Гипергомоцистеинемия при коронарной болезни сердца в условиях Западной Сибири (диагностика, частота, связь с маркерами воспаления и повреждения эндотелия, фармакологическая коррекция) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Костюченко, Геннадий Иванович

• Костюченко, Геннадий Иванович
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Костюченко, Геннадий Иванович

Введение.

Глава I. Аналитический обзор. Гипергомоцистеинемия - независимый фактор риска коронарной болезни сердца.

1.1. Метаболизм гомоцистеина.

1.2. Этиология и патогенез гиперогомоцистеиенемии.

1.3. Гипергомоцистеинемия-независимый фактор риска коронарной болезни сердца.

1.4. Методы определения гомоцистеина в крови.

1.5. Показания к определению гомоцистеина в крови.

1.6. Методы коррекции гипергомоцистеинемии у больных коронарной болезнью сердца.

Глава И. Материалы и методики исследования.

II. 1. Клиническая характеристика групп обследованных.

11.2. Лабораторные методы исследования.

11.3. Функциональные методики исследования.

Н.4. Статистическая обработка полученных результатов.

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

Глава III. Частота и выраженность гипергомоцистеинемии у больных коронарной болезнью сердца в зависимости от возраста, пола и формы клинического течения заболевания.

Глава IV. Изучение влияния на уровень гомоцистеина в крови больных

КБС особенностей питания, стажа курения, количества потребляемого алкоголя и кофе, а также семейной предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям.

Глава V. Уровень гомоцистеина в крови больных КБС при разных показателях липидного спектра крови, выраженности стенозирования коронарных артерий и степени нарушения перфузии миокарда.

Глава VI. Связь гипергомоцистеинемии с повреждением эндотелия у больных КБС.

Глава VII. Связь гипергомоцистеинемии с маркерами системного воспаления у больных КБС.

Глава VIII. Разработка и апробация в эксперименте и клинике метода фармакологической коррекции ГГЦ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гипергомоцистеинемия при коронарной болезни сердца в условиях Западной Сибири (диагностика, частота, связь с маркерами воспаления и повреждения эндотелия, фармакологическая коррекция)»

Актуальность проблемы. Профилактика и терапия коронарной болезни сердца (КБС) продолжает оставаться одной из самых актуальных проблем современной клинической медицины. В 1990 году от КБС и ее осложнений на планете умерло 6,2 млн. человек, в том числе 2,6 млн. в индустриально развитых странах с относительно высоким доходом на душу населения [Gotto А., 2002].

В последнее время значительно возрос интерес исследователей к так называемым "нелипидным" факторам риска атеросклероза и КБС [Кашежева А.З., Ефимов B.C., 2000; Шмелева В.М, 2000; Сидоренко Г.И., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г. и др., 2001; Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф., 2002; Павликова Е.П., Мерай И.А., 2003; Lewandowski К., 1998; Harjai K.J., 1999; Malinow M.R., Bostom A.G., Krauss R.M, 1999].

Интенсивно изучаются в этом аспекте гипергомоцистеинемия (ГГЦ), а также маркеры воспаления - С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фибриноген (Фн), ингибитор тканевого активатора плазминогена (ИТАП), а также некоторые эндотелиальные факторы, из которых наиболее важными являются - эндотелии-1 (ЭТ-1) и оксид азота (NO) [Ольбинская Л.И.,Игнатенко С.Б., 2001; Алексеева И.А., Лякишев A.A., Ткачук В.А., и др., 2002; Арефьева Т.И., Проваторов С.И.,Самко А.Н. и др., 2002; Meade T.W., Rudock V., Stirling Y., et al., 1993; Heinrich J., Balleisen L., Schulte H., et al., 1994; Koenig W., Hoffmeister H.C.A., Nehmer C., et al., 1994; Montalescot G., Ancri A., Vicaunt E., et al., 1995].

Среди перечисленных "нелипидных" факторов риска и маркеров, особое место занимает ГГЦ.

Об этом говорит значительный рост числа исследований, посвященных роли ГГЦ в патогенезе сосудистых заболеваний. Так, если в 1995 по данному вопросу было опубликовано примерно 200 работ, то в 2002 году - более 850, в том числе 3 монографии [Bertsch Т., Mielke О., Haly S. et all., 2001; Jong S., 2001; Stehouwer C.D., 2001 и другие].

В настоящее время доказана важная роль ГГЦ в патогенезе тромбооклюзивных поражений сосудов, в том числе при атеросклерозе, акушерской патологии, заболеваниях почек, болезни Альцгеймера и др. [Гузов Н.И., 2002; Ray J.G., Laskin СА., 1999; Braunda J., Laposata M., 2003; Bolander С.,2003]. Наибольший интерес для исследователей представляет роль ГГЦ в патогенезе атеросклероза, а также тромбозов артерий и вен различной локализации.

Так, установлено, что риск развития инфаркта миокарда при ГГЦ увеличивается в 3-4 раза, облитерирующего атеросклероза нижних конечностей более чем в 5 раз, сочетанного тромбоза артерий и вен -соответственно в 15 раз, а риск повторного тромбоза при наличии ГГЦ возрастает в 5 раз [Шмелева В.М., 2002; Ray J.G.,1998; Malinow М., Bostom

A., Klauss R., 1999;Blom H.J., 2000]. При повышении уровня ГЦ в крови всего лишь на 3-5 мкмоль/л риск КБС и церебрального инсульта возрастает на 25 - 30% [Bertsch Т., Mielke О., Haly S. et all., 2001].По данным других исследователей, повышение уровня ГЦ на 5 мкмоль/л увеличивает риск развития тромбозов различной локализации в 2 - 5 раз [Bostom A.G., Culleton

B., 1999; Malinow М.,Bostom A.,Klauss R., 1999]. Результаты контролируемых исследований показали, что даже небольшая ГГЦ способствует раннему развитию коронарной недостаточности и высокой смертности больных от сердечно-сосудистых катастроф [Шмелева В.М., 2002; Bolander С.,2003].

По мнению ряда специалистов изучение ГГЦ имеет чрезвычайно важное значение, поскольку позволяет разработать принципиально новые подходы к профилактике и терапии атеротромботических заболеваний [Сидоренко Г.И., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г. и др., 2001; Кашежева А.З., Ефимов B.C., 2000; Шмелева В.М, 2000, 2002; Баркаган З.С., Костюченко Г.И.,

Котовщикова Е.Ф., 2002; Malinow M.,Bostom A.,Klauss R., 1999; Rim E., Willet W., Hu F., 2003].

И хотя значение ГГЦ в возникновении и прогрессировании атеросклероза и тромбозов сосудов различной локализации обсуждается в литературе уже в течение ряда лет, в отечественных источниках имеются пока лишь единичные сообщения по этой проблеме, большинство из которые носят обзорный характер [Сидоренко Г.И., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г. и др., 2001; Шмелева В.М, 2000; 2002; Гузов Н.И., 2002 и др.].

В своей работе мы попытались не только изучить частоту ГГЦ у больных КБС, проживающих в регионе Западной Сибири, но и исследовать некоторые патогенетические аспекты поражения сосудов при указанной патологии. Учитывая важную роль повреждения эндотелия в инициации атеротромботических поражений сосудов, а также активное участие в этом процессе провоспалительных медиаторов мы постарались проследить взаимосвязь между ГГЦ, выраженностью системной воспалительной реакции и интенвивностью повреждения эндотелия при различных формах КБС. С учетом полученных результатов была разработана и апробирована методика фармакологической коррекции ГГЦ у больных КБС. Цель исследования

Изучить частоту ГГЦ у больных КБС, проживающих в регионе Западной Сибири, определить связь с ней других маркеров повреждения эндотелия и активности провоспалительных медиаторов, испытать с учетом этих сдвигов методику фармакологической коррекции уровня ГЦ в крови больных. Основные задачи исследования

1. Изучить частоту и выраженность ГГЦ у больных КБС, связь с возрастом, особенностями питания и возможным действием других патогенных факторов (курения, потребления алкоголя).

2. Уточнить имеется ли связь ГГЦ с изменениями липидного спектра крови. Определить связь ГГЦ со степенью поражения коронарных артерий сердца, а также с изменениями перфузии миокарда (по данным коронарографии и нагрузочной эмиссинной томосцинтиграфии).

3. Изучить связь ГГЦ у больных с ангиографически подтвержденным стенозом коронарных артерий сердца и с различными клиническими вариантами КБС.

4. Изучить возможную связь ГГЦ с маркерами повреждения эндотелия (эндотелии-1) и воспаления (С-реактивный белок, интерлейкин-6, фибриноген).

5. Апробировать в эксперименте и в клинике метод фармакологической коррекции ГГЦ с помощью витаминного комплекса, содержащего фолиевую кислоту, витамины В6 и В12.

