Гомоцистеин, полиморфизмы гена метилентетрагидрофолат-редуктазы и риск развития инфаркта миокарда у мужчин различного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Хромова, Наталья Вячеславовна

• Хромова, Наталья Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хромова, Наталья Вячеславовна

Список принятых сокращений.4.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Гипергомоцистеинемия - новый фактор риска ишемической болезни сердца.

1.2. Обмен гомоцистеина.

1.3. Причины увеличения содержания гомоцистеина в плазме крови

1.4 Генетические дефекты, приводящие к неполноценности ферментов, ответственных за метаболизм гомоцистеина, и их связь с риском развития ишемической болезни сердца.

1.5 Роль гомоцистеина в повреждении эндотелия.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 .Материалы исследования.

2.1.1. Клиническая характеристика обследуемых групп.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинический метод исследования.

2.2.2. Методы лабораторных исследований.

2.2.2.1. Методика определения уровня гомоцистеина плазмы крови

2.2.2.2. Методика определения уровня фибриногена плазмы крови

2.2.2.3. Исследование агрегации тромбоцитов спектрофотометрическим методом.

2.2.2.4. Методика определения циркулирующих в крови эндотелиальных клеток.

2.2.2.5. Методика оценки эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией и толщины комплекса интима-медиа.

2.2.2.6. Методы генетического исследования.

Идентификация С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы.

Идентификация А1298С полиморфизма гена метилентетрагидрофолат- редуктазы.

Методы статистики, использованные в работе.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Функциональное состояние эндотелия сосудов и толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии, агрегационная способность тромбоцитов, фибриноген плазмы крови, гомоцистеин плазмы крови у больных, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет и старше бОлет и у здоровых мужчин.

3.1.1. Показатели функционального состояния эндотелия сосудов и толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда в различном возрасте, и у здоровых мужчин.

3.1.2. Агрегационная способность тромбоцитов и уровни фибриногена у больных ИБС, перенесших ИМ в различном возрасте, и у здоровых мужчин.

3.1.3. Гомоцистеин плазмы крови у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда в различном возрасте, и у здоровых мужчин.

3.2. Полиморфизмы гена метилентетрагидрофолат-редуктазы у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, старше 60 лет и у здоровых мужчин.

3.2.1. С677Т полиморфизм гена фермента метилентетрагидрофолат-редуктазы у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 и старше 60 лет и у здоровых мужчин.].*.:.

3.2.2. А1298С полиморфизм гена фермента МТГФР у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 и старше 60 лет, и у здоровых мужчин.

3.3. Уровни гомоцистеина плазмы крови, агрегационная способность тромбоцитов, уровни фибриногена крови, функциональное состояние эндотелия, толщина комплекса интима-медиа у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда в различном возрасте и у здоровых мужчин, имеющих разные генотипы С677Т и А1298С гена метилентетрагидрофолат-редуктазы.

3.3.1. С677Т и А1298С полиморфизмы гена метилентетрагидрофолат-редуктазы и уровень гомоцистеина плазмы крови у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда в различном возрасте, и у здоровых мужчин.

3.3.2.1. С677Т полиморфизм гена метилентетрагидрофолат-редуктазы, агрегационная способность тромбоцитов и уровень фибриногена плазмы крови у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда в различном возрасте, и у здоровых мужчин.

3.3.2.2. А1298С полиморфизм гена метилентетрагидрофолат-редуктазы, агрегационная способность тромбоцитов и уровень фибриногена плазмы крови у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда в различном возрасте, и у здоровых мужчин.

3.3.3.1. С677Т полиморфизм гена метилентетрагидрофолат-редуктазы, функциональное состояние эндотелия сосудов и толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда в различном возрасте, и у здоровых мужчин.

3.3.3.2. А1298С полиморфизм гена метилентетрагидрофолат-редуктазы, функциональное состояние эндотелия сосудов и толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда в различном возрасте, и у здоровых мужчин.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гомоцистеин, полиморфизмы гена метилентетрагидрофолат-редуктазы и риск развития инфаркта миокарда у мужчин различного возраста»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ До настоящего времени уровень заболеваемости и смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) находится на первом месте среди других известных причин (Assman G., 1998). В связи с этим продолжается поиск новых факторов риска этого заболевания.

Многие авторы отмечают, что ИБС - это проблема мужского населения молодого и среднего возраста (Greenland P. et al., 1991; Fournier J.A. et al., 1996). И хотя за последние десятилетия был отмечен рост заболеваемости ИБС и инфарктом миокарда среди мужчин молодого возраста (Константинов В.В. и соавт., 1997; Assman G., 1998; Choudhury L., Marash J.D.,1999), мужчины пожилого возраста, по-прежнему составляют большинство больных ИБС. Почти три четверти случаев смерти от ИБС приходится на людей старше 65 лет, и почти 80% больных, умерших от инфаркта миокарда, относятся к этой возрастной группе (Сорокин Е.В. и соавт., 2003).

Как известно, ИБС - это заболевание в генезе которого большую роль играет сложное взаимодействие наследственных и средовых факторов, а выявление наследственной природы и молекулярных механизмов развития различных заболеваний, в частности, ИБС, составляет основу современной медицины (Клюева С.К. и соавт., 1977; Сироткина О.В. и соавт., 2003; Green F.G. et al., 1994; D'Agostino R.B. et al., 2000; Friedlander Y. et al., 2001). В рамках выявления наследственной природы ИБС проводится поиск генов предрасположенности и анализ ассоциации полиморфизмов этих генов с данным заболеванием. Генами предрасположенности называют гены, аллельные варианты которых при наличии определенных условий предрасполагают к заболеванию (Пчелина С.Н. и соавт., 2006; Landers E.S. et al., 1994; Lane D.A., Grant P.J. 2000; Williams M.S., Bray P.F. 2001). Выявление факторов риска ИБС и наследственной природы этого заболевания позволят не только изменить подход к лечению, но и разработать комплекс профилактических мероприятий для каждого конкретного пациента.

Наряду с уже известными факторами риска ИБС, такими как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, курение, ожирение, сахарный диабет в настоящее время большое внимание уделяется роли гомоцистеина в увеличении риска развития острых коронарных событий (Boushey C.J. et al., 1995; Graham I.M. et al., 1997; Clarke R. et al., 2000).

В течение последних лет были проведены многочисленные клинические и эпидемиологические исследования, результаты которых позволили установить, что наличие гипергомоцистеинемии повышает риск раннего развития атеросклероза и тромбоза коронарных, церебральных и периферических артерий, независимо от традиционных факторов риска и является прогностическим маркером летального исхода (Malinow M.R. et al., 1989; Clarke R. et al., 1991; Ueland P.M. et al., 1992; Kang S.S. et al., 1993; Selhub J. et al., 1995; Morrison H.I. et al., 1996; Nygard O. et al., 1997). Известно, что в течение всей жизни, как у мужчин, так и у женщин происходит постепенное повышение уровня гомоцистеина, в возрасте 40-42 лет у мужчин средний уровень гомоцистеина составляет около 11,0 мкмоль/л, при этом наиболее высокие концентрации отмечаются у пожилых людей, около 14,0 мкмоль/л (Ueland P.M. et al., 2000; Bolander-Gouaille С., 2002).

К основной группе причин, приводящих к гипергомоцистеинемии, относят генетические дефекты, которые вызывают неполноценность ферментов, ответственных за метаболизм этой аминокислоты (Welch G. et al., 1998). Один из таких ферментов - метилентетрагидрофолат-редуктаза. Установлена связь наследственного дефицита метилентетрагидрофолат-редуктазы с нарушениями обмена гомоцистеина (Rosenblatt D.S., Erbe R.W., 1977; Frosst P. et al., 1995). Описано несколько полиморфизмов гена этого фермента, но наибольшее внимание уделяется двум из них - это С677Т и А1298С полиморфизмы (Jacques P.S. et al., 1996; Chango A. et al., 2000).

Установлена их связь с изменением уровня гомоцистеина в плазме крови, но результаты работ, посвященных оценке связи этих полиморфизмов с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний неоднозначны и противоречивы (Kadziela J. et al., 1993; Anderson L. et al.,1997; Kluljtmans L.A et al., 1997; Szczeklik A. et al., 2001; Kolling K. et al., 2003).

