP-1) chemokine in patients suffering rheumatoid arthritis and osteoarthritis reflect disease activity / A. Stankovic, V. Slavic, B. Stamenkovic, B. Kamenov, M. BojanovicD. R. Mitrovic // Bratisl Lek Listy - 2009. -Vol. 110. - N 10. - P. 641-646.

111. Steiner, G. Autoantibodies in rheumatoid arthritis and their clinical significance / G. Steiner, J. Smolen // Arthritis Res. - 2002. -Vol. 4. - Suppl. 2. - Режим доступа: http://arthritis-research.eom/content/4/S2/S 1.

112. Strieter, R. M. The functional role of the ELR motif in CXC chemokine-mediated angiogenesis / R.M. Strieter, P. J. Polverini, S. L. Kunkel, D. A. Arenberg, M. D. Burdick, J. Kasper, J. Dzuiba, J. Van Damme, A. Walz, D, Marriottet, S.-Y. Chan, S. Roczniak, A. B. Shanafelt // J Biol Chem.- 1995. -Vol. 270. -N 45. - P. 27348-27357.

113. Strieter, R. The role of CXC chemokines in pulmonary fibrosis / R. Strieter, B.N. Gomperts, M.P. Keane // J Clin Invest. - 2007. -Vol. 117. - N 3. - P. 549-556.

114. Suurmond, J. Mast cells are the main interleukin-17-positive cells in anticitrullinated protein antibody-positive and - negative rheumatoid arthritis and osteoarthritis synovium [Электронный ресурс] / J. Suurmond, A. L. Dorjee, M. R. Boon, E. F. Knol, T. W. Huizinga, R. E. Toes, A. J. Schuerwegh // Arthritis Res Ther. -2011. - Vol. 13. - N 5. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3308080.

115. Symmons, D. P. Blood transfusion, smoking, and obesity as risk factors for the development of rheumatoid arthritis: results from a primary care-based incident case-control study in Norfolk, England / D.P. Symmons, C. R. Bankhead, B. J. Harrison, P.

Brennan, E. M. Barrett, D. G. Scott, A. J. Silman // Arthritis Rheum - 1997. -Vol. 40. -N11.-P. 1955-1961.

116. Szekanecz, Z. Chemokines and chemokine receptors in arthritis / Z. Szekanecz, A. Vegvari, Z. Szabo, A.E. Koch // Front Biosci. - 2009. - Vol. 2. - P. 153-167.

117. Szekanecz, Z.A. Macrophages and their products in rheumatoid arthritis / Z.A. Szekanecz, E. Koch // Curr Opin Rheumatol.- 2007. -Vol. 19. - N 3. - P. 289-295.

118. Tanaka, Y. T cell integrin activation by chemokines in inflammation / Y. Tanaka //Arch Immunol Ther Exp - 2000. -Vol. 48. - N 6. - P. 443^150.

119. Trouw, L. Closing the serological gap: promising novel biomarkers for the early diagnosis of rheumatoid arthritis / L. Trouw, A.M. Mahler //Autoimmun Rev.- 2012. -Vol. 12.-N2.-P. 318-322.

120. Ueno, A. The production of CXCR3-agonistic chemokines by synovial fibroblasts from patients with rheumatoid arthritis / A. Ueno, M. Yamamura, M. Iwahashi, A. Okamoto, T. Aita, N. Ogawa, H. Makino // Rheumatol Int.- 2005. -Vol. 25.-N 5. -P. 361-367.

121. Van der Voort, R. Elevated CXCL16 expression by synovial macrophages recruits memory T cells into rheumatoid joints / R. van der Voort, A. W. van Lieshout, L. W. Toonen, A. W. Sloetjes, W. B. van den Berg, C. G. Figdor, T. R. Radstake, G. J. Adema //Arthritis Rheum.- 2005. -Vol. 52. - N 5. - P. 1381-1391.

122. Van Gestel, A. M. Validation of rheumatoid arthritis improvement criteria that include simplified joint counts / A.M. van Gestel, C. J. Haagsma, P. L. van Riel // Arthritis Rheum.- 1998. -Vol. 41.-N 10.-P. 1845-1850.

123. Vandesompele, J. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes [Электронный ресурс] / J. Vandesompele, K. De Preter, F. Pattyn, B. Poppe, N. Van Roy, A. De Paepe, F.

Speleman // Genome Biol- 2002. -Vol. 3. - N 7. - Режим доступа: http://genomebiology.eom/content/3/7/RESEARCH0034.

124. Vangsness, С. Т. Human knee synovial fluid cytokines correlated with grade of knee osteoarthritis - a pilot study / C.T. Vangsness, W. S. Burke, S. J. Narvy, R. D. MacPhee, A. N. Fedenko // Bull NYU Hosp Jt Dis.- 2011. -Vol. 69. - N 2. - P. 122127.

125. Volin, M. V. Fractalkine: a novel angiogenic chemokine in rheumatoid arthritis / M. V Volin, J. M. Woods, M. A. Amin, M. A. Connors, L. A. Harlow, A. E. Koch // Am J Pathol.-2001.-Vol. 159.-N 4.-P. 1521-1530.

126. Volin, M. V. Role of TH-17 cells in rheumatic and other autoimmune diseases [Электронный ресурс] / M.V. Volin, S. Shahrara // Rheumatology (Sunnyvale).- 2011.

- Vol. 1. - N 104. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3636570.

127. Westerweel, P.E. RANTES is required for ischaemia-induced angiogenesis, which may hamper RANTES-targeted anti-atherosclerotic therapy / P.E. Westerweel, Rabelink T.J., Rookmaaker M.B., GroEne H.J., M.C. Ver-haar // Thromb. Haemostasis.

- 2009. -Vol. 99. - P. 794-795.

128. Yoshida, S. Gene expression analysis of rheumatoid arthritis synovial lining regions by cDNA microarray combined with laser microdissection: up-regulation of inflammation-associated STAT1, IRF1, CXCL9, CXCL10, and CCL5 / S. Yoshida, F. Arakawa, F. Higuchi, Y. Ishibashi, M. Goto, Y. Sugita, Y. Nomura, D. Niino, K. Shimizu, R. Aoki, K. Hashikawa, Y. Kimura, K. Yasuda, K. Tashiro, S. Kuhara, K. Nagata, K. Ohshima // Scand J Rheumatol.- 2012. -Vol. 41.-N3.-P.170-179.

129. Zlotnik, A. Chemokines: a new classification system and their role in immunity / A. Zlotnik, O. Yoshie //Immunity.-2000. -Vol. 12. -N 2. - P. 121-127.