Научная новизна

Впервые изучена частота и выраженность ГГЦ у больных с КБС, проживающих в регионе Западной Сибири. Установлено, что повышенный уровень ГЦ обнаруживается у 66% этих больных, что существенно превышает частоту ГГЦ у аналогичных больных в других странах. Установлено, что частота и выраженность ГГЦ одинакова у больных с различными формами КБС, в том числе при наличии или отсутствии ОИМ, но она значительно более выражена у больных по сравнению с показателями у лиц контрольной группы того же возраста. Показано, что ГГЦ у больных КБС сопряжена с развитием системной воспалительной ракции, повышением в крови концентрации основных провоспалительных медиаторов (СРБ, ИЛ-6, ФН), а также маркера повреждения эндотелия - ЭТ-1.

Установлено более выраженное нарушение перфузии миокарда у больных с ГГЦ.

Показана высокая эффективность влияния витаминного комлекса, содержащего фолиевую кислоту, витамины В6 и В12 по его влиянию на уровень ГЦ в сыворотке крови, как в эксперименте, так и у больных с КБС. Применение этого витаминного комплекса, в течение 2 месяцев, приводило к снижению уровня ГЦ в крови у 89 % больных КБС при полной нормализации этого показателя у 46% больных Это сопровождалось повышением толерантности к физической нагрузке и улучшением общего состояния больных.

Установлено, что при приеме витаминного комплекса, паралельно с нормализацией уровня ГЦ, происходит снижение концентрации в крови ЭТ-1. Практическая значимость работы

Проведенные исследования показали, что ГГЦ является частым независимым фактором риска у больных КБС, проживающих в регионе Западной Сибири, что указывает на необходимость систематического контроля за этим показателем в кардиологической практике.

Установлено отсутствие прямой корреляционной связи ГГЦ с гиперлипидемией, но наличие такой связи установлено с маркерами повреждения эндотелия и воспаления.

Испытанный в работе, метод фармакологической коррекции ГГЦ позволил с высокой эффективностью и в сравнительно короткие сроки без каких -либо серьезных побочных эффектов добиться снижения уровня ГЦ у большинства больных КБС. Основные положения, выносимые на защиту

1. У 66% больных КБС, проживающих в регионе Западной Сибири выявляется повышенный уровень ГЦ в сыворотке крови.

2. ГГЦ у больных КБС сопряжена с повреждением эндотелия и развитием системной воспалительной реакции.

3. Испытанный нами витаминный комплекс, снижает содержание ГЦ в крови больных и улучшает у последних перфузию миокарда, способствует снижению в крови маркера повреждения эндотелия - ЭТ-1.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методик исследования, главы, посвященной

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Костюченко, Геннадий Иванович

ВЫВОДЫ

1. Гипергомоцистеинемия - частое нарушение аминокислотного обмена у больных КБС, встречающееся у пациентов, проживающих в Западной Сибири чаще, чем в ряде регионов Европы и Америки.

2. У больных КБС с гипергомоцистеинемией наблюдается более выраженное повышение содержания в крови эндотелина -1, чем у пациентов без этих нарушений обмена, что говорит о более выраженном поражении эндотелия при гипергомоцистеинемии.

3. Гипергомоцистеинемия у больных КБС сопряжена с развитием системной воспалительной реакции, проявляющейся повышением содержания в крови С-реактивного белка, интерлейкина-6 и фибриногена.

4. Имеется прямая коррелятивная связь между выраженностью нарушения пефузии миокарда (по данным нагрузочной эмиссионной томосцинтиграфии) и повышением уровня гомоцистеина в сыворотке крови больных КБС.

5. Гипергомоцистеинемия - самостоятельный фактор риска атеросклеротического повреждения артерий, не сопряженный с нарушениями липидного обмена, хотя отмечается совпадение наиболее выраженной гипергомоцистеинемии со значительным повышением уровня атерогенных фракций липидов в сыворотке крови.

6. Между числом значительно стенозированных коронарных сосудов и степенью гипергомоцистеинемии связь не выявляется.

7. Витаминный комплекс, содержащий фолиевую кислоту, витамины В6 и В12 снижает у больных КБС уровень гомоцистеина и эндотелина-1 в крови и способствует улучшению клинического течения заболевания.

8. Данные настоящего исследования подтверждают, что гипергомоцистеинемия является самостоятельным фактором риска развития КБС и говорят о необходимости контроля за этим показателем у больных атеросклерозом.

Практические рекомендации

1 .У больных КБС и другими формами атеросклероза сосудов рекомендуется определение содержания ГЦ в сыворотке крови с целью своевременного выявления и эффективной коррекции ГГЦ, сопутствующих ей признаков повреждения эндотелия и проявлений системной воспалительной реакции. 2.Лицам, у которых выявляется повышенный уровень ГЦ в крови следует рекомендовать включение в терапию приема фолиевой кислоты в сочетании с витаминами В6 и В12 в сроки до нормализации этого показателя (не менее двух месяцев).

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Костюченко, Геннадий Иванович, 2004 год

1. Алексеева И.А., Лякишев A.A., Ткачук В.А., Добровольский А.Б., Насонов E.H., Наумов В.Г., Парфенова Е.В. Белки острой фазы и рецидив стенокардии после успешной коронарной ангиопластики // Тер. Архив. 2002.34.С.42-46.

2. Арефьева Т.И., Проваторов С.И.,Самко А.Н., Байдун Л.В., Красникова Г.Л. Увеличение экспрессии моноцитарных молекул адгезии и образования моноцит-тромбоцитарных агрегатов в крови при коронарном рестенозе // Тер. Архив. 2002.34.С.46-49.

3. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий // Прообл. гематол. 1996.№3. с.5-15.

4. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Костюченко Г.И., Момот А.П. Классификация, молекулярные механизмы и новые методы диагностики тромбофилий.// Бюлл.СО РАМН 2002.№2. с.51-55.

5. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов. // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2002. - № 1. - С. 65-71.

6. Ефимов B.C., Кудрин B.C. Определение клинически значимых концентраций гомоцистеина путем использования стекло-углеродного электрода в электрохимическом детекторе методом ВЭЖХ. //Тромбоз, гемостаз и реология. 2000.№3. с.39-41.

7. Затейщиков A.A., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение.// Кардиология. 1998. №9.С.68-81.

8. Климов А.Н., Никуличеева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. //Санкт-Перербург.Питер.1995. с.298.

9. Кожеева А.З.,Ефимов B.C. Гемокоагуляционный аспект развития гипергомоцистеинемии // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. №4.с.32-34.

10. Клюквина T.JL, Баранов A.A., Александрова E.H., Насонов E.JI. С-реактивный белок при системной красной волчанке: связь с тромботическими осложнениями. //Клин.мед 1997.№38.с.24-27.

11. П.Либов И.А., Бабаев Э.К., Гультикова О.С. Новые аспекты развития нарушений липидного обмена и перспективы их коррекции. //Лечащий врач.-2001. №7.с.4-8.

12. Оглобина О.Г. Биохимичесчкие механизмы участия нейтрофилов в реакциях острого воспаления.//Вопр. мед. химии. 1998.№5.с.2-9.

13. Ольбинская Л.И.,Игнатенко С.Б. Роль цитокиновой агрессии в патогенезесиндрома сердечной кахексии у больных хронической сердечной недостаточностью. // Сердечная недостаточность. 2001.№3.с.132-135.

14. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина-6 факторанекроза опухоли а при ишемической болезни сердца // Кардиология. 2003.№8.с.68-72.

15. Пиорала К. Предшественники атеросклероза у детей возможности профилактики: факторы и гипотезы. //Тер. арх. 1985.№11. с.26-29.

16. Панов A.B., Лаевская М.Ю. Сахарный диабет типа 2 и атеросклероз: тактика гиполипидемической терапии. Consilium

17. Medicum.2002.№ 11 .с.560-564.

18. Сидоренко Г.И., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г. и др. Роль гомоцистеина втромбо- и атерогенезе. Возможности и перспективы витаминной коррекции.// Кардиология. 2001. № 3 -. С. 56-61.

19. Фролова Т.А.,Гильмиярова Ф.Н.,Костричева JI.B. Клинико-генеалогическаяоценка показателей холестерина и p-липопротеидов у детей с отягощеннойпо атеросклерозу наследственностью. // Педиатрия. 1984.№4. с.51-52.

20. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз. //Тромбоз, гемостаз иреология. 2000. - № 4. С. 26-29.

21. Шмелева В.М., Капрустин С.Н., Салтыкова Н.Б. и др. Гипергомоцистеинемия и полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы, как фактор риска развития артериальных тромбозов. //Тромбоз, гемостаз и реология. Приложение2001. -№ 1(5). С. 144-145.

22. Якобсон Г.С., Куимов А.Д., Антонов А.Р., Николаева А.А. Стресс,артериальная гипертензия, инфаркт миокарда.// Новосимбирск. 1996. с.68- 80.

23. Идз М.Д. Витамины и минеральные вещества.// АО "Комплект", СПб. 1995.С 119.