В связи с вышесказанным, значительный интерес представляет исследование полиморфизмов гена метилентетрагидрофолат-редуктазы, их связи с увеличением риска возникновения острых коронарных событий и с уровнем гомоцистеина у мужчин с ИБС в разных возрастных группах.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить распределения генотипов и встречаемость аллелей гена метилентетрагидрофолат-редуктазы и сопоставить их с уровнями гомоцистеина плазмы крови, функциональным состоянием тромбоцитарного звена гемостаза и эндотелия сосудов у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в различном возрасте.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить распределения С677Т и А1298С генотипов и встречаемость аллелей гена метилентетрагидрофолат-редуктазы в группах мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, старше 60 лет и у здоровых мужчин.

2. Сопоставить встречаемость аллелей и распределения генотипов гена метилентетрагидрофолат-редуктазы среди больных, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, старше 60 лет и у здоровых мужчин.

3. Определить и сопоставить уровни гомоцистеина и показатели агрегационной способности тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца и здоровых мужчин.

4. Оценить эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии и толщину комплекса интима-медиа общей сонной артерии в группах больных, перенесших инфаркт миокарда в разном возрасте и здоровых мужчин, и сопоставить эти показатели в обследуемых группах.

5. Сравнить уровни гомоцистеина, показатели функционального состояния эндотелия сосудов и тромбоцитарного звена гемостаза у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, старше 60 лет и здоровых мужчин с различными генотипами гена метилентетрагидрофолат-редуктазы.

6. Выявить возможную взаимосвязь между наличием определенного генотипа гена метилентетрагидрофолат-редуктазы, уровнем гомоцистеина и риском развития инфаркта миокарда у мужчин различного возраста.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые установлено, что среди больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда в возрасте старше 60 лет, чаще встречаются носители С1298С генотипа гена метилентетрагидрофолат-редуктазы.

Показано, что носительство 677Т-аллеля и 1298С-аллеля гена метилетнтетрагидрофолат-редуктазы не связано с увеличением уровня гомоцистеина плазмы крови и не увеличивает риск развития инфаркта миокарда у мужчин различного возраста.

У больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, с сопутствующей гипертонической болезнью обнаружена большая частота встречаемости 1298С аллеля гена метилентетрагидрофолат-редуктазы.

Выявлено, что гипергомоцистеинемия является фактором риска инфаркта миокарда у мужчин в возрасте старше 60 лет.

Установлено, что у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, с ожирением уровни гомоцистеина плазмы крови ниже, чем у пациентов с нормальной массой тела.

Получены новые данные о том, что у больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда до 45 лет, носительство Т677Т генотипа гена метилентетрагидрофолат-редуктазы ассоциируется с вазоспастической реакцией плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией, а среди больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда в возрасте старше 60 лет, у носителей Т677Т генотипа гена данного фермента наблюдается увеличение толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Для больных с гипергомоцистеинемией характерно более значимое ухудшение функционального состояния эндотелия и увеличение толщины комплекса интима-медиа стенки сосуда, чем для больных с нормальными уровнями гомоцистеина. Гипергомоцистеинемия увеличивает риск развития инфаркта миокарда у мужчин пожилого возраста.

2. 677Т и 1298С аллели гена метилентетрагидрофолат-редуктазы не увеличивают уровень гомоцистеина плазмы крови и не влияют на риск развития инфаркта миокарда у мужчин различного возраста. Носительство 677Т аллеля гена метилентетрагидрофолат-редуктазы ассоциируется с более значимыми изменениями функционального состояния эндотелия.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

На основании данных, полученных при проведении исследования, было установлено, что у больных ИБС в условиях гипергомоцистенемии наблюдается более значимое ухудшение функционального состояния эндотелия и увеличение толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии, чем у больных с нормальными уровнями гомоцистеина плазмы крови. В связи с этим определение уровня гомоцистеина у больных ИБС позволит своевременно проводить коррекцию этого нарушения и улучшить функциональное состояние эндотелия сосудов. Кроме того, нормализация уровня гомоцистеина плазмы крови позволит снизить риск развития инфаркта миокарда у мужчин старше 60 лет.

Вазоспастическая реакция при проведении пробы с реактивной гиперемией является фактором неблагоприятного течения ИБС, поэтому тот факт, что носительство Т677Т генотипа гена метилентетрагидпрофолат-редуктазы ассоциируется с вазоспастической реакцией плечевой артерии, дает возможность отнести носителей Т677Т генотипа в группу риска неблагоприятного течения ИБС.

АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы выполненного исследования были доложены и обсуждены на II Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2001), конференции, посвященной 25-летию НИИ кардиологии им. В.А.Алмазова (Санкт-Петербург, 2005), международном конгрессе "Гипертензия — от Короткова до наших дней" (Санкт-Петербург, 2005).

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс в клинике факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных пациентов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 28 отечественных и 256 зарубежных источников. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и содержит 32 таблицы и 15 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Хромова, Наталья Вячеславовна

ВЫВОДЫ

1. Распределение генотипов и частоты встречаемости С677 и 677Т аллелей гена метилентетрагидрофолат-редуктазы достоверно не отличается у мужчин, перенесших ИМ. в различном возрасте, и здоровых мужчин, и совпадают с таковыми в популяции.

2. Среди больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда в возрасте старше 60 лет. выявлено достоверно больше носителей С1298С генотипа гена метилентетрагидрофолат-редуктазы, чем среди здоровых мужчин. Тогда как, среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте и среди здоровых мужчин А1298С генотип гена метилентетрагидрофолат-редуктазы встречается достоверно чаще, чем у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в возрасте старше 60 лет.

3. Носительство 677Т и 1298С - аллелей гена метилентетрагидрофолат-редуктазы не увеличивает риск развития инфаркта миокарда у мужчин различного возраста и не влияет на уровень гомоцистеина. Содержание гомоцистеина плазмы крови увеличивается с возрастом пациентов.

4. Для больных с гипергомоцистеинемией характерно более значимое ухудшение функционального состояния эндотелия и увеличение толщины комплекса интима-медиа стенки сосуда, чем для больных с нормальными уровнями гомоцистеина.

5. У больных ИБС, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, носительство 677Т аллеля гена метилентетрагидрофолат-редуктазы ассоциируется с вазоспастическими реакциями плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией. А у больных, перенесших инфаркт миокарда в возрасте старше 60 лет, носительство 677Т-аллеля гена метилентетрагидрофолат-редуктазы ассоциируется с увеличением толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии.

6. У мужчин молодого возраста помимо основных факторов риска инфаркта миокарда: ожирения, курения, артериальной гипертензии и отягощенной по

ИБС наследственности, значимыми факторами являются вазоспастическая реакция плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, увеличение толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии и гипертриглицеридемия. У мужчин старше 60 лет факторами риска развития инфаркта миокарда являются - артериальная гипертензия, курение и гипергомоцистеинемия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных, перенесших инфаркт миокарда, необходимо оценивать уровень гомоцистеина плазмы крови с целью своевременной коррекции гипергомоцистеинемии и предотвращения морфо-функциональных изменений сосудов. Кроме того, у больных в возрасте старше 60 лет нормализация уровня гомоцистеина плазмы крови позволит снизить риск развития инфаркта миокарда.

2. Мужчинам, перенесшим инфаркт миокарда в возрасте до 45 лет, рекомендуется проводить генотипирование гена метилентетрагидрофолат-редуктазы, так как носительство Т677Т генотипа ассоциируется с вазоспастическими реакциями плечевой артерии при оценке эндотелийзависимой вазодилатации, что может рассматриваться как фактор неблагоприятного прогноза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хромова, Наталья Вячеславовна, 2006 год

1. Алмазов В.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. и соавторы Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни в разном возрасте // Кардиология. № 5. - С. 26-29.

2. Баженова Е.А. Функциональные изменения системы гемостаза и полиморфизмы генов этой системы у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте // Диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук. -Санкт-Петербург. 2001. - С.

3. Баранов B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям // Медицинская генетика. 2004. -Т.З. - С.102-112.

4. Баранова Е.И., Большакова О.О. Клиническое значение гомоцистеинемии// Артериальная гипертензия 2004. том 10. - № 1. — С. 12-15.

