Клиническое значение гипергомоцистеинемии у больных ИБС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Скрыпник, Дмитрий Владимирович

• Скрыпник, Дмитрий Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Скрыпник, Дмитрий Владимирович

I. ВВЕДЕНИЕ.7.

I -1. Актуальность проблемы.7.

1-2. Цель и задачи исследования.8.

1-3. Научная новизна.9.

I-4. Практическая значимость работы.9.

П. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 10.

II-1 .Гомоцистеин.-.10.

II-2. Метаболизм гомоцистеина.11.

II-3. Дефекты ферментов, нарушающие метаболизм гомоцистеина.13.

II-4. Курение и уровень гомоцистеина плазмы крови.15.

II-5. Прием алкоголя и уровень плазменного гомоцистеина.15.

II-7. Этнические различия в концентрации гомоцистеина.16.

II-8. Прием большого количества кофе и уровень гомоцистеина.16.

И-9. Влияние изменений гормонального фона на уровень гомоцистеина.17.

И-10. Классификация гипергомоцистеинемии.18.

II-11. Исследование гипергомоцистеинемии in vitro.18.

II-12. Исследования, изучавшие влияние гипергомоцистеинемии на животных.19.

И-13. Гомоцистеин и N0.21.

II-14. Влияние гомоцистеина на эндотелий-зависимую дилатацию артерий.21.

II-15. Связь гипергомоцистеинемии с сердечно-сосудистыми заболеваниями.22.

П-16. Уровень общего плазменного гомоцистеина и прогноз пациентов с доказанным атеросклерозом коронарных артерий.25.

II - 17. Нагрузка метионином и уровень гомоцистеина у пациентов с ИБС.27.

II-18. Коронарный синдром Х-.27.

II - 19. Прогноз больных с синдромом X.30.

Ш. Материалы и методы.31.

III-1. Критерии исключения из исследования, общие для пациентов с ОКС, синдромом X и контрольных лиц.31.

III-2. Клиническая характеристика пациентов с ОКС.32.

III-3. Клиническая характеристика больных с кардиальным синдромом Х—33.

III-4. Клиническая характеристика контрольной группы № 1.33.

III-5. Клиническая характеристика контрольной группы №2.34.

III-6. Методика определения фракции выброса левого желудочка и гипертрофии миокарда левого желудочка.34.

III-7. Принцип методики определения фибриногена по методике Clauss.35.

III-8. Критерии диагностики острого инфаркта миокарда.35.

III-9. Критерии диагностики нестабильной стенокардии.36.

III - 10. Лечение пациентов с острым коронарным синдромом.37.

III - 11. Определение уровня гомоцистеина.38.

111-12= Нагрузка метионином.39.

III-13. Измерение эндотелий-зависимой дилатации плечевой артерии.39.

III-14. Лечение пациентов с синдромом X.40.

III-15. Методика проведения коронарографии.-.-40.

III-16. Методика проведения стресс-теста (Тредмил).41.

III-17. Статистическая обработка данных.42.

IV. Результаты исследования.42.

IV-1. ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ.43.

IV-1-1. Уровень общего плазменного гомоцистеина у больных с ОКС.43.

IV-1-2. Динамика уровня общего плазменного гомоцистеина у больных с

ОКС.43.

IV-1-3. Связь уровня гомоцистеина с частотой ангинозных болей у пациентов с острым коронарным синдромом.48.

IV-1-4. Уровень общего плазменного гомоцистеина и объем поражения миокарда при остром коронарном синдроме.51.

IV-1-5. Общий плазменный гомоцистеин и курение у пациентов с ОКС.53.

IV-1-6. Уровни гомоцистеина и фибриногена у пациентов с ОКС.53.

IV-1-7. Уровень гомоцистеина и липиды крови у пациентов с ОКС.54.

IV-1-8. Уровень общего плазменного гомоцистеина и пол пациентов с ОКС.55.

IV-1-9. Гомоцистеин плазмы крови и гипертрофия миокарда левого желудочка-.56.

IV-1-10. Концентрация общего плазменного гомоцистеина и возраст больных с ОКС.56.

ГУ-1-11. Связь общего плазменного гомоцистеина с долгосрочным прогнозом больных с ОКС.57.

1У-2. КАРДИАЛЬНЫЙ СИНДРОМ X.59.

1У-2-1. Уровень общего плазменного гомоцистеина у больных с синдромом X натощак и на фоне нагрузки метионином.59.

ГУ-2-2. Скорость коронарного кровотока по данным коронарной ангиографии у больных с кардиальным синдромом X.60.

Г/-2-3. Эндотелий-зависимая дилатация плечевой артерии у больных с кардиальным синдромом X и в контрольной группе.61.

1У-2-4. Терапия больных с коронарным синдромом X, витаминами группы В и фолиевой кислотой.63.

ГУ-2-5. Клинический эффект от терапии витаминами у пациентов с синдромом X.63.

V. Обсуждение результатов.74.

V-1. Уровень гомоцистеина у здоровых лиц.74.

V-2. Уровень гомоцистеина у пациентов с острым коронарным синдромом.74.