24. Burke А.Р., Tang A.L. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly // New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336.-P. 1276-1282.

25. Davies M.J. A macro and micro view of coronary vascular insult in ischemic heart disease // Circulation. 1990. - Vol. 82, (Suppl. 3). - P. 1138-46.

26. Davies M.J., Bland J.M., Hangartner J.R. et al. Factors influencing the presence or absence of acute coronary artery thrombi in sudden ischemic death // Europ. Heart J. 1989. - Vol. 10. - P. 203-208.

27. Diaz M.N., Frei B., Vita J.A., Keaney J.F. Antioxidants and atherosclerotic heart disease //New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 408-416.

28. Farb A., Burke A.P., Tang A.L. et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis and sudden coronary death//Circulation. 1996.-Vol. 93.-P. 1354-1363.

29. Farb A., Tang A.L. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death // Circulation. 1996. - Vol. 93. - P. 1354-1363.

30. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 2126-2146.

31. Fuster V., Badimon J.J., Chesebro J.H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes // New Engl. J. Med. 1992. -Vol. 326. - P. 242-250, 310-318.

32. Gupta S., Leatham E.W., Carrington D. et al. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events? And azithromycin in male survivors of myocardial infarction // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 404407.

33. Gurfinkel E., Bozovich G., Daroca A. et al. Randomised trial of roxithromycine in non-Q-wave coronary syndromes: ROXIS Pilot Study. ROXIS Pilot Study Group // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 404-407.

34. Hansson G.K., Jonasson L., Lojsthed B. et al. Localization of T lymphocytes and macrophages in fibrous and complicated human atherosclerotic plaques //Atherosclerosis. 1988. - Vol. 72. - P. 153-141.

35. Kullo I.J., Edwards W.D., Schwartz R.S. Vulnerable plaque: pathobiology and clinical implications // Ann. Inter. Med. 1998. - Vol. 129. - P. 10501050.

36. Libby P. Molecular basis of the acute coronary syndromes // Circulation. -1995. Vol. 91. - P. 2844-2850.

37. Morrow D., Ridker P.M. Inflammation in cardiovascular disease // Textbook of Cardiovascular Medicine / Ed. E. Topol. Update, Vol. 2. - 1999. - P. 112.

38. Richardson P.D., Davies M.J., Born J.V. Influence of plaque configuration and stress distribution on fissuring of coronary atherosclerotic plaques // Lancet. 1989. - Vol. 2. - P. 941-944.

39. Ridker P.M. Role of inflammation in the development of atherosclerosis. Implications for clinical medicine // Europ. Heart J. 2000. - Vol. 2, (Suppl. D). - P. D57-59.

40. Ridker P.M., Buring J.E., Shih J. et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 731-733.

41. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men // New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 973-979.

42. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopido-grel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) // Lancet. -1996. Vol. 348. - P. 1329-1339.

43. Rimm E.B., Stampfer M.J., Ascherio A. et al. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men // New Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328.-P. 1450-1456.

44. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease // New Engl. J. Med. -1999.-Vol. 340.-P. 115-126.

45. Stephens N.G., Parsons A., Schofield P.M. et al. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 781-786.

46. Toschi V., Gallo R., Lettino M., Fallon J. Tissue factor predicts the thrombogenicity of human atherosclerotic components // Circulation. 1997. -Vol. 95.-P. 594-599.

47. Vaughan C.J., Murphy M.B., Buckley B.M. Statins do more than just lowering holesterol // Lancet. 1996. - Vol. 348. - P. 1079-1082.

48. Yusuf S., Pepine C.J., Garces C. et al. Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fractions // Lancet. 1992.-Vol. 340.-P. 1173-1178.

49. Stampfer M.G ., Malinow M R., Willen W K . A prospektive study of plasma homocysteine and risk myokardial infarction in US physicians JAMA 1992; 268; p 877-81

50. Clarke R , Daly L., Robinson K. et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk faktor for vaskulär disease.N Engl J Med 1991; 324.p 1149-55.

51. Boers G H , Smals A G., Trijbels F. G., et al.Heterozygosity for homocysteinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease. N Engl J Med 1985; 313.p 709-15.

52. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H., et al. Plasma homocysteine levels and mortality in pacients with coronary artery disease. N Engl J Med 1997; 337.p230-36.

53. Boushey C. J., Beresford S. A., Omenn G. S., et al. A quantitative assessmennt of plasma homocysteine as a risk faktor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995; 274.p 104957.

54. Meade T.W., Rudock V., Stirling Y., et al. Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart disease in the Northwic Park Hert Study.Lancet 1993; 342.p 1076-9.

55. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H., et al. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronare risk. Results from the PRO-CAM study in healthy men.Arterioscler Thromb 1994; 14.54-9.

56. Ernst E ., Resch K.L. Fibrinogen as cardiovascular risk factor: a metaanalysis and review of the literature. Ann Jntern Med 1993; 118.p 956-63.

57. Montalescot G., Ancri A., Vicaunt E., et al. Fibrinogen after cjrjnary angioplasty as a risk faktor for restenosis. Circulation 1995; 92.p 31-8.

58. Smith E.B., Thompson W. D. Fibrin as a faktor in atherogenesis. Thromb Res 1994; 73.p 1-19.

59. Koenig W., Hoffmeister H.C.A., Nehmer C., et al.How do fibrates lower fibrinogen? The possible role of interleukin-6 supression Abstract. Blod Coagul Fibrinolisis 1994; 5 Suppl 2: 16.

60. Verhoef P, Stampfer MJ. Epidemiology of vascular and thrombotic associations. In: Carmel R, Jacobsen DW, eds. //Homocysteine in health and disease. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2001:p.357-70.

61. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes see comments.// JAMA 1995;274:p. 1049-57.

62. Clarke R, Stansbie D. Assessment of homocysteine as a cardiovascular risk factor in clinical practice.// Ann Clin Biochem 2001;38:p.624-32.

63. Rasmussen K, Moller J. Total homocysteine measurement in clinical practice. //Ann Clin Biochem 2000;37 ( Pt 5):p.627-48.

64. Refsum H, Ueland PM, Nygard O, Vollset SE. Homocysteine and cardiovascular disease.// Ann Rev Med 1998;49:p.31-62.

65. Guttormsen AB, Schneede J, Fiskerstrand T, Ueland PM, Refsum HM. Plasma concentrations of homocysteine and other aminothiol compounds are related to food intake in healthy human subjects. //J Nutr 1994; 124:p. 193441.

66. Ubbink JB, Vermaak WJ, van der Merwe A, Becker PJ. The effect of blood sample aging and food consumption on plasma total homocysteine levels.// Clin Chim Acta 1992;207:p.l 19-28.

67. Rasmussen K, Moller J, Lyngbak M. Within-person variation of plasma homocysteine and effects of posture and tourniquet application.// Clinical Chemistry 1999;45:p. 1850-5.

68. A1-Khafaji F, Bowron A, Day AP, Scott J, Stansbie D. Stabilization of blood homocysteine by 3-deazaadenosine. //Ann Clin Biochem 1998;35:p.780-2.

69. Andersson A, Isaksson A, Hultberg B. Homocysteine export from erythrocytes and its implication for plasma sampling.// Clin Chem 1992;38:p. 1311-5.

70. Duarte NL, Wang XL, Wilcken DE. Effects of anticoagulant and time of plasma separation on measurement of homocysteine.// Clin Chem 2002;48:p.665-8.

71. M0ller J, Rasmussen K, Christensen L. External quality assessment of methylmalonic acid and total homocysteine.// Clinical Chemistry 1999;45:p. 1536-42.

72. Probst R, Brandl R, Blumke M, Neumeier D. Stabilization of homocysteine concentration in whole blood.// Clin Chem 1998;44:p. 1567-9.

73. Vester B, Rasmussen K. High performance liquid chromatography method for rapid and accurate determination of homocysteine in plasma and serum.// Eur J Clin Chem & Clin Biochem 1991;29:p.549-54.

74. Willems HP, Bos GM, Gerrits WB, den Heijer M, Vloet S, Blom HJ. Acidic citrate stabilizes blood samples for assay of total homocysteine.W Clin Chem 1998;44:p.342-5.

75. Woltersdorf WW, Bowron A, Day AP, Scott J, Stansbie D. Abbott IMx homocysteine assay: significant interference by 3-deazaadenosine letter.// Ann Clin Biochem 1999;36 ( Pt 4):p.533-542.

76. Nauck M, Bisse E, Nauck M, Wieland H. Pre-analytical conditions affecting the determination of the plasma homocysteine concentration.// Clin Chem Lab Med 2001;39:p.675-80.

77. Clarke R, Woodhouse P, Ulvik A, Frost C, Sherliker P, Refsum H. Variability and determinants of total homocysteine concentrations in plasma in an elderly population.// Clin Chem 1998;44:p. 102-7.