5. Вавилова Т.В., Головина О.Г., Зайнулина М.С. и соавторы, Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний // Учебное пособие (Под ред. Н.Н.Петрищева, Л.П.Папаян). СПб Изд-во СпбГМУ. - 1999.- 117с.

6. Гавриш А.С., Сергиенко О.В. и соавторы Структурно-функциональное состояние тромбоцитов при хронической ишемической болезни сердца // Клин. Медицина. 1993. - том 71.-№ 5. - С. 38-41.

7. Гавриш А.С., Сергиенко О.В. и соавторы Ультраструктурная и метаболическая характеристика тромбоцитов крови у больных с острыми формами ишемической болезни сердца // Укр. Кардиол. Журнал. 1994.4. С. 39.

8. Жлоба А.А., Никитина В.В. Выявление и лечение гипергомоцистеинемий // Пособие для врачей. СПб. - 2003.

9. Клюева С.К. Генетические аспекты ишемической болезни сердца // Под ред. Ганелиной И.Е. // М. Медицина. 1977. - С. 50-53.

10. Кошелев Ю.А., Костюченко Г.И. Гомоцистеин. Роль в патологии // Москва.-2005.

11. Костюченко Г.И., Баркаган З.С. Диагностика и методы коррекции гипергмоцистеинемии в кардиологической практике // Пособие для врачей. -Москва. -2004.

12. Лысенко М.Э. Коррекция гипергомоцистеинмии у больных ишемической болезнью сердца // Украинский терапевтический журнал. 2004. - № 1. - С. 6973.

13. Нурмухаметова Е. Фолаты сыворотки и фатальная ишемическая болезнь сердца // Русский Медицинский Журнал. 1997. - Т. 5. - № 3. — С. 3.

14. Петрищев Н.Н., Беркович О.А., Власов Т.Д. и соавторы Диагностическая ценность циркулирующих эндотелиальных клеток в крови // Клиническая лабораторная диагностика 2001. №1. - С. 50-52.

15. Погорелова О.А., Балахонова Т.В. Методы определения диаметра плечевой артерии с помощью ультразвукового сканирования // Визуализ. клин. 1997.-№ 10.-С. 47-54.

16. Пчелина С.Н., Сироткина О.В., Шейдина A.M. и соавторы Генетические факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний // Пособие для врачей.-СПб.-2006.

17. Сидоренко Г.И., Мойсеенок, Колядко М.Г. и соавторы Роль гомоцистеина в тромбо- и атерогенезе. Возможности и перспективы витаминной коррекции // Кардиология. 2003. - 3.

18. Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза // Терапевт. Арх. 1997. - Т. 69. - № 9. - С. 80-82.

19. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Статины, эндотелий и сердечно-сосудистый риск // РМЖ. 2001.- том 9.- №9.- С. 352-353.

20. Тимофеева А.В., Добротворская Т.Е., Долгов В.В. и соавторы, Антитромботическая активность стенки сосудов у больных с нестабильной стенокардией // Кардиология. 1994. - № 8. - С. 21.

21. Шевченко О.П., Олифриенко Г.А. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение // Лаборатория. 2002. - № 1. -С. 3-7.

22. Шевченко О.П., Олифриенко Г.А., Червякова Н.В. Гомоцистеин // Москва. 2002.

23. Фомин В. Гомоцистеин новый фактор риска заболеваний сердечнососудистой системы // Врач. - 2001. - С. 7.

24. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантата // Москва. 2004.

25. Явелов И.С. Гомоцистеин и атеротромбоз//РМЖ. 1999. - том 7.-С.3.

26. Сироткина О.В. , Молекулярно-генетические основы развития артериальных тромбозов // Автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. мед. наук.-СПб. -2003.-С. 13-15.

27. Abu-Amero К.К., Wyngaard С.A., Dzimiri N. Prevalence and role of Methylenetetrahydrofolate reductase 677CT and 1298AC polymorphisms in coronaiy artery disease in Arabs // Arch Pathol Lab Med. 2003. - V. 127. - P. 1349-1352.

28. Al-Obaidi M.K., Stubbs P.J., Amersey R. et al., Acute and convalescent changes in plasma homocysteine concentrations in acute coronary syndromes // Heart. 2001. - V. 85. - P. 380-384.

29. Andersson A., Hultberg В., Brattstrom L. et al., Decreased serum homocysteine in pregnancy // Eur J Clin Chem Clin Biochem. 1992. - V. 30. - P. 377-379.

30. Anderson J.L., King G.J., Thomson M.J. et al., A mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is not associated with increase risk for coronary artery disease or myocardial infarction // J Am Coll Cardiol. 1997. - V. 30.-P. 1206-1211.

31. Anderson J.L., Jensen K.R., Carlquist J.F. et al., Effect of folic acid fortification of food on Homocysteine-related mortality // Am J Med. 2004. - V. 116(3).-P. 158-164.

32. Anderson T.J., Uehata A., Gerhard M.D. et al., Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations // J Am Coll Cardiol. -1995.-V. 26.-№6.-P. 1235-1241.

33. Andreassi M.G., Botto N., Cocci F. et al., Methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T polymorphism, homocysteine, vitamin В12, and DNA damage in coronary artery disease // Hum Genet. 2003. - V. 112 (2). - P. 171-177.

34. Arai K., Yamasaki Y., Kajimoto Y. et al., Assotiation of MTHFR gene polymorphism with carotid arterial thickening and myocardial infarction risk in NIDDM // Diabetes. 1997. - V. 46. - P. 906-911.

35. Arnesen E. et al., The Tromso Study: Serum total homocysteine and myocardial infarction a prospective study // 3rd Int Conf on Preventive cardiology. -June 27- July 1. - 1993. - Oslo. - Norway.

36. Arnesen E., Refsum H., Bonaa K.H. et al., Serum total homocysteine and coronary heart disease // Int J Epidemiol. 1995. - V.24. - P.704-709.

37. Aronow W.S., Ahn C. Association between plasma homocysteine and extracranial carotid arterial disease in older persons // Am. J. Cardiol. 1997. - V.79- P.1432-3.

38. Aronow W.S., Ahn C., Gutstein H. Increased plasma homocysteine is an independent predictor of new atherothrombotic brain infartion in older persons // Am J Cardiol. 2000. - V. 86. - P. 585-586.

39. Arruda V.R., von Zuben P.M., Chiaparini L.C. The mutation Ala677-Val in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: a risk factor for arterial disease and venous thrombosis // Thromb Haemost. 1997. - V. 77. - P. 818-821.

40. Assanelli D., Bonanome A., Grassi M. et al. Determinants of early-onset cardiovascular disease: a case-control study of young myocardial infarction patients // Ital Heart J. 2004. - V. 5 (8). - P. 604-611.

41. Ashfield-Watt P.A., Moat S.J., Doshi S.N., et al. Folate, homocysteine, endothelial function and cardiovascular disease. What is the link? // Biomedicine and Pharmacotherapy. 2001. - V. 55. - Issue 8. - P. 425-433

42. Assman G., Schulte H., Cullen P. Pravastatin and coronary heart disease // Circulation. 1998. - V. 98 (25). - P. 2933-2934.

43. Bellamy M.F., McDowell I.F., Ramsey M.W. et al., Oral folate enhances endothelial function in hyperhomocysteinaemic subjects // Eur J Clin Invest. 1999.- V.29.-P. 659-662.

44. Berreklouw S. Гомоцистеин и профиль риска развития сердечнососудистых заболеваний // РМЖ. 1996. - том 3. - 3.

45. Bissoli L., Di Francesco V., Ballarin A., et al., Effect of vegetarian diet on homocysteine levels // Ann Nutr Metab. 2002. - V. 46(2). - P. 73-79.

46. Blasco С., Cabolleria J., Deulofeu R. et al., Prevalence and mechanisms of hyperhomocysteinemia in chronic alcoholics // Alcohol Clin Exp Res. 2005. - V. 29 (6).-P. 1044-1048.

47. Blom H.J. Consequences of homocysteine export and oxidation in the vascular system // Seminars in Trombosis and Hemostasis. 2000. - V.26. - P.227-32.

48. Bolander-Gouaille C. Focus on Homocysteine and the Vitamins. // Science-Buisiness media GmbH. 2002.

49. Bostom A.G., Jacques P.F., Nadeau M.R. et al., Post-methionine load hyperhomocysteinemia in persons with normal fasting total plasma homocysteine: initial results from The NHLBI Family Heart Study // Atherosclerosis. 1995. -P. 147-51.