V-3. Динамика уровня гомоцистеина у больных с ОКС.75.

V-4. Исследования, в которых не выявлена гипергомоцистеинемия у пациентов с ОКС.75.

V-5. Долгосрочный и краткосрочный прогноз больных с ОКС в зависимости от концентрации общего плазменного гомоцистеина.76.

V-б. Уровень гомоцистеина и объем поражения при ОКС.77.

V-7. Возможная роль гомоцистеина в остром коронарном синдроме.77.

V-8. Роль гомоцистеина в патогенезе синдрома X.78.

V-9. Возможные причины повышения концентрации плазменного гомоцистеина у больных с синдромом X.81.

V-10. Терапия витаминами пациентов с синдромом X.82.

VI. Выводы.85.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение гипергомоцистеинемии у больных ИБС»

I -1. Актуальность проблемы.

Поскольку сердечно-сосудистые заболевания возглавляют список причин смертности в экономически развитых странах (Sheth Т et al, 1999), идет активный поиск новых методов лечения и профилактики коронарных заболеваний сердца. Было показано, что одним из факторов, способствующих возникновению и прогрессированию заболеваний коронарных артерий, наряду с классическими факторами риска, такими как гиперлипидемия, артериальная гипертония, курение, сахарный диабет, является повышенный уровень плазменного гомоцистеина (Graham et al 1997). Имеются данные о том, что его повышенный уровень коррелирует с риском возникновения артериальных и венозных тромбозов, а также связан с повышением частоты инфарктов миокарда, инсультов (Баркаган 3,С. 2001, Cristina Bolander-Gouaille, 2002). Недавние исследования показали, что повышенный уровень гомоцистеина является предиктором летальности больных с доказанным заболеванием коронарных артерий (Anderson L, 2000).

Исследования на культурах эндотелиоцитов in vitro, опыты на лабораторных животных, а также функциональные состояния in vivo указывают на нарушение функции эндотелия, возникающие в условиях гипергомоцистеинемии (Lekakis JP et al. 1998).

Остается неизученным уровень плазменного гомоцистеина у пациентов с кардиальным синдромом X - заболеванием, этиология которого остается в настоящее время неясной, а многочисленные данные исследований указывают на ключевой момент в патогенезе - эндотелиальную дисфункцию, приводящую к снижению коронарного резерва (Chambers at al. 1999, Potts SG et al. 1995).

В настоящей работе больные с кардиальным синдромом X рассматривались как модель эндотелиальной дисфункции (без морфологических изменений в сосудистой стенке), которая имеет место и у больных с ОКС (Ьеуте вТЯ, 1995, ВгаиютаМ, 1999).

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Скрыпник, Дмитрий Владимирович

VI. Выводы.

1. Концентрация общего плазменного гомоцистеина достоверно выше у пациентов с острым коронарным синдромом, чем у здоровых лиц.

2. Выявлена динамика концентрации общего плазменного гомоцистеина у больных с острым коронарным синдромом. В течение недели уровень гомоцистеина снижается в среднем в 2,4 раза.

3. Гипергомоцистеинемия не зависит от таких факторов риска ИБС, как артериальная гипертония, курение, уровень фибриногена крови, уровень общего холестерина, уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, уровень триглицеридов.

4. Обнаружена тенденция к повышению уровня гомоцистеина плазмы крови у пациентов с острым коронарным синдромом в возрастной группе старше 70 лет по сравнению с более молодыми больными.

5. Имеется связь между уровнем общего плазменного гомоцистеина и клиническим течением острого коронарного синдрома: у пациентов с уровнем гомоцистеина более 60 мкмоль/л достоверно чаще рецидивируют ангинозные приступы.

6. Выявлена прямая корреляция между уровнем общего плазменного гомоцистеина у пациентов с острым коронарным синдромом и дальнейшим возникновением сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия и общая смертность) в течение последующих 2 лет.

7. Уровень общего плазменного гомоцистеина достоверно выше у пациентов с кардиальным синдромом X, чем у здоровых лиц.

8. На фоне приема метионина отмечается повышение гомоцистеина плазмы крови и снижение эндотелий-зависимой дилатации плечевой артерии у пациентов с кардиальным синдромом X.

9. Терапия витаминами В6, В12 и фолиевой кислотой снижает уровень общего плазменного гомоцистеина у больных с кардиальным синдромом X.

Ю.На фоне терапии витаминами у больных с синдромом X уменьшается частота ангинозных болей и увеличивается толерантность к физической нагрузке.

VII. Практические рекомендации.

Для выявления патологии в обмене гомоцистеина целесообразно не только исследовать его уровень натощак, но и проводить пероральную нагрузку метионином в дозе 0,1 мг/кг веса с определением уровня гомоцистеина спустя 4 часа после приема метионина.

Исходя из выявленного нами повышенного уровня гомоцистеина у больных с синдромом X, включенных в настоящее исследование, целесообразно контролировать его у всех пациентоз с синдромом X. Учитывая положительный эффект от лечения, направленного на снижение степени гипергомоцистеинемии у больных синдромом X, мы можем рекомендовать его в случае выявления повышенного уровня гомоцистеина.