78. Cobbaert C, Arentsen JC, Mulder P, Hoogerbrugge N, Lindemans J. Significance of various parameters derived from biological variability of lipoprotein(a), homocysteine, cysteine, and total antioxidant status. //Clin Chem 1997;43 :p. 195 8-64.

79. Garg UC, Zheng ZJ, Folsom AR, Moyer YS, Tsai MY, McGovern P, Eckfeldt JH. Short-term and long-term variability of plasma homocysteine measurement. //Clin Chem 1997;43:p. 141-5.

80. Rasmussen K, Moller J, Lyngbak M, Pedersen AM, Dybkjaer L. Age- and gender-specific reference intervals for total homocysteine and methylmalonic acid in plasma before and after vitamin supplementation.// Clin Chem 1996;42:p.630-6.

81. Rossi E, Beilby JP, McQuillan BM, Hung J. Biological variability and reference intervals for total plasma homocysteine.// Ann Clin Biochem 1999;36:p.56-61.

82. Fraser CG, Hyltoft Petersen P, Libeer JC, Ricos C. Proposals for setting generally applicable quality goals solely based on biology.// Ann Clin Biochem 1997;34:p.8-12.

83. Ueland PM, Refsum H, Stabler SP, Malinow MR, Andersson A, Allen RH. Total homocysteine in plasma or serum: methods and clinical applications.// Clin Chem 1993;39:p. 1764-79.

84. Pfeiffer CM, Huff DL, Smith SJ, Miller DT, Gunter EW. Comparison of plasma total homocysteine measurements in 14 laboratories: an international study.//Clinical Chemistry 1999;45:p.l261-8.

85. Krijt J, Vackova M, Kozich V. Measurement of homocysteine and other aminothiols in plasma: advantages of using tris(2-carboxyethyl)phosphine as reductant compared with tri-n-butylphosphine.// Clin Chem 200 l;47:p. 18218.

86. Gilfix BM, Blank DW, Rosenblatt DS. Novel reductant for determination of total plasma homocysteine.// Clin Chem 1997;43:p.687-8.

87. Stabler SP, Lindenbaum J, Savage DG, Allen RH. Elevation of serum cystathionine levels in patients with cobalamin and folate deficiency.// Blood 1993;81:p.3404-13.

88. Rasmussen, Karsten and Moller, Jan. Measurement of homocysteine in plasma: Experience with the GC-MS method. //Irish Journal of Medical Science 1995. 164.p.l5-16.

89. Pietzsch J, Julius U, Hanefeld M. Rapid determination of total homocysteine in human plasma by using N(0,S)-ethoxycarbonyl ethyl ester derivatives and gas chromatography-mass spectrometry.// Clin Chem 1997;43:p.2001-4.

90. Shinohara Y, Hasegawa H, Tagoku K, Hashimoto T. Simultaneous determination of methionine and total homocysteine in human plasma by gas chromatography-mass spectrometry. //J Chromatogr B Biomed Sci Appl 2001;758:p.283-8.

91. Magera MJ, Lacey JM, Casetta B, Rinaldo P. Method for the determination of total homocysteine in plasma and urine by stable isotope dilution and electrospray tandem mass spectrometry.// Clin Chem 1999;45:p.l517-22.

92. Gempel K, Gerbitz KD, Casetta B, Bauer MF. Rapid determination of total homocysteine in blood spots by liquid chromatography-electrospray ionization-tandem mass spectrometry. //Clin Chem 2000;46:p. 122-3.

93. Andersson A, Brattstrom L, Isaksson A, Israelsson B, Hultberg B. Determination of homocysteine in plasma by ion-exchange chromatography.// Scand J Clin Lab Invest 1989;49:p.445-9.

94. Briddon A. Total plasma homocysteine as part of the routine aminogram by ion-exchange chromatography.//Amino Acids 1998;15:p.235-9.

95. Candito M, Bedoucha P, Mahagne MH, Scavini G, Chatel M. Total plasma homocysteine determination by liquid chromatography before and after methionine loading. Results in cerebrovascular disease.// J Chromatogr B Biomed Sci 1997;692:p.213-6.

96. Andersson A, Isaksson A, Brattstrom L, Hultberg B. Homocysteine and other thiols determined in plasma by HPLC and thiol-specific postcolumn derivatization. //Clin Chem 1993;39:p. 1590-7.

97. Araki A, Sako Y. Determination of free and total homocysteine in human plasma by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection. //J Chromatog 1987;422:p.43-52.

98. Imai K, Toyo'oka T, Watanabe Y. A novel fluorogenic reagent for thiols: ammonium 7-fluorobenzo-2-oxa-l,3-diazole-4-sulfonate.// Anal Biochem 1983;128:p.471-3.

99. Ubbink JB, Hayward Vermaak WJ, Bissbort S. Rapid high-performance liquid chromatographic assay for total homocysteine levels in human serum.// J Chromatogr 1991;565:p.441-6.

100. Pfeiffer CM, Huff DL, Gunter EW. Rapid and accurate HPLC assay fot plasma total homocysteine and cysteine in a clinical laboratory setting.// Clinical Chemistry 1999;45:p.290-2.

101. Fiskerstrand T, Refsum H, Kvalheim G, Ueland PM. Homocysteine and other thiols in plasma and urine: automated determination and sample stability. //Clin Chem 1993;39:p.263-71.

102. Dias VC, Bamforth FJ, Tesanovic M, Hyndman ME, Parsons HG, Cembrowski GS. Evaluation and intermethod comparison of the Bio-Rad high- performance liquid chromatographic method for plasma total homocysteine. //Clin Chem 1998;44:p.2199-201.

103. Donnelly JG, Pronovost C. Evaluation of the Abbott IMx fluorescence polarization immunoassay and the bio-rad enzyme immunoassay for homocysteine: comparison with high-performance liquid chromatography.// Ann Clin Biochem 2000;37 ( Pt 2):p. 194-8.

104. Ducros V, Candito M, Causse E, Couderc R, Demuth K, Diop ME et al. Comparison of plasma total homocysteine determinations in 9 french hospital laboratories by using 6 différents methods.// Ann Biol Clin (Paris) 2002;60:p.421-8.

105. Yu HH, Joubran R, Asmi M, Law T, Spencer A, Jouma M, Rifai N. Agreement among four homocysteine assays and results in patients with coronary atherosclerosis and controls.// Clin Chem 2000;46:p.258-64.

106. Zhang M, Gunter EW, Pfeiffer CM. Evaluation of the Drew Scientific ds30 homocysteine assay in comparison with the Centers for Disease Control and prevention reference HPLC method. //Clin Chem 2001;47:p.966-7.

107. Malinow MR, Kang SS, Taylor LM, Wong PW, Coull B, Inahara T et al. Prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in patients with peripheral arterial occlusive disease. //Circulation 1989;79:p.l 180-8.

108. Evrovski J, Callaghan M, Cole DE. Determination of homocysteine by HPLC with pulsed integrated amperometry.// Clin Chem 1995;41:p.757-8.

109. D'Eramo JL, Finkelstein AE, Boccazzi FO, Fridman O. Total homocysteine in plasma: high-performance liquid chromatographic determination with electrochemical detection and glassy carbon electrode. //J Chromatogr B 1998;720:p.205-10.

110. Martin SC, Tsakas-Ampatzis I, Bartlett WA, Jones AF. Measurement of plasma total homocysteine by HPLC with coulometric detection.// Clinical Chemistry 1999;45:p. 150-2.

111. Causse E, Siri N, Bellet H, Champagne S, Bayle C, Valdiguie P et al. Plasma homocysteine determined by capillary electrophoresis with Laser-induced fluorescence detection.// Clinical Chemistry 1999;45:p.412-4.

112. Vecchione G, Margaglione M, Grandone E, Colaizzo E, Cappucci G, Fermo I et al. Determining sulfur-containing amino acids by capillary electrophoresis: a fast novel method for total homocysteine human plasma.// Electrophoresis 1999;20:p.569-74.

113. Pasas SA, Lacher NA, Davies MI, Lunte SM. Detection of homocysteine by conventional and microchip capillary electrophoresis/electrochemistry.// Electrophoresis 2002;23 :p.759-66.

114. Shipchandler MT, Moore EG. Rapid, fully automated measurement of plasma homocysteine with the Abbott IMx analyzer.// Clin Chem 1995;41:p.991-4.

115. Refsum H, Helland S, Ueland PM. Radioenzymic determination of homocysteine in plasma and urine.// Clin Chem 1985;31 :p.624-8.

116. Frantzen F, Faaren AL, Alfheim I, Nordhei AK. Enzyme conversion immunoassay for determining total homocysteine in plasma or serum.// Clin Chem 1998;44:p.311-6.

117. Nexo E, Engbaek F, Ueland PM, Westby C, O'Gorman P, Johnston C et al. Evaluation of novel assays in clinical chemistry: quantification of plasma total homocysteine.// Clin Chem 2000;46:p.l 150-6.