50. Bostom A.G., Rosenberg I.H., Silbershatz H. et al., Nonfasting plasma total homocysteine levels and all-cause and cardiovascular disease mortality in elderly Framingham men and women // Arch Intren Med. 1999. - V. 24. - P. 1077-1080.

51. Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature. 1962. - V. 194. - P. 927-929.

52. Bory M. Sampol J., Yvorra S., et al. Detection des cellules endothelials circulantes : un nouveau test diagniostique de 1' angor de repos // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1995. - V. 88. - № 12.-P. 1827-1831.

53. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S. et al., A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes // JAMA. 1995. - V.274 - P.l049-1057.

54. Brattstrom L. E., Lindgren A. et al., Homocysteine and cysteine: determinants of plasma levels in middle aged and elderly subjects // J Internt Med. 1994. - V. 236.-P. 633-641.

55. Brattsrom L. E., Wilcken D.E.L., Ohrvik J. et al., Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not tovascular disease. The results of a meta-analysis. // Circulation. 1998. - V. 98.-P. 2520-2526.

56. Brattsrom L.E., Wilcken D.E.L. Homocysteine and cardiovascular disease: cause or effect? // Am J Clin Nutr. 2000. - V. 72. - P. 315-323.

57. Brunner H., Cockroft J.R., Deanfield J. et al., Endothelial function and dysfunction. Part II //Journal of Hypertension. -2005. V.23. -P.233-246.

58. Cafolla A., Dragoni F., Girelli G. et al., Folate status in Italian blood donors; relation to gender and smoking // Haematologica. 2000. - V. 85. - P. 694-698.

59. Carey M., Donovan D., FitzGerald O., McAulcy F. Homocysteinuria. A clinical and pathological study of nine subjects in six families // Am J Med. 1968. -V.45. - P.7-25.

60. Carmody В., Arora S., Avena R. et al., Folic acid inhibits homocysteine-induced proliferation of human arterial smooth muscle cells // J Vase Surg. 1999. -V. 30.-P. 1121-1128.

61. Carson N.A., Neill D.W. Metabolic abnormalities detected in a survey of mentally backward individuals in Northern Ireland // Arch Dis Child. 1962. - V. 37. -P. 505-13.

62. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis // Thromb. Haemost. 1999. - V. 81. - P. 165-176.

63. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk atherosclerosis // Lancet. -1992.-V. 340.-P. 2149-2155.

64. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Bull C. et al., Endothelium-dependent dilatation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction // J Am Coll Cardiol. 1994. - V. 24. - № 6. - P. 14681474.

65. Celermajer D.S., Sorensen K., Ryalls M. et al., Impaired endothelial function occurs in the systemic arteries of children with homozygous homocysteinuria but not in their heterozygous parents // J Am Coll Cardiol. 1993. - V. 22. - P. 854-858.

66. Celermajer D.S. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? // J Am Coll Cardiol. 1997. - V. 30. - № 3. - P. 325-333.

67. Chambers J.C., McGregor A., Jean-Marie J. et al., Demonstration of rapid onset vascular endothelial dysfunction after hyperhomocysteinemia: an effect reversible with vitamin С therapy // Circulation. 1999. - V. 99. - P. 1156-1160.

68. Chango A., Boisson F., Barbe' F. et al., The effect of 677C-T and 1298A-C mutations on plasma homocysteine and 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase activity in healthy subjects // Br J Nutr. 2000. - V. 83. - P. 593- 596.

69. Chen C.Y., Halkos M.E., Surowiec S.M. et al., Effects of Homocysteine on smooth muscle cell proliferation in both cell culture and artery perfusion models // J Surgical research. 2000. - V. 88. - P. 26-33.

70. Chiang P. et al., S-adenosylmethionine and methylation // FASEB J. 1996. -V. 10 (4).-P. 471-480.

71. Choi B.O., Kim N.K., Kim S.H., et al. Homozygous C677T mutation in the MTHFR gene as an independent risk factor for multiple small-artery occlusions // Thrombosis Research. 2003. - V. 111. Issues 1-2. - P. 39-44.

72. Choudhury L., Marash J.D. Myocardial infarction in young patients // Am J Med. 1999.-V. 107 (3). - P. 254-261.

73. Clarke R., Daly L., Robinson K. et al., Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease//N Engl J Med. 1991.-V. 324.-P. 1149-1155.

74. Clark R., Woodhouse P., Ulvik A. et al. Variability and determinants of total homocysteine concentrations in plasma in an elderly population // Clin Chemistry.-1998.-V. 44.(1)-P. 102-107.

75. Clarke R. An overview of the homocysteine lowering clinical trials // K. Robinson (ed), Homocysteine and Vascular Disease. 2000. - P. 413-29. - Kluwer Academic Publishers.

76. Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J. et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilatation of brachial artery // J Am Coll Cardiol. 2002. - V. 39. P. 257-65.

77. Cravo M.L., Gloria L.M., Selhub J., et al., Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism: correlation with folate vitamin В n and vitamin В 6 status // Am J Clin Nutr. 1996. - V. 63. - P. 220-224.

78. Cravo M.L., Camilo M.E. Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism: Relation to folic acid and vitamins Вб and B12 status // Nutrition. 2000. - V. 16. -P. 296-302.

79. D'Agostino R.B., Russell M.W., Huse D.M. et al., Primary and subsequent coronary risk appraisal: New results from the Framingham Study // Am Heart J. -2000.-V. 139.-P. 272-281.

80. Dalton M.L., Gadson P.F., Wrenn R.W. et al., Homocysteine signal cascade: production of phospholipids, activation of protein kinase C, and the induction of c-fos and c-myb in smooth muscle cells // FASEB J. 1997. - V. 11. - P. 703-711.

81. De Jong C., Stehouwer C.D., van-den-Berg M., et al., Endothelial marker proteins in hyperhomocysteinemia // Thromb. Haemost. 1997. - V. 78. - № 5. - P. 1332-1337.

82. Drexler H, Horning В. Endothelial dysfunction in human disease // J Mol Cell Cardiol.- 1999.-V. 31.-P. 51-60.

83. Dudman N.P.B. An alternative view of Homocysteine // Lancet. 1999. - V. 354.-P. 2072-2074.

84. Durand P., Lussier-Cacan S., Blach D. et al., Acute methionine load-induced hyper-homocysteinemia enhanced platelet aggregation,thromboxane biosynthesis, and macrophage-derived tissue factor activity in rats // FASEB J. 1997. - V. 11.-P. 1157-1168.

85. Durga J., Verhoef P., Bots M.L. et al., Homocysteine and carotid intima-media thickness: a critical appraisal of the evidence // Atherosclerosis. 2004. - V. 176 (1). -P. 1-19.

86. Ernst E., Koening W. Fibrinogen and cardiovascular risk // Vase Med. 1997. -V. 2.-№2.-P. 115-125.

87. Estrada D.A., Billet H.H. Racial variation in pasting and random homocysteine levels // Am J Hematology. 2001. - V. 66. - P. 252-256.

88. Engbersen A.M.T., Franken D.G., Boers G.H. et al., Thermolabil 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia // Am J Hum Genet. 1995. - V. 56. - P. 142-50.

89. Falchi A., Giovannoni L., Piras I.S. et al., Prevalence of genetic risk factors for coronary artery disease in Corsica island (France) // Exp Mol Pathol. 2005. - V. 79 (3).-P. 210-213.

90. Ferriers J., Ruidavets J.B., Fauvel J. et al., Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism in a low-risk European population for coronary artery disease// Atherosclerosis. -1999.-V. 142.-P. 211-216.

91. Finkelstein J.D. Pathways and regulation of homocysteine metabolism in mammals // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2000. - V. 26. - P. 219-25.

92. Folsom A.R., Wu K.K., Davis C.E. t al., Population correlates of plasma fibrinogen and factor VII, putative cardiovascular risk factors // Atherosclerosis. -1991. -V. 91. № 3. - P. 191-205.

93. Fournier J.A., Sanchez A., Quero J. et al., Myocardial infarction in men aged 40 years or less)K a prospective clinical-angiographic study // Clin Cardiol. 1996. -V. 19.-№8.-P. 631-636.