Эта терапия заключается в назначении витаминов В6 , В12, фолиевой кислоты. Контроль за эффективность проводимого лечения можно осуществлять по снижению уровня гомоцистеина уже через 4 недели после начала терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Скрыпник, Дмитрий Владимирович, 2003 год

1. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. // М. 2001. - 285с.

2. Бокарев М.И., Воробьев Г.С., Козлова Т.В., Мамонтов Р.Е., Патрушев Л.И. Гипергомоцистеинемия как причина рецидивирующего тромбоза глубоких вен нижних конечностей. // Тромбоз, гемостаз и реология. -2001.- №2 (6). С.43-44.

3. Гемостаз. Учебное пособие под ред. Петрищева Н.Н. и Папаян Л.П. // СПб.-1999.-115с.

4. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. // Казань. 2000. - 367с.

5. Явелов И.С. Гомоцистеин и атеротромбоз./ТРусский медицинский журнал.- 1999.-№3(7)-с. 140-142.

6. Kemp HG, Kronmal RA, Vlietstra RE, et al: Seven year survival of patients with normal or near normal coronary arteriograms: A CASS registry study. J Am Coll Cardiol 7:479,1986.

7. Maseri A, Crea F, Kaski JC, et al: Mechanisms of angina pectoris in syndrome X (editorial). J Am Coll Cardiol 17:499,1991.

8. Camici PG, Marraccini P, Lorenzoni R, et al: Coronary hemodynamics and myocardial metabolism in patients with syndrome X: Response to pacing stress. J Am Coll Cardiol 17:1461,1991.

9. Shemesh J, Fisman EZ, Tenenbaum A, et al: Coronary artery calcification in women with syndrome X: Usefulness of double-helical CT for detection. Radiology 205:697,1997.

10. Mohri M, Koyanagi M, Egashira K, et al: Angina pectoris caused by coronary microvascular spasm. Lancet 351:1165,1998.

11. Murakami H, Urabe K, Nishimura M: Inappropriate microvascular constriction produced transient ST-segment elevation in patients with syndrome X. J Am Coll Cardiol 32:1287,1998.

12. Cannon RO III: The sensitive heart. A syndrome of abnormal cardiac pain perception. JAMA 273:883,1995.

13. Wiedermann JG, Schwartz A, Apfelbaum M: Anatomic and physiologic heterogeneity in patients with syndrome X: An intravascular ultrasound study. J Am Coll Cardiol 25:1310,1995.

14. Rosano GM, Kaski JC, Arie S, et al: Failure to demonstrate myocardial ischaemia in patients with angina and normal coronary arteries. Evaluation by continuous coronary sinus pH monitoring and lactate metabolism. Eur Heart J 17:1175,1996.

15. Chauhan A, Mullins PA, Petch MC, et al: Is coronary flow reserve in response to papaverine really normal in syndrome X? Circulation 89:1998,1994.

16. Cox ID, Botker HE, Bagger JP, et al: Elevated endothelin concentrations are associated with reduced coronary vasomotor responses in patients with chest pain and normal coronary arteriograms. J Am Coll Cardiol 34:455,1999.

17. Cannon RO III: The microcirculation in atherosclerotic coronary artery disease. In Fuster V, Ross R, Topol EJ (eds): Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1996, pp 773788.

18. Cannon RO III, Bonow RO, Bacharach SL, et al: Left ventricular dysfunction in patients with angina pectoris, normal epicardial coronary arteries, and abnormal vasodilator reserve. Circulation 71:218,1985.

19. Geltman EM, Hents CG, Senneff MJ, et al: Increased myocardial perfusion at rest and diminished perfusion reserve in patients with angina and angiographically normal coronary arteries. J Am Coll Cardiol 16:586,1990.

20. Lekakis JP, Papamichael CM, Vemmos CN, et al: Peripheral vascular endothelial dysfunction in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms. J Am Coll Cardiol 31:541,1998.

21. Cannon RO III, Peden DB, Berkebile C, et al: Airway hyperresponsiveness in patients with microvascular angina. Evidence for a diffuse disorder of smooth muscle responsiveness. Circulation 82:2011, 1990.

22. Cannon RO III: Chest pain with normal coronary angiograms. In Fuster V, Ross R, Topol EJ (eds): Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1996, pp 1577-1588.

23. Vrints CJ, Bult H, Hitter E, et al: Impaired endothelium-dependent cholinergic coronary vasodilation in patients with angina and normal coronary arteriograms. J Am Coll Cardiol 19:21,1992.

24. Bugiardini R, Pozzati A, Ottani F, et al: Vasotonic angina: A spectrum of ischemic syndromes involving functional abnormalities of the epicardial and microvascular coronary circulation. J Am Coll Cardiol 22:417,1993.

25. Panza JA, Laurienzo JM, Curiel RV, et al: Investigation of the mechanism of chest pain in patients with angiographically normal coronary arteries using transesophageal dobutamine stress echocardiography. J Am Coll Cardiol 29:293,1997.