118. Blanco-Vaca F, Arcelus R, Gonzalez-Sastre F, Ordonez-Llanos J, Queralto-Compano JM. Comparison of the Abbott IMx and a highperformance liquid chromatography method for measuring total plasma homocysteine.// Clin Chem Lab Med 2000;38:p.327-9.

119. Brunelli T, Pepe G, Marcucci R, Giusti B, Prisco D, Abbate R, Fedi S. Comparison of three methods for total homocysteine plasma determination.// Clin Lab 2001;47:p.393-7.

120. Chadefaux B, Coude M, Hamet M, Aupetit J, Kamoun P. Rapid determination of total homocysteine in plasma. //Clin Chem 1989;35:p.2002-9.

121. Leino A. Fully automated measurement of total homocysteine in plasma and serum on the Abbott IMx analyzer. //Clinical Chemistry 1999;4:p.569-71.

122. Mansoor MA. Comparison of Abbott IMx total homocysteine assay with a high pressure liquid chromatography method for the measurement of total homocysteine in plasma and serum from a Norwegian population.// Scand J Clin Lab Invest 1999;59:p.369-74.

123. Pfeiffer CM, Twite D, Shih J, Holets-McCormack SR, Gunter EW. Method comparison for total plasma homocysteine between the Abbott IMx Analyzer and an HPLC assay with internal standardization. //Clinical Chemistry 1999;45:p. 152-3.

124. Ubbink JB, Delport R, Riezler R, Vermaak WJH. Comparison of three different plasma homocysteine assays with gas chromatography-mass spectrometry. //Clinical Chemistry 1999;45:p.670-5.

125. Wu AH, Holtman V, Apple FS, Ricchiuti V, DiBello PM, Jacobsen D. Multicenter analytical evaluation of an automated immunoassay for total plasma homocysteine. //Ann Clin Lab Sci 2000;30:p. 185-90.

126. Zighetti ML, Chantarangkul V, Tripodi A, Mannucci PM, Cattaneo M. Determination of total homocysteine in plasma: comparison of the Abbott IMx immunoassay with high performance liquid chromatography.// Haematologica 2002;87:p.89-94.

127. Pernet P, Lasnier E, Vaubourdolle M. Evaluation of the AxSYM homocysteine assay and comparison with the IMx homocysteine assay.// Clin Chem 2000;46:p. 1440-1.

128. Donnelly, J. G., Chen ML, and Gayle K. Comparison of the DPC Immulite 2000 and Abbott IMx homocysteine methods. //Clin Chem 2002.48S6., p.l 12.

129. Mindicino HJ, Carlsen J, Aagaard O, and Kaplan I. An evaluation of a Centaur method on the Advia Centaur system. Clin Chem 2002.48S6., p.86.

130. Rosenberg IH. Is it time to standardize and to measure blood homocysteine levels in patients with heart disease? Am J Med 2002;112:582-3.

131. Allain P, LeBouil A, Cordillet E, LeQuay L, Bagheri H, Montastruc JL. Sulfate and cysteine levels in the plasma of patients with Parkinson's disease.// Neurotoxicology. 1995; 16:p.527-529.

132. Arnadottir M, Hultberg B, Nilsson-Ehle P, Thysell H. The effect of reduced glomerular filtration rate on plasma total homocysteine concentration.// Scand J Clin Lab Invest. 1996;56:p.41-46.

133. Arnadottir M, Hultberg B. Treatment with high-dose folic acid effectively lowers plasma homocysteine concentration in cyclosporine-treated renal transplant recipients. //Transplantation, 1997;15:p.l087.

134. Arnesen E, Refsum H, Bonaa KH, Ueland PM, Forde OH, Nordrehaung JE. Serum total homocysteine and coronary heart disease.// Int. J. Epidemiol. 1995;24:p.704-709.

135. Bachmann J, Tepel M, Raidt H, Riezler R, Graefe U, Langer K, Zidek W. Hyperhomocysteinemia and the risk for vascular disease in hemodialysis patients.//J.Am. Soc. Nephrol. 1995;6:p.l21-125.

136. Beaulieu AJ. Enhanced reduction of fasting total homocysteine levels with suprephysiological versus standard multivitamin dose folic acid supplementation in renal transplant patients.// Arteriosclerosis Thrombosis Vase Biol, 1999; 19:p.2918-21.

137. Beynon JH, Pathy MS J. An open, parallel group comparison of quinapril and captopril, when added to diuretic therapy, in the treatment of elderly patients with heart failure.// Curr Med Res Opin 1997; 13:p. 583-92.

138. Blom HJ. Consequences of homocysteine export and oxidation in the vascular system. //Seminars in Thrombosis and Haemostasis, 2000;26:p.227-32.

139. Bostom AG , Culleton B. Hyperhomocysteinaemia in chronic renal disease.//J Am Soc Nephrol, 1999; 10:p.891-900.

140. Bostom AG, Gohh RY, Beaulieu AJ, Nadeau MR, Hume AL, Jacques PF, Selhub J, Rosenberg IH. Treatment of hyperhomocysteinemia in renal transplant recipients: a randomized, placebo-controlled trial.// Ann. Intern. Med. 1997; 127:p. 1089-1092.

141. Bostom AG, Roubenoff R, Dellaripa P, Nadeau MR, Sutherland P, Wilson PW, Jacques PF, Selhub J, Rosenberg IH. Validation of abbreviated oral methionine-loading test. //Clin Chem. 1995;41:p.948-949.

142. Bostom AG, Shemin D, Lapane KL, Hume AL, Yoburn D, Nadeau MR, Bendich A, Selhub J, Rosenberg IH. High dose-B-vitamin treatment of hyperhomocysteinemia in dialysis patients.// Kidney Int. 1996;49:lp.47-152.

143. Bostom AG. Treatment of hyperhomocysteineemia in renal transplant recipients. A randomized, placebo-controlled trial.// Ann Intern Med, 1997; 127:p. 1089-92.

144. Bostom AG. Treatment of hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients and renal transplant recipients.// Kidney International, 2001;59, Suppl 78:p.246-252.

145. Bots ML, Launer LJ, Lindemans J, Hofman A, Grobbee DE. Homocysteine, atherosclerosis and prevalent cardiovascular disease in the elderly: the Rotterdam Study. //J Intern Med. 1997;242:p.339-347.

146. Botto LD , Yang QH. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: A HuGE review.// Am J Epidemiology, 2000; 151 :p.862-77.

147. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. //JAMA. 1995;274:p. 1049-1057.

148. Brattstrom L. Vitamins as homocysteine — lowering agents. // J. Nutr. -1996.- 126. P. 1246-1280.

149. Brattstrom L. Vitamins as homocysteine-lowering agents.// J Nutr. 1996; 126:p. 1276-1280.

150. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, Atherosclerosis and Thrombosis.// Thromb Haemost, 1999;81:p. 165-76.

151. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis. //Thromb. Hemost. 1999.- vol.81. - P. 65-76.

152. Cossu M. Plasma homocysteine levels and C677T MTHFR gene polymorphism in stable renal graft recipients.// Transplantation Proceedings, 2001;33:p.l 156.

153. Cravo M. Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism: Relations to folic acid and vitamins B6 and B12 status.// Nutrition, 2000;16:p.296-302.

154. Currie IC, Wilson YG, Scott J, Day A, Stansbie D, Baird RN, Lamont PM, Tennant WG. Homocysteine: an independent risk factor for the failure of vascular intervention. // Br. J. Surg. 1996;83:p.l238-1241.

155. Cuskelly GJ, McNulty H, Scott JM. Effect of increasing dietary folate on red-cell folate: implications for prevention of neural tube defects.// Lancet. 1996;347:p.657-659.

156. Dalery K, Lussier-Cacan S, Selhub J, Davignon J, Latour Y, Genest J Jr. Homocysteine and coronary artery disease in French Canadian subjects:relation with vitamins B12, B6, pyridoxal phosphate, and folate.// Am J Cardiol. 1995;75:p.l 107-1 111.

157. Daubner SC, Matthews RG. Purification and properties of methylenetetrahydrofolate reductase from pig liver.W J Biol Chem. 1982;257:p.l40-145.

158. Dimeny RM. Cardiovascular disease after renal transplantation.// Kidney International, 2002;61, Suppl 80:p. 78-84.

159. Ducloux D. Prevalence, determinants, and clinical significance of hyperhomocyst(e)inaemia in renal-transplant recipients.// Nephrol Dial Transplant, 1998;13:p.2890-3.

160. Ducloux D. Serum total homocysteine and cardiovascular disease occurrence in chronic, stable renal transplant recipients: A prospective study.// J Am Soc Nephrology, 2000; 1 l:p. 134-7.

161. Duell PB, Malinow MR. Homocyst(e)inemia, and risk of atherosclerosis: a clinical approach to evaluation and management.// Endocrinologist. 1998;8:p. 170-177.

