Связь изменений перфузии миокарда у больных коронарной болезнью сердца с выраженностью системной воспалительной реакции и гипергомоцистеинемией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Дуда, Алексей Иванович

• Дуда, Алексей Иванович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дуда, Алексей Иванович

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Аналитический обзор литературы. Роль гипергомоцистеинемии и воспаления в патогенезе коронарной болезни сердца.

1.1. Роль гипергомоцистеинемии в патогенезе коронарной болезни сердца

1.1.1. Метаболизм гомоцистеина

1.1.2. Этиология и патогенез гипергомоцистеинемии

1.1.3. Клиническая и прогностическая значимость гипергомоцистеинемии при коронарной болезни сердца

1.2. Роль воспаления в патогенезе коронарной болезни сердца

1.2.1. Возможные причины формирования воспалительной реакции при коронарной болезни сердца.

1.2.2. Патогенетическая значимость маркеров и медиаторов воспаления при коронарной болезни сердца.

1.3 Фармакологические методы коррекции гипергомоцистеинемии и воспалительной реакции у больных коронарной болезнью сердца

Глава II. Материалы и методики исследования.

11.1. Клиническая характеристика групп обследованных.

11.2. Лабораторные методы исследования.

11.3. Функциональные методики исследования

11.4. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава III. Результаты собственных исследований и их обсуждение.

III. 1.Уровень гомоцистеина и С-реактивного белка в сыворотке крови больных коронарной болезнью сердца.

111.2. Изменение перфузии миокарда (по данным эмиссионной томосцинтиграфии миокарда) у больных коронарной болезнью сердца в зависимости от исходного уровня гомоцистеина и

С- реактивного белка в крови.

111.3. Влияние витаминного комплекса на показатель перфузии миокарда, уровень гомоцистеина и С-реактивного белка в крови больных коронарной болезнью сердца.

III.3.1. Клинические наблюдения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Связь изменений перфузии миокарда у больных коронарной болезнью сердца с выраженностью системной воспалительной реакции и гипергомоцистеинемией»

Актуальность проблемы. Несмотря на проводимые в последние годы профилактические мероприятия, в России продолжает неуклонно расти смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Так, по мнению экспертов, этот показатель в РФ за последние 12 лет возрос на 35% [Ю.А.Карпов,Е.В.Сорокин, 2002].

Тщательный анализ причин роста смертности от сердечно-сосудистых заболеваний позволил сделать вывод о том, что такие "традиционные" факторы риска, как гипертония, нарушения липидного обмена, курение не оказывают существенного влияния на этот процесс [Чазов Е.И., 2004].

В последнее время значительно возрос интерес исследователей к так называемым "нетрадиционным" или "нелипидным" факторам риска атеросклероза и коронарной болезни сердца (КБС) [Кашежева А.З., Ефимов B.C., 2000; Шмелева В.М, 2000; Сидоренко Г.И., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г. и др., 2001; Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф., 2002; Павликова Е.П., Мерай И.А., 2003; Костюченко Г.И., Баркаган З.С., 2004; Чазов Е.И., 2004; Lewandowski К., 1998; Harjai К.J., 1999; Malinow M.R., Bostom A.G., Krauss R.M, 1999].

Интенсивно изучаются в этом аспекте гипергомоцистеинемия (ГГЦ), а также маркеры воспаления - С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фибриноген (Фн), ингибитор тканевого активатора плазминогена (ИТАП), а также некоторые эндотелиальные факторы, из которых наиболее важными являются - эндотелин-1 (ЭТ-1) и оксид азота (NO) [Ольбинская Л.И.,Игнатенко С.Б., 2001; Алексеева И.А., Лякишев А.А., Ткачук В.А., и др., 2002; Арефьева Т.И., Проваторов С.И.,Самко А.Н. и др., 2002; Meade T.W., Rudock V., Stirling Y., et al., 1993; Heinrich J., Balleisen L., Schulte H., et al., 1994; Koenig W., Hoffmeister H.C.A., Nehmer C., et al., 1994; Montalescot G., Ancri A., Vicaunt E., et al., 1995].

Среди перечисленных "нелипидных" факторов риска и маркеров особое место занимают ГГЦ и маркеры воспаления.

Об этом говорит значительный рост числа исследований, посвященных изучению роли ГГЦ и воспаления в патогенезе сосудистых заболеваний. Так, если в 1995 г. по проблеме ГГЦ было опубликовано примерно 200 работ, то в 2002 году - более 850, в том числе 3 монографии [Bertsch Т., Miellce О., Haly S. et all., 2001; Jong S., 2001; Stehouwer C.D., 2001 и другие].

На последних Европейских и Американских конференциях, посвященных проблемам атеросклероза, воспалительная теория явно преобладала [Gallagher РМ., 2004].

В результате проведения более 100 контролируемых исследований, выполненных в последние годы, показано, что даже умеренная ГГЦ способствует развитию коронарной недостаточности и высокой смертности. ГГЦ приводит не только более чем 3-кратному увеличению риска КБС, но и является важным критерием неблагоприятного ее клинического течения [Nygard О., 2000]. При повышении уровня ГЦ крови на 3 мкмоль/л смертность от сердечнососудистых заболеваний у таких больных возрастает на 20% [Nygard О., Nordrehaug JE., Refsum Н., et all., 1997; Wald N.J., Watt НС., Law MR., et all., 1998]. Повышение концентрации ГЦ в крови более 20 мкмоль/л приводит к увеличению смертности более, чем в 4 раза [Gallagher РМ., Meleady R., Shields D.C., et all., 1996]. Установлено, что общая смертность и смертность от сердечнососудистых заболеваний находятся в прямой зависимости от уровня ГЦ в крови, причем вне зависимости от наличия или отстутствия у пациентов других традиционных факторов риска [Malinow M.R., 1990, 1994; Graham I.M., Daly L.E., Refsum H.M., et all., 1997].

Помимо ГГЦ в последние годы все большее значение в патогенезе КБС отводится воспалению [Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., 2002; Костюченко Г.И., 2004; Rudoclc V., Stirling Y., et al., 2003; Heinrich J., Balleisen L., Schulte H., et al., 2004]. Общепринято, что воспаление имеет наибольшее значение в дестабилизации атеросклеротической бляшки (нарушении целостности ее покрышки с последующим тромбозом места разрыва), являющейся морфологическим субстратом острых коронарных синдромов.

Показано, что у 50-70% больных нестабильной стенокардией класса III В по Е. Braunwald отмечается повышение содержания СРБ в плазме крови. Стойко увеличенные концентрации СРБ у больных с успешно купированным обострением ИБС считают предвестником повторной дестабилизации атеросклеротической бляшки и рецидива острого коронарного синдрома [Vicaunt E.,etal., 1995].