26. Lagerqvist B, Sylven C, Waldenstrom A: Lower threshold for adenosine-induced chest pain in patients with angina and normal coronarywangiograms. Br Heart J 68:282,1992.

27. Cannon RO III, Quyyumi AA, Mincemoyer R, et al: Imipramine in patients with chest pain despite normal coronary angiograms. N Engl J Med 330:1411,1994.

28. Potts SG, Bass CM: Psychological morbidity in patients with chest pain and normal or near-normal coronary arteries: A long-term follow-up study. Psychol Med 25:339,1995.

29. Rosen SD, Uren NG, Kaski JC, et al: Coronary vasodilator reserve, pain perception, and sex in patients with syndrome X. Circulation 90:50, 1994.

30. Atienza F, Velasco JA, Brown S, et al: Assessment of quality of life in patients with chest pain and normal coronary arteriogram (syndrome X) using a specific questionnaire. Clin Cardiol 22:283,1999.

31. Kaski JC, Rosano GM, Collins P, et al: Cardiac syndrome X: Clinicalcharacteristics and left ventricular function. Long-term follow-up study. J Am Coll Cardiol 25:807,1995.

32. Pupita G, Kaski JC, Galassi AR, et al: Long-term variability of angina pectoris and electrocardiographic signs of ischemia in syndrome X. Am J Cardiol 64:139,1989.

33. Romeo F, Rosano GM, Martuscelli E, et al: Long-term follow-up of patients initially diagnosed with syndrome X. Am J Cardiol 71:669, 1993.

34. Lanza GA, Manzoli A, Bia E, et al: Acute effects of nitrates on exercise testing in patients with syndrome X. Clinical and pathophysiological implications. Circulation 90:2695,1994.

35. Gilligan DM, Quyyumi A A, Cannon RO III: Effects of physiological levels of estrogen on coronary vasomotor function in postmenopausal women. Circulation 89:2545,1994.

36. Roque M, Heras M, Roig E, et al: Short-term effects of transdermal estrogen replacement therapy on coronary vascular reactivity in postmenopausal women with angina pectoris and normal results on coro/iary angiograms. J Am Coll Cardiol 31:139,1998.

37. Elliott PM, Krzyzowska-Dickinson K, Calvino R, et al: Effect of oral aminophylline in patients with angina and normal coronary arteriograms (cardiac syndrome X). Heart 77:523,1997.

38. Abalan F. Primer ia*folic acid: folates and neuropsychiatry. Nutrition, 1999; 15:; 595-8.

39. Abbasi F et al. Plasma homocysteine concentrations in healthy volunteers are not related to differences in insulin-mediated glucose disposal. Atherosclerosis, 1999; 146: 175-8.

40. Alfthan G et al. Plasma homocysteine and cardiovascular disease mortality. Lancet, 1997; 349: 397.

41. Al-Obaidi MK et al. Admission plasma homocysteine predicts long-term mortality in patients with acute coronary ischemia. Eur Heart J (abstract), 1998; 19: 1040.

42. Andersson A et al. Plasma homocysteine before and after methionine loading with regard to age, gender and menopausal status. Eur J Clin Invest. 1992b; 22: 79-87.

43. Andersson JL et al. Plasma homocysteine predicts mortality independently of traditional risk factors and C-reactive protein in patients with angiographically defined coronary artery disease. Circulation, 2000; 102: 1227-32.

44. Arnesen E et al. The Tromso Study: Serum total homocysteine and myocardial infarction a prospective study. 3rd Int Conf on Preventive cardiology, June 27 - July 1,1993, Oslo, Norway.

45. Arnesen E et al. Serum total homocysteine and coronary heart disease. Int J Epidemiol, 1995; 24:704-09.

46. Badner NH et al. The use of intraoperative nitrous oxide leads to postoperative increases in plasma homocysteine. Anesth Analg, 1998; 87: 711-3.

47. Bailey LB et al. Polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase and other enzymes: Metabolic significance, risks and impact on folate requirement. J Nutrition, 1999; 129:919-22.

48. Barnabei VM et al. Plasma homocysteine in women taking hormone replacement therapy: the postmenopausal estrogen/progestin interventions trial. J Womens Health Gend Based Med, 1999; 8:1167-72.

49. Bostom AG et al. Hyperhomocysteinemia and traditional cardiovascular disease risk factors in end-stage renal disease patients on dialysis. A case-control study. Atheriosclerosis, 1995b; 114: 93-103.

50. Bostom AG et al. Post-methionine load hyperhomocysteinemia in persons with normal fasting total plasma homocysteine: initial results from The NHLBI Family Heart Study. Atherosclerosis, 1995c; 116: 147-51.

51. Cattaneo M et al. A common mutation in the MTHFR gene increases the risk for deep-vein thrombosis in patients with mutant factor V. Arterioscler thromb Vase Biol, 1997; 17:1662-6.

52. Chambers JC et al. Physiological increments in plasma homocysteine induce vascular endothelial dysfunction in normal human subjects. Arteriosclerosis Thrombosis, 1999a; 19: 2922-7.