94. Friedlander Y., Arbogast P., Schwartz S.M. Family history as a risk factor for early onset myocardial infarction in young women // Atherosclerosis. V. 156. - P. 201-207.

95. Friedman G., Goldschmidt N., Friedlander Y., et al., A Common Mutation A1298C in Human Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene: Association with Plasma Total Homocysteine and Folate Concentrations // J Nutr. 1999. - V. 129. -P. 1656-1661.

96. Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase // Nat Genet -1995. V. 10.-P. 111-13.

97. Fryer R.H., Wilson B.D., Gubler D.B. et al., Homocysteine, a risk factor for premature vascular disease and thrombosis, induces tissue factor activity in endothelial cells //Arterioscler Thromb. 1993.-V. 13.-P. 1327-33.

98. Gerritsen Т., Vaughn J.G., Waisman H.A. The identification of homocysteine in the urine // Biochem Biophys Res Comm. 1962. - V. 9 - P. 493.

99. Glueck С J., Shaw P., Lang J.E. et al., Evidence that homocysteine is an independent risk factor for atherosclerosis in hyperlipidemic patients // AM J Cardiol.- 1995.-V. 75.-P. 132-136.

100. Godin C., Crooks P. In vivo depletion of S-adenosyl-L-homocysteine and S-adenosyl-L-methionine in guinea-pig lung after chronic S(-)-nicotine administration // Toxicology Letters. 1986. - V. 31. - P. 23-29.

101. Gokce N., Keaney J.F., Hunter L.M. et al., Predictive value of noninvasively determined endothelial dysfunction for long-term cardiovascular events in patients with peripheral vascular disease // J AM Coll Cardiol. 2003. - V. 41 (10). - P. 1769-1775

102. Graeber J., Slott J.H., Ulane R.E. et al., Effect of homocysteine and homocystine on platelet and vascular arachidonic acid metabolism // Pediatr Res. -1982. V. 16.-P. 490-493.

103. Graham I.M., Daly L.E., Refsum H.M., et al. Plasma homocysteine as a lisk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project // J Amer Assoc.- 1997. V. 277.-P. 1775-1781.

104. Green F.G., Humphries S. Genetic determinants of arterial thrombosis // Baillieres Clin Haem. 1994. - V. 7. - P. 675-692.

105. Greenland P., Reicher-Reiss H., Goldbourt U. et al., In-hospital and 1-year mortality in 1524 women after myocardial infarction comparison with 4325 men // Circulation. 1991. - V. 83 (2). - P. 484-491.

106. Gules S., Aras О., Akar E. et al., Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and risk of premature myocardial infarction // Clin Cardiol. 2001,-V. 24(4).-P. 281-4.

107. Guttormsen А.В., Ueland P.M., Svarstad E. et al., Kinetic basis of hyperhomocysteinemia in patients with chronic renal failure // Kidney Int. — 1997. -V. 52.-P. 495-02.

108. Hainaut P., Jaumotte C., Verbelst D. et al., Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolism: a risk factor more prevalent in the elderly and in idiopathic cases //Thromb Res. -2002. V. 106(2).-P. 121-5.

109. Hajjar K.A. Homocysteine-induced modulation of tissue plasminogen activator binding to its endothelial cell membrane receptor //J Clin Invest. 1993. V. 91. - P. 2873-2879.

110. Halvorsen В., Brude I., Drevon C.A. et al., Effect of homocysteine on copper ion-catalyzed, azo compound-initiated, and mononuclear cell-mediated oxidative modification of low density lipoprotein // J Lipid Res. 1996. - V. 37. - P. 15911600.

111. Hansrani M., Gillespie J.I., Stansby G. Homocysteine in myointimal hyperplasia // Eur J Vase Endovasc Surg. 2002. - V. 23. - P. 3-10.

112. Harjai K.J. Potential new cardiovascular risk factors: left ventricular hypertrophy, homocysteine, lipoproteine(a), triglycerides, oxidative stress and fibrinogen // Ann Intern Med. 1999.-V. 131. - P. 37-86.

113. Harker L.A., Ross R., Slichter S.J. et al., Homocysteine induced atherosclerosis: The role of endothelial injury and platelet response in its genesis // J Clin Invest. 1976. - V. 58. - P 731 -741.

114. Harpel P.C., Zhang X., Borth W. Homocysteine and hemostasis: pathogenic mechanisms predisposing to thrombosis // J. Nutr. 1996. - V. 126. - №4 (Suppl). -P. 1258S-1289S.

115. Haustein K.O. Smoking, cardiovascular disease and possibilities for treating nicotine dependence // Wien Med Wochenschr. 1999. - V 49. - № 1. - P. 19-24.

116. Hekman C.M., Loskutoff D.J. Fibrinolytic pathways and the endothelium // Semin Thromb Hemost. 1987.-V. 13.-P. 514-527.

117. Herrman W., Schorr H., Bodis M et al., Role of Homocysteine, cystathionine and methylmalonic acid measurement for diagnosis of vitamin deficiency in high-aged subjects // Eur J Clin Invest. 2000. - V. 30. - P. 1083-1089.

118. Hirooka Y., Egashira K., Imaizumi Т., et al. Effect of L-arginine on acetylcholine-induced endothelium-dependent vasodilatation differs between the coronary and forearm vasculatures in humans // J Am Coll Cardiol. 1994. - V. 24. -№4.-P. 948-955.

119. Hladovec J., Prerovsky I., StanecV. et al., Circulating endothelial cells in acute myocardial infarction and angina pectoris // Klin. Wochenschr.- 1978.- V. 56 (20). -P. 1033-36.

120. Ho G.Y., Eikelboom J.W., Hankey G.J. et al., Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and homocysteine-lowering effect of vitamin therapy in Singaporean stroke patients // Stroke. 2006. - V. 37(2). - P. 282-283.

121. Hoffman M.A., Lalla E., Lu Y. et al., Hyperhomocysteinemia enhances vascular inflammation and accelerates atherosclerosis in a murine model //J Clin Invest. 2001. - V. 107. - P. 675-683.

122. Hopkins P.N., Wu L.L., Hunt S.C. et al., Higher plasma homocysteine and ' increasd susceptibility to adverse effect of low folate in early familial coronary arterydisease//Atherosclerosis Thromb Vase Biol. 1995. - V. 15.-P. 1314-20.

123. Hultberg В., Berglund M., Andersson A. et al., Elevated plasma homocysteine in alcoholics //Alcohol Clin Exp Res. 1993. - V. 17. - P. 687-689.

124. Hultberg В., Andersson A., Isaksson A. Higher export rate of Homocysteine in a human endothelial cell line than in other human cell lines // Biochimica et Biophysica Acta. 1998.- V. 1448.-P. 61-69.

125. Jacobsen D.W. Homocysteine and vitamins in cardiovacular disease // Clin Chem. 1998. - V. 44.-№8.-P. 1833-1843.

126. Jacques P.F., Bostom A.G., Williams R.R. et al., Relation between folate status, a common mutation in methyleneterahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations // Circulation. 1996. - V. 93. - P. 7-9.

127. Jacques P.F., Rosenberg I.H., Rogers G. et al. Serum total homocysteine concentrations in adolescent and adult Americans results from the third National Health and Nutrition Examination Survey // Am J Clin Nutr. 1999. - V. 69. -P. 482-489.

128. Jacques P.F., Bostom A.G., Wilson P.W.F. et al., Determinants of plasma total homocysteine concentration in the Framingham Offspring cohort // Am J Clin Nutr. -2001.-V. 73.-P. 613-21.

129. Jaffe E.A. Cell biology of endotelial cells // Hum Pathol. 1987. - V. 18. - P. 234-9.

130. Janson J., Galarza C., Muraa A. et al., Prevalence of hyperhomocysteinemia in an elderly population // Am J Hypertens. 2002. - V. 15(1). - P. 394-397.

131. Jordan R., Mascelli M.A. Pharmacological differentiation of GP Ilb/IIa inhibitors // European Heart Journal. 1999. - V. 1. - Suppl. E. - P. E3-E10.

132. Kadziela J., Dzielinska Z, Szperl M, Gazdzik В et al. The C677T mutation in methylenetetrahydrofolate reductase gene, plasma homocysteine concentration and risk of coronary artery disease // Kardoil Pol. 2003. - V. 59(7). - P. 17-26.