По данным L.Biasucci и соавт. (2001), у больных нестабильной стенокардией с концентрацией СРБ, измеренной при поступлении, выше 3 мг/л риск развития острого инфаркта миокарда и смерти в стационаре был существенно выше. В исследовании FRISC (Fragmin during instability in Coronary artery disease) у больных нестабильной стенокардией, рандомизированных для лечения дальтепарином (фрагмином), в течение 3-летнего наблюдения высокий риск смерти (7,5%) был отмечен в группе с большими концентрациями СРБ (>10 мг/дл), но вероятность неблагоприятного исхода была повышена (3,6%) и при более низком его содержании в плазме крови (2-10 мг/дл). СРБ наряду с тропонинами был независимым предиктором сердечно-сосудистой смерти.

Суммируя вышеизложенное молено сказать, что в настоящее время ведущая роль в патогенезе атеросклероза и КБС отводится воспалительной реакции и ГГЦ.

В своей работе мы попытались изучить возможную связь между выраженностью ГГЦ, уровнем основного маркера воспаления (СРБ) и степенью нарушения перфузии миокарда у больных КБС, а также оценить влияние на изучаемые показатели специального витаминного комплекса, содержащего фолиевую кислоту, витамины В6 и В12.

Цель исследования. Оценить выраженность нарушений перфузии миокарда у больных КБС в зависимости от исходного уровня ГЦ и СРБ в крови, а также оценить влияние на эти показатели витаминного комплекса "Ангиовит", сотстоящего из фолиевой кислоты, витаминов Вб и Bi2.

Основные задачи исследования

1. Изучить выраженность нарушений перфузии миокарда у больных КБС с различным исходным уровнем гомоцистеина в крови.

2. Определить возможную связь между степенью нарушения перфузии миокарда и выраженностью воспалительной реакции, контролируемой по уровню С-реактивного белка в крови, у больных КБС.

3. Изучить влияние гомоцистеинкоррегирующей терапии на выраженность нарушений перфузии миокарда у больных КБС.

4. Изучить влияние гомоцистеинкоррегирующей терапии на концентрацию СРБ в сыворотке крови больных КБС.

Научная новизна

Впервые в рандомизированном контролируемом исследовании была доказана связь между уровнем СРБ в крови и выраженностью нарушений перфузии миокарда у больных КБС. Показана возможность положительного влияния на патологически измененную перфузию миокарда у больных КБС посредством включения в комплекс терапевтических средств специального витаминного комплекса "Ангиовит". Установлено, что прием в течение двух месяцев витаминного комплекса "Ангиовит" приводит не только к снижению в крови уровня ГЦ, но также и концентрации СРБ - основного маркера воспалительной реакции.

Практическая значимость работы

Включение в комплекс терапевтических средств, применямых у больных КБС витаминного комплекса "Ангиовит" позволяет с высокой эффективностью и в сравнительно короткие сроки, без каких - либо серьезных побочных эффектов, добиться улучшения перфузии миокарда у большинства больных КБС. Кроме того, установлено, что прием витаминного комплекса "Ангиовит" способствует снижению уровня СРБ в крови, что по нашему мнению, существенно расширяет терапевтические возможности этого препарата. Основные положения, выносимые на защиту

1. Степень нарушения перфузии миокарда у больных КБС находится в прямой связи с уровнями ГЦ и СРБ в крови.

2. Коррекция уровня ГЦ в крови с помощью витаминного комплекса способствует улучшению перфузии миокарда у 92% больных КБС.

2. Включение витаминного препарата "Ангиовит" в комплекс терапевтических средств при КБС позволяет снизить у большинства пациентов не только уровень ГЦ, но и концентрацию СРБ в крови.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав (посвященных аналитическому обзору литературы, описанию материалов и методик исследования, результатам собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель литературы включает 230 источников, из них 23 отечественных и 207 - иностранных авторов. Объем работы - 113 страниц, она иллюстрирована 17 таблицами, 4 диаграммами, 1 рисунком.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Дуда, Алексей Иванович

выводы

1. У больных коронарной болезнью сердца выявлена прямая связь между степенью нарушения перфузии миокарда и исходными уровнями гомоцистеина и С-реактивного белка в крови (г=+0,47; р<0,05).

2. Коррекция уровня гомоцистеина в крови больных коронарной болезнью сердца при помощи витаминного комплекса "Ангиовит" сопровождается достоверным улучшением перфузии миокарда у 92% пациентов (р<0,02).

3. Гомоцистеинкоррегирующая терапия способствует уменьшению выраженности системной воспалительной реакции у больных коронарной болезнью сердца, что подтверждается снижением концентрации С-реактивного белка в крови (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Как показали наши исследования включение препарата "Ангиовит" в комплекс терапевтических средств, применяемых для лечения больных коронарной болезнью сердца, позволяет не только снизить влияние таких факторов риска развития осложнений заболевания, как гипергомоцистеинемия и воспалительная реакция, но и существенно улучшить перфузию миокарда и клиническое течение заболевания. Больным с установленным диагнозом коронарной болезни сердца рекомендуется определение гомоцистеина в сыворотке крови. При уровне гомоцистеина превышающем 11 мкмоль/л показано включение в схему лечения гомоцистеинкоррегирующего фолатного комплекса «Ангиовит», содержащего фолиевую кислоту (5мг), витамин Вб (4 мг), витамин В и (6 мкг).

Препарат назначается по 1 таблетке два раза в день, вне зависимости от приема пищи. Суточная доза препарата в коррекции на степень превышения контрольного показателя ГЦ не нуждается. 3 По окончании 2-х месячного курса лечения, пациенту назначается поддерживающая терапия в дозе 1 таблетка в день [Г.И. Костюченко, З.С. Баркаган, 2004]. Учитывая комбинацию фолиевой кислоты с витаминами Вб и В]2, лечение может продолжаться неопределенно долго. Уровень гомоцистеина крови контролируется ^ ежемесячно. При отсутствии эффекта возможен возврат в 2-х \f месячному курсу в полной дозе.

Побочных эффектов витаминотерапии в нашем исследовании не зарегистрировано. Противопоказанием к назначению витаминного комплекса может явиться индивидуальная непереносимость, или аллергическая реакция на витамины группы В.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дуда, Алексей Иванович, 2005 год

1. Алексеева И.А., Лякишев А.А., Ткачук В.А., Добровольский А.Б., Насонов Е.Н., Наумов В.Г., Парфенова Е.В. Белки острой фазы и рецидив стенокардии после успешной коронарной ангиопластики // Тер. Архив. 2002.34.С.42-46.