53. Chambers JC et al. Demonstration of rapid onset vascular endothelial dysfunction after hyperhomocysteinemia: an effect reversible with vitamin C therapy. Circulation, 1999b; 99:1156-60.

54. Chambers JC et al. Plasma homocysteine concentrations and risk of coronary heart disease in UK Indian Asians and European men. Lancet, 2000a; 355: 523-7.

55. Chambers JC et al. Improved vascular endothelial function after oral B vitamins. Circulation, 2000b; 102:2479-83.

56. Chambers JC et al. Investigation of relationship between oxidozed, and protein-bound homocysteine and vascular endothelial function in healthy human subjects. Circ Res, 2001; 89:187-92.

57. Chen CY et al. Effects of homocysteine on smooth muscle cell proliferation in both cell culture and artery perfusion models. J Surgical research, 2000; 88: 26-33.

58. Clarke R et al. Variability and determinants of total homocysteine concentrations in plasma in an elderly population. Clin Chemistry, 1998a; 44:1:102-07.

59. Coppola A et al. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis. Semin Thromb Hemost, 2000; 26: 243-54.

60. Dardik R et al. Homocysteine and oxidized low density lipoprotein enhance platelet adhesion to endothelial cells under flow conditions: Distinct mechanisms of thrombogenic modulation. Thrimbosis Haemostasis, 2000; 83:338-44.

61. Dekou V et al. Gene-environment and gene-gene interaction in the determination of plasma homocysteine levels in healthy middle-aged men. Thromb Haemost, 2001; 85: 67-74.

62. Desai A et al. Homocysteine augments cytokine-induced chemokine expression in human vascular smooth muscle celle: implications for atherogenesis. Inflammation, 2001; 25:179-86.

63. Dierkes J et al. Supplementation with vitamin B12 decreases homocysteine and methylmalonic acid but also serum folate in patients with end-stage renal disease. Metabolism Clinical Experimental, 1999b; 48: 631-5.

64. Dierkes J et al. Vitamin supplementation can markedly reduce the homocysteine elevation induced by fenofibrate. Atherosclerosis, 2001. 158: 161-4.

65. Eikelboom JW et al. Homocysteine and cardiovascular disease: A critical review of the epidemiologic evidence. Ann Intern Med, 1999; 131: 363-75.

66. Eberhardt RT et al. Endothelial dysfunction in murine model of mild hyperhomocyste(e)inemia. J Clinical Invest, 2000; 106: 483-91.

67. Ebly EM et al. Folate status, vascular disease and cognition in elderly Canadians. Age Ageing, 1998; 27:485-91.

68. Eikelboom JW et al. Homocysteine and cardiovascular disease: A critical review of epidemiologic evidence. Ann Intern Med, 1999; 131:363-75.

69. ElKhairy L et al. Life style and cardiovascular disease risk factors as determinants of total cysteine in plasma: the Hordaland Homocysteine Study. Am J Clin Nutrition, 2000; 70:1016-24.

70. ElKhairy L et al. Plasma total homocysteine as a risk factor for vascular disease The European Concerted Action project. Circulation, 2001; 103: 2544-9.

71. Fenech M. Micronucleus frequency in human lymphocytes is related to plasma vitamin B12 and homocysteine. Mutation Research, 1999; 428: 299304.

72. Fenech M. The role of folic acid and vitamin B12 in genomic stability of human cells. Mutation Research, 2001; 475: 57-67.

73. Finkelstein JD. Homocysteine: a history in progress. Nutrition Reviews, 2000b; 58: 193-204.

74. Fiskerstrand T et al. Response of the methionine synthase system to short-term culture with homocysteine and nitrous oxide and its relation to methionine dependens. Int J Cancer, 1997; 72: 301-6.

75. Födinger M et al. Molecular genetics of homocysteine. Miner Electrolyte Metabolism, 1999; 25: 269-78.

76. Folsom A et al. Prospective study of coronary heart disease incidence in relation to fasting total homocysteine, related genetic polymorphisms and B-vitamins. Circulation, 1998; 98:204-10.

77. Frosst P et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet, 1995; 10: 1 IIIS.

78. Fu WY et al. Homocysteine attenuates haemodynamic responses to nitric oxide-related agonists in anaesthetised rats. Neth J Med, Abstract suppl, 1998; 52: S57.

79. Graham IM et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: The European Concerted Action Project. JAMA, 1997; 277:1775-81.

80. Graham IM and O'Callaghan P. The role of folic acid in the prevention of cardiovascular disease. Current Opinion Lipidology, 2000; 11: 577-87.

81. Gregory JF et al. Case study: Folate bioavailability. J Nutr, 2001; 131: 1376S-1382S.

82. Guttormsen AB et al. The interaction between nitrous oxide and cobalamin. Acta Anaest Scand, 1994a; 38: 753-56.

83. Nieto FJ et al. Coffee consumption and plasma homocysteine: results from Atheriosclerosis Risk in Communities Study. Am J Clin Nutr, 1997; 66: 1475-8.

84. Nishio E and Watanabe Y. Homocysteine as a modulator of platelet-derived growth factor action in smooth muscle cells: a possible role for hydrogen peroxide. Br J Pharmacol, 1997; 122: 269-74.