133. Kahleova R., Palyzova D., Zvara K. et al., Essential hypertension in adolescents: association with insulin resistance and with metabolism of homocysteine and vitamins // Am J Hypertans. 2002. - V. 15 (lOptl). - P. 857-864.

134. Kang S., Zhou J., Wong P.W. et al., Intermediate homocysteinemia: a thermolabil variant of methylenetetrahydrofolate reductase// Am J Hum Genet. -1988.-V. 43.-P. 414-21.

135. Kang S., Wong P.W.K., Bock H.G. et al., Intermediate hyperhomocysteinemia resulting from compound heterozygosity of MTHFR mutation // Am J Hum Genet. -1991.-V. 48.-P. 546-51.

136. Kang S., Passen E.I., Ruggie N. et al., Thermolabil defect of methylenetetrahydrofolate reductase in coronary artery disease // Circulation. 1993. - V. 88.-P. 1463-1469.

137. Kato I., Dnistrian A.M., Schwartz M. et al., Epidemiologic correlates of serum folate and homocysteine levels among users and non-users of vitamin supplement // Int J Vitamin Res. 1999. - V. 69. - P. 322-329.

138. Kawamoto R., Kohara K., Tabara Y. et al., An association of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphism and common carotid atherosclerosis // J Hum Genet. 2001. - V. 46. - P. 506-510.

139. Klerk M., Verhoef P., Clarke R. et al., MTHFR 677CT polymorphism and risk of coronary heart disease // JAMA. 2002. V. 288. - № 16. - P.2023-2026.

140. Kluijtmans L.A.J., Boers G.H.J., Trijbels F.J.M. et al., A common 844ins68 insertion variant in the cystathionine-b-synthase gene // Biochem Mol Med. 1997. -V. 62.-P. 23-25.

141. Kruger W.D. Vitamins and homocysteine metabolism // Vitamins and Hormones. 2000. - V. 60. - P. 333-352.

142. Kumar J., Das S.K., Sharma P. et al., Homocysteine levels are associated with MTHFR A1298C polymorphism in Indian population // J Hum Genet. 2005. - V. 50.-P. 655-663.

143. Lane D.A., Grant P.J., Role of haemostatic gene polymorphisms in venous and arteries thrombotic disease // Blood. V. 95. - № 5. - P. 1517-1532.

144. Landers E.S., Schork N.J. Genetic dissection of complex traits // Science. -1994. V. 265. - P. 2037-208.

145. Lentz S.R., Sadler J.E. Inhibition on thrombomodulin surface expression and protein С activation by the thrombogenic agent Homocysteine // J Clin Invest. -1991.-V. 88. P. 1906-1914.

146. Lentz S.R., Sadler J.E. Homocysteine inhibits von Willebrand factor processing and secretion by preventing transport from the endoplasmic reticulum // Blood. 1993. - V. 81. - P. 683-689.

147. Lentz S.R., Sobey C.G., Piegors D.J., et al., Vascular dysfunction in monkeys with diet-induced hyperhomocysteinemia // J Clin Invest. 1996. - V. 98. - P. 24-29.

148. Lentz S.R., Piegors D.J., Malinow M.R., et al. Supplementation of atherogenic diet with В vitamins does not prevent atherosclerosis or vascular dysfunction in monkeys // Circulation. 2001. - V. 103. - P.l006-1011.

149. Lewis S.J., Ebrahim S., Smith G.D. Meta-analysis of MTHFR 677CT polymorphism and coronary heart disease: does totality of evidence support causal role for homocysteine and preventive potential of folate? // BMJ. 2005. - V. 10. -P. 1136-1148.

150. Li H., Lewis A., Brodsky S., Rieger R., et al. Homocysteine induces 3-hydroxy-3- methylglutaryl coenzyme A reductase in vascular endothelial cells // Circulation. 2002.-V. 105.-P. 1037-43.

151. Liebarman E.H., Gerhard M.D., Uehata A. et al., Flow-induced vasodilatation of the human brachial artery is impaired in patients< 40 years of age with coronary artery disease // Am J Cardiol. 1996. - V. 78. - №11. - P. 1210-1214.

152. Lievers K., Kluijtmans L., Blom H. Genetics of hyperhomocysteinaemia in cardiovascular disease // Ann Clin Biochem. 2003. - V.40. - P. 46-59.

153. Lim P.S. Polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: Its impact on plasma homocysteine levels and carotid atherosclerosis in ESRD patients receiving hemodialysis // Nephron. 2001. - V. 87. - P. 249-256.

154. Lindenbaum J. Drugs and vitamin Bi2 and folate metabolism // Current Concept Nutrition. 1983. - V. 12. - P. 73-87.

155. Loscalzo J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia // J Clin Invest. -1996.-V. 98.-P. 5-7.

156. Lu S. S-adenosylmethionine // Int J Biochemistry, Cell Biology. 2000. - V. 32.-P. 391-395.

157. Ma J., Hennekens C.H., Ridker P.M. et al., A prospective study of Fibrinogen and risk of myocardial infarction in the Physicians' Health Study // J Am Coll Cardiol. 1999. - V. 33. - № 5. - P. 1347-1352.

158. Machovich R. Choices among the possible reaction routes catalyzed by thrombine//Ann N Y Acad Sci. 1986-V. 485.-P. 170-83.

159. Mager A., Battler A., Birnbaum Y., Magal N., Shohat M. Plasma homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase genotypes, and age at onset of symptoms of myocardial ischemia // Am J Cardiol. 2002. - V. 89 (8). - P. 919-923.

160. Malinow M.R., Kang S.S., Taylor L.M. et al., Prevalence of hyperhomocysteinemia in patients with peripheral arterial occlusive disease // Circulation. 1989.-V. 79.-P. 1180-1188.

161. Malinow M.R., Duell P.B., Hess D.L. et al. Reduction of plasma homocysteine levels by breakfast cereal fortified with folic acid in patient with coronary heart disease // N Engl J Med. 1998. - V. 338 - P.1009-1005.

162. Malinow M.R., Bostom A.G., Krauss R.M. Homocysteine, diet and cardiovascular disease. A statement for Health Professionals from the Nutrition Committee, American Heart Assotiation // Circulation. 1999. - V. 99. - P. 178-182.

163. Manunucci P.M., Mari D., Merati G., et al., Gene polymorphisms predicting high plasma levels of coagulation and fibrinolis proteins. A study in centenarians// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. -V. 17, № 4. - P. 755-759.

164. Mansoor M.A., Kristensen O., Hervig T. et al., Low concentration of folate in serum and erythrocytes of smokers: Methionine loading decreases folate concentration in serum of smokers and non-smokers // Clin Chemistry. -1997. V. 43.-P. 2192-2194.

165. Marcucci R., Prisco D., Brunelli Т., et al. Tissue factor and homocysteine in ischemic heart disease are associated with angiographically documented clinical recurrences after coronary angioplasty // Thrombosis Haemostasis. 2000. -V. 83. -P. 826-832.

166. Meister A. Glutathione, ascorbate, and cellular protection // Cancer Research (Suppl). 1994. - V. 54. - P. 1969-75.

167. Mendes S., Athauda S.B., Naser M. et al., Association between hyperhomocysteinemia and hypertension in Sri Lankans // J International Medical Research. 1999. - V. 27. - P. 38-44.

168. Merkel M. Homocysteine as a risk factor of cardiovascular disease // International Congress Series. 2004. - ,V. 1262. - P. 376-379.

169. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis // Am. J. Pathol. 1969. - V. 56. - P. 111-28.

170. McCully K.S. Homocysteine and vascular disease // Nat. Med. 1996. - V.2. -P. 386-89.

171. McGill D.A., Ardlie N.G. Abnormal platelet reactivity in men with premature coronary artery heart disease // Coronary Artery Dis. 1994. - V. 5. - № 11. - P. 889-900.

172. McQuillan B.M., Beilby J.P., Nidorf M. et al. Hyperhomocysteinemia but not the C677N mutation of MTHFR is an independent risk determinant of carotid wall thickening // Circulation. 1999. - V. 99. - P. 2383-8.

173. Mombouli J-V, Vanhoutte P.M. Endothelial Dysfunction: from physiology to therapy // J Moll Cell Cardiol. 1999. - V. 31. - P. 61 -74.

174. Moncada S., Gryglewski R., Bunting S., et al., An enzyme isolated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unsable substance that inhibits platelet aggragation // Nature. 1976. - V. 263. - № 5579. - P.663-665.