2. Арефьева Т.Н., Проваторов С.И.,Самко А.Н., Байдун Л.В., Красникова Г.Л. Увеличение экспрессии моноцитарных молекул адгезии и образования моноцит-тромбоцитарных агрегатов в крови при коронарном рестенозе // Тер. Архив. 2002.34.С.46-49.

3. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий // Пробл. гематол. 1996.№3. с.5-15.

4. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Костюченко Г.И., Момот А.П. Классификация, молекулярные механизмы и новые методы диагностики тромбофилий.// Бюлл.СО РАМН 2002.№2. с.51-55.

5. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов. // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2002. - № 1. - С. 65-71.

6. Ефимов B.C., Кудрин B.C. Определение клинически значимых концентраций гомоцистеина путем использования стекло-углеродного электрода в электрохимическом детекторе методом ВЭЖХ. //Тромбоз, гемостаз и реология. 2000.№3. с.39-41.

7. Затейщиков А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение.// Кардиология. 1998. №9.С.68-81.

8. Идз М.Д. Витамины и минеральные вещества.// АО "Комплект", СПб. 1995.с 119.

9. Костюченко Г.И. Гипергомоцистеинемия при коронарной болезни сердца в условиях Западной Сибири (частота, выраженность,связь с маркерами повреждения эндотелия и воспаления, методы фармакологической коррекции) Дисс. докт. мед наук., Барнаул, 2004.

10. Климов А.Н., Никуличеева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. //Санкт-Перербург.Питер.1995. с.298.

11. Кожеева А.З.,Ефимов B.C. Гемокоагуляционный аспект развития гипергомоцистеинемии // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. №4.с.32-34.

12. Клюквина Т.Л., Баранов А.А., Александрова Е.Н., Насонов ЕЛ. С-реактивный белок при системной красной волчанке: связь с тромботическими осложнениями. //Клин.мед 1997.№38.с.24~27.

13. Либов И.А., Бабаев Э.К., Гультикова О.С. Новые аспекты развития нарушений липидного обмена и перспективы их коррекции. //Лечащий врач-2001. №7.с.4-8.

14. Оглобина О.Г. Биохимичесчкие механизмы участия нейтрофилов в реакциях острого воспаления.//Вопр. мед. химии. 1998.№5.с.2-9.

15. Ольбинская Л.И.,Игнатенко С.Б. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных хронической сердечной недостаточностью. // Сердечная недостаточность. 2001.ЖЗ.с.132-135.

16. Павликова Е.П., Мерай И. А. Клиническое значение интерлейкина-6 фактора некроза опухоли а при ишемической болезни сердца // Кардиология.2003.№8.с.68-72.

17. Пиорала К. Предшественники атеросклероза у детей -возможности профилактики: факторы и гипотезы. //Тер. арх. 1985.№11. с.26-29.

18. Панов А.В., Лаевская М.Ю. Сахарный диабет типа 2 и атеросклероз: тактика гиполипидемической терапии. Consilium Medicum.2002.№l 1 .с.560- 564.

19. Сидоренко Г.И., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г. и др. Роль гомоцистеина в тромбо- и атерогенезе. Возможности и перспективы витаминной коррекции.//Кардиология. -2001. № 3 -. С. 56-61.

20. Фролова Т.А.,Гильмиярова Ф.Н.ДСостричева JI.B. Клинико-генеалогическая оценка показателей холестерина и |3-липопротеидов у детей с отягощенной по атеросклерозу наследственностью. // Педиатрия. 1984.№4. с.51-52.

21. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз. //Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - № 4. С. 26-29.

22. Шмелева В.М., Капрустин С.Н., Салтыкова Н.Б. и др. Гипергомоцистеинемия и полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы, как фактор риска развития артериальных тромбозов. //Тромбоз, гемостаз и реология. Приложение 2001. -№1(5). С. 144-145.

23. Якобсон Г.С., Куимов А.Д., Антонов А.Р., Николаева А.А. Стресс, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда.// Новосибирск. 1996. с.68-80.

24. Al-Khafaji F, Bowron A, Day AP, Scott J, Stansbie D. Stabilization of blood homocysteine by 3-deazaadenosine. //Ann Clin Biochem 1998;35:p.780-2.

25. Allain P, LeBouil A, Cordillet E, LeQuay L, Bagheri H, Montastruc JL. Sulfate and cysteine levels in the plasma of patients with Parkinson's disease.// Neurotoxicology. 1995;16:p.527-529.

26. Anderson TJ., Elstein E., Haber H. et al. Comparative study of ACE-Inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flowmediated vasodilatation in patients with coronary disease (BANFF Study).// J Am Coll Cardiol 2000; 35:p. 60-6.

27. Andersson A, Brattstrom L, Isaksson A, Israelsson B, Hultberg B. Determination of homocysteine in plasma by ion-exchange chromatography.// Scand J Clin Lab Invest 1989;49:p.445-9.

28. Andersson A, Isaksson A, Brattstrom L, Hultberg B. Homocysteine and other thiols determined in plasma by HPLC and thiol-specific postcolumn derivatization. //Clin Chem 1993;39:p. 1590-7.

29. Andersson A, Isaksson A, Hultberg B. Homocysteine export from erythrocytes and its implication for plasma sampling.// Clin Chem 1992;38:p.1311-5.

30. Araki A, Sako Y. Determination of free and total homocysteine in human plasma by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection. //J Chromatog 1987;422:p.43-52.

31. Arnadottir M, Hultberg B, Nilsson-Ehle P, Thysell H. The effect of reduced glomerular filtration rate on plasma total homocysteine concentration.// Scand J Clin Lab Invest. 1996;56:p.41-46.

32. Arnadottir M, Hultberg B. Treatment with high-dose folic acid effectively lowers plasma homocysteine concentration in cyclosporine-treated renal transplant recipients. //Transplantation, 1997;15:p.l087.

33. Arnadottir M, Hultberg B. Treatment with high-dose folic acid effectively lowers plasma homocysteine concentration in cyclosporine-treated renal transplant recipients. Transplantation, 1997;15:p.l087.

34. Arnesen E, Refsum H, Bonaa KH, Ueland PM, Forde OH, Nordrehaung JE. Serum total homocysteine and coronary heart disease.// hit. J. Epidemiol. 1995;24:p.704-709.

35. Bachmann J, Tepel M, Raidt H, Riezler R, Graefe U, Langer K, Zidek W. Hyperhomocysteinemia and the risk for vascular disease in hemodialysis patients.// J.Am. Soc. Nephrol. 1995;6:p.l21-125.

36. Beaulieu A J. Enhanced reduction of fasting total homocysteine levels with suprephysiological versus standard multivitamin dose folic acid supplementation in renal transplant patients. Arteriosclerosis Thrombosis Vase Biol, 1999;19:p.2918-21.