85. Nurk E et al. Predictors of 6-years change in plasma total homocysteine: the Hordaland Study. Homocysteine Metabolism, 3rd International Conference 1-5 July 2001b. Abstract 99.

86. Nygärd O et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. The Hordaland Homocysteine Study. JAMA, 1995; 274:1526-33.

87. Nygärd O et al. Coffee consumption and plasma total homocysteine: the Hordaland Homocysteine Study. Am J Clin Nutr, 1997a; 65: 136-43.

88. Nygärd O et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with confirmed coronary artery disease. New Engl J Med, 1997b; 337,230-36.

89. Nygärd 0 et al. Major lifestyle determinants of plasma total homocysteine distribution: the Hordaland Homocysteine Study. Am J Clin Nutr, 1998; 67: 2: 263-70.

90. Papagiannopoulos M and Lalouschek W. Quantification of S-adenosylmethionine in whole-blood and plasma and its relation to homocysteine and other methionine metabolites. Amino Acids, 2000; 17:42. Abstract.

91. Parnetti L et al. Role of homocysteine in age-related vascular and nonvascular diseases. Aging, 1997; 9: 241-57.

92. Parsons R et al. In vitro effect of the metabolites homocysteine acid, homocysteine and cysteic acid upon human neuronal cell lines. Neurotoxicity, 1998; 19: 599-608.

93. Passaro A et al. Factors influencing plasma homocysteine levels in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2000; 23: 420-1.

94. Patel KD and Lovelady CA. Vitamin B12 status in East Indian vegetarian lactating women living in U.S. Nutrition Research, 1998; 18: 1839-46.

95. Pavia C et al. Total homocysteine in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care, 1999; 23: 84-7.

96. Penninx BWJH et al. Vitamin B!2 deficiency and depression in physically disabled older women: Epidemiologic evidence from the Women's health and Aging Study. Am J Psychiatry, 2000; 157: 715-21.

97. Pennypacker LC et al. High prevalence of cobalamin deficiency in elderly outpatients. JAGS, 1992; 40: 1197-1204.

98. Perna AF et al. Homocysteine, a new crucial element in the pathogenesis of uremic cardiovascular complications. Minter Electrolyte Metab, 1999; 25:95-9.

99. Perry IJ et al. Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle aged British men. Lancet, 1995; 346:1395-98.

100. Pfeiffer CM et al. Analysis of factors influencing the comparison of homocysteine values between the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) and NHANES 1999+. J Nutrition, 2000; 130:2850-4.

101. Prins ND et al. Homocysteine and cognitive function in the elderly: the Rotterdam Study. Homocysteine Metabolism, 3rd International Conference 1-5 July 2001. Abstract 177.

102. Refsum H et al. The Hordaland Homocysteine Study: the opposite tails Odds Ratios reveal different effect of gender and intake of vitamin supplements at high and low plasma total homocysteine concentrations. J Nutr, 1996; 126:1244S-48S.

103. Refsum H et al. Assessment of homocysteine status. J Inher Metab Dis, 1997; 20: 286-94.

104. Refsum H et al. Homocysteine and cardiovascular disease. Ann Rev Med, 1998b; 49:31-62.

105. Ridker PM et al. Interrelation of hyperhomocysteinemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism. Circulation, 1997; 95: 1777-82.

106. Ridker PM et al. Homocysteine and risk of cardiovascular disease among postmenopausal women. JAMA, 1999; 281:1817-21.

107. Rimm E et al Folate and vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among women. JAMA, 1998; 279: 359-64.

108. Rinehart JF and Greenberg LD. Arteriosclerotic lesions in pyridoxine-deficient monkeys. Am J Pathology, 1949; 25:481-91.

109. Robinson K et al. Low circulating folate and vitamin Bö concentrations. Risk factors for stroke, peripheral vascular disease and coronary artery disease. Circulation, 1998; 97:437-43.

110. Rodgers GM et al. Activation of endogenous factor V by a homocysteine-induced vascular endothelial cell activator. J Clin Invest, 1986; 77:1909.

111. Rogers GM et al. Homocysteine, an atherogenic stimulus, reduces protein C activation by arterial and venous endothelial cells. Blood, 1990; 75: 895-901.

112. Rolland PH et al. Hyperhomocysteinemia-induced vascular damage in the minipig. Captopril hydrochlortiazide combination prevents elastic alterations. Circulation, 1995; 91:1161-74.

113. Salardi S et al. Homocysteinemia, serum folate and vitamin Bi2 in very young patients with diabetes mellitus typel. J Pediatr Endocrin & Metabol, 2000; 13:1621-7.

114. Schindler K et al. High prevalence of hyperhomocysteinemia in critically ill pateints. Crit Care, 2000; 28: 991-5.

115. Schlichtiger U et al. Effects of a Vitamin B6, B12, folic acid combination on quality of life and vitality of elderly people. Geriatr Forsch, 1996; 6:185-96.