175. Morris M.S., Jaques P.F., Rosenberg I.H. et al., Total homocysteine and estrogen status indicators in the Third National Health and Nutrition Examination Survey//Am J Epidemiology. -2000. V. 15.-P. 140-148.

176. Morrison H., Schaubel D., Desmeules M. et al., Serum folate and risk of fatal coronary heart disease // JAMA. 1996. - V. 275. - P. 1893-1896.

177. Morita H., Kurihara H., Tsubaki S., et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms and ischemic stroke in Japanese // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.- 1998.-V. 18.-P. 1465-1469.

178. Morita H., Kurihara H., Yoshida S. et al., Diet-induced hyperhomocysteinemia exacerbates neointima formation in rat carotid arteries after balloon injury // Circulation.-2001.-V. 103.-P. 133-139.

179. Motoyama Т., Kowano H., Kugiyama K. et al., Flow-mediated, endothelium dependent dilatation of the brachial arteries is impaired in patients with coronary spastic angina // Amer. H. J. 1997. - V. 133. - P. 263-87.

180. Moustapha A., Naso A., Natlawi M. et al., Prospective study of hyperhomocysteinemia as an adverse cardiovascular risk factor in end-stage renal disease // Circulation. 1998.- V. 20. - P. 138-41.

181. Mudd S.H., Finkelstein J.D., Irreverre F. et al., Homocystinuria: an enzymatic defect // Science. 1964. - V. 143. - P. 1443-45.

182. Mudd S.H., Levy H.L., Skovby F. Disorders of transsulfuration // In the metabolic basis of inherited diseases Scriver C.R., Baudet A.L., Sly W.S., Valle D., editors. New York, McGraw-Hill. 1989. - P. 693-73.

183. Mujumdar V.S., Aru G.M., Tyagi S.C., et al., Induction of oxidative stress by homocysteine impairs endothelial function // J Cell Biochem. 2001. - V. 82. - P. 491-500.

184. Nabel E.G., Selwyn A.P., Ganz P. et al., Large coronary arteries in humans are responsive to changing blood flow: an endothelium-dependent mechanism that fails in patients with atherosclerosis // J Am Coll Cardiol. 1990. - V. 16. - № 2. - P. 349356.

185. Nurden A.T. Polymorphisms of platelet receptors as risk factors in coronary artery thrombosis // Eur Heart J. 196. - V. 17. - № 9. - P. 1293-1294.

186. Nygard O., Vollset S.E., Refsum H. et al., Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. The Hordaland Homocysteine Study // JAMA. 1995. -V. 274.-P. 1526-1533.

187. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H. et al., Plasma homocysteine levels and mortality in patients with confirmed coronary artery disease // New Engl J Med. -1997.-V. 337.-P. 230-236.

188. O'Brien J.R., Heywood J.В., Heady J.A. The quantitation of platelet aggregation induced by four compouns: A study in relation to myocardial infarction // Thromb Diath Haemorrh. 1966. - V. 16. - P. 752-767.

189. Osganian S.K., Stampfer M.J., Spiegelman D. et al., Distribution and factors associated with serum homocysteine levels in children // JAMA. 1999. - V. 281. P. 1189-1196.

190. Passaro A., Vanini A., Calzoni F. et al., Plasma homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase mutation and carotid damage in elderly healthy women // Atherosclerosis. 2001. - V. 157. - Issue 1. - P. 175-180.

191. Pinto X., Vilaseca M.A., Garcia-Giralt N. et al., Homocysteine and the MTHFR C677T allele in premature coronary artery disease. Case control and family studies // Eur J Clin Invest. 2001. -V. 1. - P. 24-30.

192. Rady P.L., Tyring S.K., Hudnall S.D. et al., Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): the evidence of mutations C677T and A1298C in the Ashkenazi Jewish population //Am J Med Genet. 1999. - V. 86. - P. 380-384.

193. Rasmussen K., Moller J., Lyngbak M. et al., Age- and gender-specific reference intervals for total homocysteine and methylmalonic acid in plasma before and after vitamin supplementation // Clin Chemistry. 1996. - V. 42. - P. 630-636.

194. Ravera M., Viazzi F., Berruti V. et al., 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and early organ damage in primary hypertension // American Journal of Hypertension. 2001. - V. 14. - P.371 -376.

195. Refsum H., Fiskerstrand Т., Guttormsen A.B. et al., Assessment of homocysteine status // J Inher Metab Dis. 1997. - V. 20. - P. 286-294.

196. Refsum H., Guttormsen A.B., Fiskerstrand T. et al., Hyperhomocysteinemia in terms of steady state kinetics // Eur J Pediatrics. 1998. - V. 157. - suppl. S45-S49.

197. Refsum H., Ueland P.M., Nygard O., Vellset S.E. Homocysteine and cardiovascular disease // Annual. Rev. Medicine. 1998. - V. 49. - P. 31-62.

198. Ridker P.M. Evaluating novel cardiovascular risk factors. Can we better predict heart attacks // Ann Intern Med 1999. V. 130. - P. 933-937.

199. Ridker P.M., Shih J., Cook T.J. et al. Plasma homocysteine concentration, statin therapy, and the risk of first acute coronary events // Circulation 2002. V.105. -P. 1776-1779.

200. Robinson K., Mayer E.L., Miller D.P. et al., Hyperhomocysteinemia and low pyrodoxal phosphate: common and independent rever-sible risk factors for coronary artery disease // Circulation. 1995. - V. 92. - P. 2825-2830.

201. Robinson K. Homocysteine, В vitamins, and risk of cardiovascular disease // Heart. 2000. - V. 83. - P. 127-130. Robinson K. Homocysteine and vascular disease // European Heart Journal. - 2002. - V. 23. - P. 1482-1484.

202. Rodgers G.M., Kane W.H. Activation of endogenous factor V by a homocysteine-induced vascular endothelial cell activator // J Clin Invest. 1986. - V. 77.-P. 1909-1916.

203. Rosenblatt D.S., Erbe R.W. Methylene-tetrahydrofolate reductase in cultured human cells. I/II. Genetic and biochemical studies of methylene-tetrahydrofolate reductase deficiency//Pediatr Res, 1977; 11: 1141-3.

204. Rubenfire M., Cao N., Smith D.E. et al., Usefulness of brachial artery reactivity to isometric handgrip exercise in identifying patients at risk and with coronary artery disease // Am J Cardiol. 2000. - V. 86. - № 11.-P. 1161-1165.

205. Selhub J. Jacques P.F., Bostom A.G. et al., Association between plasma homocysteine concentrations and extra-cranial carotid-artery sclerosis // N Engl J Med. 1995.-V. 332.-P. 286-291.

206. Selhub J. Homocysteine metabolism // Annu Rev. 1999. - V. 19. - P. 217246.

207. Selwyn A.P., Kinlay S., Creager M. et al., Cell dysfunction in atherosclerosis and manifestation of coronary artery disease // Amer J Cardiol. 1997. - V.79 (Suppl. 5A). - P. 17-32.

208. Serebruany V.L., Gurbel P.A., Shustov A.R. et al., Heterogeneity of platelet aggragation and major surface receptor expression in patients with acute myocardial infarction // Amer Heart J . 1998. - V. 136. - № 36. - P. 398-405.

209. Snavely J. Hyperhomocysteinemia in end stage renal disease: is treatment necessary? // Nephrology Nursing Journal. 2002. - V. 29 (2). - P. 155-160.

210. Southern F. Hyperhomocysteinemia increases intimal hyperplasia in a rat carotid endarterectomy model // J Vascular Surgery. 1998. - V. 28. - P. 909-918.

211. Spence M.S., McGlinchey P.G., Patterson C.C. Family-based investigation of the C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene in ischemic heart disease // Atherosclerosis. 2002. - V. 165 (2). - P. 293-299.

212. Stamler J., Osborne J.A., Jaraki O. et al., Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelium-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen // J Clin Invest. 1993.-V. 91. - P. 303-318.

213. Stampfer M.J., Malinow M.R., Willett W.C. et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in United States physicians// JAMA. 1992. - V. 268. - P. 877-881.

214. Starkerbaum G., Harlan J.M. Endothelial cell injury due to copper catalyzed hydrogen peroxide generation from homocysteine// J Clin Invest. 1986. - V. 77. -P. 1370-1376.