37. Bentzon J.F., Falk E. Coronary plaques calling for action why, where and how many? // Europ. Heart J. - 2001. - Vol. 3 (Suppl. I) - P. 1319.

38. Beynon JH, Pathy MS J. An open, parallel group comparison of quinapril and captopril, when added to diuretic therapy, in the treatment of elderly patients with heart failure.// Curr Med Res Opin 1997; 13:p. 583-92.

39. Bhakdi S., Torzewski M., Klouche M., Hemmes M. Complement and atherogenesis. Binding of CRP to degraded, nonoxidized LDL enhances complement activation // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19.-P. 2348-2354.

40. Biasucci L.M., Liuzzo G., Colizzi C., Rizzello V. Clinical use of C-reactive protein for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease // Ital. Heart J. 2001. - Vol. 2, № 3. - P. 164-171.

41. Blanco-Vaca F, Arcelus R, Gonzalez-Sastre F, Ordonez-Llanos J, Queralto-Compano JM. Comparison of the Abbott IMx and a high-performance liquid chromatography method for measuring total plasma homocysteine.// Clin Chem Lab Med 2000;38:p.327-9.

42. Blom HJ. Consequences of homocysteine export and oxidation in the vascular system. //Seminars in Thrombosis and Haemostasis, 2000;26:p.227-32.

43. Boers G H , Smals A G., Trijbels F. G., et al.Heterozygosity for homocysteinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease. N Engl J Med 1985; 313.p 709-15.

44. Bostom AG , Culleton B. Hyperhomocysteinaemia in chronic renal disease.//J Am Soc Nephrol, 1999;10:p.891-900.

45. Bostom AG . Treatment of hyperhomocysteineemia in renal transplant recipients. A randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med, 1997;127:p.1089-92.

46. Bostom AG, Gohh RY, Beaulieu AJ, Nadeau MR, Hume AL, Jacques PF, Selhub J, Rosenberg IH. Treatment of hyperhomocysteinemia in renal transplant recipients: a randomized, placebo-controlled trial.// Ann. Intern. Med. 1997;127:p. 1089-1092.

47. Bostom AG, Roubenoff R, Dellaripa P, Nadeau MR, Sutherland P, Wilson PW, Jacques PF, Selhub J, Rosenberg IH. Validation of abbreviated oral methionine-loading test. //Clin Chem. 1995;41:p.948-949.

48. Bostom AG, Shemin D, Lapane KL, Hume AL, Yoburn D, Nadeau MR, Bendich A, Selhub J, Rosenberg IH. High dose-B-vitamin treatment of hyperhomocysteinemia in dialysis patients.// Kidney Int. 1996;49:lp.47-152.

49. Bostom AG. Treatment of hyperhomocysteineemia in renal transplant recipients. A randomized, placebo-controlled trial.// Ann Intern Med, 1997;127:p.l089-92.

50. Bostom AG. Treatment of hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients and renal transplant recipients. Kidney International, 2001 ;59, Suppl 78:p.246-252.

51. Bots ML, Launer LJ, Lindemans J, Hofman A, Grobbee DE. Homocysteine, atherosclerosis and prevalent cardiovascular disease in the elderly: the Rotterdam Study. //J Intern Med. 1997;242:p.339-347.

52. Botto LD , Yang QH. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: A HuGE review.// Am J Epidemiology, 2000;151:p.862-77.

53. Boushey C. J., Beresford S. A., Omenn G. S., et al. A quantitative assessmennt of plasma homocysteine as a risk faktor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995; 274.p 104957.

54. Brattstrom L. Vitamins as homocysteine lowering agents. // J. Nutr. - 1996. - 126 . P. 1246-1280.

55. Braunwald E. Shattuck Lecture. Cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities // New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 1360-1369.

56. Briddon A. Total plasma homocysteine as part of the routine aminogram by ion-exchange chromatography.// Amino Acids 1998;15:p.235-9.

57. Brouwer IA. Betaine supplementation and plasma homocysteine in healthy volunteers.// Arch Intern Med, 2000;160:p.2546-7.

58. Brunelli T, Pepe G, Marcucci R, Giusti B, Prisco D, Abbate R, Fedi S. Comparison of three methods for total homocysteine plasma determination.// Clin Lab 2001;47:p.393-7.

59. Burke A.P., Tang A.L. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly // New Engl. J. Med. -1997.-Vol. 336.-P. 1276-1282.

60. Candito M, Bedoucha P, Mahagne MH, Scavini G, Chatel M. Total plasma homocysteine determination by liquid chromatography before and after methionine loading. Results in cerebrovascular disease.// J Chromatogr В Biomed Sci 1997;692:p.213-6.

61. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopido-grel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) // Lancet. 1996. - Vol. 348. - P. 1329-1339.

62. Casscells W., Hathorn В., David M. et al. Thermal detection of cellular infiltrates in living atherosclerotic plaques: possible implications of plaque rupture and thrombosis // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 14471449.

63. Castelli W.P. Lipids, risk factors, and ischaemic heart disease // Atherosclerosis. 1996. - Vol. 124 (Suppl.). - P. 1-9.

64. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis. //Thromb. Hemost. 1999. - vol. 81. - P. 65-76.

65. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, Atherosclerosis and Thrombosis.// Thromb Haemost, 1999;81:p.165-76.

66. Causse E, Siri N, Bellet H, Champagne S, Bayle C, Valdiguie P et al. Plasma homocysteine determined by capillary electrophoresis with Laser-induced fluorescence detection.// Clinical Chemistry 1999;45:p.412-4.

67. Cermak J., Key N.S., Bach R.R. et al. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor // Blood. -1993.-Vol. 82.-P. 513-520.

68. Chadefaux B, Coude M, Harriet M, Aupetit J, Kamoun P. Rapid determination of total homocysteine in plasma. //Clin Chem 1989;35:p.2002-9.

69. Clarke R , Daly L., Robinson K. et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk faktor for vaskular disease.N Engl J Med 1991; 324.p 1149-55.

70. Clarke R, Stansbie D. Assessment of homocysteine as a cardiovascular risk factor in clinical practice.// Ann Clin Biochem 2001;38:p.624-32.

71. Clarke R, Woodhouse P, Ulvik A, Frost C, Sherliker P, Refsum H. Variability and determinants of total homocysteine concentrations in plasma in an elderly population.// Clin Chem 1998;44:p. 102-7.

72. Cobbaert C, Arentsen JC, Mulder P, Hoogerbrugge N, Lindemans J. Significance of various parameters derived from biological variability of lipoprotein(a), homocysteine, cysteine, and total antioxidant status. //Clin Chem 1997;43:p.1958-64.