116. Sheu WH et al. Plasma homocysteine concentrations and insulin sensitivity in hypertensive subjects. Am J Hypertens, 2000; 13: 14-20.

117. Sherif F et al. Methionine synthase and methionine adenosyltransferase in rat brain after ethanol treatment. Pharm Toxicol, 1993; 73:287-90.

118. Siri P et al. Vitamins B6, B12, and folate: Association with plasma tHcy and risk of coronary atherosclerosis. J Am Coll Nutr, 1998; 17:435-41.

119. Smulders YM et al. Fasting an post-methionine homocysteine levels in NIDDM. Determinants and correlations with retinopathy, albuminuria, and cardiovascular disease. Diabetes Care, 1999b; 22:125-32.

120. Southern F et al. Hyperhomocysteinemia increases intimai hyperplasia in a rat carotid endarterectomy model. J Vascular Surgery, 1998; 28: 909-18.

121. Stampfer MJ et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infraction in United States physicians. JAMA, 1992; 268: 877-81.

122. Stampfer MJ et al. Primary prevention of coronary heart disease in women through diet and lifestyle. New Engl J med, 2000; 343:16-22.

123. Stoney CM. Plasma homocysteine levels increase in women during psychological stress. Life Sciences, 1999; 64:2359-65.

124. Stubbs PJ et al. Effect of plasma homocysteine concentration on early and late events in patients with acute coronary syndromes. Circulation, 2000; 102: 605-10.

125. Sunder-Plassmann G et al. Effect of high dose folic acid therapy on hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients: Results of the Vienne multicenter study. J Am Soc Nephrology, 2000; 11: 1106-16.

126. Tawakol A et al. Hyperhomocysteinemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation in humans. Circulations, 1997; 95: 1119-21.

127. Thirup P and Ekelund S. Day-to-day, postprandial, and orthostatic variation of total plasma homocysteine. Clin Chemistry, 1999; 45:1280-3.

128. Title LM et al. Effect of folic acid and antioxidant vitamins on endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol, 2000; 36:758-65.

129. Tsai JC et al. Promotion of vascular smooth cell growth by homocysteine: A link to atherosclerosis. Proc Ntl Acad Sei USA, 1994; 91: 6369-73.

130. Tsai MY et al. Genetic causes of mild hyperhomocystememia in patients with premature occlusive coronary artery disease. Atherosclerosis, 1999b; 143:163-70.

131. Tsai MY et al. Plasma homocysteine and its association with carotid intimal-medial thickness and prevalent coronary heart disease: NHLBI Family Heart Study. Atherosclerosis, 2000a; 151: 519-524.

132. Tucker KL et al. Dietary intake pattern relates to plasma folate and homocysteine in the Framingham Heart Study. J Nutr, 1996a; 126: 3025-31.

133. Tucker KL et al. Plasma vitamin Bi2 concentrations relate to intake source in the Framingham offspring Study. Am J Clin Nutr, 2000; 71: 51422.

134. Tygai SC et al. Reduction-oxidation and vascular tissue levels of homocysteine in human coronary atheriosclerotic lesions and tole in extracellular matrix remodeling and vascular tone. Mol and Cell Biochem, 1998a; 1-2:107-16.

135. Tygai SC et al. Homocysteine impairs endocardial endothelial function. Canadian J Physiol Pharmacol, 1999; 77: 950-7.

136. Ubbink J et al. Results of B-vitamin supplementation study used in a prediction model to define a reference range for plasma homocysteine. Clin Chemistry, 1995; 41:1033-37.

137. Ubbink J et al. Vitamin Bi2, vitamin B6, and folate nutritional status in men with hyperhomocysteinemia. Am J Clin Nutr, 2000; 57: 47-53.

138. Ubbink J et al. Vitamin requirements for lowering post-methionine load plasma homocysteine concentrations. Homocysteine Metabolism, 3rd International Conference 1-5 July 2001. Abstract 164.

139. Ueland PM et al. Total homocysteine in plasma or serum. Methods and clinical applications. Clin Chemistry, 1993; 39:1764-79.

140. Ueland PM et al. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk. Am J Clin Nutr, 2000; 72: 324-32.

141. Ueland PM et al. Biological and clinical implications of the MTHFR C677T polymorphism. TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001; 22: 195-201.

142. Ungvari Z et al. Dysfunction of nitric oxide mediation in isolated rat arterioles with methionine diet-induced hyperhomocysteineraia. Arterioscler Thromb Vase Biol, 1999; 19:1899-904.

143. Ungvari Z et al. Simultaneously increased TxA(2) activity in isolated arterioles and platelets of rats with hyperhomocysteinemia. Arterioscler Thromb Vase Biol, 2000; 20: 1203-8.

144. Upchurch GR et al. Homocysteine, EDRF and Endothelial Function. J Nutr, 1996; 126: 1290S-1294S.

145. Upchurch GR et al. Stimulation of endothelial nitric oxide production by homocysteine. Atherosclerosis, 1997a; 132; 177-85.

146. Upchurch GR et al. Homocysteine decreases bioavailable nitric oxide by a mechanism involving glutathion peroxidase. J Biol Chem, 1997b; 272: 17012-7.