162. Durand P. Impaired homocysteine metabolism and atherothrombotic disease.//Lab Invest, 2001, 81;p.645-72.

163. Dzau VJ. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure.//Arch Intern Med 1993; 153: p.937-42.

164. Elijahu H. Mizrahi, D.W. Jacobsen, R.P. Fridland. Plasma Homocisteine: A nev risk factor for Alzheimers Disease ? // JMA J. 2002. 4. P. 187-190

165. Evans RW, Shaten BJ, Hempel JD, Cutler JA, Kuller LH. Homocysteine and risk of cardiovascular disease in the Multiple Risk Factor Intervention Trial.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997;17:p.l947-1953.

166. Fabris B., Chen B., Pupic V. et al. Inhibition of angiotensin-converting enzyme (ACE) in plasma and tissue. //J. Cardiovasc Pharmacol 1990; 15.p.6-13.

167. Brouwer IA. Betaine supplementation and plasma homocysteine in healthy volunteers.// Arch Intern Med, 2000;160:p.2546-7.

168. Schwab U. Betaine supplementation decreases plasma homocysteine concentrations but do not affect body weight, body composition, or resting energy expenditure in human subjects. //Am J Clin Nutr, 2002;76:p.961-7.

169. Steenge GR. Betaine supplementation lowers plasma homocysteine in healthy men and women. //J Nutrition, 2003; 133:p. 1291-5.

170. Zeisel SH. Concentrations of choline-containing compounds and betaine in common foods. //J Nutrition, 2003;133:p. 1302-7.

171. Zeisel SH. Choline: Needed for normal development of memory. //J Am College Nutrition, 2000;19:p.528-531.

172. Noga AA. Plasma homocysteine is regulated by phospholipid methylation.//J Biological Chemistry, 2003;278:p.5952-5.

173. Kritchewsky SB, Kritchewsky D. Egg consumption and coronary heart disease: an epidemiologic overview.// J Am Coll Nutr, 2000;19:p.549-555.

174. Vollset SE. Cross-sectional associations of dietary habits to plasma homocysteine.// Int Conf Prev Card, Oslo 1993. Abstr.p. 250.

175. Olszewski A, McCully K. Fish oil decreases serum homocysteine in hyperlipemic men.// Coron Artery Dis, 1993;4:p.53-60.

176. Fernandez-Miranda C., Wrone E.M. Plasma homocysteine levels in renal transplanted patients on cyclosporine or tacrolimus therapy: effect of treatment with folic acid.// Clin Transplant, 2000; 14:p.l 10-4.

177. Ferrari R., Bachetti T., Guardigli G. et al. Bradykinin and coronary artery disease.//Eur Heart J 2000; 2. p. 14-19.

178. Finkelstein JD. Homocysteine: a history in progress.// Nutrition Reviews, 2000;58:p.193-204.

179. Finkelstein JD. Pathways and regulation of homocysteine metabolism in mammals. //Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 2000;26:p.219-25.

180. Foley DP. Influence of coronary vessel size on renarrowing process and late angiographic outcome after successful balloon angioplasty. //Circulation, 1994;90:p. 1239-51.

181. Franken DG, Boers GH, Blom HJ, Trijbels FJ, Kloppenborg PW. Treatment of mild hyperhomocysteinemia in vascular disease patients.// Arterioscler Thromb. 1994;14:p.465-470.

182. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. //Nature 1980; 288: p.373-376.

183. Gallagher PM, Meleady R, Shields DC, Tan KS, McMaster D, Rozen R, Evans A, Graham IM, Whitehead AS. Homocysteine and risk of premature coronary heart disease: evidence for a common gene mutation.// Circulation. 1996;94:p.2154-2158.

184. Garg R, Malinow MR, Pettinger M, Hunninghake D. Treatment with niacin increases plasma homocysteine levels.// Circulation. 1996;94(suppl I):p.457.

185. Genest JJ Jr, McNamara JR, Salem DN, Wilson PW, Schaefer EJ, Malinow MR. Plasma homocysteine levels in men with premature coronary artery disease.// J Am Coll Cardiol. 1990;16:p.l 114-1119.

186. Genest JJ Jr, McNamara JR, Upson B, Salem DN, Ordovas JM, Schaefer EJ, Malinow MR. Prevalence of familial hyperhomocyst(e)inemia in men with premature coronary artery disease.// Arterioscler Thromb. 1991;ll:p.1129-1136.

187. Gillman MW, Cupples LA, Gagnon D, Posner BM, Ellison RC, Castelli WP, Wolf PA. Protective effect of fruits and vegetables on development of stroke in men.// JAMA. 1995;273:p.l 113-1117.

188. Glueck CJ, Shaw P, Lang JE, Tracy T, Sieve-Smith L, Wang Y. Evidence that homocysteine is an independent risk factor for atherosclerosis in hyperlipidemic patients. //Am J Cardiol. 1995;75:p.l32-136.

189. Goyette P, Sumner JS, Milos R, Duncan AM, Rosenblatt DS, Matthews RG, Rozen R. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA mapping and mutation identification.//Nat Genet. 1994;7:p.551.

190. Guttormsen AB, Ueland PM, Nesthus I, Nygard O, Schneede J, Vollset SE, Refsum H. Determinants and vitamin responsiveness of intermediate hyperhomocysteinemia ( 40 fimol/liter): the Hordaland Homocysteine Study.// J Clin Invest. 1996;98:p.2174-2183.

191. Hackham DG., Cossu M. What level of plasma homocysteine should be treated? Effects of vitamin therapy on progression of carotid atherosclerosis in patients with homocysteine levels above and below 14 micromol/L.// Am J Hypertens, 2000;13:p.l05-10.

192. Harker L.A., Ross R., Slichter S.J., Scott C.R. Homocysteine-induced arteriosclerosis. The role of endotelial cell injury and platelet response in its genesis.-J.Clin.Invest., 1976.58. p. 731-741.

193. Harker L.ASlichter S.J., Scott C.R., Ross R. Homocysteinemia. Vascular injury and arterial thrombosis.- Nev.Engl. J. Med., 1974. 291. p.537-543.

194. Jacobsen D.W. Homocysteine and vitamins in cardiovascular disease. // Clin. Chem. 1998. - 44. - vol.8. - Pt. 2 -.P. 1833-1843.

195. Kang SS, Wong PW, Susmano A, Sora J, Norusis M, Ruggie N. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase: an inherited risk factor for coronary artery disease.// Am J Hum Genet. 1991;48:p.536-545.

196. Kang SS, Wong PWK, Norusis M. Homocysteinemia due to folate deficiency.// Metabolism. 1987;36:p.458-462.

197. Landgren F, Israelsson B, Lindgren A, Hultberg B, Andersson A, Brattstrom L. Plasma homocysteine in acute myocardial infarction: homocysteine-lowering effect of folic acid. //J Intern Med. 1995;237:p.381-388.

198. Lees RS., Pitt B., Chan RC et al. Baseline clinical and angiographic data in the Quinapril Ischaemic Event Trial (QUIET). //Am J Cardiol 1996; 78: p.1011-1016.

199. Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, Brust JC, Garrett TJ, Podell ER, Marcell PD, Stabler SP, Allen RH. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis. //N Engl J Med. 1988;318:p. 1720-1728.

200. Lindgren A, Brattstrom L, Norrving B, Hultberg B, Andersson A, Johansson BB. Plasma homocysteine in the acute and convalescent phases after stroke. //Stroke. 1995;26:p.795-800.

201. Loehrer FM, Angst CP, Haefeli WE, Jordan PP, Ritz R, Fowler B. Low whole-blood S-adenosylmethionine and correlation between 5-methylenetetrahydrofolate and homocysteine in coronary artery disease.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 1996;16:p.727-733.

202. Lolin YI, Sanderson JE, Cheng SK, Chan CF, Pang CP, Woo KS, Masarei JR. Hyperhomocysteinemia and premature coronary artery disease in the Chinese.// Heart. 1996;76:p.l 17-122.

203. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: metaanalysis of randomised trials. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration.//BMJ. 1998;316:p.894-898.

204. Malinow M.R. Kang SS, Wong PWK,. Total homocysteine in plasma or serum: methods and clinical applications.// Clin Chem. 1993 ;39:p. 17641779.

205. Malinow MR, Kang SS, Taylor LM, Wong PW, Inahara T, Mukerjee D, Sexton G, Upson B. Prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in patients with peripheral arterial occlusive disease.// Circulation. 1989;79:p.l 180-1188.

206. Malinow MR, Nieto FJ, Szklo M, Chambless LE, Bond G. Carotid artery intimal-medial wall thickening and plasma homocysteine in asymptomatic adults: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. //Circulation. 1993;87:p.l 107-1113.

207. Malinow MR. Homocysteine and arterial occlusive diseases.// J Intern Med. 1994;236:p.603-617.

208. Malinow MR. Hyperhomocyst(e)inemia: a common and easily reversible risk factor for occlusive atherosclerosis.// Circulation. 1990;81:p.2004-2006.