73. Cossu M . Plasma homocysteine levels and C677T MTHFR gene polymorphism in stable renal graft recipients. Transplantation Proceedings, 2001;33:p.1156-8.

74. Cravo M. Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism: Relations to folic acid and vitamins B6 and B12 status.//Nutrition, 2000;16:p.296-302.

75. Currie 1С, Wilson YG, Scott J, Day A, Stansbie D, Baird RN, Lamont PM, Tennant WG. Homocysteine: an independent risk factor for the failure of vascular intervention. //Br. J. Surg. 1996;83:p.l238-1241.

76. Cuskelly GJ, McNulty H, Scott JM. Effect of increasing dietary folate on red-cell folate: implications for prevention of neural tube defects.// Lancet. 1996;347:p.657-659.

77. Dalery K, Lussier-Cacan S, Selhub J, Davignon J, Latour Y, Genest J Jr. Homocysteine and coronary artery disease in French Canadian subjects: relation with vitamins В12, B6, pyridoxal phosphate, and folate.// Am J Cardiol. 1995;75:p.l 107-1 111.

78. Danesh J., Collins R., Appleby P., Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leucocyte count with coronary heart disease // J.A.M.A. 1998. - Vol. 279. - P. 1477-1482.

79. Daubner SC, Matthews RG. Purification and properties of methylenetetrahydrofolate reductase from pig liver.W J Biol Chem. 1982;257:p. 140-145.

80. Davies M.J. A macro and micro view of coronary vascular insult in ischemic heart disease // Circulation. 1990. - Vol. 82, (Suppl. 3). - P. 113846.

81. Davies M.J. Acute coronary thrombosis the role of plaque disruption and its initiation and prevention // Europ. Heart J. - 1995. - Vol. 16 (Sappl. L.).-P. 3-7.

82. Davies M.J., Bland J.M., Hangartner J.R. et al. Factors influencing the presence or absence of acute coronary artery thrombi in sudden ischemic death // Europ. Heart J. 1989. - Vol. 10. - P. 203-208.

83. D'Eramo JL, Finkelstein AE, Boccazzi FO, Fridman O. Total homocysteine in plasma: high-performance liquid chromatographic determination with electrochemical detection and glassy carbon electrode. //J Chromatogr В 1998;720:p.205-10.

84. Dias VC, Bamforth FJ, Tesanovic M, Hyndman ME, Parsons HG, Cembrowski GS. Evaluation and intermethod comparison of the Bio-Rad high- performance liquid chromatographic method for plasma total homocysteine. //Clin Chem 1998;44:p.2199-201.

85. Diaz M.N., Frei В., Vita J.A., Keaney J.F. Antioxidants and atherosclerotic heart disease // New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 408-416.

86. Dimeny RM. Cardiovascular disease after renal transplantation. Kidney International, 2002;61, Suppl 80:p.78-84.

87. Donnelly JG, Pronovost C. Evaluation of the Abbott IMx fluorescence polarization immunoassay and the bio-rad enzyme immunoassay forhomocysteine: comparison with high-performance liquid chromatography.// Ann Clin Biochem 2000;37 (Pt 2):p.l94-8.

88. Donnelly, J. G., Chen ML, and Gayle K. Comparison of the DPC Immulite 2000 and Abbott IMx homocysteine methods. //Clin Chem 2002.48S6., p.112.

89. Duarte NL, Wang XL, Wilcken DE. Effects of anticoagulant and time of plasma separation on measurement of homocysteine.// Clin Chem 2002;48:p.665-8.

90. Ducloux D. Prevalence, determinants, and clinical significance of hyperhomocyst(e)inaemia in renal-transplant recipients. Nephrol Dial Transplant, 1998;13:p.2890-3.

91. Ducloux D. Serum total homocysteine and cardiovascular disease occurrence in chronic, stable renal transplant recipients: A prospective study. J Am Soc Nephrology, 2000;11 :p,134-7.

92. Ducros V, Candito M, Causse E, Couderc R, Demuth K, Diop ME et al. Comparison of plasma total homocysteine determinations in 9 french hospital laboratories by using 6 differents methods.// Ann Biol Clin (Paris) 2002;60:p.421-8.

93. Duell PB, Malinow MR. Homocyst(e)inemia, and risk of atherosclerosis: a clinical approach to evaluation and management.// Endocrinologist. 1998;8:p.170-177.

94. Durand P. Impaired homocysteine metabolism and atherothrombotic disease.//Lab Invest, 2001, 81;p.645-72.

95. Dzau VJ. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure.// Arch Intern Med 1993; 153: p.937-42.

96. Elijahu H. Mizrahi, D.W. Jacobsen, R.P. Fridland. Plasma Homocisteine: A nev risk factor for Alzheimers Disease ? // JMA J. -2002. 4. P. 187-190

97. Erikssen G., Liestol K., Bjornholt J.V. et al. Erythrocyte sedimentation rate: a possible marker of atherosclerosis and a strong predictor of coronary heart disease mortality // Europ. Heart J. 2000. -Vol. 21.-P. 1614-1620.

98. Ernst E ., Resch K.L. Fibrinogen as cardiovascular risk factor: a metaanalysis and review of the literature. Ann Jntern Med 1993; 118.p 956-63.

99. Ernst E., Koenig W. Fibrinogen and cardiovascular risk // Vase. Med. 1997.-Vol. 2-P. 115-125.

100. Evans RW, Shaten В J, Hempel JD, Cutler JA, Kuller LH. Homocysteine and risk of cardiovascular disease in the Multiple Risk Factor Intervention Trial.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997;17:p.l947-1953.

101. Evrovski J, Callaghan M, Cole DE. Determination of homocysteine by HPLC with pulsed integrated amperometry.// Clin Chem 1995;41:p.757-8.

102. Fabris В., Chen В., Pupic V. et al. Inhibition of angiotensin-converting enzyme (ACE) in plasma and tissue. //J. Cardiovasc Pharmacol 1990; 15.p.6-13.

103. Farb A., Burke A.P., Tang A.L. et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis and sudden coronary death // Circulation. 1996. - Vol. 93. - P. 1354-1363.

104. Farb A., Tang A.L. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death // Circulation. 1996. - Vol. 93. - P. 1354-1363.

105. Fernandez-Miranda С. Plasma homocysteine levels in renal transplanted patients on cyclosporine or tacrolimus therapy: effect of treatment with folic acid. Clin Transplant, 2000;14:p. 110-4.

106. Fiskerstrand T, Refsum H, Kvalheim G, Ueland PM. Homocysteine and other thiols in plasma and urine: automated determination and sample stability. //Clin Chem 1993;39:p.263-71.