215. Sundstrom J., Sullivan L., Agostino R. et al., Plasma Homocysteine, hypertension incidence, and blood pressure tracking. The Framingham heart study. // Hypertension. 2003. - V.42. - P.l 100-1119.

216. Szczeklik A., Sanak M., Jankowski M. et al., Mutation A1298C of Methylenetetrahydrofolate reductase: risk for early coronary disease not associated with hyperhomocysteinemia // Am J of Medical Genetics. 2001. - V. 101. - P. 3639.

217. Takichi S., Rakugi H., Honda K. et al., Quantitative ultrasonic tissue characterization can identify high-risk atherosclerotic alteration in human carotid arteries //Circulation. 2000. - V. 102. - P. 766-770.

218. Tawakol A., Omland Т., Gerhard M. et al., Hyperhomocysteinemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilatation in humans // Circulation. 1997.-V. 95.-P. 1119-1121.

219. Testa M., Biasucci L.M., Cacciola M. et al., Variable response of the peripheral circulation to acetylcholine in patients with coronary artery disease // Am J Cardiol. -1996.-V. 77.-№2.-P. 149-153.

220. Tsai J.C., Perrella M.A., Yoshizumi M. et al., Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis // Proc Natl Acad Sci USA. 1994. - V. 91. - P. 6369-6373.

221. Tsai M.Y., Welge B.G., Hanson N.Q. et al., Genetic causes of mild hyperhomocysteinemia in patients with premature occlusive coronary artery disease // Atherosclerosis.-1999.-V. 143.-P. 163-170.

222. Tucker K.L., Selhub J., Wilson P.W. et al., Dietary intake pattern relates to plasma folate and homocysteine in Framingham Heart Study // J Nutr. 1996. - V. 126.- P. 3025-31.

223. Ueland P.M., Refsum H., Brattstrom L. Plasma homocysteine and cardiovascular disease // Atherosclerotic cardiovascular disease, hemostasis, and endothelial function. New York: Marcel Dekker. 1992. - P. 183-236.

224. Ueland P.M. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk // AM J Clin Nutr. 2000. - V. 72. - P. 324-32.

225. Ulrich C.M., Kampman E., Bigler J., et al. Colorectal adenomas and the C677T MTHFR polymorphism: evidence for gene-environment interaction? // Cancer epidemiology, biomarkers and prevention. 1999. - V. 8. - P. 659-668.

226. Verhaar M.C., Stroes E., Rabelink T.J. Folates and cardioovascular disease // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002. - V. 22. - P. 6-13.

227. Verhoef P., Klerk M., Clarke R., Blom H.J., Kok J.F., Schouten G.E. Homocysteine and Risk of Ischemic Heart Disease and Stroke: A Meta-analysis // Journal of the American Medical Association. 2002.- V. 288.- P. 2015-2022

228. Verhoeff B.J. et al. The effect of a common methylentetrahydrofolat reductase mutation on the levels of homocysteine, folate, vitamin B12 and on the risk of premature atherosclerosis//Atherosclerosis. 1998.-V. 141.-P. 161-166.

229. Visher U.M., Ingerslev J., Wollheim C.B. et al., Acute von Willebrand factor secretion from the endothelium in vivo: assessment through plasma propeptide (VWF: Ag II) levels // Thromb. Haemost. 1997. - V. 77, № 2. - P. 387-393.

230. Vita J.A. Nitric oxide-dependent vasodilatation in human subjects // Methods Enzymol. 2002. - V. 359. - P. 186-200.

231. Vogel H.P. Coronary risk factors, endothelial function and atherosclerosis: A review // Clin Cardiol. 1997. - V. 20. - P. 426-432.

232. Voutilainen S., Morrow J.D., Roberts L.J., et al. Enhanced in vivo lipid peroxidation at elevated plasma total homocysteine levels // Arterioscl Thromb Vase Biol. 1999.-V. 19.-P. 1263-1266.

233. Wald D.S., Law M., Morris J.K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis // BMJ. 2002. - V. 325. - P. 1202-1206.

234. Wald N.J., Watt H.C., Law M.R. et al., Homocysteine and ischemic heart disease // Arch Intern Med. 1998. - V. 158. - P. 862-867.

235. Walker W.G., Neaton J.D., Cutler J.A. et al., Renal function change in hypertensive members of the multiple risk factor intervention trial // JAMA. 1992. -V. 268.-P. 3085-3091.

236. Walker M., Smith G.N., Perkins S.L. et al., Changes in homocysteine levels during normal pregnancy // Am J Obstet Gynecol. 1999. - V. 180. - P. 660-664.

237. Wall R.T., Harlan J.M., Harker L.A., et al. Homocysteine-induced endothelial injury in vitro: a model for the study of vascular injury // Thromb Res. 1980. -V.18.-P. 113-121.

238. Wang H., Yoshizumi V., Lai K. et al., Inhibition of growth and p21ras methylation in vascular endothelial cells by homocysteine but not cysteine // J Biol Chem. 1997. - V. 272. - P. 25380-25385.

239. Warren C. Emergent cardiovascular risk factor: Homocysteine // Prog Cardiovasc Nurs. 2002. - V. 17. - P. 35-41.

240. Watanabe H., Yoshikawa J., Yoshida K. et al., Intravacular ultrasound searing assessment of plaque distribution in the left anterior descending coronary artery just distal to the bifurcation // J Cardiol. 1995. - V. 26 (6). - P. 325-329.

241. Weisberg I., Tran P., Christensen B. et al., A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity // Mol Genet Metab. 1998. - V. 64. - P. 169-172.

242. Weisberg I., Jacques P., Selhub J. et al., The 1298AC polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): in vitro expression and association with homocysteine // Atherosclerosis. 2001. - V. 156. - P. 409-415.

243. Welch G.N., Upchurch G., Loscalzo J. Hyperhomocysteinemia and atherpthrombosis// Ann NY Acad Sci. 1997. - V. 811. - P. 48-58.

244. Welch G.N., Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis // The new England Journal of Medicine. 1998. - V. 9. - P. 1042-1050.

245. Werstuck G.H., Lentz G.H., Dayal S.R. et al. Homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress causes dysregulation of cholesterol and triglyceride biosynthetic pathways//J Clin Invest, 2001; 107: 1263-1273.

246. Whiss P.A., Lundahl Т.Н., Bengtsson T. et al., Acute effects of nicotine infusion on platelets in nicotine user with normal and impaired renal function // Toxicol Appl Pharmacol. 2000. - V. 163. - P. 95-104.

247. Wilcken D.E.L., Wilcken В., The pathogenesis of coronary artery disease. A possible role for methionine metabolism // J Clin, Invest. 1976. - V. 57. P. 10791082.

248. Williams M.S., Bray P.F. Genetics of arterias prothrombotic risk states // Exp Biol Med. 2001. - V. 226. - P. 409-419.

249. Woo D.K., Dudrick S.J., Sumpio B.E. et al., Homocysteine stimulates MAP kinase in bovine aortic smooth muscle cells // Surgery. 2000. - V. 128. - P. 59-66.

250. Woo K.S., Chook P., Lolin Y.I., et al., Hyperhomocysteinemia ia a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans // Circulation. 1997. - V. 96. - № 8. -P. 2542-2544.

251. Woo K.S., Chook P., Lolin Y.I. et al., Folic acid improves arterial endothelial function in adults with hyperhomocysteinemia // J AM Coll Cardiol. 1999. - V. 34. - P. 2002-2006.

252. Wu A.H., Tsongalis G.J. Correlation of polymorphisms to coagulation and biochemical risk factors for cardiovascular disease // AM J Cardiol. 2001. - V. 87 (12).-P. 1361-1366.

253. Yeung A.C., Yekshtein V.I., Krantz D.S. et al., The effect of atherosclerosis on the vasomotor response of coronary arteries to mental stress // N Engl J Med. 1991. -V. 325.-№22.-P. 1551-1556.

254. Zhloba A., Blashko E. Liquid chromatographic determination of total homocysteine in blood plasma with photometric detection // J. Chromotogr. 2004. -V. 800. - P. 275-280.

255. Zhu Z. Changes in circulating endothelial cells in patients with essential hypertension // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 1991. - V. 19. - № 4. - P. 217-218.