209. Marcucci R et al. Vitamin supplementation reduces the progression of atherosclerosis innhyperhomocysteinemic renal-transplant recipients.// Transplantation, 2003;75:p. 1551 -5.

210. Marcucci R., Spence J., Peterson J. High cysteine levels in renal transplant recipients with hyperhomocysteinemia and 5,10-MTHFR polymorphism.// Transplantation, 2001 ;71 :p.746-51.

211. Mayer EL, Jacobsen DW, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. //J Am Coll Cardiol. 1996;27:p.517-527.

212. McCully KS, Wilson RB. Homocysteine theory of arteriosclerosis.// Atherosclerosis. 1975;22:p.215-227.

213. Moller J, Cattaneo M, van der Put N, et all. A meta-analysis of cerebrovascular disease and hyperhomocysteinaemia. //Scand J Clin Lablnvest, 2000;60:p.491-500.

214. Morrison HI, Schaubel D, Desmeules M, Wigle DT. Serum folate and risk of fatal coronary heart disease.// JAMA. 1996;275 :p. 1893-1896.

215. Munshi MN, Stone A, Fink L, Fonseca V. Hyperhomocyst(e)inemia following a methionine load in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus and macrovascular disease.// Metabolism. 1996;45:p.l33-135.

216. Nedrebo BG, Ericsson UB, Nygard O, Refsum H, Ueland PM, Aakvaag A, Aanderud S, Lien EA. Plasma total homocysteine levels in hyperthyroid and hypothyroid patients. //Metabolism. 1998;47:p.89-93.

217. Northridge DB, Rose E., Raftery ED. A multicentre, double-blind, placebo-controlled trial of quinapril in mild, chronic heart failure.// Eur Heart J 1993; 14:p. 403-9.

218. Nygard O. Total homocysteine and cardiovascular disease.// J Internal Medicine, 1999;246:p.425-54.

219. Nygard O, Nordrehaug JE, Refsum H, Ueland PM, Farstad M, Vollset SE. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease.// N Engl J Med. 1997;337:p.230-236.

220. Nygard O., Durand P., Selhub J. Major lifestyle determinants of plasma total homocysteine distribution: the Hordaland Homocysteine Study.// Am J Clin Nutr, 1998;67:2:p.263-7.

221. Omenn GS, Beresford SA, Motulsky AG. Preventing coronary heart disease: B vitamins and homocysteine.// Circulation. 1998;97:p.421-424.

222. Parnetti L. Role of homocysteine in age-related vascular and non-vascular diseases. //Aging, 1997;9:p.241-57.

223. Perry IJ, Refsum H, Morris RW, Ebrahim SB, Ueland PM, Shaper AG. Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle-aged British men.// Lancet. 1995;346:p. 1395-1398.

224. Peterson JC, Spence JD. Vitamins and progression of atherosclerosis in hyper-homocyst(e)inemia. //Lancet. 1998;p.351:263.

225. Petri M, Roubenoff R, Dallal GE, Nadeau MR, Selhub J, Rosenberg IH. Plasma homocysteine as a risk factor for atherothrombotic events in systemic lupus erythematosus. //Lancet. 1996;348:p.l 120-1124.

226. Rasmussen K. Total homocysteine measurement in clinical practice. //Ann Clin Biochem, 2000;37:p.627-48.

227. Ray JG and Laskin CA. Folic acid and homocysteine metabolic defects and the risk of placental abruption, pre-eclampsia and spontaneous pregnancy loss: A systematic review. //Placenta, 1999;20:p.519-29.

228. Refsum H et al. Homocysteine and cardiovascular disease.// Ann Rev Med, 1998;49:p.31-62.

229. Refsum H, Helland S, Ueland PM. Fasting plasma homocysteine as a sensitive parameter of antifolate effect: a study on psoriasis patients receiving low-dose methotrexate treatment.// Clin Pharmacol Ther. 1989;46:p.510-520.

230. Refsum H, Ueland PM, Nygard O, Vollset SE. Homocysteine and cardiovascular disease. //Annu Rev Med. 1998;49:p.31-62.

231. Riegger GAJ. Effects of quinapril on exercise tolerance in patients with mild to moderate heart failure.// Eur Heart J. 1991; 12:p. 705-11.

232. Rimm EB, Willett WC, Hu FB, Sampson L, Colditz GA, Manson JE, Hennekens C, Stampfer MJ. Folate and vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among women. //JAMA. 1998;p.279:359-364.

233. Rozen R. Genetic modulation of homocysteinemia.// Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 2000;26:p.255-61.

234. Schneede J., Durand P., et all. Biological and environmental determinants of plasma homocysteine.// Seminars in thrombosis and hemostasis, 2000;26:p.263-79.

235. Schnyder G. Effect of homocysteine-lowering therapy with folic acid, vitamin B12 , and vitamin B6 on clinical outcome after percutaneous coronary intervention. The Swiss Heart Study: A Randomized Controlled Trial. //JAMA, 2002;288:p.973-9.

236. Schnyder G., Arnadottir M., Hultberg B. et all. Effect of homocysteine-lowering therapy on restenosis after percutaneous coronary intervention for narrowings in small coronary arteries.// Am J Cardiology, 2003;91:p.l265-9.

237. Seihub J, Jacques PF, Wilson PW, Rush D, Rosenberg IH. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population.// JAMA. 1993;270:p.2693-2698.

238. Selhub J. B vitamins, homocysteine, and neurocognitive function in the elderly.// Am J Clin Nutr, 2000;71(suppl);p.614-20.

239. Selhub J. Homocysteine metabolism.// Annu Rev, 1999; 19:p.217-46.

240. Shimakawa T, Nieto FJ, Malinow MR, Chambless LE, Schreiner PJ, Szklo M. Vitamin intake: a possible determinant of plasma homocysteine among middle-aged adults.// Ann Epidemiol. 1997;7:p.285-293.

241. Spence JD. Ultrasound measurement of carotid plaque as surrogate outcome for coronary artery disease. Review. //Am J Cardiology, 2002;89:p.10-15.

242. Stampfer MJ, Malinow MR, Willett WC, Newcomer LM, Upson B, Ullmann D, Ti shier PV, Hennekens CH. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians.// JAMA. 1992;268:p.877-881.

243. Stampfer MJ, Malinow MR. Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk? //N Engl J Med. 1995;332:p.328-329.

244. Tamura T. Bioavailability of folic acid in fortified food. //Am J Clin Nutr. 1997;66:p. 1299-1300.

245. Tonstad S, Refsum H, Sivertsen M, Christophersen B, Ose L, Ueland PM. Relation of total homocysteine and lipid levels in children to premature cardiovascular death in male relatives.// Pediatr Res. 1996;40:p.47-52.

246. Tonstad S, Refsum H, Ueland PM. Association between plasma total homocysteine and parental history of cardiovascular disease in children with familial hypercholesterolemia. //Circulation. 1997;96:p. 1803-1808.

247. Ubbink JB, Becker PJ, Vermaak WJ, Delport R. Results of B-vitamin supplementation study used in a prediction model to define a reference range for plasma homocysteine. //Clin Chem. 1995;41:p.l033-1037.

248. Ubbink JB, van der Merwe A, Delport R, Allen RH, Stabler SP, Riezler R, Vermaak WJ. The effect of a subnormal vitamin B-6 status on homocysteine metabolism. //J Clin Invest. 1996;98:p.l77-184.

249. Ubbink JB, Van der Merwe A, Vermaak WJ, Delport R. Hyperhomocysteinemia and the response to vitamin supplementation. //Clin Investig. 1993;71:p.993-99.

250. Ueland. Biological and clinical implications of the MTHFR C677T polymorphism. //TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001 ;22:p. 195-201.

251. Vanhoutte PM, Boulanger CM, Illiano SC et al. Endothelium-dependent effects of converting enzyme inhibitors. //J Cardio vase Pharmacol 1993; 22. p.10-16.

252. Verhoef P, Hennekens CH, Allen RH, Stabler SP, Willett WC, Stampfer MJ. Plasma total homocysteine and risk of angina pectoris with subsequent coronary artery bypass surgery.// Am J Cardiol. 1997;79:p.799-801.

253. Verhoef P, Hennekens CH, Malinow MR, Kok FJ, Willett WC, Stampfer MJ. A prospective study of plasma homocysteine and risk of ischemic stroke.// Stroke. 1994;25:p.l924-1930.

254. Verhoef P, Kok FJ, Kruyssen DA, Schouten EG, Witteman JC, Grobbee DE, Ueland PM, Refsum H. Plasma total homocysteine, B vitamins, and risk of coronary atherosclerosis.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997;17:p.989-995.

255. Vollset. Coffee and homocysteine. Am J Clin Nutrition, 2000;71:403-4.

256. Wald NJ, Watt HC, Law MR, Weir DG, McPartlin J, Scott JM. Homocysteine and ischemic heart disease: results of a prospective study with implications regarding prevention.// Arch Intern Med. 1998;158:p.862-867.