107. Foley DP Influence of coronary vessel size on renarrowing process and late angiographic outcome after successful balloon angioplasty. Circulation, 1994;90:p.l239-51.

108. Folsom A.R., Wu K.K., Rosamond W.D. et al. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease. The Atherosclerosis Rise in Communities (ARIC) Study // Circulation. 1997. -Vol. 96.-P. 1102-1108.

109. Frantzen F, Faaren AL, Alfheim I, Nordhei AK. Enzyme conversion immunoassay for determining total homocysteine in plasma or serum.// Clin Chem 1998;44:p.311-6.

110. Fraser CG, Hyltoft Petersen P, Libeer JC, Ricos C. Proposals for setting generally applicable quality goals solely based on biology.// Ann ClinBiochem 1997;34:p.8-12.

111. Frink R.J. Chronic ulcerated plaques: New insights into the pathogenesis of acute coronary disease // J. Invas. Cardiology. 1994. -Vol. 6.-P. 713-785.

112. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 2126-2146.

113. Fuster V., Badimon J.J., Chesebro J.H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes // New Engl. J. Med. -2002. Vol. 326. - P. 242-250, 310-318.

114. Galis Z.S., Muszynski M., Sukhova G.K. et al. Cytokine-stimulated human vascular smoth muscle cells synthesize a complement of enzymes required for extracellular matrix digestion // Circ. Res. 1994. - Vol. 75. -P. 181-189.

115. Garg UC, Zheng ZJ, Folsom AR, Moyer YS, Tsai MY, McGovern P, Eckfeldt JH. Short-term and long-term variability of plasma homocysteine measurement. //Clin Chem 1997;43:p. 141-5.

116. Gempel K, Gerbitz KD, Casetta B, Bauer MF. Rapid determination of total homocysteine in blood spots by liquid chromatography-electrospray ionization-tandem mass spectrometry. //Clin Chem 2000;46:p. 122-3.

117. Gilfix BM, Blank DW, Rosenblatt DS. Novel reductant for determination of total plasma homocysteine.// Clin Chem 1997;43:p.687-8.

118. Goldstein J.A., Demetriou D., Grines C.L. et al. Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction // New Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 915-922.

119. Griselli M., Herbert J., Hutchinson W.L. et al. C-reactive protein and complement are important mediators of tissue damage in acute myocardial infarction//J. Exp. Med. 1999. - Vol. 190.-P. 1733-1740.

120. Gupta S., Leatham E.W., Carrington D. et al. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events? And azithromycin in male survivors of myocardial infarction // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 404-407.

121. Gurfmkel E., Bozovich G., Daroca A. et al. Randomised trial of roxithromycine in non-Q-wave coronary syndromes: ROXIS Pilot Study. ROXIS Pilot Study Group // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 404-407.

122. Guttormsen AB, Schneede J, Fiskerstrand T, Ueland PM, Refsum HM. Plasma concentrations of homocysteine and other aminothiolcompounds are related to food intake in healthy human subjects. //J Nutr 1994;124:p. 1934-41.

123. Hackham DG. What level of plasma homocysteine should be treated? Effects of vitamin therapy on progression of carotid atherosclerosis in patients with homocysteine levels above and below 14 micromol/L. Am JHypertens, 2000;13:p.l05-10.

124. Hansson G.K., Jonasson L., Lojsthed B. et al. Localization of T lymphocytes and macrophages in fibrous and complicated human atherosclerotic plaques // Atherosclerosis. 1988. - Vol. 72. -P. 153-141.

125. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H., et al. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronare risk. Results from the PRO-CAM study in healthy men.Arterioscler Tliromb 1994; 14.54-9.

126. Imai К, Toyo'oka T, Watanabe Y. A novel fluorogenic reagent for thiols: ammonium 7-fluorobenzo-2-oxa-l,3-diazole-4-sulfonate.// Anal Biochem 1983;128:p.471-3.

127. Koenig W., Hoffmeister H.C.A., Nehmer C., et al.How do fibrates lower fibrinogen? The possible role of interleukin-6 supression Abstract. Blod Coagul Fibrinolisis 2004; 5 Suppl 2: 16.

128. Krijt J, Vackova M, Kozich V. Measurement of homocysteine and other aminothiols in plasma: advantages of using tris(2carboxyethyl)phosphine as reductant compared with tri-n-butylphosphine.// Clin Chem 2001;47:p.l821-8.

129. Kritchewsky SB, Kritchewsky D. Egg consumption and coronary heart disease: an epidemiologic overview.// J Am Coll Nutr, 2000;19:p.549-555.

130. Kullo I.J., Edwards W.D., Schwartz R.S. Vulnerable plaque: pathobiology and clinical implications // Ann. Inter. Med. 1998. - Vol. 129.-P. 1050-1050.

131. Lagrand W.K., Niessen H.W.M., Wolbink G.J. et al. C-reactive protein colocolizes with complement in human hearts during acute myocardial infarction // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 97-103.

132. Leino A. Fully automated measurement of total homocysteine in plasma and serum on the Abbott IMx analyzer. //Clinical Chemistry 1999;4:p.569-71.

133. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 2844-2850.

134. Magera MJ, Lacey JM, Casetta B, Rinaldo P. Method for the determination of total homocysteine in plasma and urine by stable isotope dilution and electrospray tandem mass spectrometry.// Clin Chem 1999;45:p.1517-22.

135. Malinow MR, Kang SS, Taylor LM, Wong PW, Coull B, Inahara T et al. Prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in patients with peripheral arterial occlusive disease. //Circulation 1989;79:p.l 180-8.

136. Mallat Z., Heymes C., Ohan J. et al. Expression of interleukin-10 in advanced human a therosclerotic plaques: relation to inducible nitric oxidesynthase expression and cell death // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1999.-Vol. 19.-P. 611-616.

137. Mansoor MA. Comparison of Abbott IMx total homocysteine assay with a high pressure liquid chromatography method for the measurement of total homocysteine in plasma and serum from a Norwegian population.// Scand J Clin Lab Invest 1999;59:p.369-74.

138. Marcucci R. High cysteine levels in renal transplant recipients with hyperhomocysteinemia and 5,10-MTHFR polymorphism. Transplantation, 2001;71:p.746-51.

139. Marcucci R. Vitamin supplementation reduces the progression of atherosclerosis innhyperhomocysteinemic renal-transplant recipients. Transplantation, 2003;75:p. 1551 -5.

140. Martin SC, Tsakas-Ampatzis I, Bartlett WA, Jones AF. Measurement of plasma total homocysteine by HPLC with coulometric detection.// Clinical Chemistry 1999;45:p.l50-2.