147. Urgert R et al Heavy coffee consumption and plasma homocysteine: a randomized controlled trial in healthy volunteers. Am J Clin Nutrition, 2000; 72:1107-10.

148. Ventura P et al. Peroxidation indices and total antioxidant capacity in plasma during hyperhomocysteinemia induced by methionine oral loading. Metabolism Clinical and Experimental, 2000; 49: 225-8.

149. Verhaar MC et al. Effects of oral folic acid supplementation on endothelial function in familial hypercholesterolemia. A randomized placebo-controlled trial. Circulation, 1999; 100: 335-8.

150. Verhoef P et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of ischemic stroke. Stroke, 1994; 25: 1924-30.

151. Verhoef P et al. Homocysteine metabolism and risk of myocardial infraction: relation with vitamins B6, B12 and folate. Am J Epidemiol, 1996; 146: 845-59.

152. Verhoef P et al. Homocysteine, vitamin status and risk of vascular disease; effects of gender and menopausal status. European COMAC group. Eur Heart J, 1999; 20:1234-44.

153. Verhoeff BJ et al. The effect of a common methylenetetrahydrofolate reductase mutation on the levels of homocysteine, folate, vitamin Bu and on the risk of premature atherosclerosis. Atherosclerosis, 1998; 141:161-6.

154. Vermeulen EG et al. Normohomocysteinaemia and vitamin-treated hyperhomocysteinaemia are associate with similar risks of cardiovascular disease. A prospective cohort study. Neth J Med, 2000b; 56:138-46.

155. Virgos C et al. Homocysteine and the C677T mutation of methylenetetrahydrofolate reductase in survivors of premature myocardial infraction. Clin Biochemistry, 2000; 33: 509-12.

156. Vollset SE et al. The Hordaland Homocysteine Study: Lifestyle and plasma homocysteine in western Norway. From Basic Science to Clinical Medicine eds Norwell, Ed IM Grahem et al.: Kluwer Academic Publisher, 1997: 177-82.

157. Vollset SE et al. Plasma homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcome: The Hordaland Homocysteine Study. Am J ClinNutr, 2000a; 71: 962-8.

158. Vollset SE et al. Coffee and homocysteine. AmJ Clin Nutricion, 2000b; 71:403-4.

159. Voutilainen S et al. Association between elevated plasma total homocysteine and increased common carotid artery wall thickness. Ann Med, 1998; 30: 300-06.

160. Voutilainen S et al. Enhanced in vivo lipid peroxidation at elevated plasma total homocysteine levels. Arterioscler Thromb Vase Biol, 1999; 19: 1263-6.

161. Voutilainen S et al. Plasma total homocysteine concentration and the risk of acute coronary events: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. J Internal Medicine, 2000a: 248: 217-22.

162. Wall et al. Homocysteine-induced endothelial injury in vitro: A model for the study of vascular injury. Thromb Res, 1980; 18: 113-21.

163. Walsh BW et al. The effects of hormone replacement therapy and raloxifene on C-reactive protein and homocysteine in healthy postmenopausal women: A randomized, controlled trial. J Clin Endocrinology and Metabolism, 2000; 85: 214-8.

164. Wang G et al. Homocysteine induces monocyte chemooattractant protein-1 expression by activating NF-kappaB in THP-i macrophages. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2001a; 280: H2840-7.

165. Wang H et al. Inhibition of growth and p2iras methylation in vascular endothelial cells by homocysteine but not cysteine. J Biol Chem, 1997; 272: 25380-5.

166. Wang XL et al. Relationship between total plasma homocysteine, polymorphisms of homocysteine metabolism related enzymes, risk factor and coronary artery disease in the Australian hospital-based population. Atherosclerosis, 1999; 146:133-40.

167. Welch G et al. Homocysteine, oxidative stress, and vascular disease. Hos Pract, 1997; June 15,81-92.

168. Welch G and Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. New Engl J Med, 1998; 338:1042-50.

169. Whincup PH et al. Serum total homocysteine and coronary heart disease: prospective study in middle aged men. Heart, 1999; 82: 448-52.

170. Willinek WA et al. High-normal serum homocysteine concentrations are associated with an increased risk of early atherosclerotic carotid artery wall lesions in healthy subjects. J Hypertension, 2000; 18: 425-30.

171. Woo KS et al. Hyperhomocyst(e)inemia is a risk factor for endothelial arterial dysfunction in humans. Circulation, 1997; 96: 2542-4.

172. Woo KS et al. Folic acid improves arterial endothelial function in adults with hyperhomocysteinemia. J Am Coll Cardiol, 1999; 34:2002-6.

173. Wu LL et al. Plasma homocysteine as a risk factor for early familial coronary artery disease. Clin Chemistry, 1994; 40: 551-52.

174. Xu D et al. Homocysteine accelerates endothelial cell senescence. FEBS Letters, 2000; 470:20-4.

175. Yamamoto M et al. Effects of homocysteine on the binding of extracellular-superoxide dismutase to the endothelial cell surface. FEBS Letters, 2000; 486: 159-62.