257. Wilcken DE, Wang XL, Sim AS, McCredie RM. Distribution in healthy and coronary populations of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutation.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 1996;16:p.878-882.

258. Wilcken DE, Wilcken B, Dudman NP, Tyrrell PA. Homocystinuria: the effects of betaine in the treatment of patients not responsive to pyridoxine.// N Engl J Med. 1983;309:p.448-453.

259. Wrone EM. An MTHFR variant, homocysteine, and cardiovascular comorbidity in renal disease.// Kidney International, 2001;60:p.l 106-13.

260. Bentzon J.F., Falk E. Coronary plaques calling for action why, where and how many? // Europ. Heart J. - 2001. - Vol. 3 (Suppl. I) - P. 13-19.

261. Bhakdi S., Torzewski M., Klouche M., Hemmes M. Complement and atherogenesis. Binding of CRP to degraded, nonoxidized LDL enhances complement activation // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19.-P. 2348-2354.

262. Biasucci L.M., Liuzzo G., Colizzi C., Rizzello V. Clinical use of C-reactive protein for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease // Ital. Heart J. 2001. - Vol. 2, № 3. - P. 164-171.

263. Braunwald E. Shattuck Lecture. Cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities // New Engl. J. Med. -1997.-Vol. 337.-P. 1360-1369.

264. Casscells W., Hathorn B., David M. et al. Thermal detection of cellular infiltrates in living atherosclerotic plaques: possible implications of plaque rupture and thrombosis // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 1447-1449.

265. Castelli W.P. Lipids, risk factors, and ischaemic heart disease // Atherosclerosis. 1996. - Vol. 124 (Suppl.). - P. 1-9.

266. Cermak J., Key N.S., Bach R.R. et al. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor // Blood. 1993. -Vol. 82.-P. 513-520.

267. Danesh J., Collins R., Appleby P., Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leucocyte count with coronary heart disease // J.A.M.A. 1998. - Vol. 279. - P. 1477-1482.

268. Davies M.J. Acute coronary thrombosis the role of plaque disruption and its initiation and prevention // Europ. Heart J. - 1995. - Vol. 16 (Sappl. L.).-P. 3-7.

269. Erikssen G., Liestol K., Bjornholt J.V. et al. Erythrocyte sedimentation rate: a possible marker of atherosclerosis and a strong predictor of coronary heart disease mortality // Europ. Heart J. 2000. - Vol. 21. - P. 1614-1620.

270. Ernst E., Koenig W. Fibrinogen and cardiovascular risk // Vase. Med. -1997.-Vol. 2-P. 115-125.

271. Folsom A.R., Wu K.K., Rosamond W.D. et al. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease. The Atherosclerosis Rise in Communities (ARIC) Study // Circulation. 1997. -Vol. 96.-P. 1102-1108.

272. Frink R.J. Chronic ulcerated plaques: New insights into the pathogenesis of acute coronary disease // J. Invas. Cardiology. 1994. - Vol. 6. - P. 713785.

273. Galis Z.S., Muszynski M., Sukhova G.K. et al. Cytokine-stimulated human vascular smoth muscle cells synthesize a complement of enzymesrequired for extracellular matrix digestion I I Circ. Res. 1994. - Vol. 75. - P. 181-189.

274. Goldstein J.A., Demetriou D., Grines C.L. et al. Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction // New Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 915-922.

275. Griselli M., Herbert J., Hutchinson W.L. et al. C-reactive protein and complement are important mediators of tissue damage in acute myocardial infarction // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 190. - P. 1733-1740.

276. Lagrand W.K., Niessen H.W.M., Wolbink GJ. et al. C-reactive protein colocolizes with complement in human hearts during acute myocardial infarction // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 97-103.

277. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 2844-2850.

278. Mallat Z., Heymes C., Ohan J. et al. Expression of interleukin-10 in advanced human a therosclerotic plaques: relation to inducible nitric oxide synthase expression and cell death // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1999.-Vol. 19.-P. 611-616.

279. Moreno P.R. Atherothrombosis: the global approach for a global disease. Pathophysiology of atherothrombosis. Highlights monograph from an International expert meeting on atherombosis. - Milan, 1998. - 25 p.

280. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T.H. C-reactive protein induces MCP-1 expression by endothelian cells // Europ. Heart J. 2001. - Abstract Supplement 3.-P. 372.

281. Pinderski H., Oslund L.J., Hendrick C.C. et al. Interleukin-10 blocks atherosclerotic events in vitro and in vivo // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 2847-2853.

282. Pober J.S., Cotran R.S. Cytokines and endothelial cells biology // Physiol. Rev. 1990. - Vol. 70. - P. 427-451.

283. Ritchie M.E. Nuclear factor kb is selectively and markedly activated in humans with unstable angina pectoris // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 1707-1713.

284. Rosenfeld M.E., Yla-Herttuala S., Lipton B.A. et al. Macrophage colony-stimulating factor mRNA and protein in atherosclerotic lesions of rebbits and humans // Amer. J. Pathology. 1992. - Vol. 140. - P. 291-300.

285. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease // New Engl. J. Med. — 1999.-Vol. 340.-P. 115-126.

286. Stefanadis C., Diamantopoulos L., Dernellis J. et al. Heart production of atherosclerotic plaques and inflammation assessed by the acute phase proteins in acute coronary syndromes // J. Mol. Cel. Cardiology. 2000. -Vol. 32. - P. 43-52.

287. Stein M.P., Edberg J.C., Kimberly R.P. et al. C-reactive protein binding to FcgRIIa on human monocytes and neutrophils is allele-specific // J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 105. - P. 369-376.

288. Toschi V., Gallo R., Lettino M. et al. Tissue factor modulates the thrombogenicity of human atherosclerotic plaque // Circulation. 1997. -Vol. 95. - P. 594-599.

289. Foley DP Influence of coronary vessel size on renarrowing process and late angiographic outcome after successful balloon angioplasty. Circulation, 1994;90:p.l239-51.

290. Schnyder G. Effect of homocysteine-lowering therapy on restenosis after percutaneous coronary intervention for narrowings in small coronary arteries. Am J Cardiology, 2003;91:p. 1265-9.

291. Dimeny RM. Cardiovascular disease after renal transplantation. Kidney International, 2002;61, Suppl 80:p.78-84.

292. Ducloux D. Serum total homocysteine and cardiovascular disease occurrence in chronic, stable renal transplant recipients: A prospective study. J Am Soc Nephrology, 2000; 11 :p. 134-7.

293. Arnadottir M, Hultberg B. Treatment with high-dose folic acid effectively lowers plasma homocysteine concentration in cyclosporine-treated renal transplant recipients. Transplantation, 1997;15:p.l087.

294. Ducloux D. Prevalence, determinants, and clinical significance of hyperhomocyst(e)inaemia in renal-transplant recipients. Nephrol Dial Transplant, 1998;13:p.2890-3.

295. Fernandez-Miranda C. Plasma homocysteine levels in renal transplanted patients on cyclosporine or tacrolimus therapy: effect of treatment with folic acid. Clin Transplant, 2000; 14:p.l 10-4.

296. Bostom AG. Treatment of hyperhomocysteineemia in renal transplant recipients. A randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med,1997; 127:p. 1089-92.

297. Beaulieu AJ. Enhanced reduction of fasting total homocysteine levels with suprephysiological versus standard multivitamin dose folic acid supplementation in renal transplant patients. Arteriosclerosis Thrombosis Vase Biol, 1999; 19:p.2918-21.

298. Bostom AG. Treatment of hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients and renal transplant recipients. Kidney International, 2001;59, Suppl 78:p.246-252.

299. Marcucci R Vitamin supplementation reduces the progression of atherosclerosis innhyperhomocysteinemic renal-transplant recipients. Transplantation, 2003 ;75 :p. 1551 -5.

300. Marcucci R High cysteine levels in renal transplant recipients with hyperhomocysteinemia and 5,10-MTHFR polymorphism. Transplantation, 2001 ;71 :p.746-51.

301. Cossu M. Plasma homocysteine levels and C677T MTHFR gene polymorphism in stable renal graft recipients. Transplantation Proceedings, 2001;33:p.l 156-8.

302. Wrone EM. An MTHFR variant, homocysteine, and cardiovascular comorbidity in renal disease. Kidney International, 200l;60:p.l 106-13.

303. Peterson J, Spence J. Vitamin and progression of atherosclerosis in hyperhomocyst(e)inemia. Lancet; 1998;p.351:263.

304. Hackham DG. What level of plasma homocysteine should be treated? Effects of vitamin therapy on progression of carotid atherosclerosis in patients with homocyst(e)ine levels above and below 14 micromol/L. Am J Hypertens, 2000;13:p.l05-10.

305. Spence JD. Ultrasound measurement of carotid plaque as surrogate outcome for coronary artery disease. Review. Am J Cardiology, 2002;89.p.l0-15.