141. Meade T.W., Rudock V., Stirling Y., et al. Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart disease in the Northwic ParkHert Study.Lancet 1993; 342.p 1076-9.

142. Mindicino HJ, Carlsen J, Aagaard O, and Kaplan I. An evaluation of a Centaur method on the Advia Centaur system. Clin Chem 2002.48S6., p.86.

143. Mailer J, Rasmussen K, Christensen L. External quality assessment of methylmalonic acid and total homocysteine.// Clinical Chemistry 1999;45:p. 1536-42.

144. Montalescot G., Ancri A., Vicaunt E., et al. Fibrinogen after coronary angioplasty as a risk faktor for restenosis. Circulation 1995; 92.p 31-8.

145. Moreno P.R. Atherothrombosis: the global approach for a global disease. Pathophysiology of atherothrombosis. Highlights monograph from an International expert meeting on atherombosis. - Milan, 1998. - 25 P

146. Moitow D., Ridker P.M. Inflammation in cardiovascular disease // Textbook of Cardiovascular Medicine / Ed. E. Topol. Update, Vol. 2. -1999.-P. 1-12.

147. Nauck M, Bisse E, Nauck M, Wieland H. Pre-analytical conditions affecting the determination of the plasma homocysteine concentration.// Clin Chem Lab Med 2001;39:p.675-80.

148. Nexo E, Engbaek F, Ueland PM, Westby C, O'Gorman P, Johnston С et al. Evaluation of novel assays in clinical chemistry: quantification of plasma total homocysteine.// Clin Chem 2000;46:p. 1150-6.

149. Noga AA. Plasma homocysteine is regulated by phospholipid methylation.// J Biological Chemistry, 2003;278:p.5952-5.

150. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H., et al. Plasma homocysteine levels and mortality in pacients with coronary artery disease. N Engl J Med 1997; 337.p230-36.

151. Pasas SA, Lacher NA, Davies MI, Lunte SM. Detection of homocysteine by conventional and microchip capillary electrophoresis/electrochemistry.// Electrophoresis 2002;23:p.759-66.

152. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T.H. C-reactive protein induces MCP-1 expression by endothelian cells // Europ. Heart J. 2001. - Abstract Supplement 3. - P. 372.

153. Pernet P, Lasnier E, Vaubourdolle M. Evaluation of the AxSYM homocysteine assay and comparison with the IMx homocysteine assay.// Clin Chem 2000;46:p. 1440-1.

154. Peterson J, Spence J. Vitamin and progression of atherosclerosis in hyperhomocyst(e)inemia. Lancet;1998;p.351:263.

155. Pfeiffer CM, Huff DL, Gunter EW. Rapid and accurate HPLC assay fot plasma total homocysteine and cysteine in a clinical laboratory setting.// Clinical Chemistry 1999;45:p.290-2.

156. Pfeiffer CM, Huff DL, Smith SJ, Miller DT, Gunter EW. Comparison of plasma total homocysteine measurements in 14 laboratories: an international study.// Clinical Chemistry 1999;45:p.l261-8.

157. Pfeiffer CM, Twite D, Shih J, Holets-McCormack SR, Gunter EW. Method comparison for total plasma homocysteine between the Abbott IMx Analyzer and an HPLC assay with internal standardization. //Clinical Chemistry 1999;45:p. 152-3.

158. Pietzsch J, Julius U, Hanefeld M. Rapid determination of total homocysteine in human plasma by using N(0,S)-ethoxycarbonyl ethyl ester derivatives and gas chromatography-mass spectrometry.// Clin Chem 1997;43:p.2001-4.

159. Pinderski H., Oslund L.J., Hendrick C.C. et al. Interleukin-10 blocks atherosclerotic events in vitro and in vivo // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999,-Vol. 19.-P. 2847-2853.

160. Pober J.S., Cotran R.S. Cytokines and endothelial cells biology // Physiol. Rev. 1990. - Vol. 70. - P. 427-451.

161. Probst R, Brandl R, Blumke M, Neumeier D. Stabilization of homocysteine concentration in whole blood.// Clin Chem 1998;44:p.1567-9.

162. Rasmussen K, Medler J, Lyngbak M, Pedersen AM, Dybkjaer L. Age-and gender-specific reference intervals for total homocysteine andmethylmalonic acid in plasma before and after vitamin supplementation.// Clin Chem 1996;42:p.630-6.

163. Rasmussen K, Moller J, Lyngbak M. Within-person variation of plasma homocysteine and effects of posture and tourniquet application.// Clinical Chemistry 1999;45:p.l850-5.

164. Rasmussen K, Moller J. Total homocysteine measurement in clinical practice. //Ann Clin Biochem 2000;37 ( Pt 5):p.627-48.

165. Rasmussen, Karsten and Moller, Jan. Measurement of homocysteine in plasma: Experience with the GC-MS method. //Irish Journal of Medical Science 1995. 164.p.15-16.

166. Refsum H, Helland S, Ueland PM. Radioenzymic determination of homocysteine in plasma and urine.// Clin Chem 1985;31:p.624-8.

167. Refsum H, Ueland PM, Nygard 0, Vollset SE. Homocysteine and cardiovascular disease.// Ann Rev Med 1998;49:p.31-62.

168. Richardson P.D., Davies M.J., Born J.V. Influence of plaque configuration and stress distribution on Assuring of coronary atherosclerotic plaques // Lancet. 1999. - Vol. 2. - P. 941-944.

169. Ridker P.M. Role of inflammation in the development of atherosclerosis. Implications for clinical medicine // Europ. Heart J. 2000. - Vol. 2, (Suppl. D). - P. D57-59.

170. Ridker P.M., Buring J.E., Shih J. et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 731-733.

171. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men // New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 973-979.

172. Rimm E.B., Stampfer M.J., Ascherio A. et al. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men // New Engl. J. Med. 1993. -Vol. 328.-P. 1450-1456.

173. Ritchie M.E. Nuclear factor kb is selectively and markedly activated in humans with unstable angina pectoris // Circulation. 1998. - Vol. 98. -P. 1707-1713.

174. Rosenberg IH. Is it time to standardize and to measure blood homocysteine levels in patients with heart disease? Am J Med 2002;112:582-3.

175. Rosenfeld M.E., Yla-Herttuala S., Lipton B.A. et al. Macrophage colony-stimulating factor mRNA and protein in atherosclerotic lesions of rebbits and humans // Amer. J. Pathology. 1992. - Vol. 140. - P. 291-300.

176. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease // New Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 115-126.

177. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease // New Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 115-126.

178. Rossi E, Beilby JP, McQuillan BM, Hung J. Biological variability and reference intervals for total plasma homocysteine.// Ann Clin Biochem 1999;36:p.56-61.

179. Schnyder G. Effect of homocysteine-lowering therapy on restenosis after percutaneous coronary intervention for narrowings in small coronary arteries. Am J Cardiology, 2003;91:p.l265-9.

180. Schwab U. Betaine supplementation decreases plasma homocysteine concentrations but do not affect body weight, body composition, or resting energy expenditure in human subjects. //Am J Clin Nutr, 2002;76:p.961-7.

181. Shinohara Y, Hasegawa H, Tagoku K, Hashimoto T. Simultaneous determination of methionine and total homocysteine in human plasma by gas chromatography-mass spectrometry. //J Chromatogr В Biomed Sci Appl 2001;758:p.283-8.

182. Shipchandler MT, Moore EG. Rapid, fully automated measurement of plasma homocysteine with the Abbott IMx analyzer.// Clin Chem 1995;41:p.991-4.

183. Smith E.B., Thompson W. D. Fibrin as a faktor in atherogenesis. Tliromb Res 2000; 73.p 1-19.

184. Spence JD. Ultrasound measurement of carotid plaque as surrogate outcome for coronary artery disease. Review. Am J Cardiology, 2002;89.p.10-15.

185. Stabler SP, Lindenbaum J, Savage DG, Allen RH. Elevation of serum cystathionine levels in patients with cobalamin and folate deficiency.// Blood 1993;81:p.3404-13.

186. Stampfer M.G ., Malinow M R., Willen W К . A prospektive study of plasma homocysteine and risk myokardial infarction in US physicians JAMA 1992; 268; p 877-81

187. Steenge GR. Betaine supplementation lowers plasma homocysteine in healthy men and women. //J Nutrition, 2003; 133:p. 1291-5.

188. Stefanadis C., Diamantopoulos L., Dernellis J. et al. Heart production of atherosclerotic plaques and inflammation assessed by the acute phase proteins in acute coronary syndromes // J. Mol. Cel. Cardiology. 2000. -Vol. 32.-P. 43-52.

189. Stein M.P., Edberg J.C., Kimberly R.P. et al. C-reactive protein binding to FcgRIIa on human monocytes and neutrophils is allele-specific // J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 105. - P. 369-376.

190. Stephens N.G., Parsons A., Schofield P.M. et al. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 781-786.

191. Toschi V., Gallo R., Lettino M. et al. Tissue factor modulates the thrombogenicity of human atherosclerotic plaque // Circulation. 1997. -Vol. 95.-P. 594-599.

192. Ubbink JB, Delport R, Riezler R, Vermaalc WJH. Comparison of three different plasma homocysteine assays with gas chromatography-mass spectrometry. //Clinical Chemistry 1999;45:p.670-5.

193. Ubbink JB, Hayward Vermaak WJ, Bissbort S. Rapid high-performance liquid chromatographic assay for total homocysteine levels in human serum.// J Chromatogr 1991;565:p.441-6.

194. Ubbink JB, Vermaak WJ, van der Merwe A, Becker PJ. The effect of blood sample aging and food consumption on plasma total homocysteine levels.// Clin Chim Acta 1992;207:p.l 19-28.

195. Vaughan C.J., Murphy M.B., Buckley B.M. Statins do more than just lowering holesterol // Lancet. 1996. - Vol. 348. - P. 1079-1082.

196. Vecchione G, Margaglione M, Grandone E, Colaizzo E, Cappucci G, Fermo I et al. Determining sulfur-containing amino acids by capillary electrophoresis: a fast novel method for total homocysteine human plasma.// Electrophoresis 1999;20:p.569-74.

197. Verhoef P, Stampfer MJ. Epidemiology of vascular and thrombotic associations. In: Carmel R, Jacobsen DW, eds. //Homocysteine in health and disease. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2001 :p.357-70.

198. Vester B, Rasmussen K. High performance liquid chromatography method for rapid and accurate determination of homocysteine in plasma and serum.// Eur J Clin Chem & Clin Biochem 1991;29:p.549-54.

199. Vollset. Coffee and homocysteine. Am J Clin Nutrition, 2000;71:403-4.

200. Wald NJ, Watt HC, Law MR, Weir DG, McPartlin J, Scott JM. Homocysteine and ischemic heart disease: results of a prospective study with implications regarding prevention.// Arch Intern Med. 1998; 158:p.862-867.

201. Wilcken DE, Wang XL, Sim AS, McCredie RM. Distribution in healthy and coronary populations of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutation.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 1996;16:p.878-882.

202. Wilcken DE, Wilcken B, Dudman NP, Tyrrell PA. Homocystinuria: the effects of betaine in the treatment of patients not responsive to pyridoxine.// N Engl J Med. 1983;309:p.448-453.

203. Willems HP, Bos GM, Gerrits WB, den Heijer M, Vloet S, Blom HJ. Acidic citrate stabilizes blood samples for assay of total homocysteine.W Clin Chem 1998;44:p.342-5.

204. Woltersdorf WW, Bowron A, Day AP, Scott J, Stansbie D. Abbott IMx homocysteine assay: significant interference by 3-deazaadenosine letter.//Ann Clin Biochem 1999;36 ( Pt 4):p.533-542.

205. Wrone EM. An MTHFR variant, homocysteine, and cardiovascular comorbidity in renal disease. Kidney International, 2001;60:p. 1106-13.

206. Wu AH, Holtman V, Apple FS, Ricchiuti V, DiBello PM, Jacobsen D. Multicenter analytical evaluation of an automated immunoassay for total plasma homocysteine. //Ann Clin Lab Sci 2000;30:p. 185-90.

207. Yu HH, Joubran R, Asmi M, Law T, Spencer A, Jouma M, Rifai N. Agreement among four homocysteine assays and results in patients with coronary atherosclerosis and controls.// Clin Chem 2000;46:p.258-64.

208. Yusuf S., Pepine C.J., Garces C. et al. Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fractions //Lancet. 1992. - Vol. 340. - P. 1173-1178.

209. Zeisel SH. Choline: Needed for normal development of memory. //J Am College Nutrition, 2000;19:p.528-531.

210. Zeisel SH. Concentrations of choline-containing compounds and betaine in common foods. //J Nutrition, 2003;133:p.1302-7.

211. Zhang M, Gunter EW, Pfeiffer CM. Evaluation of the Drew Scientific ds30 homocysteine assay in comparison with the Centers for Disease Control and prevention reference HPLC method. //Clin Chem 2001;47:p.966-7.

212. Zighetti ML, Chantarangkul V, Tripodi A, Mannucci PM, Cattaneo M. Determination of total homocysteine in plasma: comparison of the Abbott IMx immunoassay with high performance liquid chromatography.// Haematologica 2002;87:p.